Sunteți pe pagina 1din 3

Farmacologie an universitar 2010-2011 1

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru



Particulariti de administrare a grupului de medicamente anxiolitice-
sedative-hipnotice n funcie de afeciunile asociate


Anxietatea este definit ca o reacie normal la pericol, parte a reaciei simpatice de fug sau
lupt, care apare n faa pericolelor reale sau poteniale.

Tulburarea anxioas este o manifestare caracterizat prin simptome anxioase prezente n exces,
care evolueaz autonom fa de faptele realitii, nsoite (ca dovad a caracterului morbid) de depresie,
tulburri de somn, dificulti de concentare, anticipri exagerate, preocupri fobice, alterri ale memoriei,
modificri ale comportamentelor psiho-motorii i comportamente de evitare social, etc. Anxietatea,
odat nvat, este declanat i de memoriile sale condiionale i apare, de asemenea, n timpul
proceselor anticipative.

Centrul neuroreelelor fricii i anxietii este reprezentat de amigdal. Aceasta prezint conexiuni
biunivoce senzoriale i cognitive cu:
cortexul prefrontal unde se integreaz funciile contiinei de sine, se evalueaz valoarea,
riscurile, se anticipeaz rezultatul aciunilor;
cortexul cingulat anterior (CCA) sediul integrrii analitice a greelilor i al detectrii
conflictelor, parte a circuitului lui Papez (implicat n mecanismele de recompens); CCA este
centrul afectiv al fricii;
hipotalamusul sediul coordonrii funciilor activitilor vegetative (ritmurile cardiac,
respirator, tensiunea muscular, sudoraia, piloerecia), responsabil de rspunsul endocrin al
fricii;
talamusul releul (cu o excepie, universal al) funciilor senzoriale;
hippocampusul sediul memoriilor de lung durat;
nucleii bulbopontini (substana cenuie periapeductal), implicai n modularea senzaiilor
dureroase, n declanarea reflexelor de vom i, mai ales, n rspunsurile motorii de evitare ale
fricii;
locus coeruleus, responsabil de modificrile cardiovasculare din fric;
nucleii rafeului, cu rol major pe cile serotoninergice, considerai principalele situsuri de
aciune ale antidepresivelor;
nucleul parabrahial, parte a sistemului reticulat activator, implicat n condiionrile n special
repulsive i n modificrile respiratorii induse de fric.

Neurobiochimia anxietii presupune impicarea pentru:
CRF, prin intermediul axului hipotalamo.hipofizo-suprarenalian;
Serotonina;
GABA;
Glutamatul;
Noradrenalina;
modulatorii canalelor voltaj-dependente.

Particularitile terapeutice ale terapiilor benzodiazepinice:
stimularea receptorilor GABA-A determin deschiderea canalului de Cl
-
intrarea ionului n
celul i instalarea inhibiiei; n realitate, exist o sumedenie de subtipuri de receptori GABA-
A (6 alfa, 3 beta, 3 gamma, delta, epsilon, pi, theta, precum i 3 izoforme rho), repartiia
genetic a acestor izoforme n sistemul nervos al individului determin particularitile
rspunsului farmacologic: spre exemplu, stimularea izoformelor de tipul gamma 2, alfa 1
determin inhibiie fazic sinaptic cu sedare, a izoformelor gamma 2 (alfa 2, alfa 3)
Farmacologie an universitar 2010-2011 2

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru
determin inhibiie fazic sinaptic cu liza anxietii, n timp ce izoformele delta (alfa 4, alfa
6) rspund la stimulare exercitat de alcool i anestezice generale fiind localizate preponderent
extrasinaptic, aadar, rspunsul la benzodiazepine este o particularitate farmacogenomic;
unele medicamente benzodiazepinice i non-benzodiazepinice sunt selective pentru subtipul
alfa 1 al GABA-A, modulatori alosterici, devenind ageni majori n reglarea somnului
(zaleplon, zolpidem, zopiclon);
terapia benzodiazepinic exercit i aciune potenatoare asupra medicaiei antidepresive;
aciunea antiepileptic poate s constituie un atu n cursul afectrilor organice (la care exist
lezri ale structurilor sau funciilor cerebrale).

Averizare: datorit urmtoarelor efecte adverse terapiile benzodiazepinice trebuie prescrise cu
parcimonie! Astfel:
relaxarea muscular nu este ntotdeauna bine perceput de pacieni, n special, la persoanele
active, la persoanele care acuz astenie muscular, folosirea acestor medicaii poate accentua
starea de slbiciune. De asemenea, nu trebuie pierdut din vedere faptul c, n timpul terapiei
cu benzodiazepine reflexele motorii sunt drastic ncetinite, fapt care pericliteaz semnificativ
abilitile de conducere a autovehiculelor;
stimularea receptorului GABA poate determina scderi ale tensiunii arteriale resimite
neplcut de pacient (fac excepie triazolobenzodiazepinele);
terapia prelungit duce la toleran i dependen; ca atare nu trebuie omis faptul c
ntreruperea terapiei bezodiazepinic trebuie fcut treptat;
folosirea benzodiazepinelor n absena antidepresivelor accentueaz depresia;
folosirea benzodiazepinelor n terapia bolilor nsoite de dureri cronice accentueaz durerea;
folosirea prelungit a benzodiazepinelor determin apariia de vise terifiante, comaruri;
folosirea prelungit a benzodiazepinelor poate duce la amnezii lacunare, care pot acoperi
perioade ntinse de timp;
folosirea benzodiazepinelor la persoane n etate sau cu procese demeniale amorsate
accentueaz declinul cognitiv; de asemenea, la persoanele aflate n cursul instruciei, poate
anihila procesele de nvare i memorizare.

Ca variant alternativ a terapiilor anxiolitice se poate sugera folosirea n doze mici a
neurolepticelor care, de altfel, sunt denumite i anxiolitice majore.

Medicaii anxiolitice cu int serotoninic
Amigdala abund de receptori serotoninergici, dintre care receptorul 5HT
1A
pare s joace rolul
principal n anxioliz. Anxiolitice fr efect sedativ sunt Buspirona, Ipsapirona, Gepirona,
Tandospirona. Acestea acioneaz ca agonist parial al receptorilor 5-HT1A, determinnd efecte
anxiolitice fr efecte sedative. Anxioliticele fr efect sedativ prezint timp de aciune scurt, sunt supuse
efectului primului pasaj, formeaz metabolii activi (un derivat piperazinic blocant al receptorilor
adrenergici alfa
2
). Faptul c Buspirona are o laten a onsetului mare (2-3 sptmni), sugereaz faptul c
aciunea sa se petrece mai degrab prin intermediul unor mecanisme adaptative intraneuronale, dect prin
aciune agonist pe receptor. Acinile alfa-blocante i D
2
blocante sunt rspunztoare de diminuarea
nelinitii i agitaiei psihomotorii. Anxioliticele fr efect sedativ nu sunt eficiente n atacuri de panic.
Efecte adverse ale anxioliticelor fr efect sedativ: tahicardii, nervozitate, parestezii, stri
confuzionale, tulburri gastro-intestinale, mioz (dependent de doz), creteri ale valorilor TA, cnd se
asociaz cu IMAO. Anxioliticele fr efect sedativ sunt contraindicate n tulburri de ritm. Nu determin
adicie.

Dintre antiepileptice, Lamotrigina i Topiramatul au activitate anxiolotic mic spre moderat,
ele acionnd mai degrab ca modulatori ai medicaiilor de baz. Date experimentale sugereaz c
aciunea lor este datorat modificrii raportului dintre neurotransmitorii excitatori i cei inhibitori.

Farmacologie an universitar 2010-2011 3

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru
D-cycloserina, un antituberculos cu aciune agonist pe NMDA favorizeaz aciunea glutamatului
n circuitele implicate n extincia fricii i pare a fi medicamentul cheie pentru terapia tulburrii de stres
post-traumatic.

Medicaia tulburrilor ritmului veghe-somn
Tulburrile strii de veghe sunt extrem de rare i sunt tratate cu stimulante ale sistemului nervos.
Termenul de dissomnie este mai adecvat dect acela de insomnie i se poate referi la oricare
dintre fazele somnului fiziologic. Fazele somului pot fi decalate, ca n cazul dereglrii de fus temporal),
alterate (insomnii propriu-zise) sau se pot ntlni fenomene parazite ale somnului (ca n cazul
Sindromului picioarelor nelinitite).
Circuitele de veghe i somn cuprind:
Cortexul prefrontal formaiunea nervoas central a contiiei de sine;
Hipotalamusul lateral comutatorul somn/veghe reglat de orexin/hipocretine;
Nucleul suprachiasmatic comutatorul veghe-somn legat de ciclul lumin/ntuneric i
reglat de melatonin;
Nucleul tubero mamilar care execut comanda de off a ciclului prin intermediul
histaminei declannd veghea i inhibnd somnul;
Nucleul preoptic ventro-lateral care execut comanda off prin intermediul GABA
inhibnd veghea i activnd somnul.

n funcie de inta terapeutic dorit se pot alege:
Hipnotice cu timp de njumtire foarte scurt, de 1-3 ore: Triazolam, Zaleplon, Zolpidem,
Melatonin, Ralmeteron sau hipnotice cu timp scurt; Zolpidem SR, Eszopiclon precum i doze mici de
Trazodon (BRISR), Doxepin (antidepresiv tetraciclic), Quetiapin (neuroleptic atipic) (dup Stahl).
Agonitii de receptor melatoninic nu sunt omologai ca medicamente pe piaa romneasc dar se
pot procura ca suplimente alimentare dozajul lor incert fcndu-le improprii terapiei. Melatonina
acioneaz ca agonist pe toi receptorii, MT1, MT2 i MT3, acesta din urm fiind de fapt enzima quinin
reductaza, fr semnificaie n declanarea somnului. Ralmeteronul este agonist MT1 MT2 n timp ce
agomelanina, n afar de aceti doi receptori, acioneaz ca antagonist serotoninic 5HT
2B, 2C
.

Alte particulariti ale administrrii de anxiolitice-sedative-hipnotice
Barbituricele sunt metabolizate n principal la nivel hepatic, de aceea, insuficiena hepatic este
considerat o contraindicaie relativ. Barbituricele sunt eliminate n principal la nivel renal, de aceea
insuficiena renal este considerat o contraindicaie relativ. Mai mult, barbituricele cresc eliberarea
de ADH. Barbituricele scad frecvena respiratorie, de aceea insuficiena respiratorie este considerat o
contraindicaie relativ (n caz de insuficien respiratorie sever se contraindic utilizarea de
barbiturice).
Administrarea barbituricelor concomitent cu alte antiepileptice poate determina creterea
toxicitii, fr a determina creterea corespunztoare a efectului antiepileptic. Acidul valproic i Fenitoin
determin creterea concentraiilor plasmatice de Fenobarbital.
Carbamazepina, Fenobarbital i Fenitoin sunt inductori enzimatici puternici i reduc concentraia
plasmatic a antipsihoticelor. De exemplu, Fenitoin determin exacerbarea diskineziei induse de
antipsihotice. Barbituricele antagonizeaz efectul anticonvulsivant prin accelerarea metabolismului.
Barbituricele (Fenobarbital, Primidona) sunt inductori enzimatici puternici i determin reducerea
efectului anticoagulantelor orale, cum ar fi, Warfarina. Cloralhidrat poate dislocui Warfarina de pe
proteinele de transport plasmatice i crete efectul anticoagulant.
Efectul hipnotic al Fenobarbitalului este redus sau antagonizat de administrarea de cafein.
Benzodiazepinele nu trebuie asociate cu alte medicamente care deprim activitatea SNC: alcool
etilic, antidepresive, antihistaminice cu efect sedativ, anestezice generale, alte sedative-hipnotice,
opiacee.
Cimetidina inhib metabolizarea hepatic a benzodiazepinelor i imidazopiridinelor.
La pacienii tratai cu IMAO, Buspirona determin creteri ale valorilor TA.