BOLILE

MULTIFACTORIALE
Conf. dr. Cristina RUSU
U.M.F IAI
1. DEFINIIA, FRECVENA I ETIOLOGIA BMF
BMF = afeciuni determinate de
factori multipli, genetici i
ecologici.

BMF sunt:
numeroase,
variate :
afecteaz orice vrst:
copil anomalii congenitale
izolate (frecven individual ~
1:1000 nn vii),
adult bolile comune
(frecven individual ~1:100 );
afecteaz orice sistem / organ

3 - 5 % nn

morbiditatea i mortalitatea
general
B. coronarian
HTA esenial
Diabet zaharat
Astm bronic
B. ulceroas
B. neuro-
degenerative
B. canceroas
Psihoze
(schizofrenia,
p.bipolar)
Obezitate
Alcoolism
MC cord
Defecte tub
neural
Despicturi
labiale/palatine
Stenoza piloric
Luxaie old
congenital
Picior strmb
congenital
+
Retard mental
Autism infantil
U.M.F IAI
ETIOLOGIA BMF: FACTORII GENETICI + FACTORI DE MEDIU
a. Metode de studiu a factorilor genetici
(1) Agregarea familial:
incidena a BMF printre rudele de gradul I i II comparativ cu
populaia general;
NU are distribuie mendelian;
variabil n familii diferite.

(2) Studiul gemenilor
(gemeni MZ = ereditate identic; gemenii DZ = erediti diferite):
concordan la gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ

(3) Studiile de adopie:
incidena la prinii biologici comparativ cu prinii adoptivi

(4) Asocierea cu anumii markeri genetici :
incidena a anumitor alele la bolnavi comparativ cu populaia
general.
U.M.F IAI
FACTORII GENETICI N BMF
b. Ponderea / contribuia factorilor genetici n producerea BMF

Msurabil prin heritabilitate (h
2
)
Variaz ntre: 0 1 (sau 100%)
(boli ecologice) (boli monogenice)
B M F
0,6 malformaii congenitale cord,
boala ulceroas,

0,6-0,7 picior strmb congenital, luxaia congenital de old,
defecte de tub neural
boala coronarian, HTA, DZ tip I

0,7-0,8 despicturi labio-maxilo-palatine, stenoza piloric,
spondilita ankilozant

0,8 astm bronic, schizofrenia

Heritabilitatea BMF difer n populaii diferite, familii
diferite, la membrii aceleiai familii
U.M.F IAI
FACTORII GENETICI N BMF
c. Rolul factorilor genetici
IPOTEZA CLASIC: genele de susceptibilitate (GS)
predispoziie genetic la boal (PG):
PG + Mediu = Boal

GS sunt multiple (poligenie) i diferite nr ???
au efecte cantitative, mici i aditive;
acioneaz concomitent.
Numrul GS difer de la o persoan la alta i
are o distribuie gaussian n populaie;

cnd se depete un anumit PRAG indivizii pot fi bolnavi.
Factorii de mediu determin cnd i ct de grav vor fi
afectai indivizii predispui la boal.
U.M.F IAI
Atingerea i depirea pragului
de risc depinde de NUMRUL
genelor de risc pe care o
persoan le motenete de la
AMBII PRINI.

Aceasta explic o serie de
caracteristici ale BMF (!!!):
1. boala are frecvent un caracter
familial dar non-mendelian;
2. prinii bolnavului (B) pot fi
sntoi sau, unul dintre ei,
poate fi bolnav;
3. un B poate avea mai frecvent
frai / copii B dect n populaia
general;
4. rudele de gr. I ale B au un risc
mai mare de a fi B comparativ
cu populaia general.
Modelul susceptibilitii
genetice cu prag
B
U.M.F IAI
2. IDENTIFICAREA GENELOR DE
SUSCEPTIBILITATE pentru BMF
IPOTEZA ACTUAL: genele de susceptibilitate NU au o
contribuie egal:

unele efect calitativ major,

altele efect minor (modulator) i acioneaz
mpreun cu factorii de mediu.
U.M.F IAI
Gene de susceptibilitate
Identificarea genelor de susceptibilitate (GS) cu efect
calitativ major este acum POSIBIL:

metode diverse, performante (scanarea genomului
uman);

GS = variante alelice - cu efect fenotipic mai redus
- ale unor gene normale, implicate n patogenia
BMF; ex:
metabolismul colesterolului si lipoproteinelor n boala
coronarian,
sistemul renin - angiotensin i reabsorbia renal de
sodiu i ap n HTA,
autoimunitatea i rezistena la insulin n DZ etc

U.M.F IAI
Gene de susceptibilitate
Exemplu de GS = variante alelice (cu efect fenotipic
mai redus !) ale unor gene normale:

Recent: nivelul sanguin ridicat al homocisteinei este un factor
de risc important pentru boala coronarian.
Hiper-homocisteinemia polimorfism enzim MTHFR:
metilen tetrahidro-folat- reductaza:
o anumit alel a genei MTHFR = activitate redus
hiper-homocisteinemie (mai ales dac se asociaz
alimentaie sczut de acid folic, prin cereale).
~ 25% din bolnavii coronarieni au aceast variant alelic
i enzimatic !!!;
Suplimentarea alimentar cu acid folic (din cereale) ar putea
scdea nivelul homocisteinei, prevenind boala coronarian !!!
U.M.F IAI
Gene de susceptibilitate
Studiile recente ale genelor de susceptibilitate au
evideniat dou fenomene importante:

Heterogenitatea genetic a BMF, n special a bolilor
comune ale adultului: B. coronarian, HTA, DZ etc

Unele entiti clinice pot fi determinate i de forme
monogenice, cu transmitere mendelian i risc
mare de recuren !!!
10-15% din cazurile de boal coronarian hiper-
colesterolemia familial;
5-10% din cazurile de cancer de sn - la femei cu mutaii
germinale ale genelor BRCA1 sau BRCA2 (autosomal
dominante)
U.M.F IAI
Gene de susceptibilitate

Identificarea genelor de susceptibilitate =
problem de mare actualitate i perspectiv
medicin predictiv,
profilaxie personalizat,
tratament individualizat.

Ex., persoanele care au alela D a enzimei de
conversie a angiotensinei (ACE) (genotipurile DD
sau DI) risc crescut de boal coronarian
rspuns bun la beta-blocante.
3. RISCUL GENETIC N BMF
a) Evaluarea riscului genetic de recuren a BMF
este solicitat n practica medical n special
dup naterea unui copil cu o anomalie
congenital izolat:
malformaii congenitale de cord,
defecte tub neural (spina bifida, anencefalie),
despicturi labiale /palatine,
picior strmb congenital, luxaie congenizal de old,
stenoza hipertrofic de pilor etc

Riscul genetic nu poate fi calculat matematic, ca n
bolile monogenice.
Se determin un risc empiric, prin analiza unui
numr mare de familii n care apare boala.
U.M.F IAI
RISCUL GENETIC N BMF
Riscul empiric de recuren (RR) pentru rudele gr I
depinde de frecvena bolii n populaie i este egal cu
radical din frecvena bolii :
anomalii congenitale izolate f=1:1000 RR = 1:32 sau 3%
bolile comune ale adultului f=1:100 RR = 1:10 sau 10%

RR scade semnificativ la rudele de gr II, iar la cele de
gr. III devine ~ ca n populaia general.

n concluzie, riscul de recuren al unei anomalii
congenitale izolate la rudele de gr. I este foarte mic:
3-5% dar totdeauna trebuie s stabilim cu precizie c
anomalia congenital este cu adevrat izolat
U.M.F IAI
RISCUL GENETIC N BMF
b) RR poate crete ns peste 5% n patru situaii:

n familie sunt mai multe persoane afectate
Ex. n despicturile labio-maxilo-palatine

un copil afectat = RR 4%
doi copii afectai = RR 10% (familia are o PG >)

Bolnavul are o form mai grav de boal
Ex. n despictura labial unilateral = RR 2,5 %

n despictura labial bilateral = RR 6%
(bolnavul are mai multe gene risc)
U.M.F IAI
Bolnavul aparine sexului mai rar afectat
(pentru ca s fie bolnav este nevoie de un numr mai
mare gene de risc)

Ex. 1: stenoza piloric (femeile fac mai rar boala)
brbat bolnav risc 5,5% pt biei; 2,4% pt fete
femeie bolnav risc 19,4% biei; 7,3% fete

Ex. 2: boal coronarian (femeile fac mai rar - datorit
efectului protectiv al estrogenilor);
copii unei femei bolnave au RR mai mare dect cei
ai unui brbat bolnav.

Prinii sunt nrudii
(au mai multe gene de risc n comun)
U.M.F IAI
RISCUL GENETIC N BMF
c) Riscul genetic n bolile multifactoriale ale adultului este
mai mare, de circa 10%.

!!! Nu trebuie s uitm ns c

- bolile comune ale adultului prezint o important
heterogenitate genetic i

- n aceste afeciuni, considerate global multifactoriale,
exist bolnavi la care boala este determinat
monogenic i riscul de recuren este mare !!!
Ex. boala coronarian, cancerul de sn sau de colon
U.M.F IAI
4. PROFILAXIA BOLILOR COMUNE cu
PG ale ADULTULUI 3 aciuni:
1. Determinarea factorilor genetici (variantelor alelice) care
determin PG la boal;

2. Identificarea persoanelor sntoase cu PG din familia
bolnavului:
Anamneza familial ncrctura / povara genetic
1 rud gr I afectat RR x 5
2 rude gr I afectate RR x 20
Teste funcionale; ex.:
proba hiperglicemiei provocate, n familiile cu DZ;
teste presoare , n familiile cu HTA.
Identificarea markerilor genetici corelai cu PG; ex:
HLA DR sau DQ beta n DZ I
APOE 4 n boala Alzheimer
ACE n HTA, boala coronarian

3. Evitarea factorilor de mediu care transform PG n boal
ANOMALIILE
CONGENITALE
1. Anomaliile congenitale: definiie, frecven i
importan

a). Definiia anomaliilor congenitale.

defecte morfologice (structurale) ale unui
organ sau regiuni anatomice,
produse de tulburri de dezvoltare prenatal
(erori de morfogenez),
prezente la natere,
depistate la natere sau mai trziu.
b). Frecvena i importana AC
frecven mare: 3-5% nou-nscui,
consecine deseori grave,
25% AC handicap fizic, senzorial sau mental major.

cauz frecvent de morbiditate / mortalitate infantil:
25% AC decese n primul an de via;
20% AC decese la 1-9 ani

cheltuieli importante
AC = problem major de sntate public.
Implic cu necesitate: prevenie, diagnostic precoce.
2. Clasificarea AC
2.1. Clasificarea patogenic a AC dup natura erorii
de morfogenez (mecanism) (Spanger et al., 1982):
- malformaii congenitale,
- disrupii (distrugeri ) congenitale ,
- deformaii congenitale,
- displazii congenitale.

Importana clasificrii : evaluarea corect a
prognosticului i riscului genetic de recuren.
a. Malformaiile congenitale (MC)
- MC = AC produse printr-un proces primar, intrinsec i
precoce de morfogenez anormal.

- Primordiul de organul NU se formeaz normal
(esuturile sunt ns normale)
datorit unei:
diferenieri incomplete
(ex., sindactilie, DSV );
diferenieri anormale
(ex., polidactilia).
Malformaiile congenitale (MC)
MC se produc precoce:
15-60 de zile de dezvoltare intrauterin
= perioada de organogenez (embriopatii)
MC pot fi:

izolate un singur organ: cauze multifactoriale RR
mic (2-3%)

multiple dou organe cauze variate:
cromozomiale, monogenice; teratogene
RR 2-50%.
De obicei MC nu se vindec spontan (necesit intervenie
chirurgical)
b. Disrupiile congenitale
(Dr.C)
Dr.C = AC produse prin distrugerea secundar,
extrinsec i tardiv (fetopatii) a unei structuri
fetale format normal (!).
ex., amputaiile digitale
prin bride amniotice tulburri circulatorii necroz
rezorbie distrugerea structurilor normale.

Cauze negenetice:
ageni extrinseci (ischemie, infecii, bride amniotice)

Nu se vindec spontan;
RR ~ nul (dac se rezolv cauza ! )
c. Deformaiile congenitale (Df.C)
Df. C = AC de form sau poziie a unei pri / regiuni a
corpului produse tardiv (fetopatii) prin compresia i
deformarea unei structuri fetale format normal (!).
ex., piciorul strmb congenital;

Cauze multifactoriale:
extrinseci (frecvente): limitarea spaiului uterin (uter mic/ malformat,
gemeni, oligohidramnios) compresie deformaie;
intrinseci (rare): inabilitatea de micare (ft mare, anomalii /boli
SNC sau musculare) deformaii + artrogripoz.

Prognostic bun (pot fi reversibile la ncetarea compresiei
tratm. ortopedic)
RR de obicei mic (dac se nltur cauza ! )
d. Displaziile congenitale (Dp. C)
Dp. C = AC determinate de organizarea anormal
a celulelor n esuturi (dishistogenez).
Efecte n toate structurile n care se gsete
esutul respectiv.
displazii ectodermale (afectarea tuturor
tesuturilor derivate din ectoderm);
displazii scheletice (ex., acondroplazia);
Cauze: mutaii monogenice;
Nu se vindec spontan;
RR mare (25 50%)
ncadrarea unei AC n una din cele 4 categorii patogenice NU este totdeauna
posibil; atunci se prefer termenul de ANOMALII CONGENITALE
Primodiu
embrionar
NORMAL
Primodiu
embrionar
ANORMAL
N
A
N
O
M
A
L
I
I



C
O
N
G
E
N
I
T
A
L
E

ANOMALIILE CONGENITALE - sintez
2.2. CLASIFICAREA CLINIC A AN.CONG.
Funcie de numrul i tipul erorilor de
morfogenez:
AC izolate: defect unic i localizat;

AC multiple: defecte multiple

Problem esenial pentru medic: AC unic sau
multipl?
diagnostic complet i corect,
pronostic,
sfat genetic corect
a). ANOMALII CONGENITALE IZOLATE:
unice = o singur anomalie; ex., DSA
(defect septal atrial);
complexe = mai multe anomalii, n acelai
organ: ex., DSA + DSV;

secvene = o anomalie primar determin
secundar alte anomalii;
ex. SECVENA PIERRE - ROBIN
= hipoplazia mandibulei
despictur palatin + glosoptoz
Secvena Pierre Robin
Sindroame pluri-malformative
= combinaie specific de ACM corelate etio-patogenic
sdr. Cromozomiale (sdr. Down)
sdr. Monogenice (sdr. Marfan)
sdr. Teratogene (sdr. Alcoolismului fetal)

Asociaii pluri-malformative = asocierea frecvent a unor
ACM dar ne-corelate etiopatogenic
asociaia VATER reunete: anomalii Vertebrale, Anale, Traheo-
Esofagiene, Renale

Anomalii congenitale multiple = combinaii ntmpltoare
ale unor AC care individual sunt frecvente
Malformaie cong. cord + picior strmb sau testicul necobort cong.
b). ANOMALII CONGENITALE MULTIPLE
Hipotrofie staturo-ponderal,
Microcefalie sever,
Hipertelorism, exoftalmie, colobom
irian,
Nas mic, rdcina proeminent/ lat
Micrognatie,
Malf. cong. cord; despictur
palatin; agenezie renal dr.
Diagnostic clinic:
Obs. Sdr. WOLF-HIRSCHORN
(4p)
Sdr. PM cromozomiale
Sdr. APERT = acrocefalo-poli-sindactilie = sdr. monogenic (AR)
Sdr. PM monogenice
Sdr. Alcoolismului fetal
deficit cretere pre i postnatal;
retard mintal cu deficit de atentie;
fante palpebrale scurte;
filtru lung, fr reliefuri (scor 4-5)
buza superioar subire,
urechi anorm. (ina de cale ferat);
defect cardiac
Sdr. PM teratogene
3. CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE
Cauze:
ne - genetice (teratogeni) ~ 5%
genetice (mutaii) ~ 45%
necunoscute ~ 50%
(factori genetici neidentificai nc !!)
Importante pentru profilaxie i sfat genetic
3.1. Cauzele NEGENETICE ale AC
Ageni teratogeni din mediu (~ 4%)
[biologici, chimici, fizici] +
starea fiziologic / patologic a mamei (~ 1%).
Total ~ 5% !!!
Orice femeie / gravid trebuie:
s-i cunoasc i
s-i evite.
Cauzele negenetice ale AC
Efectele unui agent teratogen depind de:
- perioada gestaional,
- natura i doza,
- expuneri concomitente,
- susceptibilitatea genetic a mamei i ftului.
Orar embrionar de maxim
vulnerabilitate
15 zile 60 zile
Cauzele negenetice ale AC
a) Ageni biologici (2%):

- Toxoplasmoza
- Others: Treponema
- Rubeola
- Citomegalic v.
- Herpes simplex

Identificarea infeciilor prin
testul TORCH
b) Ageni chimici (2%):


ALCOOL (solveni ! )
anticonvulsivante (trat. epilepsie)
inhibitori ECA (trat. HTA)
retinoizi antimicotice (trat.
dermatologice);
androgeni/progestine sintetice
(trat. iminene avort);
anticoagulante (cumarinice);
litiu (trat. psihoze);
citostatice;
streptomicina, tetracicline;
FUMATUL
Cauzele negenetice ale AC
c) Agenii fizici:
Radiaiile ionizante
Hipertemia prelungit
(febra ! )
Conformaia uterului
d) Starea mamei (1%):

(1) Fiziologic:
- VM > 35 de ani
- Starea de nutriie:
- deficit n folai !!!,
- deficit proteic.

(2) Starea patologic:
- diabet zaharat (glicemia ),
- epilepsie (anticonvulsivante ! )
- lupus eritematos diseminat,
- fenilcetonurie.
3.2. Cauzele GENETICE ale AC
~ 45%;
Anomalii cromozomiale neechilibrate;
Mutaii monogenice (RR mare);
Ereditatea multifactorial (RR mic);

La orice copil cu AC
trebuie s se fac
consult genetic + explorri genetice
+ sfat genetic
4. PROFILAXIA ANOMALIILOR CONGENITALE
a) Profilaxia primar se adreseaz cauzelor

(1). Sfatul genetic: preconcepional, prenatal,
postnatal;
(2). Planificarea sarcinii:
- de preferat pn la 35 de ani;
- n deplin stare de sntate,
- supliment acid folic Prenatal (800g/zi)
o lun nainte de sarcin + primele 2 luni.
(3). Cunoaterea i evitarea factori teratogeni.
Profilaxia anomaliilor congenitale

(3). Cunoaterea i evitarea factori teratogeni:
Test TORCH si RBW (pt sifilis) inainte de sarcina;
Vaccinare antirubeolic a tinerelor fete;
Control atent diabet zaharat sau epilepsie;
Evitare buturilor alcoolice/ vopselelor;
Renunare la fumat;
Evitare administrare neautorizat a oricrui
medicament;
Evitarea iradierii diagnostice.

b) Profilaxia secundar:
Diagnostic prenatal / depistare postnatal precoce