Sunteți pe pagina 1din 45

1

CURS 6
FARMACOLOGIE CLINIC
MEDICAIA POLIARTRITEI REUMATOIDE,
IMUNOMODULATOARE I
IMUNOSUPRESOARE, MEDICAIA
OSTEOPOROZEI
2
MEDICAMENTELE CU ACIUNE SPECIFIC N
POLIARTRITA REUMATOID

n artrita reumatoid se folosesc simptomatic antiinflamatoare nesteroidiene,
precum i glucocorticoizi, dar exist medicamente specifice care au aciune
modificatoare asupra bolii. Administrate cronic micoreaz durerea, reduc
inflamaia periarticular, scad VSH i titrul factorului reumatoid, amelioreaz
prognosticul bolii.
Mecanismul de aciune nc nu este bine cunoscut i ar fi legat de influenarea
inflamaiei cronice n anumite componente patogenice; modificarea reaciei
organismului- responsabil de cronicizarea procesului inflamator; intervenia
posibil la nivelul fenomenelor autoimune din cursul bolii; fenomene de
imunostimulare i respectiv imunodepresie, care pot realiza beneficii prin
micorarea capacitii organismului de a reaciona n mod patologic.




3
I.Metotrexatul (Rheumatrex) este unul dintre cele mai prescrise medicamente n
poliartrita reumatoid. Este un antimetabolit, antagonist al acidului folic, care
inhib dihidrofolatreductaza. n doze mari exercit o supresie puternic asupra
imunitii celulare i umorale. n doze mici n care este folosit n terapia poliartritei
reumatoide acioneaz mai mult ca un agent antiinflamator dect imunosupresor.
El inhib enzimele folat-dependente care sunt implicate n degradarea
adenozinei, crescnd concentraia adenozinei extracelulare. Adenozina
acioneaz prin receptori de suprafa pentru a inhiba producia de citokine
inflamatoare ca TNF-alfa sau IFN-gamma. De asemenea, scade producia de
prostaglandine inflamatoare i proteaze, dei nu se cunoate o aciune direct a
sa asupra ciclooxigenazelor. Tratamentul ncepe cu 7,5 mg oral odat pe
sptmn. Se ajusteaz doza pn la rspunsul optim (max.20 mg/sptmn).
4
Efecte adverse: n doze mici efectele adverse sunt minore ca vrsturi,
stomatit, rash, diaree, cefalee. Uneori apar creteri ale transaminazelor,
imunosupresie moderat. Rar hepatotoxicitate, chiar ciroz, fibroz pulmonar,
anemie, leucopenie, trombocitopenie. Are efect teratogen. Clearance-ul lui poate
scdea n cazul co-administrrii cu AINS, de asemenea poate fi deplasat de pe
proteinele plasmatice de fenilbutazon, fenitoin, sulfoniluree, unele antibiotice.
5
II.Sulfasalazina (Salazopirina, Azulfidine) este o sulfamid folosit n rectocolita
ulcero-hemoragic. Este un pro-drug, care sub aciunea bacteriilor din colon
este convertit n 2 metabolii: sulfapiridina i acidul 5-aminosalicilic
(mesalamina). Sulfapiridina are activitate antibacterian, iar acidul 5-
aminosalicilic are efect antiinflamator. Activitatea sulfasalazinei n poliartrita
reumatoid este n legtur i cu capacitatea ei de a crete nivelul de
adenozin, cu efectul su inhibitor asupra eliberrii de IL-1 i TNF-alfa.
Provoac ameliorare clinic i paraclinic dup 1-3 luni de tratament.
Tratamentul se ncepe cu 0,5 g odat pe zi, se crete n fiecare sptmn cu
cte 0,5 g pn la o doz de 2-3 g pe zi, fracionat n cteva prize.
6
Efecte adverse: grea, vom, dureri abdominale, diaree, anorexie, cefalee. Mai
puin frecvent apar rash, depigmentri, febr, creterea enzimelor hepatice.
Agranulocitoza, anemia aplastic sau anemia hemolitic pot apare rar, dar pot fi
fatale. Se contraindic la cei cu hipersensibilitate la salicilai, sulfamide, copii
sub 2 ani, la mame care alpteaz. Poate inhiba absorbia digestiv a
digitalicelor i acidului folic. Poate deplasa de pe proteinele plasmatice
warfarina, fenitoina, tolbutamida.
7
III.Antimalaricele - hidroxiclorochina (Plaquenil) i clorochina (Aralen) sunt
derivai de 4-aminochinolin. Se indic n poliartrita reumatoid, lupus
eritematos sistemic. Acioneaz dup o perioad de laten mai mare dect n
cazul celorlalte medicamente modificatoare ale bolii. Ele au efecte similare, dar
la hidroxiclorochin incidena efectelor adverse oculare este mai redus. Ele
sunt baze slabe care interfer cu funcia lizozomilor, limfocitelor B i T,
monocitelor i macrofagelor. Astfel este sczut capacitatea acestor celule de a
elibera citokine inflamatorii i enzime hidrolitice.
Efecte adverse: pot produce rash, prurit, tulburri gastrointestinale. Rar apare,
dependent de doz, retinopatia ireversibil cu orbire. Uneori determin
neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastic, alopecie. Se acumuleaz n
plmni, ficat, rinichi. Pot crete concentraia plasmatic a penicilaminei i deci
toxicitatea hematologic i renal. Nu se administreaz concomitent cu
compuii de aur datorit riscului mare de a produce dermatite.
8
IV.Leflunomida (Arava) este un prodrog care se transform n metabolitul
maloniltrilamid (M1), care inhib proliferarea celulelor T prin inhibarea sintezei
de novo de pirimidine i prin inhibarea tirozinkinazelor asociate cu receptorii
pentru unele citokine i factori de cretere. Secundar inhib interleukina 2 i
TNF-alfa, mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i B, i producia de anticorpi.
Amelioreaz funcionalitatea articular mai rapid dect metotrexatul sau
sulfasalazina. Se administreaz la pacieni peste 18 ani n doz de 20 mg pe zi.
Efecte adverse: poate produce diaree, grea, vom. Mai determin cefalee,
rash, prurit, alopecie reversibil, creterea enzimelor hepatice. Dei acioneaz
ca un imunosupresor nu produce deprimare semnificativ medular. Are efect
teratogen, nu se administreaz n perioada de alptare. Poate determina
hepatotoxicitate mai ales dac se asociaz cu metotrexat. Are un timp de
njumtire foarte lung, rmnnd n organism cca 2 ani. Nu se recomand la
copii. Inhib citocromul CYP2C9, enzima responsabil pentru metabolizarea a
numeroase medicamente.
9
V.Inhibitorii factorului de necroz tumoral alfa (TNF-alfa): etanerceptul
(Enbrel) i infliximab n asociere cu metotrexat (Remicade).
Etanerceptul este o protein de fuziune care conine o poriune care leag
ligandul receptorului TNF-alfa uman, unit cu poriunea Fc a IgG1 umane.
Legndu-se de TNF-alfa previne interaciunea acestuia cu receptorii. Se
administreaz s.c. de 2 ori pe sptmn. Poate produce eritem moderat,
durere, prurit la locul injectrii, cefalee, dureri abdominale. Poate crete riscul de
infecii, fiind citate cazuri de infecii serioase, septicemie, unele mortale.
10
Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric al TNF-alfa care conine o
regiune Fc constant uman (75%) i o regiune variabil murin (25%). Se
leag de TNF-alfa i mpiedic legarea citokinei de receptorul su. Se
administreaz i.v. la 4-8 sptmni. Poate produce o reacie acut dup perfuzie
caracterizat prin febr i frisoane, la 20% din pacieni. Alte efecte
adverse:cefalee, grea, diaree. Cei care primesc infliximab asociat cu
metotrexat prezint o cretere mai semnificativ a nivelului enzimelor hepatice
dect cei care primesc numai metotrexat. Este mai imunogen dect
etanerceptul. n cursul tratamentului se dezvolt autoanticorpi i anticorpi fa
de medicament (anticorpi umani antihimerici). ns terapia concomitent cu
metotrexat scade acest risc. Infliximabul poate crete incidena bolilor autoimune
i a cancerelor.
11
VI. Antagonitii de interleukin: anakinra (Kineret) este un antagonist
recombinant al formei neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blocheaz
activitatea biologic a IL-1 prin inhibarea competitiv a legrii IL-1 la receptorul
IL-1 de tip 1. Este indicat n artrita reumatoid moderat-sever n monoterapie
sau terapie combinat n doz de 100 mg pe zi s.c. Poate crete incidena
infeciilor severe, neutropenia putnd apare la combinarea cu agenii blocani ai
TNF-alfa. Produce reacii locale la locul injectrii, eritem, inflamaie, echimoze,
durere. Reaciile de hipersensibilitate sunt rare.
12
VII. Compuii de aur (chrysoterapia) nu au proprieti antiinflamatorii, dar aurul
inhib capacitatea funcional a macrofagelor mononucleare implicate n
iniierea inflamaiei cronice a sinovialei, mediat imunologic. Aurul se desface
din molecul i persist timp ndelungat n organism (se acumuleaz n mduva
hematopoetic, ficat i rinichi). Se folosesc n poliartrita rezistent la tratamentul
cu AINS, poliartrit reumatoid juvenil, pemfigus.
Aurotiomalatul de sodiu (Tauredon) se leag de albumine peste 99%, se
elimin foarte lent, n special renal. Se administreaz 10-20 mg o dat pe
sptmn i.m. profund, se crete la 50 mg/spt., pn apar remisiunile sau
pn la doza total de 1 g. Produce erupii cutanate, prurit, stomatit, tulburri
gastrointestinale.
13
Auranofinul se administreaz oral, avnd o Bd de 15-35%, se fixeaz n
proporie mare de proteinele plasmatice i eritrocite, eliminarea se face lent, dar
totui mai rapid dect la preparatele injectabile. Rspunsul terapeutic este lent.
Produce frecvent diaree i dureri abdominale. Doza este de 6 mg pe zi (n 1-2
prize, la mese). Compuii de aur se contraindic la cei cu lupus eritematos
diseminat, sindrom Sjogren, insuficien cardiac congestiv, HTA. Nu se dau n
sarcin i perioada de alptare. Dac se asociaz cu penicilamina crete riscul
reaciilor adverse severe hematologice i renale.
14
Alte medicamente folosite n tratamentul poliartritei reumatoide - nu se
folosesc ca prim linie, deoarece au eficacitate sczut sau produc efecte
adverse serioase.
a)Corticosteroizii - produc efecte adverse grave pe termen lung sau dup doze
mari. Totui folosirea de doze mici reduce riscul edemelor, osteoporozei,
sngerrilor gastrointestinale, imunosupresiei, dar nu controleaz complet
boala. Reprezint o alternativ la medicamentele mai toxice n caz de
graviditate, la vrstnici, persoane debilitate. Injectarea intraarticular poate
controla inflamaia acut fr a cauza efecte adverse sistemice. Dup
ntreruperea tratamentului deteriorarea articular evolueaz.
15
b)Imunosupresoarele: azatioprina (Imuran) este un prodrug care este
metabolizat ntr-un antimetabolit purinic. Aciunea sa rezult din inhibarea
proliferrii limfocitelor i a secreiei unor citokine.
Ciclosporina (Sandimmune) este un metabolit fungic cu structur de polipeptid
ciclic. Are proprieti imunosupresoare, mai ales asupra imunitii celulare.
Acioneaz prin influenarea funciilor limfocitelor T- inhib transcripia genic a
unor citokine, interleukina-2, interleukina-3, interferonul gamma. Poate produce
nefrotoxicitate, hiperglicemie, osteoporoz, disfuncie hepatic, hiperuricemie,
edeme.
Ciclofosfamida (Cytoxan) este un agent alchilant care se folosete rar,
deoarece este toxic pentru vezica urinar, mduva osoas i prezint risc
carcinogen.
Minociclina (Minocin) este un antibiotic tetraciclic cu eficacitate modest, dar
relativ bine tolerat. Se folosete n fazele precoce, uoare.
16
c)Penicilamina (Cuprimine) este un produs de degradare a penicilinei. Ar
produce inhibarea direct a funciei limfocitelor T, fr a determina nici o alterare
a funciei fagocitare a mononuclearelor. Provoac ameliorarea strii clinice i a
probelor de laborator dup cca 4-6 luni de tratament. Determin scderea
important a factorului reumatoid. Se mai folosete ca substan chelatoare n
intoxicaii cu mercur i plumb, i n boala Wilson (favorizeaz eliminarea
excesului de cupru). Se administreaz oral. Poate produce eritem pruriginos,
stomatit, agranulocitoz, proteinurie.

17
IMUNOSUPRESOARE I IMUNOMODULATOARE

Imunofarmacologia studiaz utilizarea medicamentelor ca modulatori ai
rspunsului imun.
Principala aplicaie este folosirea agenilor imunosupresori i imunostimulatori.
Cele 3 indicaii majore ale imunoterapiei sunt: tratamentul bolilor autoimune, a
transplantelor de organ i a imunodeficienelor primare.






18
I. AGENI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI

Glucocorticoizii sunt ageni imunosupresori nespecifici. Aciunea imunosupresiv se
realizeaz mai ales prin interferarea rspunsului imun celular. Ei blocheaz diferite
rspunsuri imune mediate de limfocitele T. GC induc apoptoza limfocitelor, reduc
coninutul limfoid al ganglionilor limfatici i al splinei, dar nu au efecte toxice pe
celulele stem din mduva osoas. Se folosesc n combinaie cu alte imunosupresive
n prevenirea i tratamentul rejetului organului transplantat (de mduv
hematogen, de cord). Se mai indic n boli autoimune, n special pentru efectul
imunosupresiv, dar i pentru cel antiinflamator: poliartrit reumatoid, lupus
eritematos, polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afeciuni
autoimune oculare, scleroza multipl, miastenia gravis.
19
Se pot administra sistemic sau topic. Corticoterapia sistemic se poate face i.v. de
ex. pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. n doze mari cteva zile (1
g pe priz 3-4 zile succesive), care se repet dup o sptmn. Minipulsterapia
presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe zi, cteva zile succesiv. Se
monitorizeaz greutatea corporal, excreia de lichide, TA, potasemia, glicemia,
coagulabilitatea sngelui.Tratamentul nu se ntrerupe brusc, dozele se reduc treptat
cu 10%. Se dau dimineaa.
20
II. AGENI CARE BLOCHEAZ SPECIFIC FUNCIA
LIMFOCITELOR T

Ciclosporina (Sandimun) un produs de metabolism al ciupercii Tolypocladium
inflatum, este o polipeptid ciclic liposolubil. Are proprieti imunosupresoare,
fr s fie un citotoxic din categoria anticanceroaselor. Efectul imunosupresiv se
exercit asupra imunitii celulare, suprimnd reaciile imune mediate celular.
Este eficace numai dac se administreaz n momentul imunizrii. Sunt inhibate
preferenial limfocitele T, mai ales celulele T helper- mpiedicarea activrii
limfocitelor T se datoreaz inhibrii producerii interleukinei 2 de ctre limfocitele
T helper.
21
Se indic n prevenirea rejetului organelor transplantate, prevenirea reaciei
gref contra gazd n cadrul transplantului de mduv i n unele boli
autoimune (poliartrit reumatoid, glomerulonefrit, boala Crohn, uveit,
psoriazis). Se d oral sub form de capsule gelatinoase, microemulsii sau n
perfuzie intravenoas. Dozele: ntre 3 i 10 mg/kg/zi.
E greu de mnuit terapeutic: produce nefrotoxicitate dependent de doz,
hepatotoxicitate, tremor, convulsii, HTA, hirsutism. Frecvena infeciilor este
crescut, crete riscul limfoamelor maligne i a leucemiei.
22
Tacrolimus (Prograf) este un antibiotic macrolidic produs de Streptomyces
tzukubaensis. Deprim imunitatea celular. Se folosete pentru prevenirea sau
mpiedicarea rejetului organelor transplantate i n afeciuni autoimune
refractare. Se d oral i n perfuzie intravenoas. Este nefrotoxic, produce
cefalee, fotofobie, tremor, parestezii, tulburri gastrointestinale, afectare
hepatic, scderea toleranei la glucoz.
Pimecrolimus este o macrolid din fungul Streptomyces hygroscopicus se
folosete topic sub form de crem 1% n tratamentul dermatitei atopice la copil
i adult.
Sirolimus (Rapamune) sau rapamicina este un analog structural al
tacrolimusului. Se folosete n asociere cu ciclosporina pentru prevenirea
rejetului alogrefei renale. Poate produce hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, crete riscul de penumonie interstiial.

23
Acidul micofenolic produs de Penicillium stoloniferum, face parte din grupa
antimetaboliilor purinici ca i azatioprina. Inhib proliferarea limfocitelor T i
producerea de anticorpi de ctre limfocitele B, de asemenea inhib aglomerarea
leucocitelor n esutul inflamat. Se folosete sub form de micofenolat mofetil
(Celcept), care n organism elibereaz acid micofenolic. Se d oral singur sau n
asociere cu alte imunosupresive pentru prevenirea i tratamentul rejetului n
transplantul de rinichi.

24
Leflunomida blocheaz sinteza de novo a pirimidinei. Celulele T activate
utilizeaz cu predilecie aceast cale metabolic i n prezena leflunomidei este
blocat proliferarea lor. Secundar leflunomida inhib interleukina-2,
mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i B i producia de anticorpi. Are efect
bun n poliartrita reumatoid, ameliornd funcionalitatea articular.



25
III. ANALOGI STRUCTURALI, ANTIMETABOLII I AGENI
IMUNOSUPRESORI CITOTOXICI

Azatioprina (Imuran) este un agent citotoxic din grupa antimetaboliilor, analog
purinic. Se folosete pentru efectul imunosupresiv intens i prelungit. Inhib
inducerea rspunsului limfocitar, mpiedicnd formarea de celule citotoxice i de
celule formatoare de anticorpi. Se folosete pentru prevenirea rejetului
organelor transplantate renale, gref de mduv osoas, cardiace. n boli
autoimune: lupus sistemic, poliartrit reumatoid sever, hepatit cronic
activ, sclerodermie, dermatomiozit, anemie hemolitic autoimun, pemfigus.
Se alege n formele grave care nu rspund la glucocorticoizi, dar permite i
reducerea dozei de glucocorticoizi. Se d oral 2,5 mg/kg i pe zi. Reaciile
adverse: toxicitate medular, mai ales leucopenie i trombocitopenie, scderea
toleranei la infecii virale, tulburri gastrointestinale, hepatotoxicitate. Dozele se
reduc la cei cu insuficien renal.


26
6-mercaptopurina inhib formarea adenil-guanil nucleotizilor, inhib sinteza de
novo a purinelor. Se folosete n anemia hemolitic autoimun, glomerulonefrite,
purpur trombocitopenic idiopatic, forme corticodependente ale bolii Crohn.
Produce depresie medular, necroz hepatic, tulburri digestive.
Ciclofosfamida un agent alchilant, care inhib proliferarea celulelor limfoide i
chiar distruge celulele limfoide proliferante. Se folosete n sindromul nefrotic la
copil, lupus eritematos sistemic sever, vasculite sistemice, transplant de mduv
osoas. Efecte adverse: leucopenie, cistit hemoragic, cardiotoxicitate.
Metotrexatul este un inhibitor al sintezei nucleotizilor pirimidinici, analog al
acidului folic. Se d la bolnavii cu transplant de mduv osoas, poliartrit
reumatoid, dermatomiozit, psoriazis i artrit psoriazic.


27
IV. IMUNOSUPRESIE SPECIFIC

Medicamente proteine - intesc specific receptorii membranari ai celulei sau
liganzii lor i sunt anticorpi tipici sau derivai din molecula de anticorp.
Anticorpi mpotriva proteinelor imune
Anticorpii policlonali sunt preparai prin imunizarea animalelor cu limfocite
umane. Dac sunt utilizate celule din timus se numesc globuline antitimocite, iar
dac sunt utilizate limfocite din snge se obin globuline antilimfocite. Se
utilizeaz n inducerea imunosupresiei i tratamentul rejetului acut al
transplantului de organ. Efecte adverse: febr, guturai, hipotensiune,
glomerulonefrit, eritem la locul injectrii.
28
Anticorpi monoclonali murini antilimfocitari induc o stare corespunztoare
unei lipse selective de rspuns imun sau tolerane imunologice, fr a distruge
nedifereniat toate celulele proliferative, aa cum acioneaz citotoxicele.
Muromonab este un anticorp monoclonal murin antiCD3, folosit n episoadele
acute de rejet rezistente la glucocorticoizi din transplantul renal. n primele zile
poate apare sindromul eliberrii de citokine proinflamatorii manifestat prin febr
nalt, guturai, tremor, grea, dureri abdominale. Rar produce meningit
aseptic, edem pulmonar sever sau cerebral. Poate crete incidena infeciilor i
a neoplasmelor limfoproliferative.
29
Anticorpi monoclonali murini umanizai i himerici prin inginerie genetic
anticorpii monoclonali murini au fost umanizai ori s-au creat anticorpi
monoclonali himerici. nlocuirea din anticorpul monoclonal murin a unui fragment
care conine regiuni care leag antigenul de oarece cu un alt fragment cu
structur Ig G uman i pstrarea fragmentului de anticorp care are aciune pe
receptorii celulelor T, a dus la crearea anticorpilor monoclonali himerici. Aceste
preparate nu induc anticorpi de neutralizare i deci utilizarea lor nu este
limitat n timp. Ei determin imunomodulare, fr toxicitatea ntlnit la
anticorpii monoclonali anti CD3 convenionali. Anticorpii umanizai reprezint o
etap superioar deoarece doar zona de fixare din anticorp a antigenului este
de origine murin, tot restul moleculei fiind de origine uman.

30
Rituximab este un anticorp monoclonal himeric murin/uman care se leag de
limfocite pre B- i B normale i maligne. Se folosete n tratamentul limfoamelor
nehodgkiniene difuze cu celule mari B.
Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care produce liza celulelor
leucemice, indicat n leucemia limfocitar cronic cu celule B.
Infliximab este un anticorp monoclonal himeric al TNF-alfa care se leag de
TNF alfa i mpiedic legarea citokinei de receptorul su. Se folosete n
poliartrita reumatoid i boala Crohn.
Etanercept este o protein de fuziune care conine o poriune ce leag ligandul
receptorului TNF alfa uman, unit cu poriunea Fc a imunoglobulinei Ig G1
umane. Spre deosebire de infliximab ntreaga molecul este uman. Se
folosete n poliartrita reumatoid n cazuri rezistente la tratament.

31
IMUNOSTIMULATOARELE

Sunt medicamente care amplific rspunsul imun al organismul. Se folosesc n
imunodeficiene, cancer, infecii virale, fungice. Acioneaz att asupra
imuntii celulare, ct i umorale. Nu sunt ageni specifici, ci produc o stimulare
general a sistemului imun. Printre ei sunt extracte din bacterii, fungi, peptide,
citokine, compui sintetici.
Citokinele reprezint un un grup larg i heterogen de proteine cu diferite funcii.
Citokinele i produc efectele imunologice prin receptorii de pe suprafaa
celulelor sau n celulele int i par a aciona ntr-o manier paracrin (local
lng celula productoare) sau autocrin (direct pe celula productoare). n
unele situaii au efecte antiproliferative, antimicrobiene i antitumorale.
Citokinele produse de limfocite se numes limfokine.
32
Imunoglobulina anti Rh0 (D) este o soluie concentrat 15% de Ig G umane,
coninnd un titru ridicat de anticorpi mpotriva antigenului Rho (D) de pe
suprafaa hematiilor. Se folosete profilactic la o gravid Rh-negativ pentru a nu
forma anticorpi fa de hematiile fetale Rh pozitiv, care pot trece n circulaia
matern. Obiectivul este de a preveni apariia bolii hemolitice a nou-nscutului n
cazul unei sarcini ulterioare. Se administreaz dup orice episod sensibilizant,
de ex. avort spontan sau provocat, preferabil n primele 72 ore.

33
Interferonii reprezint o familie de proteine i glicoproteine produse i secretate
ca rspuns la o infecie viral sau la un inductor biologic ori sintetic. Inhib
proliferarea celular, stimuleaz fagocitoza, au efect imunomodulator, inhib
replicarea viral n celulele infectate. Administrai concomitent cu antigenul
interferonii au efect imunosupresor, iar dup sensibilizarea sistemului imunitar la
antigen au efect imunostimulator. IFN umani se clasific n IFN alfa i IFN beta
indui de infecii virale i bacteriene i IFN gama produs de limfocitele T
stimulate de antigen sau mitogene.
34
IFN-alfa 2a este o protein obinut din E. coli prin inginerie genetic, folosit n
hepatita cronic cu virus C, SIDA. IFN-alfa 2b se folosete n leucemia cu celule
proase, melanom malign, sarcom Kaposi la bolnavi cu SIDA.
Efectele adverse: febr, guturai, cefalee, hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie,
depresie, confuzie.
IFN-beta 1a i 2b se utilizeaz n scleroza multipl, pentru a reduce frecvena
exacerbrilor clinice.
IFN-gama are efecte de activare fagocitar genernd metabolii toxici ai
oxigenului, capabili s medieze distrugerea intracelular a Stafilococului auriu,
Chlamydiei trachomatis, Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium intracelular.
35
Interleukinele sunt citokine cu rol de mediatori sau reglatori ai rspunsului imun.
Interleukina-2 uman recombinant -aldesleukina- este produs prin tehnologia
ADN-ului recombinat n E.coli, se indic n metastaze renale din carcinom i
melanom, poate produce edem pulmonar, hipotensiune.


36
Levamisolul este un antihelmintic, imunostimulator pe imunitatea celular. El
poate restaura funcia imun deprimat a celulelor B, T, monocitelor i
macrofagelor. T. S-a folosit n tratamentul infeciilor cronice, de asemenea n
asociere cu fluorouracil n tratamentul cancerului colorectal. n hepatita cronic
cu virus B se folosete n asociere cu IFN alfa recombinant.
Talidomida se folosete n reacii leproide, LES cu manifestri cutanate.
Inosiplex (Isoprinosine) crete citotoxicitatea celulelor NK i activitatea celulelor
T i a monocitelor.
Factorii timici sunt factori naturali, care determin diferenierea limfocitelor T i
diferenierea celulelor stem n protimocite. Preparatele sunt mixturi de polipetide
izolate din extract din timus, se folosesc pentru a crete funcia limfocitelor T. Se
indic n sindromul di George, n infecii virale. Pot produce reacii alergice.
37
Imunomodulatori monobacterieni:
Bacillus Calmette-Gurin (BCG) este o tulpin viabil atenuat de
Mycobacterium bovis. Stimuleaz celulele natural killer, care pot ucide celulele
maligne. Imunoterapia cu BCG este indicat n tratamentul cancerului de vezic
urinar se injecteaz direct intravezical i se menine urina n vezic cca 2 ore.
Poate produce hipersensibilizare i oc. Alte efecte adverse: frisoane, febr,
afectare renal. Se contraindic n sarcin, alptare, tuberculoz activ sau n
antecedente, infecie HIV.
Cantastim, produs de institutul Cantacuzino dintr-o tulpin patogen de
Pseudomonas aeruginosa, este folosit pentru prevenirea infeciilor
postoperatorii, la copii cu deficit imun i infecii grave.
38
Imunostimulatorii polimicrobieni - de ex. vaccin polimicrobian este un
amestec n pri egale de culturi de streptococ, stafilococ i bacil piocianic.
Stimuleaz rezistena nespecific a organismului i are efecte proinflamatorii. Se
indic n procese supurative, metrite, anexite.
Polidin este un imunomodulator polimicrobian produs de Institutul Cantacuzino,
fiind un amestec de 13 tulpini microbiene omorte prin cldur, suspendate n
ser fiziologic biliat i fenolat. Crete numrul limfocitelor circulante, stimuleaz
producia de interferon, activeaz complementul seric, crete rezistena la
infecii. Se d profilactic n grip, rujeol, boli ale cilor respiratorii superioare
acute i din sfera ORL, infecii acute i cronice n zona pelvin. Se d s.c. sau
i.m. n doze zilnice de 2 ml, 3-7 zile.
Bronchovaxom este un imunomodulator polimicrobian lizat din 7 tulpini
bacteriene, care se d oral cte o capsul pe zi 10 zile pe lun, 3 luni (exist
capsule pentru copii i aduli).
39
MEDICAIA OSTEOPOROZEI

Osteoporoza este o afeciune general a scheletului caracterizat prin
reducerea sau pierderea rezistenei oaselor, ca urmare a scderii masei osoase
i deteriorrii microarhitecturii esutului osos, cu creterea riscului de fracturi.
Exist o osteoporoz primar (de involuie) de tip I postmenopauz i de tip II
datorat malnutriiei i absorbiei intestinale reduse de calciu, precum i o
osteoporoz secundar (n hiperparatiroidism, corticoterapie cu durat de peste
3 luni, dup tratamente cu heparin, anticonvulsivante).
n tratamentul osteoporozei se folosesc urmtoarele medicamente:
a. inhibitoare ale resorbiei osoase (antiresorbtive)
b. stimulatoare ale formrii osului
40
A. MEDICAMENTE ANTIRESORBTIVE

Bifosfonaii inhib osteoliza i determin ncetinirea turnoverului osos; inhib
activitatea resorbtiv a osteoclastelor, fr a afecta osteogeneza. Se
administreaz pe stomacul gol (cu cel puin 30 nainte de ingerarea oricrui
aliment solid sau lichid, inclusiv ap mineral, cafea). Se indic n tratamentul
osteoporozei postmenopauz, prevenirea i tratamentul osteoporozei induse de
glucocorticoizi, osteoporoz de involuie. Reprezentani: etidronat, pamidronat
(Aredia), alendronat (Fosamax), risedronat, clodronat disodic (Bonefos).
Efecte adverse: tulburri digestive (dureri abdominale, dispesie, gust metalic,
diaree, afectarea esofagului - alendronatul determin chiar eroziuni i ulceraii
esofagiene). Se contraindic n sarcin, alptare, copii, insuficien renal
sever, hipocalcemie. Alendronatul nu se asociaz cu AINS.
41
Estroprogestativele - estrogenii reduc activitatea procesului de remodelare
osoas i pot frna pierderea accelerat a masei osoase, permind o cretere a
coninutului mineral osos. La menopauz, datorit deficitului de estrogeni crete
activitatea de remodelare osoas. Terapia se administreaz n primii 3 ani de la
instalarea menopauzei i se continu minim 5 ani, permind meninerea sau
creterea masei osoase i reducerea riscului de fracturi.
Efecte adverse: pe termen scurt (tensiune mamar, sngerri vaginale, edeme,
cretere n greutate); pe termen lung apar complicaii grave, cum ar fi creterea
riscului cancerului de sn, cancer de endometru, tromboflebite, tromboembolii,
litiaz biliar, depresie, hipertensiune arterial. Se contraindic la femeile cu
istoric de cancer mamar sau uterin, cu hemoragii genitale nediagnosticate, cu
insuficien hepatic sever. Nu exist un tratament standard. De ex. se poate
folosi estradiol sub form de plasture (Estraderm TTS), gel (Estreva), dar i sub
form de comprimate orale sau implante s.c.
42
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) - sunt ageni
antiosteoclastici utilizai pentru profilaxia i tratamentul osteoporozei din
postmenopauz.
Raloxifenul (Evista) este un agonist-antagonist al receptorilor pentru
estrogeni. Acioneaz ca agonist n esutul osos, exercitnd efect
antiresorbtiv, precum i n sistemul cardiovascular, scznd colesterolul
total, LDL; este antagonist n esutul mamar, endometru, reducnd
riscul de cancer de sn i uterin. Se d n doz de 60 mg pe zi n priz
unic, n orice moment al zilei, civa ani.
Efecte adverse: bufeuri de cldur, crampe gambiere, edeme periferice,
tromboembolism venos. Se contraindic n boala tromboembolic,
insuficien hepatic i renal sever, n caz de imobilizare prelungit n pat.
Pentru femeile care au o diet srac n calciu se asigur un aport
suplimentar de calciu i vitamina D.
43
Calcitonina - este un hormon secretat de celulele parafoliculare din glanda
tiroid i n msur mai mic n timus i paratiroide. Scade calcemia, inhib
resorbia osoas prin inhibarea activitii osteoclastelor. Are i efect analgezic,
permind reducerea cantitii de analgezice la femeile cu osteoporoz
postmenopauz, care prezint fracturi vertebrale, de asemenea la bolnavii cu
metastaze osoase. Este medicament de a 3-a alegere, datorit costului, dup
bifosfonai i raloxifen n tratamentul osteoporozei postmenopauz. Se mai
indic n durerea determinat de fracturile vertebrale recente i n hipercalcemie.
Preparate: Cibacalcin - calcitonin uman care se d s.c. sau i.m. de 2-3 ori pe
sptmn i Miacalcic - calcitonin de somon care se administreaz s.c., i.m.,
spray nazal. Efecte adverse: tulburri gastrointestinale (greuri - se d un
antiemetic); erupii urticariforme, toleran, uscciune sau sngerri la nivelul
mucoasei nazale. Se contraindic n caz de hipersensibilitate, sarcin, alptare.
44
B. MEDICAMENTELE CARE STIMULEAZ FORMAREA
OSULUI
Au drept scop creterea masei osoase, astfel nct s reduc riscul apariiei unei fracturi
osteoporotice.
Fluorul stimuleaz selectiv formarea de esut osos nou, prin aciune mitogen asupra
osteoblastelor i poate determina creterea densitii osoase, dac se administreaz
cronic. Are are o fereastr terapeutic ngust (greaa, voma, hemoragiile digestive i
artralgii). Dezavantajul iniial (apariia osteomalaciei) a fost depit prin administrarea
concomitent a unui supliment de calciu. Intoxicaia cronic cu fluor determin fluoroza
dentar, osteoscleroza (densitate osoas crescut prin nlocuirea hidroxiapatitei cu
fluoroapatita), exostoze, calcifierea ligamentelor i tendoanelor. Se folosete sub form
de fluorur de sodiu, intrnd n preparatele: Ossin - drajeuri, Fluocalcic (care conine i
calciu) - comprimate efervescente. Fluorul se mai indic pentru profilaxia cariei dentare,
folosirea de soluii pentru cltirea cavitii bucale sau paste de dini cu fluor.
Ranelatul de stroniu se caracterizeaz prin modul de aciune dublu: crete formarea
esutului osos i limiteaz n acelasi timp resorbia (topirea) acestuia. Reduce recidivele
fracturilor vertebrale i apariia unor leziuni noi.
45
Alte msuri: suplimentarea oral a calciului poate scdea incidena fracturilor la
vrstnici.
Calciul este utilizat sub form de gluconat, lactat, gluconolactat, glubionat (gluconat
lactobionat), clorur, etc. Absorbia digestiv a calciului este favorizat de mediul
acid, vitamina D i C, hidraii de carbon i proteine. Absorbia este sczut de
alimentele bogate n fosfai, oxalai, acid fitic i n diaree. Suplimentarea de calciu i
vitamin D reduce riscul fracturilor de col femural i alte tipuri de fracturi la femeile n
vrst. Vitamina D este implicat n homeostazia calciului i fosfailor, iar la nivel
osos particip la mineralizarea normal a oaselor. Administrat la cei cu osteoporoz
asigur absorbia intestinal a unei cantiti de calciu suficiente pentru procesul de
remineralizare i n plus inhib secreia de PTH i stimularea turnover-ului osos de
ctre acesta.
Preparate: colecalciferol (Vigantoletten - comprimate, Vitamina D3 hidrosolubil -
fiole pentru injecii), ergocalciferol (Vitamina D2 - soluie uleioas buvabil),
alfacalcidol (Alpha D3 - capsule gelatinoase), calcitriol (Rocaltrol - capsule).