10.03.

2013
1
CLASIFICAREA SUBSTANELOR TOXICE I A
INTOXICAIILOR
06.03.2013
Intoxicatii intentionale
Crime
Sinucideri
Toxicomanii
Doping
Otraviri simulate (partial)
Intoxicatii accidentale
Propriu-zise
Profesionale
Medicamentoase
Alimentare

06.03.2013
10.03.2013
2
Crimele (otrviri criminale)- dominant supraacute
sau acute, rar intoxicaii lente, cronice
Sinuciderile (auto otrviri)- medicamente
(benzodiazepine, barbiturice, antidepresive,
tranchilizante, neuroleptice; aspirina).

!! Unii se sinucid fiind n semicunotin de cauz:
toxicomanii care i administreaz supradoze ne
mai fiind mulumii de tririle oferite de dozele
de croazier

06.03.2013
Toxicomaniile
Etimologic- mania (nebunia) toxicului.

O form de intoxicaie cronic instalat prin
autoadministrarea repetat a unor sub. psihoactive(
droguri) care genereaz euforie, stupefacie
asemntoare celei de la instalarea narcozei sau
halucinaii, adic n general o stare de satisfacie (cel
puin n faza iniial), ceea ce explic instalarea
dependenei (psihic + fizic) fa de drogul respectiv.

Droguri naturale complexe (opiu, hai i marijuana,
frunze de coca)
Substane naturale pure (morfina), semisintez
(heroina) , sintez (LSD, STP),
.chiar clei de lipit, coji de banane, solveni (eterul
etilic, esteri organici).

06.03.2013
10.03.2013
3
n1970 OMS definete dependena fa de
euforizante i halucinogene ca fiind o stare
psihic i uneori fizic, care rezult din
interaciunea unui organism viu i o substan
chimic, fie ea i un medicament, care include
ntotdeauna o compulsiune (dorin
irezistibil) de a lua substana continuu sau
periodic n scopul obinerii efectelor sale
psihice i uneori al evitrii disconfortului i
neplcerii legate de privare.

06.03.2013
Obinuina s-ar putea defini ca setea
(craving) psihologic pentru efectele
produse prin administrarea drogului.
Dependena psihologic (psihic )
Dependena fiziologic (fizic)
Sindromul de retragere este definit ca un
grup de simptome de ncadrare i grad de
severitate variabile, care au loc la ncetarea
sau reducerea dozei a unei substane
psihoactive, ce a fost luat n mod repetat,
obinuit, pe o perioad ndelungat i/sau n
doze nalte

06.03.2013
10.03.2013
4
Dependena fizic reprezint un factor
important n remprosptarea dependenei
psihice, ntruct presupune continuarea
folosirii drogului sau n cazul declanrii
sindromului de abstinen, reluarea
administrrii acestuia.

Se apreciaz c dependena fizic se instaleaz
cel mai repede dup injectarea mai ales i.v.
a drogului, n mod repetat, timp de 2 3
sptmni (ex. morfin, petidin sau fortral, n
mod repetat, din necesiti terapeutice).
06.03.2013
Dintre toate drogurile opiaceele dau triada
caracteristic pentru o toxicomanie:
dependena psihic, dependena fizic i
tolerana.
Derivaii barbiturici i alcoolul produc aceeai
triad de consecine dar la doze superioare
celor terapeutice; n plus sindromul de
abstinen are alte manifestri.
n cazul cocainei i LSD exist numai
dependen psihic i toleran
(!!! cocainomanii suport doze mari de drog, cu
mult mai mari dect doza letal pentru aceast
substan).
06.03.2013
10.03.2013
5
!!! nu este o intoxicaie n sensul strict al
cuvntului, ntruct, de regul, se practic la
intervale relativ mari de timp, n timpul
diverselor competiii sportive, cu scopul de
mbuntire a performanele.
Asemntor este administrarea
cafein/amfetamin, care produc trezire
cortical dndu-le senzaia de for i
energie; !!!!! amfetaminomania.

06.03.2013
Substanele folosite:
analgezice (salicilai, procain, fenilbutazon,
morfin)
amine simpatomimetice (amfetamine, efedrin,
pseudoefedrin)
analeptice (nicetamida, pentetrazol)
antidepresive (imipramina, cocain etc.)
stimulante xantice (cafein, teofilin),
hormoni steroizi anabolizani

06.03.2013
10.03.2013
6
Dup exaltarea temporar a unor funcii vitale
ale organismului (special SNC) urmez o
cdere la o cot a posibilitilor de efort att
fizic ct i intelectual mai mic dect cea iniial.
Alternana acestor stri produce n timp
dereglri att metabolice ct i nervoase care
fac ca individul s semene cu un toxicoman la
nceputul dependenei.

06.03.2013
In timpul contraciei:
muchiul transform energia chimic (rezultat din
glicoliz) n lucru mecanic i cldur.
Glicemia , se formeaz acid lactic si acidoza cu
hipoxie tisular
Are loc degajarea excesiv de cldur.

Substanele dopante cresc eficiena mecanic
a muchiului, cu ntrzierea apariiei semnelor
de oboseal i asigur o mai bun adaptare la
efort a vaselor sanguine.

06.03.2013
10.03.2013
7

N.B: in condiii de efort fizic+ temperatur
excesiv toxicitatea substanelor crete n mod
neateptat; ex. amfetaminomanii suport doze
de pn la 1700 mg/zi fr manifestri
evidente, exista cazuri de decese la sportivi la
doze moderate, mult inferioare acestora (50
60 mg amfetamin).
Sportivii care practic dopingul au un regim
alimentar care, predispunnd la alcaloz,
prentmpin acidoza metabolic.

06.03.2013
!!!! nu sunt intoxicaii propriu-zise
Victima simuleaz unele simptome de
otrvire, completeaz uneori cu semne,
sugereaza sinuciderea.

06.03.2013
10.03.2013
8
Intoxicaii accidentale propriu-zise- de obicei acute
Consecina neateniei, netiinei, imprudenei sau
nerespectrii regulilor de protecia muncii
! eliberare BaS n loc de BaSO
4
(barium
sulfidum - barium sulfuricum) sau de
KClO
3
n loc de KCl (kalium chloricum -
kalium chloratum).
Etichetarea incorecta/ lipsa etichetarii produce
intoxicaii grave /mortale prin confundarea buturi lor
alcoolice cu soluii de HgCl
2
(sublimat coroziv), H
2
SO
4
,
KOH, NaOH, verde de Paris (acetoarsenit de cupru
Intoxicaiile acute cu CO cauzate de arderea
incomplet a combustibililor n instalaii i sobe cu
tiraj defectuos.

06.03.2013
Dominant de tip cronic i se ntlnesc mai ales n
industria metalurgic i chimic.
Bolile profesionale - benzenismul (benzen),
saturnismul (Pb), hidrargirismul (Hg), manganismul
(Mn), silicoza (SiO
2
), antracoza (praful de crbune),
berilioza (Be), baritoza (Ba)
Cancer profesional: beriliu, hidrocarburi aromatice
cu minimum 4 nuclee condensate (PHS/CYP 450),
dicromai, colorani azoici etc.
Intoxicaiile de proximitate/vecintate/ la distanta:
saturnismul, berilioza sau fluoroza (situaii tipice
de prin colportarea toxicului prin aer dar uneori
chiar prin hainele contaminate)
Pneumoconiozele
06.03.2013
10.03.2013
9
Ca i cele profesionale, i aceste intoxicaii
sunt n majoritate cronice.
Erori diferentiate:
Medic -farmacist - bolnav

06.03.2013
prin prescrierea unor substane active sau indicarea
unei posologii care ar presupune depirea dozelor
maxime terapeutice; ! sic volo
prin prescrierea de medicamente cu acelai loc de
aciune (sinergism de adiie) sau de principii active
care se poteneaz reciproc putnd duce la efecte
toxice;
prin prescrierea unor medicamente fr a lua n
seam c starea patologic a pacientului ar putea
determina modificri de aciune sau chiar efecte
toxice prin influenarea cinetici medicamentului
(ADME)

06.03.2013
10.03.2013
10
prin nedescifrarea corect a reetei, urmat de
eliberarea unei substane active sau a unui
medicament n locul altora
eliberarea unui medicament de uz extern fr
etichet corespunztoare sau a unuia de uz intern;
realizarea unui preparat necorespunztor tehnic
(neomogen) care nu permite pacientului
administrarea de doze egale (ex. emulsia de
bromoform);
confundarea unor substane active;

06.03.2013
supradozri autodidacte;
automedicaie;
polifarmacie (polipragmazie);
confuzii privind calea de administrare sau chiar
medicamentul (n cazuri de semisenilitate).

!!! administrarea IMAO ambulatoriu +
alimentele i buturile coninnd amine
presoare precum tiramina (bere, vin,
ciocolat), mezeluri, brnzeturi fermentate,
heringi etc.; triada - pusee de HTA
paroxistic cu hipertermie i risc de
hemoragie cerebral

06.03.2013
10.03.2013
11
Intoxicaii accidentale acute, care se produc
prin consumarea din impruden, netiin,
confuzie sau neglijen a unor alimente
preparate sau a unor produse vegetale sau
animale considerate corespunztoare
consumului.
(1) Consumarea unor produse alimentare
principial comestibile
produse vegetale coninnd reziduuri de pesticide n
concentraii peste normele admise(MRL);

06.03.2013
conserve avnd staniu sau stibiu
produse coninnd aditivi neavizai (ex. colorantul
galben de unt, dovedit a fi cancerigen);
Sorturi/arje de miere coninnd alcaloizi preluai
de albine din unele flori
icrele unor peti ca somnul i mreana
smburi de prune, ciree, piersici, zarzre, migdale
amare - hidroliza glicozizilor cianogenetici
alimente infestate cu aflatoxine (aflatoxina B
1
-
cancerigen hepatic), ochratoxine (neurotoxice),
tricotecene, patulina (din unele sucuri de mere) care
manifest neurotoxicitate etc.

06.03.2013
10.03.2013
12
confundarea unor plante otrvitoare cu unele comestibile
(rdcina de cucut cu cea de ptrunjel, bacele de beladona
confundate cu cireele, ciupercile din genul Amanita cu
ciuperca de gunoi)
substituirea n alimentaie a mazrii comestibile cu
mazrea furajer (aceasta produce neurolatirism, care la cai
se manifest prin paraplegia spasmodic a membrelor
inferioare);
consumarea crnii de peti veninoi (ichtiosarcotoxism)
consumarea de molute care genereaz intoxicaia
numit mitilotoxism.

06.03.2013
Intoxicaia supraacut -ptrunderea unei
cantiti mari de toxic (inhalare); simptomele
apar rapid, sunt violente i de tip apoplectic, iar
moartea se instaleaz rapid (2 3 minute)
HCN, H
2
S, AsH
3
, compuii oxigenai ai As.

06.03.2013
10.03.2013
13
Intoxicaia acut -ptrunderea unei cantiti
relativ mari, de regul o singur dat, i ale
crei simptome debuteaz n cteva minute
pn la dou ore i sunt violente i alarmante
(fr a fi n general brutale); moartea se
instaleaz n general ntr-un interval mergnd
de la 2 -24 h sau chiar 48 h.


06.03.2013

Intoxicaia cronic -ptrunderii repetate a unor
cantiti mici, cu debutul simpt. tardiv (zile- luni
ani); simptomele nu sunt alarmante, de multe ori
insidioase i sugernd o patologie medical, iar
tratamentul este trenant i de multe ori puin
eficient, datorit existentei unor leziuni
morfofuncionale i dereglri biochimice greu
reversibile sau chiar ireversibile;
!!! n cazul toxicilor care acioneaz dup legea totul
sau nimic (stricnina, HCN etc.) acest tip de
intoxicaie nu este descris.

Intoxicaia cu ntrziere-intoxicaie cianhidric mai
special produs de smburii de caise, zarzre, piersici
etc. sau de ctre glicozizii cianogenetici; se
declaneaz dup mai mult de o or


06.03.2013
10.03.2013
14
(1) Confundarea unei boli cu o intoxicaie sau
otrvire
uremia (la apogeu) cu intoxicaia cu opiu;
ocluzia intestinal sau apendicita cu
saturnismul;
holera cu otrvirea cu compui oxigenai ai
arsenului
purpura infecioas (caracterizat prin erupii
hemoragice ale mucoaselor sau la nivelul pielii,
numite peteii, trombocitopenie) cu intoxicaia
dat de benzen;
tetanosul cu otrvirea cu stricnin;
icterul cu intoxicaia dat de fosfor sau acid
picric.

06.03.2013
(2) Confundarea intoxicaiilor ntre
ele
beia din oxicarbonism cu beia etilic sau
sulfocarbonic
intoxicaia sau otrvirea cu compui cu arsen,
confundat cu o intoxicaie de tip alimentar,
botulismul
intoxicaia cu nitrii, confundat cu botulismul

06.03.2013
10.03.2013
15
Toxicitate locala
- efectele la locul de contact
- efectul iritativ, coroziv cutanat, la nivelul
ochilor si altor mucoase(GI tract, tract
respirator)
Toxicitate sistemica
efectele la nivelul organelor tinta/tesuturilor
tinta (ficat, rinichi, SNC)
apar dupa ADM
06.03.2013
Teste standard conform ghidurilor GLP
- modele animale
- ghiduri OECD sau asemanatoare (ICH, EMA/CHMP)
Calitate, transabilitate, reproductibilitate
Identificarea efectelor critice si organelor tinta
Evaluarea doza- raspuns
Identificarea NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
in studiul cheie

N.B devierea de la ghiduri este posibila


06.03.2013
10.03.2013
16
!!!! Aceiasi cale de administrare ca la om
Soarece, sobolan
- Semne clinice, durata/moment, modificari ale greutatii
- 14 zile urmarire dupa tratament
Clasicul DL50
- letalitatea, considerente etice, OECD 401 abolit !(3R)
Noi metode(ghiduri)
- OECD 420, 423, 425
- doze fixe (up/down) Informatii limitate ???
Organ tinta ??
Clasificare, etichetare (GHS-CLP)
GHS- the Global Harmonized System of Classification and Labelling of
Chemicals

06.03.2013
06.03.2013
10.03.2013
17


401 Acute Oral Toxicity (Deleted Guideline, 20th December 2002)
402 Acute Dermal Toxicity (Updated Guideline, 24th February
1987)
403 Acute Inhalation Toxicity (Original Guideline,12th May 1981)
420 Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Method (Updated Guideline,
20th December 2001)
423 Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method (Updated
Guideline, 20th December 2001)
425 Guideline, 425 Acute Oral Toxicity: Up-and-Down
Procedure (Updated Guideline, 20th December 2001)
06.03.2013
Scop: investigarea efectelor reversibile sau
permanente (care pot conduce chiar si la )
induse de doze mici, administrate o perioada
indelungata
Acumularea substante sau a metabolitilor
Cumulul efectelor adverse (co-expunere)
Evidentierea mecanismelor
compensatorii/aparare/reparare
Efecte secundare(medicamente; farmacodnamia
secundara)
06.03.2013
10.03.2013
18
Scop: identificarea organ/tesut tinta+ efecte critice; stabilire
corelatie doza-efect; identificare NOAEL. Studiul eventualei
reversibilitati
06.03.2013
Sobolan (soarce), caine
Durata: 14, 28 , 90 zile, > 12 luni(ghiduri)
Calea de administrare relevanta
Animale tinere
5-10 animale/sex/doza(rozatoare)
4 animale/sex/doza(non-rozatoare)
Alegerea dozelor: 3 doze + control
Cea mai mare doza: Maximum tolerate Dose(MTD)-
clara evidenta a toxicitatii, mortalitate limitata (< 10%)
Administrarea: 1(2) ori/zi
Monitorizarea (individuala) a animalelor
PK/ADME- concentratii plasmatice, etc


Observatii
-semne clinice(generale, de
comportament)
-greutatea corporala
- consum apa/alimente
- ECG, temperatura

Investigatii de laborator
- Hematologice(Hb, hematocrit)
- Biochimie(glucoza, creatinina, AST,
ALT)
- Analiza urinei: pH, bilirubina,
proteine

Cinetica
06.03.2013
Patologie, histopatologie
- greutatea organelor
- organele tinta, efecte
- examenul microscopic


Identificarea
Efectelor critice
Organelor tinta
NOAEL, BMDL (LOAEL)
Severitatea efectelor
Doza-efect
Particularitati ale speciilor
Efectele reversibile

10.03.2013
19
06.03.2013

Obtinut prin prelucrare statistica, incorporand
atat marimea probei(lot) cat si forma curbei
doza-raspuns
Reprezinta acea doza care produce o
schimbare (efect advers) la un nivel
predeterminat (BMR), comparativ cu lotul
control
Ex. Crestere la 5% din lot a unui anumit efect-
BMR
BMDL = domeniul de incredere (95%) corelat cu
valoarea BMD
06.03.2013
10.03.2013
20
407 Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents
(Updated Guideline, adopted 3 October 2008)
408 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents (1998)
409 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents
(1998)
410 Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study
411 Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study (1981)
412 Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day Study
(2009)
413 Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study (2009)
422 Combined Repeated Dose Toxicity Study with the
Reproduction/Developmental Toxicity, Screening Test (1996)
452 Chronic Toxicity Studies (2009)
453 Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies (2009)
06.03.2013
06.03.2013
Elemente
comune cu TG
440 (Test
uterotrofic)
Hormoni
10.03.2013
21
Baterii standard(ICH, OECD)
OECD TG 471-476, 483, 486-487
In vitro (testul Ames, aberatii cromozomiale)
In vivo (testul micronucleilor-afectarea cromozomilor din
maduva osoasa) soarece/sobolan

Determinarea potentialului genotoxic(calitativ)
- nu potenta!
Activare metabolica/deactivare
Clasificare si etichetare (celule somatice/sexuale)
Esential pentru evaluarea agentilor carcinogeni
- genotoxici; non-genotoxici(epigenetica)

06.03.2013
Genotoxicitate
Modificari
permamente in
cantitatea sau
structura materialului
genetic (gene sau
cromozomi)
Caracteristicile tulpinilor Salmonella
typhimurium (TA 1537, 1538, 1531, etc):
Wild- type
Nu pot sintetiza Hys
Foarte succeptibile/permeabile la agentii
mutageni;

Metodologie:
Control pozitiv(2-AF)
cu/fara activare metabolica
(+/- S9 mix)
Control negativ(vehicul)
Test calitativ
06.03.2013
10.03.2013
22
06.03.2013
Testele conventionale (soarece, sobolan)
OECD TG 451 Studii de carcinogeneza(2009)
Nr. Animale: 50/sex/grup
Durata: 24 luni sau 20/sex/grup supravietuitori
Administrare: dieta, gavaj, apa
Nr. Dose/grup: > 3 doze, MTD
Control istoric/data(specii, tulpina)
Semne clinice (morbiditate/ mortalitate zilnica),
palpitatii, greutate corporala, variatia consumului
alimente/apa
Examen post-mortem(tip tumori, frecventa,
benigne/maligne, latenta, localizarea tumorilor)
06.03.2013
10.03.2013
23
Date suficiente
2 sau mai multe studii independente pozitive
un studiu pozitiv in care neoplamele maligne au o incidenta
neobisnuita, ca tip si localizare sau unde exista o evidenta
solida a existentei tumorilor in diverse tesuturi.
Date limitate
un singur studiu pozitiv, dar incertitudini legate de design,
interpretarea rezultatelor
- Doar tumori/leziuni benigne
- Doar efect de promotor la nivelul diferitelor tesuturi (nu si
initiator)
Date inadecvate
- datele nu se pot interpreta sau nu exista
Absenta actiunii cancerigene
- nu exista studii pozitive sau sunt negative pe 2 specii

06.03.2013
1- Cancerigen la om
2A- Probabil cancerigen la om
Evidenta limitata pe om sau suficienta pe animal
2B- Posibil cancerigen la om
Evidenta umana limitata si mai putin decat suficienta pe
animale
Date inadecvate pe om si evidenta suficienta pe animal
3- Neclasificabil
4- Probabil nu este cancerigen la om
06.03.2013
10.03.2013
24
Fertilitatea/performanta reproductiva
nr pui/nastere, supravietuirea
Embriotoxicitatea/teratogeneza
Efectele asupra embrionilor/fetusilor, malformatiile,
moartea
Dezvoltarea pre si post-natala
Afectarea functiilor organelor indusa in ultima etapa a
graviditatii
Efectele asupra dezvoltarii (pana la adult)
Comportament, functionalitate
Studii pe mai multe generatii(fertilitate+ alte elemente de
toxicitate asupra reproducerii)
EDC- endocrine- disrupting effects


06.03.2013
Variatie (Chahoud I. et al., 1999) = modificare
care apare in cadrul populatiei dar care nu
afecteaza supravietuirea sau sanatatea
a 13-a pereche de coaste; wavy ribs
Malformatie = modificare structurala
permanenta care afecteaza supravietuirea si
sanatatea speciei investigate
Exencefalie, anoftalmie
Vertebre/coaste sudate
Absenta osificarii
06.03.2013
10.03.2013
25
06.03.2013
Exencefalie
Cleft palate
Fertilitatea (/)
Expunere inaintea reproducerii
pana la implantare (Ziua 5)

Dezvoltarea embrio-fetala,
Teratogeneza ()
Expunerea in timpul sarcinii, in
perioada de organogeneza
Ziua 6-15(sobolan); 6-18 (iepure)

Dezvoltarea pre si post-
natala
Expunerea in timpul ultimului
trimestru- pe perioada lactatiei; ,
pui
06.03.2013
Sobolan (Iepure)
Observatii, elemente-cheie
Fertilitatea, comportamentul in
timpul reproducerii
Calitatea spermei(cantitativ,
motilitatea)
Greutatea fetala, supravietuirea,
mortalitatea
Malformatii
Implantarea, pierderea pre si post
implantare
Dezvoltarea postnatal, pana la
maturarea sexuala- Ziua 21
postpartum
Comportament, tulburari endocrine
10.03.2013
26
OECD 414. Prenatal Developmental Toxicity Study (2001)- investigheaza
malformatiile
OECD 415. One-Generation Reproduction Toxicity Study (1983)
OECD 416. Two-Generation Reproduction Toxicity Study (2001)-
fertilitatea, ciclul estral, spermatogeneza, dezvoltarea postnatala,
maturarea sexuala, modificari histopatologice
OECD 421 Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1995)
OECD 422. Combined Repeated Dose Toxicity Study with the
Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1996)
mai putine animale, expunere scurta (nu acopera complet
spermatogeneza)
OECD 426. Developmental Neurotoxicity Study (2007)
- Foarte extins, investigant efectele asupra puilor expusi in timpul gestatie
pana la lactatie; investigheaza efecte functionale/de comportament,
evaluare neuropatologica
06.03.2013
Determinarea efectelor critice/organelor tinta
Determinarea curbei doza-raspuns
Decelarea candidatelor pentru studii clinice
(medicamente novatoare)
Parte integranta a evaluarilor de risc
06.03.2013
10.03.2013
27
06.03.2013
http://ec.europa.eu/enterprise/cosmetics/index_en.htm
Interzicerea testarilor pe produse
finite:11 Septembrie 2004
Interzicerea testelor pe ingredienti:11
Martie 2009, indiferent daca exista
sau nu metode alternative
Testele comerciale:11 Martie 2009,
cu exceptia testelor cu doze-repetate,
toxicitatea asupra reproducerii si
toxicocinetica
Toate testele: 11 Martie 2013