1

PROFILAXIA i
TRATAMENTUL
BOLILE GENETICE
Conf. dr. Cristina RUSU
2
PROFILAXIA BOLILOR GENETICE
= ansamblu de msuri pentru:
1. cunoaterea i evitarea CAUZELOR bolilor genetice

2. depistarea familiilor i persoanelor cu RISC GENETIC
crescut

3. DIAGNOSTICUL PRECOCE al persoanelor afectate.
U.M.F IAI
3
A). PRINCIPALELE DIRECII
DE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICE
1. PROFILAXIA PRIMAR = evitarea APARIIEI bolilor genetice.
(a). Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII MUTAIILOR.

(b) Prevenirea APARIIEI BOLII la persoanele sntoase dar cu
PREDISPOZIIE GENETIC la boal.

2. PROFILAXIA SECUNDAR = DEPISTAREA PRECOCE a bolii
(a) Prevenirea NATERII unui copil cu genotip anormal la cuplurile
cu risc genetic crescut.

(b) Prevenirea MANIFESTRILOR bolilor genetice sau ale
COMPLICAIILOR lor la un copil nscut cu o boal genetic.
U.M.F IAI
4
1. PROFILAXIA PRIMAR:
a. Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII
MUTAIILOR.
(1). Prevenirea PRODUCERII MUTAIILOR:

Cunoaterea i evitarea agenilor mutageni;
! Majoritatea mutaiilor sunt spontane, prin erori de replicare
/ distribuie;
Reducerea vrstei reproductive:
femei sub 35 - 38 ani risc copii cu s. Down;
brbai sub 45 ani risc copii mutaii genice (ex.
neurofibromatoza 1; acondroplazia).
U.M.F IAI
5
Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII MUTAIILOR.
(2). Prevenirea TRANSMITERII MUTAIILOR la
descendeni:

sfat genetic determinarea riscului genetic;

diagnostic pre-simptomatic (naintea reproducerii) la purttorii
sntoi de mutaii dominante care se manifest clinic tardiv (ex.
ADPKD= boala polichistic renal a adultului cu transmitere AD);

depistarea heterozigoilor sntoi (purttori de mutaii recesive)
Na + Na = 25% copii bolnavi;

evitarea cstoriilor consanguine cresc frecvena ntlnirii
heterozigoilor.
U.M.F IAI
6
1.b. Prevenirea APARIIEI BOLILOR la persoane
sntoase dar cu PREDISPOZIIE GENETIC
la boli multifactoriale (PG + M = B).
cunoaterea factorilor genetici (genelor) care determin
PG cercetri;

identificarea persoanelor sntoase cu PG; ex.:
determinarea mutaiilor n genele BRCA1 i BRCA2
PG la cancerul de sn;
proba hiperglicemiei provocate n DZ.

evitarea factorilor de mediu care transform PG BOAL.
U.M.F IAI
7
2. PROFILAXIA SECUNDAR:
DEPISTAREA PRECOCE A BOLII
(a) Prevenirea NATERII unui copil cu genotip anormal
la cuplurile cu risc genetic crescut, prin:

contracepia voluntar (temporar/definitiv),

fecundare in vitro (FIV) donatori de gamei,

diagnostic preimplantator,

screening i diagnostic prenatal.
U.M.F IAI
8
PROFILAXIA SECUNDAR: DEPISTAREA PRECOCE A BOLII
(b) Prevenirea MANIFESTRILOR sau ale
COMPLICAIILOR bolii la un copil nscut cu o
boal genetic, prin:
screening neonatal depistarea precoce a
nou-nscuilor cu genotip anormal dar
fr semne clinice de boal n perioada
neonatal (ex., fenilcetonurie);
diagnostic postnatal precoce;
diagnostic pre-simptomatic.
U.M.F IAI
9
B). SFATUL GENETIC
SG = proces de comunicare
pacienii i/sau rudele lor
cu
risc pentru o boal genetic sunt
informai i sftuii asupra:

- consecinelor bolii,

- probabilitii (riscului) apariiei
sau transmiterii ei n familie,

- cilor prin care boala poate fi
prevenit sau ameliorat
Pacientul / familia vor fi ajutai

s neleag:
boala: diagnosticul, evoluia,
posibilitile de ngrijire;
natura genetic, modul de
transmitere, riscul de recuren;
opiunile i alternativele
reproductive determinate de
risc;

s ia o decizie informat;

s beneficieze de cea mai bun
corecie a bolii / riscului genetic
U.M.F IAI
10
SFATUL GENETIC:
1. OBIECTIVE I CIRCUMSTANE DE ACORDARE.
2. PRINCIPII I METODE (ETAPE) DE REALIZARE.
3. CATEGORII DE RISC GENETIC (cu explicaii i exemple).
4. RISCUL GENETIC N BOLILE CROMOZOMIALE.
5. RISCUL GENETIC N BOLILE MONOGENICE
6. RISCUL GENETIC N BOLILE MULTIFACTORIALE.
7. PROBLEME ETICE:
Informaii clare, complete, corecte i neprtinitoare
Hotrrea final va aparine NUMAI individului / cuplului = SG
nondirectiv
U.M.F IAI
(Manual LP + Genetic medical: pag 316-326 si 560-562)
11
C). SCREENINGUL BOLILOR GENETICE
1. DEFINIIE, PRINCIPII, CLASIFICARE.

Screeningul genetic:

identificarea PREZUMTIV ntr-o populaie a unei
boli sau a unui genotip anormal nemanifest
clinic,

prin aplicarea unor proceduri simple, rapide, ieftine
i cu acuratee ridicat,

n scopul SORTRII persoanelor aparent sntoase
care probabil AU boala de cele care probabil NU au
boala.
U.M.F IAI
12
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE PRINCIPII:
Testele de screening :
NU PUN DIAGNOSTICUL de boal
ci IDENTIFIC un grup populaional, la care
vor trebui fcute
ALTE TESTE DIAGNOSTICE.

OBIECTIVE - printr-o intervenie precoce adecvat:

procesele patologice s fie prevenite
(diagnostic + tratament);
sau persoanele implicate s ia o decizie
reproductiv informat.
U.M.F IAI
13
2. TIPURI DE SCREENING GENETIC
n funcie de populaia int:
screening populaional i screening familial
(1). Screeningul populaional:

prenatal : defecte de tub neural (DTN), sdr. Down .a;

neonatal : fenilcetonurie; hipotiroidie congenital, .a.

postnatal : purttori sntoi de mutaii:
- heterozigoi (Na sau X
N
X
a
) pentru o boal
recesiv frecvent (talasemie, fibroz chistic;
distrofie muscular Duchenne, etc);
- n viitorul apropiat determinarea susceptibilitii
individuale la boli comune (medicin predictiv).
U.M.F IAI
14
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE: CLASIFICARE
(2). Screening familial:
depistarea precoce a bolii la rudelor gr.I II sntoase
ale bolnavului, pentru a preveni boala sau pentru a lua o
decizie reproductiv informat.

4 tipuri:
presimptomatic (ADPKD; hipercolesterolemie familial, boal
Huntington; cancer sn sau colon);
purttorii sntoi de anomalii cromozomiale echilibrate;
heterozigoii n boli recesive (fibroza chistic; distrofia muscular
Duchenne);
premutaii (n sdr. X fragil i alte boli prin mutaii dinamice).
U.M.F IAI
15
3. SCREENINGUL PRENATAL
DEFINIIE:

identificarea GRAVIDELOR CU RISC genetic /
malformativ suficient de mare,

pentru a justifica aplicarea unor proceduri de
diagnostic INVAZIV,

care NU POT fi folosite la TOATE gravidele
(riscuri de avort, cost ridicat).
U.M.F IAI
16
SCREENINGUL PRENATAL
PRINCIPIU:
determinarea concentraiei unor markeri biochimici
fetali* n serul matern + ecografie fetal
pentru depistarea fetuilor cu:

defecte de tub neural (DTN) deschise (i alte
malformatii congenitale),

sindrom Down (i alte aneuplodii).
---------------------
* proteine produse de ft n cursul perioadei gestaionale sau hormoni
produi de unitatea feto-placentar.
U.M.F IAI
17
2.1. SCREENINGUL PRENATAL AL DTN
DESCHISE
Se face la 16 sptmni de vrst gestaional;

alfa fetoproteina n serul matern (AFP-SM) are
valori semnificativ mai mari la gravidele cu fetui
cu DTN deschise.
U.M.F IAI
18
SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE
Circa 1-2% gravide au valori crescute ale AFP n
serul matern (peste pragul 2,5 MoM) se vor face
TESTE DIAGNOSTICE:
ecografie fetal;
amniocentez + determinarea AFP i
acetilcolinesterazei n lichidul amniotic
Valori crescute ale AFP n LA se ntlnesc ns numai la
1 din 15 gravide cu AFP crescuta n serul matern
explicaie: exist i alte cauze ce produc creterea AFP-SM:
alte anomalii fetale, sindrom nefrotic, sngerri fetale.

Totui sensibilitatea AFP-SM este nalt
(depisteaz 80-90% DTN)
U.M.F IAI
19
2.2. SCREENINGUL PRENATAL AL SDR. DOWN
(SD)
INDICAIE: la gravidele peste 35 de ani (risc ~
3).
dar:
numai 5 % din gravide au peste 35 ani;

doar 25-30 % copii SD au mame peste 35 ani;

se preconizeaz extinderea SPN la toate
gravidele !!!.
U.M.F IAI
20
a). Screeningul seric al Sdr. Down
la 16 spt. ( 2) de sarcin.
TRIPLU TEST (TT):

AFP (alfa feto proteina) -
scade cu aproximativ 25%,

E3u (estriol neconjugat) -
scade cu aproximativ 25%,

HCG (gonadotropina
corionica) - crete, se
dubleaz.

TT este pozitiv la ~ 5 % din
testri
U.M.F IAI
21
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
La gravidele cu test pozitiv AMNIOCENTEZ de
diagnostic FISH interfazic i/sau cariotip.

Test fals pozitiv la 5% din gravide cu TT pozitiv
ft normal;
valorile markerilor pot fi influenate de ali factori : vrsta
sarcinii; greutatea gravidei; gemeni; fumat etc

Test fals negativ la 5% din gravide cu TT negativ
ft SD (!!!).
U.M.F IAI
22
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Prinilor trebuie S LI SE EXPLICE c:

triplul test este numai un test de screening si NU
unul de diagnostic;

valorile normale REDUC probabilitatea ca fetusul s fie
trisomic, dar NU exclud SD (!!!).

diagnosticul de CERTITUDINE se stabilete exclusiv
prin amniocentez i analiz citogenetic.

triplul test identific numai circa 60% din fetuii cu SD
U.M.F IAI
23
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Performanele triplului test (60% SD) pot fi sporite la 70%
dac se cerceteaz un al patrulea marker:

inhibina A () sau beta-HCG () = quadruplul test (QT)

Efectuarea testelor (TT sau QT) la 16 spt VG 2-3 spt
pentru amniocentez i cariotip DEZAVANTAJ:
perioad lung de ateptare i anxietate !!!.
U.M.F IAI
24
b). Screeningul seric al Sdr. Down
la 12 spt. de sarcin (trim. I).
Detecie precoce prin testul dublu:
PAPP-A (proteina plasmatica A asociat cu sarcina) scade.
beta-HCG (subunitatea beta liber a HCG) crete ;

se detecteaz circa 60% din sarcinile cu SD.

Rezultatele pot fi ns ameliorate prin cercetarea:
altor markeri serici (inhibina A; AFP; E3u) i
a unui marker ecografic: translucena (edem) nucal 3 mm:

TEST INTEGRAT =
{PAPP-A + HCG + inhibina A+ AFP + uE3} + translucenta nucal
rata de detecie de 80% , cu 3% fals pozitivi
U.M.F IAI
25
Screeningul seric al Sdr. Down la 12 spt. de sarcin (trim. I).
Detecia precoce (trim. I) are
avantaje psihologice i

dezavantaje: nu depisteaz DTN; costuri mai ridicate.

Faptul c:

3/4 din cazuri de SD se nasc din gravide tinere (!)

testul integrat are o rat de detecie de 80 %
sunt argumente puternice pentru generalizarea testului
la toate gravidele.
U.M.F IAI
26
3. SCREENINGUL NEONATAL
Pentru boli monogenice:
relativ frecvente,
care nu pot fi
diagnosticate clinic
la natere,
au consecine
severe,
costisitor de tratat
dup apariia
manifestrilor clinice
fenilcetonuria
hipotiroidia congenital,

galactozemia,
hiperplazia congenital
suprarenalian.

fibroza chistic,
hemoglobinopatii,
distrofia muscular
Duchenne (la biei),
deficiena alfa -1-antitripsin
boli care NU pot fi tratate ci
numai ameliorate + sfat genetic
i DPN.
U.M.F IAI
27
3.1. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU
FENILCETONURIE (PKU)
PKU - boal AR,
relativ frecvent (1:13.000 nateri),
produs de o deficien a fenilalanin-hidroxilazei
creterea concentraiei plasmatice a fenilalaninei i metabolitului su
fenilpiruvatul (fenilcetona) toxic pt neuroni,
scderea tirozinei depigmentare par/piele.

Boala NU poate fi identificat clinic n primul an de via.
Netratat, evolueaz >95% cazuri RM profund

RM poate fi prevenit cu o diet srac n fenilalanin, din
primele sptmni de via meninerea fenilalaninei
plasmatice la un nivel aproape normal.
U.M.F IAI
28
SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE
Screeningul neonatal al PKU
msurarea fenilalaninei n snge
Cromatografie

Test de inhibiie bacterian Guthrie;

Teste pozitive diagnostic:
dozarea cantitativ a fenilalaninei i
tirozinei n plasm.

Sensibilitatea testului = 95%; specificitatea =
100%
U.M.F IAI
29
3.2. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU
HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL
Hipotiroidismul congenital (CH):
boal frecvent (circa 1:4000 de nateri);
produs de:
agenezia tiroidian non-genetic,
defecte genetice n sinteza tiroxinei;
Hipopituitarism;

netratat la timp retard mental (RM) + hipostatura;
tratamentul cu tiroxin previne RM.
Screeningul neonatal al CH msurarea TSH n
probe de snge recoltate a treia zi de via.
U.M.F IAI
30
D). DIAGNOSTICUL PRENATAL
DPN act medical complex, nalt informativ, permite
depistarea la ft a numeroase anomalii congenitale i
boli genetice.

DPN se face exclusiv n scopuri medicale pentru a
evita naterea unui copil cu o afeciune genetic sau
malformativ grav / serioas.

Tehnicile de DPN sunt relativ scumpe, invazive (risc
avort), dar beneficiile sunt mari.
U.M.F IAI
31
1. TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timp optim
(spt)
Afeciuni diagnosticate
(analiza crz; determinri
biochimice; analiza ADN)
TEHNICI STANDARD
a) Ecografia fetal (nivel II) 10 18
Anomalii congenitale
b) Tehnici invazive
Biopsia de viloziti
coriale
10 - 12
Anomalii cromozomiale
Amniocenteza 15 - 18
- lichid
DTN (determinare AFP)
- celule
Anomalii cromozomiale
Boli metabolice (analize enzime)
Boli moleculare (analize ADN)
Cordocenteza 18 - 21
Anomalii cromozomiale
Boli hematologice i moleculare
U.M.F IAI
32
BIOPSIA DE VILOZITI
CORIALE
Spt 10 - 12 VG
Risc avort 2%
(+ 25% trim. I)
AMNIOCENTEZA
Spt 15 -17 VG
Risc avort 0,5-1%
(+ 2-3% trim. II)
CORDOCENTEZA
Spt 17 - 21 VG
Risc avort 2-3%
(+ 2-3% trim. II)
U.M.F IAI
33
TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timp optim
(spt)
Afeciuni diagnosticate
TEHNICI SPECIALE

Diagnosticul genetic
preimplantator
2
Trisomiile frecvente
Unele boli moleculare (ADN)
Amniocenteza precoce 12 14
Anomalii cromozomiale
Analiza celulelor fetale
n sangele matern
> 20
Anomalii cromozomiale
Boli moleculare (analiza ADN)
Analiza ADN fetal liber
din circulatia materna
> 20 Boli monogenice
Fetoscopia > 20 Genodermatoze

U.M.F IAI
34
2. INDICAIILE DIAGNOSTICULUI PRENATAL
INDICAIILE MAJORE:

(1) Vrsta matern peste 35 ani
(2) Triplu test pozitiv semne ecografice de alarm.
(3) Anomlie cromozomial structural la unul dintre prini.
(4) Istoric familial de boal monogenic (AR, AD sau LX) care poate fi
diagnosticat la fetus prin analize biochimice sau ADN
(5) Istoric familial sugestiv pentru o boal legat de X pentru care NU exist
un test specific de DPN ( selecie sex).
(6) Familia are un copil cu o boal cromozomial (SD) aparent de novo.
(7) Copil cu suspiciune de defect de tub neural.
(8) Rude de gradul I cu o malformaie unic (n special malformaie de cord)
sau un sindrom plurimalformativ (posibil mendelian)
(9) Agresiuni teratogene n cursul sarcinii.
(10) Istoric obstetrical pozitiv (avorturi spontane repetate; nou nascuti mori)
U.M.F IAI
35
COMENTARII DPN
DPN o nou i valoroas opiune reproductiv.
DPN normal n 95% din cazuri sprijin psihologic
dar NU exclude posibilitatea unei anomalii fetale.
Depistare unei anomalii fetale (5%) cuplul parental
va decide evoluia ulterioar a sarcinii, n funcie de:
manifestrile i severitatea bolii,
posibilitatea penetranei i expresivitii variabile,
posibilitilor de corecie prenatal/ neonatal

Decizia informat a cuplului cu privire la ft va trebui
respectat i protejat (principiul autonomiei).
------------------------------------------
* Pn la introducerea DPN cuplurile cu risc genetic crescut aveau doar
posibilitatea asumrii riscului sau evitrii oricrei sarcini (prin
contracepie sau sterilizare voluntar).
U.M.F IAI
36
Dileme i controverse etice
privind diagnosticul prenatal

(1). ntreruperea sarcinii cu un ft afectat:
- pentru: ntreruperea sarcinii este un ru mai mic dect o via
de suferin;
- contra: dreptul ftului la via (to kill or not to kill);
alterarea semnificativ a statutului persoanelor
handicapate.

(2). Autonomia cuplului versus beneficiul ftului.
Decizia cuplului de a ntrerupe sarcina n cazul unor afectri
fetale medii sau uoare, eventual tratabile:
- pentru: se va respecta, pe baza principiului autonomiei.
- contra : DPN se face exclusiv n scopuri medicale, pentru a
evita naterea unui copil cu o afeciune genetic sau
malformativ grav/serioas.
U.M.F IAI
37
E). STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
1. Tratament simptomatic;
2. tratament patogenic,
3. terapie de substituie,
4. terapie celular
5. terapie genic:
de nlocuire a genei mutante,
de blocare a expresiei genei mutante
U.M.F IAI
38
E). STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
1. Metode de tratament care
acioneaz la nivelul fenotipului:
tratamentul simptomatic:
metode educaionale prevenirea unor
factori declanatori ai bolii,
metode farmacologice combaterea
unor manifestri / complicaii,
intervenii chirurgicale corecia
malformaiilor congenitale.
U.M.F IAI
39
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
2. Tratamentul tulburrilor metabolice/ biochimice
asociate bolilor genetice (tratament patogenic)
Metode farmacologice / nutriionale ce urmresc:

restricia substratului (ex., fenilalanin n PKU),

utilizarea unor ci metabolice alternative pt ndeprtarea
metaboliilor toxici (ex., allopurinol n gut),

utilizarea unor inhibitori metabolici (ex., statine n
Hipercolesterolemia familial),

nlocuirea produsului deficitar (ex., tiroxina n
hipotiroidie).
U.M.F IAI
40
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
3. Metode de tratament care acioneaz la nivelul
proteinei deficitare
Terapia de substituie: ex, factorul VIII n hemofilia A;
enzima lipsa in deficite enzimatice.

4. Terapia celular:
- transplante de organe,
- implantarea unor celule difereniate sau celule stem.
U.M.F IAI
41
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
5. Terapia genic

Terapia genic const n modificarea genetic a
celulelor implicate prin transferul ADN (gene, fragmente
de gene, oligonucleotide) sau ARN (oligonucleotide
anisens), cu ajutorul unui vector.
U.M.F IAI
42
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genic somatic:
Introducerea unei gene n celulele somatice
prin:
manipularea celulelor proprii ale
pacientului n afara organismului (terapie
ex vivo),
tratarea celulelelor fr ndeprtarea lor
din organism (terapie in vivo).
U.M.F IAI
43
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genic somatic:
Din punct de vedere al scopului urmrit, se pot
deosebi
terapia genic de nlocuire (numit i terapia
genic clasic) - transferul n celulele
somatice a unei gene normale corespunztoare
genei mutante cu ajutorul unui vector viral sau
non-viral
terapia genic de blocare a expresiei genei cu
ajutorul unor oligonucleotide anti-sens,
ribozime sau ARN interferent
U.M.F IAI
44
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Boli ereditare candidate pentru terapia
genic
Deficiena adenozin dezaminazei.
Hemofilia B.
Distrofia muscular Duchenne.
Fibroza chistic.
Hipercolesterolemia familial
U.M.F IAI
45
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genic pentru bolile neereditare
Forme neereditare de cancere

Uciderea intit a celulelor canceroase
Inactivarea oncogenelor / a proteinei codificat
de oncogena activat (ex, Herceptin, anticorp
monoclonal pt proteina ERBB2 n cancer de
sn).
Inseria unor gene supresoare a creterii
tumorale (ex gena TP53 n cancerele ovariene).
unele boli cardiovasculare.
unele boli infecioase (SIDA)
U.M.F IAI
V mulumesc !
abcrusu@gmail.com