UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

GR. T. POPA IAI

FACULTATEA DE MEDICIN







REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

PARTICULARITI I POSIBILITI DE LIMITARE A
CARDIOPATIEI ISCHEMICE LA DIABETICI





Conductor tiinific
PROF. DR. MAGDA BDESCU
Doctorand
CARMEN ELENA BOLDEA COLCEAR
(PLEOIANU)

2012































CUVINTE CHEIE:

CARDIOPATIE ISCHEMIC
DIABET ZAHARAT
CORONAROGRAFIE


Particulariti i posibiliti de limitare a cardiopatiei ischemice la
diabetici


Cuprins 1
Stadiul actual al cunoaterii

Capitolul I Noiuni generale despre cardiopatia ischemic i diabetul
zaharat

I.1 Prevalena diabetului zaharat 4
I.2 Complicaii cronice ale diabetului zaharat mecanisme fiziopatologice 5
I.3 Prevalena bolii cardiovasculare 12
I.4 Mortalitatea cardiovascular 13
I.5 Ateroscleroza 15
I.6 Factori de risc pentru ateroscleroz 16

Capitolul II - Noiuni generale despre particulariti ale bolii
cardiovasculare n diabetul zaharat

II.1 Particulariti epidemiologice ale cardiopatiei ischemice la pacientul
diabetic 21
II.2 Particulariti ale mortalitii cardiovasculare la pacientul diabetic 22
II.3 Particulariti ale morbiditii cardiovasculare la pacientul diabetic 22
II.3.1 Diabetul zaharat i insuficiena cardiac 22
II.3.2 Diabetul zaharat i funcia renal 23
II.4 Particulariti ale factorilor de risc ai aterosclerozei n diabetul zaharat 24
II.4.1 Fumatul i diabetul zaharat 26
II.4.2 Consumul moderat de alcool i diabetul zaharat 26
II.4.3 Exerciiul fizic i diabetul zaharat 26
II.4.4 Hipertensiunea arterial i diabetul zaharat 26
II.4.5 Dislipidemia i diabetul zaharat 28
II.5 Particulariti ale aterosclerozei n diabetul zaharat 30
II.6 Particulariti ale bolii arteriale periferice la pacientul diabetic 35
II.7 Particulariti ale bolii arterelor cerebrale la pacientul diabetic 36
II.8 Particulariti ale bolii coronariene la pacientul diabetic 36


II.9 Particulariti ale tratamentul medical al cardiopatiei ischemice la diabetic
38
II.10 Particulariti ale revascularizrii miocardice la diabetic 42
Capitolul III - Noiuni generale despre polifenolii vegetali
III.1 Proprieti antioxidante 47
III.2 Proprieti hipolipemiante 53
III.3 Alte proprieti ale polifenolilor naturali 53

Contribuii personale
Motivaia studiului 56
IV - Studiu clinic
IV.1 Obiectiv 57
IV.2 Materiale i metode 57
IV.3 Rezultate
IV.3.1 Femei
IV.3.1.1 Date clinice 59
IV.3.1.2 Analize de laborator 65
IV.3.1.3 Date ecocardiografie 71
IV.3.1.4 Date angiografice 71
IV.3.2 Brbai
IV.3.2.1 Date clinice 93
IV.3.2.2 Analize de laborator 96
IV.3.2.3 Date ecocardiografice 100
IV.3.2.4 Date angiografice 100
IV.3.3 Diabetici
IV.3.3.1 Date clinice 104
IV.3.3.2 Analize de laborator 108
IV.3.3.3 Date ecocardiografice 113
IV.3.3.4 Date angiografice 113


Discuii 117

Concluzii studiu clinic 123

Capitolul V - Studiu experimental

V.1 Obiectiv 124

V. 2 Materiale i metode 124
V.2.1 Citometrie n flux 126
V.2.2 Determinarea statusului antioxidant total 129
V.2.3 Dozarea hemoglobinei glicozilate 131
V.2.4 Testarea nociceptiv 133

V.3 Rezultate
V.3.1 Hemoglobina glicozilat 136
V.3.2 Statusul antioxidant total 137
V.3.3 Fibrinogenul 138
V.3.4 Leucocitele 139
V.3.5 Rezultate flow-citometrice 140
V.3.6 Teste de nocicepie 165
V.3.7 Elemente de histologice 168

Discuii 177

Concluzii studiu experimental 180

Concluzii finale 182

Bibliografie 183

Lista lucrrilor publicate




MOTIVAIA STUDIULUI



Diabetul zaharat a devenit o adevrat pandemie a acestui secol cu
o prevalen i o inciden n continu cretere n toate rile fie ele srace,
n curs de dezvoltare sau prospere. Estimrile epidemiologice pe termen
mediu i lung sunt ngrijortoare prin creterea alarmant a populaiei
diabetice care n 2030 se preconizeaz c va numra peste 360 de milioane
de persoane. Prin complicaiile acute i cronice, rata crescut de
morbi/mortalitate, aceast problem medical a devenit i o problem
socio-economic important, costurile impuse de aceast patologie la nivel
mondial fiind extrem de ridicate.
Pe de alt parte, patologia cardiovascular este responsabil de
mare parte a morbiditii i mortalitii la aceti pacieni constituind n fapt
principala cauz de deces la persoanele diabetice. Societatea European de
Cardiologie consider diabetul i bolile cardiovasculare ca dou faete ale
aceleiai probleme, diabetul zaharat fiind considerat un echivalent al bolii
coronariene i invers, muli pacieni cu boal coronarian constituit
suferind de diabet sau pre-diabet. n acest context, pentru limitarea
consecinelor nefaste ale bolii, se impune o abordare cardio-diabetologic
n managementul pacienilor cu diabet care s includ strategii agresive de
prevenie, diagnostic precoce i de control al tuturor factorilor de risc
cardiovasculari modificabili.
Romnia se ncadreaz n trend-ul ascendent de inciden a
diabetului fapt obiectivat de datele recente din studiul SEPHAR II. n acest
context este important realizarea unui studiu care s obiectiveze aspectele
particulare ale cardiopatiei ischemice la diabetici printr-o abordare
complex, analiznd patologia att din perspectiva prezenei factorilor de
risc dar i a datelor clinice, paraclinice i al investigaiilor invazive, toate
interpretate ntr-o abordare holistic.
n plus, n ciuda terapiilor folosite, rezultatele la pacienii diabetici
sunt modeste cu procentaje sczute de atingere a intelor terapeutice.
n cadrul preocuprii lumii medicale de a crete calitatea vieii
diabeticilor, considerm important o cercetare experimental asupra
modalitilor de limitare a complicaiilor cardiace din evoluia diabetului
zaharat. n acest sens, am analizat o parte dintre mecanismele
fiziopatologice ce stau la baza acestor complicaii: glicarea proteinelor,




stresul oxidativ, neuropatia i rspunsul imun din diabetul zaharat
insulinodependent i am studiat efectele unor extracte naturale bogate n
polifenoli asupra mecanismelor celulare i moleculare implicate n aceste
mecanisme, domeniu prioritar al cercetrilor actuale. Polifenolii vegetali,
constituieni majori ai plantelor, au atras atenia lumii medicale prin
multiplele efecte potenial benefice n patologia uman. Printre acestea se
numr posibila diminuare a stresului oxidativ, scderea markerilor
sindromului inflamator dar i modularea aprrii imune.
Studiul de fa, studiu experimetal pe un model murin de diabet
insulinopriv, urmrete demonstrarea proprietilor biologic active ale
polifenolilor extrai din fructele de Sambucus nigra i Aronia melanocarpa,
modul n care polifenolii vegetali limiteaz n timp i amplitudine
episoadele de hiperglicemie precum i modalitatea de reducere a
complicaiilor cardiace la diabetici.

TEZA DE DOCTORAT cuprinde un numr de 202 pagini cu un
echilibru ntre partea general (53 de pagini) i partea personal (127 de
pagini), prezint un numr de 30 de tabele i 231 de figuri.

BIBLIOGRAFIA conine un numr de 310 de referine din
literatura de specialitate.

ELEMENTE DE ORIGINALITATE ALE TEZEI

Studiul clinic evideniaz diferene statistic semnificative ntre
anumii factori de risc, analize de laborator, date ecocardiografice i
coronarografice la pacienii diabetici comparativ cu cei fr diabet, precum
i atingerea n procentaje modeste ale intelor terapeutice fapt ce impune o
abordare cardiodiabetologic n managementul acestor pacieni.
Studiul experimental pe model murin evideniaz impactul negativ
al diabetului asupra cordului evideniat prin statusului prooxidativ,
inflamator, disimun i neuropatia diabetic precum i efectele benefice ale
polifenolilor din Sambucus nigra i Aronia melanocarpa la diabetici.
Rezultatele obinute sugereaz posibilitatea folosirii lor n vederea
mbuntirii statusului cardiovascular la diabeticii cu cardiopatie
ischemic.



STUDIU CLINIC

Am realizat un studiu caz martor, n care am analizat comparativ
numeroase aspecte ale cardiopatiei ischemice (CI) la pacienii cu diabet
zaharat (DZ) pornind de la factorii de risc la aspectele de cardiologie
intervenional, toate ntr-o abordare integrat. Am abordat date
anamnestice (motivele internrii, antecedentele heredo-colaterale,
antecedentele personale, condiiile de via i munc, comportamentul fa
de mediu - consumul de tabac i alcool, mediul de provenien), clinice
(talia, greutatea, indicele de mas corporal, tensiunea arterial sistolic i
diastolic, frecvena cardiac), paraclinice (hemoleucograma - numrul de
globule roii, leucocite i trombocite, valoarea hemoglobinei i a
hematocritului, fibrinogenul, viteza de sedimentare a hematiilor,
transaminazele, creatinina, sumarul de urin, glicemia jeun i
hemoglobina glicat, colesterolul total, LDL colesterolul, HDL colesterolul,
trigliceridele), ecocardiografice i angiografice ale tuturor pacienilor cu
diabet zaharat internai i investigai coronarografic pentru cardiopatie
ischemic n Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. George I. M.
Georgescu (IBCV) Iai n perioada 1 ianuarie - 31 decembrie 2008 i ale
unui numr echivalent de subieci control.
Statusul glicemic a fost evaluat conform criteriilor American
Diabetes Association (ADA) 2003 astfel: reglarea normal a glicemiei a
fost definit de valori ale glicemiei jeun (FPG) < 5,6 mmol/L (100
mg/dl), diagnosticul de diabet zaharat fiind stabilit de 2 valori ale FPG
7,0 mmol/L (126 mg/dl) (glucoz plasmatic venoas). Spectrul clinic al
cardiopatiei ischemice analizat a cuprins ischemia miocardic silenioas,
diversele forme ale anginei pectorale (stabil, instabil) i ale infarctului
miocardic (cu/fr supradenivelare de segment ST). Au fost considerate
leziuni coronariene semnificative stenozele coronariene 75%. Prezena
stenozelor aortice severe a reprezentat criteriu de excludere n selectarea
pacienilor.
Datele hematologice, biochimice, ecocardiografice i angiografice
au fost obinute utiliznd aparatura IBCV (analizator automat de
hematologie Ac.T 5 diff. - Beckman Coulter, analizor automat biochimie
Biotis 24I i Rx Imola Randox, ecocardiografe marca Phillips).
Protocolul studiului clinic a fost aprobat de Comisia de Etic
Medical a Universitii de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa Iai i s-a
derulat conform Declaraiei de la Helsinki modificat (Somerset West


Amendament, 1996). Pacienii au fost informai asupra studiului i s-a
obinut consimmntul informat, scris al acestora.
Lotul uman a inclus 380 divizai n funcie de sex i prezena
diabetului n 4 loturi.
Criteriile de includere au fost:
primul lot - lotul diabetic feminin - sex feminin, diagnostic de DZ,
diagnostic de CI, investigare angiografic n IBCV Iai n perioada 1
ianuarie-31 decembrie 2008.
al doilea lot - lotul martor feminin - sex feminin, reglare normal a
glicemiei, diagnostic de CI, investigare angiografic n IBCV Iai n
anul 2008, distribuie pe grupe de vrst similar cu cea a primului lot.
al treilea lot - lotul diabetic masculin - sex masculin, diagnostic de DZ,
diagnostic de CI, investigare angiografic n IBCV Iai n perioada 1
ianuarie-31 decembrie 2008.
al patrulea lot - lotul martor masculin - sex masculin, reglare normal a
glicemiei, diagnostic de CI, investigare angiografic n IBCV Iai n
anul 2008, distribuie pe grupe de vrst similar cu cea a lotului trei.
Pentru toate 4 loturile, existena stenozei aortice severe a
reprezentat criteriu de excludere.

Metode de prelucrare i interpretare statistic a rezultatelor

Datele au fost prelucrate statistic multivariat. Dintre metodele
aplicate menionm:
coeficientul de variaie (CV) pe baza cruia am evaluat
reprezentativitatea mediei aceasta fiind puternic reprezentativ (CV <
17%), moderat reprezentativ (CV 17% - 35%), slab reprezentativ (CV
35% - 50%) sau nereprezentativ (CV > 50%).
testul t (t-Test for two sample assuming unequal variances) care
demonstreaz existena de diferene statistic semnificative ntre irurile de
valori ale parametrilor studiai. Pragul de semnificaie statistic a fost
reprezentat de valori p < 0,05. Cu ct valoarea lui p este mai mic, cu att
semnificaia statistic a fost mai puternic.
coeficientul de corelaie care stabilete existena, intensitatea i sensul
legturilor statistice ntre diferii parametri studiai: corelaie direct
important cnd coeficientul tinde spre +1, corelaie invers dac
coeficientul de corelaie tinde spre -1 i o scdere a intensitii legturii cu
ct coeficientul de corelaie se apropie mai mult de zero.


REZULTATE STUDIU CLINIC

I. Date clinice
I.1 Vrsta
Vrsta medie a pacienilor a fost de 62,54 ani (CV 15,06%) la lotul
diabetic feminin i 61,32 ani (CV 14,38%) la lotul diabetic masculin, fr
diferene statistic semnificative ntre cele 4 loturi. Distribuia pe grupe de
vrst a obiectivat o prevalen crescut a investigaiei invazive pentru
cardiopatie ischemic la grupa de vrst 5559 de ani (23%) la femeile i 60-
69 de ani (38%) la brbaii diabetici.
3
0
9
5
14
8
20
18
22
16
22
10
14
16
8
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Numr
39-44 ani
45-49 ani
50-54 ani
55-59 ani
60-64 ani
65-69 ani
70-74 ani
75-79 ani
G
r
u
p
e

d
e

v

r
s
t

Brbai cu DZ Femei cu DZ

Fig. 1: Repartiia pacienilor diabetici n funcie de vrst
I.2 Obezitatea
S-au obiectivat diferene statistic semnificative n ceea ce privete
statusul ponderal att la loturile feminine (p = 0,02) ct i la cele masculine (p
= 0,00004).
Media indicelui de mas corporal a fost de 30,23 kg/m la lotul
diabetic feminin (CV 15,10%) comparativ cu 28,60 kg/m la lotul feminin
martor (CV 15,02%) i de 29,46 kg/m la lotul diabetic masculin (CV 13,63%)
comparativ cu de 27,46 kg/m la cel fr DZ (CV 12,52%).
Normoponderalitatea a fost de aproape 2 ori mai frecvent la subiecii martor
fa de cei diabetici att la femei (21,79% comparativ cu 11,54% dintre


pacientele diabetice) ct i la brbai (25,89% comparativ cu 11,61%), femeile
diabetice prezentnd mai frecvent obezitate grad 2, n timp ce brbaii diabetici
au fost superior ca numr n toate cele 3 grupe de obezitate.

21,79
11,54 11,61
25,89
38,46
34,62
44,64
43,75
33,33
30,77
34,82
28,57
3,85
20,51
8,04
1,79
0,89 2,56 2,56
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ
Normoponderali Supraponderali Obezitate grad I Obezitate grad II Obezitate grad III


Fig. 2: Repartiia celor 4 loturi n funcie de gradul obezitii

I.3 Hipertensiunea arterial

38,46
19,23
25,00
33,94
6,41
3,85
4,47
7,14
26,92
21,79
16,07
16,96
28,21
55,13 54,46
41,96
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ
Normotensivi HTA grad I HTA grad II HTA grad III


Fig. 3: Repartiia celor 4 loturi n funcie de valoarea TA

Am obiectivat diferene statistic semnificative ntre statusul
tensional la pacienii diabetici comparativ cu subiecii control att la sexul
feminin (p = 0,0003) ct i la cel masculin (p = 0,013). Valori normale ale


tensiunii arteriale au fost mai frecvente la femeile (38,46% comparativ cu
19,23% n lotul diabetic) i brbaii fr diabet (33,94% versus 25%).
Majoritatea pacienilor diabetici au prezentat HTA grad 3 (55,13% dintre
femei i 54,46% dintre brbai). Hipertensiunea arterial de grad nalt a fost
frecvent obiectivat la femeile diabetice indiferent de grupa de vrst.

II. Analize de laborator

II.1 Hemoleucograma
Hemoglobina
Nu am obiectivat diferene statistic semnificative ntre cele 2 loturi
feminine, respectiv cele 2 loturi masculine, n ceea ce privete valoarea
hemoglobinei.
Globule albe
Am obiectivat diferene statistic semnificative ntre valorile
leucocitelor ntre cele 2 loturi feminine (p = 0,001). Valoarea medie a
leucocitelor a fost de 8764/mm
3
(CV 30,15%) pentru lotul diabetic feminin
comparativ cu 7575/mm
3
(CV 33,85%) pentru lotul control.
Trombocite
Am obiectivat diferene statistic semnificative ale valorile
trombocitelor ntre cele 2 loturi feminine (p = 0,04) i, respectiv, cele 2
loturi diabetice (masculin i feminin p = 0,024). Valoarea medie a
trombocitelor a fost de 275000/mm
3
(CV 27,79%) pentru lotul diabetic
feminin comparativ cu 255000/mm
3
(CV 28,01%) la lotul feminin martor
i, respectiv, 254000/mm
3
(CV 25,34%) la lotul diabetic masculin.

II. 2 Sindrom inflamator
Femeile diabetice au prezentat diferene statistic semnificative n
ceea ce privete parametrii statusului inflamator att fa de subiecii
control (p = 0,005 pentru VSH i respectiv 0,001 pentru fibrinogen) ct i
comparativ cu brbaii diabetici (p = 0,00002 pentru VSH i 0,02 pentru
fibrinogen).
VSH: Valoarea medie a VSHului a fost de 47 mm/1h la lotul
diabetic feminin comparativ cu 32 mm/1h la lotul feminin de control i 28
mm/1h la brbaii diabetici.
Fibrinogen: Valoarea medie a fibrinogenului a fost de 521 mg%
(CV 27,33%) la lotul diabetic feminin comparativ cu 469 mg% (CV
23,82%) la lotul feminin control i, respectiv, 479 mg% (CV 24,84%) la
lotul diabetic masculin.


II.3 Status lipidic
Femeile diabetice au prezentat n general valori mai ridicate ale
tuturor fraciunilor lipidice comparativ cu brbaii diabetici.
Trigliceride
Am obiectivat diferene statistic semnificative ntre valorile
trigliceridelor att la analiza comparativ a loturilor feminine (p << 0,05) i
masculine (p = 0,034) cu loturile martor ct i ntre cele 2 loturi diabetice
(p = 0,027).
TG<150mg%
50,89
TG<150mg%
37,50
TG<150mg%
37,18
TG<150mg%
57,69
TG150mg%
49,11
TG150mg%
62,50
TG150mg%
62,82
TG150mg%
42,31
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ

Fig. 4: Repartiia celor 4 loturi n funcie de valoarea trigliceridelor
HDL colesterol
HDLc46mg%
37,18
HDLc46mg%
56,41
HDLc40mg%
55,36
HDLc40mg%
50,89
HDLc>46mg%
62,82
HDLc>46mg%
43,59
HDLc>40mg%
44,64
HDLc>40Mg%
49,11
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ

Fig. 5: Repartiia celor 4 loturi n funcie de valoarea HDL colesterolului


Valorile HDL colesterolului au prezentat diferene statistic
semnificative ntre cele 2 loturi feminine (p = 0,0006) i cele 2 loturi diabetice
(p = 0,01). HDL colesterolul a avut o valoare medie de 46 mg% (CV 27,66%)
la lotul diabetic feminin comparativ cu 52 mg% (CV 24,42%) la pacientele fr
diabet i, respectiv, 42 mg% (CV 25,79%) la lotul diabetic masculin.
Colesterol total
Nu au fost diferene statistic semnificative ntre valorile
colesterolului total ntre cele 4 loturi (p = 0,22 n cazul celor 2 loturi
feminine, 0,24 pentru cele 2 loturi masculine i, respectiv, 0,05 pentru cele
2 loturi diabetice).

ColT<175mg%
30,77
ColT<175mg%
38,46
ColT<175mg%
58,04
ColT<175mg%
47,32
ColT175mg%
69,23
ColT175mg%
61,54
ColT175mg%
41,96
ColT175mg%
52,68
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ


Fig. 6: Repartiia celor 4 loturi n funcie de valoarea colesterolului total

LDL colesterol
Nu au fost diferene statistic semnificative ntre valorile LDL
colesterolului ntre cele 4 loturi (p = 0,057 n cazul celor 2 loturi feminine,
0,078 pentru cele 2 loturi masculine i, respectiv, 0,07 pentru cele 2 loturi
diabetice). Valoare medie a LDL colesterolului a fost de 106 mg% la lotul
diabetic feminin (CV 37,96%) comparativ cu 117 mg% la lotul martor i de 98
mg% la lotul diabetic masculin (CV 39,34%) comparativ cu 105 mg% la lotul
masculin martor (CV 29,98%).



LDLc 70mg%
15,18
LDLc 70mg%
24,11
LDLc 70mg%
21,79
LDLc 70mg%
7,69
LDLc>70mg%
84,82
LDLc>70mg%
75,89
LDLc>70mg%
78,21
LDLc>70mg%
92,31
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ


Fig. 7: Repartiia celor 4 loturi n funcie de valoarea LDL colesterolului

II. 4 Status glicemic
Toi brbaii diabetici au prezentat diabet zaharat tip 2. Din totalul de
78 de paciente diabetice 77 au prezentat DZ tip 2 i o pacient DZ tip 1. Au
fost nregistrate 7 cazuri de diabet nou diagnosticat la sexul feminin i 17 la
sexul masculin. Pacienii au prezentat o vechime a evoluiei bolii diabetice
variind n limite largi, ntre 0 i 37 de ani cu o vechime medie a bolii de de 7,3
ani la femei i 6,3 ani la brbai, fr diferene statistic semnificative ntre cele
2 sexe (p = 0,2). Insulinoterapia a fost folosit n 33% din cazuri la femei i
20% dintre brbai.
5,66
15,15
32,08
30,3
62,26
54,55
0
10
20
30
40
50
60
70
%
HbA1c 6,5% HbA1c = 6,5-8% HbA1c > 8%
Femei cu DZ Brbai cu DZ

Fig. 8: Repartiia comparativ a pacienilor cu DZ n funcie de valoarea HbA1c


Hemoglobina glicozilat a fost dozat la 53 de paciente diabetice
avnd o valoare medie de 8,75% (CV 17,37%) i la 66 pacieni diabetici cu o
valoare medie 8,30% (CV 22,11%). Nu au fost diferene statistic semnificative
ntre valorile hemoglobinei glicozilate la cele 2 loturi (p = 0,075). La ambele
loturi DZ a fost n general slab controlat. 54,54% dintre brbaii diabetici i
62,26% dintre femeile diabetice au avut HbA1c> 8%.
II.5 Funcia hepatic
Am remarcat un grad de variabilitate ridicat al valorilor
transaminazelor la cele 2 loturi (coeficieni de variaie ridicai).
Am obiectivat diferene statistic semnificative ntre valorile TGP ntre
cele 2 loturi diabetice (p = 0,046) i, respectiv, ntre cele 2 loturi masculine (p
= 0,024). Valoare medie a TGP a fost de 38 U/l (CV 64,61%) la lotul masculin
diabetic comparativ cu 32 U/l (CV 66,72%) la lotul masculin martor i,
respectiv, 32U/l la lotul diabetic feminin. Nu au existat diferene statistic
semnificative ntre cele 4 loturi n ceea ce privete valorile TGO i GGT.

II.6 Funcia renal
Am observat diferene statistic semnificative ale valorile creatininei
serice la analiza comparativ a celor 2 loturi masculine (p = 0,04) i a loturilor
diabetice (p = 0,0002). Valoarea medie a creatininei a fost de 1,18 mg% (CV
de 35,23%) la brbaii diabetici comparativ cu 1,09 mg% (CV de 28,57%) la
lotul masculin martor i, respectiv, 1 mg% (CV 25,93%) la lotul diabetic
feminin.
Albuminuria a fost prezent la 28,21% din pacientele diabetice
comparativ cu 20,51% din femeile martor i la 19,67% dintre brbaii cu diabet
zaharat comparativ cu 12,87% n lotul martor masculin.
Glicozuria a fost prezent la 11,54% dintre pacientele diabetice i
38,3% dintre pacienii cu diabet.

III. Date ecocardiografice

Nu s-au obiectivat diferene statistic semnificative ntre cele 4 loturi n
ceea ce privete fracia de ejecie a ventriculului stng care a avut o valoare
medie de 52,33% la lotul masculin martor, 52,52% la lotul diabetic masculin,
54% la lotul feminin martor i de 53,85% la femeile diabetice
S-au nregistrat diferene statistic semnificative ntre dimensiunile
septului interventricular (SIV) la analiza comparativ a celor 2 loturi feminie
(p = 0,017) i, respectiv, masculine (p = 0,03). Grosimea medie a SIV a fost de
12,61 mm (CV 19,76%) la lotul diabetic feminin comparativ cu 11,87 mm (CV


15,25%) la lotul martor feminin i de 13,08 mm (CV 15,19%) la lotul diabetic
masculin comparativ cu 12,35 mm (CV 15,55%) la lotul martor masculin.
S-au nregistrat diferene statistic semnificative ntre dimensiunile
peretelui posterior al ventriculului stng (PPVS) la analiza comparativ a
celor 2 loturi feminie (p = 0,026) i, respectiv, masculine (p = 0,0012).
Grosimea PPVS a fost de 11,63 mm (CV 15,82%) la lotul diabetic feminin
comparativ cu 11,11 mm (CV 13,62%) la femeile martor i de 12,42mm
(CV13,61%) la lotul diabetic masculin comparativ cu 11,69 mm (CV 14,6%) la
lotul martor masculin.

IV. Date angiografice

Infarctul miocardic (IM) a fost prezent ntr-un procentaj mai mare la
pacienii fr DZ care au fost investigai angiografic (53,85% dintre femeile i
67,86% dintre brbaii fr DZ).
Prezena infarctului miocardic acut (IMA) i IM recent a fost
similar ntre cele 2 loturi feminine.

46,15
60,26
44,64
32,14
10,26
11,54
9,82
11,61
17,95
15,38
13,4
19,64
25,64
12,82
32,14
36,61
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ
Fr IM IMA IM recent IM vechi


Fig. 9: Repartiia celor 4 loturi n funcie de prezena i vechimea IM

La pacientele investigate pentru IMA s-a remarcat o prevalen
crescut a leziunilor tricoronariene la femeile diabetice comparativ cu cele
fr diabet. Analiza leziunilor unicoronariene la aceste paciente a obiectivat
n 60% din cazuri leziune unic la nivelul arterei descendente anterioare
(LAD), n 20% din cazuri leziune unic la nivelul arterei coronare drepte
(RCA) i n 20% din cazuri leziune unic la nivelul arterei circumflexe
(LCX) la femeile diabetice i, respectiv - 50% leziune unic LAD i 50%


leziune unic RCA la femeile fr DZ. Analiza leziunilor bicoronariene la
femeile fr diabet cu IMA a relevat o asociere de 75% a leziunilor la
nivelul LAD i LCX i 25% afectare LAD i RCA).
Dintre pacienii cu infarct miocardic, tromboliza a fost efectuat la 6
pacieni diabetici i 18 brbai fr DZ. Am remarcat c majoritatea
pacientelor diabetice investigate coronarografic pentru cardiopatie
ischemic (60,26%) nu au avut antecedente de infarct miocardic. Situaia a
fost opus la lotul diabetic masculin n care 55,36% dintre pacienii
diabetici investigai au prezentat o form de infarct miocardic, cel mai
frecvent infarct miocardic vechi (> 3 luni). Coronarografia practicat pentru
infarct miocardic acut a fost realizat n procentaje similare la ambele loturi
(11,54% la lotul feminin i 9,82% la cel masculin).

IV.1 Leziunile coronariene
Trunchiul principal al arterei coronare stngi a fost mai frecvent
afectat la populaia fr diabet (6,41% versus 2,56% la sexul feminin i 8,92%
versus 5,35% la cel masculin).






Fig. 10: Leziune sever de
trunchi principal stng la un pacient
diabetic de 58 de ani

Am obiectivat existena unei diferene statistic semnificative ntre
numrul leziunilor coronariene la cele 2 loturi feminine (p = 0,009). Dei
evenimentele cardiovasculare majore au fost diagnosticate mai frecvent la lotul
fr diabet, analiza datelor coronarografice a obiectivat o prevalena crescut a
leziunilor coronariene la femeile diabetice. Femeile diabetice au avut n medie
1,74 leziuni comparativ cu 1,33 leziuni per pacient n lotul martor. Afectarea
coronarian sever (leziunile tricoronariene) a fost identificat de 2 ori mai
frecvent la femeile cu diabet comparativ cu pacientele fr diabet (34,62%
comparativ cu 19,23%).




Fig. 11, 12: Leziuni tricoronariene difuze la o pacient diabetic de 63 de ani

n cazul leziunilor unicoronariene artera cea mai frecvent afectat a
fost n ambele loturi feminine LAD (72,73% la lotul diabetic i 60% la cel
martor) urmat de RCA la lotul diabetic (18,18% versus 16% la lotul martor)
i, respectiv, LCX la lotul martor (24% versus 9,09% la lotul diabetic).
Analiza comparativ a leziunilor bicoronariene a obiectivat prezena
frecvent a asocierii leziunilor la nivelul arterelor LAD i LCX (47,06% la
lotul diabetic comparativ cu 55,55% la lotul martor), urmat de asocierea LAD
i RCA (35,29% la lotul diabetic comparativ cu 27,78% la lotul martor) i,
respectiv, RCA i LCX (17,65% la lotul diabetic comparativ cu 16,67% la lotul
martor ).

25,64
15,38
3,57 4,46
32,05
28,21
31,25
33,93
23,08
21,79
27,68
26,79
19,23
34,62
37,5
34,82
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Femei fr DZ Femei cu DZ Brbai cu DZ Brbai fr DZ
Fr leziuni coronariene Leziuni unicoronariene Leziuni bicoronariene Leziuni tricoronariene


Fig. 13: Repartiia celor 4 loturi n funcie de numrul leziunilor coronariene



Nu au fost diferene statistic semnificative ntre numrul leziunilor
coronariene la cele 2 loturi masculine (p = 0,28). Analiza rezultatelor
angiografice atest o distribuie similar a afectrii coronariene, procentajele de
boal uni, bi i tricoronarian fiind similare la cele 2 loturi masculine. De
asemenea am remarcat un procentaj foarte mic de proceduri care au identificat
arterere coronare fr leziuni semnificative (3,57% la lotul diabetic i 4,46% la
cel fr diabet). n cazul leziunilor unicoronariene artera cea mai frecvent
afectat a fost LAD la ambele loturi masculine urmat de RCA i respectiv
LCX. n cazul pacienilor cu leziuni bicoronariene, asocierea cea mai frecvent
ntlnit a fost la ambele loturi leziuni la nivelul LAD i RCA urmate de
asocierea leziunilor la nivelul LAD i LCX. Per total, raportat la numrul total
de pacieni cu leziuni coronariene din fiecare lot, artera cea mai frecvent
afectat izolat sau n asociere cu alte artere a fost la ambele loturi LAD. Am
remarcat o prevalen crescut a anginei pectorale fr leziuni coronariene la
femeile diabetice (15,38% comparativ cu 3,57% la lotul masculin).
Surprinztor este c dei doar 39,74% dintre femeile diabetice au prezentat un
infarct miocardic comparativ cu 55,36% dintre brbaii diabetici, leziunile
tricoronariene au fost obiectivate n procentaje similare la cele 2 loturi.

IV.2 Angioplastia coronarian percutanat cu stent
Angioplastia coronarian percutanat cu stent a fost efectuat n
procentaje egale la cele 2 loturi masculine (60,71%), la 41,03% dintre
pacientele diabetice i, respectiv, 43,59% din cele fr diabet. Stenturi active
farmacologic s-au folosit la 25% dintre femeile diabetice i 26,47% dintre
femeile fr diabet, utilizarea stenturilor farmacologic active predominnd la
lotul diabetic masculin (13,39% versus 6,25%).



Fig. 14: Plac de aterom stenozant
90% la nivelul RCA 2

Fig. 15: Rezultat postangioplastie cu
stent la nivelul RCA 2



IV.3 Restenoza intrastent
7,7% din pacientele diabetice i 12,5% dintre pacienii diabetici
versus 4,46% din pacienii fr DZ au necesitat reintervenie pentru stenoz
intrastent n intervalul de 1-9 luni post angioplastie.

IV.4 Tromboza acut intrastent
Tromboza acut intrastent a fost diagnosticat n cazul a 2 brbai
diabetici i a fost soldat cu decesul pacienilor.

IV.5 Indicaia de revascularizare miocardic chirurgical
Indicaia de revascularizare miocardic chirurgical a fost stabilit
de 2 ori mai frecvent la pacientele diabetice (24,35% comparativ cu 11,53%
din cele fr DZ). La sexul masculin, indicaia de revascularizare
miocardic chirurgical a fost stabilit la 27,67% din pacienii diabetici i
17,85% dintre pacienii fr DZ.




Fig. 16, 17: Leziuni tricoronarine la o pacient diabetic de 70 de ani cu indicaie
de tratament chirurgical

Studiul a obiectivat procente modeste de atingere a intelor
terapeutice la pacienii diabetici cu cardiopatie ischemic la ambele sexe,
mai marcat ns la sexul feminin.







Tabelul I: Procentajul de atingere a intelor terapeutice la pacienii
diabetici din loturile studiate




Variabile


inte
terapeutice
Atingerea
intelor
terapeutice
la brbaii
diabetici
(%)
(n = 112)
Atingerea
intelor
terapeutice
la femeile
diabetice
(%)
(n = 78)
Atingerea
intelor
terapeutice
la pacienii
diabetici
(%)
(n = 190)
Tensiunea
arterial
TAS/TAD
(mmHg)

< 130/80

25

19,23

22,63

Controlul
glicemiei
HbA1c
*
(%) 6,5 15,15 5,66 10,92
Glicemia
jeun
(mg/dL)

< 108


6,25

8,97

7,37

Profilul
lipidic
(mg/dL)
Colesterol
total
< 175 58,04 38,46 50
LDL
colesterol
70 24,11 21,79 23,15
HDL
colesterol
Brbai
Femei


> 40
> 46


44,64


43,59


44,21
Trigliceride < 150 37,50 37,18 37,37

Stilul de
via
Oprirea
fumatului
Obligatoriu 41,08 84,62 58,94
Control
IMC
(kg/m
2
)

< 25

11,61

11,54

58,94

*
Procentajele pentru HbA1c sunt calculate pentru 66 de brbai, 53 de femei i,
respectiv, un total de 119 pacieni diabetici la care s-a efectuat dozarea
hemoglobinei glicozilate.


CONCLUZII STUDIU CLINIC


1. Exist diferene statistic semnificative ntre anumii factori de
risc ai cardiopatiei ischemice la femeile cu diabet zaharat tip 2 comparativ
cu cele fr diabet. Femeile diabetice sunt mai frecvent hipertensive,
dislipidemice i obeze.
2. Exist diferene statistic semnificative ntre anumii parametri de
laborator ai femeilor cu diabet zaharat tip 2 comparativ cu cele fr diabet.
Femeile diabetice prezint mai frecvent un pattern lipidic caracterizat de
trigliceride crescute i HDL colesterol sczut, prezint valori crescute ale
markerilor inflamaiei (VSH i fibrinogen), leucocitelor i trombocitelor.
3. Exist diferene statistic semnificative ntre parametrii
ecocardiografici ai dimensiunilor ventriculului stng la femeile cu diabet
zaharat tip 2 comparativ cu cele fr diabet. Femeile diabetice prezint mai
frecvent hipertrofie ventricular stng.
4. Exist diferene statistic semnificative ntre numrul leziunilor
coronariene la femeile cu diabet zaharat tip 2 comparativ cu cele fr
diabet. Femeile diabetice prezint mai frecvent boal multivascular
(leziuni tricoronariene) chiar n absena unui eveniment cardiovascular
major precum infarctul miocardic, necesitnd mai frecvent tehnici de
revascularizare miocardic chirurgical.
5. Exist diferene statistic semnificative ntre anumii factori de
risc ai cardiopatiei ischemice la brbaii cu diabet zaharat tip 2 comparativ
cu cei fr diabet. Brbaii diabetici sunt mai frecvent hipertensivi,
dislipidemici i obezi.
6. Exist diferene statistic semnificative ntre anumii parametri de
laborator ai brbailor cu diabet zaharat tip 2 comparativ cu cei fr diabet.
Brbaii diabetici prezint mai frecvent un pattern lipidic caracterizat de
trigliceride crescute i tendin la valori mai crescute ale creatininei.
7. Exist diferene statistic semnificative ntre parametrii
ecocardiografici ai dimensiunilor ventriculului stng la brbaii cu diabet
zaharat tip 2 comparativ cu cei fr diabet. Brbaii diabetici prezint mai
frecvent hipertrofie ventricular stng.
8. Impactul negativ al diabetului zaharat asupra patologiei
coronariene este mai puternic la sexul feminin comparativ cu cel masculin.
9. intele terapeutice indicate pentru pacienii diabetici sunt atinse
n procentaje modeste impunnd o abordare cardiodiabetologic n
managementul acestor pacieni.


STUDIU EXPERIMENTAL

Pentru realizarea studiului experimental, am folosit modelul
experimental de diabet streptozotocinic, perfecionat i utilizat de ctre
disciplina de fiziopatologie a U M F Gr. T. Popa, Iai. Diabetul zaharat a
fost obinut prin administrare de streptozotocin (STZ, antibiotic citotoxic
sintetizat de Streptomyces achromonogenes - 2-deoxi-2(3-metil-nitrozo-
ureido)-p-glucopiranoza) n doz unic de 55 mg/Kg corp, soluie 1%, pe
cale intraperitoneal (i.p.), rapid, dup un post de 18 ore.
Toate procedeele experimentale, pe animale, folosite n acest studiu
au fost n strict concordan cu reglementrile etice internaionale. La
terminarea studiului, animalele au fost eutanasiate. S-a provocat o moarte
rapid, lipsit de suferin (Andrews EJ, Protocolul AVMA de Eutanasiere,
1993).
Cercetarea s-a efectuat pe obolani albi Wistar, cu greutatea medie
de 250-280 g, care au fost grupai n 4 loturi a cte 12 animale.
Tabelul II: Cele 4 loturi de obolani Wistar studiai
Lot M obolani sntoi
Lot DZ obolani diabetici (prin injectarea n doz unic, i.p. de STZ
55 mg/Kg corp)
Lot DZ+S obolani diabetici tratai cu extract de Sambucus Nigra sub
form de soluie (n ap distilat), n doz de 0,034 g/Kg
corp
,
p.o. (prin gavare), la 2 zile interval, timp de 12 sptmni
Lot DZ+A obolani diabetici tratai cu extract de Aronia Melanocarpa
sub form de soluie (n ap distilat), n doz de 0,034 g/Kg
corp
, p.o. (prin gavare), la 2 zile interval, timp de 12 sptmni

Animalele au fost meninute n condiii obinuite de microclimat.
Zilnic s-a urmrit starea clinic a animalelor. Hrnirea efectivelor a fost
fcut prin administrarea unei raii zilnice, calculate n funcie de normele
standard ale speciei. obolanii care au prezentat o stare general alterat au
fost sacrificai n timpul experimentului, iar ceilali la 16 sptmni de la
administrarea streptozotocinului. Urmrirea glicemiei obolanilor diabetici
s-a fcut n dinamic, utiliznd un glucometru. Pentru obinerea datelor s-
au utilizat citometria n flux, determinarea statusului antioxidant total, a
fibrinogenului, a leucocitelor, a glicemiei, a hemoglobinei glicozilate i
testarea nocicepiei.

REZULTATE STUDIU EXPERIMENTAL

I. Hemoglobina glicozilat

2,04
38,86
26,13
25,69
0 5 10 15 20 25 30 35 40
% din Hb total
Lot M
Lot DZ
Lot DZ+A
Lot DZ+S


Fig. 18: Procentele de hemoglobin glicozilat la cele 4 loturi

Valorile obinute au obiectivat o cretere statistic semnificativ (p
= 0,0003) a hemoglobinei glicozilate la lotul diabetic i o scdere statistic
semnificativ a acesteia comparativ cu lotul diabetic la cele 2 loturi
diabetice care au primit extract de Aronia melanocarpa i Sambucus nigra
(p = 0,0023 i respectiv, p = 0,0019). Nu am obiectivat diferene statistic
semnificative ntre valorile HbA1c obinute la cele 2 loturi de animale
diabetice tratate cu extracte polifenolice (p = 0,08).

II. Statusul antioxidant total (TAS)

Prelucrarea statistic a datelor cu privire la statusul antioxidant
total a obiectivat diferene statistic semnificative ntre toate cele 4 loturi de
obolani (p < 0,001).
Astfel, am remarcat o scdere statistic semnificativ a valorilor
TAS la lotul diabetic comparativ cu cele obinute la lotul martor.
La loturile tratate cu extracte de polifenoli (DZ+A i DZ+S)
statusul antioxidant total a fost semnificativ statistic crescut comparativ cu
lotul diabetic. n plus, au existat diferene statistic semnificative i ntre cele
2 loturi diabetice tratate cu polifenoli, la lotul la care s-a administrat

Sambucus nigra valorile TAS fiind mai ridicate. Valorile obinute au fost
superioare lotului martor.

Tabelul III: Valorile TAS la cele 4 loturi de obolani

Lot M DZ DZ+S DZ+A
MediaDS 1,230,02 1,030,01 1,410,02 1,360,01
ES 0,0048 0,0034 0,005 0,004
CV (%) 1,23 1,05 1,12 0,98

III. Fibrinogenul

La loturile de obolani la care am indus diabetul streptozotocinic
am remarcat o cretere important, statistic semnificativ (p < 0,001) a
concentraiei serice de fibrinogen.
La loturile la care s-a administrat extract polifenolic, valorile
fibrinogenului au sczut semnificativ statistic comparativ cu valorile
obinute la lotul diabetic (p < 0,001).
Totui, loturile diabetice tratate cu cele 2 extracte, valorile
fibrinogenului au rmas statistic semnificativ mai mari comparativ cu cele
dozate la lotul martor (p < 0,001).
1,92
11,09
5,23
4,76
0 2 4 6 8 10 12
g/L
Lot M
Lot DZ
Lot DZ+A
Lot DZ+S

Fig. 19: Valorile concentraiei serice a fibrinogenului (g/L) la cele 4 loturi




IV. Leucocitele
Am obiectivat diferene statistic semnificative ntre valorile medii
ale leucocitelor ntre lotul de obolani martor i cel diabetic (p < 0,0004).
Valoarea media a leucocitelor la momentul sacrificrii a fost de 11
450/mm (CV= 14,23%) la lotul diabetic comparativ cu 6 320/mm la lotul
martor.
La loturile de obolani diabetici care au primit extract de polifenoli
am obiectivat o scdere statistic semnificativ a valorilor leucocitelor
comparativ cu lotul diabetic (p < 0,001) valorile medii fiind de 7 270/mm
la lotul care a primit extract de Aronia melanocarpa (CV 18,19%) i de 6
950/mm (CV 15,29%) la cel tratat cu Sambucus nigra.
6320
11450
7270
6950
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000
/mm3
Lot M
Lot DZ
Lot DZ+A
Lot DZ+S

Fig. 20: Valorilor medii ale leucocitelor la sfritul experimentului la cele 4 loturi
V. Rezultate flow-citometrice au obiectivat urmtoarele:
A. La obolanii sntoi
similaritate ntre procentele de granulocite (45,62%) i limfocite
totale (47,24%),
populaia de limfocite totale a fost compus n procent de 38,24%
din limfocite T (CD3+) i n procent de 61,76% din limfocite B i Natural
Killer (NK),
limfocitele T helper (CD4+) au reprezentat 19,90% din
limfocitele T (CD3+) iar limfocitele T citotoxice (CD8a+) au reprezentat
12,28%,

la lotul M, raportul limfocite Th (CD4+)/limfocitele Tc (CD8a+)
a fost de 1,62,
limfocitele T helper naive (CD4+CD45RA+) au reprezentat
18,80%, limfocitele T helper cu memorie reprezentnd 81,23%,
7,52% au fost limfocite T naive (CD3+CD45RA+) i 9,78%
limfocite T helper cu memorie (CD3+CD45RC+) (din totalul de limfocite
T CD3+).

B. La obolanii diabetici

diferene semnificative ntre procentele de granulocite (71,45%)
i limfocite totale (17,21%),
populaia de limfocite totale a fost compus n procent de 12,45%
din limfocite T (CD3+) i n procent de 87,55% din limfocite B i NK,
limfocitele T helper (CD4+) au reprezentat 9,34% din limfocitele
T (CD3+) iar limfocitele T citotoxice (CD8a+) au reprezentat 5,56%,
la lotul DZ, raportul limfocite Th (CD4+)/limfocitele Tc (CD8a+)
a fost de 1,68,
limfocitele T helper naive (CD4+CD45RA+) au reprezentat
12,55%, limfocitele T helper cu memorie reprezentnd 87,45%,
0,95% au fost limfocite T naive (CD3+CD45RA+) i 9,43%
limfocite T helper cu memorie (CD3+CD45RC+) (din totalul de limfocite
T CD3+).

C. La obolanii diabetici tratai cu Aronia melanocarpa

diferene semnificative ntre procentele de granulocite (65,41%)
i limfocite totale (28,34%),
populaia de limfocite totale a fost compus n procent de 25,38%
din limfocite T (CD3+) i n procent de 74,62% din limfocite B i NK,
limfocitele T helper (CD4+) au reprezentat 22,83% din
limfocitele T (CD3+) iar limfocitele T citotoxice (CD8a+) au reprezentat
4,62%,
la lotul DZ+A, raportul limfocite Th (CD4+)/limfocitele Tc
(CD8a+) a fost de 4,94,
limfocitele T helper naive (CD4+CD45RA+) au reprezentat
8,73%, limfocitele T helper cu memorie reprezentnd 91,27%,
4,32% au fost limfocite T naive (CD3+CD45RA+) i 5,23%
limfocite T helper cu memorie (CD3+CD45RC+) (din totalul de limfocite
T CD3+).

D. La obolanii diabetici tratai cu Sambucus nigra
diferene semnificative ntre procentele de granulocite (70,23%)
i limfocite totale (23,25%),
populaia de limfocite totale a fost compus n procent de 17,63%
din limfocite T (CD3+) i n procent de 82,37% din limfocite B i NK,
limfocitele T helper (CD4+) au reprezentat 4,28% din limfocitele
T (CD3+) iar limfocitele T citotoxice (CD8a+) au reprezentat 5,35%,
realiznd un raport limfocite Th (CD4+)/limfocitele Tc (CD8a+) de 0,8,
limfocitele T helper naive (CD4+CD45RA+) au reprezentat
3,68%, limfocitele T helper cu memorie reprezentnd 96,32%,
3,52% au fost limfocite T naive (CD3+CD45RA+) i 6,15%
limfocite T helper cu memorie (CD3+CD45RC+) (din totalul de limfocite
T CD3+).
La analiza comparativ a datelor obinute prin citometrie la cele 4
loturi de animale se constat:
diferene semnificative statistic (p < 0,001) ntre procentele de
granulocite la lotul martor comparativ cu cele diabetice i o uoar tendin
de scdere dar foarte limitat la loturile tratate cu extracte polifenolice,
45,62
71,45
65,41
70,23
0 20 40 60 80
%
Gra lot M
Gra lot DZ
Gra lot DZ+A
Gra lot DZ+S

Fig. 21: Variaia granulocitelor la cele 4 loturi de animale
o scdere important a limfocitelor T CD3+ la lotul diabetic
comparativ cu lotul martor adic o aprare imun mult redus la obolanii
diabetici; o cretere important a procentului de limfocite T CD3+ la
loturile tratate cu polifenoli (DZ+A i DZ+S), comparativ cu lotul diabetic
fr a atinge ns valorile obinute la lotul martor. Aronia melanocarpa a

avut un efect mai puternic n sensul creterii aprrii imune la lotul de
obolani diabetici dect Sambucus nigra.
38,24
12,45
25,38
17,63
0 10 20 30 40
%
Lot M: T CD3+
Lot DZ: T CD3+
Lot DZ+A: T CD3+
Lot DZ+S: T CD3+

Fig. 22: Variia procentului de limfocite T CD3+ la cele 4 loturi de animale
19,9
9,34
22,83
4,28
0 5 10 15 20 25
%
Lot M: Th CD4+
Lot DZ: Th CD4+
Lot DZ+A: Th CD4+
Lot DZ+S: Th CD4+

Fig. 23: Variaia procentului de limfocite T h CD4+ la cele 4 loturi de animale
creterea important a limfocitelor Th CD4+ la lotul DZ+A care
ajunge la valori superioare comparativ cu cele ale lotului martor,
semnificnd o stimulare a aprrii imune n timp ce la lotul DZ+S,
procentul de limfocite Th CD4+ nu a crescut dei producia de limfocite
naive este mai mare fa de lotul DZ,
creterea de limfocite T naive CD3+CD45RA+ la lotul DZ+A a
fost mai puternic dect creterea la obolanii din lotul DZ+S,

7,52
0,95
4,32
3,52
0 2 4 6 8
%
Ly T CD3+CD45RA+
lot M
Ly T CD3+CD45RA+
lot DZ
Ly T CD3+CD45RA+
lot DZ+A
Ly T CD3+CD45RA+
lot DZ+S

Fig. 24: Variaia populaiei de limfocite T naive la cele 4 loturi
1,62
1,68
4,94
0,8
0 2 4 6
Lot M
Lot DZ
Lot DZ+A
Lot DZ+S

Fig. 25: Raportul limfocitelor T helper CD4+/T citotoxice CD8+ la cele 4 loturi
modificare raportului limfocite Th (CD4+)/limfocitele Tc
(CD8a+) n sensul creterii lui la lotul DZ+A comparativ cu lotul diabetic
(4,94 comparativ cu 1,68) i scderii lui la lotul DZ+S (0,8) datorat scderii
populaiei de limfocite T helper (CD4+),
rmnerea relativ constant a procentului de limfocite T
citotoxice (CD8a+) la toate loturile diabetice indiferent dac au fost tratate
cu polifenoli, la valori semnificativ statistic mai sczute ca cele obinute la
lotul martor,
meninerea la valori similare a procentului de limfocite Th cu
memorie (CD3+CD45RC+) la cele 4 loturi.

VI. Teste de nocicepie
Testul Hot plate
Testul Hot plate a evaluat timpul de laten de la plasarea
animalului pe suprafaa nclzit pn la apariia rspunsului antinociceptiv.
Analiza statistic a demonstrat o scdere statistic semnificativ (p < 0,001)
a acestui timp la lotul DZ comparativ cu lotul M. De asemenea am constat
o cretere statistic semnificativ a acestuia la obolanii diabetici care au
primit extract polifenolic comparativ cu cei din lotul DZ (p < 0,001 pentru
lotul DZ+A i, respectiv, lotul DZ+S). n plus, la analiza comparativ a
loturilor tratate cu polifenoli a evideniat c lotul DZ+S a avut valori ale
timpilor de reacie mai crescute comparativ cu cele obinute la lotul DZ+A
(p = 0,002). n ciuda mbuntirii timpilor prin administrarea de extracte
de polifenoli, timpii la aceste 2 loturi au rmas semnificativ statistic mai
mici comparativ cu cei de la lotul martor (p < 0,001).
8,72
5,71
7,15
7,8
0 2 4 6 8 10
Secunde
Lot M
Lot DZ
Lot DZ+A
Lot DZ+S

Fig. 26: Timpul de reacie la testul Hot plate la cele 4 loturi
Testul plantar
Testul plantar a msurat timpul de la aplicarea unei surse de energie
radiant de intensitate constant la nivelul labei posterioare a animalului
pn la apariia rspunsului antinociceptiv-retragerea labei. Analiza
statistic a datelor obinute la acest test a obiectivat diferene statistic
semnificative (p < 0,001) ntre valorile timpilor de laten la lotul martor
comparativ cu cel diabetic, la lotul DZ comparativ cu cel diabetic tratat cu
Aronia melanocarpa, i, respectiv, la lotul DZ comparativ cu cel tratat cu

Sambucus nigra. Animalele din lotul diabetic au avut valorile cele mai
sczute ale timpilor la testul plantar. Nu au existat diferene statistic
semnificative ntre valorile timpilor de laten ale celor 2 loturi tratate cu
extracte polifenolice (p = 0,09).
4,96
3,95
4,73
4,58
0 1 2 3 4 5
Secunde
Lot M
Lot DZ
Lot DZ+A
Lot DZ+S

Fig. 27: Timpul de reacie la testul plantar la cele 4 loturi
Testul algezimetric
Testul algezimetric a cuantificat timpul de la aplicarea unei fore
liniare cresctoare (16g/s) ntre metatarsienele al treilea i al patrulea de la
nivelul labei posterioare a animalului pn la retragerea lbuei.
Analiza statistic a datelor obinute la acest test a obiectivat
diferene statistic semnificative (p < 0,001) ntre valorile timpilor de laten
la lotul martor comparativ cu cel diabetic, la lotul DZ comparativ cu cel
diabetic tratat cu Aronia melanocarpa, i, respectiv, la lotul DZ comparativ
cu cel tratat cu Sambucus nigra. obolanii diabetici au prezentat valorile
cele mai crescute ale timpilor de laten.
Dei au fost statistic semnificativ mai sczute comparativ cu cele
de la lotul diabetic, valorile obinute la loturile tratate cu extracte
polifenolice au rmas statistic semnificativ mai mari ca cele de la lotul
martor (p < 0,001).
Nu au existat diferene statistic semnificative ntre valorile timpilor
de laten la cele 2 loturi tratate cu extracte polifenolice (p = 0,06).

7,54
9,19
8,27
8,06
0 2 4 6 8 10
Secunde
Lot M
Lot DZ
Lot DZ+A
Lot DZ+S

Fig. 28: Timpul de reacie la testul mecano-algic la cele 4 loturi

VII. Elemente de histologie




Fig. 29, 30: Recoltarea sngelui prin puncie cardiac i prelevare de ventricul
stng de la obolan
Prin analiza microscopic a probelor de esut prelevate de la
obolani am obiectivat modificri histologice la nivelul miocardului
obolanilor diabetici comparativ cu cei sntoi i efectele polifenolilor
asupra modificrilor histologice la obolanii diabetici la care au fost
administrai.




Fig. 31, 32: Miocard cu depuneri interstiiale de glicoproteine (PAS pozitiv), vase
de sge cu pereii discontinui i membrana bazal ngroat (obolani diabetici)
col. PAS
Miocardul obolanilor diabetici a prezentat vase de snge cu perei
discontinui i membran bazal ngroat. De asemenea am remarcat
arteriole nconjurate de esut inflamator i perei ngroai. La loturile de
obolani diabetici care au primit extracte de polifenoli am constatat
ameliorarea modificrilor vasculare marcate de reducerea discontinuitii la
nivel endotelial.




Fig. 33, 34: Miocard cu fibroz reactiv asociat cu intens reacie inflamatorie
(obolani diabetici) col. HE







Fig. 35: Aort de obolan, lotul
diabetic: adventice ngroat (Col
VG)


CONCLUZII STUDIU EXPERIMENTAL

1. Administrarea de extracte polifenolice a determinat scderea
semnificativ a procentului de hemoglobin glicat la obolanii diabetici.
2. Statusul antioxidant total a fost mbuntit la obolanii diabetici
care au primit polifenoli, efectul cel mai puternic fiind nregistrat n cazul
extractului de Sambucus nigra.
3. Administrarea de polifenoli a redus semnificativ concentraia
seric a fibrinogenului la loturile diabetice.
4. Extractele polifenolice de Aronia melanocarpa i Sambucus
nigra au determinat normalizarea numrului de leucocite la obolanii
Wistar din loturile diabetice la care au fost administrate.
5. Aronia Melanocarpa a avut un efect mult mai puternic n sensul
creterii aprrii imune la lotul de obolani diabetici comparativ cu
Sambucus nigra.
6. Administrarea de polifenoli a mbuntit timpii de laten din
cadrul testelor de nocicepie la obolanii diabetici.
7. Administrarea de polifenoli a ameliorat modificrile vasculare
evideniate prin examinarea microscopic a probelor de biopsie
endomiocardic a ventriculului stng la obolanii diabetici.


CONCLUZII FINALE
1. Exist diferene statistic semnificative ntre unii factori de risc ai
cardiopatiei ischemice att la femeile cu diabet zaharat tip 2 ct i la
brbaii diabetici comparativ cu pacienii non diabetici. Pacienii diabetici
sunt mai frecvent hipertensivi, dislipidemici i obezi.
2. Exist diferene statistic semnificative ntre anumii parametri de
laborator ai pacienilor cardiaci diabetici comparativ cu cardiacii non
diabetici:
Femeile diabetice prezint mai frecvent un pattern lipidic
caracterizat de TG crescute i HDL colesterol sczut, valori
crescute ale markerilor inflamaiei (VSH i fibrinogen),
leucocitelor i trombocitelor.
Brbaii diabetici prezint mai frecvent un pattern lipidic
caracterizat de trigliceride crescute i tendin la valori mai
crescute ale creatininei.
3. Exist diferene statistic semnificative ntre parametrii
ecocardiografici ai dimensiunilor ventriculului stng la cardiacii diabetici
comparativ cu non diabeticii. Att femeile ct i brbaii cu diabet zaharat
tip 2 prezint mai frecvent hipertrofie ventricular stng.
4. Exist diferene statistic semnificative ntre numrul leziunilor
coronariene la femeile cu diabet zaharat tip 2 comparativ cu cele fr
diabet. Femeile diabetice prezint mai frecvent boal multivascular
(leziuni tricoronariene) chiar n absena unui eveniment cardiovascular
major precum infarctul miocardic, necesitnd mai frecvent tehnici de
revascularizare miocardic chirurgical.
5. Impactul negativ al diabetului zaharat asupra patologiei
coronariene este mai puternic la sexul feminin comparativ cu cel masculin.
6. intele terapeutice indicate pentru pacienii diabetici sunt atinse
n procentaje modeste impunnd o abordare cardiodiabetologic n
managementul acestor pacieni.


7. Administrarea de extracte polifenolice a determinat scderea
semnificativ a procentului de hemoglobin glicat la obolanii diabetici.
8. Statusul antioxidant total a fost mbuntit la obolanii diabetici
care au primit polifenoli, efectul cel mai puternic fiind nregistrat n cazul
extractului de Sambucus nigra.
9. Administrarea de polifenoli a redus semnificativ fenomenele
inflamatorii conexe diabetului evideniate prin valorile fibrinogenului i ale
leucogramei.
10. Administrarea de polifenoli a mbuntit timpii de laten din
cadrul testelor de nocicepie la obolanii diabetici.
11. Extractele polifenolice de Aronia melanocarpa i Sambucus
nigra au ameliorat modificrile histologice evideniate prin examinarea
microscopic a miocardului ventricular stng la obolanii diabetici.
12. Prin multiplele efecte evideniate, polifenolii naturali ar putea
fi considerai un supliment nutritiv protector n cardiomiopatia diabetic.



BIBLIOGRAFIE SELECTIV


1. Rydn L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de
Boer MJ, Cosentino F, Jnsson B, Laakso M, Malmberg K, Priori S,
stergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I. The Task Force on
Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of
Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of
Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and
cardiovascular diseases. Eur Heart J 2007; 28(1): 88-136.
2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of
diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030.
Diabetes Care 2004; 27: 104753.
3. Boyle JP, Honeycutt AA, Narayan KMV, Hoerger TJ, Geiss LS,
Chen H, Thompson TJ. Projection of diabetes burden through
2050: impact of changing demography and disease prevalence in the
U.S. Diabetes Care 2001; 24(11): 193640.
4. World Health Organization, Diabetes Programme, Country and
regional data http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en.
5. Unwin N, Shaw J, Zimmet P, Alberti KG. Impaired glucose tolerance
and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and
intervention. Diabet Med 2002; 19: 70823.
6. Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, De
Simone G, Ferguson TB, Ford E, Furie K, Gillespie C, Go A,
Greenlund K, Haase N, Hailpern S, Ho PM, Howard V, Kissela B,
Kittner S, Lackland D, Lisabeth L, Marelli A, McDermott MM, Meigs
J, Mozaffarian D, Mussolino M, Nichol G, Roger VL, Rosamond W,
Sacco R, Sorlie P, Stafford R, Thom T, Wasserthiel-Smoller S, Wong
ND, Wylie-Rosett J Executive Summary: Heart Disease and Stroke
Statistics-2010 Update: A Report From the American Heart
Association. Circulation 2010; 121(7): 948-54.
7. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, Puska P. Sex, age,
cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective
follow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland.
Circulation 1999; 99: 1165-72.
8. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A, Levy D. Lifetime risk of
developing coronary heart disease. Lancet 1999; 353(9147): 89-92.
9. Capewell S, Ford E, Croft J, Croft JB, Critchley JA, Greenlund KJ,
Labarthe DR. Cardiovascular risk factor trends and potential for
reducing coronary heart disease mortality in the United States of

America. Bulletin of the World Health Organization 2010; 88 (2): 120-
30.
10. Gordon T, Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM. Menopause
and coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med
1978; 89(2): 157-61.
11. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global
and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic
analysis of population health data. Lancet 2006; 367: 1747-57.
12. Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greendlund K, Haase N,
Hailpern SM, Ho M, Howard V. Heart disease and stroke statistics-
2008 update: a report from the American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008;
117: e25-e146.
13. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R,
Dallongeville J, De Backer G, Ebrahim S, Gjelsvik B,
Herrmann-Lingen C, Hoes A, Humphries S, Knapton M, Perk J, Priori
SG, Pyrola K, Reiner Z, Ruilope L, Sans-Menendez S, Reimer W,
Weissberg P, Wood D, Yarnell J, Zamorano JL. European guidelines
on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive
summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of
Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention
in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies
and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14
Suppl 2: S1-113.
14. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, Sapp SK, Ohman EM, Brener SJ.
Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary
heart disease. JAMA 2003; 290: 898-904.
15. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F,
McQueen M, Buai A, Pais P, Variqos J and Lisheng L. Effect of
potentially modifiable risk factors associated with myocardial
infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control
study. Lancet 2004; 364: 937-52.
16. Grundy SM. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic
syndrome. Circulation. 1997; 95: 1-4.
17. Genest JJ Jr, Martin-Munley SS, McNamara JR, Ordovas JM, Jenner
J, Myers RH, Silberman SR, Wilson PW, Salem DN, Schaefer
EJ. Familial lipoprotein disorders in patients with premature
coronary artery disease. Circulation 1992; 85: 2025-33.
18. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults, National Cholesterol Education Program.

Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol (Adult Treatment Panel
II). Circulation. 1994; 89: 1333-445.
19. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia.
In: Scriver CR, Beaud, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Diseases. New York, NY: McGraw
Hill; 1985: 1981-2030.
20. Hurt-Camejo E, Olsson U, Wiklund O, Bondjers G, Camejo G.
Cellular consequences of the association of apoB lipoproteins with
proteoglycans. Potential contribution to atherogenesis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997; 17(6): 1011-7.
21. Austin MA, King MC, Vranizan KM, Krauss RM. Atherogenic
lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart
disease risk. Circulation 1990; 82: 495-506.
22. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, McConnell JP, Lennon RJ,
Kornman KS, Witztum JL, Berger PB.. Oxidized phospholipids,
Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med
2005; 353(1): 46-57.
23. Shih PT, Elices MJ, Fang ZT, Ugarova TP, Strahl D, Territo MC,
Frank JS, Kovach NL, Cabanas C, Berliner JA, Vora DK. Minimally
modified low-density lipoprotein induces monocyte adhesion to
endothelial connecting segment-1 by activating 1 integrin. J Clin
Invest 1999; 103(5): 613-25.
24. Okura Y, Brink M, Itabe H, Scheidegger KJ, Kalangos A,
Delafontaine P. Oxidized low-density lipoprotein is associated
with apoptosis of vascular smooth muscle cells in human
atherosclerotic plaques. Circulation 2000; 102(22): 2680-6.
25. Mangin EL, Kugiyama K, Nguy JH, Kerns SA, Henry PD. Effects of
lysolipids and oxidatively modified low density lipoproteins on
endothelium-dependent relaxation of rabbit aorta. Circ Res 1993;
72(1): 161-6.
26. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the
1990s. Nature 1993; 362(6423): 801-9.
27. Griffin JH, Fernandez JA, Deguchi H. Plasma lipoproteins, hemostasis
and thrombosis. Thromb Haemost 2001; 86(1): 386-94.
28. Nickenig G, Sachinidis A, Michaelsen F, Bohm M, Seewald S, Vetter
H. Upregulation of vascular angiotensin II receptor gene expression by
low-density lipoprotein in vasular smooth muscle cells. Circulation
1997; 95: 473-8.

29. Rosenson RS, Shott S, Tangney CC. Hypertriglyceridemia is
associated with an elevated blood viscosity Rosenson: triglycerides
and blood viscosity. Atherosclerosis 2002; 161(2): 433-9.
30. Shah PK, Kaul S, Nilsson J, Cercek B. Exploiting the vascular
protective effects of high-density lipoprotein and its apolipoproteins:
an idea whose time for testing is coming, part I. Circulation 2001;
104(19): 2376-83.
31. Ansell BJ, Navab M, Hama S, Kamranpour N, Fonarow G, Hough G,
Rahmani S, Mottahedeh R, Dave R, Reddy ST, Fogelman AM.
Inflammatory/antiinflammatory properties of high-density
lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-
density lipoprotein cholesterol levels and are favorably affected by
simvastatin treatment. Circulation 2003; 108: 2751-6.
32. Kontush A, Chantepie S, Chapman MJ. Small, dense HDL particles
exert potent protection of atherogenic LDL against oxidative stress.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23(1D): 1881-8.
33. Miura K, Daviglus ML, Dyer AR, Liu K, Garside DB, Stamler J,
Greenland P. Relationship of blood pressure to 25-year mortality due
to coronary heart disease, cardiovascular diseases, and all causes in
young adult men: the Chicago Heart Association Detection Project in
Industry. Arch Intern Med 2001; 161(2): 1501-8.
34. Lteif AA, Mather KJ, Clark CM. Diabetes and heart disease an
evidence-driven guide to risk factors management in diabetes. Cardiol
Rev 2003; 11(5): 262-74.
35. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the
Framingham study. Circulation 1979; 59(1): 8-13.
36. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk
factors and 12 year cardiovascular mortality for men screened in the
Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16(2):
434-44.
37. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio
E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CD,
Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK,
Danesh J. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus,
fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a
collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;
375 (9733): 2215-22.
38. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyrl K, Laakso M. Mortality
from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in

nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N
Engl J Med 1998; 339(4): 229-34.
39. Eckel RH, York DA, Rssner S, Hubbard V, Caterson I, St Jeor ST,
Hayman LL, Mullis RM, Blair SN. Prevention Conference VII:
Obesity, a worldwide epidemic related to heart disease and stroke:
executive summary. Circulation 2004; 110(18): 2968-75.
40. Wolk R, Berger P, Lennon RJ, Brilakis ES, Davison DE, Somers VK.
Association between plasma adiponectin levels and unstable coronary
syndromes. Eur Heart J 2007; 28(3): 292-8.
41. Wilson PW, Bozeman SR, Burton TM, Hoaglin DC, Ben-Joseph R,
Pashos CL. Prediction of first events of coronary heart disease and
stroke with consideration of adiposity. Circulation 2008; 118(2): 124-
30.
42. Powell KE, Thompson PD, Caspersen CJ, Kendrick JS. Physical
activity and the incidence of coronary heart disease. Annu Rev
Public Health 1987; 8: 253-87.
43. Hammoud T, Tanguay JF, Bourassa MG. Management of coronary
artery disease: therapeutic options in patients with diabetes. J Am
Coll Cardiol 2000; 36(2): 35565.
44. Fox CS, Coady S, Sorlie PD, Levy D, Meigs JB, D'Agostino RB Sr,
Wilson PW, Savage PJ. Trends in cardiovascular complications of
diabetes. JAMA 2004; 292(20): 2495-9.
45. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in heart disease
mortality in US adults. JAMA 1999; 281(14): 1291-7.
46. Vaccaro O, Eberly LE, Neaton JD, Yang LF, Riccardi G, Stamler J.
Impact of diabetes and previous myocardial infarction on long-term
survival: 25-year mortality follow-up of primary screenees of the
multiple risk factor intervention trial. Arch Intern Med 2004;
164: 143843.
47. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV,
Mitch W, Smith SC, Sowers SR. Diabetes and Cardiovascular
Disease: A Statement for Healthcare Professionals From the American
Heart Association. Circulation 1999; 100: 1134-46.
48. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood
cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): Final report.
US Department of Health and Human Services; Public Health Service;
National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood
Institute. Circulation 2002; 106(25): 3143-421.

49. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R,
Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Cats
VM, Orth-Gomr K, Perk J, Pyrl K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V,
Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; European Society of
Cardiology Committee for Practice Guidelines. European guidelines
on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint
task force of European and other societies on cardiovascular disease
prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight
societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2003; 10(4): S1-S10.
50. Maddigan SL, Feeny DH, Johnson JA. Health-related quality of life
deficits associated with diabetes and comorbidities in a Canadian
National Population Health Survey. Qual Life Res 2005; 14(5): 1311-
20.
51. Kannel W, Hjortland M, Castelli W. Role of diabetes in congestive
heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974; 34(1): 29-34.
52. Nichols GA, Hillier TA, Erbey JR, Brown JB. Congestive heart failure
in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes
Care 2001; 24(9): 1614-9.
53. Boudina S, Abel ED. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation
2007; 115(25): 3213-23.
54. Galderisi M. Diastolic dysfunction and diabetic cardiomyopathy:
evaluation by Doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol
2006; 48(8):1548-51.
55. Galderisi M, Anderson K, Wilson P, Levy D. Echocardiographic
evidence for the existence of a distinct diabetic cardiomyopathy (the
Framingham Heart Study). Am J Cardiol 1991; 68(1): 85-9.
56. Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, Bella JN, Fabsitz R, Howard BV,
Welty TK, Lee ET, Devereux RB. The impact of diabetes on left
ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: the
Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol 2001; 37(7): 1943-9.
57. Scognamiglio R, Avogaro A, Casara D, Crepaldi C, Marin M, Palisi
M, Mingardi R, Erle G, Fasoli G, Dalla Volta S. Myocardial
dysfunction and adrenergic cardiac innervation in patients with
insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1998; 31(2):
404-12.
58. Rossen JD. Abnormal microvascular function in diabetes: relationship
to diabetic cardiomyopathy. Coron Artery Dis 1996; 7(2): 133-8.
59. Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products
quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent

vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87(2):
432-8.
60. Sebbag L, Forrat R, Canet E, Wiernsperger N, Delaye J, Renaud S, De
Lorgeril M. Effects of experimental non-insulin requiring diabetes
on myocardial microcirculation during ischemia in dogs. Eur J
Clin Invest 1994; 24(10): 686-90.
61. Yoon YS, Uchida S, Masuo O, Cejna M, Park JS, Gwon HC,
Kirchmair R, Bahlman F, Walter D, Curry C, Hanley A, Isner JM,
Losordo DW. Progressive attenuation of myocardial vascular
endothelial growth factor expression is a seminal event in diabetic
cardiomyopathy: restoration of microvascular homeostasis and
recovery of cardiac function in diabetic cardiomyopathy after
replenishment of local vascular endothelial growth factor. Circulation
2005; 111(16): 2073-85.
62. van Heerebeek L, Hamdani N, Handoko ML, Falcao-Pires I, Musters
RJ, Kupreishvili K, Ijsselmuiden AJ, Schalkwijk CG, Bronzwaer JG,
Diamant M, Borbly A, van der Velden J, Stienen GJ, Laarman GJ,
Niessen HW, Paulus WJ. Diastolic stiffness of the failing diabetic
heart: importance of fibrosis, advanced glycation end products, and
myocyte resting tension. Circulation 2008; 117(1): 43-51.
63. Rodrigues B, Cam MC, McNeill JH. Myocardial substrate
metabolism: implications for diabetic cardiomyopathy. J Mol
Cell Cardiol 1995; 27(1): 169-79.
64. Rijzewijk LJ, van der Meer RW, Smit JW, Diamant M, Bax JJ,
Hammer S, Romijn JA, de Roos A, Lamb HJ. Myocardial steatosis is
an independent predictor of diastolic dysfunction in type 2 diabetes
mellitus. J Am Coll Cardiol 2008; 52(22): 1793-9.
65. Cesario DA, Brar R, Shivkumar K. Alterations in ion channel
physiology in diabetic cardiomyopathy. Endocrinol Metab Clin
North Am 2006; 35(3): 601-10.
66. Cai L, Wang Y, Zhou G, Chen T, Song Y, Li X, Kang YJ. Attenuation
by metallothionein of early cardiac cell death via suppression of
mitochondrial oxidative stress results in a prevention of diabetic
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006; 48(8): 1688-97.
67. An D, Rodrigues B. Role of changes in cardiac metabolism in
development of diabetic cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2006; 291(4): H1489-506.
68. Ashrafian H, Frenneaux MP, Opie LH. Metabolic mechanisms in heart
failure. Circulation 2007; 116(4): 434-48.

69. Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S, Quinones MA, Pitt B, Stewart D,
Pinkett T, Ghali JK, Wilson AC. Diabetes mellitus, a predictor of
morbidity and mortality in the Studies of Left Ventricular
Dysfunction (SOLVD) Trials and Registry. Am J Cardiol 1996;
77(11): 1017-20.
70. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW, Bonds DE, Burke GL, Goff
DC Jr. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the
elderly with diabetes. Diabetes Care 2004; 27(3): 699-703.
71. Nelson RG, Knowler WC, Pettitt JD, Bennett PH, National Diabetes
Data Group. Kidney diseases in diabetes. In: Diabetes in America.
Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 1995: 349-400.
72. Gall MA, Rossing P, Skott P, Damsbo P, Vaag A, Bech K, Dejgaard
A, Lauritzen M, Lauritzen E, Hougaard P. Prevalence of micro- and
macroalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and large vessel
disease in European type 2 (non-insulin-dependent) diabetic
patients. Diabetologia 1991; 34: 655-61.
73. Messent JW, Elliott TG, Hill RD, Jarrett RJ, Keen H, Viberti GC.
Prognostic significance of microalbuminuria in insulin-dependent
diabetes mellitus: a twenty-three year follow-up study. Kidney Int
1992; 41(3): 836-9.
74. Microalbuminuria Collaborative Study Group United Kingdom. Risk
factors for development of microalbuminuria in insulin dependent
diabetic patients: a cohort study. BMJ. 1993; 306(6887): 1235-9.
75. Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ, Liao M, Keane WF. Effect of
antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a
meta-regression analysis. Ann Intern Med 1993; 118(2): 129-38.
76. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR;
UKPDS GROUP. Development and progression of nephropathy in
type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63(1): 225-32.
77. Haffner SM, Mykknen L, Festa A, Burke JP, Stern MP. Insulin-
resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than
insulin-sensitive prediabetic subjects: implications for preventing
coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation
2000; 101(9): 975-80.
78. Haire-Joshu D, Glasgow RE, Tibbs TL. Smoking and diabetes.
Diabetes Care 1999; 22(11): 1887-98.

79. Prescott E, Hippe M, Schnohr P, Hein HO, Vestbo J. Smoking and risk
of myocardial infarction in women and men: longitudinal population
study. BMJ 1998; 316(7137): 1043-7.
80. Al-Delaimy, WK, Willett WC, Manson JE, Speizer FE, Hu FB.
Smoking and mortality among women with type 2 diabetes: the
Nurses' Health Study cohort. Diabetes Care 2001; 24(12): 2043-8.
81. Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, Chen YD, Reaven GM.
Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 1992;
339(8802): 1128-30.
82. Chaturvedi N, Stephenson JM, Fuller JH. The relationship between
smoking and microvascular complications in the EURODIAB IDDM
Complications Study. Diabetes Care 1995; 18(6): 785-92.
83. Mitchell BD, Hawthorne VM, Vinik AI. Cigarette smoking and
neuropathy in diabetic patients. Diabetes Care 1990; 13(4): 434-7.
84. Ajani UA, Gaziano JM, Lotufo PA, Liu S, Hennekens CH, Buring JE,
Manson JE. Alcohol consumption and risk of coronary heart
disease by diabetes status. Circulation 2000; 102(5): 500-5.
85. Solomon CG, Hu FB, Stampfer MJ, Colditz GA, Speizer FE, Rimm
EB, Willett WC, Manson JE. Moderate alcohol consumption and
risk of coronary heart disease among women with type 2 diabetes
mellitus. Circulation 2000; 102(5): 494-9.
86. Gregg EW, Gerzoff RB, Caspersen CJ, Williamson DF, Narayan KM.
Relationship of walking to mortality among US adults with diabetes.
Arch Intern Med 2003; 163(12): 1440-7.
87. Hu G, Eriksson J, Barengo NC, Lakka TA, Valle TT, Nissinen A,
Jousilahti P, Tuomilehto J. Occupational, commuting, and leisure-time
physical activity in relation to total and cardiovascular mortality
among Finnish subjects with type 2 diabetes. Circulation 2004;
110(6): 666-73.
88. Randeree HA, Omar MA, Motala AA, Seedat MA. Effect of insulin
therapy on blood pressure in NIDDM patients with secondary failure.
Diabetes Care 1992; 15(10): 1258- 63.
89. Nosadini R, Sambataro M, Thomaseth K, Pacini G, Cipollina MR,
Brocco E, Solini A, Carraro A, Velussi M, Frigato F. Role of
hyperglycemia and insulin resistance in determining sodium
retention in non-insulin-dependent diabetes. Kidney Int 1993; 44(1):
139-46.
90. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling
RG. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in

diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular
function? Circulation 2002; 106(16): 2085-90.
91. American Diabetes Association: Standards of medical care in
diabetes2008. Diabetes Care 31 2008; Suppl. 1: S12-S54.
92. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo
JL, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ. The
Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure:
the JNC 7 report. JAMA 2003; 289(19): 2560-72.
93. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlf B, Elmfeldt D, Julius
S, Mnard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive
blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with
hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment
(HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351(9118):
1755-62.
94. Adler AI, Stratton IM, Neil HAW, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA,
Wright AD, Turner RC, Holman RR: Association of systolic blood
pressure with macrovascular and microvascular complications of type
2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ, 2000;
321: 412-9.
95. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in
people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-
HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
Investigators. Lancet 2000; 355(9200): 253-9.
96. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire
U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Kristiansson K, Lederballe-
Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P,
Edelman J, Snapinn S; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity
and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For
Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial
against atenolol. Lancet. 2002; 359(9311): 1004-10.

LUCRRI PUBLICATE N CADRUL TEZEI DE DOCTORAT

1. "Anatomical characteristics of ischemic heart disease in women with
type 2 diabetes mellitus"
Carmen Elena Pleoianu, Ctlina Arsenescu Georgescu, Magda
Bdescu.Revista Romn de Anatomie funcional i clinic,
macro- i microscopic i de Antropologie, 2012; 11(3),
revist acreditat de CNCSIS i clasificat n categoria B+).
2. "Characteristics of coronary artery disease in men with type 2 diabetes
mellitus"
Carmen Elena Pleoianu, Magda Bdescu, Ctlina Arsenescu
Georgescu. Romanian Journal of Cardiology 2012; 22(3), revist
acreditat de CNCSIS i clasificat n categoria B+).
3. "Particulariti ale cardiopatiei ischemice la femeile cu diabet zaharat tip
2"
Boldea Colcear Carmen Elena, Magda Bdescu, Ctlina
Arsenescu Georgescu. Romanian Journal of Cardiology, 2011; 26
(1): 14-20, revist acreditat de CNCSIS i clasificat n categoria
B+.
4. "Statusul lipidic i relaia sa cu severitatea leziunilor coronariene la
pacientul diabetic"
Carmen Elena Boldea Colcear, Raluca Maria Furnic, Magda
Bdescu, Ctlina Arsenescu Georgescu. New pathophysiological
challenges and pharmacological approaches, Editura Junimea Iai
2009: 126-34.
5. "Menopause and insulin resistance"
Raluca Maria Furnic, Carmen Elena Boldea Colcear, Magda
Bdescu. New pathophysiological challenges and pharmacological
approaches, Editura Junimea Iai 2009, 322-36.
6. "Cardiovascular, biochemical and morphofunctional facts related to
polyphenol therapy"
Manuela Ciocoiu, Codrua Bdescu, Carmen Boldea, Magda
Bdescu, Annals of the Romanian Society for Cell Biology 2009;
XIV (2): 187-92, ISSN: 1583-6258.


7. " Ms467 Oxidative Stress Modulation In Cardiovascular Diabetic
Damages By Polyphenols Supplementation"
M. Ciocoiu, C. Bdescu, C. Boldea, M. Bdescu Atherosclerosis
Supplements 2012; 11: 204.

8. " Protective intervention of polyphenol therapy in diabetic heart"
Manuela Ciocoiu, Codrua Bdescu, Carmen Boldea, D.N. erban,
Magda Bdescu. Works and views in endothelium-dependent
vasodilation, Iai, 13-14 mai 2009, p.7-11.

9. "Vascular stent clinical and experimental pathophysiology
Magda Bdescu, Carmen Boldea, Gabriela Dragomir, Ioana
Neacu, Manuela Ciocoiu Abstract Book 1
st
International Congress
on Side Effects in Medicine (ICSEMED) Iai, 9-22 martie 2009,
Editura Alfa Iai (recunoscut CNCSIS ca Editur Medical),
2009, p. 64. ISBN:978-973-8953-54-3


LUCRRI COMUNICATE N CADRUL TEZEI DE
DOCTORAT

1. "Particulariti de evoluie a cardiopatiei ischemice la brbaii cu diabet
zaharat tip 2",
Boldea Colcear Carmen Elena, Bdescu Magda, Ctlina
Arsenescu Georgescu, Congresul Naional de Cardiologie, Sinaia,
octombrie 2011

2. "Particulariti de evoluie a cardiopatiei ischemice la femeile diabetice",
Boldea Colcear Carmen Elena, Coad Geanina, Magda Bdescu,
Arsenescu Georgescu Ctlina, Congresul Naional de Cardiologie,
Sinaia octombrie 2010 comunicare oral

3. "Particulariti de evoluie a cardiopatiei ischemice la pacientul diabetic",
Boldea Colcear Carmen Elena, Furnic Raluca Maria, Magda
Bdescu, Ctlina Arsenescu Georgescu, Congresul Naional de
Cardiologie, Sinaia 22 septembrie 2009