TROMBOCITELE

-plachete sanguine


-celule sanguine cu rol n hemostaz

TROMBOCITELE


-formare n mduva hematogen - trombocitopoiez:

celula stem
megacarioblast
promegacariocit
megacariocit

Trombopoietina, IL1, IL6, IL11, IL3 stimuleaz proliferarea i
stadiile de dezvoltare din mduva hematogen.
TROMBOCITELE
Megacariocitul - celul gigant (150 mm) cu granulaii
-expulzarea granulaiilor
-restul distrus prin fagocitoz
-1000-3000 trombocite
TROMBOCITELE
Numr - 150000-300000/mmc

Trombocitopenie
insuficient medular chimioterapie, iradiere
purpura trombocitopenica idiopatica
ciroza hepatic
Trombocitoz


Durata de via 9-11 zile


Distrugere: 15% se distrug n hemostaz - distrugere ntmpltoare

trombocitele btrne se distrug n splin

TROMBOCITELE
Structur
-celule anucleate
-diametru de 2-4 m
-form discoidal /ovalar
TROMBOCITELE
Membrana
strat bilipidic

pe faa intern - enzime (fosfolipaze, fosfodiesteraza, ciclooxigenaza)

pe faa extern - funcioneaz ca receptori membranari:
GP Ia / IIa si GP VI - receptor pentru colagen,
GP Ib IX receptor pentru factorul vW
GP IIb/IIIa fixare pe fibrinogen,
GP V- receptor pentru trombin
TROMBOCITELE
Membrana

pe faa exterioar - glicocalix.
n jurul acestuia, imprecis
delimitat, un strat numit
atmosfera periplachetar,
format din factori plasmatici
ai coagulrii adsorbii pe suprafaa trombocitelor

TROMBOCITELE
Membrana (continuare)
Sistemul canalicular deschis - invaginri tubulare care
permit ptrunderea n trombocit a unor constitueni plasmatici
permit excreia unor factori stocai n granule

Sistemul tubular dens provenit din RE al trombocitului, sediul sintezei tromboxanului i
sechestrrii de Ca
TROMBOCITELE
Citoplasma
sistemul contractil (actina, miozina, trombostenina) - prin contracia sa sunt permise
modificrile de form n timpul activrii trombocitului (devin sferice, i micoreaz
volumul, emit pseudopode, etc)
granulaii care conin substane importante pentru funcia trombocitar:
-trombospondina - rol n coeziunea intertrombocitar
-PGDF (factor de cretere derivat din trombocite) - proliferarea musculaturii netede i
a fibroblastelor - rol n repararea leziunilor vasculare
-ADP (iniiaz activitatea plachetar), ATP, serotonin (vasoconstrictor)
TROMBOCITELE
ATP
ADP
Calciu
Magnesiu
Serotonin
Epinefrin
Proteine cu rol n hemostaz

Fibrinogen
vWF (factor von Willebrand)
Plasminogen
Inhibitor al activrii
plasminogenului =
Plasminogen activator
inhibitor (PAI-1)
Granule alfa
Proteine nehemostatice

Factor plachetar 4
Factor de cretere derivat din
trombocite= Platelet derived
growth factor (PDGF)
Fibronectina
Granule dense
Citoplasma
Factorii trombocitari ai hemostazei

Factori plachetari:

FP1: corespunde proaccelerinei din plasma

FP2: acceleratorul plachetar al trombinei, stimuleaz
aciunea trombinei asupra fibrinogenului

FP3: fosfatidilserina si fosfatidilinozitolul din membrana
Trb

FP4: protein inhibitoare a heparinei, stimuleaz
aciunea trombinei asupra fibrinogenului
TROMBOCITELE
Metabolism

Activarea plachetelor proces dependent de energie bazat pe
funcia mitocondriilor

Energia generat prin glicoliz

ATP generat e folosit pentru activitatea pompelor ionice i funcia
trombocitar


Evenimentul primar este descrcarea calciului din sistemul tubular dens care
iniiaz contracia i activarea plachetar.

Metabolismul fosfolipidelor membranare - important n reglarea
funciei trombocitare
Acid arahidonic
Prostaciclina
vasodilatator, antiagregant
Tromboxan
vasoconstrictor, proagregant
Ciclooxigenaza
PGG
2

PROSTAGLANDINE
PGH
2

ENDOPEROXIZI
prostaciclin
sintaza
tromboxan
sintaza
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2, calciu
ASPIRINA
inhib
FOSFATIDIL INOZITOL DIFOSFAT
INOZITOL TRIFOSFAT
DIACIL GLICEROL (DAG)
Activeaz protein kinaza C
Fosfolipaza C
sub aciunea creia se fosforileaz o
serie de proteine din trombocit avnd ca
urmare secreia granulelor trombocitare
Trombocitele se ataeaz la
fibrele de colagen din
subendoteliu
Sunt mobilizate n numr mare la
locul leziunii
Ataarea la colagen e realizat n
prezena factorului von Willebrand
i al GP Ib IX. Ataarea iniiaz o
modificare conformaional de
la disc la celul cu prelungiri
Activarea plachetelor are ca
urmare secreia substanelor din
granulaii i activarea GP IIb/IIIa
(receptori pentru fibrinogen)

Adeziunea plachetar
Agregarea plachetar
Modificri chimice determin agregarea plachetelor
Si alte plachete care ajung la locul leziunii sunt activate
de agoniti
Expunerea receptorilor GPIIb/IIIa ajut la legarea
fibrinogenului
Calciul trebuie s fie prezent
Activarea membranei plachetare genereaz TxA2
TxA2 activeaz descrcarea substanelor din granulaii
vasoconstricie
Activarea Trb necesit ADP
TROMBOCITELE
Funcii

Hemostaza

Generare ateroscleroz

Aprare (fixeaz bacterii, virusuri -- neutralizare)

Transportor (fixeaz n granule substane pe care le
elibereaz n alte teritorii)
HEMOSTAZA


1.timpul vascular = hemostaza primar
2.timpul trombocitar


3.timpul plasmatic = hemostaza secundar = coagularea
HEMOSTAZA

timpul
vascular
HEMOSTAZA

ROLUL ENDOTELIULUI VASCULAR N HEMOSTAZ
-rol activ: barier i activitate secretorie
-rol dublu: endoteliul intact previne aderarea trombocitelor i
declanarea mecanismelor hemostazei
endoteliul lezat contribuie la activarea trombocitar
i activarea hemostazei

EFECTUL ANTITROMBOTIC
-endoteliul - barier de separare ntre singe i esutul subendotelial
-sinteza PG I2 (prostaciclinei) - vasodilatator, antiagregant
-sinteza NO - vasodilatator, antiagregant (EDRF factor relaxant derivat din
endoteliu)
-sinteza de trombomodulin - mpiedic ataarea trombului la endoteliu
-antitrombina III inhibitor al trombinei

EFECTUL PROTROMBOTIC
-colagenul - capabil s declaneze activarea trombocitelor
-sinteza de endoteline vasoconstrictor
-factorul tisular (F III) sustine generarea trombinei si formarea fibrinei
HEMOSTAZA

timpul trombocitar
Timpul trombocitar

Activarea trombocitelor prin diveri stimulatori:
trombina

Adeziunea trombocitelor la subendoteliu prin
interaciunea ntre GP Ib i factorul von Willebrand
(VWF)

Eliberare de produi din granulele plachetare -
activarea a noi trombocite la locul leziunii

Agregarea trombocitelor prin interaciunea dintre
GPIIb/IIIa i fibrinogen cu formarea trombului plachetar

-Stimuleaz hemostaza secundar
Activarea plachetar

Implic o cretere a Ca
2+
citoplasmatic

Stimularea se realizeaz sub aciunea:

colagenului - de pe suprafaa subendotelial
trombinei din cascada coagulrii

i a:

ADP/ATP din plachete i celule lezate
PGH
2
/TXA
2
din trombocite
5-HT din trombocite
adrenaline/NA - hormoni circulani
Timpul trombocitar

Dup activarea plachetar ...

Aderare la peretele vascular

Modificare form - de la disc -- sfer

Expune receptorii pentru fibrinogen pe suprafa

Expune factorul plachetar 3 pe suprafa

Sintetizeaz mediatori lipidici: TXA
2
, PGD
2
, PAF

Sintetizeaz oxid nitric (NO)

Elibereaz coninutul din granulele dense (ADP, ATP) - sub aciunea
ADP se activeaz noi trombocite

Elibereaz coninutul din granulele alfa (proteine, fibrinogen, vWF,
PDGF= factor de cretere derivat din trombocite)

Activarea - ncepe n cteva secunde, se termin n cteva minute
Factorul von Willebrand

Protein prezent n plasm i pe suprafaa trombocitelor
(se leag pe GP Ib).

Sintetizat de celulele endoteliale

n plasm circul complexat n raport 1:1 cu factorul VIII

Serveste la ataarea trombocitelor la endoteliu (suport al
interaciunii trombocit - colagen)
TROMBINA PROTROMBINA
FIBRIN FIBRINOGEN
TROMBINA
COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI 1
2
3
COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI
COAGULAREA
PROTEINELE PLASMATICE ALE COAGULARII

-COAGULAREA complex de reacii enzimatice in cascad
-factorii coagulrii

proteine care circul n plasm ca i proenzime inactive
care sunt activate prin clivare proteolitic a legturilor
peptidice de ctre factorii coagulrii anterior activai

-proteine care funcioneaz ca i coenzime pentru
reaciile enzimatice pivot ale procesului de coagulare
(moduleaz aciunea factorilor de coagulare)

COAGULAREA
FACTORII PLASMATICI AI COAGULARI

I fibrinogenul
II protrombina
III tromboplastina tisular
IV Ca
2+

V proaccelerina
VII proconvertina
VIII antihemofilic A
IX antihemofilic B
X Stuart-Prower
XI antihemofilic C
XII (f de contact) Hageman
XIII stabilizatorul fibrinei
Factorul von Willebrand, prekalicrein, kininogen
PROTEINELE COAGULARII VITAMINA K DEPENDENTE

-FII protrombina
-FVII convertina
-FIX - Christmas
-FX Stuart Prower
-cofactorii proteine S si proteina C

-inactivate n absena vitaminei K (in prezena
antivitaminelor K) deoarece nu se mai activeaz n hepatocit
gama glutamil carboxilaza necesar modificrii factorilor de
mai sus

-dicumarina i derivaii si = antivitamine K
COAGULAREA
PROTEINELE COFACTORI AI COAGULRII

-FV proaccelerina produs de macrofage, component al
complexului activator al protrombinei
-FVIII globulina antihemofilic alfa globulin format n _F
-proteina C beta globulin format n hepatocit n prezena
vitaminei K. E activat de trombin, n prezena beta-
trombomodulinei. Sub form activ, n prezena unui cofactor
(proteina S), proteina C inactiveaz factorii V si VIII
-proteina S format n hepatocite n prezena vitaminei K, se
consum n coagulare, amplific activitatea proteolitic a
proteinei C asupra cofactorilor FV si FVIII
-beta- trombomodulina beta globulin format n celulele
endoteliale activeaz plachetele, cofactorii FV si VIII
COAGULAREA
COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI

Complex compus din:
Fosfolipide plachetare
Fosfatidilinozitol
Fosfatidilserina
Calciu, factor Va i Xa

COAGULAREA
PROTROMBINA

-alfa 2 globulin format n ficat i utilizat pentru formarea
cheagului sanguin

-protein instabil care se desface in compui mai mici (trombina)

-vitamina K - necesar pentru formarea protrombinei

-afectarea hepatic sau lipsa vitaminei K -- scderea nivelului
protrombinei -- tendin la sngerare
COAGULAREA
FIBRINOGENUL

-protein plasmatic cu GM 340000 alctuit din 3 perechi lanuri
polipeptidice legate prin legturi disulfhidril

-trombina acioneaz asupra fibrinogenului formnd o molecul de
monomer de fibrin care poate polimeriza cu ali monomeri de fibrin

-- formare de fibre lungi de fibrin din care rezulta reeaua
cheagului
COAGULAREA
Poate fi iniiat pe cale INTRINSEC sau
EXTRINSEC
Iniiat de leziunea tisular
Sub aciunea unor factori plasmatici ai coagulrii
Fiecare cale const ntr-o cascad de reacii
enzimatice care conduce spre factorul X
Odat ce factorul X a fost activat, mpreun
cu Ca, factorul plachetar
3
, and factorul V
formeaz activatorul protrombinei
COAGULAREA
Coagularea
MECANISM INTRINSEC
-declanat prin expunerea plasmei la suprafeele strine ncrcate
negativ


MECANISM EXTRINSEC
-declanat de tromboplastina tisular (F III) provenit din esuturile
distruse
MECANISM
INTRINSEC
suprafee strine (colagen)
XII
MECANISM
EXTRINSEC
XIIa
XI XIa
IX IXa
VIII
IV (Ca
2+
)
COMPLEX ACTIVATOR INTRINSEC AL F X
VIIa VII
IV (Ca
2
*)
III
leziune tisular
COMPLEX ACTIVATOR EXTRINSEC AL F X
X

Xa, fosfolipide, IV (Ca
2+
) V

COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI
(protrombinaza)
protrombina
trombina
fibrinogen fibrina
fibrina solubil
fibrina insolubil
XIIIa XIII
IV (Ca
2+
)
fosfolipide
RETRACIA CHEAGULUI

-sinereza - eliminare ap

-retracia propriu-zis - rol important l au
trombocitele - se fixeaz n ochiurile reelei i
le strng atandu-le unele de altele prin
intermediul trombosteninei

-reducerea volumului cheagului la 1/6 din cel
iniial
REPARAREA LEZIUNILOR



Platelet-derived growth factor (PDGF)
stimuleaz refacerea peretelui vascular

Fibroblastele formeaz un plasture de
esut conjunctiv

Stimulate de vascular endothelial growth
factor (VEGF), celulele endoteliale se
multiplic i se reface esutul endotelial