Sunteți pe pagina 1din 47

Cuprins

Capitolul I. Generalit i................................................................................................................5


I.1. Istoric.............................................................................................................................5
I.2. Tipuri de comprimate....................................................................................................6
I.3. Comprimate orodispersabile: Considera ii generale......................................................7
I.4. Selec ia OT.................................................................................................................!
I.5. escrierea anatomic" a ca#it" ii bucale.......................................................................11
I.6. i$icult" i% &ro#oc"ri 'n $ormuarea tabletelor OT....................................................12
I.6.1. &alatabilitatea............................................................................................................12
I.6.2. (or a mecanic"..........................................................................................................12
I.6.3. )igroscopicitatea......................................................................................................12
I.6.4. Cantitatea de medicament.........................................................................................12
I.6.5. Solubilitatea..............................................................................................................12
I.7. *#anta+ele i de,a#anta+ele comprimatelor orodispersabile........................................12
Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral...................14
II.1. Te-nologii con#en ionale...........................................................................................14
II.1.1. Congelarea uscat" sau lio$ili,area...........................................................................14
II.1.2. Comprimarea direct"...............................................................................................15
II.1.3. Comprimarea direct" cu sisteme de e$er#ercen "....................................................17
II.1.4. .odelarea................................................................................................................1/
II.1.5. 01trudarea masei.....................................................................................................1!
II.1.6. Topirea granulelor...................................................................................................1!
II.2. Te-nologii bre#etate...................................................................................................22
II.2.1. Te-nologia 34dis.....................................................................................................22
II.2.2. Te-nologia 54oc......................................................................................................23
II.2.3. Te-nologia Orasol#% urasol#................................................................................25
II.2.4. Te-nologia 6O6T*7...........................................................................................26
II.2.5. Te-nologia 8at" de ,a-"r........................................................................................26
II.2.6 Te-nologia Ora9uic:................................................................................................27
II.2.7. Te-nologia ;anocr4stal..........................................................................................27
II.2./. Te-nologia S-ea$orm..............................................................................................27
II.2.!. Te-nologia &-armabust...........................................................................................2!
II.2.12. Te-nologia (rosta..................................................................................................2!
1
II.2.11.(ilme orodispersabile<(O= Solu#eas% 6a$ertab% >gel........................................2!
Capitolul III. Exemple de aplica ii industriale..........................................................................
Capitolul I!. Controlul calit ii comprimatelor orodispersabile............................................4"
Capitolul !. Concluzii.................................................................................................................45
Capitolul !I. #ibliografie............................................................................................................4$
2
Introducere
Te-nologia $armaceutic" a $ost adoptat" i rasp?ndit" recent 'n locul titulaturii tradi ionale
de @(armacia galenic"A care se mai p"strea," i ast",i 'n unele "ri.
Te-nologia $armaceutic" este o tiin " comple1" care studia," no iunile teoretice i
practice pri#ind $ormulareaB prepararea% $abricareaB depo,itareaB eliberarea i e#aluarea
bio$armaceutc" a medicamentelor ca $orme $armaceutice.
0ste o disciplin" de ba," pentru $ormarea $armacistului indi$erent de domeniul 'n care ' i
#a des$" ura acti#itatea.
5ucrarea de $a " abordea," o tem" de actualitate 'n domeniul $armaceutic i anume
comprimatele orodispersabile. Comprimatele orodispersabile sunt o $orm" $armaceutic" special
conceput" cu caracteristici di$erite $a " de un comprimat con#en ionalB cu eliberare accelerat" a
substan ei acti#e c-iar 'n ca#itatea oral" 'n ma1im 12 secunde $"r" adaos de ap"<com$orm
suplimentului III al (armacopeei Com?ne 0d. *D>Da=.
*cest" categorie de comprimate repre,int" un succes pe pia a $armaceutic" iar 'n ultimele
decenii a reu it s" capete popularitate datorit" con#enien ei de administrare. En pre,ent acest"
categorie de comprimate se a$l" 'ntrDun continuu proces de de,#oltare mai ales 'n plan
te-nologic.
Conceperea lucr"rii are ca scop reali,area unui tablou de ansablu structurat 'n patru
capitole principale 'n care este descris" e#olu ia multilateral" a comprimatelor orodispersabile
din punct de #edere al complian ei asupra pacien ilorB selec ia adec#at" a substan elor acti#e i a
e1cipien ilorB te-nologia de $abricare i concreti,area acestor no iuni teoretice prin enumerarea
de e1emple industriale.
&rimul capitol cuprinde in$orma ii generale i un scurt istoric al comprimatelorB
clasi$icarea acestora i particularita i ale comprimatelor orodispersabileB a#anta+ele i
de,a#anta+ele acestora.
*l doilea capitol i cel mai amplu de,#oltat o$er" in$orma ii despre te-nologia de
$abricareB metode con#en ionale i bre#etate i este pre,entat" e#olu ia din punct de #edere
te-nologic a $abric"rii comprimatelor orodispersabile i cuprinde ultimile nout" i aduse 'n
re,ol#area problemelor de $ormulare a acestora.
3
Capitolul trei repre,int" concreti,area in$orma iilor teoretice pre,entate anterior prin
enumerarea e1emplelor industriale reg"site pe pia a rom?neasc" i cea interna ional"B iar ultimul
capitol pre,int" o e#aluare a comprimatelor orodispersabile ca $orme $armaceuticeB studiile
clinice reali,ate i controlul calit" ii a acestui tip de comprimat.
*ctualmenteB medicamentul a de#enit aproape la $el de obi nuit ca i -ranaB el $iind
pre,ent ,ilnic 'n #ia a a miliarde de oameni. Omul modern nu mai poate concepe e1isten a 'n
su$erin "B $ie ea $i,ic" sau psi-ic" i caut" remedii pentru 'ndep"rtarea acesteia. ;e'ndoielnicB
medicamentul este util 'n cele mai multe situa iiB el $olosind la pre#enireaB diagnosticareaB
ameliorarea i tratamentul a numeroase boli. *sist"m la o globali,are a medicamentuluiB cu
men iunea c" 'n "rile ci#ili,ate se consum" peste 72 la sut" din produc ia total"B 'n timp ce 'n
statele subde,#oltateB utili,area acestor produse este limitat" de lipsa de resurse i de caren ele
asisten ei medicale.
4
Capitolul I
I.1. Comprimate Istoric
(armacopeea Com?n" ediFia a >Da de$ineGte comprimatele <compressiB tabulettae= ca $iind
preparate $armaceutice solide care conFin do,e unitare din una sau mai multe substanFe acti#e. Se
obFin prin comprimarea unui #olum constant de substanFe acti#eB asociate sau nu cu substanFe
au1iliareB Gi sunt destinate administr"rii pe cale oral"B de cele mai multe oriB dar pot $i
administrate Gi pe alte c"i <comprimate #aginaleB pentru implanteB pentru in-alaFiiB o$taimologice
etc.=B ce necesit" condiFii speciale de $ormulareB preparare Gi pre,entare. CondiFiile de calitate ale
acestora sunt pre,entate 'n normati#ele de calitate ale produselor respecti#e.
En decembrie 1/43 cet"Feanului engle, 6illiam 7roc:edon i sDa bre#etat o maGin" care
comprim" pulberiB trans$orm?nduDle apoi 'n comprimate. *cest sistem $oarte simplu era $ormat
'n principal dintrDun ori$iciu t"iat printrDo bucat" de metal 'n care pulberea era comprimat" 'ntre
doi cilindriH unul era introdus la ba,a ori$iciuluiB la o anumit" ad?ncimeB cel"lalt era introdus la
cap"tul superior al ori$iciului cu rolul de a lo#i ca un cioc"nel. IniFialB in#enFia a $ost $olosit" 'n
producerea comprimatelor din bicarbonat de potasiuB atr"g?nd imediat atenFia multor companii
$armaceutice. IlteriorB compania 6ellcome <.area 7ritanie= a $ost prima $irm" care a $olosit
termenul @comprimatJ <tablet= pentru a denumi aceast" $orm" $armaceutic" comprimat".
(armacopeea 7ritanic" de$ineGte comprimatele ca $iind rotunde ca $orm"B cu laturi plate sau
con#e1e Gi preparate prin comprimarea medicamentului sau a unei combinaFii de medicamenteB
de obiceiB cu ad"ugarea altor substanFe. Comprimatele sunt acum cea mai popular" $orm"
$armaceutic"B repre,ent?nd aproape 72K din totalul preparatelor $armaceutice produse. EntrD
ade#"rB importanFa tabletelor ca $orm" de administrare a medicamentelor poate $i apreciat" prin
prisma $aptului c"B 'n 1!32B 7ritis- &-armacopoeia <7&= includea doar o monogra$ie de
comprimat <gl4cer4l trinitrate=B ca 'n 1!53 s" a+ung" la /3 de monogra$iiB 'n 1!63B 7& a#ea 1/3
$ormule de comprimateB iar p?n" 'n 1!73 aceste ci$re au crescut la 312 Gi c-iar 3/4 'n 1!/2.
Cercet"rile Gi progresele te-nologice din ultima #reme au dus la amelior"ri considerabile ale
comprimatelorB care se bucur" de o larg" popularitateB $iind $orma $armaceutic" cea mai utili,at"B
cu cea mai mare producFie industrial" <42D52 K=.
En principiuB aproape toate medicamentele solideB indi$erent dac" sunt solubile 'n ap"B pot $i
administrate sub $orm" de comprimate. &rocedeul mecani,at de preparare permite obFinerea de
produse precis do,ate cu un preF de cost sc",ut.
Stabilitatea substanFelor medicamentoaseB trans$ormate 'n comprimateB este din cele mai
bun". Comparati# cu soluFiile medicamentoaseB comprimatele asigur" o stabilitate $i,icoDc-imic"
5
'ndelungat" substanFelor medicamentoase. imensiunile reduse ale comprimatelor $ac acFiunea
umidit"Fii aerului Gi luminii s" $ie limitat". Comprimatele sunt preparate din cele mai stabileB
termenul de #alabilitateB obiGnuitB $iind de cel puFin 3 ani 'n ca,uri aparteB c?nd unele
componente sunt in$luenFate de agenFii e1terniB Gi se poate practica acoperirea comprimatelor
<,a-"r sau $ilm= cu 'n#eliGuri i,olatoare.
Comprimatele repre,int" o modalitate comod" de administrareB $iind uGor acceptate de
bolna#i. *dministrarea medicamentelor cu gust sau miros nepl"cut este mai uGoar" deoarece
comprimatele nu sunt menFinute 'n contact cu mucoasa bucal"B iar 'n ca,uri speciale se poate
proceda la acoperirea cu un strat compact de ,a-"r.
I.". Tipuri de comprimate
(C.> pre#ede $aptul c" comprimatele pot $i:comprimate neacoperite <Compressi= Gi comprimate
acoperite <Compressi obducti= <25=.
En $uncFie de modul de utili,areB se pot distinge mai multe categorii de comprimate. Cel mai
des 'nt?lnit tip cuprinde comprimatele orale care sunt 'ng-iFite 'ntregiB destinate unei acFiuni
sistemice sau locale la ni#elul tubului digesti#.
e asemeneaB acestea pot $i 'ng-iFite dup" di,ol#area%dispersarea 'n ap"B cum este ca,ul
comprimatelor e$er#escenteB ce au de#enit din ce 'n ce mai des $olosite 'n ultimii aniB datorit"
e$ectului lor mult mai rapid de eliberare a substanFei acti#e si $aptului c"B presupun riscuri mult
mai reduse de pro#ocare a irit"rii gastrice.
intre comprimatele bucaleB o categorie o repre,int" comprimatele destinate a $i menFinute 'n
gur" <comprimate masticabileB comprimate pentru supt= concepute pentru a se di,ol#a 'ncet 'n
gur" <e1. destinate unei acFiuni locale= sau c?nd se doreGte a $i mai uGor 'ng-iFite dup" masticaFie.
*lt" categorie de comprimate bucale urm"reGte absorbFia sistemic" a substanFei medicamentoase
<comprimate sublingualeB comprimate bioade,i#e=.
O clas" aparte de comprimate nou ap"rut" o repre,int" comprimatele orodispersabileB care
sunt destinate a $i plasate 'n ca#itatea oral"B unde se de,agreg" rapid <ma1. 3 minuteB dup" (C>
Supl. 3=B put?nd $i 'ng-iFite $"r" aport de ap". *ceste comprimate speciale sunt concepute pentru
o eliberare accelerat" a substanFelor medicamentoaseB modul de administrare cresc?nd
complianFa pacienFilorB mai ales a celor 'n #?rst" sau a copiilor.
*lte tipuri de comprimate sunt comprimate pentru implantare 'n ca#it"Fi <conuri dentare=B
comprimate #aginale destinate administr"rii intra#aginaleB comprimate o$talmologiceB care se
introduc 'n sacul con+uncti#al al oc-iului etc. En toate ca,urileB ele sunt $ormulate cu
particularit"Fi determinate de modul de utili,areB dar 'ntotdeauna trebuie s" posede calit"File
6
cerute unui medicament modern: conFinutul declarat 'n substanF" medicamentoas"B stabilitateaB
puritateaB inocuitatea Gi e$icienFa terapeutic".
*ctualmente sunt accesibile multe tipuri de comprimate care 'nt?r,ie sau $ac posibil"
eliberarea controlat" Gi treptat" a substanFei acti#e. .ulte din aceste preparate sunt e1trem de
so$isticate. e asemeneaB comprimatele pot $i acoperiteB pentru a 'mpiedica descompunerea
medicamentului sau pentru a masca sau reduce gustul nepl"cut al unor ca medicamente sau pot $i
cu acFiune prelungit" <retard D susFinut"B pulsatil"= sau controlat". En plusB 'n#eliGul creGte
m"rimea tabletelor Gi le $ace mai uGor de identi$icat. .ai multB e1ist" 'n#eliGuri care nu se
di,ol#" la contactul cu sucurile gastriceB dar se di,ol#" rapid 'n intestinul subFire sau la ni#elul
colonului. *ceste 'n#eliGuri enterale pot 'mpiedica descompunerea medicamentului 'n mediul
acid al stomacului <comprimate cu eliberare diri+at"=.
En mod tradiFionalB procesul de 'n#elire implic" aplicarea unor straturi super$iciale de
,a-aro," ast$el 'nc?t s" se $orme,e un 'n#eliG gros de ,a-"r 'n +urul comprimatelor. *cest proces
<dra+e$iere= este complicat Gi laboriosB de aceea pul#eri,area unei pelicule de polimer <acoperire
cu $ilm polimeric= la supra$aFa nucleelor comprimatelor se pre$er" din ce 'n ce mai mult.
I..Comprimate %rodispersabile& Considera ii generale
Comprimatele sunt $orme $armaceutice solide care eliberea," substan a acti#" prin
de,agregareB acest $enomen $iind o premis" a disponibilit" ii $armaceutice i ulterior a
biodisponibilit" ii principiului acti#.
.odi$icarea eliberarii substan ei acti#e din comprimat se poate $ace 'n dou" sensuri:
prelungirea eliber"rii sau accelerea ei. *mbele timpuri de comprimate au deci un timp de
de,agregare di$erit de cel al comprimatului con#en ionalB a c"rui de,agregare este 'n ma1im 15
minute. Te-nologiile de retardare%eliberare controlat" a substan ei medicamentoase din
comprimate sunt numeroase i 'ndelung studiate a#?nd 'n #edere numeroasele a#anta+e pe care o
ast$el de eliberare le are.
(ormele $armaceutice care au o #ite," de eliberare crescut" $a a de o $orm" con#en ional"
pentru aceea i cale de administrare se 'nscriu 'n $orme $armaceutice cu eliberare accelerat".
e,#olt"rile recente 'n domeniul te-nologic leDa permis cercet"torilor i oamenilor de
tiin " s" pun" ba,ele unui nou concept: comprimate orodispersabile <OT= ce sunt mult mai
con#enabile i con$ortabile pentru pacien i. OT sunt unita i solide de do,are ce se di,ol#" sau
de,integrea," rapid 'n ca#itatea bucal" $ar" a $i ne#oie de ap" sau de mestecare. ;out" ile aduse
'n te-nologia OTDurilor adresea," ne#oile multor pacien i i companii $armaceutice cum ar $i
'mbun"t" irea ciclului de #ia " prin reali,area de do,e con#enabile de tablete i capsule 'n special
7
pentru pacien ii de la pediatrieB geriatrie si psi-iatrie ce 'nt?mpin" di$icult" i la 'ng-i ire <di$agie=.
Te-nologiile $olosite pentru $abricarea OTDurile sunt $ie te-nologii con#en ionale $ie te-nologii
bre#etate.
Comprimatele orodispersabile<orall4 disintegrating tabletsB $ast dissol#ing tablets%(TB
$ast melting tablets%(.TB $ast dissol#ing dosage $ormulation%((= repre,int" o $orm"
$armaceutic" nou"B cu caracteristici distincte men ionate de+a 'n unele $armacopeiB ce se 'nscrie
'n cadrul comprimatelor cu eliberare accelerat" a substan ei medicamentoase.
*cest" $orm" $armaceutic" modern" este 'nscris" pentru prima dat" de (C>B suplimentul
2224 care 'nscrie la monogra$ia Comprimate<Compressi=B subcapitolul Comprimate
orodispersabile i este de$init" ca: @Comprimatele orodispersabile sunt comprimate neacoperite
destinate plas"rii 'n ca#itatea oralaB unde se dispersea,a rapidB 'nainte de a $i 'ng-i ite. 5a
capitolul e,agregareB (C> preci,ea," c" aceste comprimate se de,agreg" 'n mai pu in de 3
minute.A En normati#ele '()<(ood and rung *dministration D SI*=B aceast" $orm"
$armaceutic" este denumit" ca orall4 disintegrating tablets <%(T=.
Comprimatele cu dispersare accelerat" au unele a#anta+e $a a de alte $orme $armaceutice
orale clasice $olosite pentru cre terea complian ei. &acien ii 'n #arst" au probleme uneori 'n a
mesteca gum"%comprimate masticabile care uneoriB prin men inerea timp 'ndelungat 'n gur"
de,#olt" un gust nepl"cut re,ultat din spargerea microparticulelor.En ca,ul pacien ilor cu boli
psi-ice care re$u," s" coopere,e cu tratamentulB acest tip de comprimat sDa do#edit o alegere
bun"B ace tia ne mai a#?nd posibilitatea de a men ine mult timp tableta ne'ng-i it".
e asemenea un comprimat care se poate administra $ar" ap" a#?nd totusi o
biodisponibilitate superioar" este o bun" alegere i pentru persoanele cu o #iat" acti#" sau c-iar
pentru orice pacient atunci c?nd nu e1ist" ap" la 'ndem?n".
Cererea pentru comprimate orodispersabile a crescut 'n ultimii ani ca re,ultat al cre terii
speran ei de #ia "B aceasta implic?nd o cre tere a popula iei #?rstnice.Se consider" ca batr?niiB
$iind o categorie distinct" din punct de #edere terapeuticB necesit" $orme $armaceutice concepute
special pentru eiB a a cum e1ist" ast$el de $orme i pentru celelalte categorii de
#?rsta<sugariBcopiiB adul i=B implicit necesit?nd i condi ii terapeutice di$erite.
O gam" larg" de substan e acti#e sunt candidate la $ormularea sub $orm" de comprimat
orodispersabil. intre acesteaB de interes terapeutic sunt: neurolepticeB analge,iceB substan e
$olosite 'n terapia cardio#ascular"B anti-istaminiceB substan e pentru tratamentul dis$unc iei
erectileB antimigrenoaseB antiemetice.
8
Tabel I.1. Exemple de substan e acti*e candidate la formularea sub form de
comprimat orodispersabil
Grupa terapeutic Exemple
*ntidiabetice orale Llipi,idaB TolbutamidaB LlibenclamidaB
Tola,amidaB Llicla,idaB Clorpropamida.
*nti-ipertensi#e .ino1idilB ;imodipinB *mlodipin"B Teraso,in
clor-idratB &ra,osin clor-idratB iltia,em.
*ntiaritmice C-inidin" sul$atB *miodaron" clor-idrat.
iuretice *ceta,olamid"B Spirolacton"B (urosemidB
0tacridin"B *milorid".
*nalge,ice Ibupro$enB Metopro$enB iclo$enac sodicB
&iro1icamB O1i$enbuta,on"B Indometacin.
*ntibiotice &enicilin"B Ci$ampicinaB TrimetoprimB
Sul$acetamideB *cid ;alidi1icB Cipri$lo1acinB
Tetraciclin"B o1ociclin"
*ntidepresi#e ;otritilin" clor-odratB *mo1apin"B Tra,odon"
clor-idratB .inaserin clor-idrat.
Corticosteroi,i )idrocorti,onB 7etameta,on"B 7eclometa,on"B
&redniosolon.
*nti#irale .etronida,olB Tinida,olB 7en,nida,olB
Omida,ol.
*nti-elmitice .ebenda,olB *lbenda,olB 5i#ermectinB
icloro$enB Tiabenda,olB &ra,i9uantal.
*ntiulceroase Canitidin"B (amotidin"B Cimetidin"B
Omepra,olB omperidol.
I.4. (escrierea anatomica a ca*it ii bucale
En ca,ul administr"rii orale medicamentul este administrat de obicei cu pu in" ap" i se
'ng-ite<$ig.=. Contactul cu mucoasa bucal" este redus. 01ist" 'ns" i o medica ie bucal" sub
$orma comprimatelor sublinguale i bucale 'n care se urmare te p"trunderea substan elor
medicamentoase 'n circula ia sistemic" spre a e#ita e$ectul primului pasa+ -epatic pe care lDar
su$eri 'n ca,ul 'ng-i irii <nitroglicerinaB respecti# metiltestosteronul=B precum i comprimatele
pentru suptB care sunt destinate unui tratament local al ca#it" ii bucale<antiseptice=.
9
(igura I.1.
(actorii anatomoD $i,iologici care pot in$luen a absorb ia bucal" sunt:
Supra$a a in$erioar" a limbiiB corespun,"toare pentru absorb ie 'n ca,ul
administr"rii sublingualeH
Secre ia sali#ar": are un p)N6B7D7B2 care poate in$luen a ioni,area substan elor
medicamentoase e#entual di,ol#ateH ptialina<o al$a amila,"= -idroli,ea,"
amidonulH li,o,imulB en,ima bactericid"B nu in$luen ea," cedareaH
8asculari,a ia sanguin" #enoas"<#ena $acial" i colateraleleB #enele limbiiB #ena
ma1ilar"= se #ars" 'n +ugulara intern" sau e1tern" i conduc 'n circula ia general"B
i #asculari,a ia lim$atic"<#asele lim$atice pro#in din toate ,onele gurii=B e#it"
primul pasa+ -epatic.
I.5. +elec ia %(T,urilor
10
*c iunea rapid" i cre terea biodisponibilit" ii sunt unele dintre principalele propriet" i
ale acestor tablete. ispersia medicamentului 'n sali#" duce la o absorb ie preDgastric" care
pre#ine primul pasa+ -epatic de metaboli,are a tabletei. *st$elB OTDurile au un a#anta+ asupra
tabletelor con#en ionale $iind absorbite mai e$icient de organism. e asemenea i siguran a
administr"rii tabletelor poate $i m"rit" pentru medicamente ce produc o anumit" to1icitate.
*cestea sunt mediate de primul stagiu de metaboli,are la ni#elul $icatului i 'n metabolismul
gastric.
.ai mul i $actori trebuie lua i 'n considerare atunci c?nd se selectea," un candidat OT.
En generalB tabletele orodispersabile sunt $ormulate ca o e1tensie bioDec-i#alent" a unei tablete
orale e1istente. En aceste circumstan e se presupune c" absor ia particulelor dintrDo tabelet"
orodiseprsabil" este similar" cu cea a unei tablete con#en ionale. Ens"B nu se 'nt?mpl" mereu a a:
un OT poate a#ea grade di$erite de absor ie gastric"B deci pro$ilul ei $armaco:inetic poate #aria.
* adarB OTDul nu #a $i ec-i#alent cu tableta con#en ional". In e1emplu: $ormulele OT de
seleginin"B apomor$in" i buspirone au pro$ile $aramaco:inetice di$erite.
ac" se obser#" ni#eluri ridicate de plasm"B absor ia preDgastric" poate duce la e#itarea primului
pasa+ -epatic de metaboli,are a medicamentului. *ceast" situa ie poate a#ea implica ii asupra
siguran ei administr"rii tabletei.
.edicamentele ce sunt di$u,ibile prin membrana mucoasei gastrice c?t i prin esutul
mucoasei de la ni#elul ca#it" ii oraleB sunt ideale pentru $ormularea OTDurilor. &acien ii care
iau anticolinergice sau su$er" de sindromul S+ogren nu sunt cei mai buni candida i pentru a li se
administra tablete orodispersabile. .edicamentele al c"ror gust nu poate $i mascat nu sunt
potri#ite pentru $ormularea OTDurilor.
Condi iile pe care trebuie sa le 'ndeplineasc" un comprimat orodispersabil ideal sunt:
;u necesit" ap" pentru administrareB se de,agreg" 'n gur" 'n cate#a secundeH
&ermite $ormularea de do,e mari de substant" acti#"H
Se pretea," la mascarea gustului i nu are gust re,idualH
5as" re,iduu minim sau deloc la ni#elul mucoasei bucaleH
&oate $i transportat $"r" probleme pentru c" are o re,isten " mecanic" corespun,"toareH
;u este sensibil la condi iile de mediu<temperatur"B umiditate=H
Se poate $abrica cu ec-ipament indistrial con#en ional i cu costuri reduseH
Enca nu sDa $ormulat un comprimat orodispersabil care s" 'ndeplineasc" toate aceste atributeB 'ns"
cele e1istente de+a pe pia " satis$ac aceste condi ii 'ntrDo oarecare m"sur".
I.-. (ificult i./ro*ocri 0n formularea tabletelor orodispersabile
I.-.1. /alatabilitate
11
*#?nd 'n #edere c" ma+oritatea medicamentelor nu sunt palatabileB comprimatele
orodispersabile con in do,a+e ce masc-ea," gustul. Se di,ol#" 'n ca#itatea bucal" a pacientului
unde sunt eliberate principiile acti#e ce intr" 'n contact cu papilele gustati#e.
&alatabilitatea este o 'nsu ire organoleptic" apreciat" pe ba,a sen,a iei de gustB mirosB arom"
ob inut" prin masticarea unui comprimat. enumirea de @palatabilA pro#ine de $aptul ca sen,a ia
este perceput" la ni#elul palatinului si a #"lului palatin.
I.-.". 'or a mecanic
&entru ca OTDurile s" se de,integre,e 'n ca#itatea bucal" sunt $abricate din matri e
poroase sau moi sau comprimate 'n tablete cu $or " mic" de compresie ceea ce $ac tabletele s" $ie
$riabile i di$icil de mane#rat. e cele mai multe ori acest tip de tablete necesit" ambalare
special"B 'n blistere care duce la cre terea costului. (oarte pu ine te-nologii pot produce tablete
care sunt su$icient de dure i re,istente pentru a $i 'mpac-etate 'n sticle cu do,a+ multiplu. 01:
6oOtabB uraSol#B CI.* etc.
I.-.. 1igroscopicitatea
.ulte $orme de do,are de,integrabile sunt -igroscopiceB deci sensibile la umiditate i
$luctua ii de temperatur". * adarB pentru a pre#eni nepl"ceri trebuie ambalate 'n containere
specialeB impermeabile.
I.-.4. Cantitatea de medicament
o,a medicamentelor insolubile trebuie s" $ie mai mic" de 422 mg iar pentru
medicamente solubileB mai mic" decat 62 mg.
I.-.5. +olubilitatea apoas
.edicamentele solubile 'n ap" 'nt?mpin" numeroase probleme < $orma unor solide ce se pot
$"r?mi a rapid=. e aceea se recomand" $olosirea unor e1cipien i ca manitol care produc
cristali,area duc?nd la o ridigitate a compusului amor$.
I.$. )*anta2e
I or de administrat pacien ilor ce nu pot 'ng-i iB cum ar $i cei de la pediatrieB geriatrieB
#ictime ale unui in$artB persoane institu ionali,ate <'n special pentru pacien ii de la
psi-iatrie i redu i mental=H
*bsorb ie preDgastric" ce duce la absob ia rapid" a medicamentului din gur"B $aringe i
eso$ag 'n timpul 'ng-i irii i se e#it" metaboli,area -epatic"H
Con#enabil de administrat pacien ilor ce trebuie s" c"l"toreasc" sau celor ocupa i ce nu
au acces la ap"H
12
Sen,a ii e1celente pentru ca#itatea bucal" produse de #ariate arome i 'ndulcitori ce a+ut"
la sc-imbarea percep iei de @medicament ca pastil" am"ruieA mai ales 'n ca,ul popula iei
de la sec ia de pediatrieH
Tabletele de,integrate rapid duc la o solubilitate rapid" i absorb ie ceea ce ar putea duce
la un debut rapid de ac iuniH
OT o$er" a#anta+ele unei do,"ri solide c?t i a unei do,"ri lic-ide.
Selec ia dorit" pentru OT:
OT ar trebui s" lase re,iduuri minimale 'n ca#itatea bucal" dup" administrarea oral"
l"s?nd o sen,a ie pl"cut" 'n gur"H
S" nu pre,inte o sensibilitate sc",ut" pentru condi iile de mediu cum ar $i umiditate
sau temperatur"H
OT ar trebui s" se de,integre,e 'n ca#itatea bucal" 'n c?te#a secunde i $ar" ap"H
S" aib" 'ndea+uns de mult" $or " mecanic" i un design al pac-etului atracti#H
&ropriet" ile medicamentelor i a e1cipien ilor nu ar trebui s" a$ecte,e de,integrarea
oral" a tabletelorH
S" $ie u or portabile $ar" probleme pri#ind re,isten a acestora.
I.$. (eza*anta2e
Te-nologia de $abrica ie este un procedeu lent i constisitorH
&oten ial sc",ut de mascarea gustuluiH
*u o natur" -igroscopic"B deci trebuie p"strate 'n locuri uscate i condi ionate 'n
blistere impermeabile.
*u proprieta i de e$er#escen " ceea ce le $ace $ragileH
*bilitate limitat" de a acorda o concentra ie medicamentoas" adec#at" datorit"
poro,it" ii a#ansate a comprimatuluiH
Ini$ormitatea con inutului 'n $a,a de congelareH
Te1tura nisipoas" P222 microniH
Tabletele nu au 'ndea+uns" $or " mecanic" i asta cere o manipulare atent" a
medicamentelor.
Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral
;umeroase procese au $ost $olosite 'n $ormularea OT inclu,?nd te-nologii con#en ionale c?t i
te-nologii bre#etate.
II.1. Tehnologii con*en ionale
13
II.1.1. Congelarea uscat sau liofilizarea
&rocedeul prin care apa este sublimat" dintrDun produs dup" 'ng-e area acestuia se
numeste lio$ili,are. (ormele lio$ili,ate o$er" o di,ol#are mai rapid" dec?t alte produse solide
disponibile pe pia ". &rocesul de lio$ili,are creea," o structur" amor$" lucioas" a agentului de
'ngro are i uneori i medicamentului 'n sineB ast$el cresc?nd caracteristicile de di,ol#are a
$ormulei. Entreg procesul de lio$ili,are este $"cut la o temperatur" nonDele#at" pentru a elimina
e$ecte termale ad#erse ce ar putea a$ecta stabilitatea medicamentului. e,a#anta+ul ma+or al
lio$ili,"rii este c" aceast" te-nic" are un pre ridicat i consum" mult timp. (ragilitatea
re,ultatelor nu permite 'mpac-etarea con#en ional" si stabilitatea sc",ut" 'n condi ii de transport
c?t i abilitatea limitat" de a acorda o concentra ie adec#at" medicamentoas".
En generalB tabletele orodispersabile<orall4 disintegrating tabletsB OT= obFinute prin
lio$ili,are sunt $oarte poroaseB a#?nd o supra$aF" intern" $oarte mareB ceea ce duce la o di,ol#are
'n mai puFin de 12 s. 01cipien ii utili,aFi 'n ast$el de $ormul"ri sunt aproape 'ntotdeauna -idro$ili.
*st$elB poro,itatea a#ansat" a acestor tablete limitea," cantitatea total" de substanF"
medicamentoas" ce poate $i 'ncorporat".
Lustul Gi te1tura acestor tablete sunt pl"cute dup" de,agregarea 'n gur"B 'n sc-imb
particulele de substanF" medicamentoas" mai mari de 222 microni pot a$ecta sen,aFia gustati#"
<te1tur" nisipoas"=B dar pot pune Gi probleme de uni$ormitate a conFinutului 'n $a,a de congelare
a procesului te-nologicB dac" nu se apelea," la agenFi adec#aFi de 'ngrosare sau de modi$icare a
#isco,it"Fii.
O alt" caracteristic" a tabletelor lio$ili,ate o constituie ambalarea lorB care este
'ntotdeauna 'n $orm" de blisterB masa supus" lio$ili,"rii $iind practic turnat" 'n al#eolele
blisterului. up" lio$ili,areB tabletele sunt acoperite cu o $olie protectoareB pe care pacientul o
'ndep"rtea," prin e1$oliere <blister @peelDo$$A= sau prin uGoar" 'mpingere pe partea opus" a
blisterului. atorit" procedeelor speciale de ambalareB costul produselor poate creGte.
(igura II.2.
II.1.". Comprimare direct
Cea mai simpl" modalitate de a produce tablete este prin comprimare direct". Costul de
produc ie sc",utB ec-ipamente con#en ionale i num"rul limitat de pa i necesari au $"cut ca
14
aceast" te-nic" s" $ie una dintre cele mai pre$erate. Ens"B de,integrarea i di,ol#area tabletelor
comprimate depind de e$ectul unic sau combinat de de,integrareB e1cipien i solubili 'n ap" i
agen i e$er#escen i. 0ste esential s" se aleag" o concentra ie adec#at" i potri#it" pentru
de,integrare pentru a se asigura de e$ectul di,#ol#ant.
Superde,agregan ii sunt substan e noi ce sunt mult mai e$iciente i 'n concentra ii mai
sc",ute 'ns" cu o capacitate de de,integrare ridicat" i cu mai multa putere mecanic". En contact
cu apaB superde,agregan ii se -idratea," i ' i m"resc #olumul produc?nd o sc-imbare
perturbatoare 'n compo,i ia tabletei. 0$ectele superde,agregante o$er" 'mbun"t" iri 'n ceea ce
pri#este comprimareaB compactibilitatea i nu au nici un impact negati# asupra re,isten ei
mecanice a $ormulei ce are o concentra ie medicamentoas" ridicat". Timpul de de,agregare i
propor iile sunt $oarte importante. Con$orm altor studiiB superde,agregan ii insolubili cum ar $i
amidon $licolat de sodiu i croscamelo," ' i arat" mai bine proprieta ile di,ol#ante dec?t agen ii
u or solubili 'n ap" cum ar $i crospo#idona deoarce ace tia nu au tendin a de a se um$la.
Superde,integran ii ce au tendin a de a se e1panda arat" o u oar" abatere de la propritatea de
di,ol#are din cau,a $orm"rii unei bariere #'scoase. ;u e1ist" o anumit" limit" superioar" 'n ceea
ce pri#e te capacitatea de superde,agregare at?ta timp c?t propriet" ile mecanice ale tabletelor
sunt compatibile cu utili,area preconi,at". Superde,agregantul poate $i $olosit singur sau 'n
combina ie cu al i superde,agregan i.
&repararea comprimatelor orodispersabile prin te-nologii con#enFionale <comprimare
direct"B granulare umed"= pare un obiecti# uGor de 'ndeplinit Gi mai ie$tin din punct de #edere al
$abricaFiei. .a+oritatea te-nologiilor pentru comprimatele orodispersabile $ac parte din aceast"
categorie.
Tabletele OT preparate prin aceast" metod" au la ba," una sau mai multe din
urm"toarele condiFii:
includerea 'n $ormulare a unor superde,agreganFi 'n proporFie crescut"H
includerea 'n $ormulare a unor diluanFi solubiliB care asigur" Gi un gust pl"cutH
includerea 'n $ormulare a unui sistem de e$er#escenF"H
comprimarea la presiuni reduse.
In e1cipient ideal pentru comprimatele OT ar trebui s" aib" urm"toarele caracteristici:
se dispersea," Gi se di,ol#" 'n gur" 'n c?te#a secundeB $"r" a l"sa re,iduuH
masc-ea," gustul nepl"cut Gi o$er" o bun" palatabilitateH
are un potenFial de diluFie bunH
nu este a$ectat de modi$ic"ri de umiditate Gi temperatur"H
este de pre$erinF" direct compresibilB duc?nd la comprimate su$icient de re,istente la
ambalare $abricare Gi transportB dar totuGi care se dispersea," rapid pe supra$aFa limbii.
15
(iluan3ii solubili utili,aFi 'n comprimatele orodispersabile $ac parte din grupa
carbo-idraFilor: sorturi de lacto," direct compresibileB $ructo,"B de1trineB polioli <manitolB
sorbitolB 1ilitolB etc.=.
/oliolii sunt mult utili,aFi datorit" propriet"Filor organoleptice deosebite <sen,aFie
r"coroas" la di,ol#are 'n gur"B nonDcariogeniciB aplicabili Gi la diabetici=.
4anitolul este pre$erabil sorbitoluluiB deoarece nu este -igroscopicB iar propriet"File sale
de comprimare%curgere pot $i 'mbun"t"Fite prin coDprocesare sau granulare. atorit" unor calit"Fi
e#idente ale sale <lipsa -igroscopicit"Fii. palatabilitate superioar"B lipsa incompatibilit"Filor
$i,icoDc-imice cu substanFele medicamentoase=B el este pre$erabil Gi lacto,ei.
+orbitolul are propriet"Fi de tabletare e1celenteB $iind disponibil Gi ca sorturi direct
compresibile <Sorbitol InstantB ;eosorbQB .erc:B etc.= Gi este mai ie$tin ca manitolulB 'ns" este
-igroscopic <necesit" condiFii speciale de umiditate la $abricarea comprimatelor= Gi con$er" o
duritate relati# mare comprimatelor. In e1cipient de ultim" or" pentru comprimatele
orodispersabile este un amestec obFinut prin procesarea manitolului cu cantit"Fi mici de sorbitol.
<CompressolQB S&I &-arma=. *cest e1cipient 'nsumea," a#anta+ele $iec"rui componentB
conduc?nd la comprimate re,istente cu o $riabilitate sc",ut"B c-iar la $orFe de comprimare reduse.
e asemeneaB palatabilitatea este mult 'mbun"t"Fit" prin asocierea celor doi polioliB sorbitolul
imprim?nd un gust dulce mai accentuat Gi o te1tur" speci$ic".
5actitolul este un poliol disponibil Gi ca sort direct compresibil <5act4DTabB &urac=
actualmenteH are aceleaGi a#anta+e ca Gi manitolul <palatabilitate bun"B -igroscopicitate nul"=B iar
sortul direct compresibil pre,int" propriet"Fi superioare de tabletare.
En compo,iFia comprimatelor orodispersabile pot $i utili,aFi cu succes Gi e1cipienFii
insolubili 'n ap"B dar -idrodispersabiliB a#?nd 'n #edere c" pentru acest tip de tablete
dispersabilitatea este mai important" dec?t solubilitatea 'n ap".
SDa demonstratB de asemeneaB c" o granulometrie $in" a e1cipienFilor are drept consecinFe
reducerea timpilor de de,agregare Gi 'mbun"t"Firea re,istenFei mecanice a comprimatelor $inale.
ispersarea rapid" a tabletelor OT este reali,at" 'n mare m"sur" de capacitatea
e1cipientului de a absorbi rapid ap"B dar Gi de pre,enFa unui superde,agregant 'n $ormul".
Superde,agreganFii utili,aFi 'n $ormul"rile de comprimate orodispersabile preparate prin
aceast" metod" sunt: amidon glicolat de sodiu <01plotabB &rimo+et=B croscarmelo," sodic" <*cD
iDSol=B crospo#idon" <&oliplasdoneB Mollidone=.
II.1.. Comprimate orodispersabile ob3inute prin comprimare direct cu sisteme de
efer*escen3
16
e,agregarea cu e$er#escenF" este una din metodele $rec#ente de obFinerea a
comprimatelor orodispersabileB st?nd la ba,a comprimatelor numite fizz tabletsB dup" sen,aFia
speci$ic" de e$er#escenF" <R$ierbereA= pe care acestea o produc 'n gur". e multe oriB acest"
metod" este asociat" cu celelalte metode de obFinere <'n principal cu comprimarea direct" sau cu
comprimarea la presiuni reduse=.
En ca,ul $olosirii comprim"rii directe ca metod" se utili,ea," ca de,agregant at?t sistemul
e$er#escentB c?t Gi un de,agregant cu capacitate de 'mbibareB speci$ic acestei metode.
01cipienFii de $ormulare <la care se adaug" diluanFi Gi alte componente -idrosolubile=
'mpreun" cu substanFa acti#" se amestec" sub presiune Gi se comprim" direct. e,a#anta+ul
ma+or al utili,"rii agenFilor de e$er#escenF" este sensibilitatea deosebit" la umiditateB at?t 'n
timpul $abricaFieiB c?t Gi ulterior <$abricarea necesit" un control riguros al umidit"Fii relati#e din
aerB iar comprimatul $inal trebuie condiFionat 'n blistere impermeabile=. TotuGiB aceast" metod"
este a#anta+oas"B a#?nd 'n #edere c" se operea," cu materii prime%te-nologii standardB ceea ce
reduce costul $inal al comprimatelor. e asemeneaB aceast" metod" permite includerea do,elor
mari de substanF" acti#".
Sensibilitatea la umiditate este direct proporFional" cu cantitatea de agenFi de e$er#escenF"
$olosit"H ast$elB reduc?nduDse proporFia la 5D22 K din masa total" a tableteiB se poate asigura o
stabilitate $inal" mai mare a comprimatelor. En acest ca, 'ns" se impune asocierea unei metode
care s" 'mbun"t"Feasc" poro,itatea comprimatului.
II.1.4. 4odelarea
.odelarea tabletelor se reali,ea," de obiceiB cu preparate din ingrediente solubile prin
comprimarea unui mi1t pudr" ce se ume,este cu un sol#entB 'n pl"cu ele speciale pentru a $orma
o mas" umed". CecentB $ormele de modelare%turnare au $ost preparate direct dintrDo matrice
special" 'n care substan a acti#" este di,ol#at" sau dispersat" sau e#aporat" de sol#ent dintrDo
solu ie medicamentoas" sau suspendat" la o presiune standard. e obiceiB tabletele modelate sunt
comprimate la o presiune mai mic" dec?t capsulele con#en ionale i posed" o structur" poroas"
ce gr"be te di,ol#area. &entru a 'mbun"t" i rata de de,integrareB amestecul pudr" trece de obicei
printrDo sit" $oarte $in". Tabletele produse prin modelare%turnare sunt dispersate solid. Tabeletele
modelate se di,ol#" mai rapid i o$er" un gust mai bun deoarece matricea de dispersie este 'n
general $acut" din ,a-aruri solubile 'n ap". &rincipiile acti#eB 'n cele mai multe ca,uri sunt
absorbite prin mucoas" din ca#itatea bucal".
17
in p"cateB tabletele modelateB 'n mod normal nu posed" o mare re,isten " mecanic".
0rodarea i ruperea moleculelor din tabletele modelate se 'nt?mpl" destul de des mai ales 'n
procesul manipul"rii acestora. *gen ii de 'ngro are pot $i ad"uga i 'n $ormul"B 'ns" rata
solubilit" ii tabletelor #a descre te.
.odelarea <engl. .olding= repre,int" o metod" de obFinere a tabletelor orodispersabile
careB deGi nu au rapiditatea de di,ol#are a $ormelor lio$ili,ateB se pot preta mai uGor prepar"rii la
scar" industrial".
En ma+oritatea ca,urilorB tabletele modelate se prepar" $olosind ingrediente complet
-idrosolubileB ast$el 'nc?t acestea s" poat" $i eliberate rapid la ni#elul mucoasei orale 'n contact
cu sali#a. Tabletele modelate au o structur" mai puFin compact" dec?t comprimatele obiGnuiteB
a#'nd o poro,itate a#ansat" ce gr"beGte dispersarea. e,agregarea lor este accelerat"B 'ntre 5D15
s.
01ist" mai multe metode de preparare a tabletelor modelate <turnate=B 'ns" principiul este
urm"torul:
*mestecul de pulberi <substanF" acti#" S e1cipienFiD de obicei ,a-aruri= se umectea," cu
un sol#ent%amestec de sol#enFi= -idroalcoolic Gi se modelea," 'n tablete la presiuni de
comprimare mai mici dec?t cele $olosite la comprimarea obiGnuit"H ulteriorB sol#entul este
'ndep"rtat prin uscare cu aer sau 'ntrDun cuptor cu aer circulant <deci se poate #orbi de o
modelare prin comprimare direct" sau comprimare umed"=.
Compania 0isai Inc. <Taponia= a aplicat aceast" metod" con#enFional" la obFinerea
tabletelor *ricept OT <donepe,il )C1B substanF" $olosit" 'n terapia maladiei *l,-eimer=.
SubstanFa acti#" este amestecat" cu o serie de e1cipienFi <manitolB 'n principal=B amestecul $ind
umectat cu o soluFie alcoolic" de &8*. .asa umed" obFinut" este apoi comprimat" la presiuni
reduseB tabletele urm?nd a $i supuse usc"rii la 62U C pt. apro1imati# 3 ore. e,agregarea
tabletelor $inale are loc rapidB 'n apro1imati# 15 s.
.etoda de ba," a cunoscut recent o serie de modi$ic"riB a#?nd 'n #edere unele de,a#anta+e ale
tabletelor modelate:
re,istenFa mecanic" sc",ut" <poate a#ea loc ruperea sau ero,iunea la manipulare sau la
desc-iderea blisterelor=H
potenFial sc",ut de mascare a gustului.
Ca diluanFi pentru procedeul general se $olosesc ,a-aruri <sorbitoiB manitolB de1tro,"B
1ilitolB $ructo,"B malto,"B isomaltB maltitolB lactitolB amidon -idroli,atB polide1tro,e=B datorit"
-idrosolubilit"Fii lor Gi a gustului pl"cut. TotuGiB nu toate ,a-arurile pre,int" o bun" solubilitate 'n
ap" Gi %sau compresibilitate.
18
II.1.5. Extrudarea masei
*ceast" te-nologie presupune 'nmuierea amestecului acti# prin $olosirea unui sol#ent mi1at cu
polietilenglicol solubil 'n ap"B $olosirea de metanol i e1pul,area masei 'nmuiate prin e1trudare
sau printrDo sering" pentru a ob ine o $orm" cilindric"B care 'ntrDun $inal #a $i t"iat" 'n segmente
$olosind lamele 'ncal,ite pentru a $orma tabletele. *cest proces poate $i 'ntrebuin at pentru a
'mbr"ca 'ntrDun strat granulele amare din di$erite medicamente pentru a le sc-imba gustul.
01trudarea masei este te-nica utili,at" pentru preg"tirea unor @gusturi mascateA ale granulelor
medicamentoase. (ormula este 'mbunat"tit" prin adaugare de superde,agregan i precum amidon
glicolat de sodiuB croscarmelo," de sodiu i crospo#idon".
II.1.-. Topirea granulelor
Te-nica de topire a granulelor este un proces prin care pudrele $armaceutice sunt aglomerate
e$icient printrDun liant ce con ine caracteristici de di,ol#areB topire. *#anta+ul acestei proceduri 'n
compara ie cu granularea con#en ionala este ca nu sunt necesari nici apaB nici alti sol#enti. En
cadrul acestei te-nici se $olosesc mi1ere de mare $or$ecare i temperatura produsului este ridicat"
deasupra punctului de topire a liantului printrDo manta de 'nc"l,ire sau prin c"ldura de $ric iune
generat" de lamelele rotorului. *ceast" abordare pentru preg"tirea OTDurilor cu 'ndea+uns de
mult" putere mecanic"B implic" utili,area unui liant ceros -idro$il <Superplistat &0LD6Dstearat=.
Superpolistatul este un material ceros cu un un punct de topire 'ntre 33D37 grade C i o #aloare
)57 de !. * adarB nu numai c" #a ac iona ca un liant i #a 'mbun"ta i re,isten a $i,ic" a
tabletelorB dar de asemenea #a a+uta la procesul de de,integrare a acestora pentru topirea i
solublili,area rapid" 'n ca#itatea bucal" $ar" a l"sa re,iduuri.
(a,a procesului de tran,i ie
Muno et al. a propus o nou" metod" de preparare a OTDurilor ce #or $i 'ndea+uns de dure prin
introducerea unei $a,e de tran,i ie a alcoolurilor ,a-arate. En aceast" te-nic"B OTDurile sunt
produse prin comprimarea pudrei ce con ine er4t-riol <punct de topire 122 grade C= i 14litol
<punct de topire !3D!5 grade C=B i apoi 'nc"l,irea mi1ului la !3 de grade C pentru 15 minute.
upa 'nc"l,ireB mediana m"rimii porilor tabletelor i re,isten a acestora a $ost m"rit". &rocesul
de 'nc"l,ire 'mbun"t" e te leg"tura dintre particulele ce aduc 'ndea+uns de mult" duritate
pastilelorB care 'n mod normal lipsea din cau,a unei compatibilit" i sc",ute.
Tabel II.2: Exemple de tehnologii bre*etate
Tehnologia /rocedeul de baz /roductor
19
34dis 5io$ili,are C. &. S-erer Inc.
Vuic:sol# 5io$ili,are Tanseen &-armaceutica
54oc 5io$ili,are (arml4oc
(las-tab 01trudare 0t-4p-arm
Orasol# Comprimare direct" Cima 5abs Inc.
urasol# Comprimare direct" Cima 5abs Inc.
CapiTab Comprimare direct" Sc-Oar, &-arma
6oOTab Topirea granulelor Wamanouc-i &-arma
(ast .elt .odelare% Turnare Te-nologiesB Inc.
3iplets .odelare% Turnare 0lan Corp.
(las-ose Spum" de ,a-"r (uis, Te-nolog4 5td.
II.". Tehnologii bre*etate
II.".1. Tehnologia 67dis
34dis a $ost prima te-nologie comerciali,at" de,#oltat" de C.&. Sc-ererB Inc. pentru noua
genera ie de tablete. 34disB cea mai cunoscut" tablet" oridispersabil" a $ost prima te-nologie
comerciali,at" pe pia " 'n acest domeniu. Tableta se di,ol#" 'n gur" 'n doar c?te#a secunde dup"
ce a intrat 'n contact cu sali#a.
(ormulele 34dis constau 'n tablete reali,ate prin lio$ili,are prin intermediul c"ruia
medicamentul din matrice con ine 2 componenteB o ,a-arid" <e1. .anitol= i un polimer. En
momentul 'n care unit" ile 34dis intr" 'n contact cu ca#itatea bucal"B structura uscat" la rece se
de,integrea," instantaneu i nu necesit" ap" pentru 'ng-i ire. &olimeri cum ar $i gelatinaB de1tran
sunt 'ncorpora i pentru cre terea re,isten ei 'n timpul manipul"rii tabletelor. .anitol sau sorbitol
sunt 'ncorpora i pentru a ob ine un aspect cristalinB elegant i dur. *gen i de $loculare <e1. Luma
1ant-an i salc?m= pentru a asigura o reparti,are uni$orm" a particulelorH conser#an i <parabeni=
pentru a pre#eni de,#oltarea microbilorB a+ustor de p) <acid citric= pentru a optimi,a stabilitatea
c-imic"B arome i 'ndulcitori pentru a 'mbun"t" i con#enien a pacien ilor.
*pa este $olosit" 'n procesul de $abrica ie pentru a asigura producerea de unita i poroase
'n #ederea ob inerii unei de,integr"ri rapide. Lumele pre#in sedimentarea particulelor dispersate
'n procesul de $abrica ie. &rotectorii de coli,iune cum ar $i gelatina pre#ine mic orarea unita ilor
34dis 'n procesul de lio$ili,are sau 'n depo,itarea pe termen lung. &rodusul este $oarte u or i
stabil i trebuie distribuit 'ntrDun ambala+ special.
(orma de 67dis <care este denumirea patentului $ormei $armaceutice= const" dintrDo
matrice $ormat" din e1cipienFi -idrosolubili D ,a-aride Gi polimeri -idrosolubili <cu rol de
20
carrier=B care se impregnea," cu do,a unitar" de substanF" acti#". &roporFia ,a-arid"%polimer
-idrosolubil este atent optimi,at" pentru a asigura o dispersare ulterioar" rapid" a produsului
obFinut. En a$ara e1cipienFilor de ba,"B $ormularea mai poate conFine Gi ad+u#anFiB pentru
'mbun"t"Firea calit"Fii $inale a produsuluiB precum: agenFi umectanFiB conser#anFiB antio1idanFiB
coloranFiB aromati,anFi.
(orma $armaceutic" $inal" re,ult" din criodesicarea amestecului D suspensie ce conFine
substanFa acti#" Gi e1cipienFii <substanFele RcarrierA sunt aduse sub $orm" de soluFieB 'n care se
suspend" apoi substanFa acti#"=.
SubstanFa acti#" ce este un candidat ideal pentru $orma ,4dis:
are o bun" stabilitate $i,ic" Gi c-imic"H
este insolubil" 'n ap"H
are o granulometrie de ma1. 52 umH
nu are gust <ceea ce reduce $olosirea agenFilor de mascare a gustului=H pentru compuGii la
care gustul repre,int" o problem"B particulele se pot acoperi cu un polimer adec#atH
este acti#" 'n do,e miciB do,a ma1im" de substanF" acti#" pentru $orma 34dis $iind de 62
mgH se pot $ormulaB totuGiB Gi do,e mai mari <de p?n" la 125 mg substanF" acti#"=B 'ns" cu
c?t do,a este mai mareB cu at?t dispersarea ulterioar" la ni#elul mucoasei orale este mai
lent".
Ca e1cipienFi pentru $orma 34dis se au 'n #edere urm"toarele categorii de substanFe:
polimeri $ormatori de matrice <pentru asigurarea re,istenFei mecanice Gi a structurii
amor$e=: gelatin"B alginaFiB de1trineH
poli,a-arideB polioli <ce con$er" oarecare structur" cristalin" Gi duritate $ormei $inale=:
sorbitolB manitolB etcH
ap"H
agenFi de protecFie: e1. glicinaD se $oloseGte pentru a pre#eni $enomenul de contractare a
produsului 'n al#eole $ie 'n timpul criodesic"riiB $ie la depo,itareH
agenFi de $loculareD asigur" o bun" distribuFie a particulelor de substanF" acti#" 'n #e-icul
'n timpul procesului de $abricaFie: gume <arabic"B 1ant-an=H
conser#anFi: odat" ce produsul a $ost lio$ili,atB aceGtia nu sunt necesariB a#?nd 'n #edere
conFinutul redus de ap" al acestuiaB pentru a permite o e#entual" contaminare microbian"
sau $ungic"H se pot $olosiB totuGiB deri#aFi de acid para-idro1ibe,oicH
agenFi pentru umectare Gi creGterea permeabilit"Fii prin mucoase<oral"B laringian"B
eso$agian"=: laurilsul$at de sodiuH
reglatori de p)D asigur" un grad mai mare de ioni,are al substanFei acti#eH
'ncorporate: acid citricB -idro1id de sodiuH
edulcoranFiB aromati,anFiB coloranFi.
21
Tehnologia de fabrica3ie a formei 67dis are urmtoarele etape&
substanFa acti#" este di,ol#at"%dispersat" <dependent de solubilitate= 'ntrDo soluFie apoas"
ce conFine di,ol#ate agentul cartier <polimer= 'mpreun" cu o ,a-arid"H
amestecul se do,ea," la mas" direct 'n $orma de blisterH concomitentB suspensia este
menFinut" omogen"B pentru a e#ita sedimentareaH blisterele cu produs do,at se reparti,ate
pe t"#iH
t"#ile cu al#eole sunt apoi trecute printrDun tunel cu a,ot lic-idB unde are loc procesul de
'ng-eFareH
produsul 'ng-eFat este depo,itat la $rigiderH
t"#ile cu produs 'ng-eFat sunt introduse apoi 'ntrDun lio$ili,ator de mare capacitateB unde
are loc sublimarea g-eFiiH
se e$ectuea," controlul de calitateB dup" care se sigilea," blisterele cu o $olie supl" din
aluminiu <preinscriptionat" sau care se inscripFionea," ulterior=.
esc-iderea blisterului se #a $ace de c"tre pacient prin e1$oliere <$orma ,4dis are o
re,istenF" mecanic" satis$"c"toareB 'ns" nu su$icient"=. Se consider" c" produsele ,4dis trebuie s"
aib" un termen de #alabilitate de 3 aniB deci blisterele $olosite la condiFionareB c?t Gi ambala+ul
$inal trebuie s" asigure stabilitatea produsului 'n tot acest timp.
Se pare c" $orma 34dis a c"p"tat tot mai mult" pondere pe piaFa de medicament <mai ales
'n S.I.*.=B a#?nd a#anta+ele scontate pentru un produs OT lio$ili,at: este uGor de administrat
<se dispersea," 'n ca#itatea bucal" 'n ma1. 12 secundeB aproape instantaneu Gi se 'ng-ite $"r"
ap"=B la care se adaug" unele a#anta+e importante obser#ate 'n urma studiilor clinice <absorbFie
rapid"B complianF" 'mbun"t"Fit"=.
'igura II..
22
II.".". Tehnologia 57oc
(ormularea Gi prepararea l4ocDului se ba,ea," pe obFinerea unei mase p"stoase din
'ncorporarea substanFei acti#e <solubil" sau mai puFin solubil" 'n ap"= 'n e1cipienFiB Gi supus"
apoi criodesic"rii. *cest procedeu poate 'nt?mpina di$icult"FiB $uncFie de substanFele <acti#e sau
e1cipienFi= implicateB mai ales 'n ca,ul principiilor acti#e nelio$ili,abileB instableB -idrolabile.
&repararea l4ocDurilor se poate $ace prin dou" procedee: l4oc Dpast" Gi l4ocDsorbet.
57oc, past
*cest tip de l4oc se de,integrea," rapidB suport" 'ncorporarea de do,e relati# mari de
substanF" acti#"B 'ns" are o re,istenF" mecanic" redus". 7re#etul s"u are la ba," includerea
substanFei acti#e 'ntrDo emulsie de tip I%* de consistenF" mai mult sau mai puFin lic-id"B ce apoi
urmea," a $i lio$ili,at". Se consider" c" $orma $armaceutic" $inal"B obFinut" 'n urma lio$ili,"riiB
#a reconstitui emulsia iniFial" la ad"ugarea de ap".
0tapele te-nologice ale procedeului sunt cele de preparare a unei emulsii I%*B cu unele
preci,"ri:
1. &repararea $a,ei lipo$ile lic-ide <discontinu"B intern"=B prin agitare la o temperatur" de cel mult
/2U CB pentru a asigura o bun" omogeni,are a componentelor lipidiceH
2. &repararea $a,ei apoase <e1tern"B continu"=B care conFine cel puFin o substanF"
diluant"B 'mpreun" cu o substanF" cu capacitate de 'mbibareH prepararea se $ace tot prin agitare la
ma1. /2 UCH
3. &repararea emulsieiB prin ad"ugarea $a,ei lipo$ile peste $a,a -idro$il"B prin agitare continu" la
o temperatur" cuprins" 'ntre 15D62U CH se pre$er" ca temperatura $a,ei lipo$ile s" $ie ce#a mai
sc",ut" dec?t cea a $a,ei -idro$ileB 'n momentul ad"ug"rii.
SubstanFa medicamentoas" se poate include $ie 'n $a,a apoas"B $ie 'n cea lipo$il"B $ie 'n
emulsia $inal"B sub agitare <pre$erabil ultimul ca,=H dac" substanFa acti#" este -idrolabil"B se #a
pre$era includerea ei 'n $a,a lipo$il"H dac" e1ist" dou" substanFe acti#e incompatibile 'n
$ormulareB se #a include una dintre ele 'n $a,a apoas"B iar cealalt" 'n $a,a uleioas".
4. istribuirea emulsiei de consistenF" p"stoas" re,ultate 'n al#eolele de condiFionareH
5. 'ng-eFarea conFinutului al#eolelor la temperaturi +oase. urata lio$ili,"rii este de cel puFin /
ore. Ce,ult" o structur" poroas" a#id" de ap"B stabil"B care 'Gi menFine integritatea Gi $orma <care
poate $i emis$eric"B o#al"B paralelipipedic"B etc=.
57oc, sorbet
Originalitatea acestui tip de l4oc const" 'n te-nica de preparare Gi congelareB prepararea
$iind asem"n"toare 'ng-eFatei alimentare. *ceast" te-nic" permite 'ncorporarea principiilor
acti#e sub $orm" de suspensie la temperaturi sub 2U C.
23
ConsistenFa crescut" a suspensiei este dat" de di#erGi agenFi de 'ngroGare <polipoptideB
deri#aFi celulo,iciB deri#aFi de amidon=B care pre#in sedimentarea substanFei acti#eB totuGiB
cantit"Fi mari de agent de #?sco,itate pot 'ncetini de,agregarea $ormei $inale.
SuspensiaB c"reia i se mai adaug" ,a-arideB polioliB agenFi edulcoranFiB aromati,anFiB
coloranFi este distribuit" 'n ca#it"File blisterului Gi este lio$ili,at" timp de 3D5 ore p?n" la un
conFinut de ap" mai mic de 5 K. 5a s$?rGitul procesuluiB ca#it"File sunt termosudate cu o $olie
alc"tuit" dintrDun comple1 de aluminiuD poli#inilclorur"Dpoli#inilDdiclorur". 54ocDul sorbet are
unele a#anta+e:
se poate substitui comprimatelor e$er#escente <$"r" aport de sodiu=H
se aplic" produselor instabile sau -idrolabileH
permite asocieri de substanFe incompatibileH
permite 'ncorporarea substanFelor acoperiteB pentru a masca gustulH
pre,int" o poro,itate a#ansat"B ce 'i asigur" o dispersie $oarte rapid"H
permite 'ncorporarea de do,e mari de substanF" acti#" <p?n" la 722 mg.=B dar trebuie s" se
aib" 'n #edere c" do,e mari de substanF" suspendat" cresc timpul de de,agregare al
produsului.
II.".. Tehnologia %ra+ol*. (urasol*
%ra+ol* a $ost prima unitate rapid di,ol#ant" ce apar ine de Cima. En acest sistemB gustul
substan ei acti#e este mascat i con ine un agent di,ol#ant. i,ol#area OTDurilor 'n ca#itatea
bucal" este cau,at" de ac iunea unor agen i e$er#escen i acti#a i de sali#". Cantitatea de agent
e$er#escent con ine apro1imati# 22D25K din totalitatea greuta ii tabletei. &erec-ea di,ol#ant" cea
mai des $olosit" include o surs" de acid <citricB tartaricB malicB $umaric i succinic= i o surs" de
carbon <bicarbonat de sodiuB carbonat de sodiuB bicarbonat de potasiu i carbonat de potasiuB
carbonat de magne,iu=. .icros$erele sunt slab comprimate pentru a men ine stabilitatea
'n#eli ului. e,a#anta+ul ma+or al $ormulei OraSol# este re,isten a mecanic". in acest moti#B
Cima a de,#oltat un mod de 'mpac-etare special pentru OraSol# &*CMSO58Q <blister cu
e1$oliere=. (abricarea necesit" un mediu controlat cu o umiditate relati# sc",ut" i prote+area
tabletelor $inale cu un blister impermeabil.
SubstanFa acti#" poate $i 'ncorporat" 'n do,e mari Gi pentru a i se masca gustul este
micro'ncapsulat" cu polimeri enterosolubili <0udragit=.
(urasol* este cea deDa doua genera ie CI.* de tablete orodispersabile cu o $ormul" ce
produce tablete mai re,istente pentru 'mpac-etare 'n blistere con#en ionale sau sticle. urasol#
are o re,isten " mecanic" mult mai mare datorit" $olosirii unei comprim"ri mai puternice 'n
procesul de tabletare. In de,a#anta+ al te-nologiei urasol# este c" nu este compatibil" cu do,e
24
mari de substan e acti#eB din cau," c" mi1ul $ormulei este supus unei presiuni $oarte ridicate 'n
procesul de compactare%comprimare. En#eli ul pudr" din urasol# poate $i $racturat 'n timpul
comprim"riiB e1pun?nd un gust mai amar pentru papilele gustati#e ale pacien ilor.
*cestea pot $i condiFionate 'n recipiente u,uale%$lacoane din plastomerB re,ist?nd la
Gocurile de manipulare%transport. Comprimatele urasol# se e#idenFia," prin proporFia mare de
e1cipienFi solubili necompresibiliB c?t Gi printrDo proporFie relati# crescut" de lubri$iant.
Componentele <cu e1cepFia lubri$iantului= au $ost amestecate timp de 32D52 minuteB dup"
care sDa ad"ugat lubri$iantul Gi sDa amestecat timp de 5D15 min. *mestecul sDa comprimat la o
maGin" de comprimat rotati#" <25D32 rpmB $orFa de comprimare 12D13 :;=. e,agregarea
comprimatelor sDa produs 'n 32D42 s. in #i#oB iar $riabilitatea a $ost de 2B/2K.
Te-nologiile Orasol# Gi urasol# pot $i combinate Gi cu $ormul"ri pentru eliberare
susFinut"B prin includerea de microcapsule cu di#erse $ilme de acoperire.
En pre,entB di#erse companii $armaceutice au adoptat te-nologiile Orasol# Gi urasol#
pentru unele din substanFele acti#e comerciali,ate.
.
II.".4. Tehnologia 8%8T)#
6O6Dul in 6O6T*7 semni$ic" $aptul c" tableta este administrat" $ar" ap". *ceast"
te-nologie utili,ea," ,a-"r i e1cipien i asem"n"tori cu ,a-"rul. Cele doua tipuri de ,a-aride
sunt combinate pentru a ob ine o $ormul" a unei tablete cu o duritate adec#at" i cu o rat" de
solubilitate ridicat". Cele dou" tipuri de ,a-aride sunt cele care pot $i modi$icate u or cum ar $i
malto,"B manitolB sorbitol si oligo,a-aridele <cu proprie " i de combinare mare= i cele care nu
pot $i modi$icate u or cum ar $i lacto,aB gluco,aB 14ilitol <rapid solubil=. Tabletele produse din
acerast" te-nologie #or a#ea o duritate 'ndea+uns de mare pentru a men ine caracteristicile $i,ice
a unei do,e 'ncep?nd de la produc ie p?n" c?nd intr" 'n contact cu un mediu umedB cum ar $i
sali#a din ca#itatea bucal". atorit" durita ii considerabile din $ormula 6O6T*7B aceasta este
mult mai stabil" dec?t 34dis i Orasol#. 0r4t-riolDul este considerat unul dintre cele mai bune
,a-aruri 'n acest tip de $ormul"B pre,ent?nd caracteristici de solubilitate rapid" care nu a$ectea,"
direct duritatea tabletei.
II.".5. Tehnologia !at de zahr
*cest proces a primit asemenea denumire deoarece utili,ea," un mecanism inimitabil de
$ilare pentru a produce un $ir cu o structur" cristalin" $oarte asem"n"toare cu #at" de ,a-"r.
&rocesul #at" de ,a-"r este de asemenea cunoscut ca procesul de $ir de ,a-"r. O tablet" ce se
di,ol#" 'n ca#itatea bucal" este $ormat" prin $olosirea #atei de ,a-"r sau prin matricea de
25
$or$ecare. *cest procedeu implic" $ormarea unei matrice de poli,a-aride sau ,a-aride prin
ac iuni simultane de topire i 'n#?rtire. .atricea este par ial recristali,at" pentru a 'mbun"t" i
propriet" ile procesului i comprim"rii. *ceast" matrice de #at" de ,a-"r este apoi macinat" i
amestecat" cu substan e acti#eB e1cipien i i ulterior comprimat" 'n OT. *cest proces poate
$olosi o gam" larg" de e1cipien i i o$er" o re,isten " mecanic" 'mbun"t" it". Ens"B temperaturile
ridicate necesare acestui proces 'i limitea," u,ul.
II.".-. Tehnologia %ra9uic:
(ormula Ora9uic: pentru crearea de tablete orodispersabile utili,ea," o te-nologie
bre#etat" pentru mascarea gustului. *cest proces de sc-imbare a gustului nu utili,ea," sol#en i
de nici un $elB duc?nd la o produc ie mai rapid" i e$icient". *ceast" te-nic" necesit" o
temperatur" +oas"B a adar este portri#it" pentru substan ele acti#e sensibile la c"ldur". Compania
$armaceutic" M8 sus ine de asemenea c" matricea care 'ncon+oar" i prote+ea," substan a
medicamentoas" 'n particule microD'ncapsulateB e mult mai rentabil. *ceast" te-nic" o$er"
tabletelor un gust bun i se di,ol#" 'n c?te#a secunde.
II.".$. Tehnologia ;anocr7stal
Te-nologia ;anoCr4stal cu di,ol#are a#ansat" este $olosit" pentru bene$icii
$armacocinetice a nanoparticulelor <X2 microni= administrate oral 'n $orma unei tablete ce se
di,ol#" rapid. *ceast" metod" e#it" procesul de $abrica ie cum ar $i granulareaB amestecarea i
tabletarea care este mult mai a#anta+os pentru medicamente cu un poten ial mare 'ns" di$icil de
mane#rat. &entru tabletele ce se di,ol#" rapidB proprietarul te-nologiei ;anoCr4stal poate acti#a
$ormula i 'mbun"t" i acti#itatea compus" i 'ntrDun $inal i caracteristicile produsului. Sc",?nd
m"rimea particulelorB cre te aria de supra$a " care duce la o rat" de di,ol#are mai rapid".
&articulele ;anoCr4stal sunt particule mici cu substan a acti#"B care au diametrul sub
1222 nm i sunt produ i prin r? ni area% $re,are substan ei din medicament cu a+utorul unei
te-nici de ume,ire a procesului de $re,are. Sc",?nd m"rimea particulelorB cre te supra$a a
tabletelor ce duce la o rat" mai rapid" de di,ol#are. *ceast" te-nologie are bene$icii
$armaco:inetice i permite administrarea oral" a nanoparticulelor <X2 microni= sub $orma unei
tablete rapid de,integrabile cu un rang larg de do,are.
Substan ele din medicamentele cu nanocristale sunt combinate cu ingrediente solubile 'n
ap" apoi introduse 'n blistere dup" care sunt lio$ili,ate. Ce,ultatul are o structur" solid"B dar se
di,ol#" 'n ap" 'n c?te#a secunde. *ceast" abordare este de pre$erat atunci c?nd se lucrea," cu
26
elemente reacti#e deoarece se e#it" opera iile de $abricare <granulareB amestecare i tabletare=
care 'n mod normal generea," cantit" i mari de pudr" aerosoli,at" cu un risc mare de e1punere.
II.".< Tehnologia +hearform
En aceast" te-nologie este $olosit" o matriceB (lossB asem"n"toare unui $oar$ec. .ateriile
prime sunt compuse din di$eri i ad+u#an i i 'ndulcitori i sunt supuse unor prelucr"ri termice de
tip $las-: 'lashdose.
*ceast" te-nic" a $ost elaborat" pentru a se dep"Gi de,a#anta+ele pe care le au cele trei
procedee de ba," 'n obFinerea comprimatelor <granulare umed"B granulare uscat"B comprimare
direct"=.
Te-nologia utili,ea," un ec-ipament industrial pre#",ut cu un rotorB ce trans$orm" un
amestec de ,a-aruri <carrier= prin amestecare a#ansat" 'n spum" de ,a-"r <topire instantanee=B
sub in$luenFa $orFei centri$uge.
Ca $ormatori de matrice se $olosesc ,a-aruri <mono Gi di,a-aride cu structur" cristalin" cu
caten" de 5 sau 6 atomi de carbonB pre$erabil" $iind ,a-aro,a=H la aceGtia se mai adaug":
aromati,anFiB lianFiB agenFi de umectare <tensioacti#i=B agenFi de iniFiere a cristali,"rii. *ceste
ingrediente sunt amestecate Gi apoi sunt supuse acFiunii temperaturii Gi $orFei centri$uge 'n
dispo,iti#ul pre#",ut cu un rotorB care dispersea," pulberileB trans$orm?nd amestecul 'ntrDo mas"
$in"D Rspum" de ,a-"rA. Sub in$luenFa $or$ec"rii Gi a $orFei centri$ugeB materialul su$er" unele
trans$orm"ri $i,iceB de#enind amor$B $"r" a trece prin stadiul de soluFie.
.aterialul carrier ast$el obFinut <YYmatrice s-ear$ormA=B 'n proporFie de 42D 52KB se
amestec" cu substanFa acti#" Gi cu alFi e1cipienFi de $ormulare: diluanFiB lianFiB lubri$ianFiB
de,agreganFiB glisanFiB coloranFi. *cest amestec de e1cipienFiD matrice <carrier= Gi substanF"
acti#"D este supus apoi YYmodel"riiA sub $orm" de comprimatH se introduce masa de comprimat
<cca 2B! g= 'n al#eole <blister= Gi se comprim" la presiune redus" operaFie urmat" de cristali,are
prin $ormarea de pun i solide.
En etapa $inal"B se reali,ea," retrans$ormarea materialului amor$ din matricea
Rs-ear$ormA 'n material cristalinH aceast" trans$ormare are 'n #edere menFinerea integrit"Fii
structurale a matriceiB prin iniFiali,area unor puncte de cristali,are 'n material.
intre substanFele acti#e care se pretea," acestei te-nologiiB sDau obFinut de+a comprimate
cu substanFe antiacide <s"ruri de aluminiuB calciuB bismutB etc.=B anti-istaminice )2 <cimetidinB
ranitidinB ni,atidinB etc= analge,ice <paracetamolB aspirin"B ibupro$enB paracetamol Gi ca$ein"=. Se
consider"B 'ns"B c" metoda se poate aplica practic oric"rei clase terapeutice de substanFe acti#e.
27
*u $ost introduse pe piaF" tablete cu ibupro$en <;uro$en .eltlets= Gi cu ,olpidem
<3olpidem (las-dose=. Te-nologia pre,int" ca a#anta+e:
dispersare accelerat" Gi absorbFie rapid" a substanFei acti#e <sDa raportat o de,agregare a
tabletelor de cca 5 s=H
'ncorporea," do,e crescute de substanF" acti#"H
tolerabilitate bun"B gust pl"cut <c-iar 'n ca,ul unor substanFe acti#e cu gust pronunFat
astringentD e1. paracetamolB nu se obser#" gust re,idual=H
re,istenFa mecanic" este satis$"c"toare.
5imit"ri:
temperatura crescut" necesar" $orm"rii matricei poate d"una stabilit"Fii unor substanFe
acti#e termolabile.
II.".=. Tehnologia /harmaburst
Te-nologia &-armaburst este bre#etat" de S&I p-arma. &-armabust utili,ea," o te-nic" ce
implic" e1cipien i coDprocesa i pentru a crea OTDuri careB depin,?nd de tipurile de substan e
actice i e1cipien i i de grama+ se di,#ol" 'n 32D42 secunde. *cest proces implic" un amestec
uscat al medicamentelorB aromei i un lubri$iantB ast$el 'nc?t acest amestec sa poate $i comprimat
'ntrDo tablet" standard cu a+utorul unui procedeu de presare. &rocesul de $abricare poate $i
e$ectuat la temperatura normal" i 'n condi ii de umiditate. Comprimatele pot $i ambalate 'n cutii
sau $lacoane.
II.".1> Tehnologia 'rosta
*ceast" te-nologie este bre#etat" de *:ina. Conceptul te-nologiei (rosta const" 'n
comprimarea unor granule cu caracter plastic la temperaturi sc",ute pentru a produce tablete
re,istente i poroase. *ceste granule plasti$iate comprim" trei clase de componen i: un material
poros i plasti$iatB un poten ator de p"trundere a apei i un liant. &rocesul implic" amestecarea
materialului de plastic cu poten atorul de p"trundere a apei urmat de granulele prin liant.
Te-nologia poate $i $olosit" pe toate tipurile de medicamente inclusi# aspirinaB loraditinaB
ca$einaB acid $olicB #itamine i suplimente alimentare. Lranulele plasti$iate $olosesc o procedur"
ce implic" topirea rapid" a tabletelor medicamentoase cu o re,isten " bun" i cu un timp rapid de
di,ol#are pan" la 32 de secundeB depinde de m"rimea tabletelor.
II.".11. 'ilme orodispersabile ?'(%@
+olulea*es.8afertab.Agel
28
(ilmele orodispersabile sunt un sistem nou de medicamenta ie ce aduce 'mbun"ta iri
pri#ind do,a+ul i con#enien a. *cestea se de,integrea," la c?te#a secunde dup" ce au intrat 'n
contact cu sali#a $"r" a $i ne#oie de ap". *u $ost de,#oltate pe ba,a te-nologiei de plasturi
transdermici i pot con ine elemente ce a+ut" la prospe imea respira ieiB i suplimente cu
#itamine.
(ilmele orodispersabile destinate a se di,ol#a la ni#elul ca#it"Fii orale di$er" de tabletele
orodispersabile 'n ceea ce pri#eGte $ormaB m"rimeaB aspectul Gi te-nologia de $abricaFie.
SubstanFa acti#" 'mpreun" cu amestecul de polimer%e1cipienFi sunt trans$ormate 'n $ilme
dup" uscareB $ilme a c"ror grosime este 'ntre 5D122 um.
&eliculele uscate sunt apoi t"iate 'n unit"Fi indi#idualeB care sunt apoi ambalate 'n blistere
cu e1$oliere. &?n" 'n pre,ent aceast" te-nologie e1ist" 'n unele medicamente OTC. *cest tip de
$ilme o$er" unele a#anta+e $aF" de alte te-nologii de preparare a $ormelor orodispersabile:
$abricare Gi ambalare mai simpleB cost redus Gi de,agregare rapid". e asemeneaB ele pot o$eri o
oarecare absorbFie bucal"%sublingual"B dependent de molecula substanFei medicamentoase.
intre de,a#anta+e amintim: 'ncorporarea de do,e reduse de substanF" acti#" <ma1. 25
mg.= Gi limit"ri 'n posibilitatea de mascare a gustului. e asemeneaB 'ncorporarea de $ormul"ri cu
eliberare controlat" poate $i di$icil"B 'mpregn?nd te1tura nisipoas".
Ina din companiile ce produce $ilme orodispersabile este 7io&rogress &5C <.area
7ritanie=B $ilmele $iind alc"tuite 'n principal din )&.C. Te-nologia poart" di#erse numeB
dependent de #arianta de $abricaFie utili,at": Solulea#esB 6a$erTabB (oam7urstB >gel. 0a este
comun" $abric"rii $ilmelor polimericeB cu deosebirea c" utili,ea," ca plasti$ianFi acid lacticB acid
citric sau acid malicB care con$er" propriet"Fi distincte $ilmelor obFinute:
se $ormea," $oarte uGorB la temperaturi +oaseB cu consum redus de energieH
se de$ormea," plastic Gi r"m?n de$ormate <i.e. @$ilmul nu are memorieA=H
are capacitatea de autosudare <autosigilare= la temperaturi +oaseH
are un gust pl"cut Gi aparenF" lucioas"B 'mbun"t"Find aspectul comercial al produsului
$inal.
(ilmul obFinut poate $i supus obFional unor procese de: spumareB e1pandareB ga,i$icareB
toate duc?nd 'n $inal la 'ncorporarea de mici bule de ga, 'n matricea $ilmului. SDa constatat c"
spumarea duce la o de,agregare $oarte rapid" a produsului 'n ca#itatea oral"B timpul de
de,agregare <'n general de ma1.32s= $iind dependent de natura $ilmuluiB diametrul porilorB
#olumul de ga, inclus.
29
4etode pentru prepararea filmelor orodispersabile
1= 4etoda de turnare a sol*entului& 01cipien ii i polimerii solubili 'n ap" al"turi de o
do," de medicament $ormea," o mi1tur" omogen" ce #a $i turnat" pe o placu " &etri
pentru a se usca. En aceast" metod"B sol#en ii se e#apor" la temperaturi ridicate.
2= 4etode semi,solide de turnare& &olimeri solubili 'n ap" i cu aci,i insolubili 'n ap" sunt
prepara i 'mpreun" cu -idro1id de sodiu i amoniu. Se adaug" i o cantitate de plasti$iant
pentru a tran$orma mi1ul 'ntrDun gel. *cetat $talat de celulo," i acetat butirat de celulo,"
sunt polimerii insolubili 'n ap" $olosi i 'n prepararea $ilmului. Lrosimea acestuia este
'ntre 2.215D2.25 inci.
3= (ispersie solid de extrudare& ispersia solid" a $ormulei este preparat" cu elemente
nemiscibile 'n ap" care sunt e1truda i i 'ntrDun $inal amesteca i cu do,a de medicament.
Cu a+utorul unor matri e compo,i ia este trans$ormat" 'n $ilm.
4= 4etoda de rulare& In medicament i un polimer sunt prepara i $olosind ap" sau alcool
pe post de sol#ent i sunt supu i procesului de rulare. In tambur de suspensie a+ut" la
e#aporarea sol#entului i taierea compo,i iei 'n $ilmele orodispersabile de diametrul
dorit.
5= Extrudare prin topire la temperaturi ridicate& .edicamentul este amestecat cu un
purt"tor 'n $orma solid" iar materialul granulat uscat este pus pe e1truder. 8ite,a de
rota ie a urubului ar trebui s" $ie 15 rpm.
6= Casete cu uscare prin 0nghe are ?liofilizare@& Se de,-idratea," $ormula prin eliminarea
apei. Se reduce presiunea din atmos$era.
E*aluarea parametrilor filmelor dezintegrate oral
1@ Grosimea& &oate $i masurat" cu a+utorul unui microDmetru sau a unui ubler. &entru a
#eri$ica uni$ormitatea con inutului i grosimea $ilmuluiB trebuie s" se #eri$ice 'n cinci
puncte di$erite prin calibrarea digital" a microDmetrului.
"@ /roprieta i mecanice&
a= (or a de trac iune este punctul de rupere a $ilmului N <greutatea la punctul de rupere
1122=%<grosimea $ilmului 1 l" imea $ilmului=.
b= &rocentul de elongare este calculat dupa $ormula: KelongareN<cre terea 'n 'nal ime 1
122=%'nal imea ini ial".
@ Bezisten a de pliere& 0ste determinat" de num"rul de 'mp"turiri ale $ilmului $ar" a se
rupe.
4@ Bezisten a de rupere& (or a sau tensiunea ma1im" ce poate $i aplicat" pentru a rupe un
specimen. 0ste e1primat" de (or a lui ;eOton.
5@ +uprafa a ph,ului filmului& &oate $i m"surat" prin plasarea $ilmului pe o supra$a " cu
gel agar 5K.
30
-@ Timpul de dezintegrare 0n *itro& Se determin" e1perimental pe un grup de #oluntari
s"nato i i se m"soar" timpul 'n care se de,integrea," $ilmul orodispersabil 'n ca#itatea
bucal"H
$@ Cnghiul./unctul de contact& Se masoar" cu un goniometru. Se pune ap" distilat" pe un
$ilm uscat i se $otogra$ia," momentul 'n ma1im 12 secunde pentru a se determina
punctul de impact.
<@ Testul de disolu ie 0n *itro& Se masoar" cu un aparat IS&>111 de tip 11 la 2.1;)C5 i
cu a+utorul unui tampon $os$at. Sunt e1trase mostre la un anumit inter#al de timp i sunt
anali,ate spectro$otometric.
=@ Con inutul medicamentos i uniformitatea acestuia& 0stimarea cantit" ii de principiu
acti# 'n $ormul".
1>@ Transparen a& Se utili,ea," un spectro$otometru cu ra,e I8H $ilmul este t"iat 'n
dreptung-iuri i sunt inserate 'ntrDo celul" intern" lateral" a spectro$otometrului.
11@ E*aluarea gustului& Se determina pe un num"r de #oluntari s"n"to i ce #or testa ni#elul
de 'ndulcire a agen ilor de mascare a gustului.
1"@ )mbalarea& &ungi de aluminiu. Carton Capid este $olosit pentru $ilmele Capid care sunt
patentate de *&CD5abtec-.
Tabel II.2.: Exemple de aplica ii industriale ale filmelor orodispersabile
Compania produc"toare &rodus $armaceutic Substan a acti#" sau
supliment
;o#artis T-era$lu T-in Strips 5ong
*cting Coug-
e1trometor$an
;o#artis T-era$lu T-in Strips .ultiD
S4mptom
i$en-idramin"
;o#artis Triaminic T-in Strips 5ong
*cting Coug-
e1trometor$an
;o#artis Triaminic T-in Strips
Coug-Z Cunn4 ;ose
i$en-idramin"
;o#artis LasD> T-in Strip *nti Las Simeticon"
&restige 7rands 5ittle Colds Sore T-roat
Strips
&ectin"<e1tras" din citrice=
Inno3en Suppress Coug- Strips e1trometor$an
Inno3en Suppress )erbal Coug-
Celie$ Strips
.entol
&restige 7rands C-loraspetic Celie$ Strips 7en,ocain"H .entol
Capitolul III. Exemple de aplica ii industriale
31
1.)riceptD comprimate orodispersabile
*ricept 0#ess <clor-idrat de donepe,il= aparFine grupului de medicamente denumite
in-ibitori de acetilcolinestera,".
*ricept 0#ess este utili,at 'n tratamentul simptomatic al bolii *l,-eimerB $orma uGoar" sau
moderat"B 'n tratamentul simptomatic al demenFei #asculare <demenFa asociat" cu bolile
cerebro#asculare=.
*utori,atie de punere pe piata:
&$i,er 0urope .* 00IL D .area 7ritanie
'igura III..
".(arizol
5mg% 12mg clor-idrat de done,epilB comprimate orodispersabile.
.edicament $olosit pentru tratamentul dementei. Clor-idratul de donepe,il apar ine unei
clase de medicamente numite in-ibitori de acetilcolinestera,". 0ste utili,at pentru tratamentul
simptomatic al $ormelor u oare p?n" la moderat se#ere de demen " de tip *l,-eimer. emen a de
tip *l,-eimer este o boal" care alterea," modul de $unc ionare al creierului i este $rec#ent" la
#?rstnici. Simptomele includ pierderea progresi#" de memorieB con$u,ie intens" i modi$ic"ri ale
comportamentuluiB $"c?nd mai di$icil" des$a urarea acti#it" ilor ,ilnice. 0ste utili,at doar la
pacien ii adul i.
01cipien i: poliacrilin potasicB celulo," microcristalin"B lacto," mono-idratB citrat monosodic
an-idruB aspartamB croscarmelo," sodic"B dio1id de siliciu coloidal an-idru stearat de magne,iu.
eFin"torul autori,aFiei de punere pe piaF": 7ucureGtiB Com?nia
&roduc"torul: Lenep-arm S.*.B Lrecia
32
.Cognezil %(
5mg%12mg comprimate orodispersabile
Substan a acti#" este clor-idrat de done,epil.
01cipien i: &olacrilin potasicB Celulo," microcristalin"B 5acto," mono-idratB Citrat monosodic
an-idruB *spartamB Croscarmelo,a sodicaB io1id de siliciu an-idruB Stearat de magne,iuB *cid
clor-idric pentru a+ustarea &-Dului.
&roduc"tor: S4nt-on 7.8.B Olanda
4.)erius
*erius este un medicament care con ine substan a acti#" desloratadin". 0ste disponibil
sub $orm" de comprimate orodispersabile de 2B5 si 5 mg.
*erius este indicat pentru ameliorarea simptomelor de rinit" alergic" <in$lama ia c"ilor na,ale
cau,at" de o alergieB de e1emplu $ebra $?nului sau alergia la acarieni= sau de urticarie <a$ec iune a
pielii cau,at" de o alergie=.
01cipien i:celulo," microcristalin"B amidon pregelatini,atB amidonglicolat de sodiuB
stearat de magne,iuB copolimer butilmetacrilat B crospo#idon" B -idrogenocarbonat de sodiuB acid
citricB dio1id de siliciu coloidalB o1id $ericB manitolB aspartam <0!51=Barom"
TuttiD(rutti.
5.;eoclarit7n
Compo,i ie ;eoclarit4n este un medicament care con ine substan a acti#" desloratadin".
0ste disponibil sub $orm" de comprimate orodispersabile de 2B5 mg i 5 mg.
Lrupa $armacoterapeutic": anti-istaminiceD antagoni ti )1.
esloratadina este un antagonist -istaminic nonDsedati#B cu acFiune de lung" durat"B cu
acti#itate antagonist" selecti#" asupra receptorilor )1 peri$erici. up" administrare oral"B
desloratadina bloc-ea," selecti# receptorii -istaminergici )1 peri$ericiB deoarece substanFa nu
p"trunde 'n sistemul ner#os central.
Indica ii: ameliorarea simptomelor de rinit" alergic" sau de urticarie..edicamentul se
poate elibera numai pe ba," de re et". o,a recomandat" pentru adul i i adolescen i <cu #?rsta
de 12 ani i mai mult= este de 5 mg o dat" pe ,iB la copiiB do,a #aria," 'n $unc ie de #"rsta lor.
01cipien i: gelatin"B manitolB aspartam <0!51=B polacrilin de potasiuB colorant roGu Opatint
<conFin?nd o1id de $ier roGu <0172= Gi -ipromelo," <0464==B arom" TuttiD(ruttiB acid citric
an-idru.
33
&roduc"tor: S& 5abo ;8D7elgia
*utori,a ie de punere pe pia a: S& 0urope [ 7elgia
-.)zom7r
Compo,i ie *,om4r este un medicament care con ine substan a acti#" desloratadinaB care
este un anti-istaminic. *cesta ac ionea," prin blocarea receptorilor pe care se $i1ea," 'n mod
normal -istaminaB o substan " din organism care pro#oac" simptome alergice. 0ste disponibil sub
$orm" de comprimat orodispersabile de 2B5 mg si 5 mg.
&roduc"tor: S& 5abo ;8D 7elgia
*utori,a ie de punere pe pia ": Sp 0uropeD 7elgia
$.67prexa !elotab 'igura III.4.
34pre1a este un medicament ce are 'n compo,i ie ca substan " acti#" olan,apina.0ste
disponibil sun $orm" de comprimate orodispersabile de culoare galben" de concentra ii 5B 12B 15
i 22 mg.
Se recomand" pentru tratarea adultilor care su$er" de sc-i,o$renie.Sc-i,o$renia este o
boal" psi-ic" care cuprinde mai multe simptomeB inclusi# g?ndire i #orbire de,organi,at".e
asemenea se utili,ea," pentru tratarea episoadelor maniacale moderate spre se#ere<eu$orie
e1agerat"= la adul i. .edicamentul se poate $olosiB de asemenea pentru pre#enirea recuren ei
acestor episoade la pacien ii cu tulburare bipolar"<o boal" psi-ic" 'n care perioadele de eu$orie
alternea," cu cele de depresie=.
0ste medicamentul original care a bre#etat aceast" $orm" de comprimate orodispersabile.
&roduc"tor: 0li 5ill4 7.8.B Olanda
<.%lazapine Glenmar: Europe
34
Olan,apine este un medicament care con ine substan a acti#" olan,apina.0ste disponibil
sub $orm" de comprimate orodispersabile cu di$erite concentra ii 5B 12B 15 i 22mg. Olan,apine
este un medicament generic ce se utili,ea," 'n tratamentul adul ilor care su$er" de sc-i,o$renie.
01cipien i: .anitol 0 421B Celulo," microcristalin"B *spartam 0 !51B Crospo#idon"B
Stearat de magne,iu.
&roduc"tor: Llenmar: &-armaceuticals 0urope 5imitedB .area 7ritanie.
=.6alasta
Comprimate orodispersabile 5mgB 12mgB 22mg
Substan a acti#" este olan,apin"B grupa $armacoterapeutic": *ntip-i-otice dia,epineB o1a,epine
i tia,epine.
&roduc"tor: MCM* .. ;o#o .estro [ Slo#enia
*utori,a ie de punere pe pia a: MCM* D Slo#enia
1>.)mo:si:la* Euic:tab 1>>> mgD orodispersabile
In comprimat conFine /75 mg amo1icilin" sub $orm" de amo1icilin" tri-idrat Gi 125 mg
acid cla#ulanic sub $orm" de cla#ulanat de potasiu.
*mo:si:la# Vuic:tab este un antibiotic cu spectru larg $olosit pentru tratarea in$ecFiilor.
0l aparFine unui grup de antibiotice numite peniciline. 0ste o combinaFie de dou" substanFe
acti#e: amo1icilin" Gi acid cla#ulanic. *mo1icilina acFionea," prin distrugerea bacteriilor care
determin" in$ecFiiB 'n timp ce acidul cla#ulanic prote+ea," amo1icilina de degradare. En acest $elB
combinaFia de amo1icilin" Giacid cla#ulanic este acti#" 'mpotri#a multor microorganisme care
produc beta lactama,"B care sunt rei,istente la amo1icilina singur".
*mo:si:la# Vuic:tab se $oloseGte pentru tratamentul unui num"r mare de in$ecFii
bacteriene determinate de di$erite bacteriiB care sunt sensibile la combinaFia amo1iclin"%acid
cla#ulanic.
01cipienFi: arom" de amestec tropicalB arom" de portocal" dulceB aspartamB dio1id de siliciu
coloidal an-idruB o1id galben de $er <0 172=B talcB ulei de ricin -idrogenatB celulo,"
microcristalin" silici$icat".
*mo:si:la# Vuic:tab 1222 mg sunt comprimate pentru dispersie oral"%orodispersabile de $orm"
octogonal"B de culoare galbenDbrunB pigmentateB cu miros aromat Gi gust de $ructe tropicale.
&roduc"tor: 50M &-armaceuticalB 5+ubl+anaB Slo#enia
11. Essens %(
35
Substan a acti#" este risperidon"B antagonist monoaminergic selecti#B are a$initate mare
pentru receptorii serotoninergici 5 )T2 i dopaminergici 2. 0ste un antipsi-otic atipic.
0ssens O se $oloseGte pentru tratamentul urm"toarelor boli:
Sc-i,o$renie sau alte psi-o,e 'n care predomin" simptome po,iti#e<-alucina iiB delirB tulbur"ri de
g?ndireB ostilitate= sau simptome negati#e<aplati,are a$ecti#" #ocabular redusB retragere social" i
a$ecti#"=. e asemeni se recomand" 'n tulbur"ri de comportament caracteri,ate prin simptome
psi-otice i agresiune la bolna#i cu demen ".
0ssens O conFine aspartam. 0ste surs" de $enilalanin". &oate $i d"un"tor pentru persoanele cu
$enilcetonurie.
&roduc"tor: Terapia S.*. Com?nia
1".Bispolept Euic:let
Comprimate orodispersabile 1 mgB 2 mgB substan a acti#": risperidon".
Indica ii: Tratamentul sc-i,o$renieiB inclu,?nd primul episod psi-otic acutB rec"derileB
sc-i,o$renia cronic" i alte st"ri. Tratamentul pe termen lung pentru pre#enirea rec"derilor 'n
sc-i,o$renia cronic". Tratamentul tulbur"rilor de comportament la pacien ii cu demen ".
&roduc"tor: Tanssen &-armaceutica ;8 [ 7elgia
*utori,a ie de punere pe pia ": Tanssen &-armaceutica ;8 [ 7elgia
1.Torendo E,Tab
Comprimate orodispersabile: 1 mgB 2 mgB substan a acti#" : risperidon".
Indica ii: Tratamentul sc-i,o$renieiB inclu,?nd primul episod psi-otic acutB rec"derileB
sc-i,o$renia cronic" i alte st"ri.
&roduc"tor: MCM* d.d. [ Slo#enia
*utori,a ie de punere pe pia ": MCM* d.d. D Slo#enia
14.;im*astid
0ste un medicament care con ine substan a acti#" ri#astigmin".
Ci#astigmina este un in-ibitor de acetilcolinestera," de tip carbamatB cu selecti#itate cerebral"B
amelior?nd de$icitele cogniti#e mediate colinergic. 0ste disponibil sub $orm" de capsuleB precum
i sub $orm" de comprimate orodispersabile<1B5 mgB 3 mgB 4B5 mg si 6 mg=. Indica ii: se
utili,ea," pentru tratarea pacien ilor cu $orme u oare p?n" la moderat se#ere ale demen ei
al,-eimerB o boal" progresi#" a creierului care a$ectea," treptat memoriaB capacitatea intelectual"
i comportamentul.
36
&roduc"tor: MCM*B Slo#enia
15./restarium
Comprimate orodispersabile 2B5mgH 5mgH 12mg.
Substan a acti#": peridoprilB este un in-ibitor al en,imei de con#ersie a angiotensinei <0C*=.
Indica ii: -ipertensiuneB insu$icien " cardiac"B pre#en ie dup" un in$arct de miocard.
01cipien i: Stearat de magne,iuB dio1id de siliciu coloidalB amestec amidonDlacto,"
uscat<amidon15K i lacto," mono-idrat /5K=B aspartamB acesul$am potasic.
&roduc"tor: Ser#ierB (ran a.
1-.6olmitriptan )cta*is
SubstanFa acti#" D ,olmitriptan $olosit 'n tratamentul migrenei.
3olmitriptan *cta#is este un antimigrenos de a doua generaFieB cu acFiune central" Gi peri$eric"B
e$icient 'n tratamentul cri,elor migrenoaseB cu sau $"r" aur".
3olmitriptan *cta#is este pre,ent 'n porto$oliul Companiei sub $orm" de comprimate
orodispersabile cu concentraFiile de 2B5 Gi 5 mgB este singurul ,olmitriptan disponibil acum 'n
Com?nia. *sigur" un e$ect antimigrenos ca Gi sumatriptanulB $iind 'ns" mai bine tolerat.
&roduc"tor: *cta#is 5T.B .alta
1$.6ulin > mgB
Substan a acti#": .irta,apin"B comprimate orodispersabile.
.irta,apina aparFine grupului de medicamente numite antidepresi#e. 0ste utili,at" 'n tratamentul
bolilor depresi#e <episoadele depresi#e ma+ore=.
01cipien i: crospo#idon" <tip 7=B manitolB celulo," microcristalin"B aspartamB arom" de ment"B
dio1id de siliciu coloidal an-idruB stearat de magne,iuB arom" de c"pGuni Gi arom" de ment"
eFin"torul autori,aFiei de punere pe piaF" Gi produc"torul
*ntibiotice S.*.B IaGiB Com?nia
1<.;urofen ;on,)9ua
Comprimate orodispersabileB 222 mg
In comprimat orodispersabil conFineB ca substanF" acti#"B ibupro$en 222 mg. e asemeneaB
conFineB ca e1cipienFi: etilcelulo,"B dio1id de siliciuB -ipromelo,"B manitol granularB manitol
pulbereB aspartamB croscarmelo," sodic"B arom"BBlemon alpine to$eeA <0 !!47!22=B stearat de
magne,iu.
37
Indica ii: *rtropatii in$lamatorii cronice<artrit" reumatoid"B spondilartrit" anc-ilo,ant"Bartrit"
psoria,ic"=B st"ri in$lamatorii se#ere 'n OC5B stomatologieB ginecologieB patologie respiratorieB
oncologieB dismenoree.
&roduc"tor
0t-4parm IndustriesB (ranFa
7oots )ealt-care InternationalB .area 7ritanie
eFin"torul autori,aFiei de punere pe piaF"
7oots )ealt-care International B .area 7ritanie
1=.Tralgit
Conprimat orodispersabil 52 mgB substan a acti#" este clor-idratul de tramadol.
Clor-idratul de tramadol este un analge,ic ce aparFine clasei opioidelorB care acFionea," la
ni#elul sistemului ner#os central. 0l combate durereaB acFion?nd la ni#elul celulelor ner#oase
speci$ice din m"du#a spin"rii Gi creier.
Tralgit se utili,ea," pentru tratamentul durerii moderat" p?n" la se#er".
Indica ii: durere postD traumatic"<$racturiB r"ni=B ne#ralgii se#ereB durere neopla,ic"B durere
asociat" in$arctului de miocard sau inter#en ii diagnostice sau terapeutice.
*meliorarea durerii este 'n mod normal perceput" dup" 32 minute Gi durea," apro1imati# 6 ore.
&roduc"torul i de in"torul autori,a iei de punere pe pia a:
3enti#aB Cepublica Slo#acia.
">.)bilif7
Substan a acti#": *ripipra,olum 15mgB comprimate orodispersabile.
Indica ii: *bili$4 este un medicament din grupul antipsi-oticelor. 0ste utili,at pentru tratamentul
adul ilor i adolescen ilor cu #arsta de 15 ani sau peste care su$er" de sc-i,o$renie.
01cipien i: silicat de calciuB croscarmelo," sodic"B crospo#idon"B dio1id de siliciuB 1ilitolB
aspartamB acesul$am de potasiuB arom" de #anilieB acid tartaricB celulo," microcristalin"B stearat
de magne,iuB o1id galben de $er <0172=.
&roduc"tor: Otsu:a &-armaceutical 0urope D .area 7ritanie
"1.%ndaran 4(
Comprimate orodispersabile 4 mgB / mgH substan a acti#": ondansetron.
38
Indica ii:
Ondansetronul $ace parte din grupa medicamentelor numite antiemetice <sau antagoniGti ai
receptorilor serotoninergici 5)T D 3=.
Ondaran . 4 mg este indicat pentru tratamentul greFurilor Gi #"rs"turilor produse de
c-imioterapie citoto1ic" Gi radioterapie e asemeneaB la adulFi este indicat pentru pre#enirea
greFurilor Gi #"rs"turilor postoperatorii.
01cipien i: carbonat de magne,iu greuB crospo#idon"B manitolB stearat de magne,iuB aspartamB
,a-arin" sodic"B talcB dio1id de siliciu coloidal an-idruB arom" mangora 12/77D31B arom"
(resco$ort 62472D31.
&roduc"torul: Canba14 5aboratories 5imitedB India
eFin"torul autori,aFiei de punere pe piaF": Canba14 IM 5imitedB .area 7ritanie
"".5amotiran %(
Cpr. orodispersabile. 25 mgB 52 mgB 122 mgB 222 mg.
5amotiran este un antiepileptic <medicament pentru tratamentul epilepsiei=B cu e$ect
anticon#ulsi#ant larg.
5amotiran este $olosit 'n tratarea mai multor tipuri de epilepsie <con#ulsii parFialeB con#ulsii
tonicoDclonice generali,ate= Gi a con#ulsiilor asociate sindromului 5enno1DLastaut.
.edicamentul poate $i utili,at singur <'n monoterapie= sau 'n asociere cu alte medicamente
antiepileptice de c"tre adulFi Gi copii cu #?rsta peste 12 ani.
01cipien i: celulo," microcristalin" &) 121B lacto," mono-idratB amidonglicolat de sodiu tip *B
po#idon"B o1id galben de $er <0 172=B celulo," microcristalin" &) 122B stearat de magne,iuB talcB
dio1id de siliciu coloidal an-idru.
e inatorul autori,a iei de punere pe pia ":
Canba14 IM 5imitedB .area 7ritanie
". (ormir 'orte
Comprimate orodispersabileB melatonin" 5 mg
ormir (orteBcomprimate orodispersabile Bcon ine melatonin"B -ormon natural produs de
glanda pineal".
.elatonina poate 'mbun"t" i calitatea somnului la persoanele cu insomnie u oar" sau la
persoanele cu tulbur"ri ale ritmului cicardian datorate sc-imb"rii $usului orar.
39
Indica ii:combate insomniaB reglea," ceasul biologicB cre te $rec#en a somnului cu #iseB
reglea," sistemul endocrinB stabili,ea," sistemul imunitarB combate st"rile depresi#e tran,itoriiB
indispo,i iile pasagereB nu creea," dependen ".
&roduc"tor: SC 5arop-arm SC5B Il$o#B Com?niaB sub licenFa &-armaceutical )oldingsB IM.
'igura III.5.
"4.;er*ocalmin +omn usor
Compo,i ie: un comprimat orodispersabil con ine 3mg melatonin" i e1cipien i:
i,omatBcelulo," microcristalin"B croscarmelo," sodic"B po#idon"B stearat de magne,iu #egetal.
4elatonina sau ;,acetil,5,metoxitriptaminaB este un -ormon produs de glanda pineal"
$iind implicat 'n reglarea bioritmurilor endocrine circadiene i se,oniere . e asemeneaB
melatonina poate $i produs" i de alte esuturiB precum m"du#a osoas"B lim$ociteB di$erite celule
epitelialeB printre care i retina i tractul gastrointestinalB ac ion?nd 'n ultimele 2 ca,uri ca un
-ormon paracrin.
Suplimente de melatonin" se administrea," pacien ilor cu tulbur"ri de ritm circadianB tulbur"ri de
'n#" are sau memorareB maladia *l,-eimerB neopla,iiB obe,itate .
Capacitatea glandei pineale de a sinteti,a melatonina scade odat" cu 'naintarea 'n #?rst".
Comprimatele orodispersabile eliberea," melatonina 'ncep?nd din ca#itatea bucal"B asigur?nd
absorb ia prin capilarele sublinguale i instalarea rapid" a e$ectului.
*dministrarea de melatonin" contribuie la ec-ilibrarea ciclului #eg-eDsomn prin $a#ori,area
instal"rii i men inerii unui somn pro$und.
&roduc"tor: S.C. 5arop-arm SC5
e in"torul autori,a iei de punere pe pia ": S.C. 7io$arm S.*.
40
Capitolul I!.Controlul calita ii comprimatelor orodispersabile
Controlul calita ii comprimatelor orodispersabile%tabletelor orodispersabile are 'n #edere
acelea i determin"ri ca la comprimatele con#en ionaleB cu unele modi$ic"ri i determin"ri
suplimentare.
41
(ezagregare 0n *itro
&?n" 'n pre,entB nici IS&B nici (\armacopeea 0uropean" nu descriu un test de de,agregare
speci$ic comprimatelor cu dispersare accelerat" %orodispersabile.
Testul de de,agregare pentru comprimatele con#enFionale este cel mai utili,at Gi 'n controlul
de,agreg"rii tabletelor OT. *cest test o$er" in$ormaFii utileB 'ns" implic" utili,area unui #olum
de lic-id mult mai mare dec?t #olumul de sali#" e1istent 'n ca#itatea oral" <care este 'n general
mai mare de 1 ml.=
&entru e#aluarea de,agreg"rii tabletelor OT sDau propus mai multe metode modi$icate.
Ina din ele a $ost propus" de cercet"torii +apone,i <.oritaB 2222=B care utili,ea," o celul" de
de,agregare din material plastic cu 'n"lFimea de 3B5 cm Gi diametrul de ! cmB care pre,int" la
partea superioar" o reFea de s?rm" pe care se plasea," comprimatele <3 probe=. Celula se
imersea," 'n mediul de de,agregare. &entru a semnala punctul iniFial Gi cel $inal al de,agreg"riiB
celula este ec-ipat" cu o camer" de $ilmat. *ceast" metod" se consider" util" Gi ca metod" de
predicFie a de,agreg"rii in #i#o.
*ceste metode sunt considerate 'ns" insu$icienteB 'ntruc?t nu implic" utili,area nici unei
$orFe asupra comprimatuluiB cum este ca,ul la plasarea 'n ca#itatea oral".
O metod" speci$ic" de control al de,agreg"rii $oloseGte un aparat de anali," a te1turii
<Te1ture anal4serB T* >T+ = pentru a determina 'nceputul Gi s$?rGitul de,agreg"rii comprimatelor
OT. *cest aparat are la ba," o sond" cilindric" plat" care aplic" o $orF" de penetrare constant"
asupra comprimatuluiB scu$undat 'ntrDun #olum de$init de ap" distilat". Sonda cilindric"
penetrea," tableta 'n timp ce aceasta este introdus" 'n ap". &e masur" ce tableta se di,ol#"B
instrumentul este programat s" men in" o $or " mic" pentru o perioad" de timp. Lra$icele
generate de so$tOareDul instrumentului pri#ind distan a parcurs" de sond"B determin" pro$ilul
cimprimatelor orodispersabile ca o $unc ie 'n timp. Lra$icul $acilitea," calcularea 'nceputului i
s$? itului procesului de de,integrare.
O alt" metod" de de,agregare ce implic" un stres asupra comprimatului a $ost propus" de
;ara,a:i et al <2224=B cu un dispo,iti# 'n care comprimatul este presat cu o $orF" uGoar"
<corespun,"toare la 15 g greutate= de c"tre un dispo,iti# care se roteGte cu #ite," redus" <12
rpm=. SDa constatat o bun" corelaFie 'ntre timpii de de,agregare in #itro obFinuFi cu acest
dispo,iti# Gi timpii de de,agregare in #i#o.
(ezagregare la administrare ? in *i*o@
&entru tabletele %comprimatele orodispersabile testul de de,agregare se e1ecut" Gi in #i#oB pe
#oluntari s"n"toGi. *ceast" metod" este menFionat" de o serie de studiiH uneoriB testarea
42
de,agreg"ri in #i#o se asocia," cu testarea palatabilit"Fii.
Bezisten3a mecanic
Ce,istenFa mecanic" a comprimatelor OT se determin" cu metodele admise de $armacopeiB
'n condiFii standard. Comprimatele OT nu au o re,istenF" mecanic" crescut"B $iind raportate 'n
literatur"B c?t Gi 'n patentele produselor e1istente pe piaF" #alori cuprinse 'ntre 12 ; Gi 42 ;.
Ce,istenFa mecanic" a comprimatelor este corelat" direct cu timpul de de,agregare a acestora Gi
depinde 'n ca,ul celor preparate prin comprimare de $orFa de comprimare aplicat".
'riabilitate
Studiul $riabilit"Fii comprimatelor cu eliberare accelerat" se determin" 'n general 'n condiFii
standard <dup" 122 rotaFii=. I.S.&. admite o $riabilitate ma1im" a comprimatelor con#enFionale
de 1 K pentru comprimatele con#enFionale.
&entru comprimatele orodispersabileB acest" condiFie este di$icil de 'ndeplinit de e1emplu la cele
preparate prin lio$ili,are sau comprimare umed"H o $riabilitate mai mic" o au comprimatele
obFinute prin metoda comprim"rii directe Gi a sublim"rii.
in acest moti#B $riabilitatea comprimatelor orodispersabile dep"GeGte acest" limit" 'n
numeroase ca,uriB put?nd atinge #alori de 2D3K .
(izol*are
Testele de di,ol#are pentru comprimatele orodispersabile sunt comparabile cu cele utili,ate
pentru comprimatele con#enFionaleB c-iar identiceB 'n ca,ul 'n care te-nologia de preparare nu
implic" mascarea gustului substanFelor acti#e. En general se #a selecta protocolul e1pus de IS&
pentru tabletele con#enFionale. En generalD e1perienFa cercet"torilor arat" c" cel mai potri#it test
utili,ea," *paratul 2 <palete= ca 52 rpm. *paratul 1 <coGuleF= poate $i utili,atB 'ns" are aplicaFii
restr?nseB datorit" propriet"Filor $i,ice ale acestor tablete.
.ascarea gustului substanFelor acti#e impune condiFii speciale 'n testul de di,ol#are.
*coperirea particulelor de substanF" medicamentoas" se poate $ace cu di#erse $ilmeB unele dintre
ele p)DdependenteB sau a c"ror umectabilitate este redus". (ilmul de acoperire se poate di,ol#a
sau 'mbibaB dependent de mediul de di,ol#are ales. En comprimatele orodispersabile pot $i
'ncorporate Gi particule acoprite cu $ilm cu eliberare controlat"B cu condiFia ca $orFele de
comprimare s" $ie sc",ute pentru a menFine $ilmul intact 'n acest ca,B testul de di,ol#are se #a
adapta con$orm protocolului comprimatelor cu eliberare modi$icat".
*lte determin"ri pentru controlul calit"Fii au 'n #edere: uni$ormitatea maseiB determinarea
poro,it"Fii comprimatuluiB etc.
+tudii pri*ind umiditatea.hidratarea: *ceste teste%studii trebuie e$ectuate pe OTDuri
pentru a a#ea o idee asupra stabilit" ii $ormuleiB a#?nd 'n #edere ca mul i e1cipien i au
43
caracteristici -igroscopice. 3ece tablete din $iecare $ormul" sunt p"strate 'ntrDun desicator cu
clorur" de calciu la 37 de grade C pentru 24 de ore. *poi tabletele sunt c?nt"rite i inute la 75K
C) <umiditatea necesar"=B temperatura camereiB timp de 2 s"pt"m?ni. Imiditatea necesara este
ob inut" prin p"strarea la $undul desicatorului solu ie saturat" de clorur" de sodiuB timp de 3 ,ile.
e asemeni 'n acelea i condi iiB se #a ine i o tablet" con#en ional" pentru controlul umidit" ii.
5a $inal se c?nt"resc din nou tabletele i se notea," cre terile 'n greutate.
+tudii clinice: sDau e$ectuat teste in #i#o pentru a se e#alua comportamentul OTDurilor 'n
tractul eso$agian cat i e$icien a terapeutic" i con#enien a. LammaDScintigra$ia a $ost $olosit"
pentru testul 34dis 'n ca#itatea bucal" i 'n stomac. Ce,ultatele arat" c" timpul de disolu ie e
rapidB tran,itul de la eso$ag la stomac e compatibil cu reac iile tabletelor con#en ionale. Testul
34dis a ar"tat o acceptare ridicat" din partea pacien ilor mai ales la copii i a celor care a#eau
ne#oie de un medicament cu o ac iune rapid" <e1. persoane care urmea," a $i operate=. (ormele
de comprimate orodispersabile au ar"tat carcateristici 'mbun"t" ite comparati# cu tabletele
normale: o absortie mai mare a acetamino$enului (las-tab decat liderul de pe pia ". e asemenea
se obser#" o bioDdisponibilitate ridicat" pentru $ormulele 54oc pentru di$erite medicamente:
$loroglucin"B gla$enineB sprironolactone i propi$ena,on". (olosind 34dis toate medicamentele
pot $i absorbite prin mucoasa bucal" i a eso$agului cu e$ecte secundare reduse ce este esen ial
pentru medicamentele promo#ate c" trec de primul pasa+ al metabolismului -epatic. (ormulele
5o4c cu aluminiu au testat po,iti# pentru pacien ii cu probleme gastrointestinale.
Capitolul !. C%;C5C6II
&rogresul considerabil din domeniul te-nologiei de obFinere a medicamentelor a permis ca
ma+oritatea acestora s" poat" $i produse sub $orm" de comprimateB $orme $armaceutice solide
mult utili,ate 'n terapia medical"B ce repre,int" apro1imati# 72 K din totalul preparatelor
$armaceutice pre,ente 'n terapeutic".
Itili,area comprimatelor 'n practica medical" a dus la creGterea e$icacit"Fii tratamentuluiB
44
mai ales 'n r?ndul copiilor Gi b"tr?nilorB datorit" utili,"rii la comprimatele specialeB pe l?ng"
substanFa acti#"B a unor ingrediente cu mare putere de aromati,areB $"c?nduDle mai uGor de
administrat Gi mai acesibile.
*ctualmente se cunosc mai multe tipuri de comprimateB 'n $uncFie de modul de eliberare <cu
eliberare con#enFional" sau modi$icat"= sau 'n $uncFie de modul de administrare <comprimate
oraleB comprimate speciale=.
in punct de #edere al eliber"riiB comprimate cu eliberare accelerat" de acest tip sunt
comprimatele sublinguale Gi comprimatele orodispersabile <a#?nd o de,agregare rapid"B sub 3
minute 'n ca#itatea oral"=.
Comprimatele orodispersabile repre,int" un tip nou ap"rut de comprimate%tablete bucaleB
care au caracteristici distincte $aF" de celelalte comprimate <de,agregarea rapid" 'n ca#itatea
oral" Gi administrarea $"r" adaos de ap"=B $iind menFionate Gi de Suplimentul 3 al (armacopeei
Com?ne 0d. * >Da.
Centrul de 0#aluare i *dministrare a .edicamentelor i *limentelor din IS de$ine te OTD
urile ca: @ o $orm" solid" de de do,are ce con ine substan e medicale i se de,integrea," rapidB de
obicei 'n cate#a secunde c?nd intr" 'n contact cu sali#aA.
En ultimele trei deceniiB tabletele orodispersabile au cap"tat popularitate datorit" con#enien ei
de administrare 'n compara ie cu tabeletele i capsulele con#en ionale. O data cu o mai bun"
'n elegere a parametrilor $i,icoDc-imici i bioDc-imiciB sistemul de medicamente a de#enit mai
comple1 i mai e$icient. *ceste e$ecte au 'ncura+at cercet"torii i mediul academic 'n
descoperirea de noi te-nologii i abord"ri 'n acest domeniu.
Cererea pentru medicamente u or de administrat pacien ilor a crescut ceea ce a dus i la
cre terea ne#oii de de,#oltare de noi te-nologii. Ens" costurile de $abrica ie a acestor
medicamente este ridicat. *st$el aten ia este concentrat" c"tre de,#oltarea de noi $orme de do,are
a medicamentelor e1istente pentru a men ine costurile c?t mai reduse.
OTDurile sunt mai u or acceptate de pacien i i au multe propriet" i bio$armaceutice
'mbun"ta ite 'n compara ie cu tabletele con#en ionale. &rescrierea de OTDuri a $ost ini ial
elaborat" pentru pacien ii de la geriatrieB pediatrie i psi-iatrie care su$er" de di$agie. *st",iB
OTDurile sunt acceptate 'n $armaciiB $"r" prescrip ie pentru tratarea de alergiiB r"celi i gripe.
&opula ia int" sDa e1tins c"tre pacien i care ' i doresc do,e con#eniente de administrat oriundeB
oric?nd i $"r" ap". &oten ialul acestor $orme de do,are este promi "tor datorit" noilor te-nologii
combinate cu o cerere ridicat" pe pia ". in?nd cont de acest aspectB companiile $armaceutice ar
putea pro$ita de gradul de acceptibilitate al produselor OT de c"tre pacien i.
45
Cu o continu" de,#oltare a e1cipien ilor $armaceuticiB ne putem a tepta la crearea unor
te-nologii ino#atoare pentru $ormularea tabletelor orodispersabile.
Capitolul !I. #I#5I%GB)'IE
1. 7andelin (. T.B Compressed tablets by wet granulationB in 5iebermannB 5ac-mannB Sc-Oart,B
Pharmaceutical Dosage FormsB I <3=B .. e::er Inc.B ;eO Wor:B 1!/!.
2. 7ruera 0.B Alternate routes for home opioid therapyB in &ain: Clinical Ipdates <International
*ssociation $or t-e Stud4 o$ &ain=B 8ol I.<2=B Tul. 1!!3.
3. obetti 5., Fast-Melting Tablets De!elopment and TechnologiesB &-armaceutical
Tec-nolog4 0uropeB 2222B12 <!=B p.32D42.
4. La$iFanu 0li,a, Tehnic" farmaceutic" B 0d. .edical"B IaGiB 1!/1.
5. Taccard T.T.B 5e4der T., #ne nou!elle forme galeni$ue le lyoc, Annales Pharmaceuti$ues
FrancaisesB 1!/5B 43 <2=B p.123D133.
6. Mo:o#a 0l *rini SB Clas S. .B %!aluation of Disintegration testing of different fast
dissol!ing tablets using the analy&erB &-arm. e#. Tec-nol. 2222B7<3=B 361D71.
7. -ttp:%%OOO.a+ol.in$o%inde1.p-p%t+pr%article%#ieO%44525%2/232.
46
/. 5eucuFa S., Tehnologie farmaceutic" industrial"B 0d. aciaB Clu+D;apocaB 2221.
!. 5eucuFa S. 0.B Tehnologia formelor farmaceuticeB 0d. aciaB Clu+ ;apocaB 1!!5.
12. &at-er S. I.B Siebert .. T.B )ont, T.B M-an:ari M. Ca+endraB Sangeeta 8.B Mumbale Cam4aB
%nhanced 'uccal Deli!ery of Fentanyl #sing the (ra)escent Drug Deli!ery *ystem.
11. &opo#ici *drianaB 7an I. et. al.B 'a&ele teoretice ale tehnologiei farmaceuticeB 0d. .irtonB
TimiGoaraB 1!!/.
12. .endes 6.C.B )rida4a 7-arga#aB +o&engesB in %ncyclopedia of Pharmaceutical TechnologyB
0ditors Tames SOarbric:B Tames C. 7o4lanB .. e::erB ;.W.B 2225B16/6D16!1.
13. Cong Mun C-angB >iaodi LuoB 7urnside *B 7.B Couc- C. *.B Fast dissol!ing tabletsB .ar:
&-armaceutical Tec-nolog4B 2222B 24<6=B 52.
14. Cotteglia 0.B Compresse farmaceuticheB 0d.llB Soc. 0d. (armac. .ilanoB 1!66.
15. S-angraOB C.B Compressed tabiets by direct compressionB in 5iebermannB 5ac-mannB
Sc-Oart,B &-armaceutical osage (ormsB .. e::er Inc.B ;eO Wor:B 1!!1B
16. S-angraOB C.B *pecialty tablets and capsulesB in .odem &-armaceuticsB edited b4 7an:er
L.S.B C-ode S.C.T.B .. e::er Inc. ;eO Wor:B 1!!2B 427D 31.
17. -ttp:%%+ddtonline.in$o%inde1.p-p%+ddt%article%#ieO%132.
1/. St"nescu 8.B Tehnic" Farmaceutic"B 0d. .edical"B 7ucure tiB 1!/3.
1!. St"nescu 8.B Comprimate farmaceuticeB 0d. .edical"B 7ucureGtiB 1!72.
22. St"nescu 8.B Sa#opol 0., *ubstan,e au-iliare farmaceuticeB 0d. .edical"B 7ucureGtiB 1!6!.
21. 8irle4 &.B .ydis- a no!el, fast dissol!ing dosage form /oral drug deli!ery=B .anu$acturing
C-emistB 1!!2B2<2=B 36.
22. -ttp:%%OOO.0lan;anoCristalDtec-nolog4.-tm.
23. -ttp:%%i+cps.com%$iles%#ol1issue2%1.pd$.
24. ]]] American 0andboo1 of non-prescription drugsB 0d. b4 *merican &-armaceutical
*ssociationB 11Dt- 0dB 1!!7.
25. S-ailes- S-armaB 2ew generation of tablet Fast dissol!ing tablet. 222/H 6 <1=: 111D11!.
26. -ttp:%%OOO.re#istagalenus.ro%dictionarDmedicamente%item.
27. ]]] 'iodisponibilite3 des medicaments Principes et problemesB Capport O.SB Lene#a 1!74.
2/. ]]] Farmacopeea 4om5n"B 0d. .edical"B 7ucureGtiB 1!!3 Gi *upliment 2224.
2!. ]]] 0andboo1 of Pharmaceutical %-cipientsB 3
rd
ed.B 0ditors: *rt-ur 0. MibbeB *inle4 6adeB
&aul T. 6ellerB *mer. &-armaceutical *ssoc.B 8ol. 3B Tan. 2222.
32. ]]] Inited States &-armacopoeia 26B I.S. &-armacopoeal Con#ention Inc.B Coc:#illeB 2222.
47