Sunteți pe pagina 1din 12

Hemoglobinopatiile

Mutaiile genei pentru globin pot s produc molecule anormale de protein printr-o
varietate de mecanisme, dintre care cel mai obisnuit este schimbarea unei singure
perechi de baze din codul ADN, avnd ca rezultat substituirea unui aminoacid.
Mutaiile uneia din genele alfa tind sa aiba consecinte clinice relativ usoare, deoarece
in genomul normal exista patru copii ale lantului alfa. Mutatiile in gena globinei beta
au consecinte mai severe, deoarece, in cazul homozigotului, toate lanurile beta ar fi
anormale. Mutatiile lantului globinic embrionic zeta si a lantului hemoglobinei fetale
gama nu au importanta clinica la adult.
Gena HBA1 si HBA2
Denumirea genei: alfa hemoglobina 1 si alfa hemoglobina 2
Locusul genei HBA1 : 16p13.3 (perechea de baze 226,678 -227,519)
Locusul genei HBA1 : 16p13.3 (perechea de baze 222,845 - 223,708)
Locusul alfa globinei
La nivel celular, gena HBA1 si HBA2 controleaz sinteza proteinei numita alfa-globinei,
aceasta fiind component (subunitate) a unei proteine mai mare numit hemoglobina.
Hemoglobina fiind o protein tetrameric, este alcatuit din:
Globina: este formata din 4 lanuri de aminoacizi (alfa1, alfa2, beta1, beta2). Aranjai ntr-o
structur aproape sferic, aceasta reprezentand 90% din hemoglobin . Alfa-globina este o
component att a HBF hemoglobinei fetale, care este activ doar nainte de natere i n
perioada de nou-nscut, i hemoglobina adult, care este activ tot restul vieii.
Hemul este gruparea prostetic a unei serii de pigmeni respiratori: Hb, mioglobina, citocromi
i a unor enzime oxido-reductoare: catalaze, peroxidaze. El este o feroprotoporfirin alcatuit
din Fe++ si un heterociclu tetrapirolic,protoporfirina IX.Biosinteza hemului se desfasoara in
precursorii eritrocitari. Fe este inserat in centrul inelului porfirinei sub aciunea enzimei
ferochelataza.

La adult, HBA conine 2 lanuri cu 141 aminoacizi si 2 lanturi cu 146 aminoacizi, legate
prin legaturi labile, puni de H sau legaturi Van der Waals. Cele 4 lanturi realizeaza o structura
globulara compacta, ce are in vecinatatea suprafeei externe 4 caviti, pungile hemului.
Exist zone de contact ntre lanturile subunitilor vecine, 1-2 si 2-1. In axul moleculei
exista o cavitate central cu 2 mici fosete, ce separa lanturile si , fosete in care se fixeaza
2,3 bisfosfoglicerat (2,3 DPG).
La trecerea prin capilarele pulmonare, Hb incarcat cu CO2 , numita carbhemoglobina sau
carbamin-hemoglobina, elibereaza CO2 si fixeaza O2 , devenind oxihemoglobina.
Schimburile de gaze se realizeaza prin membrane alveolo-capilare i este condiionat de
diferenele de presiune parial a celor doua gaze de-o parte si de alta a membranei. Procesul
se numeste hematoza pulmonara. Astfel, sangele arterial, care pleaca de la plamani este
bogat in oxi-Hb.





La nivelul capilarelor tisulare, procesul este invers, Hb eliberand O2 si fixand CO2 . Sangele
venos conine mai multa carb-Hb dect sangele arterial.








Fiecare atom de Fe2+ leag covalent o molecul de oxigen, iar fiecare molecul de Hb leag 4
O2 . Un gram de Hb fixeaza 1, 34 ml O2. In medie, concentraia sanguin a Hb este de 15g%,
ceea ce inseamn c n cei 5-6 litri de sange ai adultului sunt 750-900 g Hb.

Mutaiile amorfe (lipsa sau deficiena alfa-globinei) a genei HBA induc alfa-
talasemia.

Fiecare celul posed dou copii ale genei HBA1 i dou copii ale genei HBA2
(fiecare exemplar se numete o alela, care este atit de origine materna cit si de
origine paterna) Ca urmare, exist patru alele care produc alfa-globinei. Diferitele
tipuri de alfa-talasemie rezult din pierderea a unei sau a tuturor alelelor.

Sindromul HB Bart, este forma cea mai grav de alfa-talasemia, rezultat din
pierderea tuturor celor patru alele a alfa-globinei. Aceast boal se caracterizeaz
printr-o acumulare de lichid n exces n organism nainte de natere (hydrops fetalis),
un deficit de celule roii din snge (anemie), precum i mrirea ficatului i splinei
(hepatosplenomegalie).





Sindromul HBH, care este mai blnd, este cauzat de o pierdere a trei din cele patru alele alfa-
globin. Boala HBH se caracterizeaz prin anemii uoare pn la moderate,hepatosplenomegalie
i nglbenirea ochilor i a pielii (icter).

n sindromul Hb Bart i boala HBH, un deficit de alfa-globinei impiedica celulele de a face
hemoglobina normal. n schimb, celulele produc forme anormale de hemoglobin numit
hemoglobina Bart (Hb Bart) sau hemoglobinei H (HBH). Aceste molecule de hemoglobin
anormale nu pot trasporta eficient oxigenul la esuturi.












Dou variante suplimentare de talasemie alfa sunt legate de o cantitate redus de alfa-globina.
Deoarece celulele nc produc hemoglobina normala, aceste variante au tendina de a provoca
puine sau de a nu provoca probleme de sntate. O pierdere de dou dintre cele patru alele a
alfa-globinei rezultata cu formarea sindromului alfa-talasemia trait. Persoanele cu alfa
talasemie trait pot avea celule neobisnuit de mici, rosu-palid, si anemie usoara. O pierdere de o
alela a alfa-globinei este gsit n talasemie alfa silent carrier. Aceste persoane de obicei nu
prezinta semne sau simptome legate de alfa-talasemie .
Mutatile neomorfe (protein defect) a genei HBA induc anemia.
Anemia (din grecescul anamia, insemnnd fr snge) este definit ca o
deficien calitativ sau cantitativ a hemoglobinei.
Mutaia este indus prin substituia nucleotidului A din codonul GAG care este
specific aminoacidului glutamina cu nucleotidul U rezultand astfel codonul GUG
care este specific aminoacidul valina. Iat secvena primilor ase aminoacizi:HbA =
Val - His - Leu - Thr - Pro - Glu - Glu - Lis...................146
Anemia care rezult poate lua multe forme printre care: cea cauzat de o deficien
de fier (anemia feripriv); de vitamine (anemie megaloblastic); a tiroidei,
distrugerea prematur a globulelor roii (anemie hemolitic); nlocuirea celulelor
normale din mduva roie osoas cu celule canceroase sau leucemia (anemie
mieloftizic); defecte structurale nnscute ale globulelor roii, inhibarea produciei
de eritropoietin de ctre sistemul imunitar (anemie cronic) i o incapacitate de a
produce hemoglobin sau de a se folosi de fier (anemie sideroblastic).

Gena HBB
Denumirea genei: beta hemoglobina
Locusul genei HBA1 : 11p15.5 (perechea de baze 5,246,695 -
5,248,300)






La nivel celular, gena HBB controleaza sinteza proteinei
numita beta-globineia, aceasta la fel fiind componenta a
hemoglobinei
Mutaiile amorfe n gena HBB induc beta-talasemia
Sunt descrise dou categorii mari de -talasemie:
-
o
talasemia (beta talasemia zero ): caracterizat prin expresiei unei gene anormale sau
mai rar, deleia acesteia; atunci cnd defectul apare in stare homozigota (
o
/
o
) este afectat
complet sinteza lanurilor si implicit a hemoglobinei A;
-
+
talasemie (beta talasemie plus ): caracterizat printr-o expresie redus (dar nu absent)
a unei gene anormale; atunci cand defectul apare in stare homozigot exista o oarecare
producie de hemoglobina A
1;5
.
Heterozigoii compui -talasemie pot avea 2 gene
o
sau
+
diferite, sau att o gen
+
ct i
una
0
(
+
/
o
).
Din punct de vedere al severitii defectului indus, mutaiile genei HBB se clasific n dou mari
categorii:
Mutatii care blocheaza sinteza -globinei si determina
o
-talasemie
Mutaii nonsens: substituii al unui singur nucleotid n codoni normali care creeaza un codon
de terminalizare; de exemplu mutatia codonului 39 (C T) introduce codonul de terminalizare
AUG in gena, respectiv rezultand un ARNm nefuncional.
Mutaia codonului de iniiere: impiedic complet transcripia; sunt descrise 7 mutaii ale
codonului de initiere ATG care codifica metionina.
Mutaiile cadrului de citire a genei: deleii sau inserii a 1, 2 sau mai mult de 3 nucleotide care
altereaz cadrul de citire al ARNm prin introducerea unui codon de terminalizare; de exemplu
-1 in codonul 41 (UGA); -1 in codonul 6.
Mutatiile la nivelul de splicing: toate jonciunile intron exon confirm regula Chambon (5
GT/AG 3) necesara pentru un splicing normal; mutaiile ce altereaz aceste nucleotide nu vor
avea un splicing normal, de exemplu IVSI-1 (G A); IVSII-1 (G A)
6
.
Mutaii care diminueaz sinteza -globinei si determin
+
-talasemie
Mutaii punctiforme in exoni: mutaiile n secvenele codificatoare pot determina procesri
anormale ale ARNm; secvena din jurul dinucleotidului GT din codonul 25 are 6 din 9 pozitii in
comun cu secvena consens de la situsul de jonctiune de la capatul 5, dar nu par sa fie
implicate in procesarea normala; au fost descrise trei mutaii in interiorul acestui situs
de splicing care duc la activarea sa: prima mutatie (GA din codonul 26) da nastere structurii
proprii HbE care este asociata cu fenotipul unei -talasemii usoare; similar, Hb Knossos are o
mutatie in codonul 27 (GT) si prezinta fenotip -talasemic; a treia mutatie ce face parte din
acest tip este substitutia AT din codonul 24 o substituie silentioasa la nivel de proteina, dar
asociata cu o severitate moderata a fenotipului
+
-talasemic.
Mutaii punctiforme n introni: produc situsuri criptice de splicing si astfel se genereaz un
ARNm aberant n plus fa de un ARNm normal; de exemplu IVSI-110, IVSII-745.
Mutaii ale promotorului: au fost descrise diverse mutaii in regiunea promotorului care reduc
rata de legare a ARN polimerazei, ceea ce are ca rezultat reducerea transcriptiei cu 20-30%;
mutaiile 28 A G si 29 AG sunt frecvente la populatia chineza si africana, in timp ce
mutaiile 87 CG si silent 101 CT sunt mai frecvente la populaia din bazinul
mediteranean
1;6
.

Mutatiile neomeorfe in gena HBB induc siclemia (anemia s)

Anemia celulelor in secer, o forma comun de boal a celulelor n secer duce la
producerea unei versiuni anormale de beta-globinei numite hemoglobina S sau HbS. n
aceast condiie, hemoglobina S inlocuieste ambele subuniti a beta-globinei din cadrul
hemoglobinei. Mutaie modific un singur aminoacid n beta-globinei. Acidul glutamic se
nlocuiete cu valina in poziia 6 a beta-globinei, scrise ca Glu6Val sau E6V. nlocuirea
acid glutamic cu valina formeaza subuniti HBS anormale care impreuna formeze
molecule lungi, rigide, in forma de secera (semiluna). Cele in forma de secera celulele mor
prematur, ceea ce duce la un deficit de celule roii din snge (anemie). Celulele in forma
de secera pot bloca, de asemenea, vasele sanguine mici, provocand dureri si deteriorarea
organelor.