GENETICA MEDICALA

Curs 4
Conf Dr RUSU CRISTINA
Disciplina Genetica Medicala
UMF Gr T Popa Iasi
20/08/2014 2
STRUCTURA SI
FUNCTIA GENEI
20/08/2014 3
TEORIA CLASICA PRIVIND STRUCTURA
GENEI
Gena fragment cromozomic, precis delimitat, continuu, cu o pozitie bine
definita in cromozom care determina o trasatura specifica;

Locus pozitia fizica a unei gene in cadrul unui cromozom (plural loci);

Gene alele forme alternative ale unei gene, situate in acelasi locus pe
cromozomii omologi si care contin informatii pentru acelasi caracter;
Cromozomii umani sunt organizati in perechi in celulele somatice perechi de
gene alele;

Homozigot individ cu gene alele identice pentru un locus (NN, AA);

Heterozigot - individ cu gene alele diferite pentru un locus (NA, N1N2, A1A2);

Hemizigot pentru gene legate de X (gene localizate pe cromozomul X) la sexul
masculin;
20/08/2014 4
TEORIA CLASICA PRIVIND
STRUCTURA GENEI
Gena dominanta gena puternica
exprimata la toti indivizii care
o au (homozigoti si
heterozigoti);

Gena recesiva gena slaba
exprimata numai la
homozigoti;

Gene codominante genes care au
aceeasi putere si ambele se
exprima la heterozigot;

Genotip Fenotip
A1A1 A1
A1A2 A1
A1O A1
B B B
B O B
A1B A1B
A2B A2B
OO O
20/08/2014 5
locus
GENA X
CARACTER
X
Cromozom
GENA
PROTEINA
CARACTER
Culoarea ochilor
(ochi negri)
mutatie 1
M 1
Varianta alelica
normala
OCHI ALBASTRI
mutatie 2
M 2
Varianta alelica
anormala
ALBINISM OCULAR
20/08/2014 6
INLANTUIRE SI RECOMBINARE
GENETICA
Inlantuire 2/mai multi loci situati foarte
aproape unul de altul pe un cromozom mai
probabil se transmit impreuna decat separat in
timpul meiozei; sanse mici de a apare un crossing
over intre cei 2 loci;
Recombinare 2 loci situati la distanta pe un
cromozom mai probabil sunt transmisi separat
decat impreuna in timpul meiozei; sanse mari de
a apare un crossing over intre cei 2 loci;
20/08/2014 7
APLICATII CLINICE ALE INLANTUIRII
GENICE
(1) Inlantuirea este utila clinic deoarece permite:
Identificarea mai precisa a genotipului la un individ pentru un locus
morbid neidentificat pe baza unor markeri genetici inlantuiti;
Identificarea tipului de transmitere sau a unei forme specifice a unei boli
in cazul bolilor cu heterogenitate genetica;
Cartografierea genica prin determinarea ordinii si a distantei dintre gene
pe baza frecventei recombinarilor intre 2 gene localizate pe un cromozom.

(2) Utilizarile clinice ale inlantuirii includ:
Diagnostic prenatal;
Detectia purtatorilor;
Diagnostic presimptomatic;
20/08/2014 8
TEORIA ACTUALA PRIVIND STRUCTURA
GENEI
Gena segment de ADN care determina un produs
functional, fie un polipeptid (proteina), fie o molecula
functionala de ARN (tRNA, rRNA);

Deoarece produsul functional rezulta prin transcriptie
genica, putem defini gena ca unitate de transcriptie.
20/08/2014 9
ANATOMIA GENEI
Regiune centrala (codanta);
Regiune laterala 5(reglatoare);
Regiune laterala 3 (reglatoare);

20/08/2014 10
REGIUNEA CENTRALA
Situs de initiere a transcriptiei (SIT);
regiune transcrisa dar netranslata pentru fixarea ARNm
la ribozom;
ATG codon de initiere specifica inceputul sintezei
proteice; reprezinta primul codon al primului exon;
Secventa alternativa de regiuni codante (exoni) si
necodante (introni); intotdeauna incepe si se termina cu un
exon;
Situs de clivare ARN (format in procesul de transcriptie).
20/08/2014 11
EXONI / INTRONI
Exoni: secvente care codifica un fragment dintr-o proteina;
Introni:
Secvente de ADN necodant cu functie necunoscuta;
Initial copiati in pre-ARNm in nucleu, dar absenti in ARNm matur in
citoplasma (datorita matisarii: intronii sunt decupati si indepartati, iar
exonii se unesc si formeaza ARNm matur);
Limitele dintre exoni si introni:
Intronii incep cu GT si se sfarsesc cu AG;
Aceste secvente sunt esentiale pentru taierea corecta a ARNm pentru a
forma ARNm matur;
Exoni particulari:
Primul: incepe cu ATG semnifica inceputul sintezei de proteine;
Ultimul: se termina cu un stop codon (TAA, TAG sau TGA) semnifica
sfarsitul sintezei de proteine.
20/08/2014 12
REGIUNEA LATERALA 5
promotor secvente responsabile pentru inceperea transcriptiei:
"TATA box" pentru fixarea ARN polimerazei;
"CAAT box" pentru fixarea factorului de transcriptie;
ARN polimeraza si factorul de transcriptie nu pot lucra separat;
Intai se fixeaza pe promotor, apoi merg la situsul de initiere a transcriptiei
si incep sa copie portiunea centrala in pre-ARNm;
Secventa pentru expresie tisulara specifica recunoaste
mediul celulei si decide daca gena trebuie sa fie activa sau nu;
stimulator" sau inhibitor secventa care decide cantitatea
de ARNm produs in celula (functie de nevoile celulei).
20/08/2014 13
REGIUNEA LATERALA 3
Semnal pentru adaugarea unei secvente
poliadenilice (asa numita coada poli-adenilica")
la sfarsitul ARNm matur;
Rol important stabilitatea ARNm matur.
20/08/2014 14
FAMILII DE GENE
gene situate foarte aproape una de alta formind un grup de gene;
similaritate in secventa nucleotidica si a modelului de exoni introni a
genei;
codifica proteine inrudite (in ce priveste secventa nucleotidica si
functia);
genele rezulta prin duplicatia unui precursor genic primitiv;
Unele nu sunt functionale (nu produc ARN/ proteine) - pseudo-gene.
Exemple:
Genele alfa-globinei si beta-globinei, situate pe cromozomii 16 si 11;
Superfamilia immunoglobulinelor sute de gene implicate in functia
imuna complexul HLA, receptorii limfocitelor T, gene ce codifica
lanturile usoare si grele ale imunoglobulinelor etc;
20/08/2014 15
CONCEPTIA CLASICA DESPRE
FUNCTIA GENEI
Gena fragment cromozomic care codifica informatia pentru un anumit
caracter;
Mutatiile genice determina caractere anormale (mutante) care pot fi mostenite;
ex, mutatia in gena melaninei produce albinism (lipsa pigmentului);
Studiul genelor mutante da informatii despre functia lor normala si modul de
transmitere. Majoritatea genelor se denumesc dupa primele litere ale fenotipului mutant
pe care il produc. Ex, CF (cystic fibrosis), FH (familial hypercholesterolemia);

In general, o gena un caracter;
Particularitati:
Pleiotropie: "o gena mai multe caractere";

Poligenie: mai multe gene un caracter";

Heterogenitate genetica: mutatii diferite produc acelasi caracter sau
aceeasi mutatie produce caractere diferite
20/08/2014 16
PLEIOTROPIA
= multiple anomalii produse de o singura gena/
pereche de gene;

2 tipuri:
Relationala: caracterele diferite au legatura intre ele
(produse de o cauza comuna);
Nerelationala: caracterele nu au legatura intre ele (nu au
o cauza comuna evidenta);
20/08/2014 17
PLEIOTROPIE RELATIONALA
SINDROMUL MARFAN
Boala autosomal dominanta produsa de o mutatie in
gena fibrilinei;
Colagen anormal (fibrilina defecta) anomalii in 3
sisteme:
schelet- laxitate articulara, arahnodactilie (degete lungi),
pectus excavatum;
ocular- subluxatie de cristalin ce determina miopie;
cardiovascular- valve anormale si dilatarea aortei
20/08/2014 18
PLEIOTROPIE NERELATIONALA
O pereche de gene anormale determina caractere
diferite care nu par a avea legatura;
SINDROM BARDET BIEDL
hipogonadism,
polidactilie,
surditate,
obezitate,
retinita pigmentara,
retard mintal.
20/08/2014 19
POLIGENIE
Un caracter gene multiple situate in loci diferiti, cu
efecte mici si aditive;
Caractere normale: inaltime, greutate, TA, dermatoglife,
culoarea pielii, inteligenta;
Caractere anormale: boli comune ale adultului (HTA,
boala coronariana, diabet, ulcer, astm), anomalii
congenitale izolate, unele cancere.
Variatie continua in populatie (corespunde curbei Gauss de
distributie in populatie), datorita efectelor aditive ale
diferitelor gene;
Mediul poate influenta efectele aditive ale genelor si
determina caracterele multifactoriale.
20/08/2014 20
INTERACTIUNI GENICE CONFORM
TEORIEI CLASICE
(1) Interactiuni alelice:
Genele se clasifica in dominante si recesive in functie de efectele
fenotipice.
Gene dominante sunt gene puternice care se exprima intotdeauna (si la homozigoti si la
heterozigoti),
Gene recesive sunt gene slabe care se exprima numai la homozigoti;
Relatii posibile:
Dominanta;
Codominanta Ambele alele sunt exprimate fenotipic. Ex. genele A si B pt grupul
sanguin ABO;
Semidominanta fenotipul heterozigotului este intermediar intre homozogotul
dominant si homozigotul recesiv;
(2) Interactiuni nealelice
Epistazie expresia fenotipica a unei gene face posibila expresia
altei gene.
20/08/2014 21
HETEROGENITATEA GENETICA
= producerea aceluiasi fenotip de catre mai multe
genotipuri diferite;
2 tipuri:
Heterogenitate de locus;
Heterogenitate alelica.
20/08/2014 22
HETEROGENITATEA DE LOCUS
= producerea de fenotipuri similare de catre mutatii in
loci diferiti.
Ex., Retinita pigmentara:
Cauza comuna de cecitate (orbire) datorita degenerarii
retiniene asociata cu distributie anormala a pigmentului in
retina;
3 forme diferite: autosomal dominanta, autosomal recesiva
sau legata de X.
Riscul genetic este diferit: 50% pt cazuri dominante si 25%
pt cele recesive (numai baieti afectati in forme legate de X).
20/08/2014 23
HETEROGENITATEA ALELICA
= producerea de fenotipuri similare de catre
mutatii diferite in acelasi locus;
Ex., Distrofia musculara Duchenne (DMD) /Becker
(BMD):
Ambele au afectare musculara progresiva, dar a 2a are
afectare mai usoara.
Ambele se datoreaza unor proteine anormale (distrofine),
Determinate de mutatii diferite in acelasi locus
20/08/2014 24
INTERACTIUNI CU MEDIUL
Interactiunile cu mediul produc variatii in expresia genelor datorita
urmatoarelor fenomene:
Penetranta incompleta o gena autosomal dominanta anormala nu se
manifesta la toti indivizii care o au;
Expresivitate variabila aceeasi gena se manifesta diferit la indivizi
diferiti (in cadrul unei familii sau in familii diferite);
Purtatorii de gene mutante pentru boli dominante boli cu debut
tardiv (ex. Boala Huntington) in care genele mutante nu se manifesta la
nastere, ci mai tarziu;
Parintii normali pot avea copii afectati datorita mutatiilor de novo in
gameti.
20/08/2014 25
CONCEPTIA ACTUALA PRIVIND FUNCTIA
GENEI
gena = fragment ADN ce contine informatia
pentru sinteza unei proteine
Efecte ale genei (ex siclemia):
Primar nivel de proteina (molecular); ex Hb S in loc de
Hb A2 normala;
Secundar nivel celular; ex celule in secera in loc de
eritrocite normale;
Tertiar nivel tisular; ex; blocarea eritrocitelor in secera
in capilare infarcte;
20/08/2014 26
COMPLEXITATEA RELATIEI O GENA
O PROTEINA
"o gena multe proteine" :
Aranjare diferita a exonilor in ARNm matur (matisare
alternativa).
Sinteza unei proteine lungi care apoi este taiata in mai
multe proteine mai mici; ex: proinsulina;
"multe gene o proteina" pt proteine
complexe formate din mai multe lanturi proteice;
ex . Imunoglobuline.
20/08/2014 27
INTERACTIUNI GENICE CONFORM
TEORIEI ACTUALE
(1) Interactiuni alelice:
La nivel molecular relatia dominant/ recesiv nu mai este valabila deoarece
ambele gene alele se manifesta.
Efectele genelor depind de cantitatea de proteina care este sintetizata. Exista 3
feluri de gene in functie de cantitatea de produs pe care o produc:
Amorfe nu exista o cantitate evidenta de produs (manifestata ca gena recesiva);
Hipomorfe cantitate redusa de produs (manifestata ca gena recesiva);
Izomorfe cantitate mare de proteina (manifestata ca gena dominanta).
(2) Interactiuni non-alelice
Actiunea coordonata a mai multor gene determina produsul final. Ex: grupele
sanguine AB0.
(3) Interactiuni cu mediul diferiti factori de mediu pot regla expresia genica.
20/08/2014 28
Va multumesc!
abcrusu@gmail.com