BOALA

HODGKIN
DEFINITIE
Neoplazie a tesutului limfoid
1% din totalul neoplasmelor
- 30% din totalul limfoamelor
Caracteristica histologica a bolii: prezenta celulelor
tipice CELULE REED STERNBERG
situate intr-un mediu de celule inflamatorii
Studii moleculare 98% cazuri celulele tumorale
= celule B clonale cu originea in centrul germinal al
ganglionului limfatic
B. Hodgkin = LIMFOM CU CELULE B
derivate din centrul germinal

Istoric
1832 Sir Thomas Hodgkin descrie evolutia
clinica si aspectul necroptic adeno- si
splenomegalie la 7 pacienti
1898 Carl Sternberg si 1902 Dorothy Reed
descrierea caracteristicilor histopatologice ale
celulelor tumorale din BH
1944 Jakson si Parker prima clasificare
1994 clasificarea REAL (Revised European
American Lymphoma Classification) criterii
morfologice, fenotipice, genotipice, clinice


Date de epidemiologie
Incidenta
Boala rara 2-3/100.000 loc. in Europa, SUA
Repartitie bimodala a incidentei pe grupe de
varsta:

20- 29 ani
> 60 ani
Date de epidemiologie (II)
Diferente in incidenta in functie de subtipul de boala:
SN mai frecventa la tineri
CM - incidentei cu inaintarea in varsta
: = 1,4:1
Diferente in functie de statusul economic mai frecvent la
copii si incidenta creste cu varsta in tarile in curs de
dezvoltare
Mai frecvent la rasa alba
Agregari familiale: risc de 99 ori la gemeni univitelini si
de 7 ori la rudele unui adult tanar - ? Fact. genetici/mediu
Infectii virale EBV risc la pers cu istoric de MI;
detectarea ARN viral in celulele RS la 26-50% cazuri (CM)
Histopatologie
Infiltrat heterogen ce cuprinde celule tipice
tumorale gigante, multinucleate (< 2% din
masa tumorala) situate pe un fond inflamator
format din:
- limfocite
- histiocite
- eozinofile
- monocite
- stroma
Celulele tumorale
Celula RS celule gigante, cu diam. de 20-60 ,
multinucleate cu cel putin 2 nuclei , care
prezinta mai multi nucleoli care acopera > 50%
din aria nucleara, iar la periferie citoplasma
bogata
Celula H (Hodgkin) celula mononucleata cu
caracteristici morfologice asemanatoare celulei
RS
CD 30+
Clasificarea histopatologica REAL
Limfom Hodgkin nodular predominant limfocitar
Limfom Hodgkin clasic
Bogat limfocitar
Scleroza nodulara
Celularitate mixta
Depletie limfocitara

P
R
O
G
N
O
S
T
I
C

L H nodular predominat limfocitar
(LH-nPL)
~5% din cazuri
Celule tumorale limfocite B atipice mari
denumite celule limfohistiocitice (L&H)
popcorn
Fenotip
CD 30 -; CD 15 -; CD 20+; CD 45+; CD 75+; CD
79a+
L H clasic
Celule tumorale: celule RS si H
Fenotip
CD 30+, CD 15+, CD 20-, CD 45-, CD 75-,
CD 79a-
Celulele predominante infiltrat de limfocite,
plasmocite, eozinofile, histiocite care contine
celule tumorale imprastiate si un grad variabil de
fibroza
Scleroza nodulara (SN)
80% cazuri
Benzi de fibroza
Model de dezvoltare
nodular
Celule H lacunare
Celule RS rare
Celularitate mixta (CM)
17% din cazuri
Infiltrat mixt de
limfocite,eozinofile,
histiocite si celule RS
clasice
Depletie limfocitara (DL)
1% din cazuri
Infiltrat difuz,
hipocelular, cu necroza,
fibroza, plaje de celule
RS
Bogat limfocitar (BL)
5-6% din cazuri
Infiltrat difuz
predominat limfocitar
cuprinzand rare celule RS
clasice
Patogenie
Celulele tumorale derivate din limfocite B ale
centrului germinal analiza moleculara:
rearanjarea genelor pentru lanturile grele de Ig
Celulele tumorale nu exprima sIg (la celulele
nnormale aceasta incapaciate este urmata de
apoptoza) in cazul celulelor tumorale
perturbare a mecanismelor apoptozei
Patogenie rezistenta la apoptoza
Infectia latenta cu EBV expresia de proteine
codificate de genomul viral(LMP1, LMP2) activarea
constitutiva a NF-kB factor de transcriptie care
controleaza expresia unor gene ce codeaza proteine
proinflamatorii si factori antiapoptotici (Bcl2)
Inducerea infiltratului inflamator specific secretia de
chemochine si cytokine care recruteaza limfocite Th2
(T reglatoare) si care inhiba celulele Th1 (T citotoxice)
si NK mediu inflamator care protejeaza celulele
RS de raspunsurile imune citotoxice si asigura
interactiuni celulare si moleculare (citokine ) care
asigura cresterea si supravietuirea celuleor RS
Scaderea expresiei molecullor de histocompatibilitate
HLA I scaparea de actiunea celleor T citotoxice si
NK
Tablou clinic
Debut adenopatii elastice, nedureroase cel
mai frecvent laterocervicale, supraclaviculare
SN- debut supradiafragmatic
CM debut subdiafrgmatic +/- afectare organica
In general debut extranodal rar; afectarea extranodala
apare de obicei in evolutie, in stadii avansate
Lanturile ggl: mezenteric, hipogastric, popliteal rar
afectate
Inelul Waldeyer rar afectat (LNH !)
Afectarea strict subdiafragmatica rara cu exceptia LH-
PL

Tablou clinic
Splenomegalia ~ 30% cazuri
De obicei asociata cu adenopatii abdominale
Hepatomegalia 5%
Masele tumorale mari (bulky, > 10 cm) pot determina
sdr. compresive:
mediastinale sau hilare - dispnee sau sindrom mediastinal,
compresie VCS;
hilare hepatice colestaza,
abdominale sdr subocluzive;
retroperitoneale anurie, IR postrenala
Extensie directa la nivel pummonar, pericardic
(pericardita), pleural (pleurezie), costal (lize), etc



Tablou clinic
In general, in stadiile initiale - extensie prin
contiguitate la lanturile ggl invecinate

Diseminarea hematogena in general in stadii
avansate, evolutive poate afecta MO, organe
parenchimatoase (ficat, plaman); trebuie
diferentiata de extensia prin contiguitate de la o
masa tumorala de vecinatate

Tablou clinic
Simptome generale ~33% din cazuri la debut
Simptome B: 1) Greut. > 10% in ultimele 6 luni,
2) febra neexplicata, 3) transpiratii profuze nocturne
Altele: prurit generalizat; durere ganglionara dupa
ingestia de alcool; astenie; paloare icter

Suceptibilitate la infectii (defect imunitate
celulara): TBC, fungi, virale (HZV), protozoare
(P. carinii)





Paraclinic
HG: - anemie normocroma, normocitara (ACS, AHAI std
avansate)
- leucocitoza moderata, limfopenie, eozinofilie
- trombocitoza reactiva
Sdr. Inflamator : VSH, Fbg, PCR
Ex MO: modif reactive; det LH std IV
Hiperuricemie
LDH, F alcalina serica
BR, TGO, TGP






Diagnostic
= HISTOPATOLOGIC
Biopsie ganglionara excizionala
Ganglioni periferici (laterocervicali > inghinali)
Ganglioni profunzi (mediastinoscopie, laparotomie)

Biopsie osoasa
Biopsii dirijate imagistic din organe afectate
primar (ficat, plaman)




Stadializare - metode
Anamneza simptome B
Ex clinic adenopatii(localizare, nr, dimensiuni)- se
considera si locul biopsiei ggl, splenomegalie,
hepatomegalie, alte det.
Biopsie chirurgicala confirmare diagnostic
Biopsie osoasa
Rg toracica (F+P)
Eco abdomen, (imagini hipoecogene hepatice, splenice) pelvis, cord
CT toraco-abdomino-pelvina (nativa + subst. contrast)
Ggl > 1cm
RMN,
PET,
Scintigrafie osoasa

Stadializare
Clinica (SC) - uzuala
Examenul clinic
Ex imagistice

Patologica (SP) iesita din practica uzuala
Laparotomie + biopsie ggl, splenectomie
Biopsie hepatica



Stadialzarea Ann Arbor - modificata la Cotswolds
Tratament
In lipsa tratamentului 90% mortalitate in decurs de
2-3 ani
Terapii actuale curabilitate 80%
STRATEGIE TERAPEUTICA
- obiectiv: de a oferi fiecarui pacient cea mai mare
sansa de vindecare in conditiile unui risc cat mai scazut
de morbiditate cauzata de tratament
- in functie de factori prognostici legati de boala si
legati de pacient
Tratament
RADIOTERAPIE (RxT)
Tendinta actuala - DOZELOR
Dozele 20-40 Gy
Radioterapie
EF- RT (extended field)
- in manta: ggl submentonieri, laterocervicali, supra
si infraclaviculari, axilari, mediastinali, hilari
- Y inversat :ggl. paraaortici si pelvini
STLI (subtotal lymph node irradiation)
- manta + paraaortici (MPA) +/- splina
TNI (total nodal irradiation)
- MPA + camp pelvin
IF RT (Involved Field)
- limitata la grupul ggl afectat +/- grupul imediat
alaturat









Tratament
CHIMIOTERAPIE (PCT)
Scheme de polichimioterapie contin 4 7 agenti
citostatici
Administrare periodica cicluri de 21 28 zile
Nr de cicluri dependent de stadiul de boala, protocolul
terapeutic
COMBINATIE RADIOTERAPIE -
CHIMIOTERAPIE

Strategii terapeutice
- stratificarea cazurilor in functie de grupe de risc -
Tratament
Stadii precoce, risc scazut
Obiectiv vindecare cu efecte adverse minime
Tratament combinat nr scazut de cicluri de PCT +
doze scazute de IF-RT
- 4-6 cicluri ABVD sau EBVP IF RT (20-30 Gy)
Cazuri cu pgn f bun doar EF-RT
Rezultate 90% suprav fara recadere (SFR) si >95%
suprav generala (SG) la 5 ani
Tratament
Stadii precoce, pgn nefavorabil

Obiectiv vindecare cu efecte adverse acceptabile
Terapie combinata PCT + RxT
4-6 cicluri ABVD, BEACOPP-baseline, Stanford V
sau MOPP/ABV IF RT 20 30 Gy
Rezultate - > 85% SFR, ~90% SG la 5 ani






Tratament
Stadii avansate
Rezulate pacienti fara nici un factor de risc 84% SFR la 5 ani
- pacienti cu 4-7 factori de risc 40% SFR la 5 ani
Tratament
Stadii avansate

PCT + RxT
6-8 cicluri ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA,
BEACOPP-escalated sau BEACOPP-14
RT (20-30 Gy) pt tumora reziduala (PET +)
si/sau boala Bulk
Tratament masuri generale
Hidratare > 3000 ml/zi + diureza coresp.
Hipouricemiante + alcalinizarea urinii
Antiemetice
Profilaxia infectiilor (Biseptol, Aciclovir)
Factori de crestere (G-CSF, Epo)
Protectoare gastrice
Tratamentul durerii, depresiei
Evaluarea raspunsului
Examen clinic
Repetarea investigatiilor cu rezultate anormale la
evaluarea initiala
Obligatoriu reevalaure imagistica (CT, PET,
MRI)
Criterii de raspuns
RC rezolutia completa a tuturor modificarilor
clinice, biologice si radiologice
Criterii de raspuns
RC rezolutia completa a tuturor modificarilor
clinice, biologice si radiologice
RC incerta prezenta unei mase reziduale stabile sau
regresive in timp
RP- scaderea cu peste 50% a maselor tumorale
initiale, fara aparitia altora noi
BS
BP cresterea maselor initiale si/sau aparitia altora
noi sub tratament

Evaluarea raspunsului
Boala progresiva primara si
recaderea
BP primara (~ 10%
cazuri)
Recaderea precoce (~
15% cazuri) < 12 luni
RC
Recadere tardiva (~15%
cazuri )>12 luni RC
Tratament BP si recaderi
Recaderi dupa RxT pot raspunde la PCT (ABVD)
Recaderile tardive pot fi tratate cu PCT
BP, recaderile (precoce)
PCT intensiva urmata de Auto-TCSH (!chimiosensibilitate)
Allo-TCSH (GVL/GVH), mini Allo-grefa
Tratamente noi, metode experimentale
Imunoterapie
AcMo (antiCD20, antiCD 30, CD16/CD30, CD30/CD64
Terapii celulare Lf T citotoxice anti EBV
Noi droguri : vinorelbine, gemcitabine, etc

Debut varsta > HL SN
75%
Majoriatatea pacientilor std I A, afectare
preponderenta laterocervicala si inghinala
Tratament excizie
- IF RT 20-30Gy
- anti CD 20
Risc de transformare in LNH
L H nodular predominat limfocitar
(LH-PL)
Complicatiile tratamentului
Immediate
Digestive inapetenta, greata, varsaturi
Allopecie
Dermatologice - Pigmentari cutanate, rush
Neurologice parestezii, hipoestezii
Hematologice citopenii
Cardiologice IC
Hepatocitoliza, colestaaza
Hiperuricemie, IR