EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

INVAZIA LOCALA
Evolutia naturala a cancerului
Proces multistadial, rezultat al unor modificari celulare
consecutive, determinate de factori fizici, chimici, virali..

Etape:

1. INITIEREA
2. PROMOTIA
3. DEZVOLTAREA (PROGRESIA)
4. INVAZIA LOCALA
5. METASTAZAREA
INVAZIA LOCALA TUMORALA
Dureaza 1-5 ani
Apare atunci cand exista > 10
5
celule maligne.
Este rezultatul interactiunilor complexe dintre
celulele tumorale si matricea extracelulara.





CARCINOMUL IN SITU
Nu depaseste membrana
bazala.
Cuprinde < 10
5
celule
Nu are vascularizatie ( se
hraneste prin imbibitie si
difuziune) tumora alba
Nu metastazeaza
Corespunde stadiului 0
Dureaza 5-10 ani.





CARCINOMUL INVAZIV
Depaseste membrana bazala
Exista > 10
5
celule
Este vascularizat
Produce invazia tesuturilor din
jur
Metastazeaza


COMPARTIMENTELE CELULARE
INTRATUMORALE :
1. Celule tumorale aflate in proliferare continua (in
diviziune), aflate in fazele S, G1, M si G2 ale ciclului
celular.
2. Celule aflate in afara ciclului celular (dormante) G0
3. Celule moarte prin necroza

Cele 3 compartimente interactioneaza si determina
impreuna volumul unei tumori
Testutul tumoral este heterogen. Pentru tumorile solide
se descriu o zona periferica (cu proliferare activa) si o
zona centrala (de necroza)
MATRICEA EXTRACELULARA
Matricea extracelulara (ECM) este o
retea complexa ce inconjoara celulele,
constituind suportul structural al
testurilor.
Compozitia ECM variaza functie de
tesut si de stadiul de dezvoltare al
tesutului.
Structura :
5 tipuri de COLAGEN (I + III in tesuturile
interstitiale, II in membranele vasculare,
IV in membranele bazale si V in anumite
membrane bazale)
PROTEOGLICANI (Agrin, Perlecan)
GLICOPROTEINE SPECIFICE
(FIBRONECTINELE, LAMININA si
CONDRONECTINA ).

MEMBRANA BAZALA
Forma specializata de matrice extracelulara cu rol in:
stabilizarea celulara,
reglarea comportamentului celular (diferentierea, motilitatea,
proliferarea si cresterea supravietuirii celulelor).

Are doua componente : COLAGENICA (IV + V) si
NONCOLAGENICA.

Structura a fost descrisa prin studii morfohistochimice.

Formata din 3 straturi evidentiate electronomicroscopic.

MEMBRANA BAZALA

Organizarea structurala
a Membranei
Bazale (MB) :
trei straturi

I. LAMINA LUCIDA
EXTERNA
II. LAMINA DENSA
III. LAMINA LUCIDA
INTERNA
INVAZIA LOCALA
In cusul invaziei
locale, celulele
neoplazice pot
patrunde in vasele
limfatice si in
vasele sangvine
locale, fie prin
permeatie, fie prin
embolizare.
O alta modalitate
de invazie locala
este prin
contiguitate.
Procesul se
extinde distrugand
arhitectura
viscerala.
SECVENTELE ETAPEI DE INVAZIE
LOCALA :
1. Scaderea adeziunii intercelulare

2. Atasarea celulelor maligne de MB cu degradarea
acesteia (ANCORAREA)

3. Motilitatea celulelor maligne

4. Microinvazia

5. Macroinvazia


1. Scaderea adeziunii intercelulare
Modificarile de adeziune celulara constituie evenimentul initial al
procesului de invazie tumorala locala si cuprind :
Modificari ale adeziunii intercelulare
Interactiuni cu matricea extracelulara
Aceste interactiuni sunt mediate de o serie de receptori de suprafata :
CADERINE
INTEGRINE
Membrii ai SUPERFAMILIEI IMUNOGLOBULINELOR
CD44
Elementul cheie : distrugerea complexului intracelular format de
E-CADERINA CATENINA;
pierderea functiei E-CADERINEI are loc in evolutia naturala a multor
cancere (Ex : san, prostata, esofag, colon, piele, rinichi, plaman si
ficat).
2. Atasarea celulelor maligne de membrana
bazala cu degradarea acesteia
(ANCORAREA)
Atasarea celulelor maligne la MB
(in zonele ce contin LAMININA)


Eliberarea activatorilor de
Plasminogen-Urokinaza

Activarea Plasminei

Activarea COLAGENAZELOR

Degradarea COLAGENULUI IV

3. Motilitatea (locomotia) celulelor maligne :
Componenta tipica a fenotipului invaziv
Celulele maligne sunt foarte mobile vor trece prin
bresele din MB invazie locala si diseminare
la distanta.
S-a identificat un factor autocrin de mobilitate, produs
de celula maligna din melanom, denumit ATX
(AUTOTAXIN)
Pocesul necesita transmiterea unei forte propulsoare de
la nivelul citoscheletului la nivelul celulei tumorale sau
endoteliale.

4. Microinvazia interactiunea dintre
celula maligna si tesutul gazdei
Alterarea compusilor matricei extracelulare este
determinata de actiunea unor proteaze :

catepsine din grupul B si D

MATRIXINELE sau METALOPROTEINAZELE
MATRICEALE si inhibitorii lor (TIMP)

sistemul activatorului urokinazic al plasminogenului
(uPA) si receptorul acestuia (uPAR).
5. Macroinvazia (dezvoltarea locala a
tumorii)
Celulele maligne - formeaza parenchimul
iar elementele tesutului gazda - stroma tumorii.
Factorul angiogenic tumoral TAF, identificat de
Folkman
Molecule proliferare cel.
angiogenice tumorale de la Neovascularizatie
capatul capilarelor
spre tumora
Inhibitori naturali PGE1
(Endostatin, Angiostatin Activatorul
IL-8) de Plasminogen
ANGIOGENEZA TUMORALA :
Definita ca proliferare a unei retele
vasculare ce patrunde in zona
transformata malign cu rol de aport
nutritional si de oxigen si de
indepartare a produsilor de
metabolism.
Debuteaza prin sinteza si eliberarea
unor molecule de la nivelul
celulelor maligne care trimit
semnale spre tesutul gazda.
Aceste semnale vor activa anumite
gene ce codifica sinteza unor
proteine proangiogenice.
ANGIOGENEZA TUMORALA
Inainte de 1960 se credea ca
aportul vascular tumoral se
realizeaza prin vase sangvine
preexistente, dilatate.

Teoria moderna demonstreaza
impotanta angiogenezei in
cresterea si diseminarea
celulelor neoplazice.
CASCADA DE SEMNALIZARE A
ANGIOGENEZEI
VEGF (factorul de crestere al
endoteliului vascular) si bFGF
(factorul bazic de crestere al
fibroblastelor).

legare la nivelul receptorilor
specifici de pe suprafata celulelor
endoteliale

activare proteine ce vor transmite
semnalul in nucleul celulelor
endoteliale.

Activare genetica

Proteine ce stimuleaza cresterea
unor noi celule endoteliale
Utilitatea clinica a markerilor de invazie
tumorala :
Indexul Angiogenetic (cresterea densitatii
microvascularizatiei tumorale se coreleaza cu prognosticul
rezervat).
Expresia de MMP-2, MMP-9 (Gelatinazele A si B) se
coreleaza cu prognosticul negativ intr-o serie de neoplazii
(Ex: ovar, san, plaman).
Raportul MMP-2 + MMP-9
E- CADERINA
Expresia INTEGRINELOR, CD44

INHIBITORII ANGIOGENEZEI :
Inhibitia angiogenezei poate incetini sau chiar preveni
cresterea si diseminarea celulelor neoplazice la om ?
I. Inhibitorii metaloproteinazelor (BATIMASTAT,
MARIMASTAT)
- blocheaza degradarea MB
II. Inhibitorii functiei celulelor endoteliale (TNP-470,
TALIDOMIDA, ENDOSTATINUL,..)
III. Inhibitorii tirozinkinazelor receptorilor VEGF, bFGF,
PGDF.
IV. Antagonistii Integrinelor
COMPLICATIILE PROCESULUI DE
INVAZIE LOCALA :
DIRECTE
Erodarea vasculara Hemoragii Anemie, Soc
hemoragic,)
Compresiuni sau obstructii locoregionale (Ex : Insuficienta renala
obstruciva prin invazia ureterelor, ocluzii sau subocluzii
digestive, Insuficienta respiratorie obstructiva)

INDIRECTE
Infectioase (Ex : suprainfectii bacteriene, virale, fungice ale
tumorii si Imunodepresie)
Sindroame paraneoplazice (neurologice, dermatologice,
hematologice, endocrine, gastrointestinale, renale,
osteoarticulare, generale casexie, prurit)
INTREBARI CU MULTIPLE
POSIBILITATI DE RASPUNS :
1. Membrana bazala
a) Este o retea complexa ce constituie suport structural
tisular
b) Componenta principala este colagenul de tip III
c) Formata din trei straturi, identificate
electronomicroscopic
d) Forma specializata de matrice extracelulara.
2. In cursul invaziei locale, celulele patrund in vasele sangvine si
limfatice prin :
a) Permeatie
b) Endocitoza
c) Embolizare
d) Contiguitate
3. Carcinomul in situ :
a) Are capacitate de metastazere
b) Are vascularizatie proprie
c) Contine 10
8
celule
d) Nu depaseste membrana bazala
4. Prognosticul rezervat al tumorilor
maligne se asociaza cu :
a) Cresterea densitatii
microvascularizatiei
tumorale
b) Scaderea raportului
MMP-2 + MMP-9/ E-
CADERINA
c) Cresterea expresiei CD44
d) Inactivarea
metaloproteinazelor
matriceale
5. Complicatiile directe ale procesului
de invazie locala sunt :
a) Suprainfectii virale
b) Aparitia secretiei ectopice de
hormoni endocrini
c) Manifestari dermatologice
d) Eroziunea vasculara cu
hemoragie si soc
hemoragic