Sunteți pe pagina 1din 22

25.

Infectiile in cancer

COMPLICAII INFECIOASE LA PACIENTUL ONCOLOGIC

Infeciile bacteriene i de alte cauze reprezint cea mai frecvent complicaie cu risc vital la
pacienii neoplazici cu boal avansat (principala cauz de deces la circa 70% dintre pacienii
cu leucemie acut i 50% dintre cei cu limfoame i tumori solide), n ciuda succeselor
obinute continuu n prevenia i tratamentul acestora [1].
Granulocitopenia, tulburrile imunitii celulare i umorale, splenectomia, prezena cateterelor
intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase, spitalizarea
prelungit, imobilizarea la pat, malnutriia, tulburrile neurologice sau invazia tumoral local
reprezint principalii factori de risc pentru infecii.
Majoritatea infeciilor bacteriene i fungice la pacienii cu cancer sunt determinate de
microorganisme oportuniste, spitalizarea prelungit i administrarea de antibiotice crescnd
riscul selectrii unor germeni rezisteni la tratament [2].
ETIOLOGIE
Actual, principalele microorganisme implicate n patogenia infecioas asociat neoplaziilor
sunt:
Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pnemoniae, Pseudomonas
aeruginosa (inciden mai redus actual, din cauze necunoscute), Enterobacter,
Acinetobacter, Serratia marcescens, Burkholderia, Stenotrophomonas maltophile.
Bacterii Gram pozitive: stafilococi coagulazo-negativi (pacieni cateterizai),
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium,
enterococi rezisteni la vancomicin (mai rar).
Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, agenii mucormicozei,
Pseudallescheria boydii, Fusarium, Curvularia, Alternaria, Trichosporon spp. [3].
Pot fi implicate, mai ales n condiii de imunodepresie, i microorganisme parazite (ex.
Pneumocystis jirovecii) sau virusuri (ex. citomegalovirus, herpes simplex virus, virus
respirator sinciial).
DIAGNOSTIC
Examen obiectiv
Pacienii spitalizai vor fi examinai zilnic, insistndu-se asupra ochilor, a traiectului auditiv i
sinusurilor, cavitii bucale, pielii, cateterelor intravenoase demeure, axilei, perineului,
regiunii perianale i extremitilor.
Simptome generale (alterarea strii generale, astenie marcat, sindrom confuzional) sau n
relaie cu organul afectat
Febra, cel mai important indicator al infeciei la pacienii neoplazici, se ntlnete de multe
ori izolat, nefiind ncadrabil ntr-un sindrom clinic (diagnostic diferenial cu febra de tip
paraneoplazic); pacienii tarai/ vrstnici pot fi afebrili n prezena unei infecii. Sunt
sugestive pentru prezena unei infecii o singur valoare a temperaturii corporale > 38.5
o
C
sau 2-3 valori de 38
o
C n 24 ore.
Hipotensiune i stare de oc
Tahicardie recent instalat i fr alte cauze evidente

Investigaii paraclinice
Sindromul inflamator sugereaz prezena infeciei, dar markerii pot fi n limite normale
(sau chiar sczui). Aceast reducere a sindromului inflamator la pacienii neutropenici
face posibil apariia infeciilor cutanate fr celulit asociat, a pneumoniilor fr
infiltrate pe radiografia pulmonar i cu expectoraie n cantitate mic (chiar n cazul
formrii de abcese pulmonare), a meningitei fr pleiocitoz n lichidul cefalorahidian i a
infeciilor urinare fr piurie.
Hemoleucograma poate evidenia leucocitoz cu creterea numrului de neutrofile ce
prezint granulaii toxice la examenul microscopic (poate lipsi la pacienii cu
mielosupresie indus de cancer sau de tratamentul citostatic)
Prezena leucocitelor n sumarul de urin pune diagnosticul de contaminare; totui, acestea
pot fi absente n urin la pacienii neutropenici.
Testele funcionale hepatice pot fi utile n cazul unei infecii sistemice [4].

Obinerea de culturi in vitro
n cazul suspectrii unei infecii se vor recolta repetat materiale biologice necesare preparrii
culturilor (n funcie de circumstane), care se vor trimite imediat la laborator n vederea
examenului microbiologic. Orice modificare survenit n starea clinic a pacientului va
determina recoltarea unei noi serii de culturi, chiar n condiiile n care examenele precedente
au reuit s izoleze i s identifice un germen patogen.
Sngele se va recolta la intervale de 24 ore, pn la obinerea diagnosticului etiologic al
infeciei. n cazul cateterelor I.V., se va recolta snge prin fiecare port. Se vor introduce
cte 5 ml de snge n fiecare recipient cu mediu de cultur (pentru germeni aerobi i
anaerobi); la pacienii tratai cu antibiotice se vor utiliza recipiente speciale care conin
rini ce cheleaz antibioticele din snge.
Urocultura se obine din jetul urinar mijlociu, dup aplicarea regulilor de igien local,
dimineaa la prima miciune sau prin puncie transuretral; urina recoltat se trimite la
laborator n cel mult o or de la recoltare!
Sputa expectorat spontan sau aspiratul endobronic sunt acceptate doar dac prezint <
10 celule epiteliale scuamoase/ cmp microscopic, la examenul cu obiectiv de putere mic
(100x).
Stimularea expectoraiei (sputa indus) se face prin nebulizator ultrasonic, care introduce
n bronhii particule fine de ser fiziologic 3%. Principala reacie advers ntlnit la
administrarea serului fiziologic este bronhospasmul. Aceast tehnic permite diagnosticul
infeciilor cu P. jirovecii (cunoscut anterior ca P. carinii) n centre specializate, eliminnd
necesitatea bronhoscopiei.
Aspiraia transtraheal este rar folosit; n general, dac culturile din sput spontan sau
indus sunt negative, pacienii vor fi supui unei bronhoscopii sau unei biopsii pulmonare
diagnostice.
Lichidul de spltur nazal (n special pentru obinerea culturilor virale) se recolteaz
prin introducerea n narine, cu o sering, a unui lichid nebacteriostatic (ser fiziologic),
urmat imediat de aspiraia acestuia; necesit personal specializat. Lichidul de spltur va
fi transportat ct mai rapid, ntr-un container nchis, la laboratorul de virusologie, care va fi
avizat asupra etiologiei probabile a infeciei.
Efectuarea unei puncii rahidiene n scop diagnostic este impus de apariia unor simptome
neurologice sau modificarea statusului neurologic a unui pacient, mai ales n condiiile n
care infecia nu poate fi localizat n organism. n lichidul cefalorahidian (LCR) se vor
urmri rezultatul colorrii Gram, nsmnarea pe medii de cultur, numrul i tipul
celulelor prezente, nivelul de glucoz i proteine (glicorahia i proteinorahia). La pacienii
cu alterare a imunitii celulare se va titra antigenul criptococic; nu se efectueaz de rutin
coloraii i culturi de bacili acidofili.
Materiile fecale trebuie recoltate la toi pacienii cu diaree, n vederea titrrii toxinelor A i
B pentru Clostridium difficile, dat fiind c majoritatea infeciilor sunt produse de
microorganisme productoare de toxin B. Efectuarea coproculturilor va fi nsoit
obligatoriu de colorarea materiilor fecale recoltate cu albastru de metilen pentru examenul
citologic; testele rapide de detecie antigenic nu sunt ntotdeauna la ndemna
clinicianului. Ali ageni etiologici ai diareei nosocomiale i/sau septicemiei sunt
Salmonella spp. i L. monocytogenes. Prezena leucocitelor n materiile fecale sugereaz un
sindrom inflamator intens la nivelul colonului, n special n infeciile cu Shigella spp.,
Campylobacter spp., E. coli, Salmonella spp. i C. difficile.
Diareea care apare dup un interval de timp mai mare de 3 zile de la internarea pacientului
nu este de natur parazitar, excepie fcnd pacienii din zonele endemice (S. stercoralis
n sudul S.U.A.). Numai n aceste cazuri se vor efectua teste coproparazitologice.
Din leziunile veziculare suspecte se va preleva lichid pentru culturi virale de virus herpes
simplex (HSV) sau virus varicelo-zosterian (VVZ), care va fi transportat la laborator n
maxim 30 minute, ntr-un container nchis, i va fi inoculat imediat pe esutul de cultur,
sau poate fi inut la 4-9
o
C timp de maxim 18 ore. Pentru HSV tip 1 i 2 se poate realiza i
testarea direct prin fluorescen.
Pacienii supui transplantului medular pot prezenta culturi pozitive pentru citomegalovirus
(CMV) din snge i urin, n absena afectrii pulmonare, dar boala poate fi diagnosticat
doar prin evidenierea invaziei esutului pulmonar (prin examene histologice i
imunohistochimice), coroborat cu aspectul de pneumonie interstiial pe radiografia
pulmonar sau imaginea CT toracic.
Ori de cte ori este posibil se va ncerca obinerea unui aspirat sau a unei biopsii din
situsurile suspecte, innd cont de complicaiile ce pot apare n cazul unor manevre
invazive (infecii, sngerare etc.) [1,2,3].

Explorarea imagistic
Radiografia toracic va fi efectuat de rutin la orice pacient la care se suspecteaz o
infecie. n funcie de circumstane se vor avea n vedere i alte localizri (ex. sinusurile).
Indicaia de tomografie computerizat (CT) va fi individualizat n funcie de aspectul
clinic.
Pacienii cu suspiciune de afectare endocardic vor efectua o echocardiografie. Examenul
ultrasonografic este utilizat i n diagnosticul ascitei sau a patologiei biliare, hepatice,
pancreatice etc.
Scintigrafia izotopic (examenul imagistic cu leucocite marcate cu Galiu sau Indiu)
prezint o sensibilitate prea sczut pentru a fi utilizat de rutin.

Manevre invazive
Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar este util n depistarea infeciilor cu P. jirovecii,
fungi, CMV, VRS. Proba prelevat va fi supus colorrii Gram, colorrii i nsmnrii pe
medii pentru bacili acidofili, coci i fungi. Calitatea lichidului recoltat este certificat de
prezena macrofagelor alveolare.
Biopsia cutanat se va practica pentru leziunile dermatologice suspecte; se vor face culturi
pe medii pentru cocii, bacili acidofili i fungi. Probele de esut vor fi colorate cu
metionin-argint n vederea depistrii infeciilor fungice.
Toracotomia cu biopsie determin o morbiditate redus la pacienii cu teste de coagulare
fiziologice i tablou hematologic (numr de trombocite circulante) n limite normale.
Prelevatul prin biopsie de mduv osoas se va colora pentru examen citologic i va fi
nsmnat pe medii speciale pentru bacili acidofili.
Biopsia hepatic percutan este o metod util pentru diagnosticul infeciilor bacteriene i
fungice (ex. Candida spp.), la pacieni cu anomalii imagistice i biochimice.
Laparotomia exploratorie se impune pentru precizarea diagnosticului n prezena unor
hemoculturi pozitive i a aprrii abdominale persistente, chiar dup administrarea de
antibiotice [5].

Alte explorri utile
Testele serologice au valoare redus n diagnosticul infeciilor acute.
Teste imunologice bazate pe reacia antigen-anticorp sunt utilizate relativ frecvent. Dei
prezint o sensibilitate mai mic dect cultura pe medii, examenul direct prin metoda cu fluorescen pentru anticorpii
anti-Legionella spp. este o metod rapid i fiabil; detecia serogrupului Legionella de tip 1 este posibil i n urin.
Testarea antigenic n ser i urin pentru H. capsulatum este util att pentru diagnostic ct i n urmrirea rspunsului la
tratament.
Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecia antigenelor virusurilor gripale A i B n lichidul de spltur nazal.
Celelalte teste antigenice disponibile prezint o sensibilitate destul de sczut pentru a avea valoare din punct de vedere
clinic.
Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de
Legionella spp., H. capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare dect
n cazul celorlalte teste menionate. Principalul avantaj este rapiditatea depistrii
germenilor dintr-o cultur, comparativ cu celelalte metode.
Reacia de polimerizare n lan (PCR) este utilizat n depistarea CMV la pacienii cu
transplant de mduv osoas, precum i n diagnosticul encefalitei determinate de HSV, a
crui concentraie n LCR este foarte sczut [6].

Febra la pacientul oncologic fr neutropenie
ETIOLOGIE
Febra la pacienii cu cancer prezint puine alte cauze dect cele infecioase: evoluia
malignitii, medicaii, administrare de produse de snge, boala de gref-contra-gazdei.
Factorii predispozani sunt:
locali: ruperea barierelor biologice (chirurgie, mucozit), obstrucia (obstrucia bronic i
pneumonia obstructiv n neoplasmele bronho-pulmonare, colangita ascendent n cazul
limfoamelor subdiafragmatice, pielonefrita)
imobilizarea prelungit a pacienilor n pat, lipsa micrilor active, sondele Foley,
cateterele intravasculare, tuburile de drenaj sau stenturile cresc riscul infeciilor bacteriene
i fungice, direct proporional cu durata folosirii lor i mai ales n condiiile
granulocitopeniei induse de citostatice.
splenectomia crete susceptibilitatea la infecii cu S. pneumoniae i alte bacterii capsulate
(H. influenzae, N. meningitidis, Capnocytophaga canimorsus (transmis la om prin
muctura/zgrietura cinilor, poate determina septicemie fulminant).
deficitele imunitare umorale (mielom multiplu, leucemie mieloid cronic) cresc
susceptibilitatea la infecii cauzate de microorganisme ncapsulate: S. pneumoniae (cel mai
frecvent), H. influenzae, Neisseria meningitidis, E. coli.
deficite de imunitate mediat celular (limfoame, leucemie limfatic cronic tratat cu
fludarabin) cresc susceptibilitatea la infecii oportuniste: L. pneumophila, Mycobacterium,
C. neoformans, P. jirovecii, CMV, VVZ i ali patogeni.
malnutriia crete riscul de infecie, n special prin prezena cateterelor pentru alimentaie
parenteral.
tulburri neurologice (pierderea reflexului de nghiire crete riscul de aspiraie pulmonar,
tulburrile de sensibilitate faciliteaz dezvoltarea escarelor) [6,7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Antibioticele trebuie administrate empiric n cazul pacientului oncologic febril care nu
prezint neutropenie numai cnd infecia bacterian este considerat posibil n context clinic.
n absena semnelor de infecie localizat, bacteriemia trebuie suspicionat particular la
pacienii cu catetere intravenoase. Numeroi specialiti recomand antibioticoterapia empiric
(ex. levofloxacin i ceftriaxon) pn cnd bacteriemia este exclus.
Infecia documentat clinic i sepsisul vor trebui tratate cu antibiotice n contextul scenariului
clinic.
Ori de cte ori se ncepe tratamentul cu antibiotice se va elabora un plan al rezultatelor finale
pentru a evita toxicitatea inutil, suprainfeciile i dezvoltarea rezistenei.

Febra la pacientul oncologic cu neutropenie

Neutropenia reprezint cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea infeciei bacteriene
la pacienii cu cancer, acest risc fiind direct proporional cu rapiditatea debutului clinic, gradul
i durata neutropeniei.
Definiii
Febra: temperatur oral > 38.5
o
C cu durat de 1h sau minimum dou determinri ale
temperaturii orale > 38.0
o
C n decurs de 24h, msurate la 1h interval
Neutropenia: o scdere a valorilor absolute ale neutrofilelor < 500/mm
3
, sau valori ntre
500 i 1000/mm
3
, cu un declin previzibil la 500/mm
3
n decurs de 48h.
ETIOLOGIA
Infecia poate fi documentat microbiologic (cel mai frecvent: bacteriemie) la 10- 20%
dintre pacienii cu neutropenie febril; febra fr infecie documentat la pacienii
neutropenici se ntlnete n 50-70% din cazuri.
Germenii Gram pozitivi sunt izolai cu aproximativ aceeai frecven ca i cei Gram
negativi, ns bacteriemia cu Gram negativi poate fi asociat cu evoluie clinic mai rapid,
decompensare i deces, motiv pentru care spectrul larg al antibioterapiei trebuie s acopere
i Gram negativii, n special Pseudomonas spp.
Speciile de Candida i Aspergillus sunt cele mai frecvente cauze de infecie fungic la
pacienii cu neutropenie i devin cu att mai prevalente cu ct durata neutropeniei crete
[8].
Pacienii cu risc sczut (low risk) sunt n general tineri cu tare general bun, cu boal
controlat, fr semne de pneumonie, sepsis sau afectarea SNC, fr catetere centrale, cu
nivele reduse de protein C reactiv i durat scurt a neutropeniei. Multinational Association
for Supporting Care in Cancer (MASCC) a dezvoltat un sistem de scor pentru a identifica
pacienii cu cancer i neutropenie febril low risk; cei cu scor mai mare sau egal cu 21-26 pot
fi candidai pentru o antibioterapie oral empiric (10).

TABEL 1. Scorul MASCC [10]

Caracteristici Scor
Evoluia bolii*:
- fr simptome, sau cu simptome minime 5
- simptome moderate 3
Fr hipotensiune 5
Fr boal obstructiv pulmonar 4
Tumor solid sau fr infecie fungic prealabil 4
Fr deshidratare 3
Status ambulator (nu necesit spitalizare) 3
Vrsta < 60 ani 2
* scorurile atribuite variabilei denumite evoluia bolii nu sunt cumulative.
Scor 21 = categoria de risc sczut (valoare predictiv pozitiv 91%, specificitate 68%, sensibilitate 71%)
Scorul maxim teoretic = 26
DIAGNOSTIC
Istoricul i examinarea fizic a sediilor poteniale de infecie (piele, cavitate oral, regiune
perineal, locul de emergen a cateterelor) trebuie efectuate cu atenie special.
Examenele de rutin vor include: hemoleucograma complet, sumarul de urin, hemo- i
uroculturile, radiografia toracic.
Toate posibilele sedii de infecie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi
evaluate prin recoltri i coloraii pentru Gram negativi.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Neutropenia febril impune n general spitalizare, fapt care este economic consumator de
resurse, de unde o nevoie stringent a preveni aceste costuri. De aceea pacienii pot fi grupai
n funcie de riscul complicaiilor medicale datorate neutropeniei febrile [9].
Antibioterapia empiric trebuie instituit fr ntrziere la toi pacienii neutropenici cu
febr ideal, n decurs de 2 ore de la evaluarea clinic. Pacienii granulocitopenici care
sunt afebrili, dar au semne i simptome sugestive de infecie, trebuie s primeasc de
asemenea antibioterapie empiric, n aceeai manier ca i cei febrili [8].
Alegerea regimului de antibiotice iniial (fie mono-, fie politerapie I.V.) se va baza pe
cunoaterea celor mai frecvente infecii patogene n centrul spitalicesc de tratament.
Deoarece riscul de infecie letal cu P. aeruginosa este crescut, toate regimurile de
tratament vor include cel puin un antibiotic cu activitate pe Pseudomonas. Antibioticele
adecvate se vor administra imediat ce a fost obinut rezultatul culturilor, iar regimul
terapeutic se va baza pe sensibilitatea germenilor [9,11].

Terapia antibiotic parenteral de prim linie
Monoterapia
Trialurile clinice randomizate nu au pus n eviden diferene semnificative ntre rezultatele
monoterapiei i cele ale asocierilor de antibiotice cu spectru larg la pacienii cu neutropenie
febril necomplicat.
Monoterapia este n general indicat la pacienii cu neutropenie moderat-sever (100-1000
PMN/mm
3
), instalat de mai puin de 10 zile, n absena complicaiilor.
Sunt utilizate cefalosporine de generaia III sau IV (prezena microorganismelor mutante,
cu activitate beta-lactamazic intens, a redus utilizarea ceftazidimei) sau carbapeneme.
Aceste antibiotice nu sunt active pe stafilococii coagulazo-negativi, S. aureus meticilino-
rezistent (MRSA), virusul sinciial respirator, unele grupe de S. pneumoniae rezisteni la
penicilin i S. viridans.
Nu se recomand utilizarea n monoterapie a quinolonelor, datorit neconcordanei
concluziilor studiilor clinice efectuate.
Monoterapia cu beta-lactami activi pe P. aeruginosa este eficace, la fel ca i asociaiile
(beta-lactam plus aminoglicozid) [7].
Antibioticele recomandate de Infectious Diseases Society of America (IDSA) includ (dozele
pentru adult):
ceftazidim 2 g I.V. la fiecare 8 h (13)
cefepim 2 g I.V. la fiecare 8 h
imipenem-cilastatin 0.5-1.0 g I.V. la fiecare 6h
meropenem 1 g I.V. la fiecare 8h [4]

Asocierea a dou antibiotice, fr glicopeptide (vancomicin)
Biterapia este preferat n tratamentul neutropeniei severe (< 100 PMN/mm
3
), instalat de mai
mult de 10 zile, n prezena complicaiilor (hipotensiune arterial, sindrom de insuficien
respiratorie acut - ARDS, septicemie, mucozit, reacie inflamatorie la locul punciilor
venoase, neutropenie febril recurent). Asociaiile de antibiotice sunt utilizate empiric
imediat n prezena sepsisului sever / ocului septic sau n mediile cu prevalen crescut a
bacililor multidrog rezisteni.
Biterapia standard empiric la pacientul neutropenic este asocierea betalactam (carboxi-
sau ureidopenicilin [ticarcilin/clavulanat sau piperacilin/tazobactam], ceftazidim sau
cefepim, imipenem sau meropenem) plus aminoglicozid (gentamicin, tobramicin sau
amikacin).
Ciprofloxacin poate fi utilizat n locul aminoglicozidului, fiind la fel de eficace, dac
prevalena bacteriilor rezistente la quinolone este redus.
Administrarea aminoglicozidului singur n infecia cu Gram negativi nu este recomandat
datorit ratelor crescute de eecuri [4].
Principalul avantaj al terapiei combinate este potenarea efectelor sinergice asupra bacililor
Gram negativi, cu proliferare minim a microorganismelor rezistente. Dezavantajele const n
nefro- i ototoxicitatea asociate aminoglicozidelor, care pot fi ameliorate prin administrarea
dozei ntr-o singur priz zilnic [7].
De exemplu, tratamentul se ncepe cu o doz de ncrcare de 2 mg/kg de tobramicin sau 7.5 mg/kg de amikacin. Atingerea
unei concentraii plasmatice crescute (7-8 g/ml de tobramicin) este foarte eficient n tratamentul infeciilor la pacienii
neutropenici. Tratamentul de ntreinere const n administrarea tobramicin 1.7-2.0 mg/kg la fiecare 8h, ajustnd intervalul
dintre doze n funcie de nivelul seric. Pentru a reduce riscul apariiei efectelor toxice este necesar adesea creterea
intervalului dintre doze, cu mrirea compensatorie a cantitii de antibiotic administrat per doz. Administrarea alternativ,
ntr-o singur priz zilnic, de tobramicin 5 mg/kg/zi i amikacin 15 mg/kg/zi este la fel de eficient ca i acest mod de
administrare tradiional, fr a crete semnificativ gradul de toxicitate renal i otic, la pacienii cu funcie renal normal.

Tratamentul cu glicopeptide (vancomicin) n asociere cu alte antibiotice
Studiile randomizate nu au demonstrat un beneficiu prin administrarea de rutin de
vancomicin ca terapie empiric iniial la pacientul neutropenic febril.
Asocierea vancomicinei la regimul antibiotic iniial, datorit doar persistenei febrei, nu
amelioreaz rezultatele i nu se recomand, fiind impus doar n urmtoarele circumstane:
semne clinice suspecte care sugereaz o infecie la pacienii cateterizai
prezena n organism a unei colonii de pneumococi penicilino-rezisteni i cefalosporino-
rezisteni sau de S. aureus
hemoculturi pozitive pentru bacterii Gram pozitive i prezena semnelor de sepsis sever sau
oc septic (hipotensiune etc.)
mucite severe [7]
Principalul efect secundar al terapiei este trombocitopenia.
n cazul E. faecium rezistent la vancomicin se poate utiliza quinupristin-dalfopristin (recent
aprobat de FDA n S.U.A.) [3].

Durata tratamentului
Centrele oncologice propun protocoalele de antibioticoterapie n funcie de experien i
caracteristica florei bacteriene nosocomiale. Pacienii cu neutropenie persistent vor fi tratai
timp de 14 zile, chiar dac febra se remite sub tratament. n cazul n care numrul absolut de
granulocite crete la o valoare mai mare de 500/mm
3
, nainte de mplinirea celor 2 sptmni
de tratament, tratamentul se va ntrerupe dac pacientul a prezentat o perioad afebril de cel
puin 72 ore consecutiv. Prelungirea tratamentului peste 2 sptmni poate duce la apariia
efectelor secundare sau la dezvoltarea rezistenei la antibioticele utilizate [14].

TABEL 2. Recomandri de tratament I.V. empiric al neutropeniilor febrile la pacienii
oncologici (dup Royal Marsden Hospital) [15]




Pacieni non-urologici Pacieni urologici
Tazocin 4,5 mg x 4/zi + gentamicin 5 mg/kg


Sau, la pacienii alergici la peniciline:
Ceftazidim 2 g x 3/zi + gentamicin 5 mg/kg


Dac pacientul mai este febril dup 24h:
Se asociaz vancomicina 1 g x 2/zi sau
teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze),
apoi 400 mg/zi

Dac pacientul mai este febril dup 96-120h:
Se oprete tazocin/ceftazidim + gentamicin
Se ncepe ciprofloxacin 400 mg x 2 /zi
Se asociaz amfotericin B 0.75 mg/kg/zi (sau
1 mg/kg/zi la pacienii onco-hematologici)
Tazocin 4.5 mg x 4/zi + ciprofloxacin 200 mg
x 2/zi

Sau, la pacienii alergici la peniciline:
Ceftazidim 2 g x 3/zi + ciprofloxacin 200 mg
x 2/zi

Dac pacientul mai este febril dup 48h:
Se asociaz teicoplanin 400 mg x 2/zi
(primele 3 doze), apoi 400 mg/zi


Dac pacientul mai este febril dup 96-120h:
Se oprete tazocin/ceftazidim + ciprofloxacin
Se asociaz meropenem 1 g x 3/zi
Se asociaz amfotericin B 0.75 mg/kg/zi

Terapia antibiotic oral de prim linie
Terapia oral poate fi acceptabil ca terapie empiric iniial la anumii pacieni cu
neutropenie febril, cu risc sczut de a dezvolta infecii.
Sunt recomandate urmtoarele antibiotice:
Ciprofloxacin 750 mg per os (P.O.) la fiecare 12h + amoxicilin/clavulanat (Augmentin

)
875/125mg P.O. la fiecare 12h.
Majoritatea pacienilor pot urma tratamentul n regim ambulator. Dac starea general se
deterioreaz, apar noi simptome sau febra crescut persist, acetia vor fi instruii s se
prezinte la spital [16].

Terapia antibiotic de linia a doua
Modificarea terapiei este necesar frecvent (30-50%) n cursul tratamentului febrei i
neutropeniei. Simptomele clinice specifice sau rezultatele culturilor microbiene pot dicta
modificrile terapiei.

Durata terapiei
Pacienii cu neutropenie minim sau cu durat < 7 zile:
se trateaz timp de minim 7 zile se continu pn ce valoarea neutrofilelor crete peste 0.5
x 10
9
PMN/litru
se administreaz ciprofloxacin P.O. dac apirexia dureaz minim 3 zile.
Pacienii cu neutropenie sever sau cu durat presupus > 7 zile:
se trateaz timp de minim 14 zile i se continu pn la valori ale neutropeniei > 0.5 x 10
9

PMN/litru
se administreaz ciprofloxacin P.O. dac pacientul este apiretic pe o durat de minim 4
zile.

Tratamentul antimicotic
Asocierea terapiei antifungice la tratamentul antibiotic al pacienilor neutropenici este indicat
n urmtoarele cazuri:
febr persistent dup o sptmn de tratament antibiotic
reapariia febrei dup o sptmn, n condiii de neutropenie persistent
senzaie de tensiune la nivelul sinusurilor
inflamarea feei
prezena ulceraiilor nazale, leziuni cu cruste negricioase
infiltrate pulmonare pe radiografia sau imaginea CT toracic
pleurezie sau frectur pericardic
Un agent antifungic va fi asociat empiric la regimul de tratament a pacientului neutropenic
care prezint febr persistent sau recurent dup 4-7 zile de tratament cu antibiotice cu
spectru larg. Candida i Aspergillus sunt cei mai frecveni ageni implicai, i riscul de
infecie fungic crete direct proporional cu durata neutropeniei.
La pacienii care rspund la terapia antifungic empiric se continu tratamentul pn ce
valorile neutropeniei ajung > 0.5 x 10
9
/litru [16].
Opiunile terapeutice vor inclue urmtoarele:
Amfotericina B 0.6-1.5 mg/kg/zi I.V. cea mai utilizat substan; dozele difer n funcie
de etiologia infeciei fungice (Tabel 3)
Amfotericina B liposomal 3-7.5 mg/kg/zi I.V. efecte secundare nefrotoxice mai reduse,
cu eficacitate similar
Voriconazol 6 mg/kg I.V. x 2/zi (24h), apoi 4mg/kg I.V. x 2/zi antimicotic de tip azolic
de ultim generaie, cu spectru larg de aciune asupra diverselor tipuri de Candida,
Aspergillus i ali fungi filamentoi, cu nefrotoxicitate redus i eficien similar
amfotericinei B
Itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi (48h), apoi 200 mg/zi I.V. aceeai eficacitate ca i
amfotericina B n terapia de prim intenie
Fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O. mai puin n cazul infeciilor cu C. kruseii,
Aspergillus, Mucor, Candida non-albicans (rezistente)
Caspofungin (Equinocandin) 70 mg I.V. (doz de ncrcare), apoi 50 mg/zi I.V. n
tratamentul aspergilozei invazive, refractare la terapia cu amfotericin B i itraconazol [12]

TABEL 3. Adaptarea dozelor de amfotericin B n funcie de agentul etiologic

Micoza Doza de amfotericin B
Candidoz/tratament de prim intenie 0.5-0.7 mg/kg/zi
Criptococoz sau histoplasmoz 0.6-0.8 mg/kg/zi
Candidoz rezistent / febr persistent 0.8-1.0 mg/kg/zi
Aspergiloz 1.0-1.5 mg/kg/zi


Dac pacienii nu au primit profilaxie anterioar cu antifungice i dac pacientul prezint
febr i neutropenie mai mult de 3 zile se poate recomanda fluconazol 400 mg/zi I.V. sau
P.O., din ziua 4.
Dac pacientul a primit profilaxie antifungic sau prezint un risc crescut de infecie cu
Aspergillus va fi tratat cu voriconazol, caspofungin, amfotericin B liposomal (5 mg/kg/zi)
sau amfotericin B (1 mg/kg/zi) [7].

Alte tratamente specifice
La pacienii cu pneumonie cauzat de P. jirovecii sau Legionella spp., confirmat prin
examene microbiologice, se va asocia un tratament cu trimetoprim-sulfametoxazol i
eritromicin.
Pacienii cu gingivit necrozant, inflamaie perianal i dureri abdominale sugestive pentru o
tiflit vor primi tratament antibiotic pentru germeni anaerobi (metronidazol sau clindamicin).
INFECIILE SPECIFICE LA GAZDA IMUNOCOMPROMIS
Dac pacientul prezint semnele clinice i simptomele specifice infeciei cu sau fr
neutropenie, terapia va fi ghidat n funcie de suspiciunea clinic a infeciei. Dup
administrarea empiric de antibiotice, pacienii vor fi monitorizai foarte strict pentru
dezvoltarea semnelor i simptomelor de infecie, dup care antibioterapia vor fi modificate n
funcie de rezultatele culturilor.
Depistarea germenului implicat n dezvoltarea infeciei impune o reevaluare a tratamentului.
Pacienii neutropenici cu infecii cauzate de Gram negativi vor primi o asociaie de dou
antibiotice cu efecte sinergice asupra germenului izolat. Monoterapia este suficient n cazul
infeciei cu Gram pozitivi; totui, n condiii de neutropenie prelungit se va asocia preventiv
un antibiotic activ pe germenii Gram negativi.

Bacteriemia
Hemoculturile vor fi recoltate imediat naintea iniierii terapiei cu antibiotice adecvate la
pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril i instabil.
Dac bacteria izolat este un patogen frecvent (S. aureus sau un bacil Gram negativ),
antibioticele vor fi iniiate chiar dac pacientul este afebril i stabil clinic. n caz contrar, se
recomand repetarea culturilor i observaia naintea iniierii antibioterapiei.
Cnd bacteriemia este documentat, culturile sanguine trebuie repetate pentru a confirma
eficacitatea antibioterapiei iar sursa infeciei va fi urmrit.

Bacteriemia cu germeni Gram pozitivi
Speciile de stafilococ coagulazo-pozitiv reprezint cauza cea mai frecvent a
bacteriemiilor; la pacienii neutropenici sau clinic instabili se recomand iniierea terapiei
cu vancomicin.
Bacteriemia cu S. aureus este asociat cu un risc de complicaii sistemice n absena
tratamentului necorespunztor. Cel mai frecvent se utilizeaz oxacilin i nafcilin;
vancomicina se va rezerva pentru tratamentul pacienilor alergici la penicilin sau pentru
infecii cu S. aureus meticilino-rezistent (MRSA). Cateterele intravasculare i sondele
transesofagiene trebuie suprimate (risc de endocardit).
Bacteriemia cu S. viridans poate determina infecii sistemice cu sepsis i sindrom de
detres respiratorie (ARDS) la pacientul cu neutropenie. Factorii de risc includ mucozita
sever (n special dup tratament cu citarabin i 5-FU), infeciile orale active i profilaxia
cu trimetroprim/sulfametoxazol (Biseptol) sau fluoroquinolone. Se va recomanda
vancomicin, pn la finalizarea rezultatelor din culturi.
Enterococii pot determina frecvent bacteriemie la pacienii debilitai, cu spitalizri pe
termen lung i care au primit antibiotice cu spectru larg. Bacteriemia cu enterococi
rezisteni la vancomicin are o frecven n cretere, trebuind tratat prompt cu linezolid
(600 mg x 2/zi) sau quinupristin-dafopristin (7.7 mg/kg x 3/zi) [18].
Infecia cu Clostridium septicum este asociat n cursul neutropeniei cu sepsis i
micronecroze metastatice. Tratamentul const n administrarea de penicilin n doze mari
sau carbapeneme.
L. monocytogenes poate determina bacteriemie cu sau fr encefalit la pacienii cu
imunodeficiene mediate celular; terapia de elecie este ampicilin plus gentamicin.
Ali bacili Gram pozitivi (Bacillus, Corynebacterium, Lactobacillus i Propionibacterium)
sunt contaminani frecveni ai culturilor sangvine, iar la pacienii neutropenici pot
determina infeciile de cateter.

Bacteriemia cu germeni Gram negativi
Bacteriemia cu germeni Gram negativi nu trebuie considerat niciodat contaminant i
terapia cu dou antibiotice trebuie iniiat imediat, pn la confirmarea suspiciunii clinico-
epidemiologice.
E. coli i Klebsiella sunt patogenii Gram negativi cei mai frecveni la pacienii
neutropenici. Prevalena infeciilor cu Klebsiella i E. coli productoare de beta-lactamaze
este n cretere; tratamentul de elecie pentru aceste bacterii sunt carbepenemii. Utilizarea
profilactic a antibioticelor precum: ciprofloxacin sau trimetroprim/sulfametoxazol pot
crete prevalena microorganismelor enterice mai rezistente (Enterobacter, Citobacter i
Serratia) [20].
P. aeruginosa este printre cei mai letali ageni ai bacteriemiei cu Gram negativi la pacienii
cu neutropenie; n faa suspiciunii clinice, tratamentul cu o asociaie de antibiotice, care s
includ cel puin o substan activ, trebuie iniiat imediat [21].
Stenotrophomonas maltophilia este o cauz tot mai frecvent a infeciilor la pacienii tratai
cu antibiotice cu spectru larg sau cu catetere intravasculare; tratamentul de elecie este cu
trimetroprin/sulfametoxazol. La pacienii alergici pot fi eficace ticarcilina-clavulanat sau
levofloxacina [22].
Bacteriemia cu Actinobacter baumani este frecvent asociat cu infeciile de catetere
intravasculare la pacienii cu cancer, infecia fiind frecvent asociat cu rezistena la
multiple antibiotice (inclusiv imipenem-cilastatin). Asocierea de ampicilin-sulbactam sau
colistin poate fi eficace, dar consultul cu un infecionist este necesar.

Fungemia
Speciile de Candida pot determina fungemie la pacienii cu cancer. Toi pacienii cu
candidemie trebuie evaluai oftalmologic (examen de fund de ochi). La majoritatea
pacienilor, cateterele intravasculare trebuie suprimate.
Prevalena candidemiilor cu specii de Candida non-albicans este n cretere. Speciile non-
albicans sunt susceptibile de rezisten la fluconazol i trebuie tratate cu caspofungin,
amfotericin B clasic sau liposomal.

Infeciile la pacienii cateterizai
Incidena infeciilor cateterelor intravenoase, incluznd liniile centrale netunelizate subcutan,
cateterele tunelizate siliconate (ex. Hickman, Broviac sau Groshong) sau implantabile (ex.
Port-cath) este semnificativ crescut, i reprezint adesea o problem terapeutic dificil.
Majoritatea infeciilor cateterelor centrale sunt cauzate de S. aureus sau ali stafilococi
coagulazo-pozitivi sau negativi. Pacientul neutropenic prezint i un risc crescut de infecii
cu bacili Gram negativi (inclusiv P. Aeruginosa) i varieti de Candida i ali fungi.
n majoritatea situaiilor de infecie a cateterelor intravasculare periferice i a cateterelor
centrale netunelizate se va suprima imediat cateterul sau branula (nu este ntotdeauna
posibil!) i se va institui prompt antibioterapia [4].
Infeciile cu S. epidermidis pot fi vindecate n proporie de 70-80%, prin tratament antibiotic
administrat prin fiecare port al cateterului, timp de 3-4 sptmni. Procentul de curabilitate
scade la 30-50% n cazul pacienilor infectai cu S. aureus, germeni Gram negativi sau fungi.
Cateterele intravasculare trebuie suprimate obligatoriu n urmtoarele situaii:
infecii de tunel
culturi pozitive dup 48-72h de la instituirea antibioterapiei (n funcie de patogen)
culturi pozitive pentru:
S. aureus
specii de Bacillus
enterococi rezisteni la vancomicin
specii de Mycobacterium
specii de Candida
bacteriemia persistent dup 24h de antibioterapie sau determinat de specii de Bacillus, C.
jeikeium, germeni Gram negativi (Pseudomonas, Stenotrophomonas)
infecii asociate cu tromboflebit [7]
n situaia infeciilor cu Gram negativi se poate utiliza ca tratament iniial vancomicina (cu
doze ajustate conform funciei renale). n caz de contraindicaii se va recurge la oxacilin n
doz mare. Rezultatele cele mai bune sunt obinute n cazul infeciilor cu stafilococi
coagulazo-negativi [22].

Infeciile cutanate i de esuturi moi
Infeciile cutanate pot fi localizate sau sistemice, factorii lor favorizani incluznd:
neoplasmele ce invadeaz pielea (ex. cancer mamar, mycosis fungoides) infecii cu S.
aureus
deficienele imune mediate celular infecii cu VVZ sau HSV
pacienii neutropenici infecii cu bacterii atipice, sau (mai frecvent) S. aureus i S.
pyogenes. Manifestrile sistemice includ: formarea de leziuni buloase, placarde echimotice
sau noduli, ulcere necrotice negre sau ectima gangrenosa.
Manifestrile cutanate ale unor infecii sistemice sunt tipic datorate bacililor Gram negativi
(P. aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, familia Enterobacteriaceae) i fungilor (specii de
Candida, Zygomycetes i Aspergillus) [2,4].
n toate cazurile se indic biopsierea prompt a leziunilor cutanate, cu efectuarea de coloraii
histologice i culturi pentru bacterii i fungi; n leziunile buloase se recolteaz lichid pentru
cultura VVZ sau HSV.

Tratament n situaii particulare
Pacienii cu cancer prezint un risc crescut de sindrom de oc toxico-septic asociat infeciei
cu streptococi toxici, i mai ales infeciilor severe ale prilor moi cauzate de S. pyogenes.
Tratamentul const n debridare chirurgical i tratament agresiv cu penicilin G,
clindamicin i imunoglobuline I.V.
Ectima gangrenosa (leziuni necrotice de culoare neagr) este adesea prezent la pacienii
neutropenici, ca manifestare tipic a infeciei cu P. Aeruginosa, dar i ali germeni Gram
negativi. Terapia cu antibiotice (cefazidim, cefepim, ciplofloxacin) se instituie rapid; este
necesar un consult chirurgical.
n caz de leziuni buloase, se suspicioneaz infeciile virale cu VHZ i VSH. Probele
recoltate de la baza leziunilor (scarificare) vor fi trimise pentru examen virusologic,
anticorpi n fluorescen direct i culturi celulare. Tratamentul infeciilor virale cu VVZ
va consta din aciclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi, iar pentru HSV se va administra aciclovir 5
mg/kg I.V. x 3/zi.
La pacienii neutropenici se poate dezvolta celulita perianal. Terapia antibiotic va
acoperi germenii Gram negativi i anaerobi (ex. imipenem-cilastatin/ meronem
monoterapie, sau cefatizidim plus metronidazol). Se vor efectua examene computer
tomografice pentru excluderea abceselor perirectale. n caz de constituire a abcesului se va
practica incizia i drenajul; dac starea general a pacientului nu o permite (ex. uremie),
gestul chirurgical se va amna pn la rezolvarea neutropeniei.

Sinuzitele
La gazda imunocompetent, sinuzitele acute sunt cauzate frevent de patogeni precum S.
pneumoniae, H. influenzae i Moraxella catarrhalis, ca i de S. aureus, i vor fi tratate cu
levofloxacin 500 mg/zi sau amoxicilin-clavulanat 875 mg x 2/zi.
La gazda imunocompromis, sinuzitele pot fi cauzate i de bacili aerobi Gram negativi,
inclusiv Pseudomonas. Pacienii cu neutropenie prezint un risc crescut de sinuzite fungice.

Tratament n situaii particulare
n cursul neutropeniei, sinuzitele vor fi tratate cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv anti-
Pseudomonas. n caz de lips de rspuns la antibioterapie n decurs de 72h se va solicita un
examen computer tomografic al sinusului i un examen ORL cu biopsii de confirmare.
Infecia fungic este sugerat de prezena eroziunilor osoase la examenul CT. Dac este
confirmat, aceasta se va trata chirurgical (debridare), tratamentul antifungic fiind iniiat cu
doze maxime:
amfotericina B 1-1.5 mg/kg/zi
amfotericin B liposomal 5-7.5mg/kg/zi
voriconazol se va continua doar dac infecia nu este determinat de Zygomycetes (ex.
Mucor sau Rhizopus), ce nu sunt sensibile la voriconazol [3,7].

Infeciile pulmonare
Infiltratele pulmonare la gazda imunocompromis pot avea cauze infecioase sau
neinfecioase, diagnosticul etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febr i
infiltrat pulmonar la pacienii cu cancer sunt datorate unor cazuri neinfecioase ce includ:
pneumonita radic sau indus de medicamente, embolie pulmonar i hemoragii, reacii
posttransfuzionale.
Etiologie
Simptomele acute care progreseaz rapid (1-2 zile) sugereaz o infecie cu o bacterie
patogen comun/ virus, sau un proces neinfecios (embolie/ hemoragie pulmonar).
Evoluia subacut n 5-14 zile sugereaz infecia cu Pneumocystis sau, ocazional,
Aspergillus sau Nocardia.
Evoluia cronic (mai multe sptmni) este tipic pentru infeciile micobacteriene sau
fungice, dar i pentru pneumonita radic sau cea indus de medicamente.
Infeciile la pacientul ambulator sunt mai frecvente cu S. pneumoniae i virusul gripal.
Infeciile n spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E. coli,
K. pneumoniae, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. i S. aureus. Alte
microorganisme potenial implicate sunt Aspergillus spp., L. pneumophila i P. jirovecii
[4].
Asociaia dintre carcinoamele bronho-pulmonare i tuberculoza pulmonar este bine
cunoscut.
Diagnostic
dispnee, tuse iritativ, febr i hipoxemie (P. jirovecii)
radiografie toracic evideniaz infiltrate difuze bilateral dar i infiltrate focale
(Pneumocystis) sau un infiltrat dens lobar sau noduli multipli pulmonari cu sau fr
cavitaie (Nocardia)
bronhoscopia (splturi bronice) se va practica imediat
examenul CT
Tratament
se vor administra asociaii de antibiotice care s acopere bacteriile mai frecvent
susceptibile (ex. fluoroquinolone plus ceftazidim)
dac infiltratul pulmonar survine la un pacient tratat cu antibiotice cu spectru larg se va
suspiciona pneumonia fungic, iar tratamentul empiric cu voriconazol, amfotericin B sau
amfotericin B liposomal trebuie nceput imediat [7].
pacienii cu deficiene ale imunitii mediate celular prezint risc crescut de infecii cu P.
jirovecii, specii de Nocardia, Legionella, Mycobacteria, virusuri i fungi; antibioterapia
empiric va include noua generaie de fluoroquinolone (pentru Legionella) i Biseptol
(pentru Pneumocystis).
n pneumonia cu Nocardia se poate asocia ceftriaxon, sau n funcie de specia infectant
se poate utiliza imipenem-cilastatin [6].
n pneumonia cu Pneumocystis se va asocia prednison dac presiunea parial a oxigenului
(PO
2
) este < 70 mmHg.

Pneumonia fungic
A. Aspergillus spp.
Sunt cauza cea mai frevent de infecie fungic la pacientul cu cancer, neutropenia
reprezentnd cel mai important factor de risc.
Diagnostic
febr persistent, durerea toracic, hemoptizia sau frectura pleural
radiografie toracic infiltrat pulmonar persistent dup tratamentul cu antibiotice
biopsie sau culturile din sput pozitive
Tratament
O singur cultur pozitiv pentru Aspergillus spp. impune nceperea tratamentului ct mai
curnd posibil. Afectarea pulmonar este cea mai frecvent form clinic a bolii, dar n
condiiile unei neutropenii severe pot apare i tromboze majore ale vaselor mari, precum i
diseminarea visceral a infeciei.
se administreaz amfotericin B (doz total 2 g)
n aspergilozele severe, itraconazol poate obine rate de rspuns de pn la 41%
n formele refractare, respectiv la pacienii cu intoleran la amfotericin i itraconazol, se
poate administra caspofungin sau voriconazol.

B. Candida spp.
Candida poate fi izolat din sput, urin, materii fecale, lichid de drenaj, fr a avea o
semnificaie patologic.
Diagnostic
La pacienii neutropenici, izolarea unei specii de Candida n materiale biologice prelevate din
mai mult de trei situsuri presupune existena unei candidoze diseminate, cu o probabilitate
crescut n caz de hemoculturi sau biopsii pozitive din leziuni macronodulare cutanate.
Candidemia sau alte semne de diseminare sunt o indicaie pentru un examen clinic aprofundat
(ex. examene endoscopice sptmnale).
Tratament
de elecie este folosit amfotericina B 0.5-0.7 mg/kg/zi (doz total 500 mg n infeciile
confirmate), la care se poate asocia 5-fluorocitozin 25 mg/kg x 4/zi (efect sinergic);
mielosupresia indus de fluorocitozin impune monitorizarea hematologic a pacienilor.
n cazul afectrii viscerale, tratamentul cu amfotericin va continua pn la o doz total de
cel puin 1-2 g.
excizia chirurgical a organului afectat este o opiune valabil n lipsa rspunsului la
tratamentul antifungic.
n infeciile cu C. albicans sensibile poate fi utilizat fluconazol 400-800 mg/zi, dozele mari
(800 mg/zi) fiind rezervate fungemiilor cu C. glabrata.

C. Ali fungi
Infeciile cu Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Cunninghamella), dei mai puin frecvente,
presupun tratament chirurgical de debridare i amfotericin B high dose.
Speciile de Fusarium se trateaz cu voriconazol sau amfotericin B high dose.
Infeciile cu Dematiaceous (Scedosporium, Alternaria, Bipolaris, Cladosporium,
Wangiella) pot cauza rareori pneumonie la pacientul neutropenic, i se vor trata cu
itraconazol sau voriconazol [12].

Pneumonia viral
A. Citomegalovirus (CMV)
Infecia respiratorie apare n general dup 50-100 zile de la efectuarea unui transplant de
mduv osoas. Rata de mortalitate la 6 luni depete 30%, n ciuda introducerii noilor
protocoale de tratament.
Tratament
asociere de gancyclovir 5 mg/kg I.V. la 12 ore i imunoglobuline 500 mg/kg I.V.
administrate n zile alternative, urmat de tratament de consolidare cu gancyclovir 5
mg/kg/zi, 5 zile pe sptmn, i imunoglobuline 500 mg/kg, sptmnal, pe toat durata
terapiei imunosupresive. Principalele efecte secundare sunt toxicitatea medular indus de
gancyclovir i apariia rezistenei la tratament.
foscarnet nu este utilizat datorit nefrotoxicitii ridicate (mai ales n condiiile n care
pacienii primesc ciclosporin A.
valgancyclovir este aprobat n S.U.A. pentru tratarea retinitei provocate de CMV la
pacienii cu SIDA.

B. Virus respirator sinciial (VRS)
Este o afeciune sever la pacienii care au primit transplant de mduv osoas, avnd o rat
de mortalitate de peste 50%.
Tratament
ribavirin sub form de aerosoli (prin masc sau cort), timp de 18 ore pe zi, 2-5 zile, asociat
cu imunoglobuline 500 mg/kg I.V., la 2 zile.

C. Virusuri gripale
Infecia survine cu frecven crescut la pacienii imunodeprimai, n special n perioadele de
risc crescut.
Tratament
amantadina i rimantadina pot ameliora simptomele bolii, dac tratamentul este nceput n
primele 48h de la apariia lor, n cazul gripei cu virus tip A (pneumonia cu virus tip B este
refractar).
amndou serotipurile (A i B) rspund la tratamentul cu oseltamivir.

D. Virus herpes simplex (HSV) i virus varicelo-zosterian (VVZ)
Determin infecii potenial severe, n special n condiii de imunosupresie. Iniierea precoce a
tratamentului previne diseminarea. La pacienii cu neoplasme, tratamentul oral nu este folosit
deoarece nivelele plasmatice n urma administrrii P.O. sunt de doar 25% din cele atinse prin
terapia I.V.
Tratament
n infeciile cu HSV, la pacienii imunocompromii, cu funcie renal normal, se
administreaz acyclovir 6.25 mg/kg I.V. x 3/zi
infeciile zosteriene necesit o doz mai ridicat, de 12.5 mg/kg I.V. x 3/zi
tratamentele high-dose (800 mg de 5 ori pe zi) dau rezultate bune, dar cu efecte
gastrointestinale severe
foscarnet este o alternativ recomandabil la tratamentul cu acyclovir

Infeciile digestive i intraabdominale
Esofagita poate fi cauzat de Candida sau HSV.
Colita ulcerativ este ocazional determinat de CMV, Aspergillus i Zygomicetes ce
afezeaz tractul gastrointestinal.
Cecita i ileocolita sunt procese inflamatorii care se dezvolt ca o consecin a numeroi
factori, ce includ injuria mucoasei, neutropenia i flora intestinal rezistent; uzual pot fi
evaluate prin examen CT abdominal i sunt diferite ca i manifestare clinic (ex. colita
indus de C. difficile se manifest cu diaree).
Abcesele intraabdominale se dezvolt cnd neoplasmul devine obstructiv, necrotic sau
perforeaz n intestin sau tractul genital. Infeciile sunt mixte, cu germeni provenii din
flora colonic (bacili enterici Gram negativi, diferite specii de streptococi (ex.
Streptococcus bovis) i membri ai familiei de Bacteroides fragilis). Sepsisul poate surveni
n carcinoamele colonice, pancreatice sau orofaringiene.
Abcesele perirectale se dezvolt la pacienii neutropenici, mai ales la cei cu leucemie
acut; uzual acestea sunt determinate de specii de bacterii mixte aerobe i anaerobe.
Simptomul principal este durerea.
Infeciile hepatice se pot manifesta ca abcese hepatice multiple (consecin a infeciilor
bacteriene sau fungice sistemice); se pot face culturi dup biopsie. Candidozele hepato-
splenice sunt infecii severe, dificil de diagnosticat i tratat; devin evidente cu ocazia
apariiei neutropeniei. Virusurile VVZ, HSV, virusul herpes uman 8 (HHV-8), CMV sau
virusul Epstein-Barr (EBV) pot determina apariia de leziuni pseudotumorale sau necrotice
n ficatul pacienilor imunocompromii. Ficatul este moderat afectat de infecii
oportuniste.

Tratament n situaii particulare
A. Mucozitele
Ulceraiile dureroase determinate de chimioterapie (5-FU) la nivelul mucoasei bucale i
linguale se pot suprainfecta cu HSV sau specii de Candida.
Dac infecia cu HSV este sever, se va trata cu acyclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi, timp de 7
zile; dac infecia este mai uoar, poate fi utilizat vancyclovir 1000 mg P.O. sau
famcyclovir 500 mg P.O. x 2/zi.
Infecia cu Candida poate fi tratat local cu clotrimoxazol 10 mg dizolvat P.O x 5/zi, sau
sistemic cu fluconazol 200 mg P.O. sau I.V. o dat, urmat de 100 mg/zi.

B. Esofagita
Odinofagia, disfagia i durerea retrosternal poate fi rezultatul chimioterapiei, dar i al unei
infecii cu herpesvirusuri, CMV sau Candida.
Endoscopia cu biopsie se va practica cnd este posibil. n caz contrar, se recomand terapia
empiric cu fluconazol pentru Candida i aciclovir pentru VHS.

C. Diareea
C. difficile este cel mai frecvent patogen care determin diareea la pacienii cu cancer. Alte
bacterii (E. coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, tulpini de Campylobacter), paraziii i
virusurile sunt mai puin frecveni.
Diagnosticul se bazeaz pe identificarea prezenei antigenului C. difficile n materiile fecale,
respectiv culturi.
Tratamentul se face cu metronidazol 500 mg P.O. x 4/zi, iar n cazurile refractare
vancomicin 125-250 mg P.O. x 4/zi; tratamentul se continu 10-14 zile. Metronidazol se
poate administra I.V. la pacienii care nu tolereaz terapia oral.

D. Enterocolita neutropenic (tiflita)
Tiflita se prezint tipic cu durere abdominal, induraie tumoral, diaree hemoragic i febr
la un pacient neutropenic. Diagnosticul se bazeaz frecvent pe caracteristicile examenului CT:
cecul cu aspect destins, dilatat i cu lichid cu edem difuz a peretelui cecal, posibil cu aer n
peretele intestinal (pneumatoz intestinal).
Flora bacterian este tipic mixt aerob i anerob, cu bacili Gram negativi (incluznd
Pseudomonas) i tulpini de Clostridium.
Tratamentul se va face cu antibiotice cu spectru larg, incluznd acoperirea pentru
Pseudomonas (ex. imipenem sau meropenem, sau o asociaie de ceftazidim, metronidazol
plus vancomicin).
Se vor monitoriza complicaiile posibile (perforaie sau necroz intestinal, formarea de
abcese), care necesit o intervenie chirurgical rapid.

E. Candidoza hepatospenic
Se prezint tipic ca neutropenie febril fr alte simptome sau semne de localizare. Cnd
neutropenia se rezolv iar pacientul continu s prezinte febr, dureri n hipocondrul drept,
hepatosplenomegalie i valori semnificativ crescute ale fosfatazei alcaline, examenul
echografic, CT sau RMN abdominal pot pune n eviden imagini hipoecogene i cu aspect
n int (bulls eye) n splin i ficat.
Tratamentul const din administrarea de fluconazol 400-800 mg/zi.

Infeciile de tract urinar
Infeciile urinare sunt frecvente la pacienii cu cancer, datorit uropatiei obstructive, utilizrii
sondelor urinare i spitalizrilor ndelungate i repetate. Aceste infecii sunt frecvent cauzate
de bacterii Gram negative sau specii de Candida.
Candiduria poate semnifica colonizare la pacienii cu cateter urinar, n special la cei tratai cu
antibiotice cu spectru larg; suprimarea sondei reprezint o msur eficace. Candiduria
persistent conduce ocazional la pielonefrit sau septicemie la pacienii imunocompromii. De
asemenea, n context, candiduria poate fi un semn de candidoz diseminat.
Tratament
n prezena neutropeniei, bacteriuria trebuie tratat chiar i n absena simptomelor.
La pacientul fr neutropenie, tratamentul va fi rezervat episoadelor simptomatice.
Tratamentul de elecie este fluconazol 400 mg/zi, timp de 1-2 sptmni. n cazul
candidozelor non-albicans, se va introduce un alt azol sau amfotericina B.
Caspofungin are eliminare redus pe cale urinar i nu exist o experien privind acest
tratament n infeciile fungice urinare.

Infeciile mduvei hematogene
Infeciile mduvei osoase sunt consecutive celor sistemice, n special cu M. tuberculosis,
fungi, Salmonella, Listeria sau virusuri ADN. Aplazia medular ce mimeaz anemia aplastic
(sindromul mielodisplazic) este asociat frevent cu infecia cu parvovirus B19, micobacterii,
Hystoplasma i Brucella.

Infeciile sistemului nervos central
Infeciile sistemului nervos central (SNC) se pot prezenta ca modificri mentale simple,
tulburri de memorie sau convulsii i com. Reacia meningial (meningismul) este emblema
clinic a bolii, dar poate fi absent.
Examenul IRM este indicat cnd se suspicioneaz edemul cerebral, abcesul sau encefalita
demielenizant, i n particular pentru definirea encefalitei virale sau toxoplasmozei cerebrale
(se pot vizualiza arii focale).

Tratament n situaii particulare
Pacienii oncologici prezint o inciden crescut a infeciilor SNC cu patogeni atipici.
Acestea pot surveni fie ca rezultat al imunosupresiei prin malignitate, fie ca urmare a infeciei
SNC (germeni oportuniti) dup chirurgia cranio-facial.
pacienii neutropenici prezint rareori meningit cu germeni Gram negativi, n ciuda
bacteriemiei relativ frecvente cu aceti germeni. Bacteriile care determin uzual meningita
sunt S. pneumoniae i N. meningitidis. Ali ageni etiologici posibili sunt membri ai
familiei Enterobacteriaceae (ex. E. coli, Klebsiella), P. aeruginosa sau Bacillus subtilis; de
asemenea, au fost descrise i meningite secundare aspergilozei sau zygomicozei.
la pacienii cu deficite de imunitate mediat celular, L. monocytogenes i C. neoformans
sunt cei mai susceptibili patogeni. De asemenea, pot apare meningite i meningoencefalite
determinate de virusurile VVZ, HSV, JC (virusul leucoencefalitei progresive multifocale),
CMV, HIV, Clavispora lusitaniae, T. gondii i Strongyloides stercoralis.
abcesele cerebrale sunt cel mai probabil determinate de bacterii aerobe sau anaerobe
(streptococi, stafilococi, Bacteroides), ca o extensie a altor infecii (ex. sinuzit, infecii
odontogene). La pacientul imunocompromis, abcesele cerebrale sunt datorate frecvent
speciilor de Candida, Aspergillus, Mucormycosis, N. asteroides sau Toxoplasma (T. gondii
poate produce meningit, encefalit necrozant sau abcese). n abcesele tipice este
necesar biopsia cerebral n momentul drenajului chirurgical.
Diagnostic
Pacienii cu tulburri mentale sau de contien, sau cu fotofobie, trebuie evaluai prompt
prin examen IRM i puncie lombar.
naintea punciei lombare se va evalua prezena edemului papilar (semn de hipertensiune intracranian), prezena
trombocitopeniei dac numrul trombocitelor este n jur de 50.000/mm
3
nu se va practica puncia lombar. Ocazional,
la pacienii cu trombocitopenie sever pot surveni hematoame spinale subdurale dup puncia lombar.
Din lichidul cefalo-rahidian (LCR) se va doza glucoza, concentraia proteic, se vor
efectua cultura bacterian uzual i sensibilitatea, coloraia Gram i citologia. Valoarea
leucocitelor n LCR depete 100/mm
3
la 90% dintre pacienii cu meningit bacterian i
este de peste 1000/mm
3
la 15-20% dintre acetia, cu neutrofilie > 80-90%; ocazional, n
LCR pot predomina limfocitele, mai ales la pacientul neutropenic (25% dintre cei cu
meningit cauzat de L. monocytogenes).
Tratament
n cazul infeciei cu specii de Listeria, tratamentul de elecie este: ampicilina 2 g I.V. x 6/zi
n asociaie cu gentamicin n doz de ncrcare de 2 mg/kg I.V. urmat de 1.7 mg/kg I.V.
x 3/zi. Administrarea unei doze unice de 5 mg/kg este de asemenea posibil dar
eficacitatea acestei abordri nu este suficient probat.
Pentru infecia cu Criptocccus, tratamentul se face cu amfotericin B 0.5-0.7 mg/kg/zi n
asociaie cu flucitozin 37.5 mg/kg x 4/zi timp de 2 sptmni, sau amfotericin B
liposomal 3 mg/kg/zi. Dac starea general se amelioreaz (ex. pacient afebril i culturi
negative pentru Criptococcus) se va schimba regimul cu fluconazol 400 mg/zi.
Encefalita la pacienii cu cancer este mai frecvent determinat de HSV (mai rar de VVZ,
CMV i HHV-6) i trebuie tratat cu acyclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi.
n abcesele cerebrale, pn cnd rezultatele biopsiei i culturilor devin disponibile, se
recomand tratamentul empiric cu ceftazidim plus vancomicin plus metronidazol plus
voriconazol.



PROFILAXIA INFECIILOR

Prevenia primar
Igiena minilor
Este foarte important pentru reducerea riscului infecios. Este obligatorie naintea examinrii
pacienilor, mai ales n condiii de neutropenie.

Izolarea pacienilor
Conceptul de mediu steril cuprinde o serie de condiii care trebuie respectate:
camer cu flux laminar de aer
sterilizarea tuturor obiectelor plasate n aceast camer
echipament de protecie (masc, mnui) pentru persoanele ce intr n camer
decontaminarea pielii i a sistemului digestiv
prepararea special a mncrii
Principalul dezavantaj este costul ridicat al metodei, care este de asemenea destul de dificil de
suportat att pentru pacieni, ct i pentru familie i personalul medical. n plus, realizarea
unui mediu complet steril nu prezint avantaje semnificative, comparativ cu alte metode de
protecie [21].

Evitarea posibilitilor de infecie
Alimentele fructele i legumele proaspete, alimentele negtite sunt frecvent contaminate
cu bacterii Gram negative, n special P. aeruginosa, E. coli i K. pneumoniae. Dieta gtit
scade riscul de infecie pe durata neutropeniei.
Obiectele aparatele de aer condiionat, radiatoarele, capetele de du, florile pot fi
contaminate cu bacterii, dei nu sunt implicate major n provocarea infeciilor. Se va avea
n vedere igiena minilor dup manipularea unor obiecte.
Locul n care se gsete bolnavul incidena infeciilor cu Aspergillus este mai mare n
vecintatea antierelor sau n camerele n care s-au efectuat recent reparaii [22].

Supravegherea evoluiei prin culturi
Nu este indicat de rutin. n cazul localizrilor endemice pentru infecia cu Aspergilllus,
culturile pe medii pentru fungi vor fi efectuate periodic, n vederea diagnosticului precoce al
infeciei.

Prevenia secundar
Antibiotice
Antibiotice neabsorbabile (cu aciune pe flora intestinal)
Vancomicina oral, gentamicina i nistatin au fost utilizate n ncercarea de a suprima flora
intestinal, reducnd riscul infeciilor cu punct de plecare digestiv. Din pcate, aceast
combinaie de antibiotice este greu suportat de pacieni. Rezistena se dezvolt precoce, n
special la gentamicin. Tratamentul combinat nu scade semnificativ incidena infeciilor (fapt
observat n cadrul studiilor clinice) i nu are efect asupra bacteriilor provenite din alte regiuni
ale organismului [23].
Fluoroquinolone
Quinolonele reduc flora intestinal (Gram pozitiv i negativ) i realizeaz nivele bactericide
plasmatice i tisulare ridicate. Efectele secundare sunt reduse iar rezistena la tratament se
dezvolt lent (exist ns posibilitatea apariiei bacteriemiei cu stafilococi rezisteni la
meticilin). Utilizarea de rutin a fluoroquinolonelor nu este recomandat la toi pacienii cu
neutropenie dar poate fi recomandat la cei cu risc crescut (ex. durat mai mare a
neutropeniei); administrarea este contraindicat la copii.
Norfloxacin i ciprofloxacin au demonstrat un rol important n reducerea riscului de infecie
(dar nu i a mortalitii) la pacienii neutropenici, avnd o eficacitate cel puin egal cu cea a
trimetoprim-sulfametoxazol n profilaxia episoadelor febrile de etiologie infecioas. Noile
fluoroquinolone au un spectru ce include bacteriile Gram pozitive, dar experiena clinic a
utilizrii lor la pacienii neutropenici este destul de limitat. n majoritatea centrelor
oncologice americane, pacienii la care se anticipeaz apariia neutropeniei ncep un tratament
cu norfloxacin 400 mg x 2/zi, naintea administrrii ciclurilor de chimioterapie.
Trimetoprim-sulfametoxazol
Se recomand n profilaxia pacienilor cu risc de apariie a pneumoniei cu P. jirovecii.
Utilizarea sa n profilaxia infeciilor este limitat deoarece induce mielosupresie i apariia
rezistenei bacteriene la tratament [21].

Antifungice
n profilaxia infeciilor cu Candida spp., la pacienii care au primit transplant de mduv
osoas cu celule stem alogenice, se recomand tratamentul profilactic cu fluconazol
(Diflucan

) 400 mg/zi P.O. sau I.V., din ziua efecturii transplantului i pn la ncetarea
terapiei imunosupresoare. Utilizarea fluconazol este grevat de lipsa eficienei n infeciile cu
C. kruseii, unele tipuri de C. glabrata i ali fungi.
Un alt regim alternativ este: itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi, timp de 2 zile, urmat de 200 mg/zi
I.V., timp de 12 zile, i ulterior 200 mg x 2/zi P.O.; profilaxia se va continua timp de 100 zile
posttransplant i pn la sistarea tratamentului cu imunosuopresoare.
Utilizarea fluconazol a condus la apariia infeciilor rezistente cu Candida tropicalis, Candida
parasilosis i Candida kruseii.
Profilaxia infeciilor fungice cauzate de Aspergillus nu ntrunete argumentele unor
recomandri specifice standard [2,3,7].

Antivirale
Infecia cu virusul herpes simplex (HSV)
Profilaxia contra HSV trebuie considerat la pacienii seropozitivi sau care prezint un istoric
de stomatit herpetic, sau dup chimioterapia nalt imunosupresiv, sau dup transplantul de
mduv osoas. Profilaxia se va iniia odat cu debutul chimioterapiei, sau naintea
transplantului medular, i va fi continuat 100 de zile dup transplant.
Medicaia de elecie este valacyclovir 500 mg/zi P.O. sau acyclovir 250 mg/m
2
(6.25 mg/kg) x
2/zi I.V. sau 400-800 mg x 2-3/zi P.O.

Infecia cu citomegalovirus (CMV)
Reducerea incidenei pneumoniei interstiiale cu CMV (dar nu i a mortalitii la 6 luni) la
pacienii cu transplant de mduv osoas se poate obine prin administrarea de gancyclovir 5
mg/kg x 2/zi I.V., 5-7 zile nainte de transplant, i ulterior o singur dat pe zi, timp de cel
puin 100 de zile dup efectuarea acestuia (pn ce 2 evaluri consecutive n interval de 1
sptmn ale antigenemiei sunt negative). Infecia cu CMV poate deveni manifest clinic la
10-15% din pacienii cu transplant la un interval de 60 de zile de la terminarea profilaxiei cu
gancyclovir. Administrarea profilactic de gancyclovir la pacienii cu culturi pozitive pentru
CMV din aspiratul bronho-alveolar la 35 de zile dup transplant, care nu au primit profilaxie
cu gancyclovir, reduce att incidena pneumoniei interstiiale cu CMV ct i rata mortalitii
la 180 de zile, dar utilizarea sa este limitat de mielotoxicitate [24].
Tratamentele alternative includ administrarea de:
foscarnet 90 mg/kg I.V. x 2/zi, timp de 7 zile, urmat de 90 mg/kg/zi
valgancyclovir 800-900 mg x 2/zi I.V., timp de 7 zile, urmat de 900 mg/zi
cidofovir 5 mg/kg I.V. sptmnal, timp de 2 sptmni, urmat de 5 mg/kg I.V. la fiecare 2
sptmni [25]
Acyclovir poate fi utilizat ntr-o msur mai mic i n profilaxia infeciei cu CMV, dei n
acest caz eficacitatea sa este foarte redus [4,7,23].

Medicaia antiparazitar
Pneumocystis jirovecii (carinii)
Profilaxia contra speciilor de Pneumocystis este n general administrat pacienilor cu
limfoame, celor aflai n perioada de 6 luni post-transplant de celule stem i celor cu istoric de
pneumonie cu Pneumocystis [26].
Regimul de elecie este trimetoprim (160 mg)/ sulfametoxazol (800 mg) P.O., 2 tablete x 2/zi,
3 zile/sptmn,
Tratamentul alternativ include administrarea de:
pentamidin 300 mg/zi aerosoli la fiecare 4 sptmni
dapson 100 mg/zi (se evit la pacienii cu deficit de G-6-P-dehidrogenaz).
atovaquon 1500 mg/zi
Strongyloides stercoralis
Pacienilor care locuiesc n teritorii endemice li se vor efectua coproculturi repetate. n cazul
apariiei infeciei, tratamentul se va iniia naintea administrrii de imunosupresoare.

Imunizarea
Vaccinuri
Vaccinurile cu virus viu atenuat sunt contraindicate la pacienii imunocompromii i au o
eficacitate sczut mpotriva S. pneumoniae i H. influenzae. Se vor administra naintea
nceperii chimioterapiei.

Modificatori ai rspunsului biologic
Poliglobuline
Se administreaz I.V., n doze lunare de 0.1-0.2 g/kg, la pacienii cu leucemie limfocitar
cronic, mielom multiplu sau alte neoplazii. Poliglobulinele reduc ntr-o oarecare msur
incidena infeciilor bacteriene, dar tratamentul este costisitor i trebuie aplicat pe intervale
lungi de timp [27].
Anticorpi monoclonali
Administrarea profilactic de anticorpi monoclonali dirijai mpotriva determinanilor
antigenici ai bacteriilor Gram negative pot reduce incidena infeciilor dar nu influeneaz rata
mortalitii n studiile clinice.
Imunoglobulina anti-virus varicelo-zosterian (Ig anti-VVZ)
Tratamentul cu Ig anti-VVZ (1 flacon/10 kg greutate corporal, maxim 5 flacoane),
administrat I.M. n primele 96 ore de la expunerea la virus) scade morbiditatea i mortalitatea
la pacienii imunocompromii, seronegativi, expui riscului de infecie cu VVZ [26].

Alte msuri
Cateterele I.V. amplasate n venele periferice vor fi nlocuite la intervale de cel puin 72 ore.
La pacienii neutropenici se vor evita termometrizarea rectal, administrarea de supozitoare
sau efectuarea de rutin a tueului rectal.

Bibliografie
1. DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:1013-1064.
2. Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr,
Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.
3. Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1363-1400.
4. Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:683-692.
5. Vasiliu L. Infeciile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenie. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:949-967.
6. Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.
7. Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley
J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:481-497.
8. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
9. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900.
10. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supporting Care in
Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients.
J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.
11. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic
patients: lessons from EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24(suppl.1):S35-40.
12. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004;
39:S38-S43.
13. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group Ceftazidime combined with a short or
long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with
granulocytopenia. N Engl J Med 1987;317:1692-1698.
14. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am
2001;15:457-482.
15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines for
the use of antimicrobial agents in neutropenical patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990;161:381-
396.
16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.
17. Klastersky J. Fever and neutropenia during intensive chemotherapy. Ann Oncol 1993;4:603-606.
18. Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv329-
iv335.
19. MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary and critical care
medicine (vol.3). 4th ed. St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12.
20. Pizzo P. Considerations for the prevention of infectious complications in patients with cancer. Rev Infect Dis
1989;11(suppl.7):S1551-811.
21. Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related
infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-1272.
22. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J Med
1993;328:1323-1332.
23. Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993; 342:153-
157.
24. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L. et al. Prevention of cytomegalovirus disease after allogenic bone
marrow transplant by ganciclovir prophylaxis. Ann Intern Med 1993;118:173-178.
25. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus
disease after allogenic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1991;325:1601-1607.
26. Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern Med 1990;
112:278-292.