Sunteți pe pagina 1din 47

Afectiuni inflamatorii

Etiologie

- virala rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri
- bacteriana stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch
- fungica candida
- parazitara giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides
- criptogenica RCUH, boala Crohn
Etape:
1. Ingestia
2. Traversare bariere naturale
aciditate gastrica
bila, secretii pancreatice
motilitate intestinala
mucus gastric
flora saprofita
aparare umorala (IgA, IgM, IgG)
aparare celulara (macrofage)
3. Aderenta factori de agresivitate microbiana
4. Multiplicare
in lumenul intestinalmecanism noninflamator (toxinic) (holera)
in celula intestinalamecanism inflamator (citotoxic) dizenteria
in membrana bazalamecanism invaziv (febra tifoida)
5. +/- Toxigeneza/ Invazivitate
+ mecanism mixt
Crosnier et al. Nature Reviews Genetics 7, 349359 (May 2006) | doi:10.1038/nri1840
Tractul digestiv se formeaza prin
plierea endodermului cu formarea
unui tub taperat de epiteliu
pluristratificat. Pana in Z14 celulele
intestinale (nediferentiate)
prolifereaza activ..

Vilozitatile apar din Z15 prin
proliferarea mezenchimului
subjacent epiteliului intestinal si
protruzionarea acestuia in tub
procesul e urmat de transformarea
epiteliului in unistratificat, iar
sectoarele de epiteliu proliferant
migreaza la baza vilozitatilor si apoi
(Z7 postpartum) la nivelul criptelor.
Date generale
Componentele barierei intestinale
dinspre lumen spre proximitatea
suprafeei epiteliale:
Un strat apos intern
Un strat epitelial:
Fosfolipide
nveli de gel mucos
Cel epiteliale
Celule in cupa (mucus)
Celule in paneras (defensine)
Celule M
Celule enteroendocrine
esut conjunctiv subepitelial
Endoteliul capilar
Celulele epiteliale rol in absorbtie
Celulele in cupa secretante de mucus (bariera mecanica)
Celulele in paneras aparare imuna nespecifica secreta
lizozim si defensine (proteine bogate in cisteina - se leaga
de membrana microbiana si formeaza pori membranari cu
distructia m.o.)
Celulele M corespund placilor Peyer transporta particule
si microorganisme prin bariera epiteliala
(endocitoza/fagocitoza) catre cel dendritice (APC) si LT
intestinale si ggl mezenterici (Shigella, Salmonella, Yersinia,
vs. polio, vs. reo)


Celule enteroendocrine

colecistokinina stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare,
activeaza centrul satietatii
somatostatina - inhiba secretiile endocrine
VIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza
secretia pancreatica si biliara, inhiba secretia acida gastrica, stimuleaza
secretia de apa si electroliti la nivel intestinal
substanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din
TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatie
si endorfine peptide opioide endogene efect analgetic, vasodilatatoare
enteroglucagon actiune similara cu glucagonul pancreatic
motilina stimuleaza peristaltismul intestinal

Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala si cripta adiacenta vilozitatii:
Celule cu paneras la baza criptei
Celule stem deasupra celulelor cu paneras si intre ele
Celule diferentiate (in cupa, enteroendocrine, M, enterocite deasupra celulelor stem

Vilozitatile intestinale ax vascular: arteriola, venula
capilarizate si vas limfatic central
Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag
sau bacteriilor din intestin

Pasajul subepitelial al Ag necesita
contractia prealabila a celulelor
prin activarea lanturilor usoare de M si A

Contractia enterocitara poate fi stimulata
de APC prin eliberarea de mediatori ce
actioneaza pe R cuplati cu proteina G, cu
activarea PLC, cresterea nivelului de IP3
si secundar de Ca

Dupa contractia enterocitelor, celulele
dendritice emit prelungiri prin spatiul
creat cu captarea de Ag sau Ag mici pot
trece direct subepitelial


Celule dendritice dispuse subepitelial sau insinuate intre celulele epiteliale
Translocatia bacteriana pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si
imunologice lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine
- favorizata de HTP
- accentueaza fenomenele inflamatorii hepatice cu agravarea HTP
Pasajul transepitelial al bacteriilor (sageti negre)
N neutrofile
IEL limfocite epiteliale
LP lamina propria
Etapele procesului inflamator intestinal
Controlul florei bacteriene saprofite
Translocatia bacteriana este conditionata de:



- concentratia bacteriana intralumenala favorizata de reducerea peristaltismului,
contaminare alimentara
- permeabilitatea intestinala hipoxie, acidoza, ATP redus, lipopolizaharide
scazute, reducerea NO, cresterea TNF
- imunitatea locala chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa


Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta renala,
encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii
prin ruperea varicelor esofagiene/gastrice



Disfunctii metabolice generate de translocatia bacteriana
Alcool/toxice enterale
Macrofage/monocite
TNF, PGE2, IL10
MHCII
prezentarea de Ag
LT
proliferarea
IL2, IFN
IL4, IL10
Activarea neutrofilelor cu eliberare de O2-
Recrutarea intestinala de neutrofile
Imunosupresie
Cresterea permeabilitatii intestinale
Translocatie bacteriana/multiplicare
Sepsis
MSOF
IL 10 scade productia de citokine inflamatorii (IL2,3 TNF, IFN)
scade expresia Ag MHCII

IL4 creste recrutarea LB producatoare de IgE
scade producerea de LTh1, macrofage, celule dendritice
stimuleaza diferentierea LTh0 in LTh2 cu producere de IL4

TNF, O
2
-
- accelereaza procesele apoptotice intestinale

PGE
2
stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus
Stari de soc
Reducerea VST/VSCE cu reducerea perfuziei
intestinale si cresterea permeabilitatii intestinale
Infectie sistemica
Translocatie bacteriana
Sepsis
MSOF
Cresterea bacteriemiei
si concentratiei toxinelor portale
Bacteriemie/toxine sistemice
Leziuni/insuficienta hepatica
Tonusul colinergic si
homeostazia
imunitara intestinala



Tonusul colinergic
crescut se asociaza cu
toleranta imunitara
digestiva , iar cel scazut
cu intoleranta imunitara
si proces inflamator

Holera prototip
Alti agenti etiologici:
E Coli enterotoxigen ETEC
Stafilococul auriu enterotoxigen
Clostridii
Bacilus cereus
paraziti (criptosporidium, giardia)

Afecteaz intestinul subire

Patogenie
Este ingerata doar toxina sau
Bacteriile adera la mucoasa fara a provoca leziuni, fara traversarea epiteliului
intestinal

Virionii se multiplica in lumen si produc enterotoxine
Enterotoxina stimuleaza adenilatciclaza sinteza de AMPc deschiderea
paralitica a canalului de Cl secretie masiva spre lumen de Cl, Na si secundar
de apa

DIAREE APOAS + DESHIDRATARE!!

V.CH. ENTEROTOXINA se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1
la suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata
subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza
AMPc secretia de Cl, Na, HCO3 si apa in lumenul intestinal

Na este mentinut in lumen datorita interactiunii ionice cu Cl si atrage
secundar apa - diaree apoas cu pierdere de bicarbonat, scaderea
VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara

- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara risc de stop cardiac

Dizenteria prototip
Alti agenti etiolgici:
E Coli enteroinvaziv EI
Salmonele nontifice
Yersinia enterocolitica
Campylobacter spp
Protozoare (amoeba)

Lezeaza celula intestinala
Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)

Patogenie
Microorganismul adera patrunde in celula intestinala unde se
multiplica leziuni ale mucoasei intestinale exsudat inflamator:

Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis

Febra tifoida prototip
Alti agenti etiologici: virusuri

Salmonella typhi si paratyphi mecanism invaziv particular intestin
subire; prin distructie elibereaza endotoxine
Adera la epiteliul intestinal traverseaza epiteliul intestinal se
multiplic in macrofagele din ganglionii mezenterici limfatice
circulatie sistemica bacteriemii si manifestari sistemice

Virusurile: intestin subtire scurtarea vilozittilor, microvililor,
distrugerea marginii in perie cresterea permeabilitatii mucoasei
cresterea fluxului hidroelectrolitic diaree apoasa


Concentraia bacterian este de cca 10
12
/ml
1,2

Microflora normal conine 300 500 de specii bacteriene
Tractul gastro-intestinal superior conine cteva specii
bacteriene din cauza:
compoziiei mediului local
activitii motorii propulsive fazice ce nu permite o colonizare stabil
Colonul conine o concentraie foarte mare bacterian
replicativ intraluminal
Cca 60% din coninutul materiilor fecale este reprezentat de
bacterii
1,11,12

1 Simon GL, Gorbach SL. The human microflora. Dig. Dis. Sci. 1986;31: 147; 2 Ellis M. Preventing microbial translocation in
hematologicalmalignancy. Br. J. Hematol. 2004; 125: 282; 11 Madara JL. Pathobiology of the intestinal epithelial barrier. Am. J.Pathol.
1990; 137: 1273-81.; 12 Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Pract.Res. Clin. Gastroenterol. 2003; 17: 397-425.
Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile
Fermentarea mucusului endogen
Producerea de acizi grai cu lan scurt prin metabolismul
anaerob al peptidelor i proteinelor
Particip la:
sinteza vitaminei K
absorbia de Ca
2+
, Mg
+
i Fe
Moduleaz proliferarea i diferenierea cel. epiteliale
Asigur intr-o anumit msur competena sist. imun
Previne ataarea bacteriilor enteroinvazive



Administrarea de antibiotice/chimioterapice antineoplazice
poate duce la dezechilibrarea florei prezente, cu
selectionarea/favorizarea dezvoltarii anumitor specii deja
existente sau favorizarea colonizarii cu specii exogene
Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine aminopeni, C3;
Lincosamide

Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in
antecedente, chirurgie dig

Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi,
stafilococ auriu, Cl perfringens

Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv
manupurtati de catre personalul intraspitalicesc) sau
endogen (flora proprie intestinala)

Crearea nisei (Ab) colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B
(responsabile de efectele citopatice pe mucoasa colonului:
ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux de neutrofile)

Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de
pseudomembrane muco-pio-sangvinolente
Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat
sol + sediment marin

7 sue, patogene pt om 4: A B E F

gravitate: E=?A>B

Contaminare exogena indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUA-
conserve vegetale; B Romania - conserve carne; E peste)
-direct (toxicomani)
Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum
cu producere in situ de toxina) miere contaminata
Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila
produsa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina cu
toxicitate mic, se activeaza in vivo,devenind cea mai toxica substanta
biologica existenta

substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa neuromusculara + SNV
parasimpatic) => bloc presinaptic; fixare specifica, ireversibila,
interferand cu ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei => paralizii
flasce ( durata: pan la formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)

Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalic=> Nu da semne SNC
Cauze de aparitie

1. Infectia cu Helicobacter pylori (peste 60% din pacientii cu UG/UD)

- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA se leaga de Ag
Lewis)
injecteaza peptidoglicani in celula epiteliala activeaza NOD 1 (nucleotid
binding oligomerization domain) creste eliberarea locala de IFN, TNF si IL6
si stimuleaza autofagia
(TNF altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza)
injecteaza CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip IV de
secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare
(carcinogeneza)

- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea aciditatii
gastrice mec de adaptare bacterian)

- produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice

- mediu hiperacid HP colonizeaza regiunea antrala celule oxintice <)
leziuni locale raspuns inflamator local creste activitatea
secretorie a celulelor G
hipersecretie acida UD

- mediu hipoacid HP colonizeaza masiv si corpul gastric leziuni
locale cu reducerea suplimentara a secretiei acide gastrice raspuns
inflamator local atrofie gastrica UG (risc de transformare
neoplazica)

2. Tatamentul medicamentos

AINS 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic inh. COX inh
producerii de PG
COX 1 PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de
mucus (PGE)
COX 2 PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam
(-) carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA

Spironolactona inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de
aldosteron)

3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)


4. Factori genetici 20% din pacientii cu UD au agregare familiala

5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune
arteriala)

6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de
mucoasa antrala, reflux duodeno-gastric

7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC,
infectii cu CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de iradiere

Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:

- jonctiuni intercelulare stranse;
- sinteza si eliberarea de mucus;
- producerea si eliberarea de bicarbonat;
- canale ionice din mb bazolaterala;
- capilarele sangvine submucoase;
- turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei gastrice.
Simptomatologie:

- Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la
2-3h UD), calmata de antiacide sau alimentatie in cazul UD
- Durere nocturna importanta UD

UG durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa
alimentatie apare prin urmatoarele mecanisme:
secretie acida crescuta prin reflexul cefalic
- secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice
- secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari
- lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul
ulceratiei
- microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica



UD durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna
apare prin urmatoarele mecanisme:

- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului
bazal 3-4 ore postprandial corelata cu diminuarea secretiei
duodenale de bicarbonat
- evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului
de tampon alimentar
- tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii
- disparitia durerii prin diluarea sucului gastric secundara
ingestiei de alimente solide/lichide
Proces inflamator al pancreasului
caracterizat prin activarea
enzimelor pancreatice in situ
(intrapancreatic) cu distructii
tisulare importante secundare
Cauze
- litiaza/microlitiaza biliara pacreatita de pasaj secundara
iritatiei mecanice repetate pe termen lung

- consumul de acool
- spasm al sfincterului Oddi;
- aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime,
proteine secretorii pancreatice);
- reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in
litostatina S1 cu precipitare secundara;
- creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor
de zimogen intracelulare si fragilitatea granulelor lizozomale;
- activeaza citocromul P450 2E1 creste nivelul de radicali
liberi de oxigen.



- abuzul de alimente mese bogate in grasimi, alcool

- Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) nivel crescut persistent
de chilomicroni cu precipitarea acestora la nivel capilar si
fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de
radicali liberi de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor

- Hipercalcemia precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc
secretor la nivelul celulelor acinare, activare intracelulara a
zimogenilor

- DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara

- medicamente a.valproic, citostatice, inh de
reverstranscriptaze (HIV), estrogeni (hiperlipemie)

- traumatisme iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene
(accidente)

- boli infectioase virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene
(legioneloza, salmoneloza), parazitoze (ascaridioza,
toxoplasmoza)

Simptomatologie

- greturi, varsaturi accentuate la alimentatie
- durere abdominala epigastrica in bara cu iradiere posterioara
- hipotensiune in caz de deshidratare sau hemoragie
- reducerea peristaltismului intestinal
- febra la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora
- icter compresie a CBP
- DZ in formele necrotico-hemoragice severe


Complicatii

- deshidratare
- necroza
- abces pancreatic
- pseudochist/chist pancreatic
- hemoragie intraabdominala
- tromboza de vena splenica/mezenterica superioara