1

13.2. ALTE NEFROPATII EREDITARE

I. Sindromul Alport
Sindromul Alport este o boal glomerular genetic, asociat adesea cu surditate i
leziuni oculare. Prevalena sa este 1:50.000 nateri. Se afl la originea a 1-2% din totalul
cazurilor de insuficien renal cronic terminal (IRCT) n rile occidentale.
n 85% din cazuri, transmiterea este dominant, legat de cromozomul X. Ca urmare,
boala afecteaz copiii de sex masculin, gena anormal fiind motenit de la mam. Femeile
purttoare pot fi asimptomatice sau prezint doar o hematurie izolat, fr a dezvolta
insuficien renal. Mult mai rar, transmiterea este autosomal recesiv, caz n care sunt
afectai n mod egal copiii de ambele sexe, iar gena poate fi motenit de la oricare dintre cei
doi prini.
Defectul genetic intereseaz colagenul de tip IV, un component esenial al membranelor bazale. Acest
colagen este constituit din trei lanuri alfa, care sunt, la rndul lor, de 6 tipuri, codificate de 6 gene denumite
COL4A1 COL4A6, situate pe trei cromozomi diferii: A1 i A2 pe cromozomul 13, A3 i A4 pe cromozomul
2, A5 i A6 pe cromozomul X. Lanurile A1 i A2 se gsesc pe toate membranele bazale ale organismului, iar
mutaiile acestora sunt letale la embrion. Lanurile A3 A6 se gsesc doar pe unele membrane bazale, precum
cele renale, cohleare i oculare.
n sindromul Alport cu transmitere dominant legat de X, gena mutant este
COL4A5. Aceast anomalie mpiedic nu numai formarea lanului alfa-5, dar i ncorporarea
lanurilor alfa-3 i alfa-4 n structura colagenului IV. Ca urmare, acest colagen anormal este
format dintr-un exces de lanuri alfa-1 i alfa-2, ceea ce i confer o susceptibilitate crescut la
proteoliza enzimatic, de unde rezult fragmentarea membranei bazale glomerulare (MBG) i,
n final, glomeruloscleroz. n cazurile cu transmitere autosomal recesiv sunt afectate
lanurile alfa-3 i alfa-4, ale cror gene sunt situate pe cromozomul 2, dar consecina este
aceeai: formarea unui colagen IV anormal i a unei MBG fragile.
La examenul histologic, n microscopie optic (MO), glomerulii apar normali n faza
precoce a bolii, dar cu vrsta leziunile progreseaz: la 10 ani se evideniaz leziuni n 30% din
glomeruli, iar la 30 ani, n 90%. Aceste leziuni sunt nespecifice: iniial hipercelularitate
mezangial, apoi glomeruloscleroz focal, asociat cu infiltrate interstiiale. Examenul n
imunofluorescen (IF) este, de regul, negativ. n schimb, microscopia electronic (ME)
arat aspecte caracteristice: iniial, subierea uniform a MBG (care se ntlnete i n boala
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
2
membranelor bazale subiri), dar n stadii mai avansate apare fragmentarea longitudinal a
MBG, ce capt un aspect laminat, cu zone clare n interior care conin granule electron-dense.
Astfel de leziuni se pot ntlni i la nivelul membranelor bazale tubulare proximale i distale.
Imunohistochimia, utiliznd Ac monoclonali anti-lanuri alfa, permite precizarea defectului
genetic: absena total (n peste 80% din cazuri) sau parial, n proporii variabile (n aproape
20%) a lanurilor alfa-5, alfa-3 i alfa-4.
Clinic, boala se manifest prin hematurie microscopic (100% din cazuri) i episoade
recidivante de hematurie macroscopic (60-70%). Progresiv, apare i proteinuria, care poate
ajunge pn la sindrom nefrotic (SN) (1/3 din cazuri). Insuficiena renal se instaleaz lent,
ajungnd la stadiul terminal pn la vrsta de 15-35 ani (mai rar, chiar la 50 ani). Manifestarea
extra-renal cea mai frecvent este surditatea de percepie, cu evoluie progresiv, de la o
scdere minim iniial a auzului pentru frecvenele nalte, pn la surditate total. Leziunile
intereseaz predominant stria vascular i organul lui Corti. La jumtate dintre pacieni apar i
leziuni oculare: lenticonus anterior (patognomonic pentru sindromul Alport i asociat cu
evoluie rapid a IRC), leziuni albicioase perimaculare retiniene (care nu altereaz vederea),
eroziuni corneene. Alte anomalii posibile sunt: disfuncie plachetar (cu trombocite gigante),
leiomiomatoz (esofagian, genital), cataract.
Diagnosticul se bazeaz pe istoricul familial de insuficien renal i surditate, care
permite diagnosticul diferenial cu alte cauze de hematurie macroscopic recidivant, precum
nefropatia cu IgA i boala membranelor bazale subiri. Antecedentele familiale pot lipsi n
15% din cazuri, n care diagnosticul necesit biopsie cutanat i examen n IF cu Ac
monoclonal anti-alfa 5 (care este negativ n sindromul Alport cu transmitere gonosomal, dar
pozitiv n cel cu transmitere autosomal-recesiv i n boala membranelor bazale subiri). n
anumite situaii (femei asimptomatice, cazuri incerte, sfat genetic, diagnostic prenatal), se
recurge la diagnosticul genetic molecular, cu analiza direct a genei COL4A5.
Nu exist tratament specific pentru sindromul Alport. Administrarea de IECA poate
determina scderea proteinuriei i a ratei de progresie a IRC. Transplantul renal se poate
complica foarte rar (4%) cu apariia unei glomerulonefrite rapid progresive cu Ac anti-MBG.

II. Boala membranelor bazale subiri
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
3
Denumit i hematuria familial benign, este o boal genetic cu transmitere
autosomal dominant, consecin a unei anomalii a genei ce codific lanul alfa 4 al
colagenului de tip IV. Este o afeciune relativ frecvent (1% din populaie).
Examenul histologic glomerular este normal n MO, dar ME relev subierea difuz a
MBG (150-225 nm, fa de 350 nm la subiecii normali). Examenul n IF cu Ac anti-alfa 3 i
anti-alfa 5 este pozitiv (diagnostic diferenial cu sindromul Alport).
Se manifest prin hematurie microscopic, descoperit fortuit la un examen de urin.
Hematuria este de obicei persistent, uneori macroscopic (1/3 dintre copii, foarte rar la
aduli). Proteinuria este absent (la copil) sau minim (50% dintre aduli), iar funcia renal
este normal. Uneori apar dureri lombare (sindrom lombalgie-hematurie). Anamneza poate
releva o hematurie izolat la un alt membru al familiei. Diagnosticul diferenial se face cu
nefropatia cu IgA i cu sindromul Alport. Prognosticul este benign.

III. Boala Fabry
Este o boal genetic cu transmitere gonosomal (legat de X), care face parte dintre
maladiile de stocaj lizozomale. Se caracterizeaz printr-un deficit genetic al unei enzime
lizozomale, alfa-galactozidaza (-Gal), care cliveaz reziduurile terminale -galactozil ale
glicosfingolipidelor (GSL) neutre. Consecina este acumularea de glicosfingolipide, n special
globotriaosilceramid (GL-3), n diverse esuturi i organe i n pereii vaselor sangvine. Au
fost descrise peste 200 de mutaii diferite ale genei -Gal, situat pe braul lung al
cromozomului X, asociate cu o reducere total sau parial a activitii enzimei.
Prevalena bolii este de 0,8 cazuri/100.000 loc. La brbai boala este aproape
ntotdeauna manifest clinic, n timp ce la femei ea poate fi asimptomatic sau cu expresie
clinic modest.
Depozite de GSL se pot gsi n: cornee, cord (celule miocardice i fibrocitele
valvulare), rinichi (celule mezangiale, podocite, celule epiteliale tubulare), vase sangvine
(celule endoteliale i musculare netede vasculare) etc.
Boala debuteaz clinic de obicei n jurul vrstei de 10 ani, dar lipsa de specificitate a
manifestrilor ntrzie diagnosticul, care este stabilit, de cele mai multe ori, abia ctre 30 ani,
cnd boala este deja avansat.
Manifestrile clinice constau n:
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
4
Semne generale: astenie, fatigabilitate, episoade febrile;
Manifestri cutanate: angiokeratoame, hipohidroz;
Manifestri oculare: opaciti corneene (care nu altereaz acuitatea vizual),
cataract, anomalii retiniene;
Manifestri cardiace: cardiomiopatie hipertrofic, tulburri de ritm i conducere,
prolaps de valv mitral, insuficien mitral, cardiopatie ischemic precoce, infarct
miocardic, insuficien cardiac;
Manifestri respiratorii: sindrom obstructiv bronic;
Manifestri renale: proteinurie, hematurie, lipidurie (globule de grsime, cu aspect
de cruce de Malta la examenul microscopic n lumin polarizat), diabet insipid nefrogen,
sindrom Fanconi. Biopsia renal relev depozite lipidice n toate celulele glomerulare,
vasculare i tubulare (n special n tubii proximali i ansele Henle). Insuficiena renal cronic
terminal survine, de obicei, ntre decadele a treia i a cincea de via.
Manifestri digestive: episoade de diaree, dureri abdominale;
Manifestri neurologice: parestezii i dureri ale extremitilor (crize Fabry),
accidente vasculare cerebrale, sindrom vestibular, ataxie, depresie;
Manifestri endocrine: cretere i pubertate ntrziate.
Diagnosticul diferenial include: artrita cronic juvenil, sindromul Raynaud,
eritromelalgia, lupusul eritematos sistemic, scleroza multipl, apendicita, nevroza etc.
Diagnosticul la brbai este confirmat prin msurarea activitii -Gal n plasm,
leucocite sau fibroblati cutanai, care este sczut <15% fa de normal. La femei
asimptomatice, se poate msura concentraia GSL urinare. Diagnosticul prenatal necesit
efectuarea unui cariotip i dozarea -Gal n vilii corionici.
n lipsa tratamentului, majoritatea pacienilor decedeaz n decada a 4-a sau a 5-a de
via, din cauza complicaiilor renale, cardiace sau neurologice.
Tratamentul simptomatic se adreseaz: durerilor neuropatice (morfin n timpul
crizei; carbamazepin, fenitoin sau gabapentin n scop profilactic), angiokeratoamelor
(ablaie cu laser), tulburrilor de ritm/conducere cardiace (antiaritmice, electrostimulare), bolii
coronariene (angioplastie, by-pass), IRC terminale (dializ, transplant renal). Dup transplant,
boala nu recidiveaz pe rinichiul grefat (care produce -Gal normal).
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
5
Terapia de supleere enzimatic a fost introdus n practic n ultimii 5 ani. Exist n
prezent dou preparate de -Gal recombinant uman: Fabrazyme i Replagal, care se
administreaz n doze de 1 mg/kg i, respectiv, 0,2 mg/kg, odat la 2 saptamni. S-a
demonstrat c aceast terapie reduce depozitele tisulare de GSL, stabilizeaz sau chiar
amelioreaz funcia renal i anomaliile cardiace, reduce sau vindec durerile neuropatice.

Bibliografie
Brady RO, Schiffmann R: Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease.
JAMA 2000; 284(21): 2771-5
Cho ME, Kopp J B: Fabry disease in the era of enzyme replacement therapy: a renal perspective.
Pediatr Nephrol 2004; 19(6):583-93
Kashtan CE. Familial hematuria due to type IV collagen mutations: Alport syndrome and thin
basement membrane nephropathy. Curr Opin Pediatr 2004;16(2):177-81.
Kashtan CE: Alport syndrome and thin glomerular basement membrane disease. J Am Soc Nephrol
1998 Sep; 9(9): 1736-50
Morgan SH, Grunfeld J P. Inherited disorders of the kidney. Oxford University Press,1998
Pescucci C, Longo I, Bruttini M, Mari F, Renieri A. Type-IV collagen related diseases. J Nephrol
2003;16(2):314-6Pirson Y: Making the diagnosis of Alport's syndrome. Kidney Int 1999; 56(2):
760-75
Savige J , Rana K, Tonna S, Buzza M, Dagher H, Wang YY. Thin basement membrane nephropathy.
Kidney Int 2003; 64:11691178

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e