FARMACODINAMIE

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectele fiziologice i biochimice

ale medicamentelor asupra organismului i mecanismele de aciune ale acestora.
Unul dintre principiile de baz ale farmacologiei susine c moleculele de medicament trebuie s
exercite modificri chimice asupra unuia sau mai multor constitueni celulari pentru a produce un
efect farmacodinamic. Efectul farmacologic este r[spunsul care apare ca urmare a mecanismului de
aciune. Poate fi un efect terapeutic benefic sau un efect advers. Pot fi implicate mai multe
mecanisme n producerea unui efect.
Un medicament pentru a produce un efect farmacologic trebuie s se lege de constitueni
specifici ai celulelor sau esuturilor. a!oritatea medicamentelor i produc efectele prin legarea lor
de proteine" acestea reprezent#nd cea mai important clas a receptorilor medicamentoi. Exemple
pot fi receptorii pentru hormoni" factori de cretere sau neurotransmitori" enzime
$acetilcolinesteraza" dihidrofolatreductaza%" proteine implicate n sistemele de transport $&a'(')
*+Paza%" sau proteine structurale $acizii nucleici" tubulina%.
+ermenul de receptor farmacologic se folosete pentru a desemna macromolecule proteice
capabile s lege specific substane active" cu care formeaz complexe i determin producerea unui
rspuns biologic. ,recvent receptorul este compus din mai multe proteine numite subuniti" fiecare
dintre ele codificat de o gen distinct. Exist un numr enorm de receptori diferii pe o singur
celul
-ubstanele care se leag de receptori se numesc liganzi ai acestora. .iganzii manifest
afinitate pentru receptori. *finitatea se definete ca i capacitatea unui medicament de a se fixa
specific de anumii receptori
Un grup important de receptori medicamentoi este reprezentat de proteinele care n mod
normal funcioneaz ca receptori pentru liganzi endogeni $hormoni" neurotransmitori%. ulte
medicamente acioneaz asupra acestor receptori /fiziologici0" specializai s recunoasc i s
rspund la semnale moleculare cu mare selectivitate.
edicamentele care se leag de receptorii fiziologici i reproduc efectele reglatoare ale
ligandului endogen al receptorului respectiv" se numesc agoniti.
1ntensitatea efectului produs de un medicament este proporional cu fraciunea receptorilor
ocupai. Efectul maxim se produce c#nd toi receptorii sunt ocupai de medicament $teoria
ocupaional a receptorilor%.
Exist mai multe familii de receptori farmacologici2
receptorii cuplai cu canalele ionice
receptori cuplai cu proteinele 3
receptorii de tip protein)4inaz
receptorii nucleari
1. Receptorii cuplai cu canalele ionice se mai numesc i receptori ionotropi. -unt structuri
organizate n mai multe subuniti proteice care traverseaz membrana celular i delimiteaz ntre
ele canale ionice. *cestea se deschid numai c#nd receptorul se cupleaz cu un agonist determin#nd
un influx de ioni care modific permeabilitatea membranar" potenialul de aciune membranar sau
distribuia ionilor de o parte i de alta a membranei celulare. -unt receptori care determin rspun)
suri biologice foarte rapide $de ordinul milisecundelor%.
Exemple de receptori cuplai cu canalele ionice2 receptorii colinergici nicotinici" receptorii
3*5*)*" receptorii pentru aminoacizii excitatori $&6*%" receptorii serotoninici 7)8+9.
:. Receptorii cuplai cu proteinele G se mai numesc receptori n serpentin sau metabotropici.
-unt receptori membranari cuplai cu sistemul efector intracelular prin intermediul proteinelor 3"
care au rol de transductor al semnalului produs de legarea agonistului la nivelul situsului de legare.
*cetia prezint ; domenii transmembranare helicoidale" una dintre buclele intracelulare fiind
mai larg" la acest nivel fiind cuplat receptorul cu proteinele 3. 6etermin rspunsuri mai puin
rapide comparativ cu receptorii cuplai cu canale ionice $secunde%.
Exemple de receptori cuplai cu proteinele 32 receptorii colinergici muscarinici" receptorii
adrenergici etc.
9. Receptorii de tip protein-kinaz sunt o familie larg de receptori membranari care
ncorporeaz un domeniu proteic intracelular de tip protein)4inaz $cel mai frecvent tirozin)4inaz%
la nivelul feei interne a membranei celulare.
*ceti receptori i exercit efectele lor reglatoare prin fosforilarea diferitelor proteine
efectoare situate la nivelul feei interne a membranei celulare. 6etermin rspunsuri de ordinul
minutelor.
<n aceast familie sunt inclui receptorii pentru insulin" receptorii pentru diferite cito4ine i
factori de cretere.
=. Receptorii nucleari sunt situai la nivelul nucleului celular> unii dintre acetia fiind
localizai n citosol $receptori solubili n citoplasm%. Pentru a stimula aceti receptori" liganzii
trebuie s ptrund n celul. Efectele produse sunt datorate modificrii sintezei proteice" fiind
rspunsuri lente $ore%.
Exemple de receptori nucleari2 receptorii pentru hormonii tiroidieni" receptorii pentru homonii
steroizi" receptorii pentru vitamina 6.
Reglarea activitii receptorilor
*ctivitatea receptorilor farmacologici este sub controlul unor mecanisme reglatoare i
homeostatice cum sunt2
reglarea procesului de sintez i degradare a moleculelor de receptor prin diferite
mecanisme
asocierea cu alte structuri proteice reglatoare.
relocalizarea receptorilor n celul.
,enomenul de desensibilizare a receptorilor sau down-regulation apare ca urmare a expunerii
pe perioad lung la cantiti mari de agoniti. ?a urmare apare scderea sensibiliti receptorilor
fa de agonist i diminuarea rspunsului biologic. Exemplu n acest sens l constituie reducerea
rspunsului bronhodilatator la @)adrenomimetice n astmul bronic.
,enomenul de suprasensibilizare a receptorilor sau up-regulation const n creterea
sensibilitii fa de agonistul fiziologic dup blocarea pe perioad lung a receptorilor. Un exemplu
al fenomenului descris l constituie creterea sensibilitii fa de catecolamine a receptorilor @ dup
utilizarea cronic de @)blocante. <ntreruperea brusc a unui astfel de tratament poate produce reacii
adverse foarte grave2 pusee hipertensive" aritmii ventriculare" declanarea infarctului miocardic
acut.
Exist unele boli n a cror etiopatogenie este implicat malfuncia unor receptori" cum sunt
diabetul zaharat insulinorezistent i miastenia gravis.
Interaciunea medicamente-receptori. Agoniti i antagoniti.
Primul pas n interaciunea dintre medicament i receptor este formarea unui complex
reversibil medicament)receptor. ,ormarea complexului medicament)receptor se realizeaz prin
legturi labile ntre molecula de medicament i situsul de legare de pe receptor.
edicamentele care se fixeaz de receptori i i acioneaz determin#nd producerea unui
rspuns biologic se numesc agoniti. edicamentele care manifest afinitate fa de receptori" se fi)
xeaz de acetia" dar nu i acioneaz se numesc antagoniti. *cetia mpiedic n mod specific
fixarea agonitilor de receptori i deci le mpiedic efectul. <n mod obinuit" antagonismul are
caracter competitiv" at#t agonistul c#t i antagonistul intr#nd n competiie pentru acelai situs de
legare pe receptor.
<n cazul agonitilor" formarea complexului medicament)receptor se traduce prin efect
farmacologic. ?onform teoriei ocupaionale efectul produs este proporional cu numrul receptorilor
ocupai. ?#nd substana se cupleaz cu toi receptorii i i acioneaz apare efectul maxim al
medicamentului respectiv.
1nteraciunea medicament)receptor este o reacie guvernat de legea aciunii maselor" conform
creia cantitatea receptorilor ocupai este proporional cu cantitatea de medicament i cu cantitatea
de receptori disponibili.
Efectul maxim este obinut atunci c#nd un medicament se cupleaz cu toi receptorii
disponibili pe care i acioneaz. Eficacitatea exprim abilitatea unui medicament odat legat de
receptor de a iniia modificri care n final duc la producerea efectului. Pentru antagoniti
eficacitatea este nul.
Afinitatea pentru receptori" exprim tendina unui medicament de a se lega de un anumit
receptor. *ceasta variaz n funcie de substan conform constantei de afinitate" ceea ce explic de
ce substane care acioneaz pe aceeai receptori pot fi active n doze diferite" adic au potene
diferite.
Potena exprim domeniul dozelor eficace al unui medicament.
-)a dovedit ns c mai muli agoniti cu structur chimic apropiat acion#nd asupra
aceluiai tip de receptori pot produce efecte de intensitate diferit" efectul maxim fiind diferit n
funcie de medicament. *stfel" dup intensitatea efectului produs sunt descrii agoniti deplini sau
complei" care determin producerea unui efect maxim" i agoniti pariali" care provoac efecte
submaximale comparativ cu agonitii deplini.
*ntagonismul pot fi de mai multe tipuri n funcie de modul de blocare al receptorilor.
Antagonim complet atunci c#nd agonistul i antagonistul intr n competiie pentru acelai
loc de legare pe receptor. ?aracteristica acestui tip de antagonism este deplasarea spre dreapta a
curbei doz)efect a agonistului de ctre antagonist" fr s se modifice efectul maxim. *mplitudinea
deplasrii spre dreapta a curbei depinde de concentraia antagonistului i de afinitatea lui pentru
receptor.
*gonitii pariali pot s intre de asemenea n competiie cu agonitii complei pentru locurile
de legare de pe receptor. rirea concentraiei agonistului parial va inhiba efectul agonistului
complet p#n la un anumit nivel caracteristic al eficacitii intrinseci a medicamentului. Un
antagonist complet va reduce acest efect la zero.
Exist antagoniti care disociaz foarte lent de la nivelul receptorului" astfel nc#t aciunea lor
este practic ireversibil. *cest tip de antagonism se numete antagonim necompetiti! au
ire!eri"il. Efectul maxim al agonistului va fi sczut la anumite concentraii ale antagonistului.
A variant a antagonismului de tip necompetitiv este reprezentat de antagonimul alloteric
n care un antagonist se fixeaz pe receptor la nivelul unui situs de legare distinct fa de cel pe care
se leag agonistul" prin aceast legare scz#nd afinitatea receptorului pentru agonist.
Un receptor poate s existe n dou stri conformaionale2
) starea activ *
) starea inactiv sau de repaos 1
*ceste stri conformaionale corespund strii deschis)nchis n cazul canalelor ionice" strii
activ)inactiv n cazul receptorilor de tip protein 4inaz" iar n cazul receptorilor cuplai cu proteinele
3 conformaiei productive)neproductive. odificarea strii de echilibru ntre aceste : conformaii
ale receptorului n favoarea strii activate iniiaz rspunsul biologic.
<n mod obinuit" n absena ligandului echilibrul receptorului este este deplasat spre starea
inactiv. Pentru ca o molecul de medicament s se lege de receptor i s modifice echilibrul n
favoarea strii activate" respectiv pentru ca medicamentul respectiv s se comporte ca un agonist,
condiia este ca medicamentul s aib o afinitate mai mare pentru receptorul aflat n starea activat
*" dec#t pentru receptorul n starea de repaus 1.
Agonistul deplin este acel medicament care prezint o selectivitate suficient de mare pentru
starea activat a receptorului" astfel nc#t la o anumit concentraie de saturaie va trece receptorul n
starea complet activat.
Un alt medicament se poate lega pe acelai situs de legare de receptor" av#nd ns o afinitate
mai mic fa de starea activat comparativ cu starea inactiv" astfel nc#t efectul produs va fi mai
mic" chiar i la concentraia de saturaie. Un astfel de medicament cu o eficacitate intermediar se
numete agonist parial al receptorului respectiv.
6ac un medicament nu modific echilibrul conformaional al receptorului" medicamentul
respectiv se va comporta ca un antagonist competitiv.
INERAC!I"NI MEDICAMENOA#E
*socierea a : sau mai multe medicamente poate determina urmtoarele consecine2
sinergism
antagonism
inversare aciunii
#inergi$mul. ?reterea n intensitate sau durat a efectului unui medicament prin asocierea
unui alt medicament cu aciune asemntoare pe acelai receptor. -inergismul poate fi de : tipuri2
prin sumarea efectului $adiie% rezult c aciunea total este egal cu suma
efectelor izolate $ a ' b B x%.
prin potenare ) efectul obinut este mai mare dec#t suma aritmetic a efectelor
individuale $x C a ' b%.
-inergismul prin potenare se poate realiza2
direct2 medicamentele asociate acioneaz prin mecanisme diferite" acioneaz
n acelai sens au acelai punct de atac farmacodinamic.
indirect2 receptorii sunt diferii" ns efectele finale se sumeaz $adrenalina i
cocaina D vasoconstricie%
?unoaterea acestui tip de interaciune este important n practic pentru a diminua
toxicitatea medicamentelor.
Antagoni$mul
Poate fi i acesta de mai multe tipuri2
fiziologic
chimic
biologic $sau farmacologic%.
Antagoni$mul %i&iologic
1nteraciunea dintre : medicamente determin aciuni care tind s se anuleze reciproc. Ele
acioneaz independent pe : receptori diferii. ?el mai bun exemplu l ofer medicamentele care
acioneaz asupra simpaticului $tahicardie i vasoconstricie% i parasimpaticului $bradicardie i
vasodilataie%.
Antagoni$mul c'imic reprezint antagonismul prin neutralizare $antidotism% ) se combin cele
dou medicamente i rezult un compus inactive. Este modelul de antagonism utilizat pentru a
combate unele intoxicaii acute $heparina neutralizat prin protamin" o baz printr)un acid%.
Antagoni$mul %armacologic. Un antagonist mpiedic un agonist s acioneze asupra receptorilor
i s produc un efect $aciunea acetilcolinei poate fi blocat prin administrarea de atropin%. <n
acest tip de antagonism aciunea blocant este mai puternic dec#t cea excitant.
REAC!II AD(ER#E
+ermenul de reacii adverse se refer la orice rspunsuri nedorite aprute dup administrarea
de medicamente" n opoziie cu efectele terapeutice care sunt rspunsuri ateptate. a!oritatea
medicamentelor produc un amestec de efecte terapeutice i reacii adverse. +oate medicamentele pot
produce reacii adverse. Putem defini reaciile adverse la medicamente ca fiind reacii nocive ce
apar la doze folosite obinuit la om pentru efecte profilactice" curative sau pentru diagnostic.
+rebuie fcut distincia dintre reaciile adverse i efectele nedorite de ordin
farmacodinamic. *cestea din urm nu sunt de obicei nocive ci doar neplcute $uscciunea gurii
provocat de atropin%. 1ntoxicaia acut apare la doze mari" care le depesc pe cele utilizate n
scop terapeutic.
6elimitarea ntre aceste dou categorii de efecte nu este ntotdeauna foarte clar2 uneori
efectele farmacodinamice nedorite au caracter nociv" deci se pot ncadra printre reaciile adverse.
?ategoriile de pacieni cu o probabilitate mai mare de a dezvolta reacii adverse sunt2
v#rstnicii" copiii i femeile.
Eeaciile adverse pot fi comune sau rare> uoare" severe sau chiar amenintoare de via>
localizate sau generalizate> dependente de medicament i de organismul care le primete.
.ocalizarea reaciilor adverse poate fi la nivelul2 pielii" muchilor i scheletului" colagenului"
sistemului nervos" ochilor" urechilor" gustului i mirosului" psihicului" tractului gastrointestinal"
ficatului i veziculei biliare" inimii i circulaiei" cilor respiratorii" s#ngelui" tractului urogenital"
glandelor endocrine.
Eeferitor la frecvena de apariie a reaciilor adverse putem s clasificm reaciile adverse ca
i2
frecvente D peste FGH"
ocazional D ntre F i FGH"
rar D mai puin de FH"
foarte rar D mai puin de G"FH
cazuri izolate D necuantificabil.
?lasificarea reaciilor adverse se poate face i n funcie de mecanismul lor de producere.
Putem distinge" astfel2
F. Eeacii toxice $includ i efectele mutagene" dismorfogene i cancerigene%>
:. Eeacii idiosincrazice $ de intoleran%>
9. Eeacii alergice.
1. Reaciile toxice
Eeaciile adverse de tip toxic sunt dependente de doz" fiind cu at#t mai frecvente cu c#t
dozele sunt mai mari.
Exemple de reacii adverse toxice sunt2 deprimarea excesiv a -&? produs de ctre
barbiturice> leziunile hepatice produse de dozele mari de paracetamol.
*cest tip de reacii este dependent de doz" pot s apar la dozele obinuite" i sunt influenate
de factori care in de bolnav sau de medicament.
,actori care in de pacient2
reactivitatea individual ) 6ozele obinuite produc efecte toxice datorit unor
particulariti de metabolizare $bioinactivare% sau a unei sensibiliti excesive a
esutului int.
unele stri patologice ) influeneaz farmacocinetica medicamentelor" put#nd s
duc la producerea unor efecte duntoare $insuficien hepatic" insuficien
renal%.
,actori care in de medicament:
indicele terapeutic ) medicamentele cu indice terapeutic mic au doza eficace
apropiat de cea toxic $zona maneabil este redus% i din acest motiv dozarea
este dificil i pot apare frecvent reacii toxice $de exemplu digitalicele%.
biodisponibilitatea formelor farmaceutice ) un medicament poate s fie lipsit de
eficacitate sau s aib efecte toxice pentru aceeai doz administrat" dar n
preparate farmaceutice cu biodisponibiliti diferite $de exemplu fenitoina
administrat oral%.
calea de administrare ) in!ectarea intravenoas prezint cel mai mare risc.
schema de dozare ) trebuie s in seama ntotdeauna de farmacocinetica
medicamentului utilizat.
interaciunile medicamentoase ) relaii de sinergism sau potenare" av#nd ca i
consecin apariia de fenomene toxice.
<n categoria reaciilor toxice se ncadreaz i efectele dismorfogene" mutagene i cancerigene.
+oate aceste efecte sunt dependente de doz.
#edicamentele dimorfogene produc defecte morfologice congenitale atunci c#nd sunt
administrate la femeia nsrcinat. Ele acioneaz toxic asupra embrionului i mai puin asupra
ftului $terapia citostatic" antibioticele aminoglicozidice" anticoagulante cumarinice" vitamina *"
6%.
Efectele mutagene produc modificri permanente ale genotipului care determin afectarea
fenotipului" chiar dup mai multe generaii. Prin aciunea diferitelor substane chimice exogene"
respectiv medicamente" se pot acumula defecte genetice" care explic numrul mare al bolilor
genetice. ?itotoxicele anticanceroase" imunosupresivele" unele antiepileptice" unele neuroleptice"
metronidazolul" etc. au risc mutagen.
1niierea carcinogenezei i promovarea ei pot fi determinate de aciunea unor substane
$uretanul" agenii alchilani citotoxici%.
$. Reaciile ad!ere idioincrazice
1diosincrazia poate fi definit ca o reactivitate anormal" determinat genetic" la diferite
substane. -pre deosebire de reaciile adverse de tip toxic" reaciile idiosincrazice" sau de intoleran"
sunt independente de doz.
1diosincrazia se traduce prin apariia de reacii neobinuite la administrarea de medicamente.
*ceste reacii sunt diferite calitativ de rspunsul populaiei obinuite la aceste medicamente. 6e
asemenea rspunsul idiosincrazic se poate traduce printr)o sensibilitate extrem la doze mici de
medicament sau printr)o insensibilitate extrem la doze mari. Eeaciile idiosincrazice sunt datorate
fie unor alterri ale proceselor de biotransformare a medicamentelor" fie unor reacii tisulare neo)
binuite la acestea.
%. Reacii ad!ere alergice
Eeaciile alergice se produc prin intervenia sistemului imun. 6atele din literatura de
specialitate arat c reaciile alergice reprezint aproximativ FGH din totalul reaciilor adverse.
Pentru producerea alergiei este nevoie de o sensibilizare prealabil" adic de o perioad de timp
p#n la instalarea strii de hipersensibilitate. &u ntotdeauna se poate stabili contactul iniial
sensibilizant" datorit mai multor factori $existena alergenului n alimente sau mediul ncon!urtor"
necunoaterea tratamentului de ctre bolnav i medic%.
*lergia se poate produce indiferent de calea de administrare a medicamentului" dar s)a descris
un risc mai mare de sensibilizare pentru aplicarea local i mai mic pentru administrarea oral.
Producerea unei reacii alergice presupune combinarea medicamentului sau a unui metabolit
al su cu proteine endogene" form#ndu)se un complex antigenic. *cesta activeaz sistemul imun
determin#nd formarea de anticorpi" dup o perioad de latena care poate dura F D : sptm#ni. A
expunere ulterioar a organismului la medicament produce reacia antigen D anticorp care determin
manifestrile alergice.
Eeaciile alergice sunt de = tipuri" diferite prin mecanism i prin manifestri clinice2
Reacii alergice de tip & au anafilactice'
-unt de tip imediat" mediate de 1gE care acoper mastocitele i bazofilele. ?onsecutivse
elibereaz mediatori cu producerea de vasodilataie" edem i rspuns inflamator. -e pot produce
manifestri gastrointestinale $alergii alimentare%" cutanate $urticarie" dermatit atopic%" respiratorii
$rinit atopic" astm%" vasculare $ocul anafilactic%.*cesta din urm reprezint cea mai sever
manifestare clinic a acestui tip de alergie i apare mai ales c#nd alergenul este introdus n organism
pe cale in!ectabil>
Eeaciile anafilactoide apar printr)un mecanism diferit" dar simptomatologia este
asemntoare cu cea a reaciilor anafilactice. *cestea se datoreaz eliberrii directe de histamin sau
ali autacoizi. Pot apare la administrarea de tubocurarin" dextran" etc.
Reaciile alergice de tip && au citotoxic
*cestea sunt mediate de 1g3 sau 1g care sunt direcionate mpotriva unor constitueni
tisulari devenii antigenici ca urmare a interaciunii cu unele medicamente> reaciile citotoxice sunt
ndreptate mai ales mpotriva celulelor sistemului circulator.
Exemple de alergii de tip 112 anemia hemolitic indus de primachin" purpura
trombocitopenic produs de chinidin" granulocitopenia indus de sulfamide.
Eeaciile citotoxice autoimune reprezint un tip particular de alergie tip 11. Ele constau n
apariia unor anticorpi fat de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule" sub influena unor
medicamente $de exemplu anemia hemolitic produs de metildopa" lupusul eritematos diseminat
aprut sub tratament cu sulfasalazin" beta)blocante" chinidin%.
Reaciile alergice de tip &&& prin complexe imune
-unt reacii mediate de 1g3 care formeaz complexe imune cu antigenul. ?omplexele imune se
depun la nivelul vaselor mici i membranelor bazale i este activat complementul cu apariia
fenomenele inflamatorii. anifestri clinice aprute prin acest tip de reacie sunt boala serului
$febr" urticarie" adenopatie" artralgii%" urticaria i edemul Iuin4e" vascularite. edicamente
implicate n producerea acestui tip de reacii2 penicilinele" sulfamidele" etc.
Reaciile alergice de tip &( mediate celular
-unt reacii de tip nt#rziat" mediate de limfocitele + sensibilizate care elibereaz limfo4ine la
contactul cu antigenul. *par apoi infiltratele cu neutrofile i macrofage $dermatita de contact
produs de anumite antibiotice pentru uz local2 neomicina" gentamicina%
Eeaciile alergice sunt" n general" specifice pentru o anumit substan chimic" dar pot apare
i pentru compui nrudii structural" aa)numita alergie )ncruciat $de exemplu pentru diferitele
peniciline sau pentru sulfamidele antibacteriene" antidiabetice" diuretice%.
-unt descrise reacii alergice i la diferite substane auxiliare coninute n formele
farmaceutice.