SINDROMUL CUSHING

Harvey Cushing
1869-1939
Frecventa
O Maladie rara
NIH < 200.000 persoane in US
Orphanet 1/2000
O Incidenta anuala 0,7-2,4/1milion
O Prevalenta >
2-5% DZ, obezitate, osteoporoza
5-20% incidentaloame
prevalenta Ponderea
adult/ copil %
ACTH dependente
Hipofizar (boala Cushing)
Ectopic (ACTH, CRH)
Iatrogen (tratament cu ACTH)

1,2 1,7 /
milion . an

68 / 35
14 - 15
ACTH independente
Adenom de suprarenala
Carcinom de suprarenala
Hiperplazie macronodulara
bilaterala ACTH independent
(AIMAH)
Afectare nodulara primara
pigmentata asociata cu sd.Carney
Sd.McCune Albright
Iatrogen (tt cu glucocorticoizi)

0,6/mil.an
0,2/mil.an

9-10 / 51
8 / 14
SINDROMUL CUSHING - clasificare
Lindhholn J et al, JCEM, 2001, 86(1)
DXM inhiba ACTH la
concentratii foarte mari
Boala Cushing


ACTH
Cortizol
Ritm circadian pierdut
CRH
Boala Cushing
1. HIPOFIZA
O Microadenom
bazofil sau cromofob, neincapsulat, situat in zona
anterioara
cu granulatii in care imunohistochimic se identifica
O ACTH, LPH, endorfine
microadenom
O 80 90 % au < 10 mm
O 50 % < 5 mm (chiar 2 mm)
O Macroadenom
O Hiperplazia celulelor corticotrope
O Hiperplazie nodulara provenind din zona
intermediara a hipofizei
O Gangliocitom secretant de CRH + hiperplazie
corticotropa
70 % din total
F/B = 3 8 / 1
20 40 ani
Boala Cushing
CORTICOSUPRARENALA
O Hiperplazia zonei fasciculate si reticulate
cu conservarea zonei glomerulate
In adenoamele secretante de ACTH
suprarenalele ajung de la 8-10 g la 12 24 g
O Hiperplazia nodulara bilaterala
macronoduli situati in SR general hiperplazica
nodulii pot evolua catre autonomizare prin
probabile modificari ale ACTH-R
Cortizol
Ritm circadian pierdut
DXM NU inhiba ACTH nici
la concentratii foarte mari
ACTH
Aldosteron
-
-
ACTH
CRH +
Sindromul Cushing
prin secreie ectopic de ACTH
Sindromul Cushing
prin secreie ectopic de ACTH
O Carcinomul pulmonar cu
celule mici 50 %
O Carcinom pancreatic
insular
O Carcinoid
pulmonar, intestinal, timic,
pancreatic, ovarian
O Carcinom medular tiroidian
O Feocromocitom
Secretia ectopica de CRH
din unele carcinoide poate
mima tabloul unei boli
Cushing
O nivelul POMC, big
ACTH extrem de
crescut
O DXM nu inhiba ACTH
/ cortizol
O secretie importanta
de
aldosteron
androgeni
metaboliti intermediari
din steroidogeneza
15 % din total
B / F = 3 / 1
40 60 ani
Sindromul Cushing ACTH independent
Cortizol
Ritm circadian pierdut
DXM NU inhiba secretia de
cortizol nici la concentratii
foarte mari
ACTH
Aldosteron
-
-
CRH
Sindromul Cushing ACTH independent
Forma Caracteristici
Adenom
CSR
10 % din hipercortizolisme
tumori monoclonale (posibil de mutatii ale
receptorului cuplat cu proteina G)
tumora incapsulata de 1-6 cm in care predomina
celulele fasciculatei
Carcinom
CSR
< 10 % din cazuri
virsta medie de detectare 38 ani
tumora initial incapsulata
- poate cintari de la 100 g la citeva kilograme
- invadeaza structurile vecine
- determina metastaze
tumorile < 5 cm au prognostic mai bun
Sindromul Cushing ACTH independent
Forma Caracteristici
Hiperplazie
micronodulara
bilaterala

COMPLEX
CARNEY
< 1 % din cazuri
in 50 % din cazuri debuteaza inainte de 30 de ani
50 % forma familiala autosmomal dominanta cu
O atingeri cutanate: pete pigmentare lentiginoase, nevi
albastri - fata, git, trunchi
O mixoame cutanate, mamare, atriale
O hipersecretii endocrine Cushing, acromegalie,
atingeri goandice
mutatie inactivatrice a PRKAR1A (subunitate
regulatorie a PKA)
Hiperplazie
macronodulara
bilaterala
< 1 % din cazuri,
Patogenie
O noduli autonomi dezvoltati pe hiperplazie anterioara
Food-dependent
Hiperreactivitate
la cortizol
Anticorpi anti
Rc ACTH ?
CSR prezinta receptori pentru GIP (Gastric Inhibitory
Peptide) care se secreta in timpul ingestiei de alimente
Sd.Cushing in prezenta unor valori normale ale
cortizolului
Sd. Cushing fiziopatologie
GLUCOCORTICOIZI
Metabolism proteic
Metabolism glucidic
Metabolism lipidic
Catabolism, antianabolism
Hiperglicemiant cresterea rezistentei la insulina
Lipoliza in zona membrelor (receptori de insulina redusi)
Redistributia grasimilor in zona facio-tronculara (receptori de
insulina)
Efecte generale
Tegumente

Muschi

Vase
Os
Ochi
SNC
Crestere (copil)
Obezitatea facio-troculara
Subtiere,atrofia epidermului aparitia striurilor purpurice
(vergeturi)
Topirea maselor musculare ( mai putin evidenta cind exista
hiperandrogenie)
Fragilitate vasculara ( pierderea cementului intercelular)
Osteoporoza
Cataracta precoce si glaucom
Euforie initiala urmata de depresie si tendinte suicidare
Inhibitia cresterii prin inhibitia GH, IGF-1 si catabolism proteic
Sd. Cushing fiziopatologie
MINERALOCORTICOIZI
OHipertensiune arteriala
OHipokaliemie
- in tumorile CSR
- si cele secretante de ACTH ectopic
ANDROGENI
OAcnee, seboree, alopecie difuza si /sau
frontala, hirsutism
OActiune antigonadotropa
- amenoree, infertilitate
- disfunctie erectila
OEfecte anabolice care pot contracara
catabolismul cortizolic
OEfectele sunt mai pregnante in
-tumorile CSR
-tumorile secretante de ACTH
94
84
82
76
72
58
58
52
40
40
36
22
18
16
14
10
6
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
obezitate
pletora faciala
hirsutism
tulburari menstruale
HTA
astenie musculara
dureri lombare
striuri purpurice
acnee
simptome psihice
echimoze
insuficienta cardiaca
edeme
litiaza renala
cefalee
poliurie/polidipsie
hiperpigmentatie
Sindromul
Cushing aspecte
clinice
Obezitate centrala
Facies rotund, pletora
Echimoze spontane
Piele fina, ca foita de tigara,
scaderea grosimii pliului
cutanat
Striuri violacei, > 1cm grosime
Extremitati subtiri,
scaderea fortei proximale
Instalarea simptomelor este
insidioasa
- rolul fotografiilor vechi
Daca nu ne gindim la sd.Cushing, rareori il gasim
WF Young
Obezitate centrala
Atrofie musculara
Amiotrofia extremitailor
Semnul taburetului
Diagnostic
O confirmarea hipercortizolismului
O eliminarea hipercortizolismului de alt
natur
O stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenial
al etiologiei sindromului Cushing)
O localizarea leziunii
Sindromul Cushing - explorare de rutina
HEMATOLOGIE Policitemie
Neutrofilie, eozinopenie
IONOGRAMA Normala in boala Cushing
OHipokaliemia
Ctumori ectopice secretante de ACTH si tumori CRS
OHipercalciurie - 40 % din cazuri
Metabolism
glucidic
Hiperglicemie a jeun - 10-15 % cazuri (OGTT
patologic)
Glicozurie
7 insulinei (rezisten la insulin)
EKG Modificari determinate de
O HTA, ischemie, hipokaliemie
Radiologie Rgf. toracica : cardiomegalie, tumora pulmonara
Tasari vertebrale, fracturi costale (osteoporoza)
Litiaza renala
Confirmarea hipercortizolismului
Frenaj overnight cu
dexametazon
O 1 mg dexametazon
(DXM) la ora 23
O cortizol la ora 8
dimineaa
O Interpretare
normal, cortizolul
plasmatic scade
O < 1,8 g/dL
O < 50 nmol/l

Confirmarea hipercortizolismului
Cortizol salivar nocturn
O Index al cortizolului liber
circulant
O Avantaje
Posibilia efectuarea in
ambulator, poate fi pastrat 3
saptamini la 4
o
C
Nu necesita teste
farmacologice (variatii
interindividuale)

Cortizol plasmatic nocturn
O Miezul noptii nadir la
subiectii normali
Absent la pacientii cu
sd.Cushing
O Distinge pacientii cu Cushing
de pseudocushing
Cortizolul liber urinar (FLU)
O Urina/24 h
NB
10-15% pac cu sd.Cushing
pot avea CLU normal
Interferene
O carbamazepina, digoxin
Frenaj overnight cu
dexametazon
O 1 mg dexametazon (DXM) la
ora 23
O cortizol la ora 8 dimineaa
O Interpretare
normal, cortizolul
plasmatic scade
O < 1,8 g/dL (< 50 nmol/l)
OTest de depistare
CLU 24 h
Cortizol salivar nocturn
DXM over-night
Cortizol diurn seric (2 pct)
Suspiciune clinica de Cushing
Normal
SC improbabil
Rezultat de
granita
Cert
anormal
Reevaluare daca suspiciunea
e puternica
CLU lunar
Continuat cu testele
pt etiologie
Cortizol ritm circadian
Ciclul cortizolului
O de preferat, n condiii de spitalizare
O cortizol nocturn (celelalte valori par a fi inutile)
O pacientii cu Cushing au
cortizolul matinal
O in limitele sau usor peste limita superioara a normalului
cortizol nocturn (la miezul noptii) peste valoarea prag
Cortizol test de supresie cu DXM
Testul la dexametazon cu doz mic (low-dose)
O la pacienii cu rspuns echivoc
O 2 mg x 2: 0,5 mg DXM la 6 ore timp de 2 zile
Cortizol urinar (?24h) sau plasmatic (ora 9 la 48 ore de la prima
doza) sub val prag
O Cortisol < 1,8 g/dl (50 nmol/l
Confirmarea
O DXM low-dose (sens, spec 70%)
O DXM-CRF (Yvanovschi, 1993)
DXM 2 x 2 de la prinz ziua I pina la 6 am ziua
3
CRH ziua 3 ora 8 (1g/kgc, maxim 100 g)
Cortizol > 1,4 g/dl (>5,9 pmol/l)
O Cea mai mare acuratete cortizol > 27 pg/l (>5,9
pmol/l)
O Nu va grabiti! Scopul e de a trata
consecintele hipercortizolismului, nu de a
corecta datele de laborator
ACTH diagnostic etiologic
O Atentie!
Recoltat pe EDTA pe gheata
IRMA sau chemo-luminescenta
O Normal
10-45 pg/ml
O rezultate
origine adrenala
O < 10 pg/ml
hipofizar
O 15-200 pg/ml
ectopic
O 50 - >200 pg/ml
Confirmarea hipercortizolismului
- teste de stimulare
Testul la hipoglicemie
O administrare de insulin - 0,1-0,15 UI/kgc
O stimulare hipotalamic, eliberarea rezervelor de ACTH
O Folosit si pentru GH
O Rezultate
normal determin creterea cortizolului cu 10 g/dL
sindrom Cushing - negativ
hipercortizolism funcional pozitiv
CRH +/- ADH
CRH
O iv 1/kgc sau 100 g CRH sintetic
7 ACTHcu 35-50% peste val bazala
7 cortizol cu 14-20% peste val bazala
Desmopresina
O Raspuns al cel. corticotrope prin Rc V3
N absenta raspunsului
Cushing - 7ACTH la 85% pacienti
Diagnostic diferential cu alte afectiuni
Afectiunea Elemente comune Elemente distinctive
Obezitatea Aspectul clinic apropiat, HTA
17 KS uneori 7
DXM 1 mg negativ uneori
Striuri frecvent absente
CLU normal
DXM 2 mg pozitiv
Hiperestrogenis
m
CO
Cotizol total circulant uneori 7 CLU normal
DXM 2 mg pozitiv
Pseudo-Cushing
etanolic
Obezitate abdominala, facies
vultuos, miopatie
Ocortizol plasmatic 7
Oabolirea ritmului nictemeral
O17 OH-CS 7
ODXM 1 si 2 mg.ON negativ
DXM 2x2 mg pozitiv
DXM 8 mg pozitiv
Normalizare prin sevraj
Depresie Cortizol plasmatic 7 abolirea
ritmului nictemeral,
17 OH-CS 7
DXM 1 si 2 mg negativ
DXM 2x2 mg pozitiv
DXM 8 mg pozitiv
Normalizare prin
vindecarea depresiei
Sindromul Cushing
diagnostic etiologic
Valori bazale Stimular
e
Inhibitie
Czol ACTH 17 OH-
CS
ACTH CRH DXM
2mgx2
DXM
8mgx2
Boala Cushing ++ + +
ACTH ectopic _ _
Adenom CSR _ _ _ _
Carcinom CSR _ _ _ _
Localizarea tumorii
Boala Cushing
Studii neuroradiologice
Radiografia selar
O minim interes
Tomografia computerizat
O macroadenoamele (imagine
hipodens)
dimensiunile tumorii
extensia supraselar sau
lateral
prezena unei empty sella
pariale
Localizarea tumorii
Boala Cushing - Studii neuro-radiologice
Rezonana magnetic (nuclear)
O aceleai informaii privind macroadenoamele ca i
CT
O substana de contrast (gadolinium) permite o mai
bun vizualizare a microadenoamelor
O Totui, nici cu aceast tehnic nu pot fi vizualizate
tumori mai mici de 5 mm
cca 50% din microadenoame au diametrul ntre 5-10 mm
40% ntre 2-5 mm
iar 10% n jur de 1 mm
Macroadenom
Microadenom
Octreoscan
Smallridge R et al, Mayo Clin Proc, 2000:75, 521
Hiperplazie SR bilaterala
Cateterism de sinus pietros inferior
valoarea ACTH Gradient
(> 2)
SPI drept SPI stng periferie Dreapta
/stnga
Centru
/periferire
Microadenom
drept + +
stng + +
central - +
Tumor
ectopic
pn
la

pn la

pn
la

- -
ACTH ectopic
O Radiografia toracic
poate fi util n cazul unei tumori pulmonare
O Tomografia computerizat (toracic
sau abdominal)
este obligatorie atunci cnd se suspicioneaz o
secreie ectopic
O Cateterizare periferic
cateterizarea selectiv a venelor tributare
localizrii suspicionate
O vena timic pentru timom
Leziuni suprarenale
O Ultrasonografia
O adenoame
mase rotunde sau ovalare
cu echogenitate sczut
diferenierea ntre tumorile
benigne i cele maligne nu
poate fi fcut echografic
O hiperplazie
glandele sunt mai mari dar
pstreaz caracterele
echografice tipice
diferenierea dintre
hiperplazia omogen i cea
nodular dificil
Tomografia
computerizat
O poate detecta marea
majoritate a
adenoamelor
cu diametru mai
mare de 1,5 cm
Rezonana magnetic
nuclear
O nu ofer, cel puin
pn n prezent,
informaii
suplimentare
Carcinoame SR
O rare, 0.61.67 /mil/an
O F/B 2.53:1
Barbati
O mai virstinici
O prognostic mai prost
Femei
O mai frecvent sd.endocrin
Non-functionale egal distribuite intre sexe
O 2 varfuri
I decada de viata
O 75% copii < 5 ani
O functionale - virilizare
Decada 4-5
O nefunctionale
Scintigrama cu I-colesterol
captare leziune
bilateral hiperplazie
unilateral adenom
absent carcinom
asimetric hiperplazie
macronodular
Scintigrma cu
131
I-colesterol.
Adenom SR cu
inhibitia captarii in
suprarenala
contralaterala
Incidentaloame adrenale
MEDULAR
Feocromocitom
Ganglioneurom
Gnaglioneuroblastom
Neuroblastom
Carcinom
Mielolipom
Lipom
Limfon
Hemangiom
Angiomiolipom
CORTICAL
Adenom
Hiperplazie nodulara
Carcinom
Chist
Pseudochist
METASTAZE
Sin, rinichi, plamin,
ovar, melanom,
limfom, leucemie
PSEUDOADRENAL
Stomac, pancreas,
rinchi, ficat,
ganglioni, leziuni
vascular, artefact
Infectii
Granulomatoza
HEMATOM
Hemoragii
date cl. sugestive
CLU
DXM overnight/2 x 2
neg. b/sd.Cushing
DXM 8 mg
Overnight / 8 x 2
Poz: b. Cushing
imagistica, cat. SPI
Neg: sd. Cushing
ACTH
scazut valori f. mari
Tumora CSR ACTH ectopic
poz: functional
Explorare
sindrom Cushing
Boala Cushing - tratament
Ideal
Adenomectomie
transfenoidala
Hemihipofizectomie
succese 80 85 %
Hipofizectomie totala
DI tranzitor
Insuf. hipofizara
Boala Cushing - tratament
Iradiere hipofizara
Radioterapie
- Cu inalt voltaj
60
Co
- Cu particule grele
- Stereotactica
-
60
Co Gamma knife
Alternative
Suprarenalectomie
totala bilaterala
Sindrom Nelson
Max. 10 %
Indicatii:
-Contraindicatii pt chir.
-Dupa suprarenalectomie bilaterala
pentru evitarea sd.Nelson
O ACTH ectopic
O Sd. Nelson
Sindromul Cushing - tratament
Secretie ectopica
Rezectie tumorii
responsabile
+inhibitia secretiei de
steroizi
+suprarenalectomie
Leziune suprarenala
Adenom
Interventie
laparoscopica
conventionala
Necesita
tratament de
substitutie
pentru ca SR
controlaterala
este supresata
Carcinom
Interventie

Inhibitori ai
steridogenezei
Prognostic
favorabil<5cm
Hiperplazie
nodulara
ACTH-dep
ACTH
independenta
Suprarenal-
ectomie
Sindromul Cushing - tratament
Tratament medicamentos
Inhibitori ai
steroidogenezei
Neuromodulatori Antagonisti ai
receptorilor de
steroizi
op DDD
(Mitotan)
Metirapon
Aminoglutetimid
Ketoconazol
Etomidat
Trislostan
Ciproheptadina
(inhibitor de
serotonina)
Acid valproic
(inhibitor de GABA)
Bromcriptina
Octreotid
RU 486
(Mifepriston)
Criterii de remisiune
O Rata de remisiune: 70-80%
Criteriu
O FLU normal
O Cortizol mediu/zi 5,4-10 /zi
O Index de remisiune
Valori foarte scazute ale cortizolului
O dupa operatie la 5-14 zile dupa operatie si minim 24
h de la ultima doza de cortizol
< 1.8 g/dl (50 nmol/l)
(remisiune 40-65%)
Test CRH
O Raspuns precoce ar fi un indice de tumora reziduala