UNIVERSITATEA DIN ORADEA

COALA DOCTORAL




TEZ DE DOCTORAT



Studiul managementului
hemoragiilor digestive superioare
n terapia intensiv




Conductor tiinific:
Prof. univ. Dr. Ladislau Szegedi
Doctorand:
Tudorel Florian Sabu





- 2008

2
CUPRINS
CUPRINS ............................................................................................................................................... 2
ABREVIERI....................................................... EROARE! MARCAJ N DOCUMENT NEDEFINIT.
INTRODUCERE ................................................................................................................................... 3
PARTEA GENERAL. STADIUL CUNOATERII......................................................................... 3
CAPITOLUL I. HEMORAGIA DIGESTIV SUPERIOAR. DATE GENERALE............................................. 3
1.1. Definiie .................................................................................................................... 3
1.2. Aspecte clinice .......................................................................................................... 3
1.3. Diagnostic................................................................................................................. 4
CAPITOLUL II. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT N HEMORAGIA DIGESTIV SUPERIOAR
NON-VARICEAL ........................................................................................................................ 7
2.1. Tratamentul iniial................................................................................................. 7
2.2. Hemostaza............................................................................................................. 8
2.2.1. Terapia endoscopic.....................................................................................................8
2.2.2. Tratamentul chirurgical ................................................................................................8
2.3. Terapia adjuvant (medicamentoas) ................................................................... 8
2.4. Rolul inhibitorilor pompei protonice n tratamentul hemoragiei digestive
superioare nonvariceale ...................... Eroare! Marcaj n document nedefinit.
2.4.1. Farmacologia inhibitorilor pompei protoniceEroare! Marcaj n document nedefinit.
2.4.2. Teoria raional pentru scderea secreiei acide n ulcerul peptic sngerndEroare! Marcaj n document nedefinit.
PARTEA SPECIAL. CONTRIBUII PERSONALE.................................................................. 9
CAPITOLUL III. SCOPUL LUCRRII ................................................................................................. 9
CAPITOLUL IV. STUDIUL NR. 1: MOMENTUL OPTIM DE INIIERE A TRATAMENTULUI CU
INHIBITORI AI POMPEI PROTONICE ............................................................................................ 10
4.1. Scopul studiului ................................................................................................... 10
4.3. Material i metod............................................................................................... 10
4.3.3. Analiza statistic a rezultatelor ..................................................................................11
4.4. Rezultate i discuii.............................................................................................. 12
4.5. Concluzii.............................................................................................................. 15
CAPITOLUL V. STUDIUL NR. 2: STUDIU COMPARATIV PRIVIND EFICIENA OMEPRAZOLULUI
VERSUS PANTOPRAZOL............................................................................................................. 15
5.1. Scopul studiului ................................................................................................... 15
5.2. Material i metod............................................................................................... 16
5.3. Rezultate i discuii.............................................................................................. 16
5.4. Concluzii.............................................................................................................. 20
CAPITOLUL VI. STUDIUL NR. 3: INFECIA CU HELICOBACTER PYLORI CA I FACTOR DE RISC N
DEZVOLTAREA HDS PRIN ULCER DE STRES .............................................................................. 20
6.1. Ulcerul de stres i infecia cu Helicobacter pylori .............................................. 20
6.1.1. Importana HDS prin ulcer de stres............................................................................20
6.1.2. Rolul infeciei cu Hp..................................................................................................21
6.2. Scopul studiului ................................................................................................... 21
6.3. Material i metod............................................................................................... 22
6.3.1. Analiza statistic a rezultatelor .................... Eroare! Marcaj n document nedefinit.
6.4. Rezultate i discuii.............................................................................................. 23
6.5. Concluziile studiului............................................................................................ 26
CAPITOLUL VII. CONCLUZII FINALE............................................................................................ 27
CAPITOLUL VIII. IMPORTANA PRACTIC A TEZEI DE DOCTORAT............................................... 27
BIBLIOGRAFIE.............................................................................................................................. 28
3

INTRODUCERE

Considerat iniial ca o boal de sine-stttoare, hemoragia digestiv
superioar (HDS) s-a conturat ulterior ca o manifestare dramatic a unui numr
impresionant de suferine, care se pot complica n acest mod.
Hemoragia digestiv superioar (HDS) era i rmne responsabil de o
mortalitate i o morbiditate important, cu toate progresele nregistrate n
diagnosticul i tratamentul endoscopic i medicamentos, fiind una dintre marile
urgene digestive.
Mortalitatea general pentru hemoragiile digestive este ntre 5-12% (2-6%
n centrele specializate). n ara noastr doar cteva centre sunt capabile s aplice
corect i complet mijloacele moderne de diagnostic i tratament specifice unui
astfel de episod de HDS, ceea ce explic nivelul crescut al mortalitii la pacienii
cu o astfel de suferin. La 80% din pacieni hemoragia se autolimiteaz, la ceilali
20% sngerarea este continu sau pacientul resngereaz la acetia mortalitatea
este de 30-40%.
PARTEA GENERAL.
STADIUL CUNOATERII
Capitolul I. Hemoragia digestiv superioar. Date generale
1.1. Definiie
Hemoragia digestiv superioar (HDS) reprezint pierderea de snge cu
localizare n orice segment al tubului digestiv cuprins ntre esofagul superior i
ligamentul lui Treitz.
Hematemeza este eliminarea prin vrstur de snge rou sau digerat,
prin aciunea clorhidropeptic a acidului gastric care i d aspectul de za de
cafea (culoarea se datoreaz hematinei produs prin digestia n stomac a
hemoglobinei).
Melena reprezint exteriorizarea prin scaun a sngelui sub form de
scaun negru ca pcura, moale, lucios i foarte urt mirositor, ca urmare a
transformrii hemoglobinei n hematin.
Hematochezia este pierderea de snge proaspt prin scaun, care poate
aparine oricrui sediu digestiv.
1.2. Aspecte clinice
Simptomatologia clinic n HDS este determinat de anemia acut care se
instaleaz i de tulburrile hemodinamice care se produc ca urmare a pierderii de
snge. Bolile asociate realizeaz de asemenea, o serie de simptome i pot influena
evoluia ulterioar a pacientului.
4
n hemoragiile uoare, pacienii acuz ameeli, astenie, uoar anxietate, se
poate constata accelerarea pulsului, iar valorile tensionale sunt normale.
n formele medii, alura ventricular este n jur de 100 de bti pe minut, iar
valorile tensiunii arteriale sistolice scad n jurul valorii de 100 mmHg. Apare
agitaia, transpiraiile reci, greurile, setea, ameelile, paloarea extrem i chiar
lipotimii la emisia de scaun sau odat cu apariia hematemezei.
n hemoragiile grave, se pierde peste 40% din volumul sanguin (pierderea
de snge fiind de peste 1 litru/zi), semnele clinice sunt foarte pronunate, la cele
anterioare adugndu-se pierderea de contien i starea de oc.
1.3. Diagnostic
Diagnosticul HDS parcurge cteva etape:
1. Stabilirea realitii hemoragiei digestive superioare.
2. Localizarea sediului hemoragiei este un moment important al
diagnosticului i nseamn afirmarea hemoragiei digestive superioare, dac sediul
este deasupra ligamentului lui Treitz, sau inferioare, dac este sub acesta.
3. Stabilirea gravitii hemoragiei se face prin evaluarea semnelor
hemodinamice enunate, stabilitatea sau instabilitatea lor, cantitatea de snge
pierdut prin hematemez sau melen, cantitatea de snge necesar pentru redresare
hemodinamic, cantitatea de snge evideniat la examenul endoscopic n stomacul
pacientului sau cantitatea de snge extras prin sonda de aspiraie nazo-gastric.
Gravitatea hemoragiei se evideniaz nti clinic i apoi paraclinic.
4. Etapa de diagnostic. La ora actual endoscopia pune cu certitudine
diagnosticul de hemoragie, apreciaz sediul, gravitatea, situaia ei dac este oprit
sau activ i n multe situaii d indicaii prognostice asupra riscului de
resngerare.
Endoscopia imediat este necesar numai n puine cazuri, i anume cnd
exist riscul exsanguinrii. Este dificil de executat cnd pacienii sunt instabili
hemodinamic, pentru c exist pericolul aspiraiei, iar cantitatea mare de snge din
stomac face examinarea dificil, cu procent ridicat de cazuri fr diagnostic.
La examenul endoscopic se pot prezenta urmtoarele tipuri de leziuni:
sngernde, cu stigmate de sngerare recent, nesngernde.

Clasificarea FORREST a HDS la examenul endoscopic:
FI. Leziune prezent cu hemoragie activ
FI.A sngerare n jet, arterial

Hemoragie arterial n jet
5

Ulcer - gastrectomizat subtotal n urm cu 10 ani - cu
hemoragie acut n partea jejunal a anastomozei. Fotografia
arat o sngerare n jet. Aceast hemoragie arterial nu a
rspuns la terapia endoscopic, necesitnd intervenie
chirurgical .
FI.B sngerare laminar (scurgere lent, nepulsatil), venoas

Gastrit care sngereaz
HDS, pentru care endoscopia relev
multiple eroziuni lineare care
sngereaz n antru gastric. Aparent
seamn cu watermelon stomach, dar
eroziunile lineare, n acest caz, sunt
evidente.

HDS exteriorizat prin hematemez.
Imaginea endoscopic arat eroziuni
proeminente inflamatorii n corpul
gastric (stnga) i hemoragie difuz cu
inflamaie n fundul gastric, vzute pe
retroflexie (dreapta).
FII. Leziune prezent cu stigmate de hemoragie recent
FII.A vase vizibile

HDS exteriorizat prin hematemez.
Stnga: mic ulcer n care proemin
un vas vizibil. Dreapta: locul dup
eradicarea vasului folosind electrodul
cald (heater probe).
6

HDS dup consum de AINS.
Endoscopia arat un ulcer antral n
care proemin un vas vizibil; pilorul
este prezent n fundal.

HDS exteriorizat prin hematemez
acut. La endoscopie se gsete un
ulcer (situat n dreptul orei 9) n care
se observ mai alb baza fibroas i
mai ntunecat un vas vizibil
proeminent; risc de resngerare.

FII.B cheaguri aderente

HDS exteriorizat prin melen.
Stnga: endoscopia arat un ulcer cu
un cheag mare aderent n bulbul
duodenal. Dreapta: dup
ndeprtarea cheagului se evideniaz
un mic ulcer cu vas vizibil.

Endoscopia arat un mare cheag
"santinel" gsit ntr-un ulcer
duodenal; HDS cu hematemez.
FII.C membrane hematice

Endoscopia superioar arat un ulcer gastric benign, dar
destul de mare, n partea inferioar a corpului gastric, pe mica
curbur. Pe suprafaa ulcerat se observ un punct neted
acoperit de o membran hematic. Conform clasificrii Forrest
aceasta este o leziune de tip Forrest IIC, care are un risc de
resngerare ntre 0-13%.

7
FIII. Leziune prezent fr stigmate sau leziunea lipsete

Endoscopia arat un ulcer gastric pe mica curbur, cu baza
fibroas curat, i nconjurat de inflamaie.

Arteriografia poate fi utilizat att n scop diagnostic ct i terapeutic,
nefiind ns o metod folosit de rutin. Examenul radiologic baritat nu este
indicat n explorarea de urgen, avnd valoare diagnostic redus. Utilizarea
radioizotopilor este tot mai rar i ofer aceleai avantaje i dezavantaje ca i
arteriografia
Eroare! Marcaj n document nedefinit.
.
5. Stabilirea etiologiei. Exist nenumrate cauze care pot provoca o HDS.
Cele mai importante sunt: ulcerul gastric i duodenal, gastritele erozive i ruptura
varicelor esofagiene. mpreun ele acoper pn la 90% din totalul HDS.
Hemoragia mai poate proveni din: duodenite erozive, sindromul Mallory-Weiss,
esofagita eroziv, tumori maligne (cancer gastric i esofagian), malformaii
vasculare. Cauze rare (sub 1%): varice gastrice sau duodenale, ulcerul Dieulafoy,
fistule aorto-enterice, gastropatie congestiv, ischemie, boala Crohn, traume, corpi
strini, tumori benigne (leiomioame, adenoame, lipoame, neurinoame,
hemangioame), tumori metastatice: melanom, tumori de sn, pancreas, plmni,
rinichi, gastrit-enterit de iradiere, colagenoze, vasculite, endometrioz.
Aspectele clinice i terapeutice difer mult la hemoragiile variceale fa de
hemoragiile de alte etiologii. Din acest motiv ele se mpart n hemoragii
nonvariceale i hemoragii variceale.
Avnd n vedere faptul c studiile clinice din aceast lucrare se
concentreaz asupra managementul hemoragiilor digestive nonvariceale, n
continuare vom prezenta principiile generale de tratament ale acestora.
Capitolul II. Principii generale de tratament n
hemoragia digestiv superioar non-variceal
2.1. Tratamentul iniial
Punctul esenial al asistenei primare la un bolnav cu HDS este instituirea
reechilibrrii hidro-electrolitice. Prima msur const n evaluarea clinic rapid a
parametrilor hemodinamici. Se vor determina frecvena cardiac, frecvena
respiratorie, reumplerea capilar, tensiunea arterial, se vor inspecta atent
tegumentele i mucoasele pentru depistarea semnelor de oc.
8
Se recolteaz snge pentru hemoleucogram, teste de coagulare,
determinarea ureei serice alturi de celelalte teste paraclinice de rutin. Este util
determinarea grupei sanguine n vederea eventualelor transfuzii.
Se pregtesc dou ci venoase periferice largi i se instituie perfuzia cu
soluii cristaloide (ser fiziologic NaCl 0,9%, soluie Ringer sau Ringer lactat).
Transfuziile de snge au ca obiectiv principal ameliorarea oxigenrii
esuturilor i n general erau indicate la pacienii cu hematocrit sub 30%. n plus,
sngele realizeaz i o corectare a deficitului de coagulare, dac acesta este prezent.
Sonda de aspiraie. nainte de dezvoltarea pe scar larg a fibroendoscopiei
flexibile, aspectul aspiratului naso-gastric era considerat absolut esenial n
evaluarea unei HDS. Astzi se practic doar n serviciile care nu beneficiaz de
endoscopie.
Internarea pacienilor este de preferat s se fac n servicii de terapie
intensiv.
2.2. Hemostaza
Obiectivul principal al tratamentului este oprirea hemoragiei. Prin aceasta
se realizeaz i o serie de obiective secundare: reducerea necesarului de snge
pentru transfuzii, reducerea numrului de zile de spitalizare n serviciul de terapie
intensiv, reducerea mortalitii. Hemostaza poate fi temporar sau definitiv.
2.2.1. Terapia endoscopic
Exist numeroase metode de tratament endoscopic cu scop hemostatic.
Unele dintre ele necesit o aparatur sofisticat i costisitoare (Laser) altele un
simplu injector. Alegerea metodei ar trebui sa in seama de o serie de cerine
printre care: aplicarea uoar i rapid, portabilitate, aplicare larg,
reproductibilitate, pre de cost, accesibilitate.
2.2.2. Tratamentul chirurgical
Tratamentul chirurgical al oricrei afeciuni cauzatoare de hemoragie
digestiv superioar are o mortalitate de pn la de 10 ori mai mare dac este
practicat n urgen, fa de aceeai intervenie practic n afara episodului
hemoragic. Alegerea momentului interveniei este foarte important.
2.3. Terapia adjuvant (medicamentoas)
Inhibarea aciditii gastrice este o aciune justificat teoretic. Reducerea
aciditii mai poate fi justificat i prin intervenia acesteia ca factor patogenetic n
unele cazuri cu HDS: gastrite erozive, ulcere de stres, esofagita de reflux, inclusiv
la cirotici. Cu toate acestea studiile largi, multicentrice nu sunt concludente. Nu se
constat reduceri semnificative ale sngerrilor i nici opriri mai rapide ale
hemoragiei. Totui, efectul cumulat asupra mortalitii pare s fie favorabil.
9
PARTEA SPECIAL.
CONTRIBUII PERSONALE
Capitolul III. Scopul lucrrii

Avnd n vedere diferenele mari existente n tratamentul hemoragiilor
digestive superioare de cauz variceal i cea nonvariceal i complexitatea
acestora, n prezenta lucrare ne-am axat numai asupra managementului
hemoragiilor digestive superioare nonvariceale.
Cele mai multe controverse se nregistreaz mai ales n ceea ce privete
tratamentul adjuvant, medicamentos. Iniiativa specialitilor n ultimii ani s-a
ndreptat spre elaborarea unor ghiduri cu efecte favorabile dovedite de metaanalize.
ns i la ora actual mai exist controverse care ateapt analiza mai amnunit a
efectelor farmacologice asupra evoluiei imediate i de durat.
Obiectivele lucrrii sunt:
1) n prima parte a tezei ne-am ocupat de problemele privind tratamentul
medicamentos din cadrul managementului actual al HDS nonvariceale.
Astfel, n primul studiu am ncercat s stabilim momentul optim al iniierii
terapiei intravenoase cu IPP, deoarece pn n momentul de fa nu s-a demonstrat
superioritatea administrrii IPP nainte de efectuarea endoscopiei digestive
superioare.
2) Odat stabilit momentul oportun al administrrii IPP la nivelul centrului
nostru de diagnostic i tratament, n al doilea studiu am comparat cele dou
preparate din clasa inhibitorilor de pomp de protoni, prezente n acel moment pe
piaa autohton sub form injectabil(omeprazol i pantoprazol). Analiznd
evoluia celor dou loturi pe termen scurt i lung, am intenionat demonstrarea
superioritii unui preparat fa de cellalt n tratamentul HDS nonvariceale.
3) n acest al treilea studiu am urmrit rolul infeciei cronice cu
Helicobacter pylori n dezvoltarea hemoragiilor digestive superioare prin ulcer de
stres la pacienii critici din terapia intensiv. Identificarea acestei infecii mpreun
cu prezena celorlali factori de risc valabili pentru clinica noastr ar putea constitui
criterii de clasificare a pacienilor pentru necesitatea terapiei de prevenire a
ulcerului de stres.
Conform acestor idei partea special a lucrrii va cuprinde urmtoarele
capitole, corespunznd celor trei studii clinice:
1. Momentul optim de iniiere a tratamentului cu inhibitori ai pompei
protonice;
2. Studiu comparativ privind eficiena omeprazolului versus
pantoprazol cu administrare intravenoas;
3. Infecia cu Helicobacter pylori ca i factor de risc n dezvoltarea
hemoragiei digestive superioare prin ulcer de stres.

10
Capitolul IV.
Studiul nr. 1: Momentul optim de iniiere a
tratamentului cu inhibitori ai pompei protonice
4.1. Scopul studiului
A rmas nc neclarificat, dac tratamentul intravenos cu IPP iniiat imediat
dup obinerea diagnosticului de HDS nonvariceal are sau nu avantaje
semnificative fa de tratamentul nceput numai dup efectuarea examinrii
endoscopice i confirmarea diagnosticului de ulcer peptic.
Avnd n vedere aceste considerente am ncercat s comparm efectele
clinice ale tratamentului cu IPP iniiat imediat dup punerea diagnosticului de HDS
nonvariceal cu cel iniiat dup tratamentul endoscopic. Ca s obinem rezultate ct
mai concludente, preparatele i dozele administrate au fost egale pentru cele dou
loturi.
4.3. Material i metod
Studiile clinice din cadrul acestei teze s-au desfurat n cadrul Spitalului
Clinic Judeean de Urgen Oradea, prin colaborarea Serviciului de Unitate Primire
a Urgenelor (UPU), Clinicii ATI i Clinicii de Gastroenterologie. Perioada de
studiu cuprinde anii 2001-2007.
Criteriile generale de includere i excludere din studii sunt prezentate n
urmtorul tabel:
Criterii de includere
- vrsta ntre 18-70 ani
- HDS activ (sngerare acut exteriorizat prin hematemez
i/sau melen i/sau hematochezie)
Criterii de excludere
- istoric de ciroz hepatic de orice etiologie, coagulopatii
ereditare sau secundare, tratament anticoagulant
- varice esofagiene rupte (diagnostic endoscopic)
- oc hemoragic sever (TAS < 80 mmHg, AV > 140 b/min.,
FR > 40 resp./min., alterarea statusului mental)
- pacieni internai pe diferite secii
- paciente care pot fi gravide
- istoric de alergie la IPP
Randomizarea pacienilor n cele dou loturi A i B s-a efectuat cu ajutorul
metodei plicurilor nchise. Pentru a realiza caracterul dublu-orb am procedat la
urmtoarea schem de tratament pentru cele dou loturi:
Lotul A: - imediat dup obinerea diagnosticului de HDS activ se
administreaz bolus 80 mg de omeprazol dizolvat n 10 ml soluie
de NaCl 0,9%, urmat de o perfuzie continu pe sering automat cu
o vitez de 8 mg/h pentru 72 de ore. Dup efectuarea endoscopiei
digestive superioare se injecteaz 10 ml placebo (ser fiziologic),
11
urmat de perfuzie continu pe sering automat pentru 72 de ore cu
aceeai vitez ca i prima.
Lotul B: - Bolusul administrat dup obinerea diagnosticului clinic
de HDS activ i perfuzia pentru 72 de ore va conine placebo, iar
bolusul i perfuzia continu iniiat dup efectuarea endoscopiei va
conine 80 mg de omeprazol, respectiv omeprazol 8 mg/h pe sering
automat pentru 72 de ore de la iniiere.
Managementul pacienilor participani n acest studiu a fost conform
protocoalelor n vigoare n ceea ce privete tratamentul HDS nonvariceale adaptat
la particularitile locale.
n ceea ce privete efectuarea endoscopiei digestive superioare, putem
spune c aceasta s-a realizat ntr-un interval ct mai scurt posibil, dar nu mai trziu
de 24 de ore de la internare (dat fiind situaii cnd nu au fost gastroenterologi de
gard). n cadrul endoscopiei s-a notat prezena sau absena stigmatelor de
sngerare recent i s-au aplicat tehnicile de hemostaz conform indicaiilor
descrise n partea general a lucrrii.
Dup efectuarea endoscopiei se iniiaz administrarea celeilalte soluii
(coninnd sau nu omeprazol n funcie de lotul de studiu din care face parte). Dup
72 de ore se continu tratamentul cu IPP pe cale oral cu Losec

(AstraZeneca,
London, UK) capsule enterosolubile de 20 mg. Acesta este momentul nceperii
terapiei infeciei cu Helicobacter pylori, dac aceasta exist. Metoda de determinare
a prezenei infeciei cu Hp va fi descris n detaliu n capitolele urmtoare, dar
remarcm cu aceast ocazie c recoltarea se face din scaun (cel mai potrivit odat
cu efectuarea tueului rectal de la internare), pentru determinarea antigenelor de Hp
prezente n materiile fecale n cazul infeciei active cu Hp. Tratamentul de
eradicare a infeciei cu Hp a fost realizat prin tripla terapie: omeprazol (2x20
mg/zi) + claritromicin (2x500 mg/zi) + metronidazol (2x500 mg/zi) timp de 7 zile.
Trebuie s facem cteva precizri n ceea ce privete unele criterii urmrite
n acest studiu. Astfel, trebuie s definim criteriile de resngerare: o combinaie
ntre semnele clinice de sngerare i o cdere brusc a nivelului de hemoglobin
seric dup oprirea sngerrii, confirmat sau nu prin reevaluare endoscopic
(decizia de repetare a endoscopiei a fost luat de echipa de medici curani).
Stigmatele de sngerare recent au fost descrise n partea general a lucrrii i
sunt urmtoarele: snge sau cheaguri aderente, vase sanguine vizibile, membrane
hematice. Indicaia pentru intervenia chirurgical de urgen a fost ineficiena
terapiei conservatoare endoscopice i persistena semnelor de sngerare activ.
Momentul introducerii tratamentului cu transfuzii sanguine i cantitatea de
preparate sanguine au fost la latitudinea medicului ATI, dar s-a ncercat meninerea
hemoglobinemiei de 10 g/dl n condiiile unei reechilibrri volemice adecvate.
4.3.3. Analiza statistic a rezultatelor
Rezultatele obinute au fost prelucrate computerizat cu ajutorul programului
MedCalc

(MedCalc Software, Mariakerke, Belgium) versiunea 9.4.2.0. Alegerea

metodelor de analiz statistic a fost inspirat din literatura anglo-saxon de
12
specialitate.Variabilele continue au fost exprimate n medii aritmetice i deviaii
standard (n parantez). Valoarea ipotezei nul (p) sub 0,05 a fost considerat
semnificativ din punct de vedere statistic.
4.4. Rezultate i discuii
Dup selecia pacienilor n funcie de criteriile de includere i excludere, au
rezultat 115 cazuri de HDS nonvariceal. Din acetia numai 106 i-au dat
consimmntul pentru includerea n studiu, iar dup randomizare, structura
loturilor a fost urmtoarea: lotul A 52 de pacieni, lotul B 54 de cazuri. Dup
efectuarea endoscopiei digestive superioare, au fost exclui din studiu nc 4
pacieni (2 din lotul A i 2 din lotul B) datorit prezenei de varice esofagiene rupte
(3,77% din cazuri). Pe parcursul studiului nu s-au mai nregistrat retrageri.
Comparnd cele dou loturi privind caracteristicile demografice i clinice,
nu observm nici o diferen semnificativ din punct de vedere statistic:
Caracteristica
Lotul A
(n=50)
Lotul B
(n=52)
Semnificaia
statistic (p)
Sex (M/F) 31/19 30/22 0,8091*
Vrsta (ani) 51,84 (10,82) 50,05 (12,08) 0,4351**
Mediu de provenien
(urban/rural)
21/29 20/32 0,7156*
Scorul Rockall dup internare 6,23 (3,11) 6,03 (2,84) 0,5023**
* - testul
2
-ptrat (chi-ptrat)
** - testul t (Students) pentru loturi independente
Trecnd la analiza rezultatelor propriu-zise ale studiului dintre obiectivele
urmrite vom ncepe cu rata resngerrii, fiind unul dintre indicatorii cei mai
importani n schema de tratament al HDS nonvariceale. Aplicnd testul
2
-ptrat
am dovedit statistic c nu au existat diferene ntre cele dou loturi n ceea ce
privete rata resngerrii: valoarea
2
=0,007, p=0,9345, cu un OR de 0,8953 (IC
95%: 0,2986-2,6845):
Rata resngerrii pentru cele dou loturi
Lotul A; 86%
Lotul A; 14%
Lotul B; 85%
Lotul B; 15%
NU
DA


13
n ceea ce privete frecvena interveniei chirurgicale cu intenie de
hemostaz chirurgical, am aplicat aceleai teste, iar rezultatele au fost aproape
egale: valoare
2
=0,006, p=0,9397, cu un OR de 1,2481 (IC 95%: 0,3885-4,0093):
Frecvena interveniei chirurgicale la cele dou loturi
Lotul A; 86%
Lotul B; 88%
Lotul B; 12%
Lotul A; 14%
NU
DA

Frecvena mai mare a inteveniilor chirurgicale fa de ali autori, rezult
din faptul c acest studiu a fost nceput imediat dup introducerea n Romnia a
omeprazolului sub form injectabil, experiena noastr cu inhibitorii de pomp de
protoni fiind redus, la fel ca i ncrederea chirurgilor n succesul tratamentului
medicamentos n HDS.
Dintre criteriile urmrite pe parcursul acestui studiu, prezena stigmatelor
de sngerare recent reprezint criteriul cel mai obiectiv (depinznd totui de
experiena endoscopistului care efectueaz investigaia). Efectund analiza
statistic a rezultatelor pentru acest obiectiv, am remarcat o diferen semnificativ
din punct de vedere statistic, ceea ce indic o scdere a stigmatelor de sngerare
recent pentru pacienii din lotul A, adic cei tratai cu IPP de la punerea
diagnosticului de HDS non-variceal. Diferena semnificativ n acest caz se
evideniaz i n reprezentarea grafic a rezultatelor:

Prezena stigmatelor de sngerare recent la cele
dou loturi
Lotul A; 76%
Lotul A; 24%
Lotul B; 54%
Lotul B; 46%
NU
DA


Trebuie s subliniem faptul c scderea SSR are o semnificaie clinic
necunoscut. Este plauzibil s fie asociat cu o scdere a necesarului de terapie
hemostatic endoscopic. Aceast reducere presupus a terapiei hemostatice
14
endoscopice poate fi considerat benefic, dar poate fi n acelai timp la fel de
duntoare. Tratamentul intravenos cu doze mari de IPP poate astfel masca SSR,
care erau altfel prezente, mpiedicnd aplicarea terapiei hemostatice endoscopice,
tratamentul care amelioreaz dovedit evoluia clinic.
Un alt indiciu clinic foarte important este reprezentat de numrul zilelor de
spitalizare (n cazul pacienilor externai, nu decedai). Valorile medii pentru cele
dou loturi pentru acest criteriu au fost urmtoarele: 6,88 (3,64) zile pentru lotul A
respectiv 6,96 (3,40) zile pentru lotul B. Acest lucru ne demonstreaz c nu au
existat diferene semnificative din punct de vedere statistic ntre loturi nici n acest
caz, ceea ce iese n eviden i prin reprezentarea grafic a rezultatelor:

Mortalitatea la 30 de zile poate fi exprimat n procente, dar i prin
aplicarea testului logrank mpreun cu construcia curbei de supravieuire Kaplan-
Maier. Rezultatele exprimate n procente au fost urmtoarele: 6,00% pentru lotul A,
respectiv 9,61% pentru lotul B. Reprezentarea grafic n acest caz are urmtorul
aspect:
47 3
47 5
0 10 20 30 40 50 60
Nr. pacieni
Lotul A
Lotul B
Mortalitatea la 30 de zile pentru cele dou loturi
NU
DA

Dup cum se observ din figurile alturate i rezultatele enumerate,
mortalitatea la 30 de zile a fost aproximativ egal pentru cele dou scheme de
tratament cu IPP n HDS nonvariceal. Acest indiciu avnd cea mai important
valoare clinic, ne indic ferm lipsa modificrilor, care influeneaz evoluia clinic
a pacienilor, prin introducerea imediat a terapiei intravenoase cu IPP.
15
4.5. Concluzii
Concluziile rezultate din primul studiu pot fi totalizate n urmtoarele
cteva puncte:
Urmrind rezultatele privind criteriile stabilite pentru compararea
evoluiei clinice pentru cele dou loturi, putem trage concluzia, c
iniierea terapiei intravenoase cu IPP n doze mari imediat dup
diagnosticul clinic de HDS activ nonvariceal nu prezint avantaje
clinice importante fa de nceperea tratamentului numai dup
confirmarea endoscopic a diagnosticului UP sngernd.
Singurul obiectiv urmrit care a prezentat diferene semnificative
din punct de vedere statistic ntre cele dou loturi a fost prezena
stigmatelor de sngerare recent la endoscopia digestiv superioar.
Acest efect poate fi considerat pozitiv, ajutnd la oprirea sngerrii
iniiale, dar nu trebuie s uitm c terapia hemostatic endoscopic
este singurul tratament cu efect dovedit asupra mortalitii. Iar
tratamentul iniial cu IPP poate masca stigmatele de sngerare
recent care constituie indicaiile terapiei hemostatice endoscopice.
Analiznd aceste rezultate i concluzii considerm c iniierea
terapiei intravenoase cu IPP naintea efecturii endoscopiei de
urgen nu are valoare clinic superioar fa de tratamentul nceput
dup confirmarea diagnosticului de HDS nonvariceal activ.
Conduita terapeutic, pe care o considerm cea mai potrivit este
efectuarea n urgen a endoscopiei digestive superioare n scop
diagnostic i hemostatic, urmat de administrarea IPP intravenoase
timp de 72 de ore n perfuzie continu i apoi oral, asociat sau nu cu
terapia de eradicare a Hp.
Iniierea terapiei cu IPP intravenoase naintea efecturii endoscopiei
digestive superioare poate intra n discuie n centrele medicale care
nu au acces la efectuarea acesteia.
Capitolul V.
Studiul nr. 2: Studiu comparativ privind eficiena
omeprazolului versus pantoprazol
5.1. Scopul studiului
Dup elucidarea momentului optim de administrare a IPP n schema de
tratament a HDS nonvariceale am trecut la compararea eficienei clinice a celor doi
inhibitori de pomp de protoni (omeprazol i pantoprazol) prezeni sub form
injectabil pe piaa romneasc la data nceperii studiului. Pentru a compara
eficiena clinic a diferitelor scheme de tratament au fost urmrii indicatorii:
mortalitatea la 30 de zile, rata resngerrii, frecvena interveniei chirurgicale,
prezena stigmatelor de sngerare recent la endoscopia digestiv, numrul
16
pacienilor care au necesitat transfuzii sanguine, cantitatea de preparate de snge
transfuzate i numrul zilelor de spitalizare.
5.2. Material i metod
Materialele i metodele folosite se suprapun parial cu cele din studiul
anterior, din acest motiv n cadrul acestui capitol vom expune numai diferenele i
metodele specifice acestui studiu.
Tipul acestui studiu este unul mixt, experimental, prospectiv i retrospectiv,
longitudinal. Acest lucru se datoreaz faptului c unul dintre loturi va fi constituit
din lotul B de pacieni din studiul anterior, acesta comparndu-se cu un lot nou
construit.
Lotul nou constituit se va forma din rndul pacienilor internai n Clinica
ATI Multidisciplinar a Spitalului Clinic Judeean de Urgen Oradea n perioada
2001-2007, folosind aceleai criterii de includere i de excludere ca i n studiul
anterior.
Structura celor dou loturi din acest studiu clinic va fi dat astfel, de:
Lotul I: - va fi dat de lotul B din studiul anterior;
Lotul II: - va fi alctuit din cazuri noi de HDS nonvariceale la care
omeprazolul va fi nlocuit de pantoprazol injectabil administrat dup
efectuarea examinrii endoscopice i confirmarea diagnosticului de
ulcer peptic.
Conduita terapeutic nu se modific fa de cele amintite anterior,
exceptnd faptul c pulberea liofilizat de omeprazol va fi nlocuit de Controloc

(Altana Pharma AG, Bad Homburg, Germania) liofilizat pentru soluie injectabil
coninnd 40 mg pantoprazol. Astfel, vom compara eficiena acestor doi IPP
administrai dup efectuarea endoscopiei digestive superioare. Criteriile urmrite
au fost aceleai cu cele din studiul anterior.
5.3. Rezultate i discuii
Analiza rezultatelor privind acest studiu le vom ncepe cu descrierea celor
dou loturi de studiu. Lotul nou constituit a cuprins iniial 51 de pacieni, dar au
fost exclui 2 pacieni din studiu datorit prezenei varicelor esofagiene rupte
(3,92% - diagnostic endoscopic). Nu au existat abandonri ulterioare.
Urmtorul tabel prezint caracterele demografice i clinice iniiale ale
loturilor de studiu, alturi de analiza statistic a acestora, care demonstreaz faptul
c nu au existat diferene ntre loturi semnificative statistic din aceste puncte de
vedere:
Caracteristica
Lotul A
(n=52)
Lotul B
(n=49)
Semnificaia
statistic (p)
Sex (M/F) 30/22 28/21 0,8843*
Vrsta (ani) 50,05 (12,08) 51,28 (11,06) 0,5961**
Mediu de provenien
(urban/rural)
20/32 22/27 0,5122*
17
Scorul Rockall dup internare 6,03 (2,84) 6,19 (3,24) 0,6721**
* - testul
2
-ptrat (chi-ptrat)
** - testul t (Students) pentru loturi independente
n ceea ce urmeaz vom trece n revist situaia criteriilor de urmrire
pentru cele dou loturi asemntor studiului anterior, dar de aceast dat lotul A va
nsemna pacienii tratai cu omeprazol, iar lotul B pacienii tratai cu pantoprazol
intravenos.
Vom ncepe cu analiza ratei de resngerare pentru cele dou loturi.
Rezultatele analizei statistice n acest caz au fost: valoare
2
=0,028, p=0,8664,
OR=1,3030 (cu IC 95%=0,4172-4,0698). Aceste rezultate alturi de reprezentarea
grafic a acestora arat c nu au existat diferene din acest punct de vedere ntre
loturi:
Rata resngerrii pentru cele dou loturi
Lotul A; 85%
Lotul A; 15%
Lotul B; 88%
Lotul B; 12%
NU
DA

Urmtorul criteriu este frecvena interveniilor chirurgicale cu rol de
hemostaz. Produsul ecuaiilor statistice a fost urmtorul: valoare
2
=0,055,
p=0,8148, OR=1,4674 (cu interval de confiden 95%=0,388-5,5496):
Frecvena interveniei chirurgicale la cele dou loturi
Lotul A; 88%
Lotul B; 92%
Lotul B; 8%
Lotul A; 12%
NU
DA

Se observ o scdere a frecvenei interveniilor chirurgicale n scop
hemostatic comparativ cu studiul anterior, ceea ce demonstreaz nc o dat
eficiena IPP n tratamentul HDS, loturile din acest studiu fiind constituite din
pacieni tratai n serviciul nostru dup ce experiena noastr n administrarea IPP a
crescut.

18
Prezena stigmatelor de sngerare recent la endoscopia digestiv
superioar de urgen nu are valoare prognostic n acest caz, deoarece amndou
schemele de tratament sunt iniiate dup efectuarea acestuia.
Un alt indicator clinic de valoare mai ridicat este numrul pacienilor
care au necesitat transfuzie sanguine. Dac aplicm aceeai metod statistic,
vom obine urmtoarele rezultate: valoare
2
=1,235, p=0,2665, OR=1,6917 (cu
interval de confiden 95%=0,7689-3,722). Avem o uoar scdere a pacienilor
transfuzai n cadrul pacienilor tratai cu pantoprazol, dar aceast diferen rmne
nesemnificativ din punct de vedere statistic.

Aceast inegalitate minor se observ i pe figura alturat cu rezultatele
acestui criteriu:

24
28
29
20
0 5 10 15 20 25 30
Nr. pacieni
Lotul A
Lotul B
Numrul pacienilor care au necesitat transfuzii
sanguine la cele dou loturi
NU DA


Numrul mediu de uniti de preparate sanguine administrate la pacienii
transfuzai rmne ns aproape egal, dup cum se observ din graficul obinut i
rezultatele testului Mann-Whitney aplicat pentru aceste date: valoare Z=0,9933,
p=0,3206. Cantitile medii au variat astfel: 2,21 (1,42) pentru lotul A i 2,8 (1,82)
pentru lotul B:

19
Indicatorul cel mai semnificativ al evoluiei clinice rmne numrul zilelor
de spitalizare i mortalitatea. n ceea ce privete durata spitalizrii, valorile
nregistrate nu au prezentat diferene semnificative (testul Mann-Whitney): valoare
Z=-0,2242, p=8226. Valorile medii aritmetice observate n zile: 6,96 (3,4) pentru
lotul A i 6,34 (1,98) pentru lotul B. Reprezentarea grafic vizeaz media
geometric a datelor, fiind vorba de valori cu distribuie asimetric:

Nici mortalitatea la 30 de zile nu a suferit modificri semnificative cu
schimbarea omeprazolului cu pantoprazol: 9,6% pentru lotul A i 8,16% pentru
lotul B. Fiind vorba de compararea mortalitii pentru cele dou loturi, metoda
statistic folosit a fost testul logrank, cu urmtoarele rezultate: valoare
2
=0,012,
p=0,9109, cu hazard ratio de 1,077 (interval de confiden 95%: 0,2863-4,064).
Aceste valori alturi de curbele de supravieuire Kaplan-Meier demonstreaz o
probabilitate asemntoare a decesului pentru cele dou loturi de pacieni:


20
5.4. Concluzii
Analiznd rezultatele obinute n al doilea studiu din prima parte a lucrrii,
putem trage urmtoarele concluzii:
Criteriile de evoluie clinic urmrite au fost aceleai i pentru acest
experiment. Nici n acest caz ns, nu s-au semnalat diferene
semnificative din punct de vedere statistic, care ar dovedi
superioritatea unei scheme de tratament fa de cealalt.
Singurul obiectiv care s-a apropiat de limita semnificaiei statistice a
fost numrul pacienilor care au necesitat transfuzii sanguine.
Devierea observat a fost n favoarea pantoprazolului: ntre pacienii
tratai cu acest IPP administrarea preparatelor sanguine a fost mai
rar. ns nici acest criteriu nu a depit limita de 0,05 al ipotezei
nul (p), ceea ce ne-am propus pentru delimitarea semnificaiei
statistice.
n final, putem concluziona c, pe baza acestui studiu nu s-a putut
demonstra o evoluie clinic mai favorabil sau mai nefavorabil a pacienilor
tratai cu pantoprazol, fa de cei tratai cu omeprazol.
Capitolul VI.
Studiul nr. 3: Infecia cu Helicobacter pylori ca i
factor de risc n dezvoltarea hemoragiei digestive
superioare prin ulcer de stres
6.1. Ulcerul de stres i infecia cu Helicobacter pylori
6.1.1. Importana hemoragiei digestive superioare prin ulcer de stres
Ulcerul de stres este definit ca prezena unor leziuni inflamatorii
superficiale acute ale mucoasei gastrice induse cnd organismul este expus unor
necesiti fiziologice anormal crescute.
Ulcerul de stres continu s fie o ameninare semnificativ pentru pacienii
critici. De asemenea, apariia sngerrii cu importan clinic este grav,
consecinele acesteia fiind devastatoare, iar rata mortalitii crescnd cu 50-70%.
Astfel, pacienii critici cu risc crescut de hemoragie gastro-intestinal trebuie
identificai i supui terapiei preventive.
Leziunile hemoragice severe se asociaz cu o mortalitate semnificativ.
Mortalitatea ajunge la 50-77% la pacienii critici care dezvolt hemoragie pe
parcursul spitalizrii. Patogeneza ulcerului de stres este complex i nu este pe
deplin cunoscut. Identificarea pacienilor cu risc crescut pentru ulcerul de stres
hemoragic ajut la limitarea populaiei care necesit terapie profilactic, rezultnd
o utilizare mai eficace a acestor resurse.
De asemenea, se sugereaz c folosirea oricrui medicament care inhib
secreia acid, ca de exemplu H
2
RA, poate crete riscul pneumoniei nosocomiale.
Deoarece aciditatea din stomac inhib creterea majoritii bacteriilor, alcalinizarea
21
stomacului va duce la nmulirea bacteriilor. Aceast nmulire devine problematic
atunci cnd coninutul gastric este aspirat. De asemenea, nmulirea va avansa
coloniznd orofaringele cu bacterii patogene. Se presupune c ambele scenarii
contribuie la dezvoltarea pneumoniei nosocomiale.
n timp ce verdictul final privind existena unei legturi de cauzalitate ntre
administrarea IPP i CDAD este nc necunoscut, luate mpreun, aceste studii
demonstreaz creterea morbiditii asociat utilizrii acestor ageni i subliniaz
importana utilizrii prudente a acestora.
6.1.2. Rolul infeciei cu Helicobacter pylori
Helicobacter pylori este un germen gram-negativ microaerofil de form
spiralat. Este recunoscut ca factor major n apariia gastritelor, ulcerului gastric i
duodenal, adenocarcinomului gastric i a limfomului de esut limfoid asociat
mucoaselor (MALT), dar n dispepsia funcional are un rol puin cunoscut.
Rolul potenial al Hp n ulcerul acut de stres la pacienii din unitile de
terapie intensiv este foarte controversat. ntr-adevr, n patogeneza ulcerului de
stres exist multiple cauze, ca de exemplu ischemia mucoasei i/sau ischemia
reperfuzia, inhibarea secreiei acide i refluxul biliar. O parte dintre aceti factori au
legtur cu infecia cu Hp. Studiile pe animale arat c infecia cu Helicobacter
pylori poate contribui la patogeneza ulcerului acut de stres.
Infecia cu Hp este dificil de identificat la pacienii din unitile de terapie
intensiv. Izolarea direct prin biopsia ulcerului este rar posibil datorit riscului de
sngerare. Testele serologice sunt simple i des folosite (ca i n studiile amintite
mai sus), dar nu pot distinge infeciile curente de cele anterioare, i titrul de
anticorpi poate fi afectat de hemodiluie. Infecia cu Hp mai poate fi detectat prin
testul ureei respiratorii, dar aceast tehnic nu poate fi utilizat de rutin, n special
la pacienii din unitile de terapie intensiv. Determinarea antigenului Hp n scaun
a fost recent recunoscut cu o senzitivitate de 93,85% i o specificitate de 96,0%;
aceast metod este non-invaziv i rezultatul pozitiv indic o infecie activ.
Periajul rectal pare s fie cea mai uoar cale de a colecta scaun la pacienii din
unitile de terapie intensiv, deoarece se face de rutin pentru detectarea
colonizrii cu bacterii multirezistente. Am utilizat testul antigenic din scaun prin
periaj rectal pentru studierea prevalenei infeciei cu Hp la pacienii din unitatea
noastr de terapie intensiv i analizarea corelaiei posibile a infeciei Hp cu riscul
de HDS prin ulcer de stres.
6.2. Scopul studiului
Hemoragia digestiv superioar prin ulcer de stres n secia de terapie
intensiv este o complicaie rar, dar de temut n evoluia pacientului critic. Din
aceast cauz folosirea metodelor farmacologice (antagoniti ai receptorilor H
2
,
sucralfat, IPP) pentru prevenirea HDS induse de stres a fost promovat n terapia
curent a bolnavilor din seciile de terapie intensiv.
Deoarece s-a observat n timp c aceast metod profilactic nu numai c
mrete costul spitalizrii, dar crete i riscul de apariie al altor complicaii, de
22
tipul pneumoniei nosocomiale, s-au fcut numeroase eforturi pentru definirea HDS
importante din punct de vedere clinic i pentru identificarea bolnavilor care ar
beneficia de tratament profilactic. Dup unii autori numrul absolut de cazuri de
pneumonie nosocomial aprute ca urmare a terapiei cu antagoniti de receptori H
2

este mai mare dect numrul de cazuri de HDS, cu un raport cost-eficien
nejustificat de mare la pacienii din clasa cu risc sczut.
Infecia activ cu Helicobacter pylori ca i factor de risc pentru dezvoltarea
HDS prin ulcer de stres a dat natere la studii controversate. Avnd n vedere aceste
considerente i impactul clinico-economic a deciziei de a aplica terapia de
prevenire a acestei complicaii, n acest studiu am ncercat s demonstrm influena
pe care o are infecia activ cu Hp asupra probabilitii de a dezvolta aceast boal.
Totodat am trecut n revist i ceilali factori de risc cunoscui, pentru a verifica
dac acetia i pstreaz importana i n contextul clinicii noastre de terapie
intensiv multidisciplinar.
Cu ce se deosebete studiul nostru de celelalte studii din acest domeniu?
Am ncercat s depistm ct mai corect pacienii cu infecii active cu Hp prin
detectarea antigenelor de Hp din materiile fecale nainte de administrarea oricrui
antibiotic sau antisecretor care ar putea modifica rezultatele testului.
6.3. Material i metod
n urmtorul tabel vom rezuma criteriile de includere i de excludere din
acest studiu:
Criterii de includere
- vrsta peste 18 ani
- internare n Clinica ATI cel puin 48 de ore
Criterii de excludere
- antecedente de boal ulceroas
- pacieni despre care nu putem obine informaii
privitoare la antecedentele medicale
- oc hemoragic la internare sau transfuzie cu peste 4
uniti de snge pe parcursul primei 48 de ore
- paciente care pot fi gravide
Imediat dup ncadrarea n studiu pacienilor li s-au recoltat materii fecale
prin periaj rectal pentru determinarea antigenului Hp i pentru detectarea
colonizrii cu bacterii multirezistente.
Aspectele clinice urmrite n cadrul acestui studiu vor fi urmtoarele: sexul
i vrsta; cauza internrii pe secia de terapie intensiv; principalele comorbiditi;
scorul SAPS II la internare; intubaie i ventilaie mecanic pe parcursul internrii
n ATI; metode de epurare extrarenal aplicate pe parcursul internrii n ATI;
apariia unei sngerri i localizarea ei pe parcursul internrii n ATI; numrul de
uniti de preparate sanguine administrate n cazul unei hemoragii digestive; durata
internrii n unitatea de terapie intensiv; mortalitatea.
Dup cum am menionat i anterior, acest studiu este unul observaional,
fr intervenii n schema de tratament al pacientului. Astfel, iniierea profilaxiei
ulcerului de stres prin medicamente antisecretorii a fost decizia exclusiv a
medicului curant. ns, medicamentul folosit pentru acest scop a rmas uniform din
23
cauza protocoalelor adoptate de clinica noastr. Din aceast cauz toi bolnavii care
au fost etichetai cu risc nalt pentru sngerare au primit ranitidin (Zantac

, Glaxo
Wellcome, Brentford,Middlesex, UK) 50 mg intravenos la 8 ore.
n afar de aceste date clinice a mai fost notat tipul de nutriie aplicat pentru
pacienii din acest studiu: enteral, parenteral sau mixt.
6.4. Rezultate i discuii
n perioada de studiu au fost nrolai 224 de pacieni internai n secia de
Terapie Intensiv Multidisciplinar. Dintre acetia 41 au fost eliminai pe motivul
c perioada internrii pe ATI a fost sub 48 de ore. nc 10 pacieni au suferit
transfuzii sanguine pentru sngerare masiv la internare. Astfel, au rmas 173 de
pacieni care au constituit grupul nostru de studiu.
Caracteristicile clinice i demografice al acestui grup sunt enumerate n
tabelul de mai jos:
Caracteristic Valoare
Sexul masculin (%) 63,0
Vrsta medie (ani) 59,8 (17,3)
Scorul SAPS II la internare 38,2 (16,4)
oc la internare (%) 23,7
Sepsis (%) 21,4
Ventilaie mecanic (%) 61,8
Metode de epurare extrarenal (%) 11,0
Durata internrii pe ATI (zile) 12,6 (13,0)
Rata mortalitii pe ATI (%) 27,2
n ceea ce privete cauzele internrii s-a observat urmtoarea repartiie ntre
afeciuni: 73,4% urgene medicale, 15,6% urgene chirurgicale, 11% traumatisme:

73,4
15,6
11
0 20 40 60 80 100
Procente (%)
Urgene medicale
Urgene
chirurgicale
Traumatisme
Cauzele internrii pe TI

Avnd n vedere impactul asupra infeciei cu Hp s-a mai notat de asemenea
pacienii care la momentul internrii se aflau sub tratament antibiotic sau profilactic
pentru ulcer peptic (majoritatea lor primind IPP). Astfel, putem preciza c 26,0%
24
dintre pacieni au primit antibiotice cu o durat medie de 5,7 zile (ntre 1 i 17 zile);
iar 15,0% erau sub tratament profilactic antisecretor.
Dup examinarea probelor de materii fecale pentru detectarea antigenelor
Hp s-au format dou loturi de pacieni: Hp pozitivi (Hp+) i Hp negativi (Hp). Un
numr de 16 pacieni au prezentat antigeni Hp n materiile fecale, aceasta nseamn
9,2% din numrul total de 173 de cazuri. Dac comparm acest rezultat cu valorile
observate n literatur observm o scdere semnificativ a frecvenei infeciei cu
Hp la pacienii din acest studiu. Procentajul nostru rmne mult inferior frecvenei
raportate anterior la pacienii din unitile de terapie intensiv n rile puternic
industrializate (n jurul valorii de 60%).
Dup analiza comparativ a acestor dou loturi s-a observat c infecia cu
Hp a fost asociat cu sexul feminin (p=0,0322) i un scor mai crescut SAPS II
(p=0,0203) la internare. Aceste rezultate, mpreun cu celelalte caracteristice
clinice sunt redate n tabelul de mai jos:
Caracteristic
Hp+
(n=16)
Hp
(n=157)
Valoare p
Sexul (M/F) 6/10 103/54 0,0322*
Vrsta medie (ani) 61,1 (18,2) 58,4 (16,8) 0,7461**
Scorul SAPS II la internare 41,3 (15,6) 37,2 (14,5) 0,0203***
Sepsis (%) 25,0 23,5 0,8621*
Ventilaie mecanic (%) 62,5 61,1 0,9408*
Pacieni cu antibioterapie la internare (%) 25,3 26,1 0,8172*
Pacieni cu antisecretorii la internare (%) 12,5 15,3 0,4618*
Pacieni cu scderea hematocritului (%) 37,5 13,4 0,0219*
Pacieni care au primit transfuzii (%) 56,2 28,0 0,0421*
Numrul de uniti transfuzate (medie) 6,9 (7,1) 3,4 (4,0) 0,0438***
Rata mortalitii pe ATI (%) 37,5 25,5 0,3722*
* - testul -ptrat
** - testul Student (t-test)
*** - testul Mann-Whitney
Se observ o cretere semnificativ a pacienilor care au prezentat o
sngerare n cursul internrii pe ATI i au necesitat transfuzii sanguine, n rndul
bolnavilor cu infecie activ de Hp. Valorile p<0,05 la cele trei linii ngroate, din
tabelul precedent, dovedesc semnificaia statistic a acestor diferene: numrul
pacienilor la care s-a observat scderea hematocritului, numrul pacienilor care au
necesitat administrarea de preparate sanguine i valoare medie a numrului de
uniti transfuzate. Aceste rezultate prevestesc i confirm datele care vor fi
prezentate n continuare.
n ceea ce privete mortalitatea pentru cele dou loturi observm o diferen
n favoarea pacienilor Hp negativi, ns aceast diferen rmne nesemnificativ
din punct de vedere statistic (p>0,05).

25
n urmtoarea faz a studiului, pacienii au fost mprii n funcie de
prezena sau absena sngerrii gastro-intestinale (confirmate sau nu endoscopic).
n cursul internrii pe ATI, 32 (18,5%) dintre pacieni au prezentat un
episod de hemoragie evident clinic. Dintre acetia, 8 (25%) au avut surse
extradigestive, 16 (50%) au prezentat o scdere inexplicabil a hemoglobinei, iar 8
(25%) au dezvoltat o hemoragie digestiv superioar evident clinic. Endoscopie
digestiv superior s-a efectuat la 13 (7,5%) pacieni pentru suspiciunea de
sngerare gastro-intestinal sau din cauza unei scderi brute a hematocritului,
observndu-se ulcer gastric sau duodenal la 46,1% din cazuri, ulcer esofagian la
23,0% i gastrit difuz la 15,4% din pacieni. Din totalul de 173 de pacieni 50
(28,9%) au necesitat transfuzii sanguine, iar 6 (3,5%) au primit peste 4 uniti de
preparate sanguine.
Frecvena de 4,6% (8 din 173) a pacienilor cu sngerare digestiv
superioar evident clinic este puin peste valorile semnalate de cercettori din
literatura de specialitate. n plus, nc 7,5% dintre pacieni au prezentat o scdere
brusc a hematocritului care a justificat efectuarea endoscopiei digestive
superioare. Avnd n vedere c 28,9% din cazuri au primit transfuzii sanguine,
devine clar c o parte din pacieni au fost transfuzai fr indicii de HDS.
Avnd n vedere definiia HDS prin ulcer de stres, toi pacienii care au
prezentat o sngerare fr a se detecta o surs extradigestiv au fost considerai
pozitivi din acest punct de vedere. Astfel, lotul de studiu cu sngerare digestiv a
fost alctuit din 24 (13,8%) de pacieni, iar cel fr sngerare din restul de 149 de
bolnavi. Rezultatele studiului comparativ privind aceste dou loturi de pacieni sunt
redate n urmtorul tabel:
Caracteristic
HDS+
(n=24)
HDS
(n=149)
Valoare p
Sexul (M/F) 14/10 91/58 0,8224*
Vrsta medie (ani) 61,7 (18,6) 60,3 (17,1) 0,9452**
Scorul SAPS II la internare 44,7 (17,8) 39,2 (15,9) 0,0132***
Sepsis (%) 29,1 20,1 0,0378*
Ventilaie mecanic (%) 62,5 60,3 0,5122*
oc la internare (%) 33,3 22,1 0,0122*
Pacieni cu antigen Hp pozitiv (%) 29,1 8,0 0,0067*
Rata mortalitii pe ATI (%) 37,5 25,5 0,0007****
* - testul -ptrat
** - testul Student (t-test)
*** - testul Mann-Whitney
**** - testul logrank
Din analiza statistic univariabil a rezultatelor reiese c urmtoarele
condiii constituie factori de risc pentru apariia hemoragiei digestive superioare la
pacientul critic din ATI: scorul SAPS II la internare, sepsis-ul, ocul la internare i
infecia acut cu Helicobacter pylori. Dup efectuarea analizei multivariabile
(regresie logistic multipl cu sngerare ca i consecin) am constatat urmtorii
26
factori de risc independeni: scorul SAPS II la internare (OR=1,013, IC 95%:
1,003-1,022), oc la internare (OR=1,658, IC 95%: 1,197-2,295) i prezena
antigenelor Hp n materiile fecale (OR = 1,853; IC 95%: 1,247-3,042). Conform
acestui rezultat, i dup eliminarea influenei celorlali factori de risc cunoscui
pentru hemoragia digestiv, infecia acut cu Hp a rmas un factor de risc
semnificativ.
Reprezentarea grafic a frecvenei infeciei cu Hp pentru cele dou loturi
sugereaz acelai lucru:
12
137
7
17
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
P
r
o
c
e
n
t
e
HDS - HDS +
Frecvena infeciei cu Hp la pacienii cu sngerare i fr
Hp -
Hp+

6.5. Concluziile studiului
n urma efecturii acestui studiu, se pot trage urmtoarele concluzii:
pacienii cu scor SAPS II crescut la internare au prezentat mai frecvent
antigene Hp n materiile fecale;
evoluia mai grav a pacienilor Hp pozitivi este semnalat de rata mai
crescut a scderii hematocritului i necesarului de transfuzie pentru
cazurile din acest lot;
hemoragia digestiv superioar prin ulcer de stres este o complicaie rar,
dar nrutete semnificativ prognosticul, crescnd simitor mortalitatea n
seciile de terapie intensiv;
scorul SAPS II la internare i prezena ocului de orice etiologie constituie
factori de risc independeni pentru dezvoltarea ulterioar a sngerrii
digestive;
s-a observat o frecven mai crescut a infeciei cu Hp printre pacienii cu
sngerare digestiv, iar dup efectuarea analizei multivariabile prezena
antigenelor Hp n materiile fecale a rmas un factor de risc independent
pentru HDS prin ulcer de stres.
Avnd n vedere aceste rezultate se poate lua n considerare determinarea
antigenelor Hp de rutin la pacienii internai n unitile de terapie intensiv nainte
de administrarea oricrui antibiotic, i eradicarea acestuia n cazul unei probe
pozitive din materiile fecale. Acest lucru se pare c ar putea avea efecte favorabile
asupra frecvenei sngerrii digestive superioare prin leziuni ale mucoase gastrice.
27
Capitolul VII.
Concluzii finale
Privind n ansamblu studiile din aceast tez se pot formula cteva concluzii
generale privind managementul HDS nonvariceale:
Tratamentul intravenos cu IPP iniiat imediat dup stabilirea diagnosticului
clinic de HDS nonvariceal nu i-a dovedit superioritatea fa de terapia
iniiat dup confirmarea endoscopic a UP sngernd.
Lund n considerare c efectuarea endoscopiei digestive superioare de
urgen nc nu este o rutin pentru toate spitalele din ar, iniierea
perfuziei intravenoase cu IPP n doze mari poate avea efecte favorabile
oprind sngerarea iniial, n cazul n care endoscopia nu se poate realiza n
primele 24 de ore de la internare.
n ceea ce privete preparatul de IPP administrat intravenos, eficiena
pantoprazolului s-a dovedit a fi egal cu cea a omeprazolului. Saltul
calitativ s-a realizat prin nlocuirea antagonitilor de receptori H
2
cu IPP, iar
generaiile noi de IPP pot prezenta avantaje fa de reprezentantul de baz,
omeprazolul, dar aceste avantaje nu au nc efecte clinice superioare
dovedite.
Infecia activ cu Hp constituie un factor de risc independent pentru
dezvoltarea HDS prin ulcer de stres la pacienii critici din terapia intensiv,
nrutind astfel drastic prognosticul de supravieuire.
Eradicarea acestui agent patogen la bolnavii infectai poate avea avantaje
considerabile n ceea ce privete frecvena hemoragiilor digestive din
terapia intensiv i implicit asupra mortalitii, avnd un raport cost-
beneficiu favorabil.
Capitolul VIII.
Importana practic a tezei de doctorat
Prin prezenta lucrare, dup cum arat i titlul tezei de doctorat, am ncercat
s venim n sprijinul clinicienilor de diferite specialiti (urgentiti, gastro-
enterologi, intensiviti i chirurgi) care se afl frecvent n faa bolnavilor cu
hemoragii digestive superioare, aducnd unele argumente n plus n ceea ce
privete momentul iniierii terapiei medicamentoase i a eficacitii inhibitorilor de
pomp de protoni n tratamentul HDS, n consolidarea hemostazei endoscopice.
Dezvoltarea continu a industriei farmaceutice ne pune la dispoziie
medicamente i clase de medicamente noi, crora trebuie s le definim rolul exact
n practica clinic. Aa de ntmpl i n clasa antisecretorilor ceea ce indic
necesitate unor studii clinice care includ aceste medicamente.
O alt problem care a preocupat ntotdeauna lumea medical constituie
prevenia. Avnd n vedere urmrile grave a unui episod de hemoragie digestiv la
bolnavul critic, prevenirea eficient a acestuia poate contribui semnificativ la
ameliorarea prognosticului acestor pacieni.
28

Avnd n vedere aceste considerente am propus elucidarea schemei
terapeutice al HDS privind folosirea inhibitorilor de pomp de protoni, alturi de
importana infeciei active cu Helicobacter pylori n dezvoltarea hemoragiilor
digestive prin leziuni ale mucoasei gastrice la pacientul critic din unitatea noastr
de terapie intensiv.
Analiznd concluziile acestor studii, mpreun cu experiena clinic
dobndit pe parcursul anilor de studiu, i nu numai, se pot enumera cteva idei,
care pot fi considerate valorile practice ale acestei teze de doctorat:
administrarea IPP n doze mari imediat dup diagnosticul clinic de
HDS activ i are rostul numai n cazul pacienilor la care
endoscopia digestiv superioar nu poate fi efectuat n primele 24-
48 de ore de la internare;
n cazul pacienilor cu acces rapid la sala de endoscopie digestiv
tratamentul intravenos cu IPP se recomand numai dup
confirmarea endoscopic a ulcerului peptic;
administrarea prealabil a IPP poate masca unele leziuni hemoragice
care ar putea fi tratate eficient prin hemostaz endoscopic,
nrutind astfel ansele de rezolvare definitiv per primam
(crescnd uor riscul de resngerare);
pantoprazolul nu prezint avantaje semnificative clinic fa de
omeprazol n ceea ce privete folosirea lor n tratamentul adjuvant al
hemoragiilor digestive superioare;
detectarea de rutin i eradicarea Helicobacter pylori poate contribui
la profilaxia hemoragiilor digestive prin ulcer de stres la bolnavii
critici din terapia intensiv, mbuntind astfel prognosticul general
al acestor pacieni.
BIBLIOGRAFIE
1. Chiorean M, Cardan E, Cristea I. Medicin intensiv vol. 3. Editura
PRISMA, Trgu Mure. 1999
2. Clinical Guidelines: Consensus Recomandation for Managing Patients
with Nonvariceal Upper Gastrointestinal bleeding, American College of
Physicians. 2003
3. Gilbert JP, Gonzales L, Calvet X. Proton pump inhibitors versus H2-
antagonists: meta-analysis of their efficacy in treating bleeding peptic ulcer.
Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15:917-926
4. Barkun AN. High-dose intravenous proton pomp inhibition following
endoscopic therapy in acute management of patients with bleeding peptic ulcers in
USA and Canada: a cost-effectiveness analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2004,
19:591-600
29
5. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta-
analysis of proton pump inhibitor therapy in peptic ulcer bleeding. BMJ
2005;330:56870
6. Palmer KR. Non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage: guidelines.
British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Gut 2002;51 (Suppl
4):16
7. Barkun A, Bardou M, Marshall JK, Nonvariceal Upper GI Bleeding
Consensus Conference Group. Consensus recommendations for managing patients
with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139:84357
8. Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, et al. The attributable mortality and
length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in
critically ill patients. Crit Care 2001;5:368-75
9. ASHP Commission on Therapeutics. ASHP therapeutic guidelines on
stress ulcer prophylaxis [ASHP Commission on Therapeutics and approved by the
ASHP Board of Directors on November 14, 1998]. Am J Health Syst Pharm
1999;56:347-79
10. van der Voort PH, van der Hulst RW, Zandstra DF, Geraedts AA, van
der Ende A, Tytgat GN. Prevalence of Helicobacter pylori infection in stress-
induced gastric mucosal injury. Intensive Care Med 2001;27:68-73
11. Ellison RT, Perez-Perez G, Welsh CH, Blaser MJ, Riester KA, Cross
AS, Donta ST, Peduzzi P. Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in
intensive care unit patients: role of Helicobacter pylori. Federal Hyperimmune
Immunoglobulin Therapy Study Group. Crit Care Med 1996,24:1974-1981.