Sunteți pe pagina 1din 26

Bariere biologice fata de

transportul substantelor
medicamentoase in organism.
Elemente de farmacocinetica.

Farmacocinetica (de la grec. pharmacon -
medicament, kineo a mica) studiaz ce se
petrece cu medicamentul concret dup introducerea
lui n organism pe o cale sau alta; viteza i
plenitudinea absorbiei, traversarea membranelor i
barierelor biologice, cuplarea cu proteinele
plasmatice, distribuia i depozitarea lui n esuturi,
biotransformarea, cile i viteza eliminrii.

Cile de administrare a medicamentelor

n functie de proprietile i scopul administrrii, substanele
medicamentoase pot fi introduse n organism pe diferite ci. De cile de
administrare depinde: viteza evoluiei efectului; expresia i durata lui; n
cazuri particulare calea de administrare determin caracterul aciunii
medicamentelor.
Cile existente de administrare de obicei se subdivid n: enterale
(prin tubul digestiv) si parenterale (ocolind tubul digestiv).
Din cile enterale fac parte:

Din cile parenterale fac parte:






Fiecare din cile menionate are avantajele i dezavantajele sale.


cile injectabile (cu incizia tegumentelor):
subcutanat, intramuscular, intravenoas,
intraarterial, intrasternal, intraperitonial,
subarahnoidian, intraosoas .a.;


alte ci: inhalatorie, cutanat,
nazal, conjunctival, vaginal,
uretral, colonic.

peroral, bucal, sublingual, rectal.
Absorbia medicamentelor i pasajul lor prin
membranele i barierele biologice



Biodisponibilitatea este parametrul farmacocenetic exprimat
prin cantitatea de substan activ i nemodificat eliberat
dintr-o form farmaceutic i absorbit n circulaia sistemic i
viteza acestui proces.
Viteza i plenitudinea absorbiei medicamentelor,
traversarea barierelor biologice depind atat de medicament cat
i de organism:


Medicament Organism
TRANSPORTUL PRIN MEMBRANE SE EFECTUEAZ:

1. Foarte uor trec moleculele cu coeficient de repartiie lipide
/ap mare.
2. Uor trec substanele cu: mas molecular mic; lipofilie
mare; nedisociate.
3. Greu trec: substanele cu mas molecular mare; cuplate cu
proteinele; ionizate (disociate).

Membranele joac un rol important n viaa
celulelor, ele determin absorbia, distribuia i eliminarea
medicamentelor din organism i sunt inta principal a aciunii
multor preparate farmacologice. De aici reiese marele interes
pe care l manifest farmacologia fa de interaciunea
medicamentelor cu structurile membranare.

FILTRAREA
prin pori sau discontinuiti ale membranei lipidice,
umplute cu ap;
presupune un flux al apei determinat de diferenele
de presiune hidrostatic i osmotic;
are loc dup gradientul de concentraie sau
electrochimic;
penetreaz medicamentele hidrosolubile cu mas
molecular mic (sub 150 daltoni) prin epiteliul
mucoasei gastrointestinale, epidermis, dar mai mare
(30000) prin endoteliul capilarelor
DIFUZIUNEA
SIMPLA
la nivelul complexului lipoproteic membranar;
trec uor medicamentele liposolubile i neionizate;
are loc dup gradientul de concentraie fr consum
de energie;
este n funcie de gradul de ionizare i deci de
relaia dintre pK i pH, precum i de constanta de
permeabilitate.
PARTICULARITILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN MEMBRANE
TRANSPORTUL ACTIV necesit sisteme de transport;
are loc cu consum de energie;
este limitat n unitate de timp;
funcioneaz, de regul, contra gradientului de
concentraie sau potenialului electric;
trec substanele ionizate i cu mas molecular mare;
se caracterizeaz printr-o specificitate steric.
DIFUZIUNEA FACILITAT se efectueaz cu sisteme de transport;
dup gradientul de concentraie sau electric;
nu se consum energie.
DIFUZIUNEA DE SCHIMB transportul n celul a unei substane, iar din celul a
alteia, folosind acelai sistem transportor.
PINOCITOZA nglobarea de ctre celul a picturii ce conine
substana dizolvat cu formarea veziculei, ce se
detaeaz de membran i se deplaseaz n
citoplasm;
are loc cu consum de energie.
Dependeni de
substana
medicamentoas
Dependeni de
membran
Dependeni de
mediul de pe cele 2
suprafee ale
membranei
- structura chimic;
- masa molecular;
- constanta (pKa) i
gradul de ionizare;
- liposolubilitate;
- doz i
concentraie.
- tipul membranei;
- lipidele;
- porii;
- sistemele active de
transport;
- polarizarea;
- starea fiziologic i
patologic.
pH-ul mediului;
proteine;
vascularizarea i
debitul sanguin;
alte substane.
FACTORII CE INFLUENEAZ TRANSPORTUL PRIN MEMRANELE I BARIERELE
BIOLOGICE

Absorbia si distribuia substanelor medicamentoase sunt influenate, n mod semnificativ, de
barierele biologice care se ntlnesc n calea lor. Din ele fac parte: mucoasa gastric i intestinal,
pielea, bariera hemato-encefalica, pereii capilarelor, bariera placentar, epiteliul glandelor
mamare, bariera hemato-alveolar, hemato-oftalmic etc.
Baza barierelor este alctuit din complexul (suma) membranelor citoplasmatice , permeabilitatea
crora pentru substane variaz n dependen de aceleai particulariti care au fost menionate mai
sus pentru membrane.
Peretele capilarului este o membran tipic lipoido-poros prin care se efectueaz schimbul de
substane dintre esuturi (mediul interstiial) i snge. Peretele capilarului este cea mai uor
permeabil barier pentru substanele medicamentoase. n cazurile de patologie (boala actinic,
inflamaie), factorii umorali (histamina, serotonina .a.), permeabilitatea brusc crete.
Mucoasa gastric i intestinal propriu-zis este reprezentat de stratul de epiteliu i peretele
capilarului. Aceast barier se comport ca o membran lipidic tipic care desparte dou medii pH
considerabil diferit. Legile trecerii medicamentelor au fost menionate mai sus.
Pielea prezint una din cele mai complexe bariere i se comport, n principiu, ca o barier lipidic
puternic. Substanele hidrosolubile aproape c nu se absorb prin piele. Permeabilitatea pielii pentru
substanele liposolubile este direct proporional cu solubilitatea lor n grsimi. Proprieti liposolubile
posed unele substane toxice de rzboi cu aciune neuro-paralitic. Substanele lipofile, aproximativ
cu aceeai vitez ptrund prin membrana epidermului, pereii folicului pilos i mai activ al glandelor
sebacee. Mai bine se absorb substanele acide.
Unele exemple de bariere biologice
Bariera hemato-encefalic este cea mai complex barier din punct de vedere anatomic i fiziologic.
Permeabilitatea acestei bariere determin gradul de aciune central a medicamentelor, prezentnd astfel
un interes deosebit pentru farmacologie. Compuii polari ptrund greu prin bariera hemato-encefalic.
Moleculele liposolubile ptrund uor n encefal. ns exist sectoare mici ale creierului (neurohipofiza,
epifiza, hipotalamus etc.) unde bariera este, practic, penitrabil pentru metabolii, macromolecule i
medicamente. Trebuie de mai menionat c n unele stri patologice (inflamaia meningelor, ocul
traumatic, boala actinic etc.) permeabilitatea BHE crete n general, i pentru medicamente n special. n
SNC se deosebesc nc urmtoarele bariere: substana encefalului i licvorul cefalo-rahidian; i licvor i
snge. Dup particulariti sunt analogice BHE, ns suprafaa de schimb este de 2-3 ori mai mare.
Bariera placentar se prezint ca o barier biologic complex. La nceputul graviditii este foarte
poroas (ptrund i eritrocite); mai trziu ea se ntrete ntructva i capt toate proprietile de
membran lipidic cu transport activ al metaboliilor. Preparatele farmacologice uor penetreaz aceast
barier. Unele preparate pot chiar s se concentreze n organismul ftului (digitoxina, izoniazida depind
de 1,5-2 ori). Alte preparate (antibioticele penicilina, streptomicina, de asemeni, cafeina) se determin n
sngele ftului n cantiti mai mici (50-70%) dect n sngele mamei.
Epiteliul glandelor mamare se comport ca o membran lipidic care desparte sngele cu un pH foarte
stabil (7,4) de lapte, aciditatea cruia e mai variabil (pH= 6,5 7,0). n aceste condiii epiteliul este mai
permeabil pentru medicamentele bazice care se pot concentra n lapte. De aceea alcaloizii i alte
substane medicamentoase cu caracter bazic se administreaz mamelor care alpteaz copiii cu mare
pruden.
Distribuirea include:
Transportul n snge transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor
cii de absorbie la nivelul capilarelor esutului de aciune.
Difuziunea n esuturi trecerea medicamentelor din compartimentul
intravascular n: a) interstiial prin membrana capilar;
b) intracelular prin membrana celular.
Distribuirea propriu-zis distribuirea n compartimentele hidrice
(intravascular, intercelular, intracelular) i n esuturi (uniform, selectiv,
bifazic).
Fixarea n esuturi stocarea, legarea cu proteinele (plasmatice i tisulare) i
cu substraturile receptoare.
DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR N ORGANISM
Pe msura resorbiei n snge, substanele medicamentoase se supun unei
distribuii neuniforme n organe i esuturi, deseori complexe, ce influeneaz
semificativ intensitatea i durata aciunii curative i toxice.
Transpotul n snge
Pentru unele substane biologic importante exist proteine speciale
care nfptuiesc transportul n organele consumatoare (de ex:
siderofilina care aprovizioneaz cu fier mduva).
Cuplarea cu proteine depinde de:
Medicament:

Organism Asocierea
medicamentelor
structura chimic;

proprietile acide
sau bazice;

constanta de
ionizare (pKa).

vrst (nou -
nscut, adult,
vrstnic);

stri fiziologice
(sarcin etc.);

stri patologice
(hiper- sau
hipoalbuminemie
etc.)

proporia de
cuplare a diferitor
preparate.
FRACIA ROLUL
LIBER
- responsabil de efectul farmacologic;
- capabil s penetreze prin membranele i barierele fiziologice;
- se supune biotransformrii;
- se poate elimina mai rapid;
- determin o laten mai mic, o poten mai mare i o durat mai scurt
de aciune.
CUPLAT
- este inactiv farmacologic;
- reprezint un depozit sanguin (echilibru dinamic cu fracia liber);
- are o laten i durat mai mare de aciune, intensitate mai redus a
efectului;
- se metabolizeaz (detoxific) i se elimin mai lent;
- limiteaz procesele de difuziune prin membranele i barierele fiziologice
i distribuia;
- crete hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecine pozitive;
- poate cpta proprieti antigenice;
- la proporia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot constata
interaciuni medicamentoase.
- capacitatea sngelui de a lega medicamentele semnificativ scade n
patologia ficatului, combustii mari, diferite hipoproteinemii .a.
ROLUL FRACIILOR LIBER I CUPLAT

Fracia liber difuzeaz n faza apoas a organismului.
Distribuirea de mai departe a preparatului depinde de
liposolubilitatea i afinitatea lui tisular. Substanele cu
liposolubilitate major treptat se redistribuie n grsimile
depozitelor adipoase cu circulaie sanguin lent, formnd
rezerva adipoas. Unele preparate posed o afinitate chimic
selectiv fa de anumite organe, esuturi i sunt capabile s
formeze n ele rezerva tisular (de ex: concentraia unor
glicozide cardiace in miocard e de 4-10 ori mai mare dect
cea plasmatic).
n ntregime distribuirea medicamentelor se supune acelorai
legi care au fost mentionate mai sus.
TRANSORMRILE CHIMICE
(biotransformarea sau metabolismul)
ALE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
N ORGANISM

Problemei biotransformrii medicamentelor, substanelor
toxice i n general a xenobioticelor actualmente acord o
atenie deosebit nu numai farmacologii, dar i toxicologii,
oncologii, igienitii etc. Aceasta se explic prin aceea c n
ultimii anii drastic s-a nrutit starea ecologic. Legile
biotransformrii medicamentelor sunt universale i au
aplicabilitate de asemenea i pentru substanele toxice.
Scopul strategic al biotransformrii este transformarea
substanelor heterogene i potenial periculoase pentru
organism n substane destul de hidrosolubile ca acestea ct mai
repede s se elimine cu urina (calea principal), bila,
transpiratia .a.
EPURAREA MEDICAMENTELOR

Inactivare
(sub influen
HCl,
enzimelor,
microflorei)
Activare (din
medicamente
neactive)
La locul administrrii
Snge
Alte organe
(piele, plmni,
rinichi etc).
Ficat
(90-
95%)
Biotransformarea
BIOTRANSFORMAREA
Metabolii
toxici
Metabolii
neactivi
Metabolii
netoxici
Metabolii
activi
Cu aciune
indirect
Cu
aciune
direct
Din
medicamente
active
Din
promedicament
e (prodroguri)
Din
medicamente
neactive
Cu aceeai
aciune
farmacodinamic
Cu aciune
farmacodinamic
diferit
Viteza individual de biotransformare a unui i acelai medicament poate s difere
de 6 i mai multe ori la persoanele cu ficatul sntos. Procesele de detoxifiere sunt
afectate foarte mult la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute i
cronice,ciroza etc.). n tratamentul obinuit (dozele, ritmul administrrii) al acestor
bolnavi preparatele se rein uor n organism i are loc evoluia excesiv a reaciilor
farmacologice i toxice.

SM, metaboliii lor, conjugaii se elimin pe diferite ci, ns rolul hotrtor n
asigurarea procesului de eliminare l au rinichii. Cca 90% din SM se elimin
preponderent prin rinichi.
CILE I MECANISMELE DE ELIMINARE
ALE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE
ELIMINAREA RENAL
PARAMETRII CARACTERIZAREA
Mecanismele
de eliminare i
reabsorbie
filtrare glomerular substanele hidrosolubile;
secreie tubular:
pasiv substanele liposolubile;
activ substane cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare
active, nespecifice, specializate pentru acizi i baze;
3. reabsorbia tubular:
pasiv substanele nedisociate la pH-ul urinei (4,5-7,5);
activ cu ajutorul sistemelor membranare active - substanele ionizate sau
macromoleculare.
Factorii ce
influeneaz
diureza volumul de urin eliminat ce variaz n dependen de fluxul renal, starea de
hidratare a organismului i cea funcional a rinichilor, vrst;
pH-ul urinei influeneaz gradul de ionizare i respectiv procesul de reabsorbie
tubular. Substanele bazice se elimin la un pH-acid, iar cele acide al un pH-bazic;
mecanismul de eliminare eliminarea cea mai intens se constat prin secreie
tubular, iar reasorbia tubular dimpotriv se opune proceselor de excreie;
distribuia n sectoarele hidrice viteza de eliminare este invers proporional cu
numrul de sectoare hidrice n care se distribuie preparatul i cu Vd al acestuia;
cuplarea cu proteine cu ct mai intens se cupleaz cu proteinele tisulare i
plasmatice cu att mai lent se elimin;
vrsta se constat diminuarea funciilor renale la vrstnici;
strile patologice insuficiena renal, cardiac, hiper- sau hipotensiunea arterial,
starea de dishidratare, utilizarea concomitent a altor medicamente.
MECANISME
LE
ELIMINRII
PARTICULARITILE SUBSTANELE
Secreie
salivar
studiul profilului farmacocinetic;
monitorizarea farmacoterapiei cu
determinarea concentraiei
medicamentelor (la copii) sau a formei
libere necuplate cu proteinele
plasmatice;
test de diagnostic a strii circulaiei
sanguine.
Prin
mucoasa
gastric
prin difuziune simpl;
posibilitatea participrii n ciclul entero-
gastric cu prelungirea duratei de
aciune;
posibilitatea diminurii simptomelor
intoxicaiei prin splturi gastrice.
substanele
bazice nedisociate
la un pH 7,4 al
plasmei.
ELIMINAREA PE CALE DIGESTIV
ELIMINAREA PE CALE DIGESTIV (continuare)
Prin bil eliminarea la nivelul hepatocitului prin
mecanisme fiziologice active;
posibilitatea participrii la ciclul entero-
hepatic;
tratamentul afeciunilor biliare (infeciilor);
pentru efectuarea unor metode de diagnostic
(colecistografia);
acumularea medicamentului n perioada de
concentrare a bilei n vezica biliar, n perioada
dintre mese;
posibilitatea unor efecte toxice n obstrucia
biliar;
realizarea de concentraii mari i prelungirea
T
1/2
.
acizi;
baze;
glucuronoconjugai;
hidrai de carbon.
Rectal eliminarea substanelor reabsorbite la
administrarea oral sau cele eliminate prin bil.
insolubile (crbune,
ulei de parafin);
antiacide (sruri de
bismut, caolin),
sulfamide
intestinale;
solubile, dar ce nu se
absorb
(aminoglicozidele,
MgSO
4
etc.).
ALTE CI DE ELIMINARE
Parametrii Respiratorie Cutanat Lactaie
Mecanismele prin secreie nazal;
prin secreia glandelor
bronice;
prin epiteliul
alveolar.
prin secreia glandelor
sudoripare i sebacee;
prin descuamarea
esuturilor pielii (celule
cornoase etc)
la nivelul epiteliului
glandelor mamare (laptele
are un pH mai acid ca
plasma 6,2-6,6)
Substanele
eliminate
ioduri;
volatile i sublimabile
(expectorante);
anestezice gazoase i
volatile.
substane volatile;
ureea;
ioduri;
arsen;
metale grele;
grizeofulvin.
substanele bazice:
alcool;
alcaloizi (cafein,
nicotin, codein, morfin,
atropin);
bromuri, sedative;
purgative (fenolftalein);
antiepileptice (fenitoin,
fenobarbital)
Particularit-
ile
efect pozitiv n cazul
expectorante-lor;
efect nedorit de
congestie pulmonar
sau iritaia mucoaselor.
efect pozitiv n
tratamentul dermato-
micozelor;
depistarea unor
compui n piele, pr,
ndeosebi n intoxicaii.
cale nedorit;
efecte farmacodinamice i
toxice la sugar.