2013 RRC Supa

Fibrilaia atrial
Riscul embolic i tratamentul anticoagulant

Sprijinul fnanciar pentru acest jurnal a fost oferit de ctre
Bristol-Myers Squibb Marketing Services SRL i Pfzer Romania SRL.
Vol. XXII, Nr. 1, 2007
Vol. 23,
Supplement A, 2013
FIBRILAIA ATRIAL
Riscul embolic i
tratamentul anticoagulant
Introducere A1
E. Apetrei
Fibrilaia atrial. Epidemiologie. Diagnostic A4
E. Apetrei
Diagnosticul imagistic al trombilor intraatriali A8
Carmen Ginghin, Adriana Saraolu, Ioana Lupescu, Maria-Magdalena Gurzun, Carmen Beladan, Marinela erban,
B.A. Popescu
Fibrilaia atrial evaluarea riscului de embolie sistemic i
de sngerare A21
D. Lighezan, Roxana Buza
Riscul tromboembolic faa (mai mult sau mai puin)
ascuns a fbrilaie atriale A26
D. Dobreanu, Alina Scridon
AVC-ul i fbrilaia atrial din perspectiva neurologului A34
S. Tu
inte moleculare ale terapiei anticoagulante A40
D.D. Ionescu
Noile anticoagulante orale n tratamentul fbrilaiei atriale non-valvulare A45
L. Gherasim, D. Vinereanu
Controlul anticoagulrii de la INR spre ali indici A52
. Blnescu
ISSN: 1583-2996
President: Ioan M. Coman
President elect: Gabriel Tatu-Chioiu
Former president: Dan E. Deleanu
Vice-presidents: Drago Vinereanu
Radu Ciudin
Secretary: Bogdan A. Popescu
Treasurer: Ovidiu Chioncel
Members: Eduard Apetrei
erban Blnescu
Mircea Cintez
Marian Croitoru
Dan Gai
Daniel Gherasim
Ioana Ghiorghiu
Carmen Ginghin
Adriana Ilieiu
Daniel Lighezan
Florin Mitu
Clin Pop
Radu Vtescu
Drago Vinereanu
THE ROMANIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY BOARD
EDITORIAL STAFF
Editor-in chief
Eduard Apetrei
Deputy Editor
Carmen Ginghin
Editors
Radu Cplneanu
Cezar Macarie
Founding editor
Costin Carp
Associate editors
Mihaela Rugin
Ruxandra Jurcu
Bogdan A. Popescu
Costel Matei
EDITORIAL BOARD
erban Blnescu - Bucureti
Luigi Paolo Badano - Italia
Ion V. Bruckner - Bucureti
Alexandru Cmpeanu - Bucureti
Gheorghe Cerin - Italia
Mircea Cintez - Bucureti
Radu Ciudin - Bucureti
D. V. Cokkinos - Grecia
Ioan Mircea Coman - Bucureti
G. Andrei Dan - Bucureti
Dan Deleanu - Bucureti
Genevieve Derumeaux - Frana
Doina Dimulescu - Bucureti
Maria Dorobanu - Bucureti
tefan Iosif Drgulescu -
Timioara
Guy Fontaine - Frana
Alan Fraser - Anglia
Ctlina Arsenescu-Georgescu -
Iai
Mihai Gheorghiade - USA
Leonida Gherasim - Bucureti
Aurel Grosu - Chiinu,
R. Moldova
Assen R. Goudev - Bulgaria
Anthony Heagerty - Marea
Britanie
Alexandru Ioan - Bucureti
Dan Dominic Ionescu -
Craiova
Gabriel Kamensky - Slovacia
Andre Keren - Israel
Michel Komajda, Frana
Giuseppe Mancia - Italia
Ioan Maniiu - Sibiu
Athanasios Manolis - Grecia
Martin S. Martin - SUA
Gerald A. Maurer - Austria
erban Mihileanu - Frana
Tiberiu Nanea, Bucureti
Gian Luigi Nicolosi - Italia
Peter Nilsson - Suedia
Nour Olinic - Cluj-Napoca
Fausto Pinto - Portugalia
Clin Pop - Baia Mare
Josep Redon - Spania
Willem J. Remme - Olanda
Michal Tendera - Polonia
Ion intoiu - Bucureti
Panagiotis Vardas - Grecia
Margus Viigimaa - Estonia
Drago Vinereanu - Bucureti
Marius Vintil - Bucureti
Dumitru Zdrenghea -
Cluj-Napoca
Secretary
Mihaela Slgean
TECHNICAL INFORMATION
Responsibility for the contents of the published articles falls entirely on the authors. Opinions, ideas, results of studies published in the Ro-
manian Journal of Cardiology are those of the authors and do not refect the position and politics of the Romanian Society of Cardiology. No
part of this publication can be reproduced, registered, transmitted under any form or means (electronic, mechanic, photocopied, recorded)
without the previous written permission of the editor.
All rights reserved to the Romanian Society of Cardiology
Contact: Societatea Romn de Cardiologie
Str. Avrig nr. 63, Sector 2, Bucureti
Tel./Fax: +40.21.250 01 00, +40.21.250 50 86, +40.21.250 50 87;
E-mail: of ce@cardioportal.ro
Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013
FIBRILAIA ATRIAL
Introducere
E. Apetrei
Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu
Bucureti
Contact address:
Prof. Dr. Eduard Apetrei,
Bucureti
F
ibrilaia atrial (Fi.a.) cea mai frecvent i cea mai
cunoscut tulburare de ritm este studiat n mod
deosebit n ultimul timp din mai multe considerente.
Afecteaz att oamenii bolnavi ct i oamenii sntoi;
poate f asimptomatic, dar de cele mai multe ori pro-
duce un disconfort important bolnavului; poate f dia-
gnosticat uor; complicaiile bolii sunt redutabile dac
ar f s notez numai embolia cerebral (riscul de AVC
embolic-Stroke este de 5 ori mai mare la bolnavii cu
Fi.a.). Fi.a. este o surs important de morbiditate i
mortalitate, find asociat cu reducerea funciei ventri-
culului stng, a capacitii de efort i a calitii vieii
1-4
.
n acest supliment al Romanian Journal of Cardio-
logy, innd seama de incidena crescut a acestei boli
(afec tea z peste 4,5 milioane de europeni, iar n anul
2050 nu mrul se va tripla
5,8
), i, ndeosebi, de introdu-
cerea n practica zilnic a noilor anticoagulante orale
n ulti mii 2-3 ani i de numeroasele controverse (legate
mai ales de efciena, de cost dar i de alte aspecte), au
fost invitai experi n domeniul fbrilaiei atriale pentru
a cla rifca multiplele date privind riscul tromboembo lic
i tratamentul anticoagulant al acestei afeciuni.
n prima parte
6
se prezint date privind epidemio-
logia bolii, diagnosticul i investigaiile de rutin. Se in-
sist asupra prevalenei crescute i se apreciaz c diag-
nosti cul de certitudine se face electrocardiografc. n
evalua rea bolnavilor, se va ine seama de scorul EHRA
(European Heart Rhythm Association)
1,2
, unde se fac
recomandri cuprinse i n ghidul Societii Europene
de Car diologie din anul 2010
1
i 2012
2
privind evalua-
rea i ur mrirea bolnavilor cu Fi.a.
Diagnosticul imagistic al trombilor intraatriali este
discutat de Carmen Ginghin i col. Cu experiena cu-
noscut trec n revist valoarea metodelor imagistice
n diagnosticul tombozei intracardiace
7
. Diagnosticul
trombozei intracardiace i potenialul ei emboligen au
importan n deciziile de tratament imediat. n acest
sens, diagnosticul ecocardiografc (transtoracic i/sau
transesofagian) este considerat astzi ca un examen
esenial. Ecocardiografa transtoracic aduce date im-
por tante privind dimensiunea cavitilor, funcia sis-
to li c i diastolic a ventriculului stng, valvulopatiile
aso ciate. Ecocardiografa transtoracic nu poate exclu-
de tromboza intraatrial. Sunt prezentate, n afara me-
to delor ecocardiografce, i tehnicile mai puin folo site
cum ar f tomografa computerizat i imagistica prin
re zo nan magnetic.
n decizia de tratament al unui bolnav cu Fi.a., i
mai ales n decizia de tratament cu anticoagulante, un
rol important l are, pe de o parte, riscul de embolie, iar
pe de alt parte, riscul de sngerare. Acest aspect este
dezbtut de D. Lighezan i Roxana Buza
9
. Aici se co-
menteaz valoarea scorului de embolie CHADS-VASC
i scorul de sngerare HAS-BLED recomandate de
SEC n anul 2012
2
. Scorul CHADS-VASC ((Congestive
heart failure / lef ventricular dysfunction, Hyperten-
sion, Age 75 [doubled], Diabetes, Stroke [doubled]
Vascular disease, Age 65-74 and Sex category [female])
nlocuiete noiunea de risc sczut, risc mediu i risc
cres cut. Scorul este uor de aplicat. Dintre scorurile
de sngerare folosite n diferite studii a fost ales sco-
rul HAS-BLED [Hypertension, Abnormal renal/liver
func tion, Stroke, Bleeding history or predisposition,
La bile INR, Elderly (e.g. age 65, frailty, etc.), Drugs/
alco hol concomitantly]. Autorii comenteaz valoarea
pen tru activitatea de zi cu zi a evalurii propuse i ating
(par ial) i tratamentul actual.
Riscul de tromboz intra atrial este crescut la bol-
navii cu fbrilaie atrial att favorizat de staz ct i de
disfuncia endotelial i infamaia prezent la aceti
bolnavi.
Recent
10
a fost demonstrat c ritmul atrial rapid
pro duce creterea activrii plachetare i generarea de
trom bin comparativ cu bolnavii n RS sau subiecii
E. Apetrei
Introducere
Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23
Supplement A, 2013
sn toi. Aceste aspecte i mecanismul lor amnunit

sunt prezentate de D. Dobreanu i Alina Scridon n
arti colul Riscul tromboembolic faa (mai mult sau
mai puin) ascuns a fbrilaiei atriale. Considernd c
riscul tromboembolic este bine cunoscut se discut aici
rolul stazei, a disfunciei endoteliale, a coagulrii per-
turbate i rolul comorbiditilor asociate
11
.
S. Tu, ne prezint relaia dintre Fi.a. i accidentul
vascular cerebral (AVC) din perspectiva neurologului
cu o bogat experien
12
. Riscul embolic n fbrilaia
atrial este similar indiferent de subtipul de Fi.a. pa-
roxistic, persistent sau permanent. AVC la bolnavii
cu Fi.a este mai sever i produce invalidare mai mare
i mortalitate mai crescut fa de AVC aterotrom-
botic. Se comenteaz evaluarea riscului dup scorul
CHADS-VASC i se fac aprecieri privind prevenirea
primar a AVC. n disputa privind controlul ritmului
sau a frecvenei pentru prevenirea AVC sau a atacului
ischemic tranzitor se aduc recent argumente n favoa-
re controlului ritmului. n Canada, la Quebec au fost
urmrii n medie 2,8 ani (maximum 8,2 ani) un numr
de 16.325 de pacieni cu Fi.a. ce aveau tratament pentru
controlul ritmului i 41.193 de pacieni cu Fi.a. cu tra-
tament pentru controlul frecvenei cardiace. Incidena
AVC a fost mai mic la bolnavii cu controlul ritmului
(1,74% pe an) fa de bolnavii cu controlul frecvenei
(2,49% pe an)
7
.
Locul unde acioneaz anticoagulantele se face n
pre zentarea inte moleculare ale terapiei anticoagulan-
te. Dan Dominic Ionescu
14
amintete, mai nti, schema
cascadei coagulrii i apoi analizeaz locurile, n acest
proces complex, n care se poate interveni pentru n-
cetinirea procesului. Se prezint modul de aciune al
heparinelor i al antivitaminelor K. intele moleculare
pentru noile anticoagulantele orale utilizate n clinic
sunt factorii de coagulare II i Xa
8
. Noi inte moleculare
pentru terapia anticoagulant sunt n curs de cercetare
cum ar f factorul IXa, cel puin pentru coagularea pa-
renteral. n viitor, vom asista, probabil, la descoperirea
unor anticoagulante cu risc hemoragic mai mic.
Pn acum 2-3 ani n tratamentul bolnavilor cu Fi.a.
se recomand anticoagulante orale de tip warfarina sau
acenocumarol
15
, la toi bolnavii cu fbrilaie atrial. As-
tzi, la bolnavii cu fbrilaie atrial non-valvulari, dup
studii clinice adecvate, sunt recomandate de ghiduri
trei noi anticoagulante
15-17
. Sunt n curs de evaluare i
alte noi molecule.
n acest supliment al Romanian Journal of Cardio-
logy, L. Gherasim i D. Vinereanu, ntr-un amplu arti-
col
18
se refer pe larg la noile medicamente anticoagu-
lante administrate oral. Se discut despre medicamen-
tele ce acioneaz la nivelul factorului II, trombina -
Dabigatran etexilate i medicamentele ce acioneaz la
nivelul factorului X activat - Apixaban i Rivaroxoban.
Sunt prezentate sintetic studiile ce dovedesc efciena
i riscul hemoragic fa de warfarina (cu care au fost
comparate). La sfritul prezentrii sunt lansate cteva
ntrebri ce ateapt nc rspunsul.
Una dintre ntrebrile pe care ne-o punem i noi este
cum controlm anticoagularea cu aceste medicamen-
te noi. La bolnavii tratai cu antivitamina K controlul
efcienei tratamentului se face prin INR. n prezenta-
rea Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali
indici, . Blnescu
19
comenteaz cum se face urmri-
rea bolnavilor care sunt sub tratament cu antivitamina
K i a bolnavilor care fac tratament cu noile medica-
mente administrate oral. Se prezint datele noi privind
securitatea administrrii noilor anticoagulante innd
cont de faptul c au o interaciune medicamentoas
i alimentar mult mai redus dect antivitaminele K.
Anumii bolnavi merit o supraveghere mai atent:
pacienii cu disfuncie hepatic, cei cu risc hemoragic
mai mare, cei cu clearance-ul creatininei =/<50 ml/m,
anumite interaciuni medicamentoase.
Acest supliment al RJC vine n sprijinul medicului
practician, rspunznd la o parte din ntrebrile pe care
ni le punem cnd recomandm unui bolnav cu Fi.a.
non-valvular ce anticoagulant oral s ia. Din punctul
meu de vedere, a reine faptul c toi bolnavii non-val-
vulari cu Fi.a., indiferent de forma de Fi.a, au indicaie
de tratament cu anticoagulante orale de tip warfarina
(sau acenocumarol), dabitagran, apixaban sau rivaro-
xaban. Nivelul pacientului i costul medicaiei poate f,
pn la un punct, un obstacol n utilizarea noilor anti-
coagulante orale
Recent
20
, European Heart Rhythm Association
(EHRA) a publicat online n European Heart Journal
i Europace un ghid practic privind utilizarea antico-
agulantelor orale noi. Aici este inclus i al patrulea an-
ticoagulant, Edoxaban-ul, n curs de aprobare la EMA
i FDA. Ghidul prezint 15 scenarii clinice concrete
printre care aspecte privind iniierea tratamentului,
trecerea de la un un regim de anticoagulare la altul (mai
ales de la un antagonist al vitaminei K la un anticoagu-
lant oral de generaie nou) etc.
Confict de interese: autorul declar c, n legtur cu
articolul de fa, are urmtoarele conficte de interes:
a primit onorarii pentru prezentarea de conferine ti-
inifce de la Servier Pharma, Boehringer Ingelheim i
granturi pentru deplasri la congrese internaionale de
la Pfzer Romania, Berlin Chemie.
Supplement A, 2013
E. Apetrei
Introducere
11. Meytal Avgil Tsadok,; Cynthia A. Jackevicius,Vidal Essebag,; Mark J.
Eisenberg, Elham Rahme,; Karin H. Humphries.et al; Rhythm Versus
Rate Control Terapy and Subsequent Stroke or Transient Ischemic
Attack in Patients With Atrial Fibrillation Circulation 2012; 126, 23.
12. Tu S. AVC-ul i fbrilatia atrial din perspective neurologului. RJC
2013 Sup 1.
13. Ionescu D.D. Tinte moleculare ale terapiei anticoagulante. Romanian
Journal of Cardiology.
14. Freedman M.: Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical in-
dications and adverse efects. J Clin Pharmacol 1992; 32: 196-209,
Ionescu D.D. Tinte moleculare ale terapiei anticoagulante. Romanian
Journal of Cardiology.
15. Rugin Mihaela, Slgean Mihaela, Predescu L, Apetrei E. Noi antico-
agulante orale.RJC;2013:22:43-52.
16. Anderson JL, Halperin JL., MD, Albert NA et al. Management of pati-
ents with atrial fbrillation (Compilation of 2006 ACCF/AHA/ESC and
2011 ACCF/AHA/HRS Recommendations) Am Coll Cardiol. 2013;
doi:10.1016/j.jacc.2013.02.001
17. Gherasim L, Vineranu D. Noile anticoagulante orale in tratamentul
fbrilatiei atriale non-valvulare. RJC 2013 Sup 1.
18. Balanescu S. Controlul anticoagularii de la INR spre ali indici. RJC
2013 Sup 1.
19. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA practical guide on
the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial
fbrillation: Executive summary. Eur Heart J 2013; DOI:10.1093/eur-
heartj/eht134 (disponibil on-line la: http://eurheartj.oxfordjournals.
org).
Bibliograe
1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management
of atrial fbrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fi-
brillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace
2010;12:1360-1420.
2. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the
ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation: an update of
the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation. Eur
Heart J. 2012;33:2719-2747.
3. Singer DE, Chang Y, Fang MC, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udalt-
sova N, Go AS. Te net clinical beneft of warfarin anticoagulation in
atrial fbrillation. Ann Intern Med 2009;151:297-305.
4. De Caterina R, Connolly SJ, Pogue J, Chrolavicius S, Budaj A, Morais
J, Renda G,Yusuf S. Mortality predictors and efects of antithrombotic
therapies in atrial fbrillation: insights from ACTIVE-W. Eur Heart J
2010;31:21332140.
5. Apetrei E. Fibrilaia atrial. Epidemiologie. Diagnostic. RJC 2013. Sup 1.
6. Ginghina C, Saraolu A, Lupescu I si col. Trombii intraatriali - Dia-
gnostic imagistic RJC 2103, Sup 1.
7. Go AJ, Mozafarian D, Roger V, L. et al. Heart Disease and Stroke Sta-
tistics-2013 Update: A Report from the American Heart Association
Circulation. 2013;127:e6-e24)
8. Lighezan D, Buzas R. Fibrilaia atrial. Evaluarea riscului de embolie
i riscul. RJC 2013 Sup 1.
9. Han S. L at al. Efect of Atrial Fibrillation on Atrial Trombogenesis
in Humans: Impact of Rate and Rhythm. (J Am Coll Cardiol 2013;
61:852-60).
10. Dobreanu D, Scridon A. Riscul tromboembolic faa (mai mult sau
mai puin) ascuns a fbrilaiei atriale RJC 2013.
FIBRILAIA ATRIAL
Fibrilaia atrial. Epidemiologie. Diagnostic
E. Apetrei
Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu,
Bucureti
Contact address:
Prof. Dr. Eduard Apetrei, Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovascu-
lare Prof. Dr. C.C. Iliescu, Bucureti
F
ibrilaia atrial (Fi.a.) este cea mai frecvent tulbu-
rare de ritm cardiac, boal ce produce simptome i
com pli caii importante. Fi.a. scade debitul cardiac i
favo ri zeaz formarea de trombi n atriul stng i mai
ales n ure chiua stng. Boala apare la un numr mare
de su bieci, ~ 1-2 % din populaie, ar f cam 6 mili oa ne
de bol navi n Europa
1,2
i 3,5 milioane bolnavi n SUA
3
.
n ulti mii ani, asistm la o rapid dezvoltare a cunotin-
e lor privind tratamentul Fi.a. i acestea pot f ncadrate
n urmtoarele domenii: anticoagulante, ocluzia ure-
chiuei stngi, medicamente antiaritmice pentru car-
dio versie i controlul ritmului, i ablaia atriului stng
4
.
DEFINIIA
Societatea European de Cardiologie recomand def-
niia Fi.a. numai pe criterii electrocardiografce pe care
le voi reda mai jos. Cred c un clinician poate pune
diag nosticul de Fi.a. dac ascult un ritm neregulat
al crei neregularitate se accentueaz la un mic efort,
spre deosebire de aritmia extrasistolic ce realizeaz tot
un ritm neregulat, dar unde ritmul se regularizeaz la
efort. Desigur, sunt i alte forme de aritmii n afara Fi.a.
i a aritmiei extrasistolice cu ritm neregulat cum ar f
futterul atrial, tahicardia atrial sau conducerea noda-
l atrioventricular dual, ns aceste forme sunt mult
mai rare. Orict de experimentat ar f clinicianul, acesta
are nevoie de o confrmare electrocardiografc.
Electrocardiograma rmne, astfel, metoda cea mai
bun pentru diagnosticul de certitudine al Fi.a. Crite-
riile electrocardiogramei de suprafa sunt urmtoare-
le:
- interval RR neregulat
- nu se evideniaz unda P, n unele derivaii, mai
ales n derivaia V1, se pot observa unde de acti-
vitate atrial (unde f) cu frecvena cel mai adesea
ntre 350-600/m.
Electrocardiograma (ECG) se va efectua pe 12 deri-
vaii (Figura 1). Vom numi Fi.a. un episod cu caracte-
risticele de mai sus care dureaz peste 30 de secunde.
Frecvena ventricular este variabil (cel mai adesea,
fr tratament, n jur de 120-160/m), depinde de muli
factori (medicaie, gradul de bloc a-v, bolile asociate
cum ar f hipertiroidia). Frecvenele mai mari de peste
200/m pot aprea la bolnavii cu WPW.
La bolnavii cu suspiciune clinic de Fi.a. dar nc
nedocumentat prin ECG standard se recomand n-
registrarea continu a ECG, pe perioade variabile, Hol-
ter 24 de ore sau pn la 7 zile. Alte sisteme cum sunt
cardiostimulatoarele bicamerale sau defbrilatoarele
implantabile pot detecta aritmia. n ultimii ani, se fo-
Figura 1. Electrocardiograma la un bolnav cu fbri laie atrial. Frecvena cardiac 120/m. Axa ORS+70 de grade. Bloc de ramur dreapt incomplet. n de ri-
vaia V1 se observ undele f de fbrilaie atrial
14
.
Supplement A, 2013
E. Apetrei
losesc i sisteme implantabile fr fr ce pot nregistra
i transmite date pe o perioad foarte lung (chiar pn
la 2 ani).
Prevalena
Prevalena Fi.a. crete rapid i aceast cretere se expli-
c prin creterea ponderei populaiei n vrst (astzi
ma joritatea bolnavilor cu Fi.a. au peste 65 de ani) i
prin creterea patologiei cardiovasculare n general. n
anul 2050, numrul bolnavilor cu Fi.a. se va dubla sau
se va tripla
14
. Datele de care dispunem, privind pre va-
lena Fi.a., depind de populaia studiat i metoda fo-
losit pentru diagnostic. Fi.a. este neobinuit la copii
i adolesceni i atunci cnd apare este strict legat de
afectarea structural a inimii. Din 122.000 de tineri s-
ntoi ce lucrau n Air Force, numai 5 aveau Fi.A
6
. Re-
laia cu vrsta a fost demostrat n multe studii. Din
stu diul ATRIA (the AnTicoagulation and Risk Factors
in Atrial Fibrillation) efectuat pe un numr de 1,9 mi-
loane subieci se pot reine urmtoarele
6
:
1. Prevalena global a Fi.a. a fost de 1%. Dintre cei
cu Fi.a. 70% erau cu vrsta de peste 65 de ani iar
45% aveau peste 74 de ani;
2. Prevalena este de 0,1% la adulii sub 50 de ani i
ajunge la 9 % la cei cu vrsta de peste 80 de ani;
3. Prevalena este mai mare la brbai dect la femei
(1,1 versus 0,8%). Aceste date provin dintr-o po-
pulaie din SUA.
n Europa, studiul efectuat la Roterdam
7
pe o po-
pulaie de 6808 subieci cu vrsta peste 55 de ani arat
o prevalen medie a Fi.a. de 5,5% cu variaii ntre 0,7%
la cei cu vrsta ntre 55-59 de ani i 7,8% la cei peste 85
de ani. i n acest studiu, brbaii au mai frecvent Fi.a.
fa de femei (6,0% versus 5,1%).
Creterea prevalenei n timp este demostrat de cer-
cetarea lui Majeed i col.
8
unde se observ c n Anglia,
ntre anii 1988 i 1994, creterea numrului bolnavilor
cu Fi.a. a fost de 22% pentru brbai i 14% pentru fe-
mei. Au fost luai n observaie un numr de 1,4 mili-
oa ne de subieci. Dup datele studiului ATRIA, de care
am mai pomenit, s-a apreciat c n SUA, numrul bol-
navilor cu Fi.a. este de 2,3 milioane de aduli n anii
1996/1997, i c acest numr va crete la 5,6 milioane n
anul 2050. Datele mai recente publicate de Naccarelli i
col.
9
arat c prevalena n anul 2005 a fost de 3,03 mi-
lioane, iar n anul 2050 va f de 7,56 milioane. n datele
statistice publicate n 2013 privind bolile cardiovascu-
lare i Stroke de ctre American Heart Association
13
se
apreciaz c prevalena Fi.A va crete n anul 2050 chiar
i mai mult, ntre 5,6 i 12 milioane. Cifrele acestea, in-
diferent care se vor confrma, arat c impactul bolii
asupra comunitii este i va f foarte mare.
Datele menionate se refer la Fi.a. diagnosticat cli-
nic i ECG. Va trebui s adaugm i ceea ce se poate
numi Fi.a. subclinic (fr simptome sau cu simptome
minore neluate n seam de bolnavi). Aceast form se
poate evidenia astzi prin monitorizarea, aa cum am
menionat, pentru durat variabil (zile, luni) a elec-
trocardiogramei. Healey i col.
10
au studiat 2580 de
bolnavi cu vrsta peste 65 de ani cu hipertensiune fr
Fi.a., bolnavi ce aveau defbrilatoare implantabile sau
car diostimulare bicamerale i au descoperit c dup 3
luni de observaie 10% au Fi.a., iar dup 2,5 ani, 35 %
fac episoade de Fi.a. subclinic. Datele au fost extrase
din studiul ASSERT (Asymptomatic Atrial Fibrillation
and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the
Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial). Nu
este bine studiat ce tratament trebuie fcut acestor for-
me subclinice.
Redm n Figura 2 cazul unui bolnav observat de
noi, ce dezvolt o Fi.a. dup implantarea unui cardiosti-
mu lator. La acest bolnav Fi.a. a fost descoperit dup
implantarea cardiostimulatorului
14
.
Figura 2. Ritm de stimulare ventricular. Activitatea atrial este n fbrilaie.
E. Apetrei
Supplement A, 2013
3. Fi.a. persistent dureaz mai mult de 7 zile sau

necesit cardioversie cu medicamente sau oc electric.
Bolnavii cu Fi.a. paroxistic cu mai mult de 2-3 episoa-
de fac Fi.a. persistent sau permanent n proporie de
50% ntr-un interval de 10 ani
11
.
4. Fi.a. de lung durat episodul de Fi.a. dureaz
peste 1an.
5. Fi.a. permanent este forma de Fi.a. acceptat de
bolnav i medic.
EVALUARE
Anamneza i examenul fzic. Nu toi bolnavii sunt
simpto matici, Fi.a. este descoperit la un examen fzic
sau cu ocazia efecturii unei electrocardiograme sau n
cel mai ru caz cnd apare o complicaie. Fenomenele
cli nice cele mai frecvente sunt palpitaiile (unii bolnavi
pot preciza cu exactitate cnd au nceput i cnd s-au
sfr it) percepute ca bti neregulate (spre deosebire de
tahi cardiile paroxistice), anxietate, dispnee, oboseal,
ame eli, disconfort general. Mai rar, angina pectoral,
lipo timii i chiar sincop. Agravarea insufcienei car-
dia ce poate f uneori explicat prin apariia Fi.a. Com-
pli ca ii le, cum ar f embolia cerebral sau cu alte loca li-
zri, pot f prima manifestare a bolii.
Pentru evaluarea clinic a severitii simptomelor, se
recomand folosirea scorului EHRA (European Heart
Rhythm Association), scor ce cla sifc simptomele n 4
clase, scorul acesta este asem ntor cu scorul Canadi-
an
12
sau, n general vorbind, cu scorul NYHA pentru
insufciena cardiac.
Scorul EHRA:
Clasa I Fr simptome.
Clasa II Simptome moderate; activitatea zilnic nor-
mal nu este afectat.
Clasa III Simptome severe; activitatea zilnic nor-
mal este afectat.
Clasa IV Simptome ce produc dizabiliti; activita-
tea zilnic normal nu se mai poate face.
La anamneza bolnavului, se vor avea n vedere i
anu mite ntrebri adresate bolnavilor cu Fi.a. sau cu
sus piciune de Fi.a., ntrebri utile folosite de clinicieni,
a putea spune dintodeauna, schematizate (sistematiza-
te) de ghid astfel
1
:
- dac ritmul n timpul crizei este este regulat sau
neregulat.
- dac palpitaiile au fost induse de anumii factori
precipitani, cum ar f efortul fzic, emoiile, con-
sumul de alcool.
- ntrebri pentru a se va evalua severitatea simpto-
melor dup clasele EHRA.
- ct de frecvente sunt episoadele i ct dureaz un
episod, cum se termin.
Cred c odat diagnosticat forma subclinic trebuie
tratat ca orice form de Fi.a, cu anticoagulante.
Depistarea Fi.a. se face de obicei prin examinarea
bolnavilor ce se adreseaz pen tru anumite simptome.
Se discut astzi dac putem vorbi de o depistare acti-
v, de un screening pentru Fi.a. Ghidul ESC din 2012
2

recomand evaluarea subiecilor cu vrsta > de 65 prin
examinarea pulsului i dac acesta este neregulat se va
face o electrocardiogram. Recomandarea aceasta se
poate aplica cu ocazia diferitelor contacte ntre doctor
i bolnavi pentru alte afeciuni dect cele cardiovascu-
lare, cu ocazia eliberrii unor certifcate medicale sau
cu ocazia unor studii epidemiologice ntr-o populaie
ce nu vizeaz neaprat bolile cardiovasculare etc.
Factori precipitani i boli asociate
Dintre factorii precipitani se pot meniona consumul
exagerat de alcool, stresul emoional, efortul fzic exa-
gerat, sleep apnea. Dac inem cont de faptul c cele
mai frecvente boli asociate cu fbrilaia atrial sunt car-
dio patia ischemic i hipertensiunea arterial, putem
enu mera aici toi factorii de risc ce produc aceste boli.
Putem meniona, n afara hipertensiunii arteriale i a
car diopatiei ischemice, urmtoarele boli asociate: insu-
f ciena cardiac, valvulopatii reumatismale sau dege-
ne rative, cardiomiopatii, miocardite, boli congenitale
(mai ales dup corecia chirurgical).
Dintre alte asocieri, de menionat este hipertiroidis-
mul (mai ales forma subclinic), obezitatea, diabetul
zaharat, interveniile chirurgicale cardiovasculare, dar
i cele non cardiovasculare. Factorul genetic este rapor-
tat sporadic.
Fi.a. poate apare i la subieci fr modifcri struc-
turale ale aparatului cardiovascular, aa numita lone
atrial fbrillation i se refer la bolnavii cu vrsta sub
50 de ani cu Fi.a. (paroxistic sau persistent/perma-
nent) fr afeciuni cardiovasculare decelabile. Aceas-
t form nu este inclus n clasifcarea actual, cu toate
c n practica zilnic ne ntlnim cu astfel de cazuri.
Clasicarea Fi.a.
Pn nu de mult, se foloseau termenii de Fi.a paroxisti-
c i Fi.a. cronic. De civa ani, Societatea European
de Cardiologie
1,2
i Societile Americane de Cardio-
lo gie (American College of Cardiology i American
Heart Association)
3
recomand urmtoarea clasifcare:
1. Prima detectare sau primul diagnostic al Fi.a.
independent de durata Fi.a. sau de prezena sau absena
simptomelor. n aceast categorie, pot f incluse oricare
din urmtoarele forme.
2. Fi.a. paroxistic defnit ca episoade de Fi.a. cu
durata de pn la 7 zile, cel mai adesea 48 de ore, ce se
termin cel mai frecvent spontan.
Supplement A, 2013
E. Apetrei
La bolnavii cu frecven cardiac cu ritm crescut
se instaleaz, la unii dintre ei, o form de cardio-
miopatie, aa numita, cardiomiopatie tahiaritmi-
c. Emboliile n alte teritorii i chiar decesul pot f
de asemenea ntlnite.
Bibliograe
1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management
of atrial fbrillation: the Task Force for the Management of Atrial
Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace
2010; 12:1360-1420.
2. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R,et al. 2012 focused update of the
the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation. Eur
Heart J. 2012; 33:2719-2747.
3. Fuster V, Rydn LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused
updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the
management of patients with atrial fbrillation: a report of the Ame-
rican College of Cardiology Foundation/American Heart Association
Task Force on practice guidelines. Circulation 2011; 123:e269-e367.
4. Lip GY, Tse HF, Lane DA. Atrial fbrillation. Lancet 2012; 379:648-61.
5. Singh BN. Eur Heart J. 2008; 10:H2-H3.
6. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial
fbrillation in adults: national implications for rhythm management
and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial
Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285:2370.
7. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, et al. Prevalence, incidence
and lifetime risk of atrial fbrillation: the Rotterdam study. Eur Heart
J 2006; 27:949.
8. Majeed A, Moser K, Carroll K. Trends in the prevalence and mana-
gement of atrial fbrillation in general practice in England and Wales,
1994-1998: analysis of data from the general practice research databa-
se. Heart 2001; 86:284.
9. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL. Increasing prevalen-
ce of atrial fbrillation and futter in the United States. Am J Cardiol
2009; 104:1534.
10. Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al. Subclinical atrial fbrillation
and the risk of stroke. N Engl J Med 2012; 366:120.
11. Wilber DJ. Pursuing sinus rhythm in patients with persistent atrial
fbrillation: when is it too late?J Am Coll Cardiol 2009; 54(9):796.
12. Dorian P, Guerra PG, Kerr CR, et al. Validation of a new simple scale
to measure symptoms in atrial fbrillation: the Canadian Cardiovas-
cular Society Severity in Atrial Fibrillation scale. Circ Arrhythm Elec-
trophysiol 2009; 2:218-224.
13. Go AJ, Mozafarian D, Roger VL et al. Heart Disease and Stroke Sta-
tistics 2013 Update: A Report From the American Heart Association
Circulation 2013; 127:e6-e245.
14. Apetrei E, Stoian I. Electrocardiografe.110 exemple. Editura InfoMe-
dica, Bucureti, 2002.
- dac bolnavul are afeciuni asociate cum ar f hi-
pertensiune arterial, diabet zaharat, cardiopatie
ishemic, insufcien cardiac, AVC, afeciuni
cro nice pulmonare.
- istorie familial de Fi.a.
Examenul fzic complet va aduce date privind even-
tualele cauze i afeciunile asociate, date privind com-
plicaiile Fi.a., ndeosebi complicaiile neurologice i
arteriale etc.
Evaluarea se va completa cu o ecocardigrafe transto-
racic i dac vom lua o decizie de tratament imediat,
n multe cazuri este nevoie de o ecocardiografe trans-
e so fagian. Ecocardiografa este un examen cheie n
evaluarea acestor bolnavi. Aduce date privind di men-
siunea cavitilor, funcia celor doi ventriculi, prezena
unor valvulopatii sau boli congenitale, anevrisme. Eco-
cardiografa transesofagian rspunde la ntrebarea
dac sunt sau nu trombi n atriul stng i urechiua
stn g. Se impune apoi evaluarea funciei tiroidei. Alte
teste biologice se vor referi la funcia renal, funcia he-
patic, evaluarea dislipidemiilor (unde este cazul). Tes-
tul de efort i coronarografa vor f efectuate la bolnavii
coronarieni sau cei cu factori de risc pentru aprecierea
afectrii arterelor coronare.
Voi meniona consecinele clinice ale Fi.a. fr s in-
tru n detalii (vor f prezentate n articolele din acest
supliment).
Calitatea vieii i capacitatea de efort este sczut;
Cea mai frecvent complicaie cu consecine im-
portante este AVC embolic;
Pot aprea tulburri cognitive produse prin mi-
cro embolii cerebrale;
Funcia ventriculului stng este sczut prin ab-
sen a funciei de umplere ventricular produs de
contracia atrial se poate agrava astfel insuf-
ciena cardiac;
8
FIBRILAIA ATRIAL
Diagnosticul imagistic al trombilor intraatriali
Carmen Ginghin
1,2
, Adriana Saraolu
1
, Ioana Lupescu
2,3
, Maria-Magdalena Gurzun
1
, Carmen Beladan
1,2
,
Marinela erban
1
, B.A. Popescu
1,2
1
Bucureti
2
Universitatea de Medicin i Farmacie "Carol Davila"
3
Institutul Clinic Fundeni
Contact address:
Prof. Dr. Carmen Ginghin,
Bucureti
INTRODUCERE
Detecia unei mase intracardiace, prin diverse mijloace
imagistice, nu de puine ori ntmpltoare, este o ex-
perien particular. Este esenial identifcarea corect
i ct mai rapid a tipului de mas (tumori cardiace,
trombi, vegetaii, material iatrogen, variant normal,
structur extracardiac), a localizrii precum i a po-
tenialului emboligen, care s permit stabilirea unei
atitudinii terapeutice imediate
1
.
Metodele imagistice de depistare a trombilor intra-
atriali includ explorarea cu ultrasunete ecocardio-
grafa i imagistica secional tehnicile de tomografe
computerizat i rezonan magnetic.
Evaluarea ecocardiograc
Trombul cardiac este defnit conform studiilor ecocar-
diografce ca o mas cu marginile distincte fa de en-
docard, care se vizualizeaz clar n timpul ciclului car-
diac n cel puin dou seciuni ecocardiografce
2
i care
este bine difereniat de muchi, cordaje, trabecule sau
artefacte tehnice (Figura 1). Date adiionale legate de
mobilitate, mrime au fost folosite i ele drept criterii
diagnostice adjuvante
3
.
Contrastul spontan ecocardiografc reprezint as-
pectul de rulori de fum al fuxului sangvin (Figura 2)
care apare la nivelul unei caviti prin agregarea com-
ponentelor celulare ale sngelui n condiii de staz
sau fux cu velociti sczute
4,5
. Prezena contrastului
spontan a fost interconectat cu formarea trombilor n
situaii clinice cu staz sanguin important cum ar f
stenoza mitral, fbrilaia atrial, cardiomiopatiile, ane-
vrismul de ventricul stng, ns msura n care contri-
buie n mod direct la formarea trombilor sau este doar
un marker a unui status protrombotic este nc neclar
6
.
Trombii cu localizare atrial au un substrat etiologic
extrem de variat, putndu-se forma primar la nivel in-
traatrial sau migra la acest nivel. Detectarea trombilor
intraatriali pe un cord normal reprezint o situaie rar
n practica clinic, legat mai ales de coexistena unor
afeciuni sistemice ce predispun la tromboze (cum ar f
sindromul antifosfolipidic)
7
.
Tromboza intraatrial stng este cel mai frecvent
determinat de prezena fbrilaiei atriale, date recen-
te susinnd c att disfuncia mecanic atrial, ct i
disfuncia endotelial i infamaia prezente n fbrilaie
cresc riscul trombogenic
8
. n cazul pacienilor n ritm
sinusal, trombii detectai la nivel atrial stng sunt ex-
trem de rari (0,1% din examinri), find mai frecveni
n rndul pacienilor ce au avut un eveniment neuro-
logic
9
.
Figura 1. Aspect ecocardiografc transtoracic 2D de tromb la nivelul atriului stng ataat peretelui anterior, sesil, cu baz larg de implantare, cu margini
distincte, vizualizabil att din seciunea parasternal ax lung (a), ct i n parasternal ax scurt la baza marilor vase (b). (Reprodus cu permisiune dup ref. 2).
Supplement A, 2013
9
Carmen Ginghin et al.
Pacienii n ritm sinusal defnii cu risc pentru trom-
boz intraatrial pot f ncadrai
10
n urmtoarele cate-
gorii: afectare valvular (stenoz mitral cel puin mo-
derat ca severitate hemodinamic, insufcien aortic
sau chirurgie a valvei mitrale
11
- fe protezare (Figura
3) / fe reparare stenoza aortic nefind inclus); dis-
funcie sistolic sever de ventricul stng sau disfuncie
diastolic de tip restrictiv i episoade documentate an-
terior de fbrilaie atrial. O alt posibil cauz de trom-
boz intraatrial stng poate f extinderea trombozei
venelor pulmonare la acest nivel, asociat mai ales cu
neoplasmul pulmonar
12
. Cazuri recente raportate n li-
teratur includ trombi ataai dispozitivelor de nchide-
re ale urechiuei stngi
13
sau dispozitivelor de asistare
ventricular
14
.
Trombii vizualizai n atriul drept
15
sunt cel mai frec-
vent trombi migrai din circulaia venoas sau extini
de la nivelul venelor cave (Figura 4b). Prezena unor
materiale strine cum ar f protezele metalice tricuspi-
diene
17
, cateterele venoase centrale
18
sau a sondelor de
stimulare
16
(Figura 4a) reprezint condiii favorizante
pentru tromboza intraatrial dreapt.
O situaie particular este reprezentat de trombii
care au migrat din circulaia venoas
19
i sunt surprini
n tranzit la nivelul unei comunicri interatriale sau la
nivelul cordului stng (Figura 5).
ncercarea de ncadrare ct mai riguroas a trombi-
lor cavitilor drepte, pe baza datelor clinice i imagisti-
ce, n cele 2 tipuri morfologice ale trombilor cavitilor
drepte
20
este de o deosebit importan prognostic i
terapeutic:
Tipul A: tromb lung, subire, serpiginos, extrem de
mobil, i modifc permanent forma - majoritatea
migrai din vene periferice (n tranzit) cu prognostic
rezervat i necesitnd operaie de urgen (mortalitate
40%).
Tipul B: tromb asemntor cavitilor stngi, fr
form serpiginoas, fr mobilitate excesiv - majorita-
tea formai n situ cu prognostic bun, anticoagularea
find n general sufcient.
Suspiciunea clinic de tromb intracardiac este con-
frmat sau nu prin examinarea ecocardiografc i im-
pune o atitudine individualizat.
Examinarea ecocardiografc transtoracic repre-
zint metoda imagistic de prim intenie
21
pentru vi-
zualizarea trombilor intraatriali (Figura 6). Avantajele
metodei sunt reprezentate de disponibilitatea ridicat,
costul sczut i caracterul neinvaziv. n practica clinic,
Figura 2. Aspect ecocardiografc transtoracic 2D de contrast spontan (a) i tromb constituit (b) la nivelul atriului stng n cazul a doi pacieni cu stenoz
mitral (de remarcat deschiderea limitat a valvei mitrale).
Figura 3. Tromboz atrial stng evaluat prin ecocardiografe transesofagian la doi pacieni cu protez metalic n poziie mitral tromb neregulat, an-
fractuos ataat protezei metalice (a) i tromb fotant, liber intraatrial n sistol (b) care se angajeaz la nivelul protezei n diastol (c). (Reprodus cu permisiune
dup ref. 11).
Supplement A, 2013
10
trombozei urechiuei atriului stng n cazul pacienilor
cu fbrilaie atrial i evenimente neurologice iar msu-
rarea velocitilor de umplere i de golire a fost fezabil
n 67% din cazuri
24
.
De asemenea, ecocardiografa transtoracic i gse-
te aplicabilitatea n calcularea riscului pentru trombo-
z intra-atrial n cazul pacienilor cu stenoz mitral
anterior valvuloplastiei cu balon sau cu fbrilaie atrial
pre-cardioversie. Prin corelarea datelor clinice legate
de antecedentele de tromboz sau embolie pulmonar,
prezena insufcienei cardiace sau a fbrilaiei atriale i
a informaiilor oferite de ecocardiografa transtoracic
(dimensiunea atriilor, prezena contrastului spontan,
severitatea valvulopatiilor mitrale sau tricuspidiene) se
poate prezice cu o sensibilitate i specifcitate de 100%
tromboza intra-atrial n cazul acestor categorii de pa-
cieni
25
.
Ecocardiografa ecocardiografc transesofagian
rmne standardul de aur pentru identifcarea i cuan-
tifcarea trombozei intraatriale, iar folosirea mai multor
un numr mare de cazuri sunt reprezentate de pacieni
cunoscui cu patologie cardiac i risc de tromboz dar
la care nu exist o suspiciune clinic de tromboz in-
tracardiac n sensul prezenei unor evenimente embo-
lice, aceasta find de cele mai multe ori un diagnostic
ntmpltor n cadrul unor examinri de rutin sau cu
alte indicaii.
Dezavantajul acestei tehnici este reprezentat de sen-
sibilitatea mai sczut, mai ales n cazul poriunilor
atriale greu vizualizabile cum ar f urechiua atriului
stng. Seciunea propus pentru evidenierea prin eco-
cardiografe transtoracic a urechiuei atriului stng
i a unei posibile tromboze este o seciune modifcat
ce se poate obine din ax scurt la baza marelor vase,
cu prinderea n seciune a valvei pulmonare dar fr
valva tricuspid
22
sau din seciunea standard ax scurt
pentru valva mitral cu angularea transductorului spre
superior i vizualizarea valvei aortice
23
. Aceast metod
are o specifcitate de 100% i sensibilitate de 90% fa
de ecocardiografa transesofagian pentru detectarea
Figura 4. Tromb ataat sondei de stimulare la nivelul atriului drept vizibil prin ecocardiografa transtoracic, n seciune apical 4 camere modifcat pentru
cavitile drepte (a) i tromb extins la nivelul atriului drept de la nivelul venei cave inferioare vizibil ecocardiografc transesofagian n seciune bicaval (b)
(Figura 4a reprodus dup ref. 16).
Figura 5. Tromb serpiginos, probabil migrat din circulaia venoas evaluare prin ecocardiografe transesofagian surprins n tranzit printr-un foramen
ovale patent seciune ax scurt, la baza marilor vase (a) i ulterior deplasat pn la nivelul valvei mitrale (b).
Supplement A, 2013
11
posterior. Cu ajutorul sondei pentru ecografe transe-
sofagian multiplan, lobul posterior poate f vizuali-
zat n seciunile 85-135 de grade
29
, iar cel anterior n
seciunile clasice la 45 i 90 de grade. Pe de alt parte,
aprecierea dimensiunilor urechiuei atriului stng poa-
te juca un rol n stabilirea riscului de tromboz la acest
nivel. Dei nu exist nc limite stabilite iar acestea va-
riaz i n funcie de mrimea atriului, s-a demonstrat
c dimensiunile crescute ale urechiuei se asociaz mai
frecvent cu prezena trombului att n cazul pacienilor
n fbrilaie atrial ct i a celor n ritm sinusal
30
.
n ceea ce privete aprecierea funciei urechiuei
atriului stng, metoda ecocardiografc cel mai frecvent
folosit este reprezentat de aprecierea velocitilor de
umplere i de golire la baza acesteia
31
, cu eantionul de
Doppler pulsat, respectnd alinierea corespunztoare
(Figura 9). Velocitile de golire sczute la acest nivel se
asociaz cu prezena trombului sau contrastului spon-
tan n cazul pacienilor n ritm sinusal i cu evenimente
tromboembolice n cazul pacienilor n fbrilaie atria-
l
32
. O alt metod pentru aprecierea funciei urechiu-
ei atriului stng este msurarea velocitilor tisulare.
Dei rolul adjuvant al acest tehnici fa de msurarea
Doppler a velocitilor de golire n cazul pacienilor
seciuni i crete acuitatea (Figura 7). n ceea ce prive-
te tromboza atriului drept, nu exist date n literatur
n legtur cu sensibilitatea i specifcitatea cuantifc-
rii trombozei prin ecocardiografe transesofagian. n
cazul atriului stng, studii comparative cu rezultatele
intraoperatorii au artat o sensibilitate de 97%, o spe-
cifcitate de 100% cu o valoare predictiv pozitiv de
100% i o valoare predictiv negativ de 99,6%
26
.
Localizarea cea mai frecvent a trombului la nivelul
atriilor este urechiua atriului stng
27
. n condiii nor-
male, dei urechiua atriului stng are forma unui fund
de sac sau este multilobulat, formarea trombusului la
acest nivel este prevenit de fuxul sanguin de umple-
re i de golire al urechiuei. n condiii patologice cu
disfuncie la nivelul urechiuei stngi (fbrilaie atria-
l, stenoz mitral) este favorizat tromboza local i
ulterior embolizarea sistemic. Ecocardiografa transe-
sofagian este metoda imagistic utilizat att pentru
vizualizarea trombului sau contrastului spontan ct i
pentru descrierea structurii urechiuei atriului stng
(Figura 8). Anatomia urechiuei atriului stng necesi-
t examinare atent, dat find faptul c n mai mult de
jumtate din cazuri (53,1%)
28
aceasta este multilobula-
t, iar trombul poate f prezent doar la nivelul lobului
Figura 6. Vizualizarea trombilor intratriali prin ecocardiografe transtoracic 2D, seciunea apical 4 camere: tromb ataat peretelui lateral al atriului stng (a)
i septului interatrial la nivelul atriului drept (b).
Figura 7. Tromb la nivelul atriului stng obiectivat prin 3 seciuni de ecocardiografe transesofagian 2D: ax scurt la baza marilor vase (a), 2 camere (b) i 4
camere (c).
Supplement A, 2013
12
O alt tehnic recent descris combin ecocardio-
grafa de contrast cu tehnica Power Doppler care per-
mite vizualizarea fuxului sanguin n zone cu velociti
extrem de sczute, oferind astfel informaii suplimen-
tare n cazurile echivoce
36
.
Evaluarea ecocardiografc transtoracic 3D are o
acuratee comparabil cu ecocardiografa 2D n detec-
tarea trombilor intraatriali, dar este superioar aceste-
ia n aprecierea dimensiunilor, mobilitii i structurii
trombului precum i a diferenierii fa de miocard
37
.
Dei nu exist nc date sufciente n literatur n ceea
ce privete acurateea ecocardiografei transesofagiene
3D n detectarea trombilor intraatriali, aceast tehnic
este deosebit de util n aprecierea caracteristicilor i
poziiei formaiunii respective (Figura 11).
n ceea ce privete urechiua atriului stng, datele
existente n literatur arat c ecocardiografa transto-
racic 3D are aceeai acuratee ca i ecocardiografa
transesofagian 2D n detectarea trombozei la acest
nivel
38
. Pe de alt parte, ecocardiografa transesofagi-
an 3D este mai specifc dect ecocardiografa 2D n
cu fbrilaie atrial este incert, avnd mai mult un rol
complementar
33
, pacienii n ritm sinusal care au avut
un eveniment embolic au velociti tisulare mai mari
34
.
De asemenea ecografa transesofagian ofer o sen-
sibilitate i o specifcitate mai mare n analiza unor
struc turi, cum ar f protezele vasculare sau sondele de
stimulare
16
i indirect n detectarea posibililor trombi la
nivelul acestora (Figura 10).
Dei ecocardiografa transesofagian 2D rmne
me toda recomandat pentru aprecirea structurii atrii-
lor exist situaii n care din cauza contrastului spontan
sau a artefactelor, structurile acestora nu pot f defnite
cu cer titudine, aici gsindu-i aplicabilitatea ecocardio-
gra fa transesofagian cu contrast intravenos cu pasaj
pul mo nar.
Evaluarea ecocardiografc de contrast, a fost stu-
diat n practica clinic mai ales n cazul trombilor de
la nivelul urechiuei stngi, artndu-se c poate stabili
cu certitudine prezena sau absena trombului n mai
mult de jumtate din cazurile considerate neconclu-
dente de ecocardiografa 2D
35
.
Figura 8. Tromb la nivelul urechiuei atriului stng, obiectivat prin ecocardiografe transesofagian 2D, strict localizat auricular (a) i extins la nivelul atriului
stng (b). (Reprodus cu permisiune dup ref. 30).
Figura 9. Contrast spontan la nivelul urechiuei stngi vizualizat prin ecocardiografe transesofagian, 2D (a), cu velociti de umplere i de golire ale
urechiuei apreciate prin Doppler pulsat sczute (b).
Supplement A, 2013
18
ca rac terizare suplimentar i bilan complet, imagistica
prin CT i rezonan magnetic (RM) sunt metodele de
referin
40,41
.
Evaluarea computer tomograc (CT)
Tehnica CT presupune dup realizarea topogramei,
a unei evaluri n mod spiral, nativ i postcontrast, n
detectarea trombilor de la nivelul urechiuei atriului
stng, ajutnd n stabilirea diagnosticului diferenial
mai ales cu muchii pectinai
39
.
Aadar, ecocardiografa reprezint metoda de prim
intenie n diagnosticul maselor intracardiace, respec-
tiv n evaluarea proceselor trombotice, dar pentru o
Figura 10. Tromb ataat sondei de stimulare n atriul drept (a) i protezei metalice n poziie mitral la nivelul atriului stng (b), obiectivai prin ecocardiografe
transesofagian) (Figura 10a reprodus cu permisiune dup ref. 16).
Figura 11. Aspect de tromb la nivelul urechiuei atriului stng vizualizat prin ecocardiografe transesofagin 2D (a) i ecocardiografe transesofagian Live
3D (b). Analiza trombului prin ecocardiografe 3D full volume, ce ofer detalii privind poziionarea sa la nivel intraauricular (c) i permite determinarea cu
acuratee a dimensiunilor sale tridimensional (d) (din arhiva Centrului Cardiac Regional Morriston, Swansea).
Supplement A, 2013
11
calcifcri sunt reprezentate de mixoame, fbroame sau
metastaze. n evaluarea CT precontrast trombul poate
f hipo-/ izo-/ sau hiperdens n funcie de hematocrit,
pacienii anemici prezentnd o atenuare sczut a vo-
lumului sanguin. Rar, intratrombotic, putem pune n
eviden mici acumulri aerice, sugestive pentru o ve-
getaie infectat (vezi Figura 13). Atenuarea n masa
trombului depinde de vrsta sa, trombul recent prezen-
tnd discret hiperdensitate intrinsec. Postcontrast,
trombii nu-i modifc coefcientul de atenuare n ra-
port cu examinarea nativ (Figura 14). Forma trombi-
lor poate varia ntre una rotund-ovalar cu baz mic
de implantare sau pediculat i un aspect n plac, cu
baz larg de implantare. Conturul poate f net sau fes-
tonat, polilobulat.
n diagnosticul pozitiv al trombozelor intraatriale,
mai ales n contextul unor caviti atriale dilatate, este
esenial tehnica utilizat, care s includ obligatoriu
un pasaj tardiv, att n evaluarea CT, ct i n evaluarea
RM n vederea diferenierii ntre turbulene de fux i
imagini lacunare compatibile cu trombi
41
.
i n evaluarea CT este posibil diagnosticul diferen-
ial ntre un tromb cruoric i unul tumoral, prin msu-
rarea densitilor trombului n achiziia nativ i post-
contrast (Figura15, Figura 16).
Evaluarea prin rezonan magnetic. Examenul
RM centrat la nivelul toracelui se realizeaz n majo-
ritatea cazurilor pe un aparat cu intensitatea cmpului
magnetic de 1,5 T, utiliznd o anten n reea fazat i
un protocol adaptat cu sincronizare cardiac i respi-
ratorie. Dup obinerea reperajului n 3 planuri, se re-
alizeaz: secvene morfologice cu snge negru (n pon-
deraie T1, T2) cu i fr supresie de grsime, n axul
scurt i/ sau axul lung, secvene cinetice tip True FISP,
majoritatea cazurilor bifazic, centrat la nivelul eta-
jului toracic, de preferat pe un aparat de minim 32 de
slice-uri, cu sincronizare cardiac
42,43
. Examinarea CT
nativ
42-44
este important n detectarea calcifcrilor
localizate la nivelul structurilor cardio-vasculare (den-
sitate mai mare de 100 UH Figura 11), a acumulri-
lor hemoragice recente (densitate ntre 60 i 80 UH), a
acumulrilor lipomatoase (densiti negative de 20/-
80 UH), a acumulrilor aerice (densiti negative de
-150/ -1000 UH- Figura 12).
Evaluarea CT postcontrast de tip angio-CT (injec-
tarea ntr-o ven de la plica cotului a unui produs de
contrast iodat non ionic cu o concentraie n Iod de
350-400 mg/ml, cu un debit de 3-4 ml/sec) presupu-
ne realizarea a dou achiziii n apnee, una n faz ar-
terial (de regul achiziia se declaneaz cu ajutorul
unui detector automat al bolusului n momentul n care
acesta ajunge n vasul n care a fost poziionat i atinge
un prag prestabilit) i alta n timp venos. n situaia n
care la examinarea CT nativ procesul lezional are ca
punct de plecare etajul abdominal, protocolul poate f
nuanat n funcie de aspectele i localizarea leziunilor,
achiziia debutnd n etajul abdominal i prelungindu-
se n etajul toracic, sensul spirei find n aceste situaii
caudo-cranial.
Semiologie CT
n evaluarea CT, calcifcrile din snul trombusului
apar cu densiti mai mari de 100 UH. Trombii cu cal-
cifcri incluse prezint o structur heterogen. CT re-
prezint metoda diagnostic cu acuratee de 100% n
bilanul calcifcrilor indiferent de localizarea acestora.
Alte imagini intracardiace lacunare care pot prezenta
Figura 12. Examen CT nativ: calcifcri.
Figura 13. Mici acumulri aerice intraatriale grosiere n aria de protecie a
venticulului drept (cap de sgeat) stng.
Supplement A, 2013
15
detectare semiautomatic a timpului de inversiune, de
tip cine-RM.
Conform raportului publicat de Hendel RC i cola-
boratorii
45
, evaluarea cardio-RM cu studii de perfuzie
se ncadreaz n categoria A (adic cu indicaie n eva-
luarea i caracterizarea trombozelor i a maselor cardi-
Fiesta, True SSFP, Balanced FFE, n axul scurt i lung i
secvene postcontrast (dup injectarea IV a unui produs
de contrast paramagnetic n cantitate de 0,2 ml/kgcorp)
tip angio-RM 3D FSPGR (n faze multiple) sau de per-
fuzie n mod dinamic, urmate de achiziii de ncrcare
tardiv n ponderaie T1 EG, n axul scurt i lung, cu
Figura 14. Evaluare CT nativ (a) i postcontrast (b,c), n fereastr mediastinal i de parenchim pulmonar (d). Pleurezie postero-bazal dreapt, imagine
lacunar ce include mici imagini aerice, ovalar, localizat n atriul drept, neiodofl (tromb), ce asociaz, lacuna cu semiologie similar n artera pulmonar
dreapt (tromb) i multiple infarcte pulmonare bilaterale unele necrozate i abcedate, la un pacient cu antecedente de cateter venos central trombozat i
infectat.
Figura 15. Evaluare CT cu contrast injectat iv. Mas tumoral mediastino-pulmonar dreapt cu extensie n VCS i n atriul drept (sgei). Histopatologic:
carcinom bronhopulmonar.
Supplement A, 2013
16
tiv cu fuxul ncetinit mai ales n achiziiile Spin Echo.
n comparaie cu un tromb, fuxul ncetinit i va in-
tensifca semnalul n ponderaie T2. Dac se utilizeaz
secvene T2 GRE trombii vor prezenta hiposemnal n
raport cu celelalte structuri cardiace i fa de sngele
circulant care apare n hipersemnal. Caracterul fx sau
mobil este apreciat n achiziiile de cine-RM. Utilizarea
secvenelor dinamice de perfuzie permit diagnosticul
diferenial dintre un proces trombotic i o mas tumo-
ral (tisular) intracardiac
47,48
. Rar, n evaluarea RM a
fost descris n periferia trombilor vechi, organizai i
adereni la perete, o priz de contrast inelar
49
. Exami-
narea RM permite cu acuratee diferenierea ntre un
tromb cruoric i unul tumoral prin punerea n eviden
a unui semnal similar procesului tumoral primar, att
la examinarea nativ ct i cea postcontrast, de exem-
plu n tumorile Grawitz cu extensie n vena renal, VCI
i atriul drept (Figura 17), sau carcinom hepatocelular
cu implicarea VCI i a atriului drept. Prin rezoluia n
contrast superioar, evaluarea IRM permite chiar la pa-
cienii cu insufcien renal sever sau la cei cu alergii
majore o caracterizare i un bilan lezional corect apro-
ace), evalurile de tip cardio-/angio-CT find indicate
n cazurile n care evaluarea RM nu poate f realizat
(contraindicaii absolute) i la pacienii cu ecocardio-
grafe sau evaluri de ecografe transesofagian necon-
cludente, ncadrndu-se n categoria A cu un scor de
8
46
.
Semiologie RM. Semnalul intrinsec al trombilor in-
tracardiaci variaz n funcie de stadiu: acut, subacut
i cronic, acesta corelndu-se cu componentele sale,
respectiv n stadiul acut deoxihemoglobin, n stadiul
subacut methemoglobin, iar n stadiul cronic hemo-
siderin
40,41
. n evaluarea cardio-RM trombii receni
prezint un semnal mai accentuat n raport cu miocar-
dul att n ponderaie T1 SE ct i T2. Dup una-dou
sptmni, prezena methemoglobinei extracelulare la
nivelul trombusului va determina accentuarea sem-
nalului, trombul aprnd n hipersemnal accentuat n
ponderaie T1 i cu un semnal discret mai sczut n
ponderaie T2. n stadiul cronic trombul apare n hipo-
semnal T1 i T2 din cauza pierderii de ap i de protoni.
Diagnosticul diferenial se face n cazul trombozelor
intracardiace cu turbulenele de fux sanguin, respec-
Figura 16. Evaluare CT cu contrast injectat iv. Mas tumoral heterogen localizat n domul hepatic cu extensie n venele hepatice, VCI i n atriul drept, cu
aspect CT sugestiv pentru carcinom hepatocelular.
Supplement A, 2013
1I
stng, urechiua stng (Figura 20), ventriculul drept,
ventriculul stng), caracteristicile intrinseci ale trom-
bului la examinarea nativ i postcontrast, pentru n-
cadrarea sa n noiunea de tromb recent/vechi, tromb
cruoric versus tromb tumoral (respectiv aprecierea co-
efcientului de atenuare n evaluarea CT i a semnalului
n explorarea RM), form, contur, dimensiuni, numr,
extensie, caracter fx sau mobil, risc de embolizare, im-
plicarea altor structuri vasculare (Figura 14). Nu tre-
buie ns s uitm s facem o citire atent a tuturor
structurilor mediastinale, a cmpurilor pulmonare i a
etajului abdominal superior pentru decelarea altor lezi-
uni ce ar putea f asociate cu procesele trombotice in-
tracardiace tip infarcte pulmonare (Figura 14), leziuni
ischemice viscerale sau leziuni descoperite accidental.
Pacienii cu trombi intracardiaci, indiferent de starea
clinic n momentul diagnosticului, sunt expui riscu-
lui, potenial fatal, de embolism sistemic sau pulmo-
nar. Metodele imagistice descrise, de la ecocardiografa
transtoracic care de multe ori ridic ntmpltor sus-
piciunea de diagnostic i pn la tehnici mai complica-
po de implicarea cavitilor cardiace i a structurilor
vas culare mediastinale de ctre procese tumorale (de
exemplu n limfome maligne non Hodgkiniene Fi-
gura 18) sau pseudotumorale fbrozante (de exemplu
mediastinit fbrozant Figura 19).
Interpretare. Att n evaluarea CT ct i n evaluarea
RM trebuie s precizm n rezultatul fnal urmtoarele
elemente: localizarea trombului (n atriul drept, atriul
Figura 18. Tumor mediastinal invaziv cu implicarea structurilor vas-
culare mediastinale i a cavitilor cardiace (sgei) examinare RM n
ponderaie T1 SE. Diagnostic histopatologic: LMNH.
Figura 17. Adenocarcinom renal drept cu tromboz tumoral de ven renal dreapt, VCI, extins n atriul drept: evaluare RM n ponderaie T1 SE plan coro-
nal (a,b) i n ponderaie T2FS, plan axial (c,d).
Supplement A, 2013
18
Figura 19. Mediastinit fbrozant evaluare IRM n plan coronal n ponderaie T1 SE: acumulare cu semnal tisular cu topografe paracav, ce comprim i
ocup parial lumenul VCS cu evoluie n atriul drept (sgei).
Figura 20. Evaluare CT cu contrast injectat iv: multiple imagini lacunare localizate n atriul stng i n urechiua stng (sgei), lacune n ramifcaiile arterei
pulmonare inferioare drepte (cap de sgeat), infarcte pulmonare bilaterale (sgei scurte), pleurezie bilateral.
Supplement A, 2013
19
21. Scheweizer P, Bardos F, Erbel R. Detection of lef atrial thrombi by
echocardiography. Br Heart J 2001: 148-156.
22. Herziaj C, Bass D. Two dimensional echocardiographic imaging for
lef atrial appendage thrombi. JACC 1984:1340-4.
23. Omran H, Jung W, Rabahieh R. Imaging of thrombi and assessment
of lef atrial appendage function: a prospective study comparing tran-
sthoracic and transoesophageal echocardiography. Heart 1999:192-8.
24. Ellis K, Ziada K, Vivekananthan D. Tranthoracic echocardiographic
predictors of lef atrial appendage thrombus. Am J cardiol 2006:421-5.
25. Koca V, Bozat T, Akkaya V. Lef atrial thrombus detection with multi-
plane transesophageal echocardiography: an echocardiographic study
with surgical verifcation. J Heart Valve Disease, 1999:63-6.
26. Agmon Y, Khandheria K, Gentile F. Echocardiographic assessment of
the lef atrial appendage. JACC 1999:1867-1877.
27. Maltagliati A, Pepi M, Tamborini G, Muratori M, Celeste F, Doria E,
Galli C. Usefulness of multiplane transesophageal echocardiography
in the recognition of artifacts and normal anatomical variants that
may mimic lef atrial thrombi in patients with atrial fbrillation. Ital
Heart J 2003 Nov;4(11):797-802.
28. Herzog E, Sherrid M. Bifd lef atrial appendage with thrombus: sour-
ce of thromoboembolism. J Am Soc Echocardiogr 1998: 910-5.
29. Pollick C, Taylor D. Assessment of lef atrial appendage function by
transesophageal echocardiography. Implications for the development
of thrombus. Circulation 1991: 223-31.
30. Popescu BA. Ecocardiografa Doppler transesofagian. In: Popescu
BA, Ginghin C. Ecocardiografa Doppler, Editura Medical, 2011:
381-95.
31. Al-Saady M. Lef atrial appendage: structure, function, and role.
Heart 1999:547-554.
32. Sahin T, Ural D, Kilic T. Evaluation of lef atrial appendage functi-
ons according to diferent etiologies of atrial fbrillation with tissue
Doppler imaging technique using transesophageal echocardiography.
Echocardiography 2009: 171-81.
33. Parvathaneni L, Mahenthiran J, Jacob S. Comparison of tissue
Doppler dynamics to Doppler fow in evaluating lef atrial appendage
function by transesophageal echocardiography. Am J Cardiol 2005:
1011-1014.
34. Flachskampf FA, Badano L, Daniel WG. Recommendations for tran-
sesophageal echocardiography. European Journal of Echocardiogra-
phy 2010: 557-576.
35. Ruiz-Arango A, Landolfo C. A novel approach to the diagnosis of lef
atrial appendage thrombus using contrast echocardiography appen-
dage thrombus using contrast echocardiography. European Journal of
Echocardiography 2008:329-333.
36. Von der Recke G, Schmidt H, Illien S, Lderitz B, Omran H. Use of
transesophageal contrast echocardiography for excluding lef atrial
appendage thrombi in patients with atrial fbrillation before cardio-
version. J Am Soc Echocardiogr 2002:1256-61.
37. Anwar AM, Nosir YF, Ajam A. Central role of real-time three-dimen-
sional echocardiography in the assessment of intracardiac thrombi.
Int J Cardiovasc Imaging 2010: 519-526.
38. Kumar V, Nanda NC. Is it time to move on from two-dimensional
transesophageal to three-dimensional transthoracic echocardiogra-
phy for assessment of lef atrial appendage? Review of existing litera-
ture. Echocardiography 2012: 112-6.
39. Marek D, Vindis D, Kocioanova E. Real time 3-dimensional transeso-
phageal echocardiography is more specifc than 2-dimensional TEE
in the assessment of lef atrial appendage thrombosis. Biomed Pap
Med, 2012: in press.
40. Higgins CB, de Roos A. MRI and CT of cardiovascular system,
Lippincott Williams & Wilkin, 2006, second edition.
41. Budof MJ, Shinbane JS. Cardiac CT imaging, Springer 2010, second
edition.
42. Manning WJ, Pennel WJ. Cardiovascular magnetic resonance, Saun-
der Elsevier 2010, second edition.
43. Tan CH, Pua U, Chia PL. Multidetector row CT diagnosis of an infec-
ted right atrial thrombus following repeated dialysis catheter place-
ment. BJR, 2009, 82, e240-242.
44. Watts MA, Innes BJ. Calcifed atrial thrombus: complication of cen-
tral venous hyperalimentation. Tex Heart Inst J, 1984;11:769.
te i mai puin accesibile, cum ar f examenul RM, con-
tribuie n mod complementar la stabilirea diagnosticu-
lui de tromb intraatrial. Prezena acestuia este frecvent
apanajul unei situaii dramatice i, dei tratamentul
optim este un subiect ce nc nate controverse, cheia
obinerii unui rezultat favorabil se bazeaz n primul
rnd pe un diagnostic rapid i corect.
Bibliograe
1. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ. Tumors and masses in Oh J.K.,Te Echo
Manual. Lippincott Williams & Wilkins, 2006, 310-21.
2. Popescu BA, Lupescu I, Georgescu SA, Ginghin C. Giant Lef
Atrium with Calcifed Walls and Trombus in a Patient With an Old,
Normally Functioning Ball-in-Cage Mitral Valve Prosthesis. Circula-
tion 2010;122:e579-580.
3. Chen WE, Redberg FR. Echocardiographic evaluation of the patient
with a systemic embolic event in Otto M. C.Textbook of clinical echo-
cardiography. W.B.Saunders Company, 2001, 367-9.
4. Daniel WG, Nellessen U, Schroder E, Nonnast-Daniel B, Bednarski P,
Nikutta P, Lichtlen PR. Lef atrial spontaneous echo contrast in mitral
valve disease: an indicator for an increased thromboembolic risk. J
Am Coll Cardiol 1988:11:1204-11.
5. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between lef atrial appenda-
ge blood fow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and
thromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol 1994: 23:961-9.
6. Raymonda-Rastegar R, Harnick D, i Weid P. Spontaneous echo
contrast videodensity isfow-related and is dependent on the relative
concentrations of fbrinogen and red blood cells, J Am Coll Cardiol
2003;41(4):603-610.
7. Yusuf S, Madden BP, Pumphrez CW. Lef atrial thrombus caused by
the primary antiphospholipid syndrome causing critical functional
mitral stenosis. Heart, 2003 89(3): 262.
8. Lim H, Willoughbz S, Schultz C. Efect of Atrial Fibrillation on Atri-
al Trombogenesis in Humans: Impact of Rate and Rhythm. JACC
2013: in press.
9. Jaber WA, Prior DL, Tamilarasan M. Ef cacy of anticoagulation in
resolving lef atrial appendage thrombi: a transesophageal echocardi-
ographic study. Am Heart J 2000: 150-156.
10. Agmon Z, Khandheria B, Gentile F. Clinical and Echocardiogra-
phic Characteristics of Patiets with Lef Atrial Trombus and Sinus
Rhythm: Experience in 20643 Consecutive Transesophageal Echocar-
diographic Examinations, Circulation 2002: 29-31.
11. Popescu BA, Rdulescu B, Ginghin C. Free-foating lef atrial throm-
bus formed in a few weeks in a patient with a normal mitral prosthe-
sis. Heart 2007;93:246.
12. Wu JP, Wu Q, Yang Z. Idiopathic pulmonare vein thrombosis exten-
ding to lef atrium. Chin Med J 2012: 1197-2000.
13. Cardona L, Ana G, Luisa B. Trombus formation on a lef atrial ap-
pendage closure device. Circulation 2011: 1595-1596.
14. Chuang CC, Lee CC, Liao SW. Successful removal of a potentially
lethal lef atrial thrombus following the removal of a lef ventricular
assist device infow cannula. J Chin Med Assoc 2012: 543-6.
15. Lippi G, Franchini M, Tarcher G. Arterial thrombus formation in car-
diovascular disease. Nature 2011: 502-512.
16. Popescu BA, Ciudin R, Muraru D, Ginghin C. Cauz rar de trom-
bembolism pulmonar. Rev Rom Cardiol 2007;XXII:222-223.
17. Yaminisharif A, Alemyadeh-Ansari MJ, Ahmadi SH. Prosthetic tri-
cuspid valve thrombosis three case reports and literature review. J
Teheran Heart Center 2012: 147-55.
18. Hussain N, Shattuck PE, Senussi MH. Large right atrial thrombus
associated with central venous catheter requiring open heart surgery.
Case Reports in Medicine 2012.
19. Vasile S, erban M et.al., Tromb n tranzit-fxat temporar la nivelul
formanen ovale patent. In: Ginghin C (sub red.), Imagistica la bolna-
vii cardiaci, vol I, Ed. Medical 2007.
20. European Working Group on Echocardiography. Te European coo-
perative study on the clinical signifcance of right heart thrombi. Eur
Heart J 1989; 10(12):1046-1059.
Supplement A, 2013
20
and Interventions, and Society of Interventional Radiology. J Am Coll
Cardiol.2006 Oct 3;48(7):1475-97.
47. Tsai CI, Choi BW, Chan C, et al. ASCI 2010 appropriateness criteria
for cardiac computed tomography: A report of the Asian Society of
Cardiovascular Imaging cardiac computed tomography and cardiac
magnetic resonance imaging guideline Working Group.
48. Barkhausen J, Hunold P, Eggebrecht H, Schu ler WO, SabinGV, Er-
bel R. Detection and characterization of intracardiac thrombi on MR
imaging. AJR 2002;179:1539-44.
49. Mohrs OK, Nowak B, Petersen SE, Welsner M, Rubel C, Magedanz A,
Kauczor H-U, Voigtlaender T. Trombus Detection in the Lef Atrial
Appendage Using Contrast-Enhanced MRI: A Pilot Study, AJR 2006;
186:198-205.
45. Kitayama H, Kiuchi K, Endo T, Hayakawa H. Value of cardiac ultra-
fast computed tomography for detecting right atrial thrombi in chro-
nic atrial fbrillation. Am J Cardiol 1997;79:1292-1295.
46. Hendel RC, Patel RM, Kramer CM, et al. ,,ACCF/ACR/SCCT/ SCMR/
ASNC/NASCI/SCAI/SIR 2006 appropriateness criteria for cardiac
computed tomography and cardiac magnetic resonance imaging: a
report of the American College of Cardiology Foundation Quality
Strategic Directions Committee Appropriateness Criteria Working
Group, American College of Radiology, Society of Cardiovascular
Computed Tomography, Society for Cardiovascular Magnetic Re-
sonance, American Society of Nuclear Cardiology, North American
Society for Cardiac Imaging, Society for Cardiovascular Angiography
FIBRILAIA ATRIAL
Fibrilaia atrial evaluarea riscului de embolie sistemic i
de sngerare
D. Lighezan, Roxana Buza
Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara
Contact address:
Prof. Dr. Daniel Lighezan, Universitatea de Medicin i Farmacie
Victor Babe Timioara
F
ibrilaia atrial (FA) este cea mai frecvent aritmie
cardiac, find ntlnit la 1-2% din populaia ge-
neral
1
. Cu toate c diagnosticul i tratamentul FA au
cunoscut o dezvoltare permanent, complicaiile aces-
teia sunt n continuare extrem de grave i invalidante.
Incidena accidentului vascular ischemic la pacienii cu
FA rmne foarte crescut, prezena FA determinnd
o cretere de 5 ori a riscului cardiovascular
2
, unul din
5 accidente vasculare ischemice find cauzate de acest
aritmie. FA reprezint o treime din cazurile de aritmii
cardiace spitalizate, sindromul coronarian acut, agrava-
rea insufcienei cardiace sau complicaiile tromboem-
bolice reprezentnd principalele motive de internare la
aceti pacieni. Afectarea funciei ventricului stng n
FA este cauzat de frecvena cardiac crescut, pierde-
rea funciei contractile atriale i creterii presiunii de
umplere a ventricului stng la sfritul diastolei. Riscul
de deces este dublat de existena FA, independent de
ali factori predictori ai mortalitii, terapia antitrom-
botic find singurul mijloc de reducere a decesului
asociat FA. Unele studii au artat i apariia unei dis-
funcii cognitive asociate FA, emboliile asimptomatice
find considerate responsabile chiar i n absena unui
accident vascular cerebral (AVC).
Ghidurile recente recomand insistent o schimbare
de atitudine n practica clinic punndu-se un accent
mai mare pe identifcarea pacienilor cu risc sczut n
locul concentrrii exclusive pe cei cu risc crescut.
Managementul pacientului cu FA presupune att re-
ducerea simptomatologiei, dar i prevenirea complica-
iilor severe asociate, cel din urm obiectiv bazndu-se
pe terapia antitrombotic i controlul frecvenei cardi-
ace. Identifcarea diverilor factori de risc clinici pentru
AVC a dus la apariia a numeroase scheme de evaluare
a riscului cardiovascular n cadrul FA, elaborate att de
Ghidul Societii Europene de Cardiologie (ESC), ct i
de ghidul Asociaiei Americane de Cardiologie. Aces-
tea recomand folosirea scorului de risc cardiovascular
CHADS
2
(cardiac failure insufcien cardiac, hyper-
tension hipertensiune arterial, age vrst (>75
ani), diabetes diabet zaharat, strokeAVC), o sche m
rapid ce poate f utilizat pentru stratifcarea ini ial a
riscului cardiovascular (Tabelul 1).
Schema CHADS
2
integreaz elemente ale unor sche-
me anterioare de risc cardiovascular i este o scal ba-
zat pe punctarea elementelor sale componente, fecare
element find notat cu un punct, cu excepia anteceden-
telor de trombembolism sau AVC, care sunt notate cu
2 puncte. A fost dovedit o relaie direct ntre scorul
CHADS
2
i incidena AVC. Cnd scorul CHADS
2
este
0, riscul de embolie este considerat sczut, la un scor
de 1-2 puncte riscul este considerat moderat, iar la va-
lori de peste 2 puncte, riscul cardiovascular este nalt.
Actualizarea recent a ghidurilor pentru FA a subliniat
limitrile scorului CHADS
2
n evaluarea fdel a riscu-
lui trombembolic, pacienii considerai cu risc sczut
conform acestei scale (scor-0) avnd o inciden a AVC
Tabelul 1. Scorurile CHADS2 i CHA2DS2-VASc
Factori de risc Scor CHADS
2
Scor CHA
2
DS
2
-VASc
C Insufcien cardiac
congestiv
1 1
H Hipertensiune 1 1
A Vrsta 75 de ani 1 2
D Diabet zaharat 1 1
S2 Accident vascular
cerebral/accident ishemic
tranzitor/tromboem-
bolism
2 2
V Boal cardiovascular 1
A Vrsta 65-74 ani 1
Sc Sex feminin 1
Punctaj maxim 6 9
D. Lighezan et al.
Fibrilaia atrial riscul de embolie sistemic i de sngerare
Supplement A, 2013
de 1,5% an, scorul 0 nereuind s identifce n mod real

pacienii cu un risc trombembolic sczut.
Ghidul ESC din 2010 actualizat n 2012 recomand
o abordare bazat pe factorii de risc, exprimat sub for-
ma acronimului CHA2DS
2
-VASc (Tabelul 1)
2
. Asem-
ntor schemei CHADS
2
, aceasta puncteaz componen-
tele sale (insufciena cardiac congestivdisfuncie
ven tri cular stng, hipertensiunea arterial, vrsta cu-
prins ntre 65-74 de ani, diabetul zaharat, boal vascu-
lar-infarct miocardic, placa aortic complex, boal
arte rial periferic dovedit angiografc sau care a ne-
ce si tat revascularizaie anterioar sau amputaie, sexul
feminin), punctajul find dublu n condiiile existenei
antecedentelor trombembolice sau a vrstei de peste 75
de ani. Ghidul ESC din 2010 face o clasifcare a factori-
lor de risc n FA. Astfel, antecedentele trombembolice
(AVC, accident ischemic tranzitor sau embolia perife-
ric), vrsta > 75 de ani i stenoza mitral reumatismal
sunt considerai factori de risc majori cardiovasculari.
Factorii de risc minori cuprind hipertensiunea arteria-
l, disfuncia ventricular stng sistolic moderat sau
sever, documentat (fracie de ejecie a ventricolului
stng (FEVS) 40%) sau insufcien cardiac recen-
t, decompensat, necesitnd spitalizare, indiferent de
fracia de ejecie i diabetul zaharat. Ali factori de risc
minori, dar relevani din punct de vedere clinic, sunt:
sexul feminin, vrsta cuprins ntre 65-74 de ani i boa-
la vascular (infarctul miocardic, placa de aterom la ni-
velul aortei).
Ghidul ESC recomand tratamentul antitrombotic
pentru prevenia trombembolismului n toate cazurile
de FA, excepie fcnd doar pacienii cu risc cu adevrat
redus: cei cu FA paroxistic, vrsta <65 de ani conform
ESC, respectiv <60 de ani conform AHA i n condiiile
existenei contraindicaiilor tratamentului antitrombo-
tic (clasa I, nivel de eviden A). Att Ghidul Societii
Americane de Cardiologie ct i Ghidul ESC consider
c alegerea agentului antitrombotic trebuie s fe bazat
pe evaluarea riscului absolut de apariie al AVC, dar i a
riscului de sngerare.
Noile anticoagulante orale ocup un loc important n
recomandrile Ghidului de management al FA elabo rat
de ESC i actualizat n 2012 find n prezent reco man-
date n prevenirea AVC n FA. Acestea sunt cuprin se
n dou clase mari: inhibitorii direci de trom bin (da-
biga tran etexilat i AZD0837) i inhibitori ai factoru-
lui Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betri xaban,
betri xaban,YM150).
n studiile efectuate pn acum, anticoagulantele ora-
le de nou generaie nu au fost inferioare antagoniti lor
de vitamin K, avnd un profl de siguran superior,
motiv pentru care ghidul actual al ESC recomand uti-
lizarea acestora ca find preferabil antagonitilor de vi-
tamin K la pacienii cu FA non-valvular
2
. Dabigatran
etexilate este aprobat att de Food and Drug Adminis-
tration (FDA), ct i de European Medicines Agency
(EMA) pentru tratamentul pacienilor cu FA non-val-
vular cu cel puin un factor de risc dintre urmtorii:
AVC, AIT sau embolie sistemic n antecedente, FEVS
<40%, insufcien cardiac simptomatic i vrsta >75
de ani sau vrsta 65 de ani asociat diabetului zaha-
rat, bolii coronariene sau hipertensiunii arteriale. FDA
a aprobat administrarea dabigatran n doze de 2x150
mgzi, respectiv 2x75 mgzi n timp ce EMA a aprobat
att doza de 2x150 mgzi ct i cea de 2x110 mgzi.
Avnd n vedere experiena limitat cu aceste noi
anticoagulante orale se recomand respectarea strict
a recomandrilor pentru care a fost primit aprobarea
FDAEMA. Comparaiile indirecte efectuate ntre noile
anticoagulate orale nu au artat diferene semnifcati-
ve n ce privete efcacitatea, dabigatran 2x110 mgzi i
apixaban, ambele find asociate unui procent redus de
sngerare major. Niciunul dintre noile anticoagulante
orale nu are antidot specifc, dabigatranul i apixabanul
find administrate de dou ori pe zi i observndu-se
unele interaciuni medicamentoase. Pacienii cu afec-
tare renal sever au fost exclui din studiile clinice cu
aceste medicamente, dabigatranul avnd un clearance
renal crescut.
La pacienii al cror scor CHA
2
DS
2
-VASc este 0, nu
este recomandat tratament n vederea prevenirii eveni-
mentelor trombembolice (clas de recomandare I, nivel
de referin a)
2
.
La pacienii al cror scor CHA
2
DS
2
-VASc este 1, tra-
tamentul cu unul dintre urmtoarele anticoagulante
orale: antagonti ai vitaminei K n doze ajustate (INR
optim 2-3), inhibitori direci de trombin (dabigatran)
sau inhibitori ai factorului Xa (rivaroxaban, apixaban)
ar trebui s fe luat n considerare, pe baza unei evaluri
a riscului de complicaii hemoragice ct i n funcie de
preferinele pacientului (clas de recomandare II, nivel
de referin a)
2,3
.
La pacienii cu scor CHA2DS2-VASc de 1, apixaba-
nul ct i dabigatranul, n ambele regimuri de dozaj
(2x110 mgzi respectiv 2x150 mgzi) au artat un bene-
fciu clinic net n timp ce la pacienii cu scor CHADS2-
VASc 2, toate cele trei anticoagulante orale noi au fost
superioare warfarinei, indiferent de riscul de sngerare.
Dac scorul CHA2DS2-VASc este 2 tratamentul
anti coagulant oral cu una dintre clasele de medicamen-
Supplement A, 2013
D. Lighezan et al.
tratament anticoagulant oral cu meninerea valorilor
INR ntre 2 i 3 (clas de recomandare I)
5
. n condi-
iile existenei unui singur factor de risc cardiovascu-
lar cli nic minor, ghidul american consider preferabil
admi nistrarea aspirinei n locul iniierii tratamentului
anti coagulant (IIb)
5
.
Efectul terapiei anticoagulante-antagoniti de vita-
min K este superior aspirinei, determinnd o reducere
a riscului relativ cardiovascular cu 39%. Studiul BAFTA
(Te Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the
Aged) a artat c anticoagularea cu meninerea unui
INR int de 2-3 a fost superioar aspirinei, reducnd
cu 52% riscul de AVC fatal sau sever i riscul de hemo-
ragie cerebral sau embolie arterial clinic manifest,
fr a se observa diferene n ceea ce privete riscul de
sngerare major
6
.
Asocierea antagonitilor vitaminei K-antiagregant
plachetar nu s-a dovedit benefc n prevenirea AVC
ischemic sau a altor tipuri de AVC, crescnd ns riscul
de sngerare. La pacienii cu FA care dezvolt un AVC
ischemic sub tratament cu doze ajustate de antagoniti
de vitamin K (INR=2-3), este preferabil creterea do-
zelor pentru obinerea unui INR=3-3.5 n locul asoci-
erii unui antiagregant plachetar, avand n vedere faptul
c riscul semnifcativ de sngerare apare la valori ale
INR de peste 3,51.
La pacienii cu risc trombembolic crescut, n absena
protezrii valvulare mecanice sau a contraindicaiilor,
la care se administreaz antagoniti ai vitaminei K, do-
zele vor f ajustate n vederea obinerii unor valori ale
INR cuprinse ntre 2-3. La pacienii cu proteze valvu-
lare mecanice, cu risc crescut de AVC, dar n absena
contraindicaiilor, este indicat tratamentul anticoagu-
lant n doze ajustate pentru obinerea unui INR ntre
2-3
1
.
Variabilitatea valorilor INR reprezint una dintre
pro blemele asociate tratamentului anticoagulant. Anta-
go nitii vitaminei K interacioneaz cu diverse ali men-
te, cu alcoolul sau cu unele medicamente, ghiduri le su-
gernd faptul c INR optim de 2-3 la pacienii cu FA
non-valvular este meninut doar pentru aproximativ
50% din timpul administrrii tratamentului anticoa-
gulant, efciena tratamentului antitrombotic find ma-
xim cnd INR optim este meninut pentru 70% din
timp. Recomandarea de reducere a valorilor INR la
vrstnici (1,8-2,5) nu are la baz dovezi ale unor studii
clinice mari, dar exist dovezi c valorile INR ntre 1,5-
2 sunt asociate unui risc dublu de AVC.
Determinarea INR trebuie fcut cel puin la o spt-
mn pe parcursul perioadei de iniiere a tratamentului
te menionate anterior este recomandat n absena con-
traindicaiilor.
Femeile cu vrsta <65 de ani cu fbrilaie atrial pa-
roxistic (avnd astfel un scor CHA2DS2-VASc 1) au
risc trombembolic redus i nu ar avea indicaie de tra-
tament antitrombotic (clas de recomandare II, nivel
de referin b)
2
.
n situaia n care pacienii refuz tratamentul cu an-
ticoagulante orale, tratamentul antiagregant plachetar
ar trebui luat n considerare folosind asocierea aspirin
75-100 mg plus clopidogrel 75 mgzi (n condiiile unui
risc de sngerare sczut) (clas de recomandare II, nivel
de referin b)
2
.
Cnd tratamentul anticoagulant este recomandat
dar exist difculti de ajustare a dozelor de antagoniti
de vitamin K, n vederea obinerii unui INR optim,
este indicat administrarea unui anticoagulant oral din
noua clas, acetia find preferabil a se administra ma-
joritii pacienilor cu FA non-valvular avnd n vede-
re benefcile clinice evidente (clas de recomandare II,
nivel de referin a).
n cazul n care FA are o vechime >48 de ore sau cnd
nu este cunoscut momentul debutului FA, tratamen tul
anticoagulant (antagoniti de vitamin K sau dabiga-
tran) este recomandat pentru o perioad de 3 spt-
mni anterior cardioversiei i 4 sptmni dup aceasta
(clas de recomandare I, nivel de referin b), iar la pa-
cienii cu factori de risc pentru AVC sau FA recurent,
anticoagularea se va continua pe tot parcursul vieii in-
diferent de existena ritmului sinusal postcardioversie
2
.
Studiile clinice au artat benefcii modeste ale tra-
tamentului cu aspirin n prevenia AVC n FA, cu un
risc de sngerare major sau hemoragie intracranian
similar celui din tratamentul anticoagulant, n special
la vrstnici
4
. Asocierea aspirin-clopidogrel are efcaci-
tate superioar comparativ cu aspirina n monoterapie,
ns crete riscul hemoragiei majore. O dat ce trata-
mentul cu anticoagulante orale noi a devenit posibil,
admi nistrarea tratamentului antiagregant ar trebui li-
mi tat doar la acei pacieni ce refuz orice form de
me dicaie anticoagulant sau nu pot tolera administra-
rea aspirinei n asociere cu clopidogrel din cauza riscu-
lui hemoragic crescut. Nu exist dovezi care s certifce
rolul aspirinei n reducerea mortalitii cardiovasculare
sau generale n rndul populaiei cu FA
2
.
Ghidul Societii Americane de Cardiologie reco-
man d administrarea tratamentului anticoagulant sau
cu aspirin (81-325 mgzi) brbailor cu vrsta de peste
75 de ani care nu au ali factori de risc cardiovasculari,
n timp ce femeile peste aceast vrst au indicaie de
D. Lighezan et al.
Supplement A, 2013
tratamentului cu antagoniti ai vitaminei K sau aspiri-

n, dar cu precauie i cu o reevaluare periodic a pa-
cientului
2
. Este preferabil corectarea factorilor de risc
modifcabili pentru sngerare cum ar f valorile tensio-
nale necontrolate sau INR labil la pacienii n tratament
cu antagoniti de vitamin K i reevaluarea medicaiei
asociate tratamentului anticoagulant (aspirin, antiin-
famatoare nonsteroidiene) n locul excluderii trata-
mentului anticoagulant.
La pacienii cu FA care prezint AVC sau AVC ische-
mic tranzitor, prima intervenie terapeutic naintea
ini ierii tratamentului antitrombotic trebuie s fe con-
tro lul valorilor tensionale, care se va face doar dup ex-
clu derea hemoragiei cerebrale prin tomografe compu-
teri zat (clasa de recomandare II, nivel de eviden a)
5
.
n absena hemoragiei, tratamentul anticoagulant ar
tre bui iniiat dup aproximativ dou sptmni de la
apa riia AVC (clasa de recomandare II, nivel de eviden-
a)
5
. n condiiile existenei unui infarct cerebral ex-
tins, se con sider c ar trebui amnat iniierea trata-
men tului anticoagulant, avnd n vedere riscul hemo-
ra gic existent.
Riscul trombembolic din FA paroxistic nu este la fel
de bine documentat. Riscul de AVC n fbrilaia atria-
l paroxistic nu este diferit de cel din fbrilaia atrial
per manent sau persistent, find dependent de pre-
zena factorilor de risc cardiovascular, motiv pentru
care recomandarea tratamentului anticoagulant se va
face doar dup evaluarea acestora.
Scalele de evaluare a riscului trombembolic, respec-
tiv a riscului de sngerare reprezint unelte indispensa-
bile clinicianului n evaluarea pacientului cu FA. La pa-
cienii cu FA este necesar reevaluarea periodic a be-
nefciilor, ct i a riscurilor tratamentului antitrombo-
tic. Pornind de la recomandrile ghidurilor recent ac-
tualizate, individualizarea riscului trombembolic ct i
a riscului de sngerare ofer posibilitatea mbuntirii
rezultatelor terapeutice, n vederea maximizrii bene-
fciului i reducerii efectelor adverse ale tratamentului
realiznd un management efcient al acestor pacieni.
i lunar dup ce au fost stabilite dozele medicaiei anti-
coagulante
5
. Valorile INR cuprinse ntre 3,5-4 duc la o
cretere a riscului de hemoragie intracranian, n timp
ce valorile INR optime (2-3) nu cresc riscul de sngera-
re comparativ cu valorile sub acest nivel. Atunci cnd la
pacienii cu risc crescut este necesar ntreruperea tra-
tamentului anticoagulant pentru o perioad mai lung
de 48 de ore, administrarea heparinei cu greutate mole-
cular mic trebuie luat n considerare (IIb)
2
.
n ciuda benefciilor clinice clare aduse de anticoagu-
larea oral n tratamentul FA la pacienii cu risc major
de AVC, hemoragiile majore (n special intracraniene)
pot f evenimente devastatoare. Decizia iniierii trata-
mentului anticoagulant se bazeaz pe o evaluare atent,
att a riscului de AVC, ct i a riscului de sngerare, dar
scorurile clinice pentru estimarea riscului de snge-
rare sunt mai puin validate dect scalele de evaluare
a riscului de AVC. De asemenea, estimarea riscului de
sn gerare este ngreunat, deoarece muli dintre facto-
rii implicai n sngerare se suprapun cu factorii de risc
pentru AVC. Numeroi factori care cresc riscul de sn-
gerare precum valorile INR, interveniile chirurgicale,
procedurile vasculare, interaciunile medicamentoase
sau factorii alimentari sunt tranzitorii. Conform Ghi-
dului Societii Europene de Cardiologie, incidena he-
moragiilor intracraniene este cuprins ntre 0,1-0,6%,
procent redus considerabil n ultimul timp n ciuda
anticoagulrii populaiei vrstnice. Cei mai importani
predictori ai sngerrii sunt vrsta pacienilor i inten-
sitatea tratamentului anticoagulant
7
.
n ceea ce privete riscul de sngerare, la pacienii
cu FA au fost validate doar 3 scheme de evaluare a ris-
cului: HEMORR2HAGES, ATRIA i HAS-BLED. Sco-
rul HAS-BLED, ce este recomandat de ghidurile clini-
ce pentru FA ale ESC i ale Societii Cardiovasculare
Canadiene cuprinde: TA >160 mmHg, afectare renal/
afectare hepatic, AVC, istoric de hemoragie sau pre-
dispoziie la aceasta, valori variabile ale INR, vrsta >65
de ani, consumul de alcool sau administrarea unei me-
dicaii care crete riscul hemoragic) (Tabelul 2). Afec-
tarea renal este documentat de valori ale creatininei
serice >2,2 mgdl, de existena transplantului renal sau
a dializei cronice, iar afectarea hepatic de creterea va-
lorilor bilirubinei serice de peste 2 ori valoarea normal
sau ale transaminazelor serice de peste 3 ori valoarea
normal.
Se recomand calcularea scorului nainte de trata-
ment, dar i n timpul acestuia, ntruct variabilele pre-
cum INR i funcia renal i hepatic pot suferi mo-
difcri. La un scor HAS-BLED 3 care indic un risc
hemoragic crescut, ghidurile recomand administrarea
Tabelul 2. Scorul HAS-BLED
Factori de risc Scor HAS-BLED
H Hipertensiune 1
A Afectare renal sau hepatic 1 sau 2
S Accident vascular cerebral 1
B Sngerare 1
L INR labil 1
E Vrsta > 65 de ani 1
D Consum de alcool/medicaii cu risc hemoragic 1 sau 2
Supplement A, 2013
D. Lighezan et al.
4. Hart RG, Pearce LA, Miller VT, et al. Cardioembolic vs. noncardi-
oembolic strokes in atrial fbrillation: frequency and efect of anti-
thrombotic. Cerebrovasc Dis 2000; 10:39-43.
5. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. ACC/AHA/ESC, AHA. 2011
ACCF/AHA/HRS Focused Updates Incorporated Into the Guidelines
for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Circulation
2011; 123:269-367.
6. Mant J, Hobbs FDR, Fletcher K, et al. Warfarin reduced major stroke
more than aspirin in elderly patients with atrial fbrillation in primary
care. Evid Based Med 2007; 12:172.
7. AFI. Te Atrial Fibrillation Investigators. Te ef cacy of aspirin in
patients with atrial fbrillation. Analysis of pooled data from 3 rando-
mized trials. Arch Intern Med. 1997; 157:1237-1240.
Bibliograe
1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Guidelines for the manage-
ment of atrial fbrilation. (ESC). Te Task Force for the Management
of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. European
Heart Journal 2010; 31: 2369-2429.
2. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the
ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation. An update
of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation
(ESC). European Heart Journal 2012; 33:2719-2747.
3. Patel M, Becker R, Breithardt G, et al. Rationale and design of the
ROCKET AF study: Comparison of rivaroxaban with warfarin for the
prevention of stroke and systemic embolism n patients with atrial
f brillation. European Heart Journal 2009; 30:705.
26
FIBRILAIA ATRIAL
Riscul tromboembolic faa (mai mult sau mai puin) ascuns a
fibrilaiei atriale
D. Dobreanu, Alina Scridon
Universitatea de Medicin i Farmacie, Disciplina de Fiziologie i Clinica
Cardiologie I Aduli, Trgu Mure, Romnia
Contact address:
Dr. Alina Scridon, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu Mure,
Disciplina de Fiziologie. Str. Gh. Marinescu, nr. 38, 540139, Trgu Mure,
Romania. Tel: 00 40 (0)2 65 21 55 51 (175); Fax: 00 40 (0)2 65 21 04 07.
E-mail: alina.scridon@umfgm.ro
MECANISMUL TROMBOGENEZEI: O REEVALUARE A
TRIADEI VIRCHOW
Mecanismele exacte care stau la baza asocierii dintre FA
i riscul crescut de tromboz sunt departe de a f com-
plet elucidate. Cu toate acestea, este unanim accep tat
c n prezena aritmiei coexist componentele triadei
Virchow, considerat de peste 150 de ani baza fziopa-
tologic a trombogenezei.
n formularea ei clasic, triada Virchow este defni-
t prin coexistena anomaliilor fuxului sanguin, pere-
ilor vasculari i constituenilor sanguini
9
. O serie de
cercetri recente au permis rafnarea acestui concept,
cu referire la FA, el nsemnnd asocierea dintre staza
intra-atrial exagerat, funcia de coagulare perturbat
(hemostaz, funcie plachetar i fbrinoliz anormale)
i disfuncia / injuria endotelial (Figura 1)
10
.
Staza intra-atrial exagerat
Pe baza unor considerente anatomice, staza sanguin
a fost considerat timp ndelungat cel mai important
fac tor trombogen asociat FA
11
. ntr-adevr, atriile i n
spe cial urechiuele atriale, structuri terminate orb i cu
tract de intrare ngust, asigur un mediu prielnic stag-
n rii sngelui
12,13
.
Mecanismul stazei atriale este i el complex, find
incriminat nu numai pierderea sistolei atriale legat
de instalarea FA. Dilatarea i hipocontractilitatea atri-
al asociate FA amplifc probabilitatea stazei sangui-
ne la nivel atrial
14
. Reducerea semnifcativ a densitii
canalelor de calciu de tip L (ICa,L) i a duratei poten-
ialului de aciune, alterarea dinamicii intracelulare a
Ca
2+
i fosforilarea anormal a proteinelor mioflamen-
tare n miocitele atriale ale pacienilor cu FA cronic
15

contribuie cu mare probabilitate la alterarea funciei
contractile atriale observat la aceti pacieni
16
. Asem-
narea ultrastructural dintre modifcrile miocardului
atrial n fbrilaie i miocardul atrial embrionar a dus
la presupunerea c aceste anomalii reprezint expresia
fenotipic a unui fenomen de dedifereniere celular
17
.
Pe de alt parte, aceste modifcri amintesc de cele ale
miocardului ventricular hibernant n urma unui is-
chemii cronice, sugernd i faptul c ele pot reprezen-
ta un mecanism de protecie celular pe termen lung
mpotriva defcitului metabolic i suprancrcrii cu
Ca
2+
determinate de activarea atrial rapid
18
. Depleia
materialului contractil reduce semnifcativ funcia me-
canic i, drept urmare, consumul de oxigen la nivel
atrial. Acest fenomen poate explica alterarea funciei
con tractile, anomalie care persist timp de mai multe
sp tmni dup conversia la ritm sinusal, timp necesar
pentru reversia procesului de dedifereniere
19
.
Staza atrial poate f frecvent demonstrat n contex-
tul FA prin evidenierea prezenei contrastului spontan
la ecografa transesofagian (vizualizat ca fum n ca-
vitatea atrial) i scderea vitezelor fuxului la nivelul
urechiuei
20
. Prezena contrastului spontan se datorea-
Context: Fibrilaia atrial (FA) este cea mai frecvent form de aritmie cardiac, reprezentnd circa o treime din totalul diag-
nosticelor de externare atunci cnd o aritmie este diagnosticul principal
1
. Prezena aritmiei este asociat cu o alterare sem-
nifcativ a calitii vieii, aducnd o contribuie important la morbiditatea i mortalitatea general
2,3
. FA este asociat cu o
cretere de cinci ori a riscului de accident vascular cerebral (AVC), unul din cinci AVC-uri find atribuit FA
4
. Aproximativ o
treime din pacienii cu FA care nu primesc tratament anticoagulant vor dezvolta un AVC ischemic pe parcursul vieii, dou
treimi dintre acestea find cardioembolice i o treime aterotrombotice. AVC-urile cardioembolice se asociaz cu un grad de in-
validitate i cu o rat a mortalitii precoce mai ridicate dect cele aterotrombotice
5,6
. Mai mult dect att, pacienii cu FA care
prezint un AVC au un prognostic mai rezervat i prezint defcite mai severe dect cei care dezvolt un AVC n absena FA
7,8
.
Supplement A, 2013
2I
D. Dobreanu et al.
Riscul tromboembolic
z probabil interaciunii crescute dintre fbrinogen i
eri trocite n condiiile unor concentraii anormale a
uneia sau a ambelor componente
21-23
. Hemoconcentra-
ia datorat utilizrii diureticelor la anumii pacieni cu
FA ar putea f responsabil astfel de creterea suplimen-
tar a riscului de AVC la acest grup de pacieni
24
.
Cu toate acestea, tromboza intra-atrial este vizua-
lizat la doar circa 2% pn la 23% dintre pacienii cu
FA
25
, ceea ce sugereaz c patogenia trombogenezei n
FA este probabil multifactorial, nedepinznd doar de
staza sanguin ntr-un atriu cu contractilitate diminu-
at
9
. Coexistena altor circumstane clinice, precum
hiper tensiunea arterial, diabetul zaharat sau nainta-
rea n vrst, cresc suplimentar riscul de AVC al acestor
pa cieni
26
. Mai mult dect att, atriul stng i n special
urechiua stng reprezint localizarea cea mai frec-
vent de formare a trombilor, cu toate c atriul drept
este inta aceluiai proces fziopatologic
27
, iar staza san-
guin este similar n cele dou urechiue atriale
28
. Pe
de alt parte, cea mai mare parte a pacienilor cu FA nu
vor prezenta niciodat un accident tromboembolic
29
.
Privite n ansamblu, aceste observaii sugereaz c dei
staza atrial constituie cu siguran o surs important
de tromboembolism n FA, acest proces nu poate expli-
ca n totalitate riscul tromboembolic crescut al acestor
pacieni.
Funcie de coagulare perturbat
Nivelurile circulante ridicate ale unor markeri de trom-
bogenez observate la pacienii cu FA confrm exis-
tena unui status protrombotic la aceast categorie de
pacieni
30
. Comparativ cu pacienii control n ritm si-
nusal, la pacienii cu FA au fost puse n eviden ano-
malii ale funciei de hemostaz, ale funciei plachetare
i fbrinolizei. Mai mult dect att, o serie de studii au
evideniat o corelaie semnifcativ ntre severitatea
acestor anomalii i riscul de AVC
31
.
Datorit rolului cheie pe care protrombina l joac n
cascada coagulrii, majoritatea studiilor al cror scop a
fost evaluarea procesului de hemostaz n contextul FA
s-au axat pe dozarea fragmentelor de protombin 1 i
2 (F1+2) i a complexului trombin-antitrombin III
(TAT). Cuantifcarea F1+2 este considerat un indica-
tor fdel al statusului de hipercoagulabilitate, refectnd
rata de activare a protrombinei i nivelurile de trombin
generate n cadrul acestui proces
32
. O serie de studii au
demonstrat prezena unor niveluri crescute de F1+2 i
TAT la pacienii cu FA, nivelurile crescute ale fragmen-
telor de protrombin find n mod particular crescute la
pacienii care au prezentat un AVC
15
. Pe de alt parte,
o intensitate mai mare a anticoagulrii, evaluat prin
msurarea Raportului Normalizat Internaional (INR),
care deriv din raportul dintre timpul de protrombin
al probei i cel al unei soluii control standardizate, a
fost asociat cu scderea semnifcativ a ratei de gene-
rare a trombinei. Aceleai studii au pus ns n eviden
o variabilitate interindividual important. La niveluri
echivalente ale INR, pacienii anticoagulai vrstnici au
prezentat indici de generare a trombinei semnifcativ
-TG -tromboglobulina; F1+2 fragmentele de protrombin 1 i 2; ICa,L - canale de calciu de tip L; NO oxid nitric; PAI-1 inhibitorul activatorului plasminogenului; TAT
complexul trombin-antitrombin III; TF factorul tisular; TFPI inhibitorul cii factorului tisular; TM trombomodulin; tPA-PAI1 complexul tPA-PAI1; vWf factorul
von Willebrand.
Figura 1. Mecanismele trombogenezei n contextul fbrilaiei atriale.
D. Dobreanu et al.
Supplement A, 2013
28
Trombocitele joac de asemenea un rol extrem de
important n rspunsul hemostatic normal al organis-
mului. Implicarea plachetelor n fenomenele trombo-
embolice asociate FA a fost intens i ndelung studiat.
Conform unui studiu realizat de Minamino i colab.
41
,
n prezena FA nivelurile plasmatice de oxid nitric (NO)
sunt semnifcativ reduse, acest proces find rspunztor
de scderea consecutiv a nivelurilor intra-plachetare
a guanozin-monofosfatului ciclic i astfel de creterea
activrii plachetare. Rspunsul iniial la stimularea pla-
chetar const n adeziune plachetar i modifcarea
formei plachetelor. Odat formate agregatele plache-
tare, exacerbarea tendinei de formare a flamentelor
de fbrin la suprafaa acestora va avea ca i rezultat
formarea trombului. Cuantifcarea gradului de activa-
re plachetar se realizeaz frecvent prin determinarea
ni velurilor plasmatice a produilor plachetari, precum
-tromboglobulina (TG) sau molecula solubil de ade-
ziune P-selectina, fragmente proteice eliberate din gra-
nulele pe parcursul celei de-a doua faze a activrii
pla chetare. Comparativ cu subieci sntoi n ritm
si nusal, prezena FA a fost asociat cu niveluri anor-
male ale indicilor de activare plachetar, inclusiv nive-
luri ridicate de -TG
42
i P-selectin
43
. Cu toate acestea,
cnd pacienii cu FA au fost comparai cu subieci n
ritm sinusal, dar care prezentau diverse patologii, dife-
renele dintre grupuri nu au mai atins semnifcaia sta-
tistic
42
, sugernd c activarea plachetar n contextul
FA se datoreaz mai probabil bolilor cardiovasculare
subiacente dect FA n sine.
Un numr semnifcativ de studii indic trombii
aso ciai FA ca find bogai n fbrin (trombi roii),
asu pra crora tratamentul anticoagulant prezint o ef-
cien crescut, spre deosebire de trombii localiza i n
arterele coronare, care sunt bogai n plachete (trom-
bi albi) i asupra crora terapia antiplachetar i-a de-
mon strat superioritatea
44
. ntr-adevr, contribuia pla-
chetelor la hemostaz este diferit n sistemul arterial
fa de cel venos. n sistemul venos, inclusiv n cavit-
ile atriale, fuxul sanguin sczut i staza sanguin per-
mit acumularea factorilor de coagulare activai i astfel
generarea local de trombin, cu o contribuie mai pu-
in important a plachetelor. Contrar acestui fenomen,
fuxul sanguin crescut i viteza crescut de circulaie a
sngelui din sistemul arterial limiteaz formarea fbri-
nei prin splarea factorilor de coagulare, n timp ce
plachetele, care funcioneaz optim n condiii de stres
de forfecare ridicat, asigur suprafaa necesar formrii
trombinei, fbrina putndu-se astfel acumula
44
. Aceste
particulariti fziologice explic efcacitatea ridicat a
tratamentului anticoagulant n normalizarea markeri-
mai ridicai comparativ cu subiecii tineri
33
. Aceste re-
zultate sugereaz c pacienii cu FA afai la risc crescut
de AVC ar putea prezenta n acelai timp i o rezisten
mai ridicat la tratamentul anticoagulant, crescnd ast-
fel suplimentar riscul lor tromboembolic. Msurarea
unor markeri suplimentari de trombogenez ar putea
f astfel util n stratifcarea corect a riscului trombo-
embolic i n evaluarea efcacitii reale a tratamentului
anticoagulant la aceti pacieni.
Din punct de vedere fziologic, formarea trombu-
lui este urmat la scurt timp de coactivarea sistemului
fbrinolitic, limitnd astfel propagarea trombului i li-
znd cheagul de fbrin nou format. n aceste condiii,
ar f de ateptat ca pacienii cu FA afai la risc cres-
cut de AVC s prezinte niveluri crescute ale indicilor
de f bri noliz. Pe parcursul procesului de fbrinoliz
acti vatorul tisular al plasminogenului (tPA) activeaz
plas mi no genul la plasmin, care, la rndul su, lizeaz
trom bul clivnd att fbrina ct i fbrinogenul. Pe par-
cursul acestei ultime etape de disoluie a trombului se
elibe rea z D-dimeri i ali produi de degradare a fbri-
nei. Inhi bi torul activatorului plasminogenului (PAI-1)
pre vine activarea plasminogenului la plasmin, n timp
ce 2-antiplasmina se leag de plasmina liber formnd
astfel complexul inhibitor plasmin-2-antiplasmin
(PAP). Cuantifcarea nivelurilor de fragmente D-dimer
ale fbrinei reprezint un bun indicator al ratei de for-
mare i degradare a fbrinei, identifcnd prezena pro-
duilor de degradare ai fbrinei care prezint legturi
covalente ncruciate, fr a interfera cu fbrinogenul
sau cu moleculele de fbrin care nu prezint legturi
ncruciate
34,35
. Aceste caracteristici confer D-dime-
rilor rolul de marker fdel al funciei de coagulare in
vivo. Prezena unor niveluri ridicate ale D-dimerilor
a fost demonstrat la pacienii cu FA independent de
prezena comorbiditilor
31,36,37
. Mai mult dect att, n
combinaie cu diveri factori clinici de risc tromboem-
bolic, nivelurile plasmatice de D-dimeri constituie un
predictor fdel al evenimentelor tromboembolice ulte-
rioare la pacienii cu FA non-valvular, inclusiv la cei
care urmeaz un tratament anticoagulant
33,38,39
. Cu toa-
te acestea, o serie de studii recente au demonstrat c FA
ar putea f de fapt asociat cu un status hipofbrinolitic,
demonstrat de nivelurile crescute de PAI-1 i comple-
xe tPA-PAI-1 (marea lor majoritate find inactive), n
absena unor creteri semnifcative ale PAP. Alterarea
funciei fbrinolitice ar putea f consecina unor factori
coexisteni, precum disfuncia / injuria endotelial sau
infamaia, i ar putea contribui la rndul su la crearea
mediului protrombotic caracteristic FA
40
.
Supplement A, 2013
29
D. Dobreanu et al.
consecina direct a FA sau mai degrab a afeciunilor
cardiovasculare coexistente. n timp ce o serie de studii
au demonstrat c la pacienii cu FA nivelurile vWf sunt
crescute independent de etiologia FA sau de asocierea
bolii cardiace structurale
34
, altele au sugerat c diferen-
a dintre nivelurile vWf la pacienii cu FA comparativ
cu subieci control n ritm sinusal i pierde semnif-
caia statistic atunci cnd pacienii sunt stratifcai n
funcie de comorbiditile cardiovasculare i factorii de
risc asociai
59
. n ciuda rezultatelor contradictorii ale
acestor studii, asocierea dintre nivelurile vWf i prog-
nosticul pacienilor cu FA confrm rolul central al dis-
funciei endoteliale n procesul trombogenetic asociat
FA i n riscul consecutiv de accidente tromboembolice
al acestor pacieni
40
.
Date recente indic de asemenea c FA paroxistic
se asociaz cu o disfuncie endocardic localizat i c
odat cu progresia FA paroxistice spre forma persisten-
t aceast disfuncie endocardic progreseaz la rndul
ei de la o anomalie localizat la o disfuncie endotelial
generalizat. Mai mult dect att, disfuncia endocar-
dic nsi pare s progreseze odat cu evoluia clini-
c a aritmiei
60
. La baza acestui proces se af probabil
nivelurile circulante anormale ale compuilor nitro-
zai
53
. ntruct pierderea contraciei atriale organizate
n prezena FA se asociaz cu scderea semnifcativ
a expresiei endocardice a NO, nivelurile anormale ale
com puilor nitrozai avnd ca origine endocardul atri-
al ar putea f responsabile de disfuncia generalizat a
endoteliului vascular observat la aceast populaie de
pacieni.
Aceste particulariti sugereaz totodat profluri
spe cifce ale riscului tromboembolic la pacienii cu FA
n funcie de forma clinic a aritmiei, pacienii cu FA
paro xistic find mai predispui la accidente cardioem-
bolice, n timp ce pacienii cu FA persistent ar putea
prezenta att accidente cardioembolice ct i non-car-
dioembolice (Figura 2)
60
.
Controlul de ritm n brilaia atrial mai exist risc
tromboembolic?
ntruct FA se asociaz cu un risc crescut de accidente
tromboembolice pare rezonabil s raionm c restabi-
lirea i meninerea ritmului sinusal ar trebui s fe ur-
mate de reducerea riscului de evenimente tromboem-
bolice la aceti pacieni i s anuleze astfel necesitatea
unui tratament anticoagulant pe termen lung. Cu toate
acestea, o serie de studii clinice recente au demonstrat
absena unor diferene semnifcative n ceea ce prive-
te mortalitatea sau obiectivul combinat de mortalitate
i morbiditate prin strategia de control de ritm versus
lor de trombogenez n contextul FA, dar i efciena
li mitat a antiagregantelor plachetare
45
. ntr-adevr,
ntr-un grup de pacieni cu FA non-valvular, reduce-
rea riscului relativ de accidente tromboembolice asoci-
at utilizrii tratamentului anticoagulant oral a fost de
65% comparativ cu placebo, n timp ce aspirina a fost
asociat cu o reducere a riscului relativ de doar 20%
46,47
.
Privite n ansamblu, aceste rezultate sugereaz c in-
hibiia coagulrii, dar nu i terapia antiagregant pla-
chetar, rmne elementul central n prevenia trom-
bogenezei asociate FA. Pe de alt parte, rolul redus dar
prezent al plachetelor n procesul de trombogenez
aso ciat FA se datoreaz probabil implicrii plachetelor
n pa togeneza evenimentelor aterotrombotice i nu al
eve nimentelor tromboembolice per se
48
. n conformi-
tate cu aceste date recente, Ghidul Societii Europene
de Cardiologie pentru Managementul FA recomand
uti lizarea antiagregantelor plachetare n prevenia acci-
dentelor tromboembolice asociate FA doar la un nu-
mr redus de pacieni, care refuz orice form de tera-
pie anticoagulant oral
49
.
Disfuncia / injuria endotelial
O serie de date recente susin participarea disfunciei
endoteliale la fziopatologia riscului tromboembolic
aso ciat FA
50-52
ca i component a unui cerc vicios n
cadrul cruia disfuncia endocardului atrial favorizea-
z declanarea aritmiei, iar prezena FA agraveaz la
rndul ei disfuncia endotelial. Disfuncia endotelia-
l observat n acest context ar putea f rezultatul unui
mecanism local datorat stazei sanguine intra-atriale, al
unui mecanism sistemic, consecin a fuxului sangu-
in turbulent i scderii stresului de forfecare la nivelul
pereilor vasculari, cu implicarea suplimentar a facto-
rilor de risc cardiovascular asociai
40
. Scderea produc-
iei de NO, up-regularea PAI-1
53
sau down-regularea
trombomodulinei (TM), a factorului tisular (TF) i a
inhibitorului cii FT (TFPI)
54
ar putea contribui la acest
proces. ntregul proces se bazeaz pe coexistena i am-
plifcarea reciproc a multiple mecanisme la un acelai
pacient.
Atenia cercettorilor a fost centrat n ultima peri-
oad asupra factorului von Willebrand (vWf), o glico-
protein plasmatic de dimensiuni mari care pe lng
rolul de transportor al factorului de coagulare VIII me-
diaz totodat adeziunea plachetar la peretele vascu-
lar deendotelizat i agregarea plachetar consecutiv
55
.
Nivelurile ridicate de vWf la pacienii cu FA au fost
asociate cu un risc crescut de accidente tromboem-
bolice
56,57
i cu un prognostic mai rezervat
58
. Rmne
ns s fe elucidat dac nivelurile ridicate de vWf sunt
D. Dobreanu et al.
Supplement A, 2013
80
transtelefonic a pacienilor cu FA persistent conver-
tit la ritm sinusal a demonstrat o recuren a episoa-
delor de FA la 67% dintre pacieni, la 70% dintre acetia
episoadele aritmice find complet asimptomatice
63
.
Fiziopatologia FA este infuenat de mecanisme
mul tiple, care acioneaz n proporii diferite n diver-
se cir cumstane clinice i care interacioneaz ntr-un
mod dinamic n diferite etape ale evoluiei naturale a
arit miei. Restabilirea ritmului sinusal nu corecteaz
factorii care au determinat declanarea iniial a arit-
miei, precum hipertensiunea arterial, diabetul zaha-
rat, vrsta naintat, etc., iar participarea acestor factori
la declanarea / recurena aritmiei este aditiv. Aceti
factori particip n acelai timp la remodelarea structu-
ral a atriului stng, la alterarea funciei de coagulare i
la disfuncia endotelial, find implicai direct n cre-
terea riscului tromboembolic al acestor pacieni. Astfel,
la pacientul care a prezentat episoade de FA, restabili-
rea ritmului sinusal nu ar trebui considerat a f echi-
valenul vindecrii FA, iar tratamentul anticoagulant
ar trebui meninut pe termen nedefnit la pacientul cu
risc crescut de accidente tromboembolice, att datorit
posibilitii crescute ca acesta s prezinte episoade de
FA paroxistic silenioase, ct i persistenei factorilor
care au determinat declanarea iniial a aritmiei i care
se asociaz ei nii cu un risc tromboembolic ridicat
64
.
n cazul pacienilor la care se decide ntreruperea
tra tamentului anticoagulant, aceast msur nu ar tre-
bui aplicat precoce post-cardioversie, cardioversia ef-
cient nefind succedat imediat de normalizarea func-
iei atriale contractile
19
. ntreruperea precoce a tera-
piei anticoagulante expune aceti pacieni la accidente
tromboembolice tardive
11
. Un studiu recent publicat
de Wang i colab. a pus n eviden prezena contras-
strategia de control de frecven n FA. n mod surprin-
ztor, aceste studii clinice au pus n eviden o inciden-
similar sau chiar uor crescut a accidentelor trom-
boembolice n grupul cu control de ritm comparativ cu
grupul cu control de frecven, diferena apropiindu-se
de limita semnifcaiei statistice atunci cnd datele sunt
cumulate. Studiul AFFIRM a evideniat o inciden a
accidentelor tromboembolice de aproximativ 5,7% n
rndul pacienilor din grupul cu control de frecven
fa de 7,3% n rndul pacienilor din grupul cu control
de ritm (p = 0,12)
61
. Aceste rezultate se datoreaz pro-
babil, cel puin parial, faptului c protocolul studiului
a permis ntreruperea tratamentului anticoagulant la
grupul cu control de ritm odat cu restabilirea i men-
inerea, cel puin aparent, a ritmului sinusal.
Persistena riscului tromboembolic chiar n condi-
iile unui control de ritm aparent efcient subliniaz
ne cesitatea continurii tratamentului anticoagulant pe
o perioad mai lung dect cea recomandat iniial.
Ris cul persistent de accidente tromboembolice n acest
context pare a f consecina a multiple mecanisme. Din
punct de vedere clinic, riscul persistent de accidente
tromboembolice la pacieni la care ritmul sinusal este
meninut aparent efcient se datoreaz probabil episoa-
delor recurente de FA paroxistic, riscul de accidente
tromboembolice meninndu-se chiar n absena oric-
ror simptome clinice. n realitate, cu toate c FA asimp-
tomatic se asociaz n general cu o severitate redus a
bolii cardiace concomitente i o inciden mai sczut a
bolii cardiace ischemice, insufcienei cardiace sau bolii
vasculare periferice, aceast categorie de pacieni este
mai predispus s dezvolte AVC-uri sau accidente is-
chemice tranzitorii comparativ cu subiecii simptoma-
tici
62
. n cadrul studiului PAFAC, monitorizarea ECG
AVC accident vascular cerebral; FA fbrilaie atrial.
Figura 2. Proflul specifc al riscului tromboembolic la pacienii cu fbrilaie atrial n funcie de localizarea i severitatea disfunciei endoteliale.
Supplement A, 2013
81
D. Dobreanu et al.
FA. Considernd ns tromboembolismul ca rezultat al
triadei Virchow a coagulrii, o serie de noi inte tera-
peutice ar putea f preconizate. Cu toate acestea, meca-
nismele care stau la baza riscului tromboembolic n FA
sunt probabil multifactoriale, explicnd inefciena uti-
lizrii unui mecanism unic ca int terapeutic i subli-
niind necesitatea unei strategii terapeutice n amonte a
factorilor determinai ai FA
69
.
CONCLUZII
Riscul tromboembolic asociat FA este rezultatul a mul-
tiple mecanisme fziopatologice complexe. Fluxul san-
guin alterat, perturbarea funciei de coagulare i dis-
funcia endotelial furnizeaz determinanii triadei
Virchow a coagulrii i consecutiv un mediu hiperco-
agulant favorabil procesului trombogenetic. Prezena
a multiple comorbiditi la aceti pacieni crete supli-
mentar riscul tromboembolic, favoriznd totodat re-
curena episoadelor aritmice dup restabilirea cu suc-
ces a ritmului sinusal.
Bibliograe
1. Fuster V, Rydn LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guide-
lines for the management of patients with atrial fbrillation-executive
summary. Eur Heart J 2006; 27:1979-2030.
2. Benjamin EJ, Wolf PA, DAgostino RB, et al. Impact of atrial fbrilla-
tion on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation
1998; 98:946-952.
3. van den Berg MP, van Gelder IC, van Veldhuisen DJ. Impact of atrial
fbrillation on mortality in patients with chronic heart failure. Eur J
Heart Fail 2002; 4:571-575.
4. Savelieva I, Bajpai A, Camm AJ. Stroke in atrial fbrillation: update
on pathophysiology, new antithrombotic therapies, and evolution of
procedures and devices. Ann Med 2007; 39:371-391.
5. Bejot Z, Ben Salem D, Osseby GV, et al. Epidemiology of ischemic
stroke from atrial fbrillation in Dijon, France, from 1985 to 2006. Ne-
urology 2009; 72:346-353.
6. Lip GY, Lim BS. Atrial fbrillation and stroke prevention. Lancet Neu-
rol 2007; 6:981-993.
7. Lip GY. Anticoagulation therapy and the risk of stroke in patients
with atrial fbrillation at moderate risk [CHADS2 score=1]: sim-
plifying stroke risk assessment and thromboprophylaxis in real-life
clinical practice. Tromb Haemost 2010; 103:683-685.
8. Lip GY. Stroke in atrial fbrillation: epidemiology and throm-
boprophylaxis. J Tromb Haemost 2011; 9:344-351.
9. Lip GYH. Does paroxysmal atrial fbrillation confer a paroxysmal
thromboembolic risk? Lancet, 1997; 349:1565-1566.
10. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in
atrial fbrillation: Virchows triad revisited. Lancet 2009; 373:155-166.
11. Nattel S, Opie LH. Controversies in atrial fbrillation. Lancet 2006;
367:262-272.
12. Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in
cardiac surgical patients with atrial brillation. Ann Torac Surg
1996; 61:755-759.
13. Pollick C, Taylor D. Assessment of lef atrial appendage function by
transesophageal echocardiography. Implications for the development
of thrombus. Circulation 1991; 84:223-231.
14. Sanlippo AJ, Abascal VM, Sheehan M, et al. Atrial enlargement as a
consequence of atrial brillation. A prospective echocardiographic
study. Circulation 1990; 82:792-797.
15. Wakili R, Yeh YH, Yan Q, X, et al. Multiple potential molecular contri-
butors to atrial hypocontractility caused by atrial tachycardia remo-
deling in dogs. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3:530-541.
tului spontan la pn la 37% dintre pacienii cu FA la
3 luni dup restabilirea ritmului sinusal
65
. n prezena
unor factori de risc adiional aceast proporie a fost
chiar mai ridicat. Mai mult dect att, momentul re-
lurii funciei contractile atriale dup conversia la ritm
sinusal este asociat cu o tendin crescut de dislo-
care a trombilor proaspei. Astfel, la pacienii la care
se opteaz pentru strategia de control de ritm, terapia
antiaritmic cu efcacitate redus va crete n mod pa-
radoxal riscul tromboembolic, prin transformarea FA
persistente n episoade repetitive de FA paroxistic
66
.
Perspective n prevenia accidentelor
tromboembolice la pacientul cu brilaie atrial
Este unanim acceptat prezena unui status procoagu-
lant la pacienii cu FA. Putem emite astfel ipoteza c
scorurile utilizate n prezent pentru evaluarea riscului
tromboembolic ar putea f defciente n ceea ce privete
o serie de parametrii importani pentru clasifcarea pa-
cienilor cu FA n funcie de riscul tromboembolic. O
serie de biomarkeri, precum vWf, D-dimerii, sau dife-
rite combinaii ale acestora, ar putea f utilizai ca indici
de risc tromboembolic la pacienii cu FA. Posibilitatea
utilizrii acestor biomarkeri ar f de interes n special la
pacienii considerai la risc sczut sau intermediar de
accidente tromboembolice conform criteriilor actuale
de stratifcare a riscului tromboembolic (scorul CHA-
2DS2VASc), la care ghidurile clinice recomand sau
nu terapia anticoagulant
49
. Evidenierea unor niveluri
plas matice ridicate ale vWf spre exemplu ar putea per-
mite reclasifcarea acestor pacieni n categoria de risc
moderat, respectiv nalt. Aceti markeri ar putea f de
asemenea utili ca indici de risc trombogenic persistent,
pentru testarea de scheme sau terapii antitrombotice
noi i pentru selectarea dozelor anticoagulante opti-
me
67
.
Rmne ns de elucidat dac msurarea nivelurilor
periferice ale acestor markeri de hemostaz este echi-
valent determinrii nivelurilor din cavitatea atriului
stng. O serie de studii au sugerat c markerii de coa-
gulare msurai n sngele periferic refect cu fdelitate
nivelurile intra-atriale
69
. Alte studii au demonstrat ns
c nivelurile periferice ale unor markeri precum vWf
nu par a f un indicator fdel al riscului de accidente
tromboembolice la aceti pacieni, ntruct la pacienii
cu FA paroxistic nivelurile periferice normale ale vWf
nu exclud niveluri intracardiace crescute
60
.
n concordan cu bazele fziopatologice ale trom-
bului rou, anticoagulantele orale anti-vitamin K,
pre cum i noii ageni anti-factor X activat sau anti-
trom bin, previn efcient tromboembolismul asociat
D. Dobreanu et al.
Supplement A, 2013
82
38. Nozawa T, Inoue H, Hirai T, et al. D-dimer level infuences thrombo-
embolic events in patients with atrial fbrillation. Int J Cardiol 2006;
109:59-65.
39. Nozawa T, Inoue H. Reply: fbrin D-dimer levels and thromboem-
bolic events in patients with atrial fbrillation. Int J Cardiol 2007;
120:125-126.
40. Freestone B, Lip GY. Te endothelium and atrial fbrillation. Te
prothrombotic state revisited. Hamostaseologie 2008; 28(4):207-212.
41. Minamino T, Kitakaze M, Sato H, et al. Plasma adenosine levels and
platelet activation in patients with atrial brillation. Am J Cardiol
1999; 83:194-198.
42. Kamath S, Blann AD, Chin BSP, et al. A study of platelet activation in
atrial fbrillation and the efect s of antithrombotic therapy. Eur Heart
J 2002; 23:1788-1795.
43. Choudhury A, Chung I, Panja N, et al. Soluble CD40 ligand, platelet
surface CD40 ligand, and total platelet CD40 ligand in atrial fbrilla-
tion: relationship to soluble P-Selectin, stroke risk factors, and risk
factor intervention. Chest 2008; 10:2707-2745.
44. L. Brass. Understanding and Evaluating Platelet Function. Hemato-
logy 2010; 1:387-396.
45. Wysokinski WE, Owen WG, Fass DN, et al. Atrial fbrillation and
thrombosis: immunohistochemical diferences between in situ and
embolized thrombi. J Tromb Haemost 2004; 2:1637-1644.
46. Kamath S, Blann AD, Chin BS, et al. A prospective randomized trial
of aspirin-clopidogrel combination therapy and dose-adjusted war-
farin on indices of thrombogenesis and platelet activation in atrial
fbrillation. J Am Coll Cardiol 2002; 40:484-490.
47. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic the-
rapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fbrilla-
tion. Ann internal Med 2007; 146:857-867.
48. Lip GYH, Huber K, Andreotti F, et al. Management of antithrombotic
therapy in atrial fbrillation patients presenting with acute coronary
syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/
stenting. Tromb Haemost 2009; 102:1-15.
49. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the
the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation. De-
veloped with the special contribution of the European Heart Rhythm
Association. Eur Heart J 2012; 33(21):2719-2747.
50. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, et al. Pathophysiology and pre-
vention of atrial fbrillation. Circulation 2001; 103:769-777.
51. Chugh SS, Blackshear JL, Shen WK, et al. Epidemiology and natural
history of atrial fbrillation: clinical implications. J Am Coll Cardiol
2001; 37:371-378.
52. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for develop-
ment of atrial fbrillation: the Framingham Heart Study. Circulation
2004; 110(9):1042-1046.
53. Cai H, Li Z, Goette A, et al. Downregulation of endocardial nitric oxi-
de synthase expression and nitric oxide production in atrial fbrillati-
on: potential mechanisms for atrial thrombosis and stroke. Circulati-
on 2002; 106:2854-2858.
54. Yamashita T, Sekiguchi A, Iwasaki YK, et al. Trombomodulin and
tissue factor pathway inhibitor in endocardium of rapidly paced rat
atria. Circulation 2003; 108:2450-2452.
55. Sakariassen KS, Bolhuis PA, Sixma JJ. Human blood platelet adhesion
to artery subendothelium is mediated by factor VIII-Von Willebrand
factor bound to the subendothelium. Nature 1979; 279:636-638.
56. Hurtado V, Montes R, Gris JC, et al. Autoantibodies against EPCR
are found in antiphospholipid syndrome and are a risk factor for fetal
death. Blood 2004; 104:1369-1374.
57. Mosnier LO, Zlokovic BV, Grif n JH. Te cytoprotective protein C
pathway. Blood 2007; 109:3161-3172.
58. Wieberdink RG, van Schie MC, Koudstaal PJ, et al. High von Wille-
brand factor levels increase the risk of stroke. Te Rotterdam Study.
Stroke 2010; 41:2151-2156.
59. Feng D, DAgostino RB, Silbershatz H, et al. Hemostatic state and atri-
al fbrillation (the Framingham Ofspring Study). Am J Cardiol 2001;
87:168-171.
16. Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M, et al. Atrial L-Type Ca2+
Currents and Human Atrial Fibrillation. Circ Res 1999; 85:428-436.
17. Ausma J, Wijfels M, Tone F, et al. Structural changes of atrial myo-
cardium due to sustained atrial fbrillation in the goat. Circulation
1997; 96:3157-3163.
18. Yue L, Feng J, Gaspo R, et al. Ionic remodeling underlying action po-
tential changes in a canine model of atrial fbrillation. Circ Res 1997;
81:512-525.
19. Ausma J, Litjens N, Lendders MH, et al. Time course of atrial fbrilla-
tion-induced cellular structural remodeling in atria of the goat. J Mol
Cell Cardiol 2001; 33:2083-2094.
20. Corrado G, Beretta S, Sormani L, et al. Prevalence of atrial thrombi in
patients with atrial fbrillation/futter and subtherapeutic anticoagu-
lation prior to cardioversion. Eur J Echocardiogr 2004; 5:257261.
21. Black IW, Chesterman CN, Hopkins AP, et al. Hematologic correla-
tes of lef atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism in
nonvalvular atrial brillation. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 451-457.
22. Merino A, Hauptman P, Badimon L, et al. Echocardiographic smo-
ke is produced by an interaction of erythrocytes and plasma proteins
modulated by shear forces. J Am Coll Cardiol 1992; 20:1661-1668.
23. Rastegar R, Harnick DJ, Weidemann P, et al. Spontaneous echo con-
trast videodensity is ow-related and is dependent on the relative
concentrations of brinogen and red blood cells. J Am Coll Cardiol
2003; 41:603-610.
24. Kamath S, Chin BS, Blann AD, et al. A study of platelet activation in
paroxysmal, persistent and permanent atrial brillation. Blood Coa-
gul Fibrinolysis 2002; 13:627-636.
25. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Lef atrial appendage
thrombus is not uncommon in patients with acute atrial fbrillation
and a recent embolic event: a transesophageal echocardiographic
study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:452-459.
26. Predictors of thromboembolism in atrial fbrillation: I. Clinical fea-
tures of patients at risk. Te Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
Investigators. Ann Intern Med 1992; 116:1-5.
27. Tambidorai SK, Murray RD, Parakh K, et al. Utility of transeso-
phageal echocardiography in identifcation of thrombogenic milieu
in patients with atrial fbrillation (an ACUTE ancillary study). Am J
Cardiol 2005; 96:935-941.
28. de Divitiis M, Omran H, Rabahieh R, et al. Right atrial appendage
thrombosis in atrial fbrillation: its frequency and its clinical predic-
tors. Am J Cardiol 1999; 84:1023-1028.
29. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Committee on Echocardio-
graphy. Transesophageal echocardiographic correlates of thrombo-
embolism in high-risk patients with atrial fbrillation. Ann Intern
Med 1998; 128:639-647.
30. Choudhury A, Lip GY. Atrial fbrillation and the hypercoagulable sta-
te. Pathophysiol Haemost Tromb 2003; 33:282-289.
31. Gustafsson C, Blombck M, Britton M, et al. Coagulation factors and
the increased risk of stroke in nonvalvular atrial fbrillation. Stroke
1990; 21:47-51.
32. Rugman FP, Jenkins JA, Duguid JK, et al. Prothrombin fragment
F1+2: correlations with cardiovascular risk factors. Blood Coag Fibri-
nol 1994; 5:335-340.
33. Vene N, Mavri A, Kosmelj K, et al. High D-dimer levels predict cardi-
ovascular events in patients with chronic atrial fbrillation during oral
anticoagulant therapy. Tromb Haemost 2003; 90:11631172.
34. Lip GYH, Lowe GDO. Fibrin D-dimer: a useful clinical marker of
thrombogenesis? Clin Sci 1995; 89:205-214.
35. Hunt FA, Rylatt DB, Hart RA, et al. Serum crosslinked fbrin (XDP)
and fbrinogen/fbrin degradation products (FDP) in disorders asso-
ciated with activation of the coagulation or fbrinolytic systems. Br J
Haematol 1985; 60:715-722.
36. Kumagai K, Fukunami M, Ohmori M, et al. Increased intracardio-
vascular clotting in patients with chronic atrial fbrillation. J Am Coll
Cardiol 1990; 16:377-380.
37. Lip GYH, Lowe GDO, Rumley A, et al. Increased markers of throm-
bogenesis in chronic atrial fbrillation: efects of warfarin therapy. Br
Heart J 1995; 73:527-533.
Supplement A, 2013
88
D. Dobreanu et al.
65. Wang YC, Lin JL, Hwang JJ, et al. Lef atrial dysfunction in patients
with atrial brillation afer successful rhythm control for >3 months.
Chest 2005; 128:2551-2556.
66. Iwasaki YK, Nishida K, Kato T, et al. Atrial fbrillation pathophysio-
logy: implications for management. Circulation 2011; 124(20):2264-
7224.
67. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or witho-
ut concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with
nonvalvular atrial brillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007;
100:1419-1426.
68. Li-Saw-Hee FL, Blann AD, Goldsmith I, et al. Indexes of hypercoa-
gulability measured in peripheral blood refect levels in intracardiac
blood in patients with atrial fbrillation secondary to mitral stenosis.
Am J Cardiol 1999; 83:1206-1209.
69. Nattel S. From guidelines to bench: implications of unresolved clinical
issues for basic investigations of atrial fbrillation mechanisms. Can J
Cardiol 2011; 27:19-26.
60. Scridon A, Nonin-Babary E, Rugeri L, et al. Specifc von Willebrand
factor origin and thromboembolic risk in patients with paroxysmal
and persistent atrial fbrillation. Eur Heart J 2012; 33:59-60.
61. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. Atrial Fibrillation Follow-
up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A
comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial
fbrillation. N Engl J Med 2002; 347(23):1825-1833.
62. Flaker GC, Belew K, Beckman K, et al. Asymptomatic atrial fbrillati-
on: demographic features and prognostic information from the Atrial
Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AF-
FIRM) study. Am Heart J 2005; 149:657-663.
63. Fetsch T, Bauer P, Engberding R, et al. Prevention of atrial fbrillati-
on afer cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J 2004;
25:1385-1394.
64. Falk RH. Is rate control or rhythm control preferable in patients
with atrial fbrillation? Rate control is preferable to rhythm control
in the majority of patients with atrial fbrillation. Circulation 2005;
111(23):3141-3150.
FIBRILAIA ATRIAL
AVC-ul i fibrilaia atrial din perspectiva neurologului
S. Tu
ef secie Unitatea de Urgene Neurovasculare
Institutul Naional de Neurologie i Boli Neurovasculare, Bucureti
Contact address:
Conf. Dr. Sorin Tu - Institutul Naional de Neurologie i Boli Neuro-
vasculare, oseaua Berceni 10-12, 041914, Bucureti, sector 4. Telefon
0213343001. E-mail: sorin_tt@yahoo.com
1. DE CE ESTE NECESAR PREVENIA AVC LA
PACIENII CU FIBRILAIE ATRIAL?
Raportul organizaiei mondiale a sntii din 2008
evi deniaz bolile de cauz vascular ca prim cauz de
de ces. n rile cu venituri medii (din categoria Rom-
niei) aproximativ 13% din decese sunt produse de boli
car diovasculare i 12% de cele cerebrovasculare. Acci-
dentul vascular cerebral continu ns s rmn prin-
cipala cauz de invaliditate fzic a adultului i a doua
cauz de demen dup maladia Alzheimer.
Cardioembolismul este unul din mecanismele cele
mai frecvente de producere ale ischemiei cerebrale, al-
turi de AVC aterotrombotic. Dei cauzele posibile ale
em boliilor cardiace sunt numeroase, fbrilaia atrial
r mne cauza majoritar, find responsabil de pro-
ducerea a aproximativ 15-20% din totalul AVC ische-
mice
1
. La nivel populaional fbrilaia atrial crete de
4-5 ori riscul de AVC ischemic, incidena sa find de
asemenea mai mare odat cu vrsta
1,2
, deci creterea
speranei de via a populaiei va atrage dup sine o
cretere a incidenei AVC cardioembolice.
Fa de AVC aterotrombotic, AVC produs de fbri-
la ia atrial este mai rar precedat de un atac ischemic
tranzitor (AIT) care s avertizeze medicul pentru m-
suri de terapie proflactic.
Cel mai adesea rezultatul emboliei cerebrale la paci-
entul cu fbrilaie atrial este un accident vascular cere-
bral de dimensiuni mari, ducnd la invalidare mai se-
ver i mortalitate mai mare dect media celor cu me-
canisme aterotrombotice
5
. Riscul embolic n fbrilaia
atrial este similar indiferent de subtipul de fbrilaie
paroxistic, persistent sau permanent
6,7
, de aceea
detecia unor episoade de fbrilaie chiar de durat mai
scurt este important n vederea identifcrii cauzelor
unor AVC ischemice aparent idiopatice. Astfel, n stu-
diul ASSERT (2012), au fost analizate informaiile n-
registrate de dispozitive pacemaker implantate la 2580
pacieni de peste 65 de ani, dar fr istoric de fbrilaie
atrial, prezena unor episoade de tahiaritmie cu dura-
t de peste 6 minute find corelate cu riscul de fbrilaie
atrial i AVC. 10, 1% din pacieni au prezentat pe par-
cursul a 3 luni episoade de tahiaritmie, riscul acestora
de a dezvolta fbrilaie atrial find de peste 5 ori mai
mare fa de riscul de AVC sau embolism (hazard ratio
aproximativ 2,5)
8
. ntr-o metaanaliz a 5 studii ce a in-
clus 736 de pacieni cu AVC acut, monitorizarea Holter
Rezumat: AVC este a doua cauz de deces i prima cauz de invaliditate fzic, dar i de important afectare cognitiv.
Fibrilaia atrial este responsabil de producerea a 15-20% din AVC ischemice, incidena sa find n cretere odat cu creterea
speranei de via a populaiei. AVC produs de fbrilaia atrial este rar precedat de AIT, este de dimensiuni mai mari dect cel
aterotrombotic, producnd o mortalitate i rat de imobilizare la pat mai mari.
Introducerea terapiei anticoagulante orale cu antivitamine K a reprezentat un semnifcativ pas nainte prin reducerea cu apro-
ximativ 64% a riscului embolic, fa de doar 22% reducere de risc cu aspirin. Cu toate acestea o important fracie de pacieni
cu fbrilaie atrial (cu sau fr AVC) nu este tratat cu antivitamine K (AVK) din diferite motive (imposibilitate monitorizare
INR, risc hemoragic supralicitat).
Riscul hemoragic cerebral n terapia cu AVK este maxim n primele luni de la iniierea terapiei, la pacienii cu variabilitate a
INR (mai ales cretere peste 4), dar majoritatea hemoragiilor cerebrale se produc n intervalul de INR terapeutic
2-3
. Hemoragia
cerebral indus de AVK are o rat mare de mortalitate chiar i n condiiile terapiei foarte precoce cu plasm proaspt sau
concentrat de complex protrombinic sau factor VII activat.
Este, deci, preferabil evitarea acestor hemoragii dect tratarea lor. Din acest punct de vedere, apariia noilor anticoagulante
orale (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) este un semnifcativ progres, acestea avnd o rat de hemoragii intracraniene cu
aproape 60% mai mic dect AVK, n condiiile n care rata de AVC i embolism sistemic a fost mai mic dect a warfarinei
(pentru apixaban i dabigatran 150 mg) sau egal cu a acesteia (dabigatran 110 mg i rivaroxaban).
Supplement A, 2013
S. Tu
pe 24-72 de ore a decelat suplimentar ntre 4,6% i 7,7%
din pacieni avnd fbrilaie atrial
9
.
Odat diagnosticat fbrilaia atrial, riscul embolic
cerebral i sistemic este actual evaluat prin aplicarea
scorului CHA2DS2-VASc, recomandabil fa de sco-
rul CHADS2, mai ales pentru mai buna discriminare a
riscului la pacienii cu scor CHADS2 mic (cu valoarea
0), permind o selecie mai precis pentru adminis-
trarea de terapie anticoagulant
25
, practic un scor peste
0 find o indicaie de terapie anticoagulant. Indexul
de 2 puncte alocate n CHA2DS2- VASc pentru AIT
sau AVC cardioembolic n antecedente face ca aceti
pacieni s se ncadreze clar pentru indicaie de terapie
anticoagulant dac nu exist o contraindicaie ferm.
Trebuie precizat, ns, c ponderea de 2 puncte aloca-
t n CHA2DS2-VASc pentru antecedentele de AVC/
AIT i vrst peste 75 de ani ar putea f refectat n
practic de un risc n realitate chiar mai mare. n unele
publicaii recente
10
s-a evideniat un risc (bazat pe ha-
zard ratio) crescut de aproape 3 ori la cei cu AVC n
antecedente i de aproape 5 ori la vrsta de peste 75 de
ani, restul elementelor cuprinse n scorul CHA2DS2-
VASc aducnd creteri de risc relativ modeste (puin
peste 1). Concluzia ar f c pacienii cu antecedente
de AVC sau AIT cardioembolice prin fbrilaie atrial,
peste 65 de ani, dar mai ales peste 75 de ani au un risc
foarte mare de recuren, necesitnd o terapie proflac-
tic anticoagulant efcace.
2. TERAPIA ANTITROMBOTIC N PROFILAXIA
EMBOLISMULUI CEREBRAL DIN FIBRILAIA ATRIAL
MAI SUNT ANTIAGREGANTELE O SOLUIE?
Medicaia anticoagulant rmne una din strategiile de
baz n proflaxia primar i secundar a AVC i embo-
liilor sistemice la pacienii cu fbrilaie atrial.
Momentul iniierii terapiei anticoagulante dup un
AVC acut embolic asociat fbrilaiei atriale nu a fost clar
defnit de studii clinice dedicate. Studiile de pn acum
(i recomandrile din toate ghidurile internaionale) au
evideniat o tendin de cretere a mortalitii prin he-
moragie cerebral sau transformare hemoragic simp-
tomatic a AVC ischemic n cazul folosirii heparinei iv
sau heparinelor fracionate n doze anticoagulante, mo-
tiv pentru care n funcie de mrimea leziunii ischemi-
ce, gradul de edem i transformare hemoragic al AVC,
n primele 5-14 zile de la debut se prefer administrarea
de aspirin i apoi introducerea terapiei anticoagulante.
Proflaxia recidivelor embolice la pacieni cu fbri-
la ie atrial a fost analizat n metaanaliza R Hart din
2007
19
, antiagregantele plachetare (aspirina) reducnd
riscul embolic cu doar 22%, iar antivitaminele K cu
64%. Asocierea de aspirin i clopidogrel, dei uor
su pe rioar aspirinei in prevenia AVC cardioembolic
n stu diul ACTIVE A, a fost net inferioar warfarinei
n stu diul ACTIVE W, riscul hemoragic find similar
cu anti coagulantele orale de tipul antivitaminelor K
(AVK). Utilizarea antiagregantelor pentru prevenia
AVC la pacienii cu fbrilaie atrial, la pacienii cu un
risc em bolic mai mic (scor CHADS2 de 1) nu a fost nici
mai ef cient, dar mai ales nu a fost nici mai sigur fa
de AVK (warfarin), n analiza de subgrup a studiului
ACTIVE W
26
. Rata anual de 1,4% sngerari majore la
aceast categorie de pacieni anticoagulai a fost aproa-
pe similar cu rata de sngerari la aspirin la pacienii
din studiul ACTIVE A. n singurul studiu ce a compa-
rat aspirina cu un nou anticoagulant oral (apixaban n
studiul AVERROES)
23
, aspirina a produs acceai rat
de sngerri majore ca i apixaban, n condiiile n care
apixaban a redus suplimentar cu 55% rata de embo-
lii cerebrale i sistemice. Concluzia (menionat i n
ghidul european ESC 2010) ar f c riscul hemoragic al
aspirinei i mai ales al combinaiei clopidogrel cu as-
pirin este egal cu al AVK i nu trebuie s fe utilizate
n locul terapiei anticoagulante dect n rarele situaii
de refuz sau contraindicaii absolute ale oricrei terapii
anticoagulante.
3. TERAPIA ANTICOAGULANT CU ANTIVITAMINE K
DE LA BENEFICII LA LIMITE
ntr-o larg analiz retrospectiv a 13559 de pacieni
cu fbrilaie atrial nonvalvular i 66000 de persoane
ani urmrire clinic s-a observat c n practic be-
nefciul net (diferena dintre AVC ischemice prevenite
i cele hemoragice provocate) al AVK a fost maximal
pentru pacienii cu istoric de AVC ischemic (2,48%
evenimente prevenite pe an) i la cei de peste 85 de ani
(2,34% evenimente prevenite pe an). De asemenea, be-
nefciul net al warfarinei a crescut de la aproape 0 la
scor CHADS2 0 sau 1 la 2,22% evenimente prevenite pe
an la un scor CHADS2 de la 4 la 6
11
.
Din aceast analiz se remarc faptul c pacienii cu
antecedente de AVC i mai ales foarte vrstnici cate-
goriile poate cel mai adesea neglijate terapeutic pot
be nefcia cel mai mult prin proflaxia cu anticoagu-
lante, iar pe de alt parte pacienii cu scor de risc mic
necesit cel mai probabil medicamente anticoagulante
cu un risc hemoragic cerebral mai mic dect al AVK
pentru a avea un benefciu global pstrat.
Dei reducerea de risc cu antivitamine K (AVK) este
impresionant fa de antiagregante, acestea din urm
S. Tu
Supplement A, 2013
cazuri alegerea unui anume produs, innd cont de pa-

tologia i proflul individual al fecrui pacient. Astfel,
indexul compozit de AVC i embolii sistemice, dar i
rata de AVC invalidant sau fatal au fost reduse statis-
tic superior fa de warfarin pentru apixaban i doza
150 mg dabigatran (care a redus semnifcativ statistic
i AVC embolic), find similar cu warfarina pentru
dabigatran 110 mg i rivaroxaban. Apixaban a redus
statistic mortalitatea de orice cauz, iar dabigatran 150
mg pe cea cardiovascular. Apixaban i doza de 110 mg
dabigatran au avut mai puine sngerri majore fa
de warfarin, dabigatran 150 mg i rivaroxaban avnd
o rat similar cu warfarina de sngerri majore, dar
mai mare de sngerri gastrointestinale. Nu au fost
diferene statistic semnifcative n privina infarctului
de miocard, doar tendine de scdere cu apixaban i ri-
varoxaban i de cretere relativ cu dabigatran. Nu tre-
buie uitate precauiile legate de funcia renal, NACO
find eliminate parial renal (mai ales n cazul dabiga-
tran care se elimin n proporie de 80% pe cale renal.
Calcularea clearance-ului de creatinin nainte de ale-
gerea dozelor de 110 mg sau 150 mg este obligatorie,
scderea clearance sub 30 ml/min find contraindicaie
de terapie cu dabigatran).
Toate studiile de faz III ale NACO au inclus un im-
portant contingent de pacieni ce au avut deja n antece-
dente un AVC ischemic cardioembolic, la acetia find
iniiat terapia anticoagulant (ca proflaxie secundar)
dup 14 zile de la debutul AVC n cazul dabigatran i
riva roxaban, sau dup 7 zile de la debut n cazul apixa-
ban. Analizele subgrupurilor de pacieni cu anteceden-
te de AVC ischemic din aceste studii au demonstrat un
benefciu identic al apixaban, dabigatran sau rivaro-
xaban cu acela obinut la ntreg lotul de pacieni inclui
n studiile ARISTOTLE, RE-LY sau ROCKET
21,27,28
.
Astfel, aceast terapie cu NACO la pacieni cu antece-
dente AVC sau AIT i fbrilaie atrial este o recoman-
dare de nivel nalt (IA) n ghidul european ESC 2012
24
.
5. MEDICAIA ANTICOAGULANT ORAL I RISCUL
DE HEMORAGIE CEREBRAL
Hemoragia cerebral produs de medicaia cu antico-
agulante din categoria antivitaminelor K continu s
rmn complicaia cea mai de temut. 90% din dece-
sele produse de anticoagulantele orale de tipul AVK
sunt datorate hemoragiilor cerebrale sau intracraniene,
acestea producnd de asemenea i un grad major de di-
zabilitate pentru supravieuitori
12
.
Riscul hemoragic al pacienilor cu fbrilaie atria-
l afai sub terapie anticoagulant cu antivitamine K
continu s fe relativ larg utilizate n proflaxia secun-
dar (dar i n cea primar). Subutilizarea medicaiei
anticoagulante a fost prezentat ntr-o serie de 597 de
pacieni cu fbrilaie atrial i antecedente de AVC is-
chemic, din acetia doar 40% au primit warfarin (din
care la internare 75% au avut un INR subterapeutic !),
30% aveau terapie cu antiagregante i ali 30% nicio te-
rapie antitrombotic. Per ansamblu, practic doar 10%
din acei pacieni au avut o terapie cu anticoagulante
orale i INR terapeutic
18
. Tendina de subdozare a anti-
vitaminelor K (posibil cauzat i de ideea de evitare de
ctre medici a hemoragiilor) a fost evideniat nu nu-
mai n practica medical, dar i n trialuri clinice unde
urmrirea pacienilor este foarte riguroas. Astfel, n
studiul RE-LY, TTR (time in therapeutic range) pentru
pacienii din Romnia tratai cu AVK a fost 49%, iar n
studiul ARISTOTLE a fost aproximativ 60%, aproape
30% din timp pacienii find subdozai
20,22
.
Subutilizarea AVK este cauzat de multe limite ale
acestora i anume necesitatea monitorizrii frecvente a
INR (foarte difcil la pacienii cu sechele motorii ale
AVC sau din mediul rural), variabilitii marcate a rs-
punsului (cauzat de o serie de factori genetici, asocieri
medicamentoase sau alimentare), riscului hemoragic
semnifcativ, mai ales cerebral, toi aceti factori fcnd
necesar apariia unor noi medicamente anticoagulan-
te, la ora actual find deja disponibili doi inhibitori de
factor X activat (apixaban i rivaroxaban) i un inhibi-
tor direct de trombin (dabigatran).
4. NOILE ANTICOAGULANTE ORALE (NACO)
BENEFICII SUPLIMENTARE FA DE AVK?
Metaanaliza
17
realizat n 2012 a tuturor studiilor ran-
domizate (12 studii) cu noua generaie de anticoagu-
lante orale (apixaban, dabigatran, endoxaban, rivaro-
xaban) a inclus 54875 de pacieni. Fa de AVK, noile
anti coagulante orale (NACO) au redus semnifcativ
sta tistic mortalitatea total (5,61% versus 6,02%), mor-
talitatea cardiovascular (3,45% versus 3,65%) i rata
de AVC i embolii sistemice (2,40% versus 3,13%; RR,
0,77). A fost observat i o tendin de scdere a he-
moragiilor majore (RR, 0,86; 95% CI, 0,721,02), dar
mai ales o net i semnifcativ scdere a hemoragiilor
ce rebrale (RR, 0,46), acest ultim aspect prnd a f cel
mai evident benefciu al NACO. Nu au fost diferene
statistic semnifcative n reducerea incidenei infarctu-
lui de miocard.
n afara reducerii semnifcative a ratei de hemoragii
cerebrale, aspect comun tuturor NACO, studiile de faz
III
20-22
au evideniat i unele diferene ce permit n unele
Supplement A, 2013
S. Tu
za rezultatele au fost slabe. n cazurile n care scderea
INR sub 1,5 ntr-o or de la debut a fost reuit la 80%
din pacieni (folosind concentrat de complex protrom-
binic), mortalitatea a fost totui mare (42-43%), expan-
siunea hematomului continund la 45% din pacieni
32
.
Din aceste motive, evitarea hemoragiilor cerebrale in-
duse de AVK pare preferabil tratrii acestora, n po-
fda existenei unui antidot. Cum majoritatea hemo-
ragiilor cerebrale induse de AVK s-au produs la INR
terapeutic
33
, meninerea acestuia n aceste limite (INR
2-3) nu este o garanie de evitare a hemoragiilor, iar
subdozarea AVK (din pcate adesea ntlnit n practi-
c) nu este dect soluia de a nlocui un risc de AVC
hemoragic (rar de altfel) cu un risc i mai mare de AVC
ischemic. Din acest punct de vedere, NACO avnd un
risc cu cel puin 60% mai mic de hemoragii intracra-
niene, n condiiile superioritii sau egalitii fa de
warfarin cu privire la reducerea riscului embolic par o
soluie terapeutic mai bun.
Exist cteva situaii clinice particulare, necuprinse
n scorul de risc HAS-BLED, ce necesit o analiz indi-
vidual a riscului hemoragic cerebral al pacientului ce
ar necesita administrarea de anticoagulante orale dup
AVC/ AIT cardioembolic. Pacienii cu antecedente de
AVC i risc de cderi repetate ar putea avea un risc
crescut de complicaii hemoragice posttraumatice dac
se af sub terapie anticoagulant. Publicaiile pe aceas-
t tem au avut rezultate heterogene, cea mai mare serie
publicat (1245 de pacieni sub terapie anticoagulant
i risc crescut de cderi repetate) a evideniat un risc
dublu de hemoragii cerebrale la aceti pacieni, totui,
per ansamblu, o reducere cu 25% la pacienii cu scor
CHADS2 2 a unui indice compozit de decese, spita-
lizri pentru AVC, infarct miocardic sau hemoragii
13
.
Prezena semnelor imagistice de afectare a vaselor
mici cerebrale (leucoaraioz, lacune) poate f asocia t
cu creterea riscului de hemoragie cerebral n con-
diiile administrrii de anticoagulante, acest risc find
de 3-4 ori mai mare (bazat pe analiza hazard ratio) n
cazul afectrii cerebrale severe
14
.
Dei nu exist studii randomizate anterograde, ana-
liza a mai multe studii retrospective arat c detecta rea
prin secvene speciale MRI (SWI, T2*) a unor micro-
sngerri cerebrale asimptomatice (CMB) cu distri-
buie predilect la nivel lobar, mai ales parieto-occipi-
tal, ar sugera prezena unei angiopatii amiloide cu risc
hemoragic crescut la administrarea de anticoagulante,
creterea de risc pentru prezena a peste 5 astfel de lezi-
uni find de aproape 4 ori mai mare
15
.
Aceste situaii de risc hemoragic cerebral crescut pot
f luate n discuie pentru analiza raportului risc-benef-
este evaluat prin scorul HAS-BLED, care la pacienii cu
ante cedente de AVC este evident cel puin 1, la care se
pot aduga puncte provenind din ali factori din scor
eventual prezeni la pacient. Oricum, riscul hemora gic
al pacienilor sub terapie anticoagulant este mult mai
mic dect riscul embolic n absena terapiei anticoa-
gu lante, risc embolic ce crete odat cu vrsta. Corec-
tarea unora din elementele modifcabile din scorul de
risc HAS-BLED rmne util i recomandabil pentru
reducerea riscului hemoragic (terapia hipertensiu-
nii, evitarea asocierii nejustifcate de antiagregante, a
consumului de alcool), acest scor neputnd deveni o
contraindicaie de terapie anticoagulant, ci doar sem-
naliznd o cretere de risc hemoragic la valori peste 2.
Un INR >3 a crescut riscul de deces cauzat de hemo-
ragia cerebral de 2,66 ori
12
, iar rata de decese prin he-
moragia cerebral indus de AVK a fost cu dou treimi
mai mare (62-67%) fa de hemoragia cerebral hiper-
tensiv la acelai volum al hemoragiei
30,31
.
Riscul hemoragic al AVK este maxim, mai ales n
primele luni de la iniierea terapiei (1-3%/ lun n pri-
mele 3 luni), scznd ulterior progresiv, la 0,8% pe lun
pn la un an, apoi 0,2-0,6%/an
33
, acesta find unul
dintre motivele pentru care pacienii cu un foarte bun
control al INR (TTR >65%), afai de mai muli ani n
terapie cu AVK, nu au o indicaie special s schimbe
aceast terapie, dar pentru un pacient tratat de novo
stabilitatea INR (cu un TTR foarte bun) nu poate f
prevzut sau presupus aprioric, evitarea riscului he-
moragic cerebral find posibil prin introducerea de la
nceput a NACO.
Absena momentan a unui antidot specifc pentru
noile anticoagulante orale (dei pentru unele aces-
ta este n studii clinice, iar unele strategii terapeutice
alternative exist), creeaz aparena unei situaii mai
optimiste prin comparaie pentru hemoragiile in-
duse de AVK. Dac pentru hemoragiile minore extra-
cerebrale administrarea de vitamin K n cazul unor
valori INR peste 5 poate constitui un antidot, n cazul
hemoragiilor cerebrale acest tratament este inefcace n
a corecta n timp util statusul de hipocoagulabilitate i
a infuena prognosticul pacienilor.
Recomandrile actuale de terapie implic adminis-
trarea n prima or de la debutul hemoragiei cerebrale
(induse de AVK) de plasm proaspt (15-30 ml/kg),
concentrat de complex protrombinic sau factor VII re-
combinant. Pentru inactivarea AVK remanente se ad-
ministreaz i 10-20 mg vitamin K1
33
. Disponibilita-
tea imediat a medicaiei menionate i administrarea
n prima or de la debut este adesea difcil sau uneori
imposibil, dar i n condiiile n care s-a putut reali-
S. Tu
Supplement A, 2013
minele K riscul embolic cerebral i sistemic la pacienii

cu fbrilaie atrial nonvalvular, n condiiile unei
rate de hemoragii cerebrale secundare mult mai mici.
Pacienii cu AVC ischemic benefciaz n egal msur
ca i cei tratai ca proflaxie primar, existnd posibili-
tatea de a administra noile anticoagulante i unor cate-
gorii de pacieni ce anterior nu puteau f tratai. Analiza
individual a riscului i benefciului fecrui medica-
ment anticoagulant ct i a unor particulariti farma-
codinamice a acestora este necesar pentru o alegere
optim, adecvat proflului fecrui pacient.
Confict de interese: Autorul declar n legtur cu
articolul de fa c a primit onorarii de prezentator de
lucrri tiinifce sau granturi de deplasri la congrese
internaionale de la Boehringer Ingelheim i Pfzer Ro-
mnia.
Bibliograe
1. Wolf PA, Abbott RD and Katel WB. Atrial fbrillation as an indepen-
dent risk factor for stroke: the Framingham Study Stroke 1991; 22:
983-988.
2. Go AS.Te epidemiology of atrial fbrillation in elderly persons: the
tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol 2005 Mar-Apr; 14(2):56-61.
3. Penado S, Cano M, Acha O, Hernandez JL, Riancho JA. Atrial fbrilla-
tion as a risk factor for stroke recurrence. Am J Med 2003;114:206-10.
4. Page RL, Tilsch TW, Cotolly SJ, et al. Asymptomatic or silent atrial
fbrillation: frequency in untreated patients and patients receiving azi-
milide. Circulation 2003; 107:1141.
5. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fbrillation
to incidence and outcome of ischemic stroke. Results from a popula-
tion study. Stroke 2005; 36: 1115-19.
6. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, et al. For the Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation investigators. Stroke with intermittent atrial fbrilla-
tion: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Pre-
vention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 2000;
35:183-87.
7. Robby Nieuwlaat, Martin H. Prins, Jean-Yves Le Heuzey. Prognosis,
disease progression and treatment of atrial fbrillation patients during
1 year: follow-up of the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eu-
ropean Heart Journal 2008; 29:1181-1189.
8. Jef S. Healey, Stuart J. Coolly, Michael R. Gold, et al. Subclinical
Atrial Fibrillation and the Risk of Stroke. N Engl J Med 2012; 366:120-
9.
9. Joy Liao, Zahira Khalid, Ciaran Scallan et al. Noninvasive Cardiac
Monitoring for Detecting Paroxysmal Atrial Fibrillation or Flutter
Afer Acute Ischemic Stroke - A Systematic Review; Stroke. 2007; 38:
2935-294.
10. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratifcation
schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182678 patients with
atrial fbrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur
Heart J 2012; 33:1500-1510.
11. Singer DE, Chang Y, Fang MC, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udalt-
sova N, Go AS. Te net clinical beneft of warfarin anticoagulation in
atrial fbrillation. AT Intern Med 2009 Sep1;151(5):297-305.
12. Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG,
Singer DE. Death and disability from warfarin-associated intracrani-
al and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007 Aug;120(8):700-5.
Epub 2007 May 24.
13. Gage BF, Birman-Deych E, Kerzner R, et al. Incidence of intracranial
hemorrhage in patients with atrial fbrillation who are prone to fall.
Am J Med 2005 Jun; 118(6):612-7.
14. Folsom AR, Yatsuya H, Mosley TH Jr, Psaty BM, Longstreth WT Jr.
Risk of intraparenchymal hemorrhage with magnetic resonance ima-
ciu al terapiei anticoagulante i eventual al alegerii unor
produse cu risc hemoragic mai mic, find recomandat
n general pruden, dar nu sunt clar defnite de ghiduri
drept criterii de contraindicaie absolut i nici nu se
recomand evaluare RMN cerebral proactiv pentru
identifcarea acestor leziuni la pacienii vrstnici, dac
pacientul nu a efectuat o astfel de examinare pentru alte
motive (AVC).
Analiza individual a hemoragiilor din studiul RE-LY
cu dabigatran a evideniat ca predictori independeni
de hemoragie cerebral terapia cu warfarin (risc re-
lativ 2,9), asocierea de aspirin (risc relativ 1,6), vr-
sta (risc relativ 1,1 pentru fecare an) i antecedentele
de AVC sau AIT (risc relativ 1,8)
16
. Din aceste motive
(risc hemoragic crescut fr reducere semnifcativ a
riscului ischemic cerebral sau coronarian) se recoman-
d evitarea asocierii de antiagregante cu medicaia
anticoagulant (exceptnd situaiile speciale cum ar f
pacienii cu stenturi implantate recent sau evenimen-
te acute coronariene), inclusiv la pacienii ce asocia-
z boal arterial aterosclerotic stabil, cu localizare
cervico-cerebral, coronarian sau periferic, aspect
susinut i de Ghidul European ESC privind fbrilaia
atrial
25
.
ntr-o analiz a benefciului NACO comparativ cu
warfarina bazat pe un studiu de cohort, s-a sugerat c
pentru pacienii cu un scor CHADS 2=0, dar indicaie
de anticoagulare i risc hemoragic mai mare (HAS-
BLED 3), apixaban i dabigatran 110mg ar avea un ra-
port risc benefciu superior AVK, pentru pacienii cu
scor CHA2DS2-VASc =1, apixaban i ambele doze de
dabigatran ar f preferabile, iar de la scorul CHA2DS2-
VASc 2 (sau CHADS21) toate cele trei NACO ar f
superioare warfarinei, indiferent de riscul hemoragic
35
.
Pe lng datele privitoare la reducerea riscului ische-
mic i hemoragic, NACO ar f, de asemenea, utile n
re ducerea duratei de spitalizare a pacienilor cu AVC
ce ar necesita altfel prelungirea internrii pentru tato-
narea n spital a dozelor de AVK pn la obinerea unui
INR terapeutic i stabil, ct i pentru creterea numru-
lui de pacieni ce ar putea benefcia de terapie anticoa-
gulant (pacienii cu dizabilitate fzic post AVC sau cei
din mediul rural ce nu pot monitoriza INR din aceste
motive). Apariia n viitor a unui antidot specifc pen-
tru rarele situaii cnd este necesar inactivarea rapid
a NACO va crete probabil i mai mult sigurana n uti-
lizare a acestor medicamente.
n concluzie, fbrilaia atrial este o important cauz
de mortalitate i dizabilitate fzic i psihic prin AVC
embolic, noile anticoagulante orale (apixaban, dabiga-
tran, rivaroxaban), reduc suplimentar fa de antivita-
Supplement A, 2013
S. Tu
26. Jef S. Healey, Robert G. Hart, Janice Pogue, et al - Risks and Benefts
of Oral Anticoagulation Compared With Clopidogrel Plus Aspirin in
Patients With Atrial Fibrillation According to Stroke Risk: Te Atrial
Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vas-
cular Events(ACTIVE-W) Stroke 2008;39;1482-1486;
27. J Donald Easton, Renato D Lopes, M Cecilia Bahit, et al. Apixaban
compared with warfarin in patients with atrial fbrillation and pre-
vious stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the
ARISTOTLE trial. Lancet Neurol 2012, Vol 11, Issue 6, 503-511.
28. Hans-Christoph Diener, Stuart J Cotolly, Michael D Ezekowitz et al.
Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fbrillation
and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis
of the RE-LY trial; Lancet Neurol 2010; 9:1157-63.
29. Margaret C Fang, Alan S Go, Yuchiao Chang, et al. Tirty-Day Mor-
tality Afer Ischemic Stroke and Intracranial Hemorrhage in Patients
With Atrial Fibrillation On and Of Anticoagulants. Stroke 2012; 43:
1795-1799.
30. Cucchiara B, Messe S, et al. Hematoma Growth in Oral Anticoagulant
Related Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2008; 39:2993-2996.
31. Flaherty ML, Adeoye O, Sekar P, et al. Te Challenge of Designing a
Treatment Trial for Warfarin-Associated Intracerebral Hemorrhage.
Stroke 2009; 40:1738-1742.
32. Dar Dowlatshahi, Keteth S, Butcher, Negar Asdaghi, et al. Poor Pro-
gnosis in Warfarin - Associated Intracranial Hemorrhage Despite An-
ticoagulation Reversal. Stroke. 2012; 43:1812-1817.
33. Masotti L, Napoli M Di, Godoy DA, et al. Te practical management
of intracerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant thera-
py. International Journal of Stroke & 2011 World Stroke Organization
Vol. 6, June 2011; 228-240.
34. Michael Broukhim & Jonathan L. Halperin - Stroke Prevention in the
High-risk Atrial Fibrillation Patient: Medical Management. Curr Car-
diol Rep 2011; 13:9-17.
35. Amitava Banerjee; Deirdre A. Lane; Christian Torp-Pedersen; Gre-
gory Y. H. Lip. Net clinical beneft of new oral anticoagulants (dabi-
gatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a real world
atrial fbrillation population: a modelling analysis based on a nati-
onwide cohort study. Tromb Haemost 2012; 107:584-589.
ging-defned leukoaraiosis and brain infarcts. At Neurol 2012 Apr;
71(4):552-9.
15. Andreas Charidimou, Clare Shakeshaf and David JWerring. Cerebral
microbleeds on magnetic resonance imaging and anticoagulant-asso-
ciated intracerebral hemorrhage risk - Frontiers in neurology, Sep-
tember 2012 doi: 10.3389/fneur.2012.00133.
16. Hart,RG, Diener,HC, Cotolly S. Intracranial hemorrhage in atrial
fbrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabiga-
tran: the RE-LY trial. Stroke 2012; 43:1511-1517.
17. Francesco Dentali, Nicoletta Riva, Mark Crowther, Alexander G.G.
Turpie, Gregory Y.H. Lip. Ef cacy and Safety of the Novel Oral An-
ticoagulants in Atrial Fibrillation. A Systematic Review and Meta-
Analysis of the Literature. Circulation 2012;126:2381-2391.
18. David J. Gladstone; Esther Bui; Jiming Fang, et al. Potentially Preven-
table Strokes in High- Risk Patients With Atrial Fibrillation Who Are
Not Adequately Anticoagulated Stroke 2009;40: 235-240.
19. Robert G. Hart; Lesly A. Pearce; and Maria I. Aguilar. Meta-analysis:
Antithrombotic Terapy to Prevent Stroke in Patients who Have Non-
valvular Atrial Fibrillation. At Intern Med 2007 vol. 146, no. 12, 857-
867.
20. Stuart J. Cotolly, Michael D. Ezekowitz et al, and the RE-LY Steering
Committee and Investigators, Dabigatran versus Warfarin in Patients
with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.
21. Manesh R. Patel, Keteth W. et al, For the ROCKET AF Investigators,
Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillat. N Engl J
Med 2011; 365:883-91.
22. Christopher B Granger, M, John H. Alexander et al, For the ARIS-
TOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus Warfarin in
Patients with Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011; 365:981-92.
23. Stuart J Cotolly, MD, John Eikelboom, MB, BSCampbell Joyner.
Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation, N Engl J Med 2011;
364:806-17.
24. A. John Camm, Gregory YH Lip, et al, 2012 focused update of the
ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation. An update
of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fbrillation
European Heart Journal (2012) 33, 2719-2747.
25. A. John Camm, PaulusKirchhof, GregoryY.H.Lip et al. Guidelines for
the management of atrial Fibrillation- European Heart Journal (2010)
31, 2369-2429.
FIBRILAIA ATRIAL
inte moleculare ale terapiei anticoagulante
D. D. Ionescu
Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova
Contact address:
Prof. Dr. Dan Dominic Ionescu,
Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova
E
voluia omului n ultimele cteva milioane de ani
se caracterizeaz prin cteva elemente cu impact
semnifcativ asupra hemostazei. Primul dintre acestea,
defnit pe termen foarte lung, este selecia natural a
indivizilor cu dotare genetic superioar de protecie
contra hemoragiilor, frecvente n condiiile luptei pen-
tru existen, care au supravieuit pn la vrsta repro-
ducerii i i-au transmis urmailor aceast proprietate
biologic. Consecina evolutiv pentru omul modern
este o hemostaz natural puternic, cu numeroase bu-
cle funcionale antihemoragice, unele chiar redundan-
te, mult mai puternice dect cele de aprare mpotriva
trombozelor
1,2
. Avnd n vedere modul activ de via,
durata scurt a acesteia precum i tipul de alimentaie
din timpurile respective, se poate estima c tromboze-
le erau cu certitudine mult mai rare, astfel c protecia
antitrombotic nu era relevant sau necesar biologic
pentru supravieuire. Cel de-al doilea element se lea-
g de semnifcativa asociere dintre creterea duratei
vieii omului din secolele recente i creterea riscului
de tromboze n general pe msura avansrii n vrst
(Figura 1)
3,4
. Prin comparaie cu incidena general a
hemoragiilor, att evenimentele trombotice ale versan-
tului venos al circulaiei (trombozele venoase profunde
i embolia pulmonar) ct i cele arteriale (suferinele
coronariene sau cerebrovasculare acute) precum i
fbrilaia atrial ca sindrom cu mare potenial trombo-
embolicapar semnifcativ i progresiv mai frecvent n
corelaie cu vrste de peste 60 de ani
5,6
. n aceast peri-
oad a vieii, persoanele protejate natural fa de astfel
de evenimente precum i cele care supravieuiesc sunt
n mare majoritate n afara vrstelor reproductive i nu-
i mai pot transmite descendenilor eventualele prof-
luri genetice protectoare, antitrombotice. Deci o dotare
genetic favorabil din acest punct de vedere nu mai
opereaz n selecia natural a omului de peste 100 de
ani i nici nu par s existe anse de schimbare a situaiei
n viitor. Alte cteva elemente specifce societii uma-
ne contemporane intervin i ele n creterea riscului de
tromboze n populaiile cu mod de via modern. Ast-
fel, poziia eznd pstrat timp de mai multe ore, fr
niciun fel de mobilizare, n cursul cltoriilor foarte
lungi cu avionul ori cu mijloace auto (travellers throm-
bosis), n faa ecranului computerelor (e-thrombosis), n
faa televizorului la persoanele n vrst i, mai rar, la
mesele de joc din cazinouri, constituie factori etiologici
pentru tromboza venoas profund i embolismul pul-
monar
7,8
. n fne, se pare c i alimentaia omului mo-
dern, hipercaloric i alterat calitativ, are un impact
negativ asupra hemostazei cu un foarte probabil mare
risc protrombotic
9,10
. Toate aceste elemente fac uor de
neles necesitatea actual de proflaxie i terapie anti-
trombotic la o dimensiune ce nu era evident pn de
curnd n biologia uman.
Terapia antitrombotic curent are, n mare, dou
com ponente: medicaia antiagregant plachetar i me-
di caia anticoagulant. Ambele categorii s-au mbo g it
n ultimii ani ca numr de medicamente, dar tera pia
anti coagulant este cea care are mai multe clase te ra -
peutice i este n continuare n plin dezvoltare da to -
rit unei cercetri farmacochimice extensive. Din acest
motiv, este esenial nelegerea i cunoaterea n de-
Figura 1. Sperana de via i riscul de tromboz.
Supplement A, 2013
D. D. Ionescu
taliu a diverselor mecanisme de aciune ale tuturor cla-
selor de anticoagulante actuale pentru o practic me-
dical raional.
Primele medicamente anticoagulante, descoperite
ntm pltor, au intrat n uz clinic cu relativ mult timp
nainte de cunoaterea mecanismului lor de aciune.
Heparina nefracionat a fost identifcat n 1916 de
Jay McLean (student n anul II la medicin) i William
Henry Howell, s-a introdus n practic n anul 1935,
iar mecanismul su de aciune a fost elucidat abia pe
la sfritul anilor 60
11
. n mod asemntor i warfari-
na, primul anticoagulant oral, a fost sintetizat plecn-
du-se de la structura dicumarolului (izolat prin 1940
din fnul umed i mucegit cauzator de hemoragii la
vite), a intrat n uz clinic n 1954, iar mecanismul su
de aciune a fost complet neles abia prin anii 70
12
. n
paralel cu aceste descoperiri, biochimia i mecanisme-
le complexe ale coagulrii normale i patologice, ampli-
fcative i limitative, au fost progresiv identifcate pas cu
pas cu numeroasele lor implicaii clinice.
Schema suprasimplifcat i clasic a aa-numitei
cas cade a coagulrii (Figura 2), modifcat n prezent
fr separaia dintre cile intrinsec i extrinsec
13
,
per mite evidenierea factorilor cheie a cror modulare
farma cologic, direct sau indirect, permite o antico-
agulare efcient. Primul dintre acetia n sensul crono-
logic al dezvoltrii, trombina sau factorul IIa a devenit
o int molecular preferat pentru anticoagulare. Sc-
derea activitii trombinei a fost descoperit iniial ca
mod fziologic de aciune al unui inhibitor natural, an-
titrombina (AT - numit mai rar n prezent antitrom-
bin III) care are efecte intense i asupra altor factori
de coagulare
14
. Acest inhibitor are un efect bazal slab
asupra trombinei dar, dup activare cu o heparin, ac-
tivitatea complexului molecular rezultat crete de circa
1000 de ori i determin un efect anticoagulant intens.
Mecanismul de activare a moleculei AT este compli-
cat deoarece mai include i participarea n complex a
factorului X activat (Xa), inhibat i el alturi de trom-
bin, i depinde de lungimea lanului polizaharidic al
heparinei. Astfel, n cazul heparinei nefracionate (NF),
ataarea la AT a situsului su activ pentazaharidic este
suplimentat de legarea unui al doilea situs propriu de
exositusul I al trombinei amplifcnd astfel efectul an-
titrombinic
13
. n urma acestei strnse cuplri heparin
NF-AT, complexul molecular creat sufer o modifcare
conformaional ce explic intensifcarea aciunii fzio-
logice a AT. Prin comparaie, heparinele fracionate sau
cu greutate molecular mic (GMM), cu lan poliza-
haridic mai scurt, determin n mod specifc un efect
similar de inhibiie a Xa dar cu o mai slab diminuare
a activitii trombinei. Caracteristic pentru heparine-
le GMM este un raport de inhibiie Xa:IIa de 2,5-4,0
ceea ce face ca riscul hemoragic al acestei subclase
mari de heparine s fe mult mai mic. Un raport Xa:IIa
mai mare, n jurul valorii de 8,0, cu risc de asemenea
mic de hemoragii, s-a observat la o heparin GMM
de generaia a IIa (bemiparin). Riscul hemoragic este
prac tic neglijabil n cazul preparatelor farmacologice
sin tetice de situs pentazaharidic heparinic activ sub
form de fondaparinux sau idrabiotaparinux care nu
mai au o aciune semnifcativ asupra IIa dar cu acelai
efect asupra Xa. n cadrul efectului anticoagulant al he-
parinelor GMM este posibil s mai existe i alte inte
moleculare, prea puin cercetate, cum sunt cele care
duc la activarea tPA (tissue plasminogen activator) i
a TFPI (tissue factor pathway inhibitor) i la generarea
de pro staciclin. n general, toate anticoagulantele din
aceast clas sunt cu administrare parenteral i inhib
indi rect Xa i IIa deoarece implic n mod obligatoriu
acti varea AT.
n mecanismele coagulrii sanguine (Figura 2) mai
intervine un factor cu aciune relativ slab de inhibiie
a trombinei fa de cea a AT i anume cofactorul II al
heparinei (HCF2 ca acronim de la heparin cofactor 2)
cu structur molecular parial homolog cu AT i alte
enzime din superfamilia alfa-1 antitripsinelor. Efectul
inhibitor al HCF2 asupra IIa este n parte modulat de
activarea factorului IX prin HMWK (high molecular
weight kininogen) n cadrul complexelor mecanisme
fzio logice limitative de feedback ale coagulrii norma-
le
14
. HCF2 este i el activat funcional de heparine dar
constituie inta molecular principal pentru dermatan
sul fat (cnd devine principalul inhibitor dar de mic
inten sitate al IIa) i ali glicozaminoglicani (GAG).
Unii dintre GAG, naturali sau obinui prin variate pre-
lucrri chimice din heparine (heparan sulfat, dana pa-
roid, suleparoid, sulodexid i mesoglycan), sunt utili- Figura 2. inte moleculare noi.
D. D. Ionescu
Supplement A, 2013
alte anticoagulante orale cel puin la fel de efciente, dar

mai uor de utilizat i acceptat clinic.
Clasa inhibitorilor direci de trombin (IDT), spe-
cifci i selectivi, a fost individualizat iniial printr-o
subclas, cea a produilor cu utilizare parenteral deri-
vai din saliva de lipitoare (Hirudo of cinalis) denu-
miri internaionale comune cu sufxul -irudin (hiru-
din, lepirudin, bivalirudin, pegmusirudin). Efectul
anticoagulant al acestora rezult printr-o blocare com-
plet i ireversibil a situsului catalitic al IIa. n prac-
tica curent, dezavantajele irudinelor sunt utilizarea
strict injectabil (deci numai pe termen scurt, adic
n situaii clinice acute) i riscul hemoragic notabil. O
a doua subclas de anticoagulante IDT conine civa
pro dui de sintez injectabili, cu molecul mic i
aciune inhibitoare reversibil prin legare covalent de
situsul activ al IIa. Aceast aciune se exercit att asu-
pra trombinei libere ct i asupra celei legate n trombi.
Singurul reprezentant afat n uz clinic (argatroban)
are indicaii clinice limitate la terapia trombocitopeni-
ei induse de heparin i rar ca adjuvant pentru angio-
plastia coronarian percutan
21
. Ceilali componeni ai
subcla sei, de asemenea injectabili, se af nc n curs
de cer cetare. Cea de-a treia subclas de IDT este con-
stituit din produi cu molecul mic ce se leag non-
covalent de molecula de trombin (denumiri comerci-
ale internaionale cu sufxul -gatran). Dintre acetia,
primul preparat oral utilizat clinic (ximelagatran) a fost
retras din comer din cauza incidenei mari de creteri
ale aminotransferazelor hepatice. Singurul component
de uz oral al clasei introdus ca anticoagulant n practi-
c (dabigatran) a strns numeroase dovezi de efcien
proflactic i terapeutic, att n trombozele venoase
profunde i trombembolismul pulmonar, ct i n f-
brilaia atrial nonvalvular, cel puin egal cu warfa-
rina, dar cu risc hemoragic semnifcativ mai mic
22-24
.
Cei lali gatrani componeni ai subclasei (fovagatran i
ino gatran) sunt injectabili i se af n diverse stadii de
evaluare.
Inhibitorii direci i specifci ori selectivi de Xa, (de-
numiri internaionale comune cu sufxul-xaban), o
alt clas relativ nou de anticoagulante orale, se leag
stoichiometric 1:1 i reversibil de factorul de coagulare
i mpiedic legarea acestuia de substraturile sale. Cu
semnifcaie cantitativ, blocarea unei singure molecu-
le de Xa afate att libere, ct i legate de trombocite n
complexul protrombinazei, conduce la inhibiia form-
rii a aproximativ 1000 de molecule de trombin. Acest
mecanism este foarte efcient ca anticoagulant i are
un raport benefciu/risc ce pare superior inhibitorilor
direci de IIa din subclasa gatranilor dup cum suge-
zai practic ca antitrombotice cu aciune anticoagu-
lant neglijabil. O subclas de activatori ai HCF2 (cu
denumire comun internaional avnd sufxul -par-
cil: beciparcil, odiparcil .a.) nu i-a dovedit utilitatea
n cercetrile clinice preliminare i nu mai este studiat
n prezent.
Inhibitorii direci de IIa i Xa constituie clase sepa-
rate de anticoagulante, sunt n cea mai mare parte cu
admi nistrare oral i se mpart n selectivi i neselectivi.
Clasa cea mai veche este cea a inhibitorilor neselectivi
de IIa i Xa format din antivitaminele K (AVK) al c-
ror preparat princeps este warfarina. Toate preparatele
din aceast clas, dicumarinice i fenilindandione, au
aceeai int molecular i anume un complex de en-
zime numit VKORC1 (Vitamin K epoxid-Reductase
Com plex, subunit 1) care asigur modifcarea biochi-
mic a vitaminelor K exogene n forma hidrochinonic
ne cesar pentru gama-carboxilarea acidului glutamic
dintr-o serie de proteine, pentru a le activa biologica
ligande de calciu
12,15
. Aceste Gla-proteine, numite astfel
din cauza coninutului mare de acid glutamic, sunt n
numr de 17 n biologia uman iar dintre acestea 8 sunt
implicate n hemostaz (ca activatori factorii II, VII, IX,
X i Gas
6
, iar ca inhibitori PROC, PROS i PROZ). Din
cauza numrului mare de factori de coagulare afectai,
efectul anticoagulant rezult din diferenele dintre
timpii de njumtire plasmatic ai acestora care sunt
lungi la cei activatori (96 de ore la protrombin i 60
de ore la factorul Xa) i mult mai scuri la cei inhibi-
tori n condiiile unei durate mari de aciune a tuturor
compuilor acestei clase terapeutice. Cel mai bun exem-
plu n acest sens este riscul de tromboze din primele 24-
36 de ore de la iniierea terapiei cu AVK explicat prin
re ducerea rapid a activitii proteinei C activate (aPC)
care are un timp de njumtire de 6-9 ore)
16,17
. La ni-
velul intei VKORC1 a fost relativ recent identifcat
calu menina, o protein modulatoare care acioneaz
ntr-un complex activ incluznd i enzima carboxilant
i are posibile polimorfsme genice ce contribuie ntr-o
oarecare msur la binecunoscuta variabilitatea efec-
tului anticoagulant a dicumarinicelor
18
. Principalele
in con veniente ale AVK sunt difcultatea de meninere
pe termen lung a unui INR (International Normalized
Ratio) n limitele terapeutice de 2,0-3,0, riscul mare de
he mo ragii n teritorii vasculare importante, numeroa-
sele interferene metabolice (cele 4 interaciuni D-D) i
po sibilitatea de dezechilibre calcice (osteoporoz, calci-
fcri vasculare) cauzate de efectele asupra unor Gla-
pro teine implicate n metabolismul osos osteocalcina,
MGP (matrix Gla-protein), periostina i altele
19,20
. Din
aceste motive a aprut preocuparea de gsire a unor
Supplement A, 2013
D. D. Ionescu
puin surprinztoare. Pe de o parte, subiecii cu defcite
de XII de diverse etiologii sunt predispui la fenomene
trombotice (nsui domnul Hageman, pacientul prin-
ceps la care s-a descoperit anomalia, a decedat n urma
unei embolii pulmonare dup o fractur de old) iar,
pe de alt parte, pacienii cu exces de XIIa din diverse
stri clinice (ori fziologice cum sunt femeile nsrci-
nate i cele n post-menopauz tratate cu estrogeni)
pre zint mai frecvent tromboze venoase profunde
35,36
.
Totui, pentru stri trombotice acute, un produs in-
jectabil rezultat prin fuzionarea de infestin-4 extras
din intestinul unei insecte din America de Sud (Triato-
ma infestans), vector de tripanosomiaz, cu albumin
uman recombinant (rHA-infestin-4) este cercetat ca
anticoagulant
37
.
O alt posibil int molecular a terapiei anticoagu-
lante ar putea f i factorul von Willebrand (FvW) care
este principalul activator de factor VIII (al crui defcit
produce hemoflia A). Acesta joac un rol important n
adeziunea trombocitelor i se prezint cu valori peste
normal ntr-un mare numr de afeciuni cu risc trom-
botic
38
. FvW nu este o enzim i de aceea inhibiia sa
se poate realiza prin tehnologii moderne de manipu-
lri nucleotidice care au dus la sinteza ctorva produi
com pleci (egaptivon pegol, caplacizumab) afai n sta-
dii precoce de studiu.
n fne, avnd n vedere aciunea anticoagulant f-
zio logic a proteinei C activate (aPC) i observaiile
de reac ii hemoragice la muctura unui arpe veni-
nos crota lian din mai multe state ale SUA i din Me-
xic (Agkis tro don contortrix contortrix), cteva studii
preli mi nare s-au centrat pe stimularea acestui factor.
Pre pa ratul recombinant pur de aPC (drotrecogin alfa)
folo se te intele moleculare ale anticoagulantului dar,
find con ceput pentru terapia ocului septic (fr suc-
ces), nu intr n tema prezentrii actuale i a i fost re-
tras din comer. Un alt inhibitor natural al coagulrii,
TFPI (tissue factor pathway inhibitor) avnd drept int
molecu lar complexul dintre factorul tisular i factorul
VIIa este i el o preocupare a cercetrii farmacologice
n curs, cu rezultate care nc se las ateptate.
Se poate observa uor c singurele inte moleculare
pentru toate anticoagulantele actuale sunt factorii de
coagulare IIa i Xa. Diferenele dintre diversele clase i
subclase terapeutice i dintre medicamentele luate in-
dividual sunt ns destul de mari i pot f considerate
ca provocri la un exerciiu de cunoatere, nelegere i
acceptare informat a noutilor. Clarifcrile necesare
privind avantajele unuia sau altuia dintre noile anticoa-
gulante, prezente sau viitoare, fa de cele clasice vor
veni cu certitudine n scurt timp. i mai rmne de v-
reaz unele studii clinice
25-27
. Ca judecat suplimentar
legat de inte, comparaia de risc hemoragic gatrani-
xabani seamn cu cea dintre heparina NF i hepari-
nele GMM. Toi xabanii comercializai n prezent n
Europa i SUA (rivaroxaban, apixaban i edoxaban) i
cea mai parte dintre cei afai n studiu au avantajul ad-
ministrrii orale.
Studiul unor noi inte moleculare pentru terapia an-
ticoagulant este ntr-un activ proces de desfurare n
sperana descoperirii de medicamente noi, cel puin la
fel de efciente ca cele afate n uz dar lipsite de risc he-
moragic. Preocuprile actuale vizeaz inhibiia farma-
cologic a factorilor de coagulare IXai Xia (variantele
activate) plecnd de la studii experimentale animale,
cercetri clinice umane i observaii ale pacienilor cu
anomalii genetice ale acestora.
Astfel, prin studii cu factor IX activat (IXa) s-a de-
monstrat c acesta este mai puternic trombogenic de
~7 ori dect Xa i de ~60 de ori mai trombogenic dect
trombina. Pe de alt parte, trombozele venoase iniiate
de IXa necesit doze de heparin de 2-4 ori mai mici
dect cele iniiate de Xa sau IIa
28
. Din punct de vedere
clinic, pacienii cu hemoflie B (defcit de factor IX) se
prezint cu fenotipuri hemoragice variate ca gravitate,
dependente direct de nivelul procentual de defcit de
factor IX. La niveluri puin mai mari de 5%, sindromul
hemoragic este extrem de blnd, iar pacienii afectai
au un risc cardiovascular (CV) foarte mic
29
. Un alt ar-
gument este i observaia c niveluri plasmatice mari
de IXa nsoesc foarte frecvent cumulul de factori de
risc CV i sunt prezente la pacienii cu angin pectoral
instabil
30,31
. Toate aceste date sugereaz c IXa ar putea
f o int molecular atractiv, cel puin pentru antico-
agularea parenteral, iar un produs de sintez sofsticat
(un aptamer ARN rezistent la nucleaz RB006) se af
n stadii incipiente de cercetare clinic din acest punct
de vedere
32
.
Pacienii cu defcit de factor XI sau hemoflie C se
pre zint cu un sindrom hemoragipar foarte benign i
rareori spontan, dar independent de gradul defcitu-
lui din motive necunoscute. Observaii pe oareci cu
un astfel de defcit sugereaz o hemostaz normal cu
protecie contra trombozelor
33
, iar cazurile umane cu
defcit sever de factor XI au un risc mai mic de acci-
dente vasculare cerebrale ischemice
34
. n ideea de XIa
ca int terapeutic pentru anticoagulare, un preparat
injectabil inhibitor (BMS-262084) se af n curs de
evaluare.
n privina factorului XII, s-a constatat c defci-
tul su nu este nsoit de hemoragii, dar datele care ar
putea sugera utilizarea sa ca int terapeutic sunt cel
D. D. Ionescu
Supplement A, 2013
21. Dager WE, White RH: Pharmacotherapy of heparin-induced throm-

bocytopenia. Expert Opin Pharmacother 2003; 37: 919-940.
22. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh
A, Pogue J, Reilly PA, Temeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavi-
er D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener H-C, Joyner CD, Wal-
lentin L: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fbrillation.
N Engl J Med. 2009; 361: 1139-1151.
23. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L: Newly
identifed events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: 1875-
1876.
24. Dahl OE: New oral antithrombotics: focus on dabigatran, an oral, re-
versible direct thrombin inhibitor for the prevention and treatment
of venous and arterial thromboembolic disorders. Vasc Health Risk
Manag 2012; 8: 45-57.
25. Patel MR, Mahafey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Brei-
thardt G, Halperin LJ, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC,
Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KAA, Calif RM: Rivaroxaban versus
warfarin in non-valvular atrial fbrillation. N Engl J Med 2011; 365:
883-891.
26. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM,
Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz
R, J. Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh
BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz
J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko
A, Verheugt FWA, Zhu J, Wallentin L: Apixaban versus warfarin in
patients with atrial fbrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.
27. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand J-P, Bhatt DL, Bode V,
Burton P, Cohen M, Cook-Bruns N, Fox KAA, Goto S, Murphy SA,
Plotnikov AN, Schneider D, Sun X, Verheugt FWA, Gibson CM: Ri-
varoxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl
J Med 2012; 366: 9-19.
28. Gitel S, Stephenson RC, Wessler S: In vitro and in vivo correlation
ofclotting protease activity: efect of heparin. Proc Natl Acad Sci
1977;74:3028-3032.
29. Eikelboom JW, Zelenkofske SL, Rusconi CP: coagulation factor IXa as
a target for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism.
Arterioscler Tromb Vasc Biol 2010; 30: 382-387
30. Lowe GD: Factor IX and thrombosis. Br J Haematol. 2001;115: 507-
513.
31. Minnema MC, Peters RJ, de Winter R, Lubbers YP, Barzegar S, Bauer
KA, Rosenberg RD, Hack CE, ten Cate H: Activation of clotting fac-
torsXI and IX in patients with acute myocardial infarction. Arterio-
scler Tromb Vasc Biol. 2000;20:2489-2493.
32. Cohen MG Purdy DA, Rossi JS, Grinfeld LR, Myles SK, Aberle LH,
Greenbaum AB, Fry E, Chan MY, Tonkens RM, Zelenkofske S, Ale-
xander JH, Harrington RA, Rusconi CP, Becker RC: Anticoagulation
strategy in patients undergoing percutaneous coronary intervention.
Circulation 2010; 122: 614-622.
33. Schumacher WA, Luettgen JM, Quan ML, Seifert DA: DVT: A
new era in anticoagulant therapy: Inhibition of factor XIa as a new
approach to anticoagulation. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2010; 30:
388-392.
34. Salomon O, Steinberg DM, Koren-Morag N, Tanne D, Seligsohn U:
Reduced incidence of ischemic stroke in patients with severe factor
XI defciency.Blood 2008;111: 4113-4117.
35. Colman RW: Contact activation (kallikrein-kinin) pathway: Multi-
ple physiologic and pathophysiologic activities. In Hemostasis and
Trombosis. Basic Principles and Clinical Practice, 5th ed., Colman
RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN and Goldhaber SZ Editors.
Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006; pp. 107-130.
36. Kroll MHManual of Coagulation Disorders. Blackwell Science. 2001,
pp.3-4 i 206-207.
37. Hagedorn I, Schmidbauer S, Pleines I, Kleinschnitz C, Kronthaler U,
Stoll G, Dickneite G, Nieswandt B: Factor XIIa inhibitor recombinant
human albumin infestin-4 abolishes occlusive arterial thrombus for-
mation without afecting bleeding. Circulation 2010;121:1510-1517.
38. Kaufman RJ, Antonarakis SE, Fay PJ: Factor VIII and hemophilia A.
In Hemostasis and Trombosis. Basic Principles and Clinical Prac-
tice, 5th ed., Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN and
Goldhaber SZ Editors. Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia,
2006; pp. 151-175.
zut dac inte moleculare noi pot aduce avantaje care
privesc n special absena riscului de hemoragii.
Bibliograe
1. Walker CPR, Royston D: Trombin generation and its inhibition: A
review of the scientifc basis and mechanism of action of anticoagu-
lant therapies. Br J Anaesth 2002; 88: 848-863.
2. Colman RW, Marder VJ, Clowes AW: Overview of coagulation, fbri-
nolysis and their regulation. In Hemostasis and Trombosis. Basic
Principles and Clinical Practice, 5th ed., Colman RW, Marder VJ,
Clowes AW, George JN and Goldhaber SZ Editors. Lippincot Willi-
ams & Wilkins, Philadelphia, 2006; pp. 17-20.
3. Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC:Risk factors for venous
thrombosis current understanding from an epidemiological point
of view.Br J Haematol2010; 149: 824-833.
4. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schunemann
HJ: Executive Summary: Antithrombotic therapy and prevention of
thrombosis. 9th ed. American College ofChest Physicians Evidence-
based Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(suppl 2):
7s-47s.
5. Christensen K, Doblhammer G, Rau R, Vaupel JW: Ageing populati-
ons: the challenges ahead. Lancet 2009; 374: 1196-1208 .
6. Wilson PWF: Overview of the risk equivalents and established risk
factors for cardiovascular disease. UpToDate 2012; 20.7 C20.16.
7. Beasley R, Raymond N, Hill S, Nowitz M, Hughes R: e-Trombosis:
the 21st century variant of venous thromboembolism associated with
immobility. Eur Respir J 2003; 21: 374-376.
8. Martinelli I, Bucciarelli P, Mannucci PM: Trombotic risk factors: ba-
sic pathophysiology. Crit Care Med2010; 38(suppl 2): S3-S9.
9. Lutsey PL, Stefen LM, Virnig BA, Folsom AR: Diet and incident ve-
nous thromboembolism: the Iowa Womens Health Study. Am Heart J
2009; 157: 1081-1087.
10. Sanchez C, Poggi M, Morange P-E, Defoort C, Martin J-C,Tanguy S,
Dutour A, Grino M, Alessi M-C:Diet modulates endogenous throm-
bin generation: A biological estimate of thrombosis risk, indepen-
dent of the metabolic status. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2012; 32:
ATVBAHA.112. 250332.
11. Tollefsen DM, Zhang L: Heparin and vascular proteoglycans. In He-
mostasis and Trombosis. Basic Principles and Clinical Practice, 5th
ed., Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN and Goldhaber
SZ Editors. Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006; pp.
271-283.
12. Wallin R, Martin LF: Vitamin K-dependent carboxylation and vita-
min K metabolism in liver. Efects of warfarin. J Clin Invest 1985; 76:
1879-1884.
13. MacFarlane RG: An enzyme cascade in the blood clotting mechanism
and its function as a biological amplifer. Nature 1964;202:498-499.
14. Bock SC: Antithrombin III and heparin cofactor II. In Hemostasis
and Trombosis. Basic Principles and Clinical Practice, 5th ed., Col-
man RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN and Goldhaber SZ Edi-
tors. Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006; pp. 235-248.
15. Wu S, Liu S, Davis CH, Staford DW, Pedersen LG: Quantum che-
mical study of the mechanism of action of vitamin K carboxylase in
solvent. Int J Quantum Chem 2010; 110: 2744-2751.
16. Hirsh J: Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991; 324: 1865-
1875.
17. Freedman MD: Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical in-
dications and adverse efects.J Clin Pharmacol 1992;32: 196-209.
18. Gonzalez-Conejero R, Corral J, Roldan V, Ferrer F, Sanchez-Ferra-
no I, Sanchez-Blanco JJ, Marin F, Vicente V:Te genetic interaction
between VKORC1 c1173t and calumenin a 29809 g modulates the
anticoagulant response of acenocoumarol. J Tromb Haemost 2007;
5: 1701-1706.
19. Fiore C, Tamburino C, Foti R, Grimaldi D: Reduced axial bone mine-
ral content in patients taking an oral anticoagulant. South Med J 1990;
83: 538-542.
20. Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ: Associa-
rion of warfarin use with valvular and vascular calcifcation: A review.
Clin Cardiol 2011; 34: 74-81.
15
FIBRILAIA ATRIAL
Noile anticoagulante orale n tratamentul fibrilaiei atriale
non-valvulare
L. Gherasim, D. Vinereanu
Spitalul Universitar de Urgen Bucureti
Contact address:
Prof. Dr. Leonida Gherasim,
Spitalul Universitar de Urgen Bucureti
PROBLEME ACTUALE N TRATAMENTUL
ANTICOAGULANT DIN FA
n ultimii 60 de ani anticoagulantele orale (ACO) de tip
antivitamin K (AVK) au reprezentat unica medicaie
efcient pentru tratamentul pe termen lung al trom-
boembolismului venos (TEV) i al preveniei AVC-ului
(accidentului vascular cerebral) n FA. Dei efciente,
AVK au efect anticoagulant puin predictibil, fereastra
terapeutic ngust (INR ntre 2 i 3 n FA non-valvula-
r), interaciuni multiple cu medicamente i alimente i
oblig la monitorizarea repetat de laborator a parame-
trilor coagulrii (INR)
1,2
. n plus, rezistena la AVK este
prezent n cca 10% dintre cazuri. Ca i alte tipuri de
anticoagulante, de ex. heparinele, AVK au risc hemo-
ragic (hemoragii majore 1-2%), n relaie direct cu
ni velul anticoagulrii
3,4
. La doze adecvate i pe termen
lung, nivelul de anticoagulare are variaii relativ largi,
oblig nd la determinri repetate ale valorilor INR (la
4-6 sptmni)
5
.
n tactica tratamentului de prevenie a AVC-ului
embolic din FA i a altor condiii care necesit anticoa-
gulare cronic, AVK nu au fost detronate de introduce-
rea heparinelor cu greutate molecular mic (HGMM);
acestea au indicaii speciale i pentru durate limitate de
timp.
Cercetrile extensive din ultimii 5-10 ani asupra
pro ceselor de tromboz, att din sistemul arterial ct i
venos, s-au orientat asupra a 2 factori majori ai proce-
sului de coagulare, devenii inte terapeutice: factorul
II i factorul X activat (FII i FXa). Rezultatele cerce-
trilor au nceput s apar, i n prezent trei noi ACO
(dabigatran, rivaroxaban i apixaban) sunt aprobate de
ctre FDA i EMA pentru utilizare n fbrilaia atrial
non-valvular. Noile ACO prezint indicaii de trata-
ment pentru trei domenii de patologie tromboembo-
lic cu:
prevenia AVC-ului embolic i a embolismului
sistemic n FA;
prevenia i tratamentul TEV;
tratamentul adjuvant n sindroamele coronariene
acute (SCA).
n articolul de fa se face o trecere n revist a noilor
perspective de tratament anticoagulant oral n preven-
ia AVC-ului i a embolismului sistemic n FA nonval-
vular.
Fibrilaia atrial nonvalvular i riscul su embolic
reprezint una dintre indicaiile tratamentului antico-
agulant pe termen lung, avnd n vedere prevalena ri-
dicat a aritmiei n populaia general (1-2% i aproxi-
mativ 10% la persoanele peste vrsta de 80 de ani).
AVC-ul cardioembolic din FA, fr tratament cu ACO,
are o frecven medie de 4-5% pe an, dar riscul de AVC
scade cu 64% prin tratament cu AVK
7
. Aproximativ
20% din totalul AVC-ului ischemic sunt cauzate de FA
i n aceast cifr nu sunt incluse o parte din AVC-urile
criptogenice, posibil embolice. AVC-ul cardioembolic
din FA tinde s fe mai sever dect cel aterotrombotic,
avnd un risc de deces de cca 20% i de dizabilitate de
60%
7
. Prevenia AVC-ului cardioembolic este un obiec-
tiv principal al tratamentului farmacologic al FA non-
val vulare sau valvulare, persistente, recurente sau per-
manente.
n prezent, indicaiile de tratament antitrombotic n
FA se stabilesc n raport cu nivelul de risc pentru AVC
(stratifcarea riscului) i pentru operativitatea deciziei,
dup scorul CHADS2 sau CHA2DS2-VASc. Sunt lua-
te, de asemenea, n considerare riscurile de sngerare
stabilite prin scorul de risc de sngerare HAS-BLED;
recent, s-a demonstrat c scorurile de risc embolic
(CHADS2 i CHA2DS2-VASc) sunt utile, de asemenea,
i pentru stabilirea riscului hemoragic (care pentru he-
moragiile majore este de aproximativ 2% pe an pentru
L. Gherasim et al.
Noile anticoagulante orale n tratamentul fibrilaiei atriale non-valvulare
Supplement A, 2013
16
tra ta mentul cu AVK). Recomandrile de tromboprof-
laxie n FA au fost actualizate n recentul Ghid de Ma-
nagement al FA (ESC 2012)
7,8
.
Poziia AVK, de ACO preferate n tromboproflaxia
din FA, tinde s fe depait n prezent de trei antico-
agulante noi: dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban (Xa-
relto), i apixaban (Eliquis). Dabigatran are deja un
studiu mare n FA non-valvular (studiul RELY), pu-
blicat sub forma a mai multor articole majore, precum
i o extensie a urmririi pacienilor pe dabigatran din
studiul RELY (studiul RELY ABLE)
9
. RELY a demon-
strat superioritatea dozelor de 150 mg de dou ori/zi
de dabigatran, comparativ cu warfarina, n prevenia
AVC-ului i a evenimentelor embolice, n condiii de
siguran (reducerea riscului de accident vascular cere-
bral hemoragic). Ca urmare a acestor rezultate, Dabiga-
tran etexilat 150 mg de dou ori/zi a obinut aprobarea
FDA (SUA) i EMA (UE) pentru folosirea n reducerea
riscului embolic n FA nonvalvular. Rivaroxaban, in-
hibitor de FXa, are un studiu de faz III (ROCKET-FA)
comunicat n cadrul Congresului American AHA din
2010); studiul a demonstrat non-inferioritatea rivaro-
xaban fa de warfarin n reducerea riscului de AVC
i embolii sistemice
8
. Ambele ACO semnalate nu nece-
sit ajustarea dozelor, nu sunt afectate, ca efcien sau
risc, de tipul de alimentaie sau co-medicaie (cu unele
excepii, discutate n cadrul acestui articol) i, n plus,
nu necesit monitorizarea de rutin prin teste de labo-
rator. Se sper ca introducerea lor n terapia curent s
creasc aderena la tratamentul anticoagulant cronic al
FA, n condiiile actuale, cnd mai puin de 50% dintre
pacienii eligibili primesc terapie cu AVK i mai puin
de jumtate dintre acetia realizeaz nivele INR (2,0-
3,0), considerate efciente terapeutic
10
.
n decembrie 2012, Comisia European a aprobat
apixaban (ELIQUIS) n prevenia accidentului vascu-
lar cerebral i a embolismului sistemic la pacienii cu
fbrilaie atrial non-valvular, deoarece n studiile cli-
nice, apixaban a demonstrat o reducere semnifcativ a
riscului de AVC, embolism sistemic, sngerari majore
i deces de orice cauz n comparaie cu warfarina
11
.
ANTITROMBOTICE NOI N FA
II.1. Inhibitorii FII n FA
Dabigatran etexilate este prodrogul oral al dabigatranu-
lui, o molecul mic care acioneaz ca inhibitor direct
trombinic; el blocheaz specifc i reversibil activitatea
trombinei libere i de la nivelul trombusului, enzim
cu rol central n trombogenez. Spre deosebire de AVK
care au efecte anticoagulante, prin intermediul unor
factori de coagulare (II, VII, IX, i X, proteinele C i
S), dabigatranul acioneaz ca anticoagulant printr-
un efect inhibitor direct pe trombin. Pe de alt parte,
inhi bnd selectiv trombina, are efecte antitrombotice,
dar pre zerv alte mecanisme hemostatice ale cascadei
coa gu lrii
6
.
Dabigatran etexilat, dup administrare oral, se ab-
soarbe rapid n stomac i intestinul subire i se conver-
tete n forma sa activ via doi metabolii intermediari.
Bio conversia se produce n enterocite i hepatocite.
Afec tarea hepatic moderat (Child-Pugh B) reduce
puin bioconversia de la dabigatran etexilate la forma
sa activ. Excreia dabigatranului se realizeaz 80% pe
cale renal. Timpul de njumtire este de 12-17 ore,
ceea ce recomand administrarea de 2 ori pe zi. Elimi-
narea dabigatranului pe cale oral este diminuat n
cazul reducerii ClCr <50 ml/min; la vrstnici i la pa-
cienii cu disfuncie renal doza zilnic de dabigatran
trebuie redus corespunztor (110 sau chiar 75 mg de
2 ori/zi)
6,8
.
n prezent, sunt stabilite efectele dabigatranului asu-
pra mecanismelor coagulrii. Timpii de coagulare (TT
timpul de trombin i TE timpul de ecarina) sunt
prelungii corespunztor creterii nivelelor serice ale
dabigatranului; vrful (peak-ul) anticoagulrii cores-
punde cu concentraia maxim a dabigatranului (dup
2 ore de la administrare). Efectele dabigatranului pe in-
hibiia trombinei este rapid, diferit de ceea ce se petrece
n cazul AVK (dup 4-5 zile). Dei aPTT nu este fdel
n cuantifcarea precis a efectului anticoagulant al da-
bigatranului, el poate f util n diagnosticul unui efect
anticoagulant excesiv n anumite situaii de urgen
(hemoragii severe, chirurgie de urgen, etc)
6,8
. Avnd
ns n vedere predictibilitatea farmacokinetic i far-
macodinamic a dabigatranului, precum i absena in-
teraciunii cu majoritatea medicamentelor, monitoriza-
rea de laborator de rutin a coagulrii nu este necesar.
Efectele clinice ale dabigatranului sunt evaluate ntr-
un amplu program de cercetare (numit RE-VOLUTI-
ON
12
), n:
prevenia i tratamentul trombembolismului ve-
nos dup chirurgia ortopedic (studiile RE-NO-
VATE I i II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE);
prevenia secundar a tromboembolismului ve-
nos (studiile RE-COVER I i II);
prevenia secundar a sindroamelor coronariene
acute (studiul RE-DEEM);
prevenia AVC-ului i a evenimentelor embolice
n FA non-valvular (studiile PETRO i RELY).
Studiul PETRO
13
(Prevention of Embolic and
TROmbotic events in patients with persistent non-
Supplement A, 2013
1I
L. Gherasim et al.
n sintez, studiul RE-LY conchide c dabigatranul,
administrat n doz de 150 mg x 2/zi comparativ cu
warfarin, s-a asociat cu o rat mai mic de AVC i em-
bolism sistemic, dar cu o rat similar de sngerri ma-
jore. A existat ns o rat uor crescut a sngerrilor
gastro intestinale (doar pentru doza de 150 mg x 2 de
da bigatran), dar o reducere important a sngerrilor
intra craniene.
Din studiile PETRO
13
i RE-LY
13
, dar i din alte stu-
dii cu dabigatran, au fost relevate cteva elemente pri-
vind sigurana i efectele adverse ale acestuia:
n studiul RE-LY, aproximativ 20% dintre pacieni
au ntrerupt tratamentul cu dabigatran din motive de
to le ran;
Dispepsia a reprezentat principala cauz de ntre-
rupere a tratamentului, find datorat foarte pro-
babil acidului tartaric, afat n componena table-
tei de dabigatran;
n studiul RE-LY a fost observat o cretere uoar,
nesemnifcativ (dupa re-analizarea cazurilor), a
infarctului miocardic acut la pacienii tratai cu
dabigatran versus warfarin; aceasta pare a nu
avea o relevan clinic, mai ales n condiiile n
care dabigatranul reduce mortalitatea total i
cardio vascular. Noi date din studiu RE-DEEM
nt resc, de fapt, aceast concluzie;
La pacienii cu disfuncie renal (ClCr 50 ml/
min) doza de dabigatran trebuie redus, avnd n
vedere c rata de eliminare pe cale renal este de
80%. FDA, pentru motive de siguran (probabil
excesive), a aprobat doza de 75 mg x 2/zi la paci-
enii cu disfuncie renal, dei studiul RE-LY a de-
monstrat efciena i sigurana dozelor de 110 mg
x 2/zi.
Funciile hepatice nu sunt afectate de tratamentul cu
dabigatran i nu s-au semnalat creteri ale transami-
nazelor serice cu valori de peste 3 ori normalul, ca n
cazul altui antitrombinic (ximelagatran) care a fost, de
altfel, retras din pia pentru aceast reacie advers
ma jor.
Dabigatranul nu interacioneaz cu citocromul P450
(i cu medicamentele care se metabolizeaz prin aces-
ta); cu toate acestea, inhibitorii de glicoprotein P, cum
ar f amiodarona, verapamilul, sau chinidina, pot de-
termina creterea concentraiilor plasmatice de dabiga-
tran, cu posibila cretere a riscului hemoragic.
II.2. Inhibitorii FXa n FA
Folosirea inhibitorilor Factorului Xa (FXa) reprezint
una din cile de blocare ale mecanismului coagulrii,
avnd n vedere rolul FXa n procesul de trombogene-
valvular atrial fbrillation), de faz II, a evaluat efcien-
a i sigurana a diferite doze de dabigatran n prevenia
AVC-ului la 502 pacieni cu FA non-valvular, n com-
paraie cu warfarin n doze ajustate pentru meninerea
unui INR ntre 2,0-3,0. Studiul a permis dou concluzii
importante:
dozele de dabigatran 150 mg x 2/zi sunt efcace
similar cu warfarin;
asocierea dabigatran (300 mg/zi) la aspirin (81-
321 mg), determin sngerri excesive.
Studiul RE-LY14 (Randomized Evaluation of Long-
term anticoagulant therapY), de faz III, a fost cel care
a adus dovezi convingtoare de efcien i siguran a
dabigatranului n comparaie cu warfarina la pacienii
cu FA non-valvular, i n fnal aprobarea FDA a aces-
tuia.
RE-LY14 este un studiu multicentric, randomizat,
care a nrolat 18113 pacieni cu FA (900 de centre, 44
de ri, inclusiv Romnia). n RE-LY, pacienii au fost
ran domizai s primeasc fe dabigatran etexilat, dou
doze, 110 mg i, respectiv, 150 mg, de dou ori pe zi, fe
warfarin (doze ajustate pentru meninerea unui INR
ntre 2,0 i 3,0). Durata medie de urmrire a fost de 2
ani. Obiectivul principal a fost timpul pn la primul
eveniment embolic (AVC sau embolism sistemic).
Rezultatele studiului sunt interesante i concludente,
privind efectele dabigatranului vs warfarin, n preven-
ia evenimentelor embolice din FA. Ele se pot sintetiza
astfel:
Reducerea riscului de AVC i embolism sistemic:
1,53%/an pentru dabigatran 110 mg x 2; 1,11%
pentru dabigatran 150 mg x 2 i 1,69% pentru
warfarin. Ambele doze de dabigatran nu au fost
inferioare warfarinei (p<0,001); doza de 150 mg
x 2 de dabigatran a fost superioar warfarinei, cu
o reducere de 34% a evenimentelor embolice (p
<0,001).
Rata sngerrilor majore a fost pentru warfarin,
dabigatran doz 110 mg x 2 i 150 mg x 2, respec-
tiv, de 3,96%/an, 2,71%/an i 3,11%/an. Sngerri-
le majore au fost semnifcativ mai puin frecvente
la doza mic de dabigatran (110 mg x 2), cu 20%
(p = 0,003);
Riscul relativ de AVC-ul hemoragic a fost mai mic
cu 69% (pentru doza mic de dabigatran) i 74%
(pentru doza mare de dabigatran) n comparaie
cu warfarina, (p < 0,001);
Mortalitatea total a fost redus nesemnifcativ
statistic cu 12% (p = 0,051) cu dabigatran (150 mg
x 2), iar mortalitatea vascular cu 15% (p = 0,04).
L. Gherasim et al.
Supplement A, 2013
18
La analiza primar, pacienii tratai cu rivaroxaban
au avut mai puine AVC-uri sau evenimente embolice
sistemice comparativ cu pacienii care au primit warfa-
rin (ns nesemnifcativ statistic pentru superioritate).
Au fost raportate 1,71 evenimente per 100 pacieni/an
pentru rivaroxaban, comparativ cu 2,16 pentru war-
farin, dovedind non-inferioritatea (p<0,001). AVC-
ul hemoragic a fost mai puin frecvent la rivaroxaban
(0,26 per 100 pacieni/an) vs warfarin (0,44 per 100
pacieni/an. Rata sngerrilor majore (3,60% vs 3,35%)
a fost similar pentru cele dou grupe de tratament, ca
i a sngerrilor majore i non majore, relevante clinic.
ntreruperea medicaiei pentru evenimente adverse a
fost similar ntre cele dou grupe (aproximativ 25%).
Raportorii studiului ROCKET-AF au subliniat cte-
va avantaje ale rivaroxabanului comparativ cu dabiga-
tranul n FA, printre care administrarea n doz zilnic
unic, condiie care ar putea crete aderena la trata-
ment, precum i efcacitate antitrombotic prelungit
(24 de ore).
Apixaban
18
este un inhibitor puternic, cu adminis-
trare oral, reversibil, direct i nalt selectiv, al facto-
rului Xa. Pentru aciunea sa antitrombotic nu este
necesar interaciunea cu antitrombina III. Apixaban
inhib factorul Xa att n form liber, ct i n cea de
la nivelul trombilor, precum i activitatea protrombi-
nazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregrii
pla chetare, dar inhib n mod indirect agregarea pla-
che tar indus de trombin. Prin inhibarea factorului
Xa, apixaban previne formarea trombinei, dar i dez-
voltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la
animale au demonstrat efcacitatea antitrombotic de
prevenire a trombozei arteriale i venoase la doze la
care se pstreaz hemostaza
18
. Dup administrarea ora-
l, vrful (peak-ul) plasmatic este atins n aproximativ
3 ore, iar timpul de njumtire este de aproximativ 12
ore. Apixaban are multiple ci de eliminare: aproxima-
tiv 25% se gsete sub forma metaboliilor, n timp ce
majoritatea prin excreie biliar sau excreie direct la
nivelul tractului intestinal. Eliminarea pe cale renal a
apixaban reprezint aproximativ 27% din clearance-ul
total.
Alimentaia nu interfer cu absorbia sa, element
care subliniaz efectul anticoagulant predictibil. Inter-
aciunea cu alte tipuri de medicaie este minim.
Chiar dac tratamentul cu apixaban nu impune mo-
nitorizarea de rutin a expunerii, testul Rotachrom
pentru anti-FXa poate f util n cazuri excepionale n
care cunoaterea expunerii la apixaban poate ajuta la
luarea unei decizii clinice, de exemplu n cazuri de su-
z. FXa iniiaz calea comun a coagulrii prin conver-
tirea protrombinei plasmatice inactive n trombin. In-
hibitorii FXa previn activarea protrombinei, prin efect
inhibitor pe protrombinaza liber i cea legat de FXa.
Ei acioneaz ntr-un stadiu precoce al cascadei coagu-
lrii naintea trombinei.
Inhibitorii FXa n administrare parenteral, parial
heparinele cu greutate molecular mic i fondapari-
nux, sunt larg folosii n prevenia i tratamentul trom-
boembolismului venos i n sindroamele coronariene
acute. Acetia nu sunt folosii n tratamente cronice
dect n situaii cu totul speciale i nu au indicaii n
prevenia pe termen lung a AVC-ului din FA.
Dintre inhibitorii orali ai FXa recent observai n
studii clinice de faz II i III sunt rivaroxaban i api-
xaban. Edoxaban, un alt inhibitor oral al FXa, este n
curs de evaluare ntr-un studiu de faz III (ENGAGE-
AF TIMI 48); rezultatele sunt ateptate n circa doi ani.
Rivaroxaban
16
, inhibitor potent i selectiv al FXa,
s-a dovedit n studiul de faza III, ROCKET-AF, a f o
alter nativ la warfarin pentru pacienii cu FA i risc
em bolic moderat sau nalt. Este un agent terapeutic cu
administrare oral 20 mg/zi, n priz unic. Are o bio-
disponibilitate de peste 80% i un debut de aciune ra-
pid i predictibil. Vrful (peak-ul) nivelului plasmatic
se realizeaz n 3-4 ore, iar timpul de njumtire este
de 11-13 ore. Calea de eliminare principal este calea
re nal. Greutatea corporal i sexul nu au infuen
semni fcativ asupra parametrilor farmacodinamici i
far ma cokinetici, sugernd c medicamentul poate f
admi nistrat n doze fxe, la orice tip de pacient. Co-ad-
ministrarea rivaroxabanului cu alimente crete minim
concentraia sa plasmatic. n studiile experimentale
s-a dovedit a avea, de asemenea, minime interaciuni
cu alte medicamente. Este metabolizat n fcat (2/3) i
excretat renal (1/3).
Numeroase studii clinice cu rivaroxaban au condus
la folosirea rivaroxabanului n prevenia i tratamentul
tromboembolismului venos, n condiii de efcien i
siguran.
Rezultatele studiului clinic ROCKET-FA cu rivaro-
xaban la pacienii cu FA, pentru prevenia AVC-ului i
a evenimentelor embolice a fost publicat n NEJM, n
septembrie 2011. ROCKET-AF
17
a randomizat 14264
de pacieni cu FA non-valvular, pentru tratament cu
rivaroxaban 20 mg/zi (n=7131) sau warfarin, doza
ajustat pentru un INR ntre 2 i 3 (n=7133). Durata
medie a tratamentului a fost de 19 luni. Vrsta medie
a fost de 73 de ani. Jumtate dintre pacieni avuseser
anterior AVC sau AIT.
Supplement A, 2013
19
L. Gherasim et al.
mandate (42,6%), refuzul pacienilor de a f tratai cu
AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 i lipsa recoman-
drii AVK de ctre medic (21,3%), lipsa de complian
a pacientului cu privire la respectarea instruciunilor
legate de administrarea AVK (15,0%) i difcultate sau
difcultate ateptat de a contacta pacientul n cazul ne-
cesitii de schimbare urgent a dozei (11,7%).
AVERROES a fost ncheiat precoce, pe baza reco-
mandrii Comitetului Independent de Monitorizare a
Datelor, din cauza dovezilor clare cu privire la scderea
incidenei accidentului vascular cerebral i emboliei
sistemice, cu un profl de siguran acceptabil. Astfel,
AVC-ul sau embolismul sistemic au sczut la lotul cu
apixaban (1,6 per 100 pacieni/an) versus aspirina (3,6
per 100 pacieni/an) cu 56%. Totalul deceselor a fost de
asemenea mai mic n lotul cu apixaban cu 21%, n timp
ce rata anual a hemoragiilor majore nu a fost semni-
fcativ diferit, situndu-se la 1,4% cu apixaban i 1,2%
cu aspirin (p = 0,57). Rata general de ntrerupere din
cauza reaciilor adverse n studiul AVERROES a fost
de 1,5% pentru apixaban i de 1,3% pentru aspirina.
Studiul ARISTOTLE
20
(Apixaban for the prevention of
stroke in subjects with atrial fbrillation) compar api-
xaban cu warfarina la pacienii cu FA non-valvular i
cu cel puin un factor de risc adiional. Studiul a nrolat
18206 pacieni, find cel mai mare studiu de acest fel n
FA i nglobnd cea mai mare populaie feminin cu FA
studiat. n studiul ARISTOTLE, au fost randomizai
pacieni n regim dublu-orb, cu apixaban 5 mg de dou
ori pe zi (sau 2,5 mg de dou ori pe zi la pacieni cu
cel puin dou dintre urmtoarele criterii: vrsta 80
de ani; greutatea corporal 60 kg; creatinina 1,5 mg/
dl) sau cu warfarin (INR int n intervalul 2,0-3,0).
Vrsta medie a fost de 69 de ani, valoarea medie a sco-
rului CHADS2 a fost de 2,1 i 18,9% dintre pacieni au
prezentat accident vascular cerebral sau AIT n ante-
cedente.
Autorii studiului au observat c, la pacienii cu FA i
cel puin un factor de risc suplimentar de AVC, utiliza-
rea apixaban comparativ cu warfarin:
a redus semnifcativ riscul relativ de AVC sau em-
bolie sistemic cu 21% (P <0,001 pentru noninfe-
rioritate; P = 0,01 pentru superioritate);
a redus semnifcativ riscul relativ de hemoragie
major cu 31% (P <0,001 pentru superioritate);
a redus semnifcativ riscul relativ de deces cu 11%
(P = 0,047 pentru superioritate).
Pentru fecare 1000 de pacieni tratai timp de 1,8
ani, apixaban a prevenit:
AVC la 6 pacieni (AVC hemoragic la 4 pacieni i
AVC ischemic la 2 pacieni);
pradozaj i intervenii chirurgicale de urgen. Relaia
dintre concentraia plasmatic a apixaban i activitatea
anti-FXa este linear, pentru un interval larg de doze
de apixaban. Ca atare, precizia testului Rotachrom este
n limite acceptabile pentru utilizarea ntr-un laborator
clinic
18
.
Fa de indivizii cu clearance-ul creatininei normal,
la indivizii cu insufcien renal uoar (clearance-ul
creatininei de 51-80 ml/min), moderat (clearance-ul
creatininei de 30-50 ml/min) i sever (clearance-ul
creatininei de 15-29 ml/min), concentraiile plasmatice
ale apixaban au crescut cu 16, 29, i respectiv 44%. In-
sufciena renal nu a avut niciun efect evident asupra
legturii dintre concentraia plasmatic a apixaban i
activitatea anti-FXa
18
.
Numeroase studii clinice
19
au evaluat efcacitatea i
sigurana apixabanului n:
prevenia i tratamentul tromboembolismului
venos (ADVANCE 1, 2, i 3, ADOPT, AMPLIFY,
AMPLIFY-extension);
sindroamele coronariene acute (APPRAISE2, n-
cheiat prematur din cauza riscului hemoragic al
asocierii apixabanului cu dubl antiagregare pla-
chetar);
FA (ARISTOTLE i AVERROES). Pentru articolul
de fa, importante sunt studiile din FA, cu apixa-
ban 5 mg x 2 ori/zi.
Un total de 23799 de pacieni au fost randomizai n
studiile clinice ARISTOTLE
18
i AVERROES
19
, inclu-
znd 11927 de randomizai pentru tratamentul cu api-
xaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra
efcacitatea i sigurana apixaban n prevenirea acci-
dentului vascular cerebral i a emboliei sistemice la pa-
cienii cu fbrilaie atrial non-valvular (FANV) i cu
unul sau mai muli factori suplimentari de risc, cum
sunt:
accident vascular cerebral sau accident ischemic
tranzitor (AIT) n antecedente;
vrst 75 ani;
hipertensiune arterial;
diabet zaharat;
insufcien cardiac simptomatic (clasa NYHA
II).
Studiul AVERROES
19
(Apixaban versus Acetylsalicy-
lic Acid to Prevent AVC) compar apixabanul (n=2809)
cu aspirina (n=2791) la pacienii ineligibili pentru
AVK. Motivele frecvente pentru ca un pacient s nu fe
candidat la tratamentul cu AVK n studiul AVERROES
au cuprins: incapacitatea/probabilitatea sczut de a
obine un INR care s se ncadreze n intervalele reco-
L. Gherasim et al.
Supplement A, 2013
50
tracraniene cu cca 50%. Noile anticoagulante realizeaz
rapid (n ore) anticoagulare efcace la doze fxe, i au
aciune predictibil. Prin urmare, monitorizarea prin
laborator nu este necesar, ca n cazul tratamentului cu
AVK. Toate aceste condiii permit o aderen mai bun
a pacienilor la tratamentul anticoagulant. Rezultatele
studiilor clinice de faz III ncheiate (RE-LY, ROCKET-
AF, AVERROES i ARISTOTLE) necesit confrmare
prin rezultate obinute n viaa real.
La acest nceput de drum de terapie cu noi anticoa-
gulante orale, ar trebui gsite rspunsuri pertinente la
mai multe ntrebri care sunt eseniale pentru orice an-
ticoagulant cu administrare pe termen lung
22
:
Care sunt grupele de pacieni cu FA non-valvular,
la care AVK pot f nlocuite, n condiii de efcien i
siguran similare sau superioare?
Pacienii care nu pot face controlul de laborator pen-
tru AVK?
Pacienii cu variaii mari ale INR, n condiiile doze-
lor de AVK considerate efcace (INR 2,0-3,0)?
Pacienii vrstnici cu FA?
Pacienii cu accidente embolice recurente n timpul
tratamentului cu AVK, la valori optime ale INR-ului?
Este posibil cardioversia pacienilor sub noile anti-
coagulante orale?
Este posibil asocierea ntre noile anticoagulante i
medicaia antiplachetar (aspirina, clopidogrel, prasu-
grel, ticagrelor) n situaia n care asocierea este nece-
sar (sindroame coronariene acute, pacienii stentai,
etc)?
Care sunt mijloacele terapeutice n cazul snger-
rilor majore (vitale) la noile anticoagulante, tiind c
efectul anticoagulant se reduce major la 24 ore de la ul-
tima administrare?
Care este protocolul n caz de necesitate a unei inter-
venii chirurgicale elective/de urgen?
Pentru unele dintre aceste ntrebri exist rspun-
suri pariale. Astfel, cardioversia pare s fe sigur sub
dabigatran i apixaban. Asocierea noilor anticoagulan-
te orale cu aspirina sau cu dubla antiagregare placheta-
r (aspirina + clopidogrel) crete semnifcativ riscul de
sngerare la pacienii cu sindroame coronariene acute.
Trecerea la un pacient cu fbrilaie atrial de pe AVK
pe unul dintre noile anticoagulante orale se poate face
dup ntreruperea AVK i scderea INR sub 2
6,21
.
Ceea ce tim cu certitudine este c noua generaie de
anticoagulante este recomandat de ctre ghidul Socie-
tii Europene de Cardiologie actualizat n 2012, de pri-
m intenie, alturi de clasica antivitamin K (1A), dar
ca cea mai bun soluie terapeutic
8
. n mod particular,
hemoragia major la 15 pacieni;
decesul la 8 pacieni.
Rata general de ntrerupere a tratamentului din
ca uza reaciilor adverse n studiul ARISTOTLE a fost
de 1,8% pentru apixaban i de 2,6% pentru warfarin.
Rezultatele efcacitii n subgrupurile prespecifcate,
inclusiv scorul CHADS2, vrsta, greutatea corporal,
sexul, statusul funciei renale, existena accidentului
vas cual cerebral sau a AIT n antecedente i diabetul
za harat, au fost n concordan cu rezultatele efcacitii
primare pentru populaia general din acest studiu.
Incidena sngerrilor majore gastrointestinale con-
form ISTH a fost de 0,76%/an cu apixaban i de 0,86%/
an cu warfarin.
Rezultatele privind sngerrile majore din subgrupu-
rile prespecifcate au fost, de asemenea, n concordan
cu rezultatele pentru populaia general din acest stu-
diu.
Rata infarctelor de miocard a fost similar pentru
apixaban comparativ cu warfarin.
Rata evenimentelor adverse grave, precum i frec-
vena valorilor anormale ale testelor funciei hepatice a
fost similar ntre cele dou grupe de tratament
20
.
Nu s-au observat interaciuni ntre valorile TTR
(time to therapeutic range) i efectul tratamentului cu
api xaban comparativ cu warfarin pentru AVC/embo-
lia sis temic, hemoragiile majore sau mortalitate. Aces-
te be nefcii ale apixaban fa de warfarin s-au nregis-
trat n mod consecvent, indiferent de calitatea contro-
lu lui valorilor INR. Pacienii din grupul cu warfarin
au avut o valoare INR cuprins n intervalul terapeutic
(2,0 pn la 3,0) pentru o median de 66,0% din timp.
Un procent semnifcativ mai sczut de pacieni din
grupul cu apixaban a oprit tratamentul cu medicamen-
tul de studiu comparativ cu grupul cu warfarin (P =
0,001)
20
:
grupul cu apixaban: 25,3% (cu 3,6% din cauza de-
cesului);
grupul cu warfarin: 27,5% (cu 3,8% din cauza de-
cesului).
Perspectivele noilor anticoagulante n FA
Pn n prezent trei noi anticoagulante cu administrare
oral, dabigatran etexilat (Pradaxa) rivaroxaban (Xa-
relto) i apixaban (Eliquis), au dovedit efcien n
prevenia AVC-ului i embolismului sistemic la paci-
enii cu FA non-valvular. Rata hemoragiilor majore a
fost semnifcativ mai mic dect warfarina la dabiga-
tran 110 mg x 2/zi i apixaban, i similar cu warfarina
la dabigatran 150 mg x 2/zi i rivaroxaban; toate noile
anticoagulante orale au sczut riscul de hemoragii in-
Supplement A, 2013
51
L. Gherasim et al.
9. http://www.theheart.org/article/1475437.do accesat la data de 10 mai
2013.
10. www.afa-international.org accesat la data de 19 martie 2013.
11. http://www.ema.europa.eu
12. http://www.trialresultscenter.org/DR-dabigatran%20clinical%20tri-
als.htm accesat la data de 24 aprilie 2013.
13. Ezekowitz MD et al. Am J Cardiol 2007;100:1419-1426.
14. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
15. http://www.trialresultscenter.org/DR edoxaban%20clinical%20trials.
htm; accesat la data de 10 mai 2013.
16. Xarelro (rivaroxaban)- Rezumatul caracteristicilor produsului. Ma-
nesh R. Patel et al. N Engl J Med. 2011; 365:883-891.
17. Eliquis (apixaban) Rezumatul caracteristicilor produsului
18. http://www.trialresultscenter.org/tableau_trt.asp?t=apixaban& meca-
nisme=0 accest la data de 24 aprilie 2013.
19. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-92.
20. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
21. L. Gherasim, D.Vinereanu. Revista de Medicina Interna nr.2, 2011.
noua generaie de anticoagulante este recomandat la
pacienii al cror INR nu poate f controlat rezonabil cu
AVK (1B)
8
. Ghidul recunoate inclusiv cost-efcacitatea
noii generaii de anticoagulante comparativ cu trata-
mentul antitrombotic standard.
Bibliograe
1. Merli GJ et al. G. J Tromb Trombolysis. 2009;27(3):293-299.
2. Hass S. J Tromb Trombolysis. 2008;25:52-60.
3. Hart et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-867.
4. Hansen ML et al. Arch Intern Med. 2010;170(16):1433-1441.
5. Morgan CL et al. Tromb Res. 2009;124(1):37-41.
6. Huber K, Vinereanu D, Int J Clin Pract. 2013 April 5; doi: 10.1111/
ijcp.12147.
7. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31(19):2369-2429.
8. Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719-2747.
FIBRILAIA ATRIAL
Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici
. Blnescu
eful Seciei de Cardiologie Intervenional
Spitalul Monza Centru Cardiovascular, Bucureti.
Contact address:
Conf. Dr. erban Blnescu, Secia de Cardiologie Intervenional, Spitalul
Monza Centrul Cardiovascular, Strada Tony Bulandra nr. 27, sector
2, 021967, Bucureti. Tel: +40-31-2252500. E-mail: serban.balanescu@
spitalulmonza.ro
PREMISE
De la introducerea n practic a warfarinei cu 60 de
ani n urm una dintre principalele probleme ale trata-
mentului anticoagulant oral (ACO) a fost monitoriza-
rea efectului cu scopul de a obine maximum de pro-
tecie antitrombotic cu minimum de reacii adverse
hemoragice. ACO au indice terapeutic redus, reaciile
adverse hemoragice sunt adesea fatale, iar acestea sunt
potenate de numeroasele interaciuni cu alte medi-
camente sau cu alimentele. Ulterior a fost recunoscu-
t infuena factorilor genetici care pot infuena me-
tabolismul ACO i implicit efectul farmacologic. Din
aceste motive, evaluarea frecvent a efectului ACO i
meninerea anticoagulrii n limite stricte a devenit
important pentru pacienii tratai cu aceast clas de
medicamente
1
. n ultimii 2 ani au intrat n practic noi
medicamente anticoagulante (NACO) care au efecte
farmacologice diferite de cele ale anti-vitaminelor K i
care, pe lng efectul antiembolic asemntor sau su-
perior warfarinei, nu necesit determinarea efectului
anticoagulant datorit aciunii constante i previzibile
la doze fxe.
Scopul editorialului de fa este acela de a aduce la
zi tot ceea ce tim despre limitele controlului anticoa-
gulrii cu ACO clasice i posibilitile de evaluare ale
efectului terapeutic ale noilor molecule anticoagulante
introduse n practic recent.
Monitorizarea ACO clasice: timpul de protrombin i
INR
Timpul de protrombin (PT) a fost introdus de Quick
n 1935 i a fost principala modalitate de apreciere a
efectului ACO pentru cteva decenii
2
. Timpul de pro-
trombin se obine prin adugarea unui amestec de
ioni de calciu i tromboplastin la plasma recoltat pe
citrat. PT depinde de 3 din cei 4 factori ai complexului
protrombinic sintetizat n fcat sub aciunea vitami-
nei K (II, VII i X). Acest test de coagulare este uor
de efectuat, dar este foarte variabil n raport cu efectul
tromboplastinelor asupra concentraiei factorilor II,
VII i X din plasm. PT depinde de sensibilitatea trom-
boplastinei utilizate pentru efectuarea testului i poate
duce astfel la rezultate variabile n funcie de laborator.
International Normalized Ratio (INR) a fost introdus
de ctre OMS pentru standardizarea raportrii PT. INR
Rezumat: Anticoagulantele orale (ACO) cu efect anti-vitamina K i reducerea sintezei hepatice a factorilor complexului
protrombinic (factorii coagulrii II, VII, IX i X) au reprezentat principala clas de medicamente utilizat pentru proflaxia
evenimentelor tromboembolice arterio-venoase timp de 60 de ani. Evaluarea frecvent a efcienei anticoagulante prin deter-
minarea INR sau a timpului Quick este necesar din cauza indicelui terapeutic redus al acestor medicamente, care fe cresc
riscul hemoragic n caz de supradozare, fe pe cel embolic dac sunt administrate insufcient. Interferenele medicamentoase,
infuena alimentaiei i a consumului de alcool, factorii farmacogenetici, cu toii pot modifca marcat INR-ul, efciena tera-
peutic i riscul hemoragic al ACO clasice.
Noile anticoagulante orale (NACO) sunt medicamente de generaie nou care blocheaz selectiv fe trombina (dabigatranul),
fe factorul Xa (rivaroxaban i apixaban). Ele au fost deja testate n studii mari randomizate de faz III care au demonstrat supe-
rioritatea sau echivalena cu ACO clasice drept comparator. Din cauza efectului selectiv al NACO, modifcrile timpilor clasici
de coagulare cu ajutorul crora se determin efciena tratamentului ACO (de tipul INR sau aPTT) nu pot f utilizate n cazul
acestor noi clase de medicamente. Ele au i fost introduse n practic datorit avantajului unui efect farmacologic previzibil, a
interaciunilor medicamentoase mult mai reduse i a lipsei necesarului de monitorizare a aciunii ACO.
n acest articol voi trece n revist posibilitile de evaluare i de mbuntire a efectului ACO clasice i pe cele ale efectului
terapeutic ale noilor molecule anticoagulante: dabigatran, rivaroxaban i apixaban.
Supplement A, 2013
. Blnescu
standardizeaz PT prin calibrarea fecrei tromboplas-
tine fa de o tromboplastin de referin
3
. Formula de
calcul a INR este: (PT-pacient / PT mediu)ISI. ISI sau
International Sensitivity Index msoar reactivitatea
tromboplastinei utilizate fa de cea a preparatului de
referin OMS. Tromboplastinele cu valori ISI sczu-
te au o corelaie strns cu cea a preparatului OMS i
permit o monitorizare mai strns a efectului ACO. n
prezent, majoritatea laboratoarelor trebuie s utilizeze
tromboplastine cu ISI <2
4,5
.
Dispozitivele Point Of Care (POC) pentru
determinarea PT - INR
Clasic determinrile de PT sau de INR se efectueaz
din snge venos recoltat prin puncie direct. Aceast
modalitate de determinare a efectului ACO este destul
de laborioas, ntrzie decizia ajustrii dozei de ACO
i duce la complian redus a pacientului datorit ne-
cesarului de puncie venoas frecvent. n ultimii 20
de ani au devenit disponibile dispozitive portabile de
testare a coagulrii (point of care POC) care au ur-
mtoarele avantaje:
Permit recoltarea rapid a probei pentru test din
sngele capilar, evitnd puncia venoas;
Pot f utilizate n mai multe modaliti: de ctre
pacient la domiciliu, n spital la patul bolnavului
sau n cabinetele medicale de ambulator;
Cresc nivelul de contientizare al pacientului fa
de efectul ACO;
Elimin necesarul de deplasare la uniti medicale
(clinici de anticoagulare, spital, etc);
Scad durata de efectuare a testului i permit rapi-
ditatea ajustrii dozelor de medicaie ACO.
Aceste dispozitive apreciaz timpul de coagulare
mediat de tromboplastin i calculeaz PT echivalent
pe care l exprim fe ca PT sau ca INR (Tabelul 1). n
prezent, se gsete n utilizare clinic a cincea genera-
ie de dispozitive POC pentru determinarea PT INR.
Acestea includ dispozitivele Harmony (Lifescan Inc/
Johnson&Johnson) i INRatio (Hemosense Inc). Indi-
cii de corelaie cu valorile de referin ale unui labora-
tor central sunt foarte buni (r=0,98) cu coefcieni de
variaie foarte sczui (6%) n raport cu testele efectuate
cu tromboplastina OMS de referin
6
.
n prezent, exist sufcient experien clinic pentru
a susine utilizarea acestor dispozitive cu scopul auto-
controlului anticoagulrii de ctre pacient: efectuarea
frecvent a testelor, ameliorarea timpilor decizionali i
implicarea pacientului ar conduce la complian mai
bun la ACO i la reducerea riscului hemoragic
7
. Auto-
testarea pentru valori optime ale INR necesit ns re-
surse fnanciare i un nivel nalt de educaie medical a
pacientului, ceea ce limiteaz marcat utilitatea practic
a dispozitivelor POC.
Ct de frecvent trebuie determinat INR sub ACO
clasice?
Din cauza acestor difculti, ghidurile medicale n vi-
goare recomand n prezent determinarea frecvent a
INR din snge venos ntr-un laborator standardizat
8
.
Dei intervalele la care trebuie determinat INR difer
ntre diversele ghiduri americane, britanice i europene
n prezent exist consens cu privire la urmtoarele
9
:
Pentru majoritatea condiiilor clinice ce necesit
ACO, INR terapeutic se gsete ntre 2 i 3 cu inta
2.5.
Pacienii cu INR stabil, afat n limite terapeuti-
ce la dozri succesive i care se gsesc peste 70%
din timp la INR terapeutic (Time in Terapeutic
Range - TTR) pot s i determine INR la 12 sp-
tmni, fa de recomandarea clasic la 4 spt-
mni
10
.
La pacienii cu INR stabil la care se identifc oca-
zional o valoare mai redus de 1,5 sau peste 3,5 se
recomand continuarea aceleiai doze i repetarea
INR dup 1-2 sptmni.
Pacienii cu INR stabil care au ocazional valori
sub 2,0 nu trebuie s primeasc heparin, ci se
ajus teaz doza de ACO.
Tabelul 1. Caracteristicile principalelor dispozitive Point Of Care (POC) pentru determinarea rapid a PT-INR utilizate n clinic. Proba se
poate obine din snge capilar sau venos (modicat dup
5
. (ISI International Sensitivity Index)).
Dispozitivul Generaia Limitele INR-ului determinat
Durata de efectuare
(min.)
ISI
Corelaia cu
laboratorul central
ProTime prima 0,8-9,9 5-6 1,0 0,92
CoaguCheck A 2-a 0,5-8,0 3 2,0 0,9
CoaguCheckS A 2-a 0,8-8,0 1 2,0 0,9
RapidPointCoag A 2-a 1-10,0 1-5 1,0-1,6 0,96
Hemochron 401 A 3-a 0,8-10,0 3-5 1,0 0,88
INRatio A 5-a 0,7-7,5 < 2 1,2 0,95
Harmony A 5-a 0,8-8,0 1,5 1,5 0,96
. Blnescu
Supplement A, 2013
Dup cum se poate lesne constata, majoritatea fac-

torilor care infueneaz determinarea INR sunt depen-
deni de modalitatea de recoltare (Tabelul 2). n cazul
n care INR este ntr-adevr peste 6 i pacientul snge-
reaz standardul de tratament este oprirea ACO, ad-
ministrarea de vitamin K 10 mg IV i de concentrat
de complex protrombinic (Prothrombin Concentrate
Complex - PCC) care conine un amestec de factor II,
IX i X
12
.
Principala modalitate de evitare a erorilor de anti-
coagulare oral este utilizarea judicioas a NACO, pe
lng determinarea fabil a INR.
Conceptul Time in Therapeutic Range (TTR)
Avnd n vedere indexul terapeutic sczut al ACO,
mo ni torizarea frecvent a efectului permite evitarea
re ac iilor adverse hemoragice sau a complicaiilor
trombo embolice. Un INR mai mic de 2 predispune risc
trombo embolic, n timp ce un INR mai mare de 3 cre-
te ris cul hemoragic. Cel mai important parametru de
apre ciere a tratamentului ACO este procentul de timp
n care pa ci e ntul are INR cuprins ntre 2 i 3. Acest pa-
ra me tru nu mit timp de efcien terapeutic sau TTR
(Time in Terapeutic Range) este exprimat procentual
i re pre zint o estimare a perioadei n care se presu-
pune c pacientul are INR terapeutic cuprins ntre 2
i 3 ntre dou dozri succesive
13
. Metoda de calcul a
TTR a fost elaborat de Rosendaal i col
14
. S-a constatat
c pentru a reduce efcient riscul tromboembolic fr
creterea excesiv a riscului hemoragic TTR trebuie s
fe mai mare de 70%, considerat ideal
15
. Estimarea cea
mai fabil a TTR se face astfel prin determinarea frec-
vent a INR. n scop practic sunt acceptate ns deter-
minrile lunare. Un pacient poate avea TTR >70% sub
ACO n unele perioade de timp, dar ulterior TTR se
poate reduce, fe prin creterea fe prin scderea INR.
Pacienii cu TTR sczut, fe cu valori ale PT-INR mai
mari de 3 fe cu valori mai mici dect 2, au risc crescut
de AVC sau de deces
16
. ntr-un studiu epidemiologic pe
6108 pacieni cu fbrilaie atrial non-valvular cei care
Aceleai ghiduri nu recomand testarea farmacoge-
netic de rutin pentru pacienii anticoagulai cu sco-
pul ajustrii dozelor de ACO clasice
9
.
Condiiile tehnice necesare efecturii unui INR abil
n condiii clinice INR fals crescut sau fals sczut poate
determina erori de tratament cu ACO clasice, fe prin
subdozarea sau oprirea tratamentului, fe prin admi-
nistrarea unei doze prea mari. INR fals crescut este de
departe situaia cel mai frecvent ntlnit i a fost ra-
portat la cca 7% din pacienii care au INR >6
11
.
n practic, apare uneori situaia n care pacienii
anticoagulai oral, care nu au niciun semn hemoragic
au INR foarte mare, peste 6. Dac n situaia unui INR
mic, subterapeutic, creterea dozei de ACO este uor
de decis, prezena unui INR mare induce anxietate me-
dicului i pacientului n egal msur datorit riscului
hemoragic dovedit atunci cnd INR este mai mare de-
ct 3.
Modalitatea de recoltare (cea traumatic crete riscul
de obinere a unui INR fals mare), cantitatea de snge
recoltat sau intervalul de timp scurs ntre recoltare i
determinarea propriu-zis (nu trebuie s depeasc
o or) reprezint numai cteva din condiiile minime
pentru obinerea unui INR fabil.
ntr-unul din studiile care a verifcat procentul de
INR-uri fals crescute se exemplifc modalitatea stan-
dardizat de efectuare a acestei probe de coagulare
11
.
Tromboplastina utilizat trebuie s fe standardizat cu
index internaional de sensibilitate cunoscut. Tuburile
de recoltare trebuie umplute standardizat cu 3 ml de
snge pentru a f amestecate cu 3,2% citrat. Umplerea
insufcient cu snge a tubului vidat de recoltare va
duce la o proporie mai mare de citrat, ceea ce va deter-
mina obinerea unui INR fals crescut; din acest motiv,
numai tuburile care conin peste 90% din volumul ne-
cesar de 3 ml ar trebui introduse n lucru (mai mult de
2,7 ml). Tuburile se omogenizeaz cu citratul imediat
dup recoltare i trebuie lucrate n maximum o or de
la prelevare.
Tabelul 2. Factorii pre-test care determin erorile de apreciere a INR. Factorii care determin obinerea unui INR fals crescut sunt mult
mai numeroi dect cei care pot duce la obinerea unui INR fals redus.
INR fals crescut INR fals redus
Tub vidat insufcient umplut (<90%) Tub vidat umplut n exces (rar)
Recoltarea traumatic la puncia venoas
Neomogenizarea sngelui cu citrat dup recoltare
Prezena trombului
Contaminarea cu heparin sau alte ACO
Diluarea sngelui cu soluii macromoleculare de administrare IV
Durata de la recoltare la efectuarea probei >6h
Supplement A, 2013
. Blnescu
Testele de coagulare ce pot utilizate n condiiile
NACO
Spre deosebire de ACO clasice noile anticoagulante
orale (NACO) au avantajul administrrii cu un efect
terapeutic previzibil i cu mai puine interaciuni me-
dicamentoase, alimentare sau farmacogenetice. Astfel,
NACO au fost introduse n practic i pentru avantajul
de a nu necesita evaluarea periodic a anticoagulrii.
Cu toate acestea, inclusiv n studiile randomizate care
au susinut introducerea n clinic a NACO, incidena
reaciilor hemoragice a fost de 2-3% pe an i n mod
surprinztor, loturile tratate cu dabigatran, rivaroxaban
sau apixaban nu au avut per protocol nicio metod de
evaluare a intensitii anticoagulrii
17,18,23
. Studii epi-
demiologice de cohort au demonstrat recent c rata
reaciilor hemoragice majore sub ACO ajunge pn la
11,8% pe an i crete pn la 16,7% pe an la cei cu scor
CHADS2 mai mare de 4; reaciile hemoragice au fost
mai frecvente n primele 30 de zile de la debutul tra-
tamentului i au fost foarte frecvent fatale
24
. n aceste
condiii, mai ales la pacienii cu risc hemoragic crescut,
se ridic problema evalurii intensitii anticoagulrii
i sub aceste clase noi de medicamente. Cu alte cuvinte
se ridic problema testelor de coagulare ce pot f soli-
citate la nevoie, fe n caz de apariie a reaciilor hemo-
ragice, fe pentru aprecierea riscului de supradozare cu
NACO.
Trei medicamente sunt n prezent acceptate n prof-
laxia pe termen lung a bolii trombo-embolice venoase
precum i pentru proflaxia cardioemboliilor n fbrila-
ia atrial de cauz non-valvular: dabigatran, rivaro-
xaban i apixaban (Tabelul 4). Din cauza mecanismului
diferit de aciune modalitile de evaluarea a efectului
anticoagulant ale NACO vor f tratate separat.
Testele utilizate pentru vericarea anticoagulrii cu
dabigatran
Dabigatranul este un antitrombinic direct de utilizare
oral i poate afecta testele de coagulare global, care
se bazeaz pe generarea trombinei i pe formarea f-
au avut un TTR de peste 70% au avut riscul cel mai
sczut de AVC
16
. Chiar i n condiiile studiilor rando-
mizate nivelul TTR nu depete media de 60-65%: n
RE-LY TTR a variat ntre 44% n Taiwan i 77% n Su-
edia, cu o medie de 64%
15
, n timp ce n ROCKET-AF
TTR mediu n braul tratat cu warfarin a fost de 57%
17
,
iar n ARISTOTLE a fost de 62,2%
18
(Tabelul 3). TTR al
pacienilor din registre este ns mult mai redus dect
cel al pacienilor nrolai n studiile clinice i nu dep-
ete 30-40%
19
.
Benefciul clinic al NACO n comparaie cu cel al
ACO clasice depinde de efectul acestora din urm asu-
pra TTR. Analiza post-hoc a datelor studiului RE-LY a
demonstrat c dabigatran 150 mg x 2 pe zi nu este supe-
rior din punct de vedere al efectului antiembolic war-
farinei dac TTR este mai mare de 65,5%
15
. Rezultatele
favorabile ale dabigatranului din punct de vedere al
scopului anti-embolic provin astfel din superioritatea
acestuia la pacienii insufcient controlai cu warfarin
i care au avut un TTR mai mic de 65,5%.
O parte din pacienii cu TTR redus sunt cei care au
comorbiditi i au scor CHADS2 nalt, ceea ce face
clinicianul s fe extrem de precaut cu administrarea
ACO clasice; aceast categorie de pacieni are i riscul
hemoragic i pe cel de AVC cel mai mare
20
.
Strategiile de cretere a TTR la peste 70% la pacienii
care vor rmne sub ACO clasice i dup intrarea n uz
a NACO sunt urmtoarele
21
:
Utilizarea testelor POC, pentru pacienii care i
pot permite i au un nivel ridicat de educaie me-
dical;
Utilizarea de algoritme (inclusiv) computerizate
i/sau farmacogenetice de stabilire individual a
dozelor de ACO;
Precauia la administrarea medicaiei asociate, la
diet i la consumul de alcool;
Trecerea de la warfarin la tecarfarin, un nou
medicament cu efect anti-vitamina K la care in-
teraciunile medicamentoase i alimentare sunt
mult mai reduse dect la warfarin
22
.
Tabelul 3. Caracteristicile de baz ale loturilor de studiu n principalele studii randomizate de faz III efectuate cu NACO vs warfarin n
brilaia atrial non-valvular prin prisma riscului cardio-embolic i a ecienei anticoagulrii exprimat prin TTR (modicat dup
38
).
Studiul Medicament
Utilizarea AVK nainte
de randomizare
TTR mediu Scor CHADS2 mediu (+/- SD)
RE-LY
Dabigatran 150 mg x 2/zi 50,2% --- 2,2+/-1,2
Warfarina 48,6% 64% 2,1+/-1,1
ROCKET-AF
Rivaroxaban 20 mg/zi 62,3% --- 3,48+/-0,94
Warfarina 62,5% 55% 3,46+/-0,95
ARISTOTLE
Apixaban 5 mg x 2 /zi 57,1% --- 2,1+/-1,1
Warfarina 57,2% 62,2% 2,1+/-1,1
. Blnescu
Supplement A, 2013
di fcat
26
. Din pcate, nici ECT, nici TCT nu sunt dis-
po nibile n practic pentru evaluarea pe scar larg a
efec tului anticoagulant al dabigatranului, evaluarea
mult mai aproximativ cu ajutorul aPTT find de fapt
cea mai accesibil.
Testele de coagulare ce se pot utiliza la rivaroxaban
Rivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa
30
:
testele de coagulare care evalueaz activitatea rezidual
a factorului Xa, cum sunt PT i aPTT sunt prelungite
sensibil i n raport direct proporional cu doza de ri-
varoxaban
31
. Alte teste ce se pot utiliza sunt testul Russel
la venin de viper diluat (dilute Russel Viper Venom
Test dRVVT) sau HepTest, dar n cazul acestora re-
laia doz-efect nu este linear. Pentru standardizarea
PT i a aPTT la efectul anticoagulant al rivaroxabanului
sunt necesare pentru calibrare concentrate lioflizate de
plasm cu cantiti progresiv crescnde de rivaroxaban
ce se folosesc ca referin. Acestea servesc n transfor-
marea PT sau aPTT obinut din serul pacientului n
concentraii relative ale medicamentului n plasm
32
.
n prezent, pentru evaluarea efectului anticoagulant
al rivaroxabanului se recomand utilizarea activitii
anti-factor Xa.
Testele ce se pot utiliza la apixaban
Apixabanul este un inhibitor al factorului Xa, ca i ri-
varoxabanul. Apixabanul prelungete minimal aPTT
33
,
iar PT-INR nu poate f utilizat pentru evaluarea efec-
tului
34
. Exist o puternic relaie ntre concentraia
plasmatic de apixaban i aciunea anti-factor Xa, astfel
nct se presupune c testele ce se utilizeaz pentru ri-
varoxaban pot f utilizate i pentru apixaban
34
. Cu toate
acestea, experiena clinic cu aceste teste n cazul aces-
tei molecule este limitat n prezent.
n concluzie, pentru evaluarea efectului anticoagu-
lant al NACO sunt necesare teste de coagulare specifce
pentru fecare clas n parte, care deocamdat nu sunt
larg disponibile n practic. Dei PT-INR sau aPTT nu
dau informaii precise despre nivelul anticoagulrii
sub NACO, ele sunt probabil utile ca teste calitative ale
brinei, cum sunt timpul de protrombin (PT) i tim-
pul de tromboplastin parial activat (aPTT). PT i
aPTT cresc direct proporional cu doza de dabigatran
administrat
25
. Cele dou teste au ns comportament
diferit: PT crete linear cu doza de dabigatran, dar cre-
terea este lent, la doze progresiv mai mari; aPTT crete
precoce la doze mai mici, dar creterea nu este linear
25
.
Astfel, dintre cele dou teste, n prezent, se apreciaz
c aPTT este mai sensibil pentru evaluarea efectului
anticoagulant al dabigatranului
26
, PT-INR nefind re-
comandat din cauza modifcrii la doze progresiv mai
mari. Astfel, se consider c INR este insensibil i nu
este indicat a f utilizat pentru evaluarea tratamentului
cu dabigatran
27
.
Efectul dabigatranului asupra aPTT este foarte va-
riabil. ntr-un studiu recent, dabigatranul administrat
la doze terapeutice de 110 mg x 2 pe zi sau 150 mg x 2
pe zi a determinat valori ale aPTT cuprinse ntre 36,3
i 52,6 sec, variaiile cele mai mari find observate la cei
tratai cu doza mai mic
28
. Experiena clinic actual
nu permite recomandarea utilizrii aPTT sub dabiga-
tran nici pentru evaluarea efectului anti-coagulant, nici
pentru evaluarea riscului de sngerare.
Din aceste motive, timpul de coagulare sub ecarin
(ECT Ecarin Clotting Time) i timpul de coagulare
sub trombin (TCT Trombin Clotting Time) sunt
cele mai bune pentru determinarea efectului anticoa-
gu lant al dabigatranului. ECT demonstreaz raportul
doz-efect cel mai bun, n timp ce TCT, dei are ra-
port doz-efect foarte bun este prea sensibil i poate
crete de pn la 15 ori fa de valoarea de baz dup
o singur doz de dabigatran. Din acest motiv, a fost
necesar modifcarea metodologiei de determinare a
TCT, transformnd testul n linear i sensibil deopo-
triv (Hemoclot Trombin Inhibitor Assay Hyphen Bi-
oMed
29
). Dac TCT este normal, nivelul de dabigatran
din ser este sczut, iar riscul hemoragic al pacientului
este redus
27
.
n prezent, pentru evaluarea efectului anticoagulant
al dabigatranului sunt recomandate ECT i TCT mo-
Tabelul 4. Noile anticoagulante acceptate n practic pentru tratamentul prolactic al bolii trombo-embolice venoase i al cardio-em-
boliilor sistemice n brilaia atrial non-valvular (modicat dup
39
).
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Efect Anti-trombinic direct Anti-factor Xa Anti-factor Xa
Biodisponibilitate 6,5% 80-100% 66%
Timp scurs pentru efect maxim (ore) 2-3 2,5 - 4 1-3
T 12-14 5-9 8-15
Excreie renal (%) 80 66 25
Doza terapeutic 150 mg x 2/zi 20 mg/zi 5 mg x2/zi
Supplement A, 2013
. Blnescu
Din acest motiv laboratoarele de analize din centre spe-
cializate trebuie s fe dotate pentru a putea determina
unele teste de coagulare care nu sunt larg disponibile
n prezent. Medicii specialiti care prescriu NACO vor
putea recomanda aceste medicamente unor categorii
mai largi de pacieni, dac aceste teste vor f disponibile
la nevoie.
Avantajul administrrii NACO, fecare cu proprie-
ti farmacologice distincte, pot face ca alegerea indi-
vidualizat a unuia dintre aceste medicamente n viitor
s poat f fcut fr a necesita de loc evaluarea inten-
sitii anticoagulrii.
Confict de interese: Autorul declar c n legtur cu
articolul de fa are urmtoarele conficte de interes
poteniale: a primit onorarii de prezentator de lucr-
ri tiinifce de la Boehringer Ingelheim i onorarii de
pre zentator i granturi pentru deplasri la congrese na-
ionale i internaionale de la Pfzer Romania.
Bibliograe
1. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy.
Chest 2001;119(suppl): 22S-38S.
2. Quick A. Te prothrombin in hemophilia and in obstructive jaundice.
J Biol Chem 1935; 9:73-4.
3. WHO Expert Committee on Biological Standardization. 28th report.
World Health Organ Tech Rep Ser 1977; 610:14-16, 45-51.
4. Hirsh J, Poller L. Te international normalized ratio. A guide to
understanding and correcting its problems. Arch Intern Med 1994;
154:282-8.
5. Spinler S, Nutescu E, Smythe M, et al. Anticoagulation monitoring
part 1: warfarin and parenteral direct thrombin inhibitors. Ann Phar-
macother 2005; 39:1049-55.
6. Earp B, Hambleton J, Spencer F, Jacobson A. Accuracy and precision
of the LifeScan INR monitor in anticoagulation clinics (abstract). J
Tromb Trombolysis 2001; 12:109.
7. Ansell J. Empowering patients to monitor and manage oral anticoa-
gulation therapy. JAMA 1999; 281:182-3.
8. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Ame-
rican College of Chest Physicians. Pharmacology and management of
the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evi-
dence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;
133:160S-198S.
9. Holbrook A, Schulman S, Witt D, et al. Evidence-based management
of anticoagulant therapy. Antithrombotic Terapy and Prevention of
Trombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-
Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2)(Suppl): e152S-
e184S.
10. Schulman S, Parpia S, Stewart C, et al. Warfarin Dose assessment
every 4 weeks versus every 12 weeks in patients with stable Internati-
onal Normalized Ratios. A randomized trial. Ann Intern Med 2011;
155:653-9.
11. Froom P, Barak M. Falsely elevated prothrombin international nor-
malized ratio values. Am J Clin Pathol 2010; 134:86-89.
12. Barillari G, Pasca S, Barillari A, et al. Emergency reversal of anticoa-
gulation: from theory to real use of prothrombin complex concentra-
tes. A retrospective Italian experience. Blood Transfus 2012; 10:87-94.
13. Melamed O, Horowitz G, Elhayany A, et al. Quality of anticoagulati-
on control among patients with atrial fbrillation. Am J Manag Care
2011; 17:232-237.
14. Rosendaal F, Cannegieter S, van der Meer F, Brit E. A method to de-
termine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Tromb
Haemost 1993; 69:236-9.
prezenei medicamentului: un PT sau un aPTT normal
sugereaz c funcia hemostatic nu este infuenat
major de ctre medicamentul administrat.
n present, sunt n curs de evaluare teste care s eva-
lueze direct concentraia de NACO n ser
35,36
.
Care sunt pacienii care necesit evaluarea
anticoagulrii sub NACO?
Dei NACO au fost introduse n practic i pentru
avan tajul de a nu necesita ajustarea dozelor n raport cu
tes tele de laborator i pentru relaia doz efect previ-
zibil, urmtoarele categorii de pacieni pot s necesite
evaluarea efectului anticoagulant
26
:
1. Pacienii cu evenimente trombotice sau hemora-
gice sub tratament anticoagulant, fr a avea date
despre tipul de medicaie pe care o iau (ex. pacien-
ii comatoi).
2. Pacienii la care este necesar reversia urgent a
anticoagulrii fe pentru evenimente hemoragice,
fe pentru intervenii chirugicale neprogramate. n
cazul NACO, n lipsa antidotului specifc, concen-
tratele de complex protrombinic sau factorul VIIa
recombinant sunt principalele metode terapeutice
utilizate, iar efectul acestora trebuie evaluat o dat
cu normalizarea ECT sau a TCT modifcat.
3. Pacienii cu disfuncie hepatic sau moderat la
care efectul NACO poate f exagerat.
4. Evaluarea interaciunilor medicamentoase, care
dei mult mai reduse dect n cazul ACO clasice
pot pune probleme n clinic.
5. Pacienii la care riscul hemoragic este apreciat
drept excesiv, prin vrsta naintat, masa corpo-
ral sczut, sexul feminin, la care efectul dozelor
terapeutice recomandate este apreciat ca greu pre-
vizibil.
Din cauza timpilor de njumtire scuri, timpul
optim de efectuare a testului de coagulare ales pentru
evaluarea NACO este de asemenea disputat. Efectul
maxim al NACO apare la cca 2 ore de la ingestie i des-
crete ulterior progresiv. Din acest motiv, testul de coa-
gulare ales trebuie efectuat fe la maximum de efect (~2
ore de la administrare), fe nainte de urmtoarea doz
necesar
37
.
CONCLUZII
Dei NACO s-au dovedit a f efcace i relativ sigure
atunci cnd sunt administrate la doze fxe fr a necesi-
ta evaluarea de rutin a efectului anticoagulant n studii
clinice randomizate cu ACO clasice drept comparator,
testele de laborator care s poat evalua aciunea anti-
coagulant pot f necesare n cazuri clinice selecionate.
. Blnescu
Supplement A, 2013
28. Suzuki S, Otsuka T, Sagara K, et al. Dabigatran in clinical practice for

atrial fbrillation with special reference to activated partial thrombo-
plastin time. Circ J 2012; 76:755-757.
29. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate - a novel, re-
versible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation
assays and reversal of anticoagulant activity. Tromb Haemost 2010;
103:1116-27.
30. Funatsu T, Yamashita A, Kaku S, et al. Plasma factor Xa inhibition can
predict antithrombotic efects of oral direct factor Xa inhibitors in ra-
bbit atherothrombosis models. Tromb Haemost 2012; 108:896-902.
31. Samama M, Amiral J, Guinet C, et al. An optimised, rapid chromo-
genic assay, specifc for measuring direct factor Xa inhibitors (rivaro-
xaban) in plasma. Tromb Haemost 2010; 104:1078-9.
32. Molenaar P, Dinkelaar J, Leyte A. Measuring Rivaroxaban in a clinical
laboratory setting, using common coagulation assays, Xa inhibition
and thrombin generation. Clin Chem Lab Med 2012; 50:1799-807.
33. Wong P, Crain E, Xin B, et al. Apixaban, an oral, direct and highly
selective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemo-
static studies. J Tromb Haemost 2008; 6:820-829.
34. Barrett Y, Wang Z, Frost C, et al. Clinical laboratory measurement of
direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin
time assay. Tromb Haemost 2010;104:1263-71.
35. Asmis L, Alberio L, Angelillo-Scherrer A, et al. Rivaroxaban: quanti-
fcation by anti-FXa assay and infuence on coagulation tests: a study
in 9 Swiss laboratories. Tromb Res 2012; 129:492-8.
36. Aniara. Dabigatran (Pradaxa) Plasma Calibrator 4x3 vials (1 ml).
http://www.aniara.com/PROD/A222801.html 2012; Accessed online
Dec. 3, 2012.
37. Douxfls J, Mullier F, Robert S, et al. Impact of dabigatran on a large
panel of routine or specifc coagulation assays. Laboratory recom-
mendations for monitoring of dabigatran etexilate. Tromb Haemost
2012;107:985-97.
38. Baker W, Phung O. Systematic review and adjusted indirect compa-
rison meta-analysis of oral anticoagulants in atrial fbrillation. Circ
Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 5:711-719.
39. DeLoughery T. Practical aspects of the oral new anticoagulants. Am J
Hematol 2011; 86:586-590.
15. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz M, et al. Ef cacy and safety of da-
bigatran compared with warfarin at diferent levels of international
normalised ratio control for stroke prevention in atrial fbrillation: an
analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376(9745):975-983.
16. Morgan C, McEwan P, Tukiendorf A, et al. Warfarin treatment in
patients with atrial fbrillation: observing outcomes associated with
varying levels of INR control. Tromb Res 2009; 124:37-41.
17. Patel M, Mahafey K, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in
nonvalvular atrial fbrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891.
18. Granger C, Alexander J, McMurray J, et al. Apixaban versus warfarin
in patients with atrial fbrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992.
19. Sarawate C, Sikirica M, Willey V, et al. Monitoring anticoagulation in
atrial fbrillation. J Tromb Trombolysis 2006; 21:191-8.
20. Jones M, McEwan P, Morgan C, et al. Evaluation of the pattern of
treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment
with warfarin in patients with non-valvar atrial f brillation: a record
linkage study ina large British population. Heart 2005; 91:472-77.
21. Lader E, Martin N, Cohen G, et al. Warfarin therapeutic monitoring:
is 70% time in the therapeutic range the best we can do? J Clin Pharm
Ter 2012; 37:375-377.
22. Ellis D, Usman M, Milner P, et al. Te frst evaluation of a novel vi-
tamin K antagonist, tecarfarin (ATI-5923), in patients with atrial f-
brillation. Circulation 2009; 120:1029-1035.
23. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in
patients with atrial fbrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
24. Gomes T, Mamdani M, Holbrook A, et al. Rates of hemorrhage during
warfarin therapy for atrial fbrillation. CMAJ 2012; Epub ahead of
print:DOI:10.1503/cmaj.121218.
25. Stangier J, Rathgen K, Staehle H, et al.Te pharmacokinetics, pharma-
codynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct
thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;
64:292-303.
26. Tripodi A, Di Iorio G, Lippi G, et al. Position paper on laboratory tes-
ting for patients taking new oral anticoagulants. Consensus document
of FCSA, SIMeL, SIBioC and CISMEL. Clin Chem Lab Med 2012;
[Epub ahead of print]:DOI 10.1515/cclm-2012-0327.
27. Schulman S, Crowther M. How I treat with anticoagulants in 2012:
new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood
2012; 119:3016-3023.

2013 RRC Supa

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

2013 RRC Supa

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Fibrilaia atrial

Riscul embolic i tratamentul anticoagulant

sn toi. Aceste aspecte i mecanismul lor amnunit

3. Fi.a. persistent dureaz mai mult de 7 zile sau

de 1,5% an, scorul 0 nereuind s identifce n mod real

tratamentului cu antagoniti ai vitaminei K sau aspiri-

cazuri alegerea unui anume produs, innd cont de pa-

minele K riscul embolic cerebral i sistemic la pacienii

alte anticoagulante orale cel puin la fel de efciente, dar

21. Dager WE, White RH: Pharmacotherapy of heparin-induced throm-

Dup cum se poate lesne constata, majoritatea fac-

28. Suzuki S, Otsuka T, Sagara K, et al. Dabigatran in clinical practice for

S-ar putea să vă placă și