Universidade Estadual de Campinas

Faculdade de Odontologia de Piracicaba

Departamento de Diagnóstico Oral
Disciplina de Microbiologia e Imunologia

Roteiro da Aula 7 de Imunologia:

Tolerância vs auto-imunidade
Resposta imune adaptativa (específica)
Profa. Dra. Renata de Oliveira Mattos-Graner

1– Tolerância imunológica - estado de não reatividade específica para determinado

antígeno, induzido por prévia exposição àquele antígeno.
• A imunotolerância - é induzida dependendo da fase de maturação dos linfócitos no 1o
contato com o antígeno.
2 - Indução de tolerância específica em camundongos – exemplo:
• camundongos adultos da linhagem A normalmente rejeitam enxertos cutâneos de
camundongos da linhagem B e C que diferem no MHC;
• se forem injetadas células da linhagem B em camundongos recém nascidos da linhagem
A, esse vai se tornar tolerante às células da linhagem B;
• ao atingir a vida adulta, o camundongo da linhagem A não rejeitará enxertos de pele da
linhagem B, mas sim da outra linhagem C.

Injeção de células de Enxerto de pele Enxerto de B sobrevive

camundongo da linhagem B linhagens B e C Enxerto de C é rejeitado

Recém nascido-Linhagem A

→ A tolerância pode ser induzida para antígenos não próprios;

→ Autotolerância – impede que o organismo elabore um ataque contra seu próprio organismo;
→ Perda da autototerância = doenças auto-imunes.

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3 – Mecanismos de tolerância:
• Tolerância central: deleção de clones de linfócitos T e B auto-reativos durante sua
maturação nos órgãos linfóides primários (timo e medula óssea).
• Tolerância periférica (pós-tímica): há diversos mecanismos de manutenção de
tolerância para células auto-reativas que escapam da seleção central.

4– Tolerância central de células T : Seleção negativa de células T imaturas (timócitos),

que reconhecem antígenos próprios com alta afinidade durante os estágios de maturação
das células T no timo.

Região
sub-
capsular
cortex Proliferação e
Junção
cortiço-
desenvolvimento de diversos RCT.
medular −Repertório diversificado de RCT – rearranjos gênicos.
Medula

Seleção positiva
Timócitos duplo positivos CD4+ CD8+.
−Seleciona timócitos capazes de reconhecer antígenos
apresentados por MHCs próprios classes I e II expressos nas
células epiteliais do timo. Afinidade fraca;
−10.000 peptídeos próprios por MHC;
−Timócitos não selecionados sofrem apoptose.

Seleção negativa
Timócitos duplo positivos CD4+ CD8+.
−Seleciona timócitos que reconhecem antígenos próprios,
apresentados em MHCs próprios (I e II), na superfície das
células dendríticas/macrófagos no timo;
−Timócitos selecionados negativamente sofrem apoptose.

Células T maduras CD4 ou CD8.

− Auto-restritas (reconhecem Ag em MHC próprios) e
auto-tolerantes (não reconhecem fortemente Ag próprios)
e com diversos RCT;
−Saem do timo para povoarem órgãos linfóides
secundários.

5 – Seleção negativa das células T:

• Depende da força de interação do RCT com o “Ag-próprio” no complexo com MHC I
e II (interação fraca = seleção positiva; interação forte = seleção negativa/apoptose);

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• Depende da presença/concentração do antígeno próprio no timo.
6– Tolerância periférica de células T: necessária quando os linfócitos T auto-reativos
escapam da seleção negativa (ex: linfócitos reativos contra proteínas presentes apenas
em tecidos específicos). Há 4 mecanismos de tolerância periférica específicos:
• Ignorância;
• Anergia;
• Morte celular;
• Desvio/supressão imune.

7– Tolerância das células B: necessária para manter a irresponsividade aos auto-

antígenos timo-independentes (vide roteiro aula 6). Como a resposta da célula B é
normalmente dependente dos linfócitos T (Ta2), a tolerância por célula T é também
responsável por tolerância de células B.
• Tolerância central (na medula óssea)
→ Reconhecimento com alta afinidade dos auto-antígenos ligados a superfície da célula
na medula óssea (apoptose).
→ Reconhecimento de auto-antígenos solúveis: anergia; células B migram para tecidos
linfóides secundários, mas não podem ser ativadas por Ta (meia vida curta).
• Tolerância periférica (órgãos linfóides secundários)
→ Células anérgicas não são ativadas por Ta (ver anergia/item anterior).
→ Anergia pode ser reversível se o clone de células B reconhecer antígeno T-
independente (ver roteiro aula 5).

8– Mecanismos de tolerância periférica de células T:

• Ignorância – Forma passiva de tolerância: linfócitos auto-reativos não entram em
contato com tecidos que produzem auto-antigenos, ou estes auto-antígenos estão
presentes em baixas concentrações ou presença de poucos complexos MHC+auto-
antígeno na superfície celular.
• Anergia – Células irresponsivas após reconhecimento do auto-antígeno (ausência de
co-estimulação).

3
Exemplo:
IL

receptor de
sinal IL-2

T proliferaçã T
B7 CD28
T ti
CAA
sinal IL
1
ativação T
sinal

Ausência do
T inativação
anergia
segundo sinal (co-
estimulador)

• Morte celular periférica: Ex: as células de alguns tecidos (testículo e retina) produzem
formas solúveis de ligante Fas. Isso bloqueia o processo de destruição célular pelas
células T.
→ Deficiência genética de Fas ou do ligante Fas (FasL) levam a proliferação anormal
de linfócitos T.
→ A produção da forma livre de FasL (solúvel) ao receptor Faz das mesmas impedem
que os linfócitos Tc induzam apoptose.

Fas L solúvel → Bloqueia Fas

evitando a indução de apoptose
pelos Tc.

• Desvio da resposta imune: A escolha da resposta imune celular ou humoral é

dependente do tipo de antígeno e da ação de citocinas presentes no local.
→ Uma vez escolhida o tipo de resposta imune (celular – predomínio de Ta1; ou
humoral - predomínio de Ta2), esta resposta imune prevalece, pois as células Ta1
produzem citocinas que inibem a ação de Ta2 e vice-versa (Vide Roitt, pág. 125, 5ª ed.).

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→ Da mesma forma que a escolha do tipo de resposta imune Ta1 ou Ta2 é importante
para destruir agentes infecciosos, c/ diferentes características (Ta1=mais ativo contra
patógenos intracelulares; Ta2=mais ativo contra patógenos extracelulares), o desvio da
resposta para Ta1 ou Ta2 pode ser utilizado para suprimir a resposta imune contra
determinado antígeno (Ex: INFγ poroduzido por Ta1 pode impedir a diferenciação de
linfócitos T ativados em Ta2).
→ O mecanismo de desvio imune explica porque diferentes células respondem de forma
diferente a um mesmo antígeno.

Nota: Uma única citocina pode ativar

vários mecanismos regulatórios distintos.
Ex: vide tópico “Ações das citocinas
sobre as células T e B” pág. 147 a 149 e
pág. 126 a 127, Roitt; 5ª ed.

9 – Doenças auto-imunes : falha na indução de auto-tolerância.

• Prevalência: 2-3% da população
• Tipos:
→ doenças órgão específicas (ex: tireóide: tireoidite de Hashimoto; pâncreas: diabetes
mellitus insulino-dependente);
→ doenças órgão inespecíficas (ex: articulações: artrites; pele: escleroderma).
• Fatores: genéticos, ambientais, distúrbios sistêmicos.
→ exemplo de fatores genéticos: variação nos genes HLA, envolvidos no
desenvolvimento de doenças auto-imunes.
→ exemplo de fatores ambientais: trauma físico (pode fornecer ao sistema imune
acesso a locais anatômicos e auto-antígenos os quais ele normalmente não é exposto);
Infecções por diferentes microrganismos (ex: febre reumática – causada por reação
cruzada de Ac específico para Ag de estreptococos com o tecido cardíaco);

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 Reações cruzadas com auto-anticorpos (mimetismo molecular), peptídeos próprios que
mimetizam os peptídeos derivados do patógeno e estimulam uma resposta da célula T.

Exemplo de reação auto-imune favorecida por trauma físico:

O trauma a um olho Os antígenos intra- As células T efetoras

resulta na liberação de oculares liberados retornam pela corrente
antígenos protéicos são transportados sanguínea e atacam o
intra-oculares aos linfonodos e antígeno em ambos os
seqüestrados. ativam as células T olhos.

Exemplo de doença auto-imune induzida por infecção bacteriana: febre reumática

A parede celular de Alguns anticorpos

estreptococos estimula a produzem reação cruzada
resposta de anticorpos. com o tecido cardíaco,
causando a febre reumática

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Exemplo de reações cruzadas com auto-anticorpos:

A mesma molécula A célula T virgem é A célula Ta1 efetora

MHC apresenta um ativada pelo peptídeo do responde ao peptídeo
peptídeo de patógeno e patógeno, apresentado próprio mimético e
um peptídeo próprio pela molécula MHC ativa o macrófago,
que o mimetiza. particular. causando inflamação.

→ Distúrbios sistêmicos
− na produção de citocinas;
− na expressão inadequada de MHC;
− alterações na produção de corticóides.
- Existe uma inter-relação entre o SNC, o sistema endócrino e o sistema imune;
- A maioria dos tecidos linfóides recebe inervação simpática direta;
- O SNC controla direta e indiretamente a liberação de hormônios;
- Os linfócitos expressam receptores para muitos hormônios;
- Os corticóides inibem a produção de citocinas que ativam Ta1;
- As citocinas produzidas por linfócitos, regulam produção de hormônios. Ex: IL1/IL6
induzem produção de adrenocorticosteróides;
- Citocinas que atuam sobre linfócitos T/B também são produzidas por glândulas
endócrinas (ex: células hipofisárias / glândulas adrenais).

7
10 – O estresse aumenta a auto-reatividade por hormônios

11 – Doenças auto-imunes de interesse na odontologia:

• Síndrome de Sjögren;
• Síndrome de Behçet;
• Pênfigo vulgar.
(vide: Shafer – Patologia bucal e/ Robbins – Patologia estrutural e funcional)

Bibliografia:
Imunologia –5ª edição (Roitt, Brostoff e Male) Cap. 14 pag. 187 – 197.
O sistema imune – 1ª edição (Peter Parham) Cap.11, pág. 299 a 325.
Patologia estrutural e funcional – 6ª edição (Robbins).