Sunteți pe pagina 1din 17

Pg.1 UMFGr.T.

Popa Facultatea de BIM


Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
ANESTEZICE LOCALE (A.L.)
Anestezicele locale, (A.L.) sunt substane care, la locul aplicrii, blocheaz temporar i reversibil generarea
i conducerea impulsului de-a lungul axonilor i altor membrane excitabile (corpusculi senzitivi, celule musculare),
care olosesc canalele de sodiu ca mi!loace primare de generare a potenialului de aciune.
Anestezicele locale sunt utilizate "n clinic pentru blocarea senzaiei de durere "n zone speciice ale
organismului.
Cocaina, izolat "n #$%& de Liemann i introdus "n clinic "n #$$' de (oller, a ost primul agent olosit ca
anestezic local "n otalmologie. Apoi, "n #)&*, +inhorn sintetizeaz Procaina, primul anestezic local pentru
administrare parenteral. L,gren (#)'-) a sintetizat Lidocaina, care este considerat prototipul anestezicelor locale.
Clasificare.
Anestezicele locale se clasiic dup structura chimic i utilizrile lor clinice (vezi tabel #).
Tabel 1 - .lasiicarea, structura, utilizrile, dozele i durata de aciune a anestezicelor locale (+steri)
Agent Inel aromatic
lipofil
Infiltraie i
bloca
S!prafaa Epi"!ral I.#. $!rata "e
aci!ne
Cocaina --- # --- --- medie
%rocaina
(No&ocaina)
H N
2 # --- --- --- scurt(#) min.)
Tetracaina
(%ontocaina)
9 4
H C
HN
/ / / --- lung (#-* min.)
'en(ocaina
H N
2 --- # --- --- ---
'!tamben --- --- / --- --- ---
Cloroprocaina --- # --- / --- ---
%ropo)icaina --- - --- --- --- ---
Legen"a 0 # 1 agent primar2 / 1 agent secundar2 - 1 agent de prim intenie pentru utilizare "n stomatologie
3in punct de vedere chimic, anestezicele locale sunt esteri sau amide, cu o grupare lipoila (inel aromatic), o
catena intermediara (ester sau amida) si o grupare hidroila (amina tertiara sau secundara) 4 tabel /.
Tabel *
S!bcla+a %rototip #ariante maore Ali ageni +emnificati&i
E+teri 5rocaina .ocaina, tetracaina 6enzocaina
Ami"e Lidocaina 6upivacaina +tidocaina, prilocaina
Aceast structur avorizeaz inactivarea primar a moleculei, prin hidroliz, "n plasm sau icat. +chilibrul
"ntre cele doua grupri (lipoil i hidroil), asigur moleculei de anestezic local o aciune optim.
Anestezicele locale sunt baze slabe, insolubile "n ap dar srurile lor cu acizii sunt hidrosolubile, permi7nd
prepararea soluiilor in!ectabile.
8n terapeutic sunt olosite srurile, care sunt solubile i stabile (p9-ul soluiilor este neutru sau slab acid).
Aceste orme sunt puternic disociate (ionizate) pentru a i administrate in!ectabil 2 aceaste orme nu traverseaz
membranele i nu diuzeza "n esuturi din cauza polarizrii cationului. 3e aceea, o molecula de anestezic local
trebuie s revin la structura iniial (cu : trivalent) dupa in!ectarea "n esuturi.
8n organism, anestezicele locale exist sub orma de baz neionizat (nedisociat) sau orma ionizat
(cation). 5roporia acestor orme este meninut de p(a (logaritmul negativ al constantei de disociere) i p9-ul
luidelor organismului, conorm ecuaiei 9enderson-9asselbach0
log
forma cationica
forma neionizata
pKa pH =
(a). p,a este egal cu p9-ul la care *&; din substan este disociat 2 pentru ma!oritatea anestezicelor locale are
Pg. UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
valori cuprinse "ntre $ i ). 3e aceea, o proporie mare din anestezicele locale va i ionizat la p9-ul iziologic al
luidelor organismului. Aceast orm este cea mai activ pentru situsul receptor dar nu poate prsi imediat canalele
"nchise.
<orma neionizat este oarte important pentru penetrarea rapid prin membranele biologice. =eceptorul
pentru anestezicele locale este inaccesibil pe aa extern a membranei celulare. Aceasta explic, parial, ceea ce au
observat stomatologii i chirurgii, i anume, c anestezicele locale sunt mai puin eiciente "n esuturile inectate,
deoarece aceste esuturi au p9-ul extracelular sczut (acid), avoriz7nd orma ionizat (doar o oarte mic parte din
anestezicul local, neionizat, diuz7nd "n interiorul celulei i acion7nd ca anestezic).
(b). p-.!l aci" al e+!t!rilor, avorizeaz orma ionizat a anestezicului local i "i reduce activitatea iar p9-ul alcalin
avorizeaz ormarea bazei libere a anestezicului local i respectiv, un eect mai puternic.
Farmacodinamie
/ecani+me "e aci!ne
>enerarea i propagarea inluxului nervos de-a lungul membranei neuronale i a muschiului cardiac
reprezint de apt generarea i propagarea potenialului de aciune. +xcitabilitatea acestor membrane determin
meninerea poteialului transmembranar "ntre -)& m? i -%& m?. @n timpul excitaiei, canalele de sodiu sunt deschise,
iar ionii de sodiu (:a
A
) ptrund rapid "n celul, determin7nd depolarizarea membranei p7n la un echilibru de
potenial (:a
A
) de A'& m?, moment "n care canalele de sodiu devin inactive (Bse inchidB) i se deschid cele de
potasiu ((
A
) 2 (
A
iese din celul, repolariz7nd membrana p7n la un echilibru de potenial ((
A
) de aproximativ -)* m?.
>radienii ionici transmembranari sunt meninui de pompa de sodiuCpotasiu.
Dtudiile realizate cu anestezice locale au artat c acestea suprima excitabilitatea membranar,
impiedic7nd trecerea ionilor de :a
A
si (
A
prin canalele respective. D-a mai demonstrat c anestezicele locale nu
ptrund "n canalele de :a
A
situate pe supraaa extern a celulei, dar ptrund "n canalele din interiorul citoplasmei
(calea hidroilic) i "n canalele membranei celulare (calea hidroobic). @n alte cazuri, compusul trebuie s ptrund
"n stare neionizat "nuntrul sau "n toat membrana. Eediul extern acid, care avorizeaz orma ionizat a aminelor
teriare va scdea activitatea anestezicelor locale.
6locarea canalelor de sodiu este dependent de volta! i timp. .reterea .a
A
extracelular antagonizeaz
parial aciunea anestezicelor locale, prin creterea potenialului de supraa al membranei. .reterea (
A
extracelular depolarizeaz membrana celular, avoriz7nd starea de inactivitate, cresc7nd eectul anestezicelor
locale (acestea impiedic7nd i ieirea (
A
din celul, ceea ce se traduce printr-o stabilizare a potenialului de repaus la
un nivel ridicat, respectiv impiedicarea depolarizrii i Bstabilizarea membranarB).
Aciuni
1. 'locarea "iferitilor ner&i.
Anestezicele locale blocheaz toi nervii, ceea ce poate limita capacitatea de cooperare a bolnavului. @n
timpul anesteziei spinale, paralizia motorie reduce activitatea respiratorie iar blocarea nervilor autonomi determin
hipotensiune. =spunsul ibrelor nervoase la anestezicele locale depinde de diametru, gradul de mielinizare i viteza
de conducere.
6locarea ibrelor A produce relaxarea musculaturii scheletice, pierderea senzaiei tactile i termice,
proprioceptive precum i a senzaiei de durere intens. 5aralizia ibrelor 6 determin paralizia sistemului autonom,
ca i cea a ibrelor . care mai produce pierderea senzaiilor de prurit (Bm7ncrimeB), a durerii de mic intensitate i "n
mare msur, a senzaiei termice. @n plan clinic, ordinea suprimrii unciilor, dup expunerea la anestezice locale,
este urmtoarea0
#. 3urerea
/. Densibilitatea termic
-. Densibilitatea tactil
'. <uncia proprioceptiv
*. Fonusul musculaturii scheletice
Tip!l "e fibra
ner&oa+a
0!ncia $iametr!
(m)
/ielini(area #ite(a "e
con"!cere1
Sen+ibilitatea la
blocare
Fip A ala propriocepie2
motorie
#/ /& abundent G& #/& A
beta tactil2 presiune * #/ B -& G& AA
Pg.! UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
gamma usuri musculare - % B #* -& AA
delta durere, temp., / * B #/ -& AAA
Fip 6 preganglionar H - slab - #* AAAA
Fip . rad. dors. durere &,' #,/ nemielinizat &,* /,- AAAA
simpatic postganglionar &,- #,- B &,G /,- AAAA
I viteza "n Bm2+ec3
3up aplicarea anestezicelor locale, sunt blocate mai "nt"i ibrele subiri 6 i ., apoi ibrele A ( ibrele pentru
durere sunt blocate primele), dup care sunt blocate celelalte senzaii iar la s7rit, uncia motorie. Anestezicele
locale blocheaz preerenial ibrele subiri deoarece, distana dintre nodurile =anvier, care este constant, este
scurt. J circumstan anatomic creeaz excepii de la aceast regul. @n trunchiurile nervoase mari, nervii motori
sunt localizai circumerenial (perieric), i astel sunt supui primii la aciunea medicamentului astel "nc7t "n nervii
micti mari, blocarea nervului motor survine "naintea blocrii senzoriale. La extremiti, ibrele senzoriale proximale
sunt localizate "n mantaua trunchiului nervos iar cele distale "n mi!locul trunchiului nervos. Astel, "n timpul bloca!ului
prin iniltraie a nervilor mari, anestezia se instaleaz "nt7i proximal i apoi distal, odat cu penetrarea
medicamentului "n mi!locul nervului.
*. Efect!l a+!pra altor membrane e)citabile.
Anestezicele locale au eecte blocante neuro-musculare slabe i din acest motiv, aciunea lor nu determin
o imagine clinic important, excepie ac7nd eectul asupra membranei celulelor cardiace (din acest motiv, unele
anestezice locale sunt olosite ca ageni antiaritmici "n doze mai mici dec7t cele necesare blocrii nervului).
Farmacocinetica.
Anestezicele locale se administreaz obinuit sub orma in!ectabil, "n zona ibrelor nervoase care trebuie
blocate (anestezicele locale sunt insolubile "n ap, dar srurile lor cu acizii sunt hidrosolubile i permit prepararea
soluiilor in!ectabile). Aplicarea topic a anestezicelor locale necesit diuziunea lor pentru "nceperea i terminarea
eectului anestezic.
Ab+orbia
Absorbia sistemic a anestezicului local in!ectat este modiicat de mai muli actori0 locul in!ectrii, doza,
legtura medicament-esut, prezena de substane vasoconstrictoare, proprietile izico-chimice i armacologice ale
medicamentului precum i vasodilataia produs de anestezicul local. Anestezicele locale aplicate pe o zon cu
vascularizaie bogat, precum mucoasa traheal, sunt absorbite oarte repede i astel nivelurile sanguine sunt mai
mari dec7t dac anestezicul local ar i ost in!ectat "ntr-o zon slab peruzat cum este tendonul. 5entru anestezia
regional (bloca! de nervi mari), nivelele maxime sanguine pentru anestezicele locale scad, dup locul de
administrare, "n urmatoarea ordine0 intercostal (cel mai mare) K caudal K plexul brahial K nervul sciatic (cel mai mic).
Dubstanele vasoconstrictoare, precum adrenalina, reduc absorbia sistemic a anestezicului local de la
locul de administrare prin reducerea luxului sanguin regional. Acest lucru este valabil pentru medicamentele cu
durat de aciune intermediar i scurt (procaina, lidocaina, mepivacaina). ?asoconstrictoarele sunt mai puin
eiciente "n ceea ce privete prelungirea anesteziei la medicamentele cu mare liposolubilitate i cu aciune lung
(bupivacaina, etidocaina), probabil datorita aptului ca aceste molecule se leag puternic de toate esuturile.
.atecolaminele pot modiica uncia neuronal prin accentuarea analgeziei, "n special la nivelul mduvei spinrii
(cocaina este un caz special din cauza proprietilor sale simpatomimetice).
$i+trib!ia
Anestezicele locale de tip amide sunt larg distribuite dup administrare i.v. (in bolus). +le sunt sechestrate "n
depozite ("n esutul gras). 3up aza de distribuie rapid iniial (care explic creterea "n organele "nalt peruzate -
creier, icat, rinichi i cord), survine aza de distribuie lent, cu creterea "n esuturile moderat peruzate (musculatura
i intestinul). La agenii de tip ester, distribuia tisular nu a ost studiat deoarece aceti ageni au timpul de
"n!umatire oarte scurt.
/etaboli(area i e)creia
Anestezicele locale suer, la nivelul icatului sau "n plasm, un proces de transormare "n metabolii mai
solubili "n ap, care sunt excretai prin urin. <orma neionizat diuzeaz rapid i direct "n lipide iar orma neutr nu
se elimin sau se elimin puin prin urin. Acidiierea urinii va modiica baza teriar "ntr-o orm mai solubil "n ap,
care este rapid eliminat.
Pg." UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
Anestezicele locale de tip ester sunt hidrolizate imediat "n s7nge de butirilcolinesteraz
(pseudocolinesteraz). 3e aceea, anestezicele locale tipice au timpul de in!umatire oarte scurt (H # minut pentru
procain i clorprocain).
Anestezicele locale de tip amide sunt hidrolizate "n icat de enzimele microzomale. ?iteza de metabolizare
variaz de la subiect la subiect, ordinea aproximativ iind0 prilocaina (cel mai rapid) K etidocaina K lidocaina K
mepivacaina K bupivacaina (cel mai lent). .a rezultat, toxicitatea pentru anestezicele locale de tip amide este mai
mare la pacienii cu boli hepatice. Dpre exemplu, timpul de in!umatire mediu al lidocainei poate i de #,$ ore la
pacienii r boli hepatice, cresc7nd la % ore pentru pacienii cu aeciuni hepatice. 5ropranololul poate prelungi
timpul de "n!umatire al anestezicelor locale de tip amidic (clidocaina).
.ocaina este scindat "n acid p-aminobenzoic (eliminat "n proporie de $&; prin urin) i dietilaminoetanol
(-&; eliminat prin urin)2 numai /; din medicament este eliminat nemodiicat. +a este hidrolizat "n L.= (care are
oarte puine esteraze), de #*& de ori mai lent dec7t "n plasm.
#& p7n la /&; din lidocaina este eliminat nemodiicat, restul este metabolizat "n icat. .ataboliii rezultai
au activitate armacologic i contribuie la toxicitatea asupra D:..
CA4ACTE4ISTICI CLINICE 5I CONCENT4A6II ALE 7NO4 A.L.
A.L. c! poten8 oa+8 i "!rat8 +c!rt8 "e aci!ne
%rocaina *.Cloroprocaina Li"ocaina
Caracteri+tici
Latena (viteza de instalare a aciunii) Eoderat =apid =apid
3iuzibilitate (penetran) Eoederat Earcat Earcat
3urata de aciune Dcurt <oarte scurt Eoderat
Concentraia
.oncentraii optime (;)
@niltraie &,* &,* &,/*
6locarea plexurilor i nervii spinali #,*-/ #,&-/ &,*-#,&
:ivelul maximal (mgCLg) #/ #* %
A.L. interme"iare
/epi&acaina %rilocaina
Caracteri+tici
Latena (viteza de instalare a aciunii) Eoderat Eoderat
3iuzibilitate (penetran) Eoderat Eoderat
3urata de aciune Eoderat Eoderat
Concentraia
.oncentraii optime (;)
@niltraie &,/* &,/*
6locarea plexurilor i nervii spinali &,*-#,& &,*-#,&
:ivelul maximal (mgCLg) % %
A.L. p!ternice9 c! "!rat8 l!ng8 "e aci!ne
Tetracaina '!pi&acaina Eti"ocaina
Caracteri+tici
Latena (viteza de instalare a aciunii) <oarte lent =apid <. rapid
3iuzibilitate (penetran) Dlab Eoderat Eoderat
3urata de aciune Lung Lung Lung
Concentraia
.oncentraii optime (;)
@niltraie &,&* &,&* &,#
6locarea plexurilor i nervii spinali &,#-&,/ &,/*-&,* &,*-#,&
:ivelul maximal (mgCLg) / / /
Pg.# UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
/o"!ri "e a"mini+trare
Anestezicele locale pot i aplicate topic, sub orma de iniltraie a esuturilor i elementelor nervoase ine,
in!ectarea "n vecintatea terminaiei nervoase i in!ectare "n spaiul epidural i subarahnoidian. @n!ectarea
intravenoas este olosit "n controlul durerii2 blocarea ibrelor simpatice autonome este olosit pentru evaluarea
rolului tonusului simpatic la pacienii cu vasospasm perieric. 5entru o anumit procedur anestezic, administrarea
A.L. se bazeaz pe durata de aciune a acestuia0 (#) procaina i cloroprocaina au durat de aciune scurt2 (/)
lidocaina, mepivacaina i prilocaina au durat de aciune intermediar2 (-) tetracaina, bupivacaina i etidocaina au
durata de aciune lung.
+ectul anestezic al agenilor cu durata de aciune scurt i intermediar poate i prelungit ie prin creterea
dozei, ie prin adugarea unui agent vasoconstrictor (adrenalina, enilerina) care "nt7rzie "ndeprtarea drogului de la
nivelul in!ectrii i scade riscul toxicitii. 3ebutul anesteziei locale este accelerat prin olosirea soluiilor saturate cu
.J
/
2 nivelele tisulare "nalte de .J
/
au drept consecin producerea acidozei intracelulare, deoarece .J
/
traverseaz
rapid membranele (ceea ce are drept rezultat acumularea intracelular a ormei cationice a anestezicului local).
=epetarea in!ectrii de anestezic local "n anestezie epidural duce la scaderea eiacitii (tahiilaxie), ca
urmare a acidozei extracelulare locale. Anestezicele locale sunt comercializate sub orma de sruri hidrocloridice
(p91'%). 3up in!ectare, srurile sunt transportate "n esuturi, la p9 iziologic, urniz7nd baze libere care diuzeaz
de-a lungul membranelor axonale. Fotui, in!eciile repetate srcesc tamponul disponibil local2 acidoza care
urmeaz, determin creterea extracelular a ormei cationice, care diuzeaz greu "n axoni. =ezultatul clinic este o
tahiilaxie aparent, "n special "n ariile cu rezerve de tampon limitate, precum L.=.
Aci!ni +i+temice.
Anestezicele locale ii exercit aciunea "ntr-o zon circumscris. +le sunt absorbite de la locul in!ectrii i
pot determina eecte sistemice, "n particular asupra aparatului cardiovascular i D:., mai ales atunci c7nd sunt
olosite doze mari.
a. Efecte asupra SNC.
8nc din etapa preistoric, oamenii din 5eru au mestecat runze de Eritroxifon coca, o plant indigen ce
conine cocain, obin7nd o senzaie de bine i reducerea oboselii. +ectele asupra D:. apar "n urma prizrii pulberii
de cocain sau umatul acesteia. Astel, cocaina a devenit unul dintre cele mai utilizate droguri. Anestezicele locale
pot determina stimularea D:., maniestat prin0 nervozitate, tremor, insomnii i anxietate, convulsii clonice. Foate
anestezicele locale pot produce excitarea D:. "n uncie de doz (dei toropeala este o maniestare clinic
obinuit).
.onvulsiile i excitaia pot i urmate de com i depresie respiratorie (pentru prevenirea sau oprirea
convulsiilor, se administreaz diazepam intravenos).
Alte efecte asupra SNC sunt0 somnolena, tulburri vizuale i auditive, agitaie, delir, iar concentraiile mari
produc nistagmus i tremor. Foate anestezicele locale pot determina convulsii tonico-clonice, urmate de depresia
D:. i moarte. Anestezicele locale produc depresia cilor inhibitorii corticale, permi7nd activitatea liber a
componentelor excitatorii. Aceast etap tranzitorie a excitaiei (neechilibrate), poate i urmat de o depresie
generalizat a D:. (dac se ating niveluri sanguine "nalte ale anestezicului local).
=eaciile toxice cele mai serioase ale anestezicelor locale sunt convulsiile, care apar la nivele sanguine mari
(sunt prevenite prin administrarea celor mai mici doze de anestezic local care asigur o anestezie adecvat). 3ac
sunt necesare doze mari, se administreaz ca premedicaie benzodiazepine (diazepam &,#&,/ mgCLgc, in!ectabil),
realiz7ndu-se astel o proilaxie a crizelor. La apariia crizelor trebuie prevenite hipoxemia i acidoza. 3ei
administrarea de J
/
nu previne apariia crizelor2 hiperoxemia, dup declanarea crizelor, are un eect beneic. @nvers,
hipercapnia i acidoza aciliteaz apariia crizelor. 3in acest motiv, "n timpul crizelor, se recomand hiperventilaia,
care crete p9-ul sanguin i scade (
A
extracelular. .rizele induse de anestezicele locale se trateaz i cu doze mici
de barbiturice cu aciune scurt (tiopental #-/mgCLgc @.?., diazepam &,# mgCLgc @.?.). Eaniestrile neuromusculare
pot i suprimate prin ageni blocani neuromusculari cu aciune scurt (succinilcolina &,*-# mgCLgc @.?.). 8n convulsiile
grave se intubeaz pacientul i se administreaz succinilcolin "n paralel cu ventilaie mecanic, prevenind astel,
aspiraia pulmonar a coninutului gastric.
b. Efecte asupra sistemului nervos periferic.
.oncentraiile mari de anestezic local pot i toxice pentru esutul nervos. Au ost raportate mai multe cazuri
de deiciene senzoriale i motorii prelungite, ca urmare a administrrii accidentale, "n cadrul rahianesteziei, de
volume mari de cloroprocain.
c. Efecte asupra sistemului cardiovascular.
Pg.$ UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
+ectele cardiovasculare ale anestezicelor locale rezult ie din aciunea direct asupra membranelor
musculaturii cardiace ie indirect, prin aciune asupra nervilor autonomi. Anestezicele locale blocheaz canalele
cardiace de sodiu i astel, deprim anormal activitatea pacemaLerului cardiac, excitabilitatea i conducerea. +le
scad ora contraciei cardiace i determin arteriolo-dilataie (excepie ac7nd cocaina, care determin
vasoconstricie). .olapsul cardiovascular i moartea apar dup doze mari dar, ocazional, i dup administrarea unor
cantitai mici de anestezic prin iniltraie.
6locarea recaptrii noradrenalinei determin vasoconstricie i 9FA, precum i aritmii cardiace.
?asoconstricia produs de cocain conduce la ischemia mucoasei nazale iar in cazul utilizrii cronice, la ulceraii ale
mucoasei i chiar deteriorarea septului nazal.
5roprietaile vasoconstrictoare ale cocainei sunt olosite "n clinic pentru scderea s7ngerrii care apare "n
cazul lezrii mucoasei nazo-arinigiene.
6upivacaina este mai cardiotoxic dec7t alte anestezice locale. @n!ectarea intravenoas accidental
determin colaps cardiovascular, "n acest caz, resuscitarea iind ineicient. 5e +(> apare ritmul idioventricular cu
complexe M=D lrgite i disociere electromecanic. =esuscitarea se ace cu o susinere cardio-pulmonar standard
(corecia prompt a acidozei prin hiperventilaie i administrare de bicarbonat) i administrarea masiv (BagresivB),
de adrenalin, atropin i bretilium. =opivacaina este un nou anestezic local amidic, cu eecte anestezice locale
similare celor ale bupivacainei, dar cu toxicitate cardio-vascular mai mic.
". Snge.
Administrarea de doze mari (K #& mgCLgc) de prilocain "n timpul anesteziei regionale, duce la acumularea
metabolitului o-toluidina, agent oxidant care determin conversia hemoglobinei "n methemoglobin. .7nd
concentraia de methemoglobin a!unge la --* mgCdl, pacientul devine cianotic iar s7ngele capt o culoare
ciocolatie. Aceste niveluri de methemoglobin sunt tolerate de pacienii sntoi dar pot determina decompensare la
pacienii cu boli cardiace sau pulmonare, necesit7nd tratament imediat. Agenii reductori, cum ar i albastrul de
metilen sau acidul ascorbic, "n administrare intravenoas, convertesc methemoglobina "n hemoglobin.
e. Reacii alergice.
Anestezicele locale de tip ester se transorm prin metabolizare "n derivai ai acidului para-amino-benzoic
(5A6A), derivai care sunt responsabili de reaciile alergice int7lnite "ntr-un numr mic de cazuri. Aminele nu sunt
metabolizate "n 5A6A i din acest motiv, reaciile alergice determinate de ele sunt oarte rare.
Tabel . Ane+te(ice locale
DCI Denumire
comerciala
Forme de prezentare
6enzocaina crem, soluie, gel, loiune, unguent
6upivacaina Earcaina,
Densorcaina

6utamben picrat unguent


.loroprocaina =esacaina
.ocaina soluie, pulbere, tablete solubile
3ibucaina Dupercainal crem, unguent
3iclonina 3iclone soluie
+tidocaina 3uranest
Lidocaina , unguent, soluie
Eepivacaina .arbocaina
5ramoxina Fronotan crem, loiune
5rilocaina .itanest
5rocaina :ovocaina
Fetracaina 5entocaina , unguent, soluie otalmic, crem
Pg.% UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
ANESTEZICE :ENE4ALE (A.:.) . fac!ltati&
Definitie 1 substante ce produc deprimare descendenta si reversibila a D:. in ordinea0 scoarta cerebrala, centrii
subcorticali, maduva spinarii, bulb.
Anestezia generala se insoteste de suprimarea temporara a sensibilitatii, constientei si a motilitatii voluntare si
relexe. A.>. (sau narcotice) actioneaza asupra tuturor celulelor in mod gradat, proportional cu doza utilizata, eectul
lor iind reversibil in doze terapeutice.
CASIFICARE - doua mari clase0 - I. in;alatorii
- II. nein;alatorii
I. In;alatorii
- gaze0
- protoxid de azot
- ciclopropan
- etilena
- Lichide volatile0
- eterul
- halotanul
- metoxifluranul
- enfluran
- isofluran (nu deprima cordul !)
- fluroxen
- kelen
II. Nein;alatorii - anestezice intravenoase - barbiturice, steroli, diverseI
I neuroleptanalgezie - droperidol fentan!l
I anestezie disociativa - ketamina
I anestezice intrarectale - tribrometanol
FAR!AC"CINE#ICA ANES#E$ICE"R %ENERAE
@n administrare inhalatorie, patrunderea narcoticului depinde de0
- ventilatia pulmonara (ritm, amplitudine)
- presiunea partiala alveolara a anestezicului
- diuziunea prin peretii alveolari
- gradul de irigatie al parenchimului pulmonar.
@n plasma anestezicul se dizolva, iecarui narcotic iindu-i propriu un anumit coeicient de solubilitate. +ste
important ca la inceputul anesteziei sa se realizeze o concentratie plasmatica inalta 1K se produce mai rapid aza de
anestezie chirurgicala.
Lipidele ixeaza o cantitate mai mare de anestezic (se explica ainitatea mare pentru tesutul nervos, cu
e&ceptia 'ul'ului).
+chilibrul intre tensiunile partiale ale anestezicelor in cele trei compartimente (aer alveolar 4 singe -
tesuturi), se realizeaza repede. "ncetarea efectului anestezicelor se realizeaza prin redistribuirea acestora in tesutul
adipos.
.ea mai mare parte a anestezicelor gazoase se elimina ara metabolizare, totusi unele se metabolizeaza
partial prin glucurono-con!ugare.
Nnii metaboliti (ai halotanului) sunt toxici pentru celula hepatica (imediat sau tardiv)
0a(ele narco(ei
De descriu trei aze, subimpartite in stadii sau planuri0
"# $aza de prenarcoza cuprinde0
- stadiul de analgezie 1 senzatia de caldura si inabusire2 pacientul este dezorientat, are halucinatii,
respiratie neregulata, tensiunea arteriala crescuta, tahicardie, relexe prezente, pupile normale. "n acest
stadiu se instaleaza treptat anal%ezia 2
- stadiul de excitatie 1 miscari involuntare, respiratie neregulata, relexe vii, midriaza, hipersalivatie,
varsaturi, 9FA, tahicardie. Dtadiul este periculos si se scurteaza prin medicatie preanestezica adecvata.
""# $aza de anestezie chirur%icala.
Pg.& UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
3ispar relexele medulare, se relaxeaza musculatura striata, respiratia devine regulata, FA si pulsul se
normalizeaza2 pupilele sunt miotice. =elexul corneean dispare ultimul (indicator al gradului anesteziei).
5atru planuri0
- anestezie supericiala (util in interventii minore)2
- al doilea si al treilea in care relaxarea musculaturii este suicient de buna pentru a permite interventii
chirurgicale ma!ore2
- al patrulea 1 stadiul toxic 1K paralizia centrilor bulbari (relexe total disparute, relaxarea sincterelor,
pupila midriatica, ochi uscati, piele rece, oprirea respiratiei. J anestezie corecta nu atinge niciodata
acest plan.
"""# $aza de revenire
De ace parcurgind in mod invers planurile si azele descrise anterior. 3e obicei se ace printr-o perioada de
somn2 se pot asocia greturi si varsaturi, stare de slabiciune.
/ECANIS/E $E ACTI7NE
Eecanismul intim de producere a narcozei nu este precizat. D-au precizat 0 eecte asupra permeabilitatii
membranare (scade pentru :a), asupra enzimelor (deprimarea respiratiei tisulare), asupra organitelor celulare
(nucleu, mitocondrie, microtubuli), asupra mecanismelor sinaptice.
Ipoteze
&# "poteze care implica lipidele - la baza stau obsrvatiile acute de EaOer si Jverton care au adus ca
argument liposolubilitatea anestezicelor si continutul bogat in lipide al D:.. Contraar%umente - alcoolul si
tribrometanolul sunt hidrosolubile dar au calitati anestezice2 detergentii sunt liposolubili dar nu au calitati anestezice.
'# "poteza care implica apa - Lansata de 5auling si Eiller2 se bazeaza pe proprietatea anestezicelor de a
orma hidrati sub orma de microcristale. <ormarea de microcristale ar bloca schimburile ionice. Contraar%umete -
bioxidul de sul si clorul sunt gaze care ormeaza hidrati dar nu dau anestezie2 eterul etilic nu ormeaza hidrati dar
este bun anestezic.
(# )eorii ce implica proteinele - anestezicele ar bloca proteinele in orma lor tertiara impiedicind schimbarile
conormationale necesare pentru buna unctionare a membranelor celulare si subcelulare. @potezele nu explica
eectul anestezic al barbituricelor si a substantelor steroidice.
I. ANES#E$ICE IN(AA#"RII
NARC"#ICE %A$"ASE
%roto)i"!l "e a(ot. Ntilizat de Pells (#$''), este relativ curent olosit astazi. +ste un gaz solubil in apa si lipoizi. 3a
anestezie in #-/ minute cu o durata de # minut. =evenirea este ara complicatii, cu vise placute.
Dupradozarea poate duce la moarte in --' minute (asixie).
De utilizeaza in amestec cu /&; oxigen.
5ostoperator s-au observat cresteri ale FA si singerare in plaga
@ndicatii0 analgeziile obstetricale, in stomatologie sau in asociatie cu alte narcotice in interventiile neurochirurgicale.
Ciclopropan!l.- gaz incolor, exploziv (-,$;), anestezic la #*;. Latitudinea terapeutica este mare2 perioada de
inductie este de /-- minute, aza chirurgicala se instaleaza in * minute0 anestezie agreabila, prounda.
:u modiica ritmul respirator ci doar amplitudinea respiratiei pe care o deprima lent. @n concentratii mari
poate da fi'rilatie ventriculara )sincopa adrenalino* ciclopropanica+.
@ndicat la cardiaci si interventii pe torace.
<iind exploziv este strict necesara utilizarea unei aparaturi in circuit inchis.
Etilena. 1 anestezic cu actiune rapida (#&-/&;), inductie rapida, anestezie prounda cu desteptare usoara, ara
complicatii. 3ezavanta!ul ca explodeaza cu usurinta (*-/*; in aer).
NARC"#ICE IC(IDE ,"A#IE
Cloroform!l. - utilizat in +uropa timp de aproape #&& ani iind socotit un anestezic complet. @n ultimii ani s-a renuntat
datorita accidentelor relexe (sincopa adrenalino-cloroormica) si hepatitelor necrotice postoperatorii.
Eter!l etilic - introdus de morton (#$'%) mai este inca olosit. Latitudine terapeutica '-%;, lichid inlamabil, iritant
bronsic. 3a greturi si varsaturi in *G; din cazuri si esueaza la etilici.
Anestezie cu perioada de excitatie neta si inductie de /& minute (ara medicatie preanestezica de scurtare).
Pg.' UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
3a o buna relaxare musculara si stimuleaza respiratia. @n contact cu aerul ormeaza peroxid de dioxietil,
toxic (lacon neinceput de eter pronarcosi).
-alotan!l - cunoscut si sub denumirile de $luotan sau *arcotan 1 substanta bogat halogenata determina o
anestezie caracterizata printr-o inductie rapida (concentratia terapeutica #,*-/;), relaxare musculara moderata,
revenire rapida cu greturi si varsaturi.
+ste deprimant al centrilor respiratori (pacientul necesita respiratie asistata).
Anestezia apare in $-#/ minute, se insoteste de scaderea F.A. si tulburari de ritm cardiac.
@ndicatie - interventii scurte in - obstetrica
- neurochirurgie.
D-au semnalat dupa anestezia cu +alotan hepatite, ara a se putea preciza exact daca sunt produse prin
mecanism toxic sau alergic (recventa accidentului este de #C#&&&& anestezii).
/eto)ifl!ran!l (Pentran) 1 asemanator +alotanului, anestezic in concentratie de &,*;. @nductia este lunga
(aproximativ /& minute)2 este metabolizat hepatic cu unele consecinte neplacute datorate luorului (B,iabet insipid
fluoratB), ceea ce-i limiteaza mult utilizarea.
0l!ro)en 1 lichid inlamabil2 da o inductie rapida si placuta, cu revenire rapida.
@ndicat pentru interventiile chirurgicale de scurta durata.
Clor!ra "e etil (-elen) 1 lichid volatil inlamabil care ierbe la temperatura de #/-#- grade .elsius. Are actiune
scurta, relaxare musculara insuicienta, deprima centrul respirator. De utilizeaza mai ales ca anestezic loca (datorita
rerigeratiei produse pe tegumente).
II. ANES#E$ICE NEIN(AA#"RII
NARC"#ICE IN#RA,EN"ASE
'arbit!rice 1 se olosesc sub orma de saruri sodice, in administrare venoasa. 3etermina anestezie cu urmatoarele
caracteri+tici0
- anestezie rapida, cu inductie scurta (fara perioada de e&citatie)2
- anestezie scurta cu revenire rapida (ie cu somn ie cu excitatie)2
- echilibrul anestezicului singe 4 creier se realizeaza rapid, cu redistribuire rapida din creier spre lipidele
tisulare 1K necesitatea unei peruzii de mai lunga durata in interventiile chirurgicale laborioase2
- relexele sunt incomplet abolite, respiratia este supericiala, poate apare scaderea F.A.
.vanta/ele anesteziei intravenoase
o anestezia se instaleaza rapid2
o tehnica de administrare este simpla (cu un dispozitiv de peruzie)2
o nu irita caile respiratorii2
o utila in interventii scurte (obstetrica, stomatologie)
o utila in inductia anesteziei cu gaze sau lichide volatile.
,ezavanta/ele anesteziei intravenoase
o substanta nu mai poate i controlata dupa in!ectare2
o nu se poate preciza exact limita dintre doza anestezica si cea toxica2
o analgezia este redusa, relaxarea musculara insuicienta2
o patrunde prin placenta, da cianoza la at (acesta are, la nastere, aparenta de at mort).
Contraindicatii
o interventiile din regiunea etei si gitului (datorita hiperrelectivitatii sinusului carotidian)2
o hepatita2
o obezitate exagerata.
-reparate
&# +exobarbitalul (Evipan sodic) 1 produce anestezie care dureaza #*--& minute.
'# )iopental (Pentotal) 1 anestezie cu durata de aproximativ -& minute.
(# 0etohexital (1revital) si "nactin (1revinarcon) 1 anestezice intravenoase cu durata oarte scurta de actiune.
Pg.1( UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
$eri&ati +teroi"ici
(emisuccinatul de .idro&idiona (2iadril) 1 steroid ara actiune hormonala dar cu calitati anestezice (in concentratie
de #;). 3etermina o inductie lenta de #*-/& minute cu revenire inceata, agreabila. Are latitudine terapeutica destul
de mare iind olosit ca anestezic de baza. Este contraindicat sub 3 ani.
-ropanididul (Epontol) 1 actiune ultrascurta2 determina somn anestezic in #&--& secunde si durata de --' minute.
Frezirea este rapida insotita de senzatia de betie si uneori de greturi. +ste recomandat in chirurgia ambulatorie.
/etamina (-etalar) 1 anestezic cu durata scurta de actiune (*-% minute)2 determina anestezie supericiala, ara
relaxare musculara. +ste indicat pentru anestezie in aortograii si in timpul eectuarii pansamentelor la bolnavii cu
arsuri. Are proprietatea de a da amnezie completa (realizeaza disocirea spatiu-timp). 4e poate administra si pe cale
intramusculara la copii.
Cloretiazolul (+emineurina) 1 substanta cu proprietati anestezice, hipnotice, anticonvulsivante. +ste antiemetic prin
mecanism central. De oloseste pentru a potenta alte anestezice. 3etermina inhibitie respiratorie la supradozare.
Acetamidoeugenolul (Estil, ,etrovel) 1 anestezic cu durata de actiune ultra-scurta2 actiunea se instaleaza in #&
secunde, da relaxare musculara buna si stimuleaza centru respirator. De recomanda ca anestezic pentru reducerea
luxatiilor si racturilor.
Ane+te(ice intrarectale +i per o+
#ri'rometanolul (.vertina) 1 olosit in pediatrie2 in unctie de doza este si hipnotic. De utilizeaza sub orma de solutii
-; (&,#-&,/ g pe an de virsta) in !eleu gumos aromatizat (administrare per os)2 pe cale intrarectala se administreaza
cu precautie (solutia nu trebuie sa depaseasca '& grade .elsius deoarece peste aceasta temperatura ormeaza
produsi toxici. Are proprietatea de a scade presiunea intracraniana (util in interventiile neurochirurgicale). 3upa
anestezie pacientul trece printr-o perioada de somn.
/E$ICATIE ASOCIATA. /ETO$E $E ANESTEZIE
-reanestezia urmareste
- scaderea excitabilitatii neurovegetative2
- reducerea dozei de anestezic2
- scurtarea perioadei de inductie.
Aceste obiective sunt atinse prin administrarea cu /' ore inainte a unui hipnotic (de obicei barbituric), si
administrarea cu o ora inaintea interventiei a unui analgezic (morina sau petidina), asociate cu o substanta
antisecretorie (atropina sau scopolamina).
Anestezia potentata consta in administrarea unui amestec de substante cu rol de inhibare a diverselor unctii in
scopul micsorarii cantitatii de anestezic general. De utilizeaza asa-numitul Bcocteil liticB 1 mixtura de neuroleptice,
analgezice, antihistaminice si curarizante.
Neuroleptanalgezia 1 metoda moderna de anestezie ce se caracterizeaza prin0
- inlaturarea durerii printr-un analgezic puternic ($entan!l , $enoperidina)
- administrarea unui neuroleptic (,roperidol, 1ensperidol).
.onstienta pacientului este pastrata dar acesta este indierent la stimulii din mediu. 5rin acest mod de
anestezie se poate eectua orice tip de interventie chirurgicala cu diminuarea sensibila a riscului operator.
Sinaptanalgezia se realizeaza pe cale intravenoasa si consta din asocierea unei substante sinaptolitice (d- tiamina)
cu un anlgezic ($entan!l). Fiamina actioneaza inlocuind acetilcolina si blocind transmisia sinaptica.
+ectele secundare ale acestui tip de anestezie0
- hipotensiune
- tulburari de mictiune
- tulburari de acomodare
- deprimare respiratorie
(ipotensiunea controlata 1 are avantahul ca reduce singerarea in plaga. De realizeaza prin asocierea unui
hipotensiv ganglioplegic (+exametoniu), cu un anestezic cum ar i protoxidul de azot (in intubatie). +ste utila in
interventiile neurochirurgicale si in hemoragiile diuze.
(i'ernatia artificiala 1 utilizata rar2 consta in administrarea unui amestec litic
(neuroplegicAanalgezicAantihistaminic) la care se asociaza scaderea temperaturii corpului prin rerigeratie externa.
+ste utila in interventiile de lunga durata la care oxigenarea creierului ridica probleme.
SISTE/7L O%IOIZILO4 EN$O:ENI (OE)
Pg.11 UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
Intro"!cere
Aciunea analgezic a morinei i a derivailor si semisintetici era cunoscut de mult vreme, dar mai puin
se tia despre mecanismul prin care se realizeaz aceast aciune. 8n ultimul deceniu "ns, s-au realizat cercetri
intense care au condus la descoperiri cu importan decisiv, i anume0
punerea "n eviden a locurilor de legare a morinomimeticelor "n D:. i izolarea acestor Bmorino - receptoriB2
izolarea i determinarea structurii unor polipeptide endogene (enLealinele i endorinele), produi cu proprieti
asemntoare morinomimeticelor.
5entru a ilustra progresul rapid eectuat "n ultimul timp "n aceast direcie, vom meniona c7teva date ce
!aloneaz descoperirile legate de opioizi0
#$&-0 <riedricL Pilhem Adam Dertuner a izolat morina din opiu i a experimentat-o pe animale i pe el "nsui2
urmeaz apoi heroina (#$G'), primul analgezic de semisintez, i petidina (#)-)), primul analgetic sintetic2
#)*/0 >ates i Fschudi reuesc prima sintez total a morinei2
#)G# - #)G'0 >oldstein, 5ert i DneOder utilizeaz liganzi radioactivi stereospeciici i izoleaz receptori pentru opioizi
din creierul de oarece2
#)G' - #)G*0 Ferenius i Pahlstrum, concomitent cu 9ughes i (osterlitz, izoleaz pentapeptide analgezice din
creierul de mamiere, peptide numite de ultimul autor BenLealineB.
#)G%0 >uillemin, 6radburO i colab. izoleaz din hipotalamus raciuni polipeptidice cu proprieti analgezice i
narcotice, pe care le-au denumit endorine (prescurtarea "n englez a cuvintelor Bmorine endogeneB) sau Bopioizi
peptidiciB (J5).
I"entificare i +tr!ct!r8
8n #)G*, 9ughes i (osterlitz ceau o descoperire ce avea s schimbe undamental cunotinele de
iziologie i armacologie a durerii0 izolarea unor pentapeptide endogene cu rol analgezic, enLealinele. Au urmat
descoperirile altor molecule endogene0 endorine, dinorine, neoendorine etc. D-a conturat astel denumirea de
BopiopeptideB i s-a demonstrat existena a - mari molecule precursoare i anume0 proopiomelanocortina,
proenLealina, prodOnorina, identiic7ndu-se i genele care le codiic. 3escoperirea acestor molecule a cut
necesar introducerea conceptului de prohormon, ilustr7nd astel modul economic "n care organismul "i sintetizeaz
i stocheaz mesa!ele "n molecule mari care, "n uncie de necesiti se cliveaz pe o secven sau alta, eliber7nd
peste /& de peptide uncionale.
Locali(are
Ntiliz7ndu-se tehnici de radioimunologie, imunohistochimie i imuno- enzimologie, s-au obinut date
valoroase cu privire la localizarea tisular i celular a J+. Astel, tehnicile radioimunologice "n care se procedeaz
la marcarea peptidului cu
-
9 sau
#/*
@, acestea iind molecule trasor, permit evidenierea distribuiei anatomice.
5rin tehnicile cu component imunologic se identiic localizarea celular. Anticorpii cuplai cu marLeri
colorai sau luoresceni vor pune "n eviden prin microscopie optic i electronic locul precis "n celula unde se al
J+ (experiene eectuate pe elii de creier).
8n paralel, s-au eectuat studii genetice (hibridare in situ) pentru localizarea genei care codiic pentru
sinteza precursorilor J+ "n esuturi, studii completate cu tehnici de autoradiograie calitativ i cantitativ . 8n acest
din urm caz, peptidul marcat radioactiv este identiicat dup legarea de receptorul speciic, ulterior proced"ndu-se la
izolarea i identiicarea acestor receptori.
Locali(area OE <n SNC
Repartiia derivailor provenii din proopiomelanocortina )-"!C+
Acetia au putut i localizai la urmtoarele nivele0
hipoiza - locul principal de sintez al 5JE.
nucleul arcuat
sistemul limbic
nucleul caudat al tractului solitar
nucleul reticulat lateral.
3e la aceste nivele pornesc proiecii spre substana cenuie periapeductal i spre nucleii bulbari (vagal .
a.).
Repartiia derivailor provenii din proen0efalina )proEN/+
Pg.1 UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
.ercetrile au artat c aceti derivai sunt sintetizai din mduva spinrii p7n "n enceal, iind prezeni "n0
Repartiia derivailor provenii din prodinorfina )proDIN+
Qonele unde au ost identiicai aceti derivai sunt0
nucleii ormaiei reticulate
substana cenuie periapeductal
nucleii hipotalamici
hipoiza
nucleul striat
hipocamp
cortex.
:euronii productori de dinorin ormeaz proiecii de lungimi variabile, adesea paralele cu cile
enLealinergice dar acion"nd (se pare) pe receptori dierii.
!eta'olismul "E
Asemntor tuturor neuropeptidelor cu rol "n mediaie i pentru peptidele opioide s-au pus "n eviden
etapele de biosintez, stoca!, eliberare i metabolizare. Dpre deosebire "ns de mediatorii BclasiciB, la peptidele
opioide apar unele perticulariti, i anume0
J+ provin din molecule precursoare lipsite de activitate opioid. Aceste molecule numite (pre)propeptide
sunt sintetizate "n corpul celular sau "n dendrite ca urmare a activitii acizilor nucleici (A=:m). Nlterior aceti
precursori sunt stocai "n vezicule situate "n reticulul endoplasmatic. 8n uncie de necesiti, asupra lor acioneaz
enzime de conversie care cliveaz molecula de precursor obin7ndu-se dierite molecule active (hormoni sau J+).
Aceti precursori sunt0 proopiomelanocortina (5JE.), proenLealina A (pro+:() i proenLealina 6 (prodOnorina).
De cunosc mai multe posibiliti prin care precursorul poate i ragmentat (.ros i >airin)0
- prin aciune de tip tripsina la nivelul acizilor aminai bazici (lisina i arginina)2
- prin aciune de tip carboxipeptidazic ce are ca rezultat eliberarea peptidului ormat de acidul aminat bazic-terminal2
- cu ormarea unui peptid opioid terminal amidic (metomorphamida)2
- cu ormarea unui peptid :-ala acetilat.
Eodul "n care are loc un proces de cliva! sau altul cu ormare de dierite J+ este "nc insuicient cunoscut,
dar se tie c proporia dieritelor peptide ormate variaz "n uncie de zona studiat (de exemplu s-au constatat
dierene cantitative de peste *&; "ntre creier i hipoiz). 3iversele opioide cunoscute sunt prezentate "n tabel.
Jdat ormai, J+ sunt transportai de-a lungul axonilor sub inluena luxului neuronal ctre butonii
terminali. 5entru eliberarea lor din butonul presinaptic, este necesar mai "nt7i un lux de calciu, care va iniia apoi
procesul de exocitoz al J+.
+liberai "n spaiul sinaptic, J+ vor interaciona cu receptorii postsinaptici i vor sueri aciunea de degradare
a peptidazelor ("nainte sau dup interaciunea cu receptorul). :u s-a semnalat enumenul de recaptare la J+ i nici o
aciune pe BautoreceptoriB. D-a demonstrat "n schimb posibilitatea ca aceste neuropeptide s coexiste la nivelul
terminaiilor nervoase cu neurotransmitori clasici ( de exemplu, enLealine - :A, enLealine - *9F .a.)
FA6+L
%4EC74SO4I O% :ENE CO$ANTE O%IO%E%TINE
=JJ5@JE+LA:J.J=F@:A
(5JE.)
- exoni
/ introni
-endorina (-L59
%#-G%
)
-endorina (-L59
%#-)#
)
-endorina (-L59
*#-GG
)
-endorina (ragmentul .) (-L59
*#-$G
)
formaia reticulat
substana cenuie periapeductal
hipotalamus
hipofiza
nucleul vestibular mijlociu
nucleul parabrahial
hipocamp
substana neagr
amigdala
nucleul striat
nucleul olfactiv anterior
septul lateral
mai multe zone corticale
Pg.1! UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
5=J+:(+<AL@:A (pro+:() ' exoni
* introni
6AE //5 (5eptid @ #*--%)
5eptid + (5eptid @ #*--))
Eetoramid (5eptid +
#-$
:9
/
)
5eptid <
5eptid 6
DinenLealin (5roenLealin #-G&)
5=J3@:J=<@:A (pro3R:)
(proenLealina 6)
' exoni
- introni
-neoendorina (#&aa)
-neoendorina ()aa)
3inorina (-/aa)
3inorina A (3inorina #-#G)
3inorina 6 (3inorina /&--/)
3inorina #-$
Levomorina

:u se tie deocamdat cum sunt modulate proporiile dintre aceti mediatori ce coexist "n terminaia
nervoas i nici dac aceste proporii sunt modiicate "n uncie de starea uncional a neuronului .
3egradarea J+, inactivarea lor se ace ca urmare a aciunii proteolitice a en=efalina(ei, care este o
dipeptidilcarboxipeptidaz ca acioneaz la nivelul legturii glicina (-)- enilalanin (') pentru a orma un peptid
inactiv. D-au pus la punct relativ recent inhibitori ai enzimei (ex. Fhiophan-Acetorphan).
J alt posibilitate de inactivare este ruperea legturii tiramin (#)- glicin (/) sub inluena enzimatic a
aminopepti"a(ei / , aciune ce duce de asemenea la ormarea unui reziduu peptidic inactiv biologic. Aceast
enzim poate i inhibat de ctre bestatin.
De observ c inhibarea enzimelor de degradare poate constitui o int strategic pentru dezvoltarea unei
noi clase de medicamente analgezice.
4eceptorii opioi(i
=eceptorii opioizi sunt larg distribuii "n sistemul nervos central (sistem limbic, nucleii talamici, regiuni
importante pentru unciile viscerale etc). Distemul opioid este extrem de complex in7nd cont de dierenele
anatomice at7t calitative, c7t i cantitative observate "ntre dierite specii.
57n "n prezent s-a demonstrat existena a trei mari clase de receptori pentru substanele opioide, notai cu
(miu), (delta) i L (Lappa). =ezultatele experimentale au dovedit c aceste tipuri ma!ore de receptori nu sunt
conormaii dierite ale aceleiai molecule, ci reprezint entiti moleculare distincte.
Frebuie evideniat aptul c analgeticele opioide acioneaz pe receptorii , L i pe un receptor notat cu
(sigma), dar nu exercit nici o inluen asupra receptorului .
3enumirea receptorilor opioizi provine de la (morina), (deerent), pentru c au ost evideniai iniial "n
vasul deerent), L (Letociclazocina).
8n prezent, se discut despre existena unor subtipuri de receptori care moduleaz uncii relativ dierite.
Dpre exemplu,
#
(analgezie supraspinal) i
/
(deprimarea respiratorie).
8ntr-un studiu recent, =audic i colab. (#))*) au urmrit rolul receptorilor opioizi la nivelul cornului posterior
medular acord7nd o atenie special receptorului .
8n esen, autorii arat c0
transmisia aerent excitatorie este modulat "n principal de ctre receptorii (studii la obolan)2
activarea receptorilor
#
i
/
inhib transmisia excitatorie glutamatergic "n substana gelatinoas (studii la
obolan)2
activarea receptorilor
#
inhib neurotransmiterea aerent primar (studii la obolan)2
activarea receptorului
/
C inhib rspunsurile sinaptice mediate prin intermediul receptorului :E3A la nivel
hipocampic (prezena receptorului
/
"n mduva spinrii este controversat deoarece nu exist deocamdat un
ligand selectiv pentru acesta). =eceptorul
-
este implicat "n analgezia supraspinal dar deocamdat nu s-a
obinut un antagonist selectiv pentru acesta. De consider c receptorul
-
ar i identic cu receptorul pentru
nalorin (receptor :), descris de Eartin "n #)GG.
De conchide c inhibarea transmisiei excitatorii prin glutamat poate i realizat prin administrare intratecal
de agoniti ai receptorilor , i L (RaLish, #))-).
nalgezia
!ngestia de alimente
!ngestia de lichide
"tressul
Comportamentul mental i
emoional
#oleran$a i dependena
%nvarea i memoria
Efecte cardio-vasculare
&fecte asupra aparatului respirator i termoreglrii
&fecte gastro'intestinale i renale
&fecte asupra aparatului locomotor
&fecte asupra sarcinii( dezvoltrii i )mbtr)nirii
&fecte imunologice
&fecte neuropatologice
Pg.1" UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
Nrmrind distribuia anatomic a rerceptorilor opioizi "n comparaie cu diversele tipuri de J+ s-a "ncercat
evidenierea unor relaii speciice "ntre acestea.
3ei studiile sunt numeroase, asocierea celor dou sisteme (peptide i receptori) nu este clariicat p"n
acum. Astel, se presupune c beta-endorinele ar putea i ligandul endogen pentru receptorii , enLealinele pentru
receptorii sau , iar dinorinele pentru receptorii L. 3in pcate, aceste relaii nu sunt constante "n dieritele zone din
D:., explicaia actual iind maturarea diereniat a precursorilor ce pot genera peptide mai mult sau mai puin
selective pentru dieritele clase de receptori. :u "n ultimul r7nd, ne"nelegerea acestor corelaii este pus pe seama
incapacitii depistrii cu inee a diverilor J+ prin tehnicile actuale de imunohistochimie i autoradiograie. J alt
diicultate de evaluare este datorat variabilitii mari de distribuie a sistemului opioid de la o specie animal la alta.
8n scopul caracterizrii mai precise a diverilor receptori opioizi, s-au realizat analogi sintetici ai liganzilor
endogeni, analogi care au calitatea de a nu i atacai de enzimele proteolitice i de a poseda o "nalt ainitate pentru
un anume tip de receptor sau subreceptor. Aceti liganzi permit o mai bun "nelegere a relaiei structura chimic-
activitate biologic, permi7nd i analiza rolului iecrui aminoacid component "n molecula de opioid. D-au realizat
astel liganzi selectivi (3A>J), liganzi selectivi (3FL+F i 3535+) i L selectivi (353R: i N *&'$$, ultimul iind
derivat nepeptidic).
8n privina liganzilor exogeni, dat iind deosebita lor importan armacologic (mai ales a opiaceelor), ei vor
i prezentai "ntr-un capitol separat "n detaliu.
=eceptorii opioizi au ost clonai din cA3:-ul uman i secvena aminoacizilor componeni identiicat. De
consider c aceast secven este identic "n procent de %*;. (=eisine, #))-).
5oriunile din receptor cu cea mai mare asemnare sunt cele G poriuni transmembranare precum i buclele
intracelulare.
3ierenele apar "n zonele amino i carboxi-terminale i la al doilea si al treilea lan extracelular. 3in
diversele moduri de combinare ale intronilor genelor pentru receptorii opioizi s-au putut obine diversele subtipuri de
receptori menionate anterior.
Eenionarea "n literatura de dinainte de #))& (EcMNAR, #)$)) a unui receptor asociat cu canalul ionic
legat de :E3A nu a cptat un timp o argumentare convingtoare astel c "n #))%, =eisine i 5asternaL nu-l mai
menioneaz . 3up =oug, 3ale i =itter "ns, acest receptor ar i locul de aciune al unor psihomimetice
(phenciclidina) i ar i implicat "n disoria produs de unii opioizi .
Eecanisme de aciune
Ntiliz7ndu-se ageni antisens "n experimente eectuate la roztoare, s-a investigat semniicaia uncional a
receptorilor clonai. Astel s-au realizat oligonucleotide antisens cu care s-a blocat analgezia morinic (pe receptorul
) sau analgezia enLealinic (receptorul i L#) (.hien, #))').
=eceptorii , i L (# i -) determin prin intermediul unei proteine de legare (>i) inhibarea activitii
adenilat ciclazice, activarea unui receptor cuplat cu canalul de (
A
i inhibarea canalelor de calciu volta! dependente.
Nltimele dou mecanisme sunt considerate valabile pentru a explica blocarea eliberrii de neurotransmitor i
transmiterea durerii pe diverse ci neuronale (3uggan, #)$-).
=ezum7nd, mecanismele prin care mesa!ul este tradus i ampliicat sunt00
electrice - modiicri de conductan ionic transmembranar2
enzimatice - modularea activitii uneia sau mai multor sisteme enzimatice intracelulare.
=ezultatele reeritoare la receptorii opioizi obinute p"n acum aduc dovezi c0
activarea receptorilor cresc conductana pentru (
A
(oarece, cobai) i blocheaz eliberarea de
neuromediator "n spaiul sinaptic (aciunea este presinaptic)2
aciune asemntoare a ost demonstrat i pentru receptori din celulele plexului submucos la cobai2
activarea receptorilor L inhib deschiderea unor canale calciu-dependente (tip :)2
receptorii se cupleaz cu proteina>
i
i determin inhibarea adenil ciclazei (iepure).
Foate aceste mecanisme, de altel incomplet precizate, vor contribui la elucidarea mecanismului de aciune
a opioizilor endogeni i exogeni.
Implicaii fiziologice 1i fiziopatologice ale ".E.
Pg.1# UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
Analge(ia
+xist numeroase cercetri care atest eectul nociceptiv al opioidelor endogene. :an i Sie au raportat
"nc din #)$/ (Jlson, #))&) eectul puternic analgezic al dOnorinei A dup administrarea intratecal la obolan.
Nlterior s-a demonstrat c acest eect scade la aplicarea cronic prin cateter (/ sptm"ni). 5e l7ng scderea
eicienei analgezice s-au observat o serie de eecte toxice, cum ar i paralizia aton a vezicii i colonului, slbiciunea
muscular ca urmare a eectelor asupra rdcinilor ventrale. Aceste leziuni sunt greu reversibile sau chiar
ireversibile.
.ompar"nd eectul analgezic al dOnorinelor s-a constatat c dOnorina A (# --/) este mai puternic analgezic
dec7t dOnorina A (# -#G), apt pus pe seama unui Beect protectorB a lanului mai lung de aminoacizi a de enzimele
proteolitice. Nrmeaz "n ordine ca eect analgezic0 dOnorina 6/) K dOnorina 6KdOnorina AKala-neoendorina K
beta-neoendorina. (9illan, #)$%).
Dpre deosebire de dOnorine, administrarea de enLealine nu determin eecte motorii c7nd sunt
adminstrate intratecal "ntr-o mare varietate de doze (Dpanimoto, #))#).
D-a demonstrat c eectele neurotoxice ale dOnorinei A (#-#G) au ost blocate de ctre antagonistul
aminoacid excitator 3#-/-amino-* osonovalerat, ceea ce constituie o dovad c aceste eecte se produc via
receptorul :E3A. Autorii acestui studiu atrag atenia asupra extremei prudene "n olosirea acestor peptide "n
practica clinic.
Inge+tia "e alimente
+xist numeroase observaii care pledeaz pentru aptul c J+ determin creterea ingestiei de alimente
(Jlson, #))&).
Administrarea in!ectabil a beta- endorinei a determinat creterea ingestiei "n doi timpi "n sensul c imediat
dup administrare, numai dozele mici avorizeaz ingestia, dar dup o perioad de ase ore, ingestia crete
indierent de doz (Fsu!ii, #)$)). Acest eect nu se mai menine la administrarea continu a beta- endorinei (Friscari,
#)$)).
EetenLealina stimuleaz ingestia, apt care nu se observ la administrarea leuenLealinei (Lal, #)$)).
Alte cercetri au ost orientate "n direcia implicrii sistemului opiat "n aeciunile ce implic tulburri de
alimentaie. Astel "n anore)ia ner&oa+8 s-au gsit concentraii mai mici de endorine "n lichidul cealorahidian. La
emeile obe(e concentraia de beta-endoribe depete valorile normale "n timp ce la emeile ce suereau de
b!limie , nu s-au putut pune "n eviden intervenii ale opioizilor endogeni (Jlson, #))&).
Inge+tia "e lic;i"e
De pare c J.+. nu inlueneaz semniicativ ingestia de ap, iind mai mult implicai "n modularea
preerinei pentru gustul unei buturi. Jricum, antagonitii opiai inhib senzaia de sete, apt demonstrat prin
administrarea de naloxon (>osnell, #)$)).
D-au cut numeroase investigaii legate de inluena J+ asupra consumului de alcool. D-a remarcat printre
altele c expunerea la etanol determin o cretere a concentraiei plasmatice i hipotalamice de beta-endorine a
de normali, consumul de alcool determin"nd creterea acestora (5atel, #)$)). Tncercarea de a olosi antagonitii
opioizi "n cura de dezintoxicare alcoolic a dat rezultate negative, actualmente consider"ndu-se c succesul terapiei
antialcoolice depinde de concentraia iniial de beta-endorine din s"nge (Jlson, #)$)).
Dtudiile "n aceast direcie continu intens.
Stre++!l
Jpiaii endogeni par a i implicai numai "n unele eluri de stress (cele care pot i blocate cu naloxon). ?om
trece "n revist pe scurt, c"teva date obinute la animal i la om.
Uobolanii expui repetat la oc electric "n lab "ntr-un anume mediu au dezvoltat imediat analgezie ca
anticipare a ocului (Dumova, #)$)).
Dtressul de imobilizare este cel puin "n parte mediat prin sistemul J+ deoarece imobilizarea determin o
analgezie ce poate i "nlturat prin administrare de naloxon(). i o inhibare a proprietilor imunotimulatoare ale
beta-endorinei.
Dtressul obinut prin "notare "n ap cald implic de asemenea beta-endorinele (), ca i stressul prin rig,
situaie "n care se elibereaz metenLealine (Jlson, #)$)) la obolan.
La om expunerea la saun determin creterea beta-endorinelor, dar nu i a enLealinelor (?esconi, #)$)).
@minena unei intervenii chirurgicale, intrarea "n sala de operaie determin creterea beta-endorinei
plasmatice, apt observat i postoperator (Earshall). .hiar stressul moderat creat de impactul extragerii unei msele
Pg.1$ UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
de minte se traduce biochimic "n acelai mod (Froullos, #)$)). JssenLopp (#)$)) a demonstrat c stressul obinut
prin rotaia corpului "n plan orizontal determin o analgezie ce poate i blocat de ctre naloxon (JssenLopp, Lipa).
Alte studii experimentale tind s arate c, "n cazul conruntrilor agresive extinse, ar i implicat i sistemul
J+ prin creterea beta-endorinelor hipotalamice (,alling, #)$)).
Comportament!l mental i emoional
D-a discutat mult i "n literatur pe seama relaiei dintre sistemul J+ i schizorenie. =ezultatele sunt
contradictorii, unii autori susin"nd neimplicarea J+ (5icLar et all. #)$)), "n timp ce alii implic gamma-endorina "n
iziopatologia acestei aeciuni (3iamant, #)$)).
Am mai trecut "n revist studii privind posibila implicare a J+ "n autism (Eondadori #)$)), atacuri de panic
(+riLsonn, #)$)), deprsie (3e <elipe, #)$)) dar toate aceste raportri necesit conirmri mai ample i mai nuanate.
Tolerana i "epen"ena
3atorit creterii semniicative a consumului de substane opioide se acord o atenie proporional "n
literatur acestui subiect. Administrarea cronic de morin sau heroin se traduce "n oganism prin reducerea
numrului de locuri de legare i "n ainitatea receptorilor (PimpeO, #)$)). De "nregistreaz eecte de reglare
descendent a receptorilor kappa i delta la nivel spinal, dar i o reglare ascendent (up-regulation) a acestor
receptori "n corpul striat (6hargava, #)$)).
Acelai autor gsete c tolerana aecteaz de asemenea concentraia opiailor endogeni "n mai multe
organe, determin"nd creterea beta-endorinelor "n splina i timusul animalelor dependente, dar nu i la nivelul
glandelor suprarenale.
8n procesul toleranei la opiai sunt implicai de asemenea i sistemul adrenergic i serotoninergic (Eisra,
#)$)), autorii aduc"nd dovezi pentru o toleran "ncruciat cu clonidina i serotonina.
3eoarece agonitii benzodiazepinici inhib tolerana la morin dac sunt administrai concomitent cu
aceasta, s-a atribuit un rol posibil "n mecanismul toleranei la J+ i receptorilor benzodiazepinici (FoLuOama, #)$)).
J alt serie de studii a urmrit identiicarea zonelor din D:. implicate "n declanarea sindromului de
abstinen la opiai (6aumeister, #)$)2 6ronson, #)$)). Astel, s-au dovedit a i implicate substana neagr, sistemul
limbic i talamusul ((imes, #)$)), precum i locus coeruleus (6eitner, #)$)).
3ate mai recente tind s arate implicarea receptorilor :E3A "n mecanismul toleranei la opioide (%%
Fru!illo, #))#, +lliot, #))'), deoarece pretratarea cu antagoniti :E3A blocheaz tolerana la morin.
Durprinztor, i inhibitorii de nitricoxid sintaz au acelai eect (%%, (olesniLov, #))-). 3ependena pare a i
str"ns legat de toleran, deoarece aceleai substane care blocheaz tolerana la morin blocheaz de asemenea
i dependena (=eisine, #))% "n %%).
De poate considera din studiile citate c analgezia se poate disocia de enomenele de toleran i
dependen, apt ce ne determin s presupunem c "n viitor se vor putea realiza sau descoperi substane la care
eectul analgezic s poat i prezent iar cele dou eecte secundare amintite s ie mult diminuate sau absente.
2nv3area 1i memoria
De consider c agonitii opiai ar avea un rol modulator "n procesele mai sus amintite "n sensul deprimrii
acestor procese, "n timp ce antagonitii ar avea un rol de acilitare (Jlson, #))& =eV).
:umeroase studii atest implicarea sistemului opiat endogen, dar i a morinei "n procesul condiionrii
pavloviste, lu"ndu-se "n considerare o posibil intereren cu cile superioare de conducere prin intermediul
receptorilor de tip miu (<anseloV #)$)).
5e de alt parte, s-a dovedit c doze mari de naloxon i naltrexon cresc capacitatea de memorizare
(.astellano, #)$)).
D-au mai acumulat date privitoare la rolul opiailor "n sistemele de recompens (rol stimulant), dar
rezultatele sunt oarte dierite "n uncie de substana utilizat i cile de administrare (Jlson, #))& =eV).
+ecte asupra aparatului cardio-vascular
3ei s-au acumulat numeroase date, ele sunt extrem de diverse datorit condiiilor experimentale oarte
variate (cu sau r anestezie, administrare perieric sau central, opiai endogeni sau exogeni etc.etc.). .itm
c"teva observaii care ni se par relevante0
morina scade tensiunea arterial pe o durat mai lung dec"t beta-endorina (.uthbert, #)$))2
dOnorina A (#-#-) - crete presiunea arterial (Fhornhill, #)$))2
beta-endorina determin tahicardie la maimuele neanesteziate (.uthbert, #)$))2
Pg.1% UMFGr.T.Popa Facultatea de BIM
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni
concentraia beta-endorinei crete "n s"ngele c"inilor cu pancreatit acut, "n timp ce administrarea de naloxon
prelungete timpul de supravieuire (DataLe #)$))2
:aloxonul prea administrat "n ocul anailactic "nt"rzie apariia reaciilor patologice i creste rata de supravieuire
(Jlson #))&).
Efecte a+!pra re+piraiei i termoregl8rii
8n general, agonitii opiai determin eecte deprimante respiratorii, "n timp ce antagonitii de regul nu
inlueneaz respiraia. Jpiaii au capacitatea de a bloca secreia de mucus "n cile aeriene la om (=ogers, #)$)).
Jpiaii endogeni par a i implicai "n mecanismele de control a tusei, iar eectul antitusiv al morinei i codeinei este
binecunoscut.
Eorina la doze mici determin hipotermie, dar la doze mari determin hipertermie, ultimul eect iind anulat
prin administrare de naloxon.
Agonitii opiai determin de asemenea hipotermie (ex. dinorina A, beta-endorina) (3oll, #)$))
Efecte ga+tro.inte+tinale i renale
Dunt binecunoscute eectele antidiareice ale agonitilor opiai ca eect al inhibrii propulsiei gastro-
intestinale. D-a demonstrat c "n aceste eecte sunt implicai receptorii miu, delta i Lappa (Jlson, #))&).
Antagonitii opiai, dei pot bloca eectele de mai sus, nu au o aciune armacologic proprie asupra
tranzitului gastro-intestinal.