1

BOLILE GENETICE
2
1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare
a) Definiia bolilor genetice
Boal = orice alterare major a structurii i/sau
funciei normale a organismului.
Cauze : factori de mediu (f.m.) factori genetici (f.g.)
(mutaii);
Clasificare etiologic:
boli genetice f.g.
boli multifactoriale f.g + f.m.
boli ecologice (negenetice) f.m.
U.M.F IAI
3
BOLI:
- genetice
- multifactoriale
- ecologice
Mutaiile reprezint o cauz major de boal sau
predispoziie la boal.
n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt
influenate de GENOTIP, ce determin:
un mod specific de rspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)
manifestarea i gravitatea a mbolnvirilor.
Aproape toate bolile umane au o component genetic,
mai mare sau mai mic.
BOLILE GENETICE =
boli determinate sau condiionate de mutaii
U.M.F IAI
4
b). Importana bolilor genetice
n practica medical
Argumente:
1) BG sunt numeroase:
- peste 10.000;
- unele frecvente (1:500 1:10.000), altele mai rare;
2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice
vrst:
- se regsesc n toate specialitile !!!.
3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !
n Iai: n fiecare zi se nate un copil afectat;
n Romania: 7200 nn/ an;

U.M.F IAI
5
Importana bolilor genetice n practica medical
Argumente:
4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicap
fizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante
5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate
(infantil)
30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;
10% din internrile n spitalele de aduli;
10-30% din tulburrile de reproducere;
~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).
Concluzie: bolile genetice reprezint o
problem major de sntate public
U.M.F IAI
6
Bolile genetice reprezint
o problem major de
sntate public i n ROMNIA
Specialitate medical distinct =
GENETIC MEDICAL (1996)
CENTRE DE GENETIC MEDICAL
doar pe hrtie lips de
finanare
Programe naionale de profilaxie a
bolilor genetice (2003)
CENTRUL DE GENETIC MEDICAL
IAI
Spitalul de copii
(consult i sfat
genetic)
Maternitatea
Cuza Vod
(consult i sfat
genetic)
Laborator
- Citogenetic
- postnatal
- tumoral
- Dgn. molecular
Laborator
citogenetic
prenatal
U.M.F IAI
7
c). Clasificarea bolilor genetice
n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i
aciunea lor cinci categorii :
boli cromozomiale,
boli monogenice (mendeliene sau moleculare),
boli mitocondriale,
boli multifactoriale,
boli prin mutaii somatice.
Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau
cromozomiale) determinate de rearanjarea genomului prin
recombinare omoloag nealelic (v. capitolul 6)
U.M.F IAI
8
(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)
B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura
cromozomilor:
vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).
NU sunt ereditare (rare excepii).
Frecvena anomaliilor cromozomiale:
gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)
25 % (ovule)
embrioni (std. preimplantator) 25 %
embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %
nou-nscui mori 10%
nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)
U.M.F IAI
9
Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice
48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn)
trisomii / monosomii complete sau pariale
anomalii de dozaj genic ( segm.crz./gene N)
fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)

52 % = anomalii crz. echilibrate
(t; ins; inv;)
fenotip normal;
tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,
nn mori, nn vii plurimalformai.
Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor
congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau
de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).
(~1:250 persoane N !!!)
U.M.F IAI
10
(2). Bolile monogenice (B. MG)
B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau
ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect
major protein anormal.
B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea
generaiilor : AD, AR, LX boli mendeliene.
- ex., AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;
- ex., LX (X
a
Y): hemofilia.
Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man
edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,
actualizat permanent)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Ex., Cystic fibrosis OMIM #219700
National Center for Biotechnology
Information ; National Library of
Medecine ; National Institut of Health
U.M.F IAI
11
Bolile monogenice (B. MG)
n ~ 40% b. MG. gena a fost
localizat clonat i se
cunoate defectul primar =
proteina anormal BOLI
MOLECULARE.
Numeroase (~ 10.000 dar nr.
va crete) i diverse
Frecven global: 2%
unele sunt frecvente:
HF (2),
ADPKD (1)
sdr. cancer de sn
ereditar (0,5),
HNPCC (0,5),
mucoviscidoza (0,2)
Sursa Frec-
ven
%o
AD
%o
AR
%o
LX
%o
Nr.
entiti
Carter,
1977

10 7 2,5 0,5 2500
Baird,
1988

20,0
10,9 4,2 2,5
OMIM,
1998
8544 527
9158
Connor,
Ferguson-
Smith,
1998
24,0
U.M.F IAI
12
(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)
Produse prin mutaii
germinale n genomul
mitocondrial
Afecteaz producerea de
energie, n muchi i nervi.
60 de boli neuro-musculare
Transmisie maternal *:
mam B toi copiii B
tat B toi copiii S
U.M.F IAI
13
Mutaiile mitocondriale
Mutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecvente
Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mare
ca n ADN nuclear:
n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen
mutaii;
ADN mit nu are histone i nici mecanisme de reparare.
Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:
senescen,
boli degenerative ale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,
diabetul zaharat tip II
cancer.
U.M.F IAI
14
(4). Bolile multifactoriale (B. MF)
B. MF (complexe) produse de
interaciunea complex, n
proporii diferite, dintre factorii
genetici ( predispoziie
genetic) i factorii de mediu
PG + M = BOAL
PREDISPOZIIA GENETIC:
determinat poligenic sau
oligogenic (1-2 gene
majore+gene modificatoare);
se distribuie n populaie sub
forma curbei Gauss. Cnd se
depete un prag boal
(Modelul distribuiei continue
cu PRAG)
U.M.F IAI
15
Bolile multifactoriale (B. MF)
B. MF pot avea o distribuie familial,
dar NU se transmit mendelian

B. MF sunt relativ frecvente (3-5%):

la copil malformaiile congenitale izolate +
boli psihice
la adult boli comune ale adultului:
boala coronarian,
hipertensiunea arterial,
diabetul zaharat,
boala ulceroas
schizofrenia
boala canceroas
etc
U.M.F IAI
16
Bolile multifactoriale (B. MF)
PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):
Identificarea genelor de predispoziie;
Depistarea indivizilor cu PG;
Evitarea agenilor de mediu.
U.M.F IAI
17
(5). Bolile prin mutaii somatice (B.MS)
Se produc postnatal prin mutaii somatice:
multiple, n gene diferite,
succesive,
efect cumulativ.
Mutaiile sunt produse prin:
erori de replicare ADN,
factori mutageni:
exogeni ( ADN nuclear )
endogeni ( ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)
U.M.F IAI
18
Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)
B. MS - caracteristici:
apar dup natere,
limitate la celulele somatice,
NU se transmit la descendeni,
Uneori, probandul poate moteni (de la unul dintre prini) o
mutaie iniial (important dar nu suficient pt producerea bolii)
PG boal; ulterior, alte mutaii somatice boala (ex.,
mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).
B. MS :
procesul de senescen,
majoritatea cancerelor,
multe boli autoimune,
unele boli degenerative

Frecven: 25% din populaia peste 25 ani

U.M.F IAI
19
2. CARACTERELE GENERALE I METODELE
DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician s-i orienteze
diagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:

boala pacientului este determinat genetic ?
U.M.F IAI
20
CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE
a). BG sunt determinate de mutaii germinale
sau somatice

Metode de identificare a mutaiilor :
directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)
prin analiza ADN,
prin analiza cromozomilor;
indirecte
prin studiul efectelor primare (protein anormal)
sau efectelor secundare (la nivel celular)
U.M.F IAI
21
CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE
b) BG sunt congenitale = determinate prenatal i prezente
/ existente la natere dar manifeste clinic n diferite
perioade de via.
Congenital nu nseamn obligatoriu genetic (ex. malformaii
congenitale produse de ageni externi);
Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

c) BG sunt deseori familiale dar:
exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin mutaii
noi);
exist boli ne-genetice familiale (infecioase ex., tuberculoza;
nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).

U.M.F IAI
22
CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d) BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n
succesiunea generaiilor.
Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la
descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea)
Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii
diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite n
acest caz ereditare).

e) BG au o concordan mare la gemenii monozigoi
(genotip identic)
Caracterul congenital, familial, ereditar se poate
stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL
U.M.F IAI
23
ANAMNEZA FAMILIAL
AF = informaii despre:
relaiile biologice i
social/legale,
starea fizic i mental
sau funcia reproductiv a
indivizilor unei familii


Informaiile se nregistreaz
ntr-o form standardizat =
arbore genealogic
(v. LP !!!)
U.M.F IAI
24
ANAMNEZA FAMILIAL
AF poate furniza date utile pentru:
diagnosticul medical,
strategiile de testare,
modul de transmitere a bolii,
riscul de recuren,
identificarea persoanelor sntoase cu risc crescut
de a moteni / transmite gena mutant.
A nu reui s obii un istoric familial corect
este un exemplu de greeal medical, care
uneori poate fi o neglijen criminal (Child,
1982)
n epoca medicinii genomice .. The Family History, more important then
ever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni
U.M.F IAI
25

3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINA
ACTUAL
U.M.F IAI
26
RELAIA modern MEDIC PACIENT
capt o nou dimensiune
ABORDAREA GENETIC
Pe primul plan nu este boala ci BOLNAVUL, unic prin
ereditatea sa i mediul n care a trit el este un om
vulnerabil! care face boala n stilul lui caracteristic
(NU exist boli ci numai BOLNAVI)
Tratamentul este adaptat la bolnav (medicina
personalizat)
Se dezvolt predicia i prevenia personalizat;
...pstrarea sntii va fi mai important dect
tratarea bolii medicina omului sntos.
U.M.F IAI
27
U.M.F IAI
la binomul medic bolnav se adaug o a treia
dimensiune: familia bolnavului

NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI
28
ABORDAREA GENETIC
se bazeaz pe 3 principii majore
(ce determin aciuni distincte):
1. pacientul are o anumit individualitate biologic,
determinat de ereditate + mediu
2. n marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,
determinani sau favorizani,
3. genele mutante se transmit la alte persoane din familie
risc de boal.
U.M.F IAI
29
(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC
a) rspunsul specific la agresiunile mediului:
rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa
bolii;
b) manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii
nu exist boli ci numai bolnavi;
c) rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav
capacitate de metabolizare i eliminare a compuilor
chimici (farmacogenetica)
Pe primul plan este BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa i
mediul n care a trit el este un om vulnerabil !
U.M.F IAI
30
(2). NATURA GENETIC A BOLII
Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru:
- determinarea evoluiei i prognosticului,
- ngrijirea bolnavului,
- stabilirea riscului genetic de recuren n familia lui.
U.M.F IAI
31
(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE.
Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelor
mutante la ali membri ai familiei.
Nu exist boli ci numai ... familii de bolnavi
Medicul practician (de familie sau specialist) trebuie s se
implice, direct sau indirect, n familia bolnavului;
s informeze bolnavul / familia sa;
s evalueze cel puin rudele de gradul I
s identifice alte cazuri nediagnosticate
(deseori oligo-simptomatice),
s identifice persoanele sntoase dar cu risc de a fi motenit
gena mutant;
s le acorde sprijinul necesar.
sfat genetic,
diagnostic prenatal sau presimptomatic
U.M.F IAI
32
4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA I
FARMACOGENOMICA
ECOGENETICA studiaz:
Variaiile la aciunea unor factori de mediu diferene
individuale de rspuns
determinate la agresiuni
genetic

Variante alelice
normale /anormale

Proteine/enzime
cu activitate
diferit
U.M.F IAI
Alimente
(lapte, fructoz,
gluten, sare etc)
Alcool
Infecii
Hidrocarburi policiclice
Pulberi
Alergeni
MEDICAMENTE
intoleran
boli
Vulnerabilitate
Rezisten
33
FARMACOGENETICA studiaz:

Variaiile la aciunea unor MEDICAMENTE diferene
individuale de rspuns
determinate TRATAMENT
genetic

Variante alelice
normale /anormale

Proteine/enzime
cu activitate
metabolic
diferit
U.M.F IAI
O DOZ STANDARD:
EFICACE
la unii bolnavi
INEFICACE
la ali bolnavi
REACII ADVERSE
(SUA:anual -2,2 mil. B
+ 100.000 decese)
nbuntirea
siguranei prescripiei
i eficacitii terapiei
34
U.M.F IAI
FARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICA
Studiaz variaiile alelice
ale unor gene
implicate n farmacocinetica
unor medicamente:
absorbie, distribuie,
metabolism, excreie
relaia doz concentraie
plasmatic / tisualr
produc diferene de rspuns
la un anumit medicament i
la un grup de persoane.
medicamentul potrivit pentru
o anumit boal
Studiaz variaiile genomului
(polimorfisme ADN)
implicate n farmacodinamia
unor medicamente
transport, mecanism aciune,
inte (enzime/receptori)
relaia doz efect
produc diferene de rspuns
la un anumit medicament i
la o anumit persoan
medicamentul potrivit pentru
pacientul potrivit la timpul
potrivit
(terapie personalizat)
35
U.M.F IAI
FARMACOGENOMICA
Ex., Consecinele funcionale
ale polimorfismului (SNPs)
genei adrenoreceptorului
2
=
inta agonitilor
2
-
adrenergici vasodilataie
(antiHTA), bronhodilataie
(antiastmatice), inhib ACE
(enzima de conversia a
angiotensinei)
SNP= single nucleotid polimorfism
36
U.M.F IAI
FARMACOGENOMICA
Va subdiviza bolnavii cu
acelai fenotip (boal) n
mai multe categorii
definite genetic.

Problema esenial este
identificarea markerilor
ce indic legtura dintre
structura genetic i
rspunsul la
medicamente

NU este simplu
terapia personalizat
este n faza copilriei
dar este cert pentru
viitorul apropiat
Ex., Dv avei cancer de sn
Dv avei CS cu profilul
molecular:
A sensibil la herceptin
B sensibil la tamixifen
Ex., SNPs 11 milioane n genom
1:1300 pb 14-15 per gen
37
U.M.F IAI
CONCLUZII
Bolile genetice = problem major de
sntate public
Abordarea genetic = component de
rutin a ngrijiriii bolnavilor
Terapia personalizat o certitudine
pentru viitorul apropiat