Sunteți pe pagina 1din 101

PUBERTATEA

Dr. Camelia Procopiuc


mai 2014


Pubertatea reprezinta o perioada dinamica a organismului uman
ctre dobandirea fertilitatii; este un proces al acumularilor
morfologice, functionale si comportamentale;

Incepe intre 8 si 14 ani, varsta de debut variind, in functie de sex,
etnie, starea de sanatate si de nutritie;

Marile variatii individuale ale momentului intrarii in pubertate si
ale progresului acesteia indica faptul c timingul pubertar nu este
o simpla functie a varstei cronologice.


Timingul pubertar este determinat de controlul central al secretiei
de GnRH, reflectand integrarea unor semnale multiple, interne si
externe, ce actioneaza conform unui program genetic determinat;


Sistemul neuromodulator si neurotransmitator cu impact pe
reteaua secretorie GnRH adun informatii despre statusul
metabolic, rezervele energetice si dezvoltarea somatica, precum si
despre mediul social al individului.
Dezvoltarea neuronilor GnRH
Neuronii GnRH n afara SNC
placoda olfactiv medial (s6 viu)

Migreaz de-a lungul epiteliului
olfactiv bulb olfactiv tract olfactiv
aria preoptic a HT (s14 viu)
Devin secretori pulsatil n s19 viu

Reea neurosenzorial cu date despre
greutate/nutriie, lumin/ntuneric,
stress/funcie adrenal, olfacie, vz,
auz
Neuronii GnRH axoni n eminena
median secreie GnRH pattern
pulsatil
Migrarea neuronilor GnRH
KAL1 = anosmin migrare

FGFR1/FGF8 migrare,
neurogeneza bulbului olfactiv,
supravieuirea neuronilor GnRH

NELF (nasal embrionic LHRH
factor) ghidaj axonal al
neuronilor olfactivi i GnRH

PROK2/PROKR2 conecteaz
funcia GnRH cu ritmurile
biologice
Prin molecule de ghidare axonale, de adeziune celular, prin
factori de cretere i de transcripie

Sinteza, descrcarea i aciunea GnRH
GPR54 (KISS1R)/Kisspeptina
LEP/ LEPR
TAC3 (neurokinina B)/
TACR3 se gsesc n aceiai
neuroni care sintetizeaz
proteina kiss1
GnRH/ GnRHR1
Diferenierea celulelor gonadotrope i sinteza
de gonadotropi
Diferenierea depinde de
factori ce condiioneaz -
dezvoltarea hipofizei (HESX1,
LHX3, SOX3, PROP1), a celuleor
gonadotrope (SF1, DAX1, SOX2

Pentru sintez: genele LH i
FSH;

Sinteza FSH, LH n viu: s14,
peak s20-22
La natere
scad hormonii materni care supresau
gonadotropii fetali gonadotropii fetali cresc
ncepnd cu s1 post-partum
Biei:
LH crete din s1-2 cu peak la 1-2 luni pn la 4-6 luni
cnd ncepe s scad la valori prepubertare
Testosteron, 17OHP, 4A acelai curs
FSH crete cu peak la 3 luni, apoi scade pn la 9 luni
Inhibina B peak la 3 luni, scade la 15 luni
Fete:
Predomin FSH crescut => maturizeaz foliculul
ovarian
n primele 3-6 luni peak de secreie 1,2-18,8 UI/l
Declin la 1 an, dar rmne msurabil pn la 2 ani
LH crete modest
E2 crete concomitent cu maturarea foliculului
ovarian n primele 2-4 luni (5-20 pg/ml)
Inhibina B crete n 2-12 luni (50-200 pg/ml) cu
scdere pn la 2 ani la valori prepubertare
Scderea E2 i progesteronul matern imediat post-
partum => menstr + telarha
Timing-ul pubertar

secretia episodica de GnRH care este mandatat pentru
descrcarea de gonadotropi si functionarea gonadelor-
este rezultatul interferentei intre natura intrinseca
oscilatorie a neuronilor GnRH si o arie larga de aferene
excitatorii si inhibitorii care integreaza aa numitul
generator de pulsuri GnRH.
Secretia de GnRH este sub controlul unei
multitudini de semnale centrale si periferice:
Neuropeptide cu rol excitator (glutamat,
Kisspeptina)
Neuropeptide cu rol inhibitor (GABA, opioide)
Steroizi gonadali
Hormoni adrenali
Hormoni tiroidieni
Axul GH-IGFI-IGF-BP
Nutritia si hormonii legati de aceasta (insulina si
leptina)
Reglarea generatorului de pulsuri GnRH
Exista 3 niveluri de reglare interconditionate:
1. Sistemul neuronal si transmisia trans-sinaptica ce utilizeaza ca
neurotransmitatori neuropeptide (glutamat, GABA, Kisspeptin)
pentru neuronii GnRH

2. Sistemul astro-glial ce faciliteaza secretia GnRH prin cai initiate
de factori de crestere ce actioneaza direct si indirect pe
neuronii GnRH (familia EGF si receptorul sau erbB)

3. Retea de gene hipotalamice compusa din gene situate la
niveluri ierarhice diferite, dar interactive. Ele controleaza
ambele procese de comunicare neurotransmitatoare si
neurogliale ce conduc la initierea pubertatii.

Timingul pubertar este genetic determinat si depinde de
contributia a mai mult decat o singura gena intr-un sistem
redundant.

Nivelurile de control ale neurosecretiei de GnRH la debutul
pubertatii.
- 3 niveluri ierarhice centrale
ale controlului GnRH:
Genele de control al
transcriptiei Oct2, TTF1,
EAP1 s.a. sunt reglatori
transcriptionali ai genelor
subordonate necesare
pentru functiile celulei si
comunicarea intercelulara
ale neuronilor si celulelor
gliale ce compun reteaua
functionala ;

Sistemul KiSS-1/GPR54
directioneaza aceasta retea si
o conecteaza la sistemul
periferic (gonade si status
nutritional);

Reteaua de integrare
neuronala si gliala.
Kisspeptina controleaz neuronii GnRH
Bajpai et al, Indian J Endocrinol Metab, 2011
Sistemul Kiss1/GPR54
Kisspeptinele - familie de proteine nrudite ca i structur, codificate
de gena KISS1 i care acioneaz asupra aceluiai receptor cuplat cu
proteina G (GPR54 sau KISS1R);

Cele mai puternice secretagoge ale GnRH, acionnd direct pe
neuronii secretani de GnRH (Messager S, 2005);

Neuronii secretani de kisspeptin nucleul arcuat i regiunea
periinfundibular (om), nucleul arcuat i periventricular (oarece);

Estrogenii inhiba expresia genei Kiss1 de la nivelul nucleului arcuat
Estrogenii stimuleaza expresia genei Kiss1 de la nivelul nucleului
periventricular.


Mutaii inactivatoare/activatoare ale genelor KISS1 sau KISS1R
tulburri pubertare

Sistemul Kiss1/GPR54
Dungan H M et al. Endocrinology 2006;
147:1154-58
Sistemul Kiss1/GPR54
Gena KISS1 codific un polipeptid de 145 aminoacizi
proteoliz KP-54 (metastin metastasis supressor) i
fragmente mai mici: KP-14 , KP-13, KP-10, toate cu activitate
biologic

Decapeptidul 112-121 (Tyr - Asn - Trp - Asn - Ser - Phe - Gly -
Leu - Arg - Phe - NH2) este abolut necesar pentru activarea
receptorului

Sistemul Kiss1/GPR54
Mutaiile recesive genei KISS1 sau ale genei KISS1R sunt cauze
de hipogonadism hipogonadotrop izolat
Mutaii KISS1R de tip loss of function n familii consangvine
HH fr tulburri de olfacie (de Roux N et al, 2003, Seminara Sb
et al, 2003)
Mutaii punctiforme, deleii pariale, inserii gena KISS1R
cauze sporadice/familiale de HH normoosmic (Teles MG, 2010,
Nimri R, 2011)
Mutaie inactivatoare homozigot gena KISS1 (Topaloglu, 2012)

Mutaiile activatoare dominante ale KISS1 sau ale KISS1R sunt
associate cu debutul pubertar precoce prin activarea pulsaiilor
de GnRH (Teles MG, 2008, Bianco S, 2011, Silveria DG, 2010)

La inceputul pubertatii (la primate) :

Cresterea tonusului Kisspeptinei este suficient per se
pentru a activa complet axul GnRH-gonadotrop;


Cresterea sensibilitatii la efectele stimulatorii ale
Kisspeptinei in termeni de raspuns GnRH;


Cresterea numarului de neuroni Kisspeptin si a proiectiei
lor in neuronii GnRH ;



S-a demonstrat pe celule umane
existenta la nivelul genei Kiss1 :
- a unui site start al transcriptiei
(TSS) in exonul 1;
- a unui site de start al translatiei
(ATG) in exonul 2 ;
- a unui codon stop al translatiei
in exonul 3;

Au fost identificate si prezumtivele
locusuri de legare in regiunea
promotoare a Kiss1 a 4 factori de
transcriptie:

Thyroid transforming factor
(TTF);

CUX1 (izoforme: CUX1 p200 si
CUX1 p 110);

YY1;

EAP1 ( enhanced at puberty )
S-a demonstrat c:
promotorul Kiss1 este
activat de TTF1 si
izoforma CUX1-p200;

promotorul Kiss1 este
represat de EAP1, YY1 si
izoforma CUX1-p110

toti cei 4 factori de
transcripie sunt
necesari in vivo la
nivelul promoterului
Kiss1 si sunt exprimai
in neuronii Kisspeptin

(Mueller J.- Mol Cell Endocrinol
2011)
Ramane inca neclar daca:

rolul semnalizarii Kisspeptin este la fel de
important in declansarea pubertatii la specii
diferite ?


care sunt semnalele si mecanismele pentru
dezvoltarea si activarea programului neuronilor
Kiss 1 la pubertate ?
Parteneri interactivi ai Kisspeptinei
La primate- intru-un subset de neuroni Kiss1 este
exprimat neuropeptidul Neurokinin B ( NKB);

La om mutatii inactivatoare ale genelor ce codifica
NKB ( TAC3- la om) si receptorul sau NK3R( TAC3R-la
om) sunt asociate cu IHH (Topologlu AK- Nature Genesis-2009);

Acest fenotip ar fi similar cu cel al mutatiilor
inactivatoare Kiss1/GPR54(Pinilla L-Physiological Reviews-2012)
Parteneri interactivi ai Kisspeptinei
In neuronii Kiss1 ce exprima NKB a fost identificata si
dinorfina A (Dyn) si receptori ai acesteia KOR- ca si
receptori ai NKB ( NK3R);

Colocalizarea Kiss1/NKB/Dyn ar fi o trasatura specifica a
populatiei de neuroni Kiss1 din nucleul arcuat /aria
infundibulara;

Pentru a desemna uzul potential al celor 3 neuropeptide
acesti neuroni au fost redenumiti neuroni KNDy (Lehman MN-
Endocrinology- 2010)
Rolul neuronilor Kiss1/NKB/Dyn in generarea pulsurilor GnRH
Cand nivelurile E2 scad neuronii
KNDy devin spontan activi;

Activitatea este ntreinut prin feed-
back pozitiv -de NKB/NK3R ;

Activitatea este inhibat prin feed-
back negativ- defazat- prin
DYN/KOR;

Cnd Dyn se epuizeaz- reactivare a
neuronilor KNDy ce initiaza alt ciclu
de actiune;

Kiss1 si NKB vor stimula
descarcarea de GnRH in EM si Dyn va
scadea din nou activitatea neuronilor
KNDypulsuri GnRH
Neuronii KNDy-necesita impulsuri
autosinaptice de la NKB si Dyn si
tintesc fibrele neuronilor GnRH din
eminenta mediana

Controlul metabolic al pubertatii- leptina
-Stocurile energetice si statusul
metabolic al organismului sunt chei
de reglare ale debutului pubertar;

-leptina- hormon al tesutului
adipos- a carui nivel seric este
proportional cu marimea stocurilor
corporale de tesut gras;

- leptina ar actiona direct pe
neuronii Kiss1 pentru a conduce
efectele sale stimulatorii/permisive
asupra neuronilor GnRH

Controlul metabolic al pubertatii- leptina

- leptina ar actiona indirect
asupra neuronilor Kiss- prin
aferente cu alti neuroni ce
trimit axoni neuronilor Kiss
(2)

- leptina ar actiona pe
nucleii ventrali premamilari
care ar interfera cu
neuronii Kiss (3)
Controlul metabolic al pubertatii- Grelina


Grelina= ligand endogen al
receptorului 1 secretagog GH ;
moduleaza functii biologice:

-homeostazia energetica ;
- reproducerea:

1. inhiba GnRH si gonadotropii
hipofizari;

2. in testicul inhiba
steroidogeneza;

3. inhiba intrarea in pubertate la
sobolani si scade fertilitatea la
sobolani femele ( Fernandez-
Endocrinology-2005)

Alte neuropeptide in controlul pubertatii

Estrogenii inhiba expresia
neuronilor Kiss din nc arcuat;

Estrogenii stimuleaza
expresia neuronilor Kiss din
aria periventriculara (AVPV)-
in perioada preovulatorie
cresterea pulsurilor GnRH si
peak ovulator de LH;

acest fenomen- in legatura cu
neuronii vasopresinergici din
nc suprachiasmatic (SCN) care
trimit vasopresina (AVP)
neuronilor Kiss1 din AVPV
pentru realizarea pulsurilor
ovulatorii LH via GnRH

Alte neuropeptide in controlul pubertatii


La femelele soarece
proteina produsa de
hepatocit in conditii de
starvare = FGF 21;

Aceasta actioneaza pe nc
suprachiasmatic din HT
supresnd cascada de
semnalizare : vasopresin
(SCN)Kisspeptin(AVPV)
GnRH (eminenta
mediana)LH;

Astfel FGF21 defineste un ax
hepato-neuroendocrin care
moduleaza reproducerea
feminina in raport cu
schimbarile nutritionale.(Owen
BM- Nat.Med- 2013)
S-au documentat la om mutatii
inactivatoare in gena MKRN3 ca
baza a pubertatii precoce centrale;

Mutatiile au fost descrise la 15
pacienti cu PCC ( 8 fete si 7 baieti )
proveniti din 5 familii;

Gena MKRN3 localizata pe cr 15
q11.2


In contrast cu Kisspeptina si
neurokinin B care stimuleaza
inceputul pubertatii- MKRN3
pare a inhiba pubertatea
( Abreau AP NEJM- 2013)
Mecanisme epigenetice de control al
debutului pubertar
bazele genetice ale pubertatii sunt multigenice;

nu se poate explica cum schimbari motenite, permanente in
secventa ADN pot regla dinamic expresia genica si pot coordona
cu mare plasticitate transcripia reelelor de gene implicate;

Lomniczi (2013)- dezvolt conceptul c sistemul biologic reglator
ce ndeplinete aceste cerine este epigenetic;

schimbrile epigenetice pot participa:
- fie la modificri pe termen lung induse de interactiunea gen-
factori de mediu;
- fie la schimbri rapide a cilor specifice- ca in debutul
pubertar
La femelele rozatoare a fost identificat sistemul de
represie a expresiei genice- grupul Polycomb ( PcG)-
ce actioneaza prin represia transcripiei genelor
inta;


Mecanisme epigenetice de control al debutului pubertar

Mecanisme epigenetice de control al debutului pubertar

la iniierea pubertaii metilarea ADN a celor 2 gene Polycomb- Eed
i Cbx7- crete ,

expresia celor 2 gene scade

proteinele lor ce reprimau expresia promoterului
Kiss1- declin

cresterea exprimrii Kiss1 i schimbri n statusul cromatinei
promoterului Kiss1


activare GnRH

Inhibiia debutului
pubertar- controlat

genetic
central:sistemul
MKRN3;
periferic:FGF 21

epigenetic: grupul
genelor Polycomb


Controlul represiv al pubertaii
Schema structurii reelelor de gene operaionale neuronal i glial
implicate n controlul neuroendocrin al pubertaii la mamifere
Cel mai nalt nivel al
controlului este exercitat
de represori ai
represorilor;

exist o influen sczut
a acestor gene pe
componentele inhibitorii
neuronale n timpul
fazei juvenile de
dezvoltare ( Juv) ;

aceasta represie a
represorilor crete la
pubertate (Pub)
Nivelul genelor represor
acioneaza n perioada
juvenil pentru a preveni
activarea genelor
inductor pubertar;

Ca rezultat al
schimbrilor n tonusul
represiv, expresia
genelor subordonate ce
realizeaza control
transinaptic inhibitor al
secreiei GnRH scade la
pubertate;

Expresia genelor cheie
implicate n stimularea
transsinaptic i gliala a
secreiei GnRH- va crete
la pubertate
Noi gene/ci candidate pentru controlul debutului
pubertar(genome wide association studies)
in 2009 4 studii dovedesc asocierea vrstei menarhei cu
variante ale expresiei genei Lin 28 ( cr .6q 21);

proteinele Lin 28 A i B leag ARN-ul i blocheaz procesarea
microARN din familia let 7 ( miRNA let 7);

prin acest mecanism Lin 28 ar fi implicat n
- vrsta menarhei,
- dezvoltarea esutului mamar i
- talia adult.

Supraexpresia Lin 28 2A ntrziere pubertar ( la rozatoare)
(Zhu H.- Nature Genetics 2010)

Noi gene/ci candidate pentru controlul debutului
pubertar(genome wide association studies)
n 2013 metaanaliz a 18737
probe analzate GWA a
copiilor europeni urmarii
longitudinal diametrial i ca
timing pubertar ( Cousminer D
Human Molecular Genetics 2013)

Asocieri semnificative cu
procesul de cretere i
maturizare- a 10 locusuri
genice

3 dintre acestea ( PXMP3, Lin
28 B i ADC3-POMC) ar fi
implicate in definirea
timingului pubertar, taliei
adulte i IMC

Factori de mediu n determinismul pubertar
Compuii disruptori endocrini ( EDC) = compusi exogeni sintetici sau
naturali care interfer cu aciunea hormonilor endogeni;

Mecanisme de aciune ale EDC:
mimeaza hormonii;

blocheaz receptorul hormonal ;

altereaz :
producerea
metabolizarea
transportul a hormonilor endogeni
descrcarea
eliminarea
abilitatea de legare
Compuii disruptori endocrini ( EDC)
EDC- pot fi : estrogenici, antiestrogenici, antiandrogenici,
citokine, modulatori tiroidieni, modulatori ai factorilor de
crestere ;

EDC se pot lega de receptorii de membrana, de
receptorii citoplasmatici sau de cei nucleari;

Receptorii nucleari targhetai de EDC sunt:
- receptorii estrogenici i ;
- receptorul aryl hidrocarbon ( AhR);
- receptorul progesteronic;
- receptorul glucocorticoid;
- receptorul pregnane-X-R
Compuii disruptori endocrini ( EDC)

Muli EDC sunt Xenoestrogeni (imita estrogenii ):
naturali fitoestrogenii;

sintetici:
-Dietilsilbestrol (DES);

- Compui fenolici utilizai n industria policarbonatelor i a
materialelor plastice
PCB ( policlorurat- bifenil)
-- BPA ( bifenol A)

- Ftalai ( produse polivinilice, cosmetice, spray-uri, jucrii )

EDC estrogen-like - Xenoestrogenii
- leag receptorii estrogenici i ;

- direct -dimerizeaz i interacioneaz cu elementele de rspuns
ADN;

- indirect- stimuleaz expresia genic activnd ali factori de
transcripie;

- Receptorii estrogenici au mai mare afinitate de legare pentru
Xenoestrogeni dect pentru estrogenii endogeni;

- avnd structur hidrocarbonic i halogenat unii Xenoestrogeni
leag receptorul Aryl- Hidrocarbon (Ah-R)

- calea Ah-R acioneaz ca regulator al cii estrogen- receptor
Trendul descrescator al debutului pubertar la fete
A.- SUA 1948- 1994

B.- Europa 1965- 2009
Efecte ale EDC n pubertatea feminin
EDC Concentraie/structur Efect

Fitoestrogeni
scazut Telarha precoce
cresct nrzie cu 0,7 ani st
Tanner II


Ftalai
Cu molecula mic
(cosmetice,
solveni,insecticide)
-telarh precoce;
-adrenarh precoce

Cu molecul mare
(jucrii, furnituri)-
- ntrzie adrenarha
Compui fenolici
Materiale plastice,
cosmetice, produse plaj
-pubertate precoce
-telarha precoce la fete cu
BMI sczut
Plumb
- - Pubertate ntrziat
Posibile mecanisme ale factorilor contemporani cu impact in debutul
schimbrilor pubertare la fete
Efecte ale EDC n pubertatea masculin

EDC Efect
Hexoclorobenzen (HCB) Succesiune rapid a etapelor de
sexualizare
Compui fenolici(DDE;PCB) Pubertate cu debut precipitat
Endosulfan
(insecticid)
Inhiba sinteza de androgeni
pubertate nrziata
Hidrocarburi aromatice
(Dioxin)
ntrziere debut pubertar cu 5,5 luni
vs. martori
Expunerea prenatal la compui
fenolici ( PCB)
Scdere a concentraiei LH , FSH i
Testost. la vrsta pubertar
Concentraii moderat crescute
de Plumb
Pubertate ntrziat

Cadmiu
Testosteron i E2- invers
proporionale cu concentraia
acestuia in snge
Timingul pubertar la om se apropie de o distributie
gaussiana
Cateva statusuri patologice care influenteaza
momentul pubertar, fie direct, fie indirect,
contribuie la aceasta forma a distributiei
Fiziologia pubertatii normale
La baieti : LH stimuleaza cel. Leydig testiculare testosteron

Testosteronul Caractere sexuale secundare
Moduleaza secretia LH

FSH stimuleaza cel Sertoli testiculare Inhibina B
Induce spermatogeneza

Inhibina B feed-back negativ pe secretia FSH

SHBG scade ca nivel cresc androgenii liberi
Fiziologia pubertatii normale
La fete :LH stimuleaza proliferarea celulelor tecale foliculare
induce secretia de androgeni din celulele tecale

FSH proliferarea celulelor granuloase foliculare
creste expresia receprorilor LH
creste activitatea aromatazei cu conversia 4A E2
creste productia de progesteron

E2 activeaza receptorii FSH din cel. granuloase
induc aparitia caracterelor sexuale secundare

Inhibina din cel granuloase inhiba secretia FSH

SHBG descreste discret la pubere
Dezvoltarea snilor
stadiile Tanner

Stadiul 1: prepubertar

Stadiul 2: mugure mamar cu
proeminen areolar

Stadiul 3: continu mrirea
esutului mamar i areolar fr
proeminena conturului areolar

Stadiul 4: Mamelonul i areola
formeaz un contur separat fa
de restul snului

Stadiul 5: Sn matur cu
proeminen doar a
mamelonului
Dezvoltare pilozitate pubian Stadii
Tanner

Stadiul 1: prepubertar pilozitatea este
aceeai cu cea de pe peretele abdominal

Stadiul 2: creterea unor fire de pr rare, uor
pigmentate, lungi, drepte de-a lungul labiilor
mari

Stadiul 3: firele devin mai nchise la culoare,
mai groase i mai ondulate, rspndindu-se
spre pube

Stadiul 4: pr de tip adult care acoper o arie
mai mic neavnd rspndire spre suprafaa
medial a coapselor

Stadiul 5: calitatea prului i arealul sunt de
tip adult cu dispoziie triunghi cu baza n jos
Dezvoltarea OGE i pilozitii la biei
stadiile Tannner:
Stadiul 1:prepubertar

Stadiul 2 :marirea de volum a testicolelor cu
L-2,5 cm(4 ml);pielea scrotului discret ridata,
cu textura schimbata;
Fire de par lungi,usor pigmentate la baza
penisului;

Stadiul 3 : cresterea penisului in special in
lungime dar si in grosime;cretere in
continuare a testiculului si a scrotului;
Pr mai des,mai ondulat i mai gros dispus
pn la nivelul pubisului,

Stadiul 4: cresterea in continuare a penisului
n lungime i formarea glandului,scrotul si
testiculii cresc (10-12 ml) pigmentarea
scrotului.
Pr cu caracter tip adult dar pe o arie mai
restrns,.Nu ajunge la fata interna coapse.

Stadiul 5:aspect de tip adult (Volnm
testicular 15-25 ml)
Timingul evenimentelor maturationale pubertare in
legatura cu peak-ul vitezei de crestere

Estimarea varstei medii a evenimentelor
maturationale pubertare ca date de referinta
populationala ale OMS

Creterea pubertar
in pubertate se accelereaz viteza de cretere - pisc al acesteia la 22 luni de
la iniiere;

creterea n pubertate asigur 15-20% din talia finala;

amplitudinea saltului de cretere pubertar i piscul vitezei de cretere
coreleaz negativ cu vrsta de debut pubertar;

tempoul creterii pubertare reflect dimorfism sexual:

- la fete- piscul vitezei de cretere :
40 % - n B2 ; 30% - n B3; 20% - nB4; 10% - n B1;

- la biei- piscul vitezei de cretere :
60% - n G3; 28% -n G4 ; 8% - n G2; 4%- n G5;

pattern-ul dimorfic este n legtur cu ntrzierea atingerii concentraiilor de
estrogeni necesar( din aromatizarea testosteronului ) la biei.
Creterea pubertar
creterea pubertar este guvernat de creterea steroizilor sexuali;

la om estrogenii sunt responsabili pentru iniierea saltuli de cretere pubertar
i nchiderea cartilajelor de cretere- la ambele sexe;

creterea pubertar este influenat de cantitatea de esut gras;
- un plus ponderal de 1 kg- ar scade saltul de cretere cu 0,5 cm la fete i 0,9 cm
la biei; talia final nu este afectat datorit creterii mai accelerate a copilului
gras in copilrie;

decelerarea creterii liniare in adolescen- se datoreaz unui mecanism
intrinsec al cartilajului de crestere growth plate senescence= scdere a
ratei de proliferare a condrocitelor n cartilajul de cretere;

estrogenii accelereaz senescena cartilajului de cretere crescnd rata de
pierdere a capacitii proliferative pe ciclu celular al condrocitelor

Creterea pubertar
Efectele sistemice ale steroizilor sexuali pe axul GH-IGF1

GH crete viteza de cretere la pubertate prin stimularea IGF1;

in pubertate frecvena pulsurilor GH crete de 1,5- 3 ori cu cretere simultan i
a masei GH/puls;

concentraia serica a IGF1 crete in pubertate 3-4 ori cu pisc la 14,5 ani la fete
i 15,5 ani la biei;

steroizii sexuali influeneaz sinteza i secreia GH avnd efecte pe organizarea i
activarea secretorie a somatostatului hipotalamo- hipofizar:

- n perioada neonatal steroizii sexuali influeneaz numrul neuronilor
GHRH i viitorul lor rspuns la steroizii pubertari;
- la pubertate androgenii modifica sinteza somatostatinului iar estrogenii pe
cea a GHRH ;
- la nivel hipofizar steroizii sexuali modific rspunsul somatotrofelor la
somatostatin


Creterea pubertar
Androgenii
dihidrotestosteronul ( DHT) crete viteza de cretere la
biei independent de axul GH-IGF1 posibil prin aciune
directa pe receptorii androgeni de la nivelul cartilajului de
cretere;

testosteronul crete viteza de cretere in asociere cu
cresterea activitii axului GH-IGF1;

abilitatea testosteronului de a stimula secreia GH este dat
de conversia sa n estrogen prin aromataz.


Estrogenii
mare parte a aciunii de cretere a vitezei de cretere in pubertate este exercitat de
estrogeni prin axul GH-IGF1;

aceast aciune este mediat prin ER- i ER- exprimi n HT i hipofiza anterioar;

nivelele de GH i estrogen coreleaz pozitiv n pubertatea timpurie la ambele sexe;

estrogenii endogeni n peripubertate cresc sensibilitatea la GH;

estrogenii exogeni administrai oral- necesit doze suprafiziologice pentru efect fiind
metabolizai de sistemul citocrom hepatic;
concentraii crescute de estrogeni n circulaia portal

perturb sinteza hepatic de IGF1(IGF1 sczut)


crete GH i GHBP


aciune sczuta GH i cretere a angiotensinogenului , lipoproteinelor i a
proteinelor de legare pentru mai muli hormoni sterolici
Efectele locale ale steroizilor sexuali la nivelul cartilajului
de cretere - Androgenii
AR a fost evideniat in toate
zonele cartilajului de cretere
indiferent de vrst sau sex;

DHT regleaz proliferarea i
diferenierea condrocitelor
epifizare probabil prin
promovarea sintezei locale de
IGF1 i prin creterea expresiei
receptorului IGF1;

Testosteronul are acelai tip de
aciune dupa conversia in DHT
Efectele locale ale steroizilor sexuali la nivelul cartilajului
de cretere - Estrogenii
receptorii estrogenici- se gsesc n zona
proliferativ i hipertrofic a cartilajului
de cretere ;

se demonstreaz ( in vitro) abilitatea
condrocitelor de a sintetiza local
estrogeni (Chagin J.Endocrinol-2006);

acest estrogen generat local ar induce
proliferarea in PZ i ar reduce apoptoza n
HZ din cartilajul de cretere;

in vivo estrogenii inhib diviziunea
celular n zona proliferativ;

procesul de scdere a dimensiunilor
zonei hipertrofice- care este dependent
de vrst- este intensificat de estrogeni.
La nceputul pubertii- n mod
fiziologic :

GH creste i determin :
cresterea rezistenei la
insulin prin aciune
antagonist postreceptor
insulinic ( doar pentru
metabolismul glucidic);

amplificarea /creterea
actiunii gonadotropilor pe
ovar- pentru stimularea
steroidogenezei la nivel
tecal i reglarea dezvoltrii
foliculare (prin IGF1 sau prin
aciune direct);



Alte efecte ale GH la pubertate
La nceputul pubertii- n mod
fiziologic :

Hiperinsulinismul compensator
creterii rezistenei la insulin:


scade IGF-BP1 IGF1 liber-
implicat n steroidogeneza
ovarian;

scade SHBG steroizii
sexuali liberi maturizare
sexual ;

insulina poate stimula creterea
ovarian


Creterea esutului mamar
Prepubertar exist ductele mamare imature ce converg la areol;

La nceputul pubertii accelerare a creterii ductelor cu formare de
muguri terminali i cretere stromal ( proces indus de E2 ER- la
care ulterior particip i GH i steroizii adrenali);

Cretera mugurilor terminali i a ramificaiei ductale muguri alveolari;


Tipul 1 de lobul ( virginal) = 11 muguri alveolari grupai n jurul unui duct terminal
( 1-2 ani de la menarha);
Tipul 2 de lobul = 47 muguri alveolari grupai n jurul unui duct terminal;

Tipul 3 de lobul = 80 muguri alveolari grupai n jurul unui duct terminal;
La formarea lobulaiei tip 2 i 3 contribuie E2, P, PRL, GH, steroizii adrenali ;

Tipul 4 = lobul in timpul gestaiei


Adrenarha normal
Adrenarha =creterea maturizrii
producerii de androgeni adrenali;
biochimic :
- creterea DHEAS -n jurul vrstei de 6
ani la ambele sexe; fenomenul nu este
legat de gonadarha ( apare i la
hipogonadici);

anatomic :
- la ft zona reticulata reprezint 80%
din adrenal DHEAS - convertii
de placent n estrogeni;

- n primele luni postnatal involuie
masiv a ZR DHEAS

- ZR reapare insular la 3-4 ani , la 5 ani
se dezvolt ca zon continu, la 6 ani
rencepe sinteza DHEAS
Cile 5 i 4 de sintez a steroizilor androgeni
Enzimatic, adrenarha se
caracterizeaz prin:
-scderea activitii 3HSD2- n
zona reticulat a cortexului
adrenal pe msur ce copilul
crete creterea compuilor
cii -5

-creterea activitii 17,20-
liazei din cadrul P450c17- prin
exprimare prefereni a
hemoproteinei citocrom b5
CYB5A 17OH Pregnenolon i
DHEA crescute;

-creterea expresiei sulfo-
transferazei SULT2A1 n zona
reticulat( dup 5ani) DHEAS
crescut

-Crete exprimarea 17 HSDB5
ce asigur secreie de
tesosteron din adrenal
DHEA i -4 Androstendionul -au afinitate slab de legare la
receptorul androgenic;

DHEA i -4 Androstendionul - acioneaz ca precursori ai
androgenilor poteni- testosteronul- n esuturile periferice
(foliculul pilos, pielea genital, prostata) ( Pelletier- R. C Endocrinol-
2008)



Iniiatorii adrenarhei
- factorii iniiatori necunoscui nc
- Propui :
POMC ; CASH ( hormon de stimulare a cortexului adrenal);Pit-1/POUF-1;

Interleukina -6- este bine exprimat in zona reticular adrenal i este capabil
s stimuleze secreia de DHEA

statusul nutriional pre i postnatal :

obezitatea coreleaz pozitiv cu nivelele DHEAS-la 7 ani;

fetele nascute SGA cu cretere recuperatorie- au la vrsta prepubertar
concentraii mai mari de androgeni adrenali;

Leptina stimuleaz activitatea 17-20 liazei

creterea ratei dimensiunii corporale/ dimensiune adrenal cretera
conc. cortisolului intraadrenal cu inhibarea 3HSD2 i accentuarea adrenarhei
Manifestrile clinice ale adrenarhei
androgenii adrenarhali determin:
- apariia pilozitii pubiene ( pubarha ) ;

- dezvoltarea glandelor sebacee ( dezvolt
unitatea pilosebacee);

- apariia acneei ( micromedonal);

- dezvoltarea glandelor apocrine cu miros de
transpiraie tip adult;

- ntrirea osului cortical la copii sntoi;

- ar putea explica apariia la unii copii a unei
tranzitorii creteri a ratei de cretere in jurul
vrstei de 7 ani;

- nu este sigur dac adrenarha are rol
fundamental n debutul pubertii adevrate

PUBERTATEA PRECOCE
Definitie

Debutul pubertar la o varsta cu 2,5 SD mai scazuta decat
varsta medie de debut pubertar pentru populatia de
referinta;
este in general acceptata varsta limita pentru debutul
pubertar normal de:
8 ani la fete si de
9 ani la baieti.

SEXUALIZARE PRECOCE
Termen utilizat pentru orice caracteristica sexuala secundara
aparuta mai devreme.

Termenul de pubertate precoce este limitat la precocitatea
sexuala central-mediata, unde trasaturile endocrine si fizice
sunt aceleasi ca in pubertatea normala.

Unii autori folosesc termenul de pseudopubertate pentru
caracteristici neconsonante.
CLASIFICAREA PUBERTII PRECOCE
I. Pubertatea precoce adevarata completa/centrala
(gonadotropin dependenta )


II. Pseudopubertate precoce (ppp) (gonadotropin-
independenta)


III. Pubertate precoce incompleta:
Telarha prematur
Adrenarha prematur
Menarha prematur



TELARHA PREMATURA
Cresterea uni sau bilaterala
a esutului mamar far alte
semne de pubertate;

Viteza de crestere este
normal; varsta osoasa nu
este avansat;

Talia definitiv nu este
afectat;

Profil caracteristic al
pulsatilitaii FSH;

Ecografia pelvina poate
surprinde chiste ovariene;


Varianta de telarha (varianta de pp lent progresiva):

Viteza de cretere sporete, se inregistreaz avans al vrstei
osoase;

Apare secretie net pulsatil a FSH dezvoltare a folicul.
antral

Aspectul ecografic pelvin este intermediar intre aspectul de
telarha prematur i ppa;

Se pare ca nici in acest caz talia final nu este afectata.

Ocazional pot fi asteptate: chiste autonome ovariene
funcionale, pubertate precoce adevarat, sindromul ovarelor
polichistice
TELARHA PREMATUR
60% din cazurile cu telarha aparuta inainte de 2-3 ani
se remit complet;

30% nu au remisie spontana urmarite 10 ani;

10% evolueaza spre pp central;

14 % din cazurile cu telarha aparut dupa 2-3 ani nu
au regresie spontan si pot evolua spre pp central;

Etiologia nu este cert cunoscut
Mecanisme patogenice sugerate:
Cresterea sensibilitatii tesutului mamar la estrogeni;

Nivele mai mari de estrogeni eliberate (utilizand analiza
ultrasensibila de bioactivitate pe celule recombinante);

Secretie tranzitoriu crescut de estrogeni de ctre microchiste
foliculare;

Cresterea productiei de estrogeni din precursorii adrenali;

Activare tranzitorie si partiala a axului ht-hy-gonadal cu cretere a
descarcarii FSH;

La pacientele cu telarha cu evolutie fluctuanta si/sau exagerat s-au
identificat mutatii activatoare ale genei GNAS1 far alte semne
clasice ale sdr McCune-Albright;

Exista zone geografice cu telarha epidemica mame expuse la
disruptori endocrini (ftalati; dietilpolibromati)


apariia pilozitii pubiene i/sau axilare nainte de vrsta de
8 ani la fete i 9 ani la biei (Silverman, 1952)

apare mai frecvent la fete ( rat 4/1) ;

pilozitate- st 2 Tanner= pr presexual ( nesigur pentru a
defini pubarha fiind confundat cu hipertricoza);


pilozitate st 3 Tanner = pr sexual i n mod obinuit se
observ dup primele semne de gonadarh;










Pubarha precoce

Pubarha precoce
pubarh precoce idiopatic

cnd nu exist adrenarh ( androgeni adrenali normali )- au talia i
VO normale ptr vrsta cronologic i sex;

reflect cretera sensibilitii unitii pilo-sebacee la concentraii
normale de androgeni;

s-a evidentiat defect al genei receptorului androgenic (AR) ce duce
la cresterea sensibilitatii acestuia: un fragment repetitiv mai scurt de
nucleotide CAG in structura genelor alele;

la unii copii exist risc pentru hirsutism idiopatic n viaa adult;

pubarh precoce - marker al adrenarhei precoce

semnele clinice de adrenarha (pr gras, acnee, pr pubian
sau axilar, transpiraie cu miros de adult) apar nainte de 8
ani la fete i 9 ani la biei i sunt nsoite de creterea
concentraiilor de androgeni adrenali pentru vrst
(Ibanez et al., 2000)

termenul desemneaz o form benign, incomplet i lent
progresiv de sexualizare precoce;

paralel cu cretera androgenilor adrenali rata creterii n
nlime i maturizarea osoas - peste media pentru V.Cr

VO > V. cron- dar egal cu V. taliei

Adrenarha precoce

Adrenarha precoce

biochimic- se caracterizeaz prin :

valori serice ale DHEAS peste media vrstei de 6-8 ani
respecriv n range-ul normal pentru 1-le stadii
pubertare;

valori serice ale testosteronului i androstenedionului
peste range-ul prepubertar;

raspunsul la testul ACTH rapid- cu valori crescute
pentru 17 OH Pregnenolon i DHEA ( + 2,5DS)

cazuri cu adrenarha prematur la care DHEAS bazal
este normal- dar la testul ACTH rspund ca adrenarha
prematur ( deficit mediu de sulfotransferaz)

Adrenarha exacerbat
creterea marcat a concentraiilor de androgeni (peste range-ul pubertar)
la vrsta prepubertar, dar i prezena unor trsturi clinice exagerate ale
aciunii androgenilor n adrenarha fiziologic (instalat la timp) (Patterson,
2009)

este considerat clinic tipul extrem al adrenarhei premature;

se poate asocia cu obezitate i acantozis nigricans;
VO avansata 2 ani sau mai mult;

n unele cazuri pubertatea adevrat apare mai devreme;

potenialul de cretere poate fi compromis doar n cazurile de statur mica
ereditar;

valorile bazale ale androgenilor sau a 17 OHPregnenolon la test ACTH
sunt peste cele ale primelor stadii pubertare ( > 3DS vs medie ptr v. cronol)

Adrenarha exacerbat

unele cazuri- familiale- ( nu s-au dovedit bazele genetice);

se poate asocia cu leziuni de lob temporal( ar valida existena controlului
neurologic al adrenarhei)

se asociaz frecvent cu obezitate, sindrom metabolic i rezisten la
insulin ( chiar far obezitate)- n viaa adult AE= factor de risc
pentru boli cardiovsculare;

n postpubertate- fetele cu AP sau AE pot asocia:

1. Hiperandrogenism adrenal functional idiopatic restant;

2. Hiperandrogenism ovarian functional - la stimulare GnRH 17-
OH-Pregnenolon, DHEA, 17-OH-Progesteron, 4-androstendion
disreglare a citocrom P450C17 ovarian pe fiecare etapa Tanner

Dupa Ibanez et al.,( cohort de fete catalane i caraibiene)- toate
fetele care au avut AE ar fi insulino-rezistente si 70% dintre ele ar
dezvolta PCOS;


>20% din fetele AP au avut greutate mica la nastere- cu cretere
recuperatorie;


Exista directa proportionalitate intre gradul intarzierii de crestere
intrauterina si rezistenta la insulina/ hiperinsulinemie;


Rezistenta la insulina/ hiperinsulinemia, adrenarha prematura si
hiperandrogenismul ovarian rezultant par a avea origine primordiala
cu greutatea mica la nastere care serveste ca marker;


Barker fatul cu intarziere in crestere se adapteaza pentru
subnutritie si supravietuire prin alterarea unor puncte de reglare
endocrine si metabolice care par a ramane astfel si post-natal.

Adrenarha exacerbat

Consecine ale SGA
Diagnosticul diferenial al pubarhei premature
Nr Afeciune Caracteristici
1 Hipertricoza Fir subire n arii nonsexuale
2 Pubarha prematur
idiopatic

-far hiperandrogenie;
-cretera sensibilitii unitii pilo-
sebacee la concentraii normale
de androgeni

3 Pubertate precoce
gonadotropin-dependent
Gonadarha prcede pubarha

4


Nonclasic CAH
Deficit de 21hidroxilaza (CYP21A2)
Deficit de 11 (CYP11B1)
Deficit de 3 HSD
Diagnosticul diferenial al pubarhei premature
Nr
Afeciune Caracteristici




5




Alte forme de hiperandrogenism
adrenal congenital ACTH-
dependent
Rezistena la glucocorticoizi cortisol
ACTH
Deficit de Cortizon-reductaz (11
HSD tip1)( ntrzierea regenerrii
cortizolului din cortizon n esuturile
periferice cortisol ACTH

Aparent deficit de Sulfotransferaz-
mutaie a genei codante pentru donor
sulfat ( 3-fosfoadenozin-5-fosfosulfat
sintaza 2= PAPSS2) DHEAS i DHEA

6 Sindrom Cushing
7 Tumori virilizante Adrenale/ ovariene
Valori DHEAS
8 Expunerea la androgeni exogeni prodse de ngrijire; steroizi anabolici
Determinri hormonale n Adrenarha Precoce
Testul la ACTH sintetic 1-24
doza standard = 150 mcg/mp suprafa corporal IV

se efectueaz la valori bazale ale 17 OH Progesteron peste 1,6 ng/ml (
Ibanez) la prepuberi / sau peste 2 ng/ml ( SUA);

valori bazale matinale ale 17 OHP 15 ng/ml sunt diagnostice pentru
CAH non clasic- prin deficit de 21 OH-laz i nu mai necesit test;

Daca la testul ACTH valorile 17 OH Progesteron sunt > 10 ng/ml =CAH
non clasic- prin deficit de 21 OH-laz ( de confirmat prin test genetic);

Dac la testul ACTH valorile 17 OH Progesteron sunt ntre 5
10ng/ml = posibil heterozigot pentru non clasic-CAH prin deficit de 21
OH-laz;

Dac pacientul are adrenarh exacerbat poate fi suspectat de
posibil deficit de 3HSD dac:

valorile 5 steroizilor adrenali (17 OH pregnenolon, DHEA,
DHEAS) de 3 ori mai mari dect limita superioar a normalului
pentru vrst att bazal, ct i stimulat

raportul 17OH pregnenolon/ 17OHP i raportul DHEA/ 4A(bazal
i stimulat) > 15 (Forest i Castro-Feijoo, 2002)

SAU raportul 5/ 4 steroizi adrenali > 8 DS la stimulare cu ACTH

Raportul 5/ 4 steroizi adrenali 38 DS la stimulare cu ACTH
deficit moderat funcional al 3HSD (Lutfallah et al., 2002)

Testul la ACTH sintetic 1-24


Defict de 11 Hidroxilaz- forma nonclasic cu
hiperandrogenism mediu ( nu au obligatoriu HTA/
hipopotasemie) :

valori ale 11 deoxicortisol dup ACTH > 15 ng/ml;

ARP- normal/ sczut ;

Raport 4 Androstenedion/ 17 OH Progesteron > 1
Testul la ACTH sintetic 1-24

Test la Dexametazon
se administreaz DXM 1 mg/mp divizat in 3-4 prize-
timp de 4 zile;

In adrenarha prematur sau exacerbat :
-DHEAS- scade 75%;
- cortisolul scade sub 1 mcg/dl ;
- androgenii adrenali scad la valori prepubertare

In tumori virilizante valori nesupresibile androgenice cu
cortizol supresibil

Algoritmul de diagnostic si de urmarire al pubarhei
precoce

Tratament
Adrenarha prematur- nu se impune tratament;

Adrenarha exacerbat Hidrocortizon 5 mg/mp/zi (opinii
divergente)- pentru a preveni pubertatea precoce i
hiperandrogenismul funcional ovarian la pubertate;

CAH nonclasic- Hidrocortison 10-15 mg/mp/zi;

CAH clasic Hidrocortison 15-20 mg/ mp/zi




Tratament medicatie pentru cresterea sensibilitatii
receptorului insulinic Metformin:
La fete cu AP si SGA cu crestere recuperatorie chiar de la
inceputul pubertatii (8 ani) 850 mg Metformin timp de 2
ani si cu urmarire inca 2 ani:
S-a constatat fata de lotul martor netratat:
Scaderea masei grase cu leptina;
Intarzierea instalarii menarhei cu 6 luni;
Intarziere cu un an a cresterii IGF la valori pubertare ;
Sporul de crestere statural si masa uscata nu au fost
modificate

- asociere de Metformin si antiandrogen de receptor
(Flutamid 62,5 mg/zi) ;

La fete cu AP si SGA cu crestere recuperatorie- post-
menarhal (12 ani) cu efect benefic al asocierii comparativ
cu monoterapia doar la cele cu defect genic AR.