Sunteți pe pagina 1din 40

1

ef lucr.dr. Lavinia Noveanu


2012
CURSUL 6
Hemostaza fiziologic
MEDIUL INTERN
SNGELE
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE V.BABE TIMIOARA
DISCIPLINA DE FIZIOLOGIE
DEPARTAMENTUL DE TIINE FUNCIONALE
1.Seria trombocitar
1.1. Cinetica trombocitar
1.2. Caracteristicile morfo-funcionale

al trombocitelor
1.3. Funciile trombocitului n echilibrul fluido-coagulant
2. Hemostaza fiziologic
2.1. Hemostaza primar
2.1.1. Timpul vascular
2.1.2. Timpul plachetar
2.2. Hemostaza secundar. Coagularea
3. Fibrinoliza
CUPRINS
2
OBIECTIVE
Studentul trebuie s:


Descrie cinetica i caracteristicile morfo-funcionale

ale trombocitelor


Descrie funciile trombocitelor n hemostaza fiziologic i n procesul
de reparare tisular


Explice

mecanismele i efectele vasoconstriciei n hemostaz


Discute proprietile endoteliului normal cu rol n hemostaz


Descrie etapele formrii

trombului plachetar, rolul sistemul
glicoproteinelor

membranare

i al

granulaiilor trombocitare


Defineasc i clasifice factorii plasmatici ai

coagularii sngelui


Descrie etapele coagulrii, diferenele dintre mecanismul intrinsec i
extrinsec, rolul Fp3 i Ca
2+

n aceste mecanisme


Descrie etapele componentele sistemului fibrinolitic

i etapele
fibrinolizei
3
1. SERIA TROMBOCITAR
CARACTERISTICI GENERALE
Trombocitele (Tr.) = plachete sangvine


sunt cele mai mici elemente figurate ale sngelui (2

-

4 m)


sunt fragmente citoplasmatice anucleate

cu granulaii azurofile


au origine n MOH


au 2 proprieti fundamentale:


aderarea

la suprafeele rugoase


agregare

cu formarea cheagului plachetar
4
1.1. CINETICA TROMBOCITAR


Etapa medular: 4 -

5 zile


Etapa sangvin: 8 -

10 zile


2/3 din Tr. n circulaia general


1/3 din Tr. n splin


Etapa splenic: n capilarele
sinusoide ale pulpei roii


rezervor de Tr.


sediul distrugerii Tr.


Fiziologic: macrofagele distrug Tr.
mbtrnite


Patologic:

intensificarea distruciei

trombocitelor

trombocitopenie


splenectomia = manevr terapeutic
5
PLACHETOGRAMA
Nr.Tr.

circulante

=

150.000

-

350.000/mm
3


n trombocitopenie


n trombocitoz


PCT (plachetocrit)

= 0,08

-

1%


n trombocitopenie


n trombocitoz


MPV (volum plachetar

mediu)

= 6

-

10 m


posthemoragic

(

trombocitopoieza)


PDW (indicele de distribuie plachetar)

= 10 -

15%


n trombopatii (trombastenie)
6
1.2. CARACTERISTICI MORFO-

FUNCIONALE ALE TROMBOCITULUI
ORGANIZAREA MORFO-FUNCIONAL
A TROMBOCITULUI
1. ZONA PERIFERIC:

funcia de interaciune extracelular


atmosfer

periplachetar

cu f. ai coagulrii (V,VIII), catecolamine


sistemul glicoproteinelor

(Gp) =

receptori de adeziune/agregare

Tr.


membran celular = surs de metabolii ai acidului arahidonic
2. ZONA CITOPLASMATIC:

funcia contractil


reeaua

de microtubuli

asigur forma de disc a Tr.neactivat


proteinele

contractile

(actin i trombostenin) asigur:


forma sferic cu prelungiri a Tr. activat


degranularea

trombocitar


retracia cheagului de fibrin
3. ZONA ORGANITELOR:

funcia secretorie


sistemul granulaiilor trombocitare
7
SISTEMUL GLICOPROTEINELOR
TROMBOCITARE
Gp

IIb/IIIa
8
Ligand:

fibrele de colagen subendoteliale
Rol:

aderarea Tr. la endoteliul lezat
Ligand:

factorul von

Willebrand

(VIII

vWF)
Rol:

aderarea Tr. la endoteliul lezat
Gp

Ia
Gp

Ib
Ligand:

fibrinogen
Rol:

agregrarea

Tr.
SISTEMUL GRANULAIILOR TROMBOCITARE
(FACTORII TROMBOCITARI)


CORPI DENI


f. proagregani

plachetari: ADP, trombin


f. vasoconstrictori: serotonin


GRANULE ALFA


f. proagregani

plachetari: fibrinogen, VIII-vWF


f. ai coagulrii: fibrinogen, Fp3, f.V, VIII i XIII


f. inhibitori ai fibrinolizei: PAI-1,
2

-antiplasmina


f. de cretere: PDGF, TGF-, FGF, VEGF


LIZOZOMI


conin enzime hidrolitice (hidrolaze acide)
9
Degranularea

este

declanat de

[Ca
2+
]
ic
1.3.FUNCIILE TROMBOCITULUI N
ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT
(a) N HEMOSTAZA PRIMAR


formeaz cheagul

plachetar


produce f. vasoconstrictori:

serotonina + TxA
2


produce f. proagregani

trombocitari: ADP

+

TxA
2
10
(b) N HEMOSTAZA SECUNDAR (coagulare)


produce Fp3, f.V, f.VIII


susin mecanismul intrinsec al coagulrii


fixeaz

f.Va

i VIIIa

la nivelul

atmosferei

periplachetare


mpiedic inactivarea

acestora de ctre proteazele plasmatice


produce factorul stabilizator

al fibrinei (f.XIII)


produce heparinaz


inhib aciunea anticoagulant a heparinei
11
(c) N REGLAREA FIBRINOLIZEI


reprezint suportul interaciunii dintre plasminogen

i activatorul
tisular al plasminogenului

(t-PA)


produce trombostenin


prin retracia cheagului de fibrin
ndeprteaz inhibitorii fibrinolizei


produce
2

-antiplasmina


inactiveaz

plasmina
12
(d) N REPARAREA TISULAR: produce factori

de cretere

cu rol
trofic pentru peretele vascular asigur repararea leziunilor
capilare fiziologice zilnice


PDGF

(factorul de cretere derivat din plachete)


factor
chemotactic

pentru fibroblaste


TGF-

(factorul de cretere transformant-)

depunerea de
matrice extracelular


FGF

(factorul de cretere fibroblastic)

dezvoltarea fibroblatilor


VEGF

(factorul de cretere vascular endotelial)

repararea
peretelui vascular (angiogenez)
13
Patologic

n trombocitopenie:


apar peteii

-

hemoragii capilare spontane
punctiforme n esutul

subcutanat


proba garoului (+) = fragilitate capilar
Purpura
trombocitopenic
2. HEMOSTAZA FIZIOLOGIC
14
Microcirculaia
DEFINIIE


ansamblul de fenomene care asigur oprirea spontan a unei
hemoragii la nivelul vaselor mici (microcirculaie)


presupune participarea unui complex de factori

vasculari,
trombocitari, plasmatici i tisulari
TIMPII HEMOSTAZEI


Hemostaza primar (TS = 1,5 -

4 min)


Timpul vascular vasoconstricie


Timpul plachetar


cheag alb plachetar


Hemostaza secundar


cheag rou de fibrin


Mecanism intrinsec (intravascular)


Mecanism extrinsec (extravascular)
2.1. HEMOSTAZA PRIMAR
DEFINIIE:

succesiune de reacii care induc
oprirea provizorie a sngerrii prin:
1. Vasoconstricia vasului lezat
2. Formarea cheagului alb pachetar
ENDOTELIUL NORMAL


secret

NO

+ PGI
2

n cantitate


este non-aderent, antiagregant

plachetar,
vasodilatator,

anticoagulant, profibrinolitic
15
ENDOTELIUL LEZAT


secret cantiti

de NO + PGI
2
i cantiti

de ET-1 + TxA
2


este aderent, proagregant

plachetar, vasoconstrictor,
procoagulant, antifibrinolitic


disfuncia endotelial determin dezvoltarea plcii de aterom


ruptura plcii de aterom determin

formarea trombilor
2.1.1. TIMPUL VASCULAR
DEFINIIE:

vasoconstricia (VC) indus ca rspuns la leziunea
peretelui vascular

n scopul reducerii pierderii de snge
16


factori eliberai din ENDOTELIU

i TROMBOCITE


amine vasoactive: serotonina i catecolaminele

din atmosfera periplachetar


derivai ai acidului arahidonic: TxA
2


factori derivai din endoteliu: endotelina-1 (ET-1)
Mecanism
miogenic
Mecanism
nervos reflex
Mecanism
umoral VC


leziunea peretelui vascular determin

prin
mecanism direct contracia fibrelor musculare
netede din vasul lezat

VC local

(spasm local
miogenic)


stimularea algoreceptorilor

cutanai determin
activarea simpatic

VC regional
EFECTELE VASOCONSTRICIEI
1. Reduce debitul sanguin la nivelul
leziunii

diminuarea pierderilor
sanguine
2. Aderarea trombocitelor pe structurile
subendoteliale

expuse

n urma
leziunii

favorizeaz formarea
cheagului plachetar
3. Acumularea factorilor coagulrii
activai la locul de formare a
cheagului plachetar

favorizeaz
formarea cheagului de fibrin
17
2.1.2. TIMPUL PLACHETAR
18
DEFINIIE:

formarea cheagului de trombocite cu oprirea provizorie
a sngerrii
ETAPE:


Aderarea


Activarea


Agregarea


Metamorfoza vscoas
1. Mecanism electrostatic Tr. ncrcate electric negativ sunt atrase
de sarcinile pozitive ale structurilor subendoteliale

(colagen)
2. Mecanism chimico-enzimatic

Tr. ader ferm la peretele vascular
prin intermediul glicoproteinelor

membranare

(Gp

Ia i Gp

Ib)
(a) ADERAREA


fixarea Tr. pe structuri
subendoteliale

i formarea unui

strat plachetar

unicelular

de Tr.
(b) ACTIVAREA

indus de aderare
1. Modificri

structurale


mrirea

volumului

plachetar

(25%)


modificarea

formei

sferic cu prelungiri


expresiei Gp

IIb/IIIa

fixeaz fibrinogenul i
recruteaz

alte Tr.activate
19
2. Modificri secretorii


exocitoza

corpilor

deni (prima
degranulare

trombocitar)


serotonina

vasoconstricie


ADP, trombin


agregarea Tr.


produciei

de TxA
2


agregarea Tr.
20


ADP, TxA
2

i trombina se fixeaz pe
receptori specifici cuplai prin proteina Gq

cu fosfolipaza

C


IP
3


[Ca
2+
]
ic
(c) AGREGAREA

- indus de activare


procesul de ataare

n cascad

a Tr.activate

prin intermediul
complexului fibrinogen/Gp

IIb/IIIa
1. exocitoza

granulelor

(a doua degranulare

trombocitar)
2. activarea sintezei de TxA
2
3.

expresiei Gp

IIb/IIIa
Tromb

plachetar

lax
21
EFECTELE AGREGRII
1. Exocitoza

granulelor


fibrinogen, Fp3, f.V

i f.VIII


activeaz mecanismul intrinsec al
coagulrii


genereaz un strat de fibrin

la
suprafaa Tr.agregate


limiteaz dimensiunile cheagului
trombocitar


consolideaz cheagul trombocitar
2. Expulzarea coninutului lizozomal

metamorfoza vscoas


digestia ireversibil a membranei
trombocitare

sub aciunea enzimelor
lizozomale


eliberarea tuturor constituenilor
trombocitari
22
(d) METAMORFOZA VSCOAS
Cheag alb plachetar


mas de Tr. fuzionate cu aspect omogen


pstrarea unui numr mic Tr. nedistruse


rol n orientarea filamentelor de fibrin


rol n retracia cheagului de fibrin prin
producia de trombostenin
2.2. HEMOSTAZA SECUNDAR
COAGULAREA
23
Nr. Denumire
I Fibrinogen
II Protrombin
III Tromboplastin tisular
IV Ca
2+
V Proaccelerin
VII Proconvertin
VIII Factorul antihemofilic

A
IX Factorul antihemofilic

B
X Factorul Stuart

-Prower
XI Factorul antihemofilic

C
XII Factorul Hageman
XIII Factorul stabilizator al
fibrinei


Realizeaz oprirea definitiv a
sngerrii


Implic o succesiune de reacii
enzimatice n cascad

cu
participarea factorilor:


plasmatici (I XIII)


tisulari (f.III)


trombocitari

(Fp3)


Factorii plasmatici ai coagulrii:


sunt glicoproteine cu activitate
enzimatic proteolitic


se gsesc n plasm sub form
inactiv


se activeaz n cascad
24
ETAPELE COAGULRII
MECANISM INTRINSEC
(intravascular)
MECANISM EXTRINSEC
(extravascular)
I. Formarea protrombinazei
(Xa, Va, Ca
2+
, Fp3)
IV. Retracia cheagului
III. Formarea fibrinei
II. Formarea trombinei
Cale comun
CLASIFICAREA FACTORILOR PLASMATICI
AI COAGULRII
25
(a) Factorii fazei de contact

XII, XI


sunt activai prin contactul cu structurile
subendoteliale (colagen)


activeaz mecanismul intrinsec al coagulrii


NU necesit pentru activare prezena Ca
2+
(b) Factorii

dependeni de vit. K II, VII, IX, X


sunt sintetizai exclusiv hepatic n prezena vit.K


sunt implicai n mecanismul extrinsec al
coagulrii


pot lega ionii de Ca
2+

numai n urma carboxilrii

acidului glutamic

n poziia (asigurat de vit.K)


sunt explorai prin timpul Quick

(TQ = 12-15 sec)
(c) Factorii trombinosensibili


I,V,VIII,XIII


sintetizai de ficat i trombocite


sunt factori instabili consumai n timpul
mecanismului intrinsec al coagulrii prin
aciunea prelungit a trombinei


sunt explorai prin timpul de tromboplastin
parial activat (APTT = 20-50 sec)
26
Trombina + Trombomodulina
Activarea proteinei C
Inactivarea
f.Va

i f.VIIIa


Fibrinoliza
Etapa I. FORMAREA PROTROMBINAZEI
(a) Mecanismul INTRINSEC (intravascular)
Ca
2+
X
XII
XIIa
XI
XIa
IX
VIII
+
+
+
Ca
2+
Fp3
STRUCTURI SUBENDOTELIALE
IXa
VIIIa
Xa

+ Va + Ca
2+
+ Fp3
Ca
2+
Trombin
Produsul intermediar I
Produsul activrii fazei de
contact


f.IXa


factor enzimatic principal


Ca
2+
, f.VIIIa

i Fp3

cofactori

enzimatici
Protrombinaza
27
CARACTERISTICILE MECANISMULUI INTRINSEC
1. Este declanat de leziunile endoteliale prin:


expunerea

microfibrilelor

colagene

activarea f.XII


activarea

sistemului

kininelor

plasmatice
2. Este iniiat prin eliberarea Fp3

i activarea factorilor plasmatici ai
fazei de contact

(XII,XI), n absena Ca
2+
3. Este explorat prin timpul Howell

(TH = 60

120 sec)
28
Mecanism intrinsec
XII XIIa
Prekalikrein
Sistemul kininelor

plasmatice
Kalikrein
Kininogen
Kinin
Colagen
Fp3
Trombocite
XI XIa
+ XIIa
(b) Mecanismul EXTRINSEC (extravascular)
X
Ca
2+
Tromboplastina
tisular (f.III)
STRUCTURI PERIVASCULARE
VII
VIIa
+
+
Ca
2+
III
Produs intermediar II


f.VIIa


factor enzimatic principal


Ca
2+


cofactor

enzimatic
Protrombinaza
Xa

+ Va + Ca
2+
+ Fp3
29
CARACTERISTICILE MECANISMULUI EXTRINSEC
1. Este declanat de leziunile perivasculare
2. Presupune eliberarea tromboplastinei tisulare

(f.III, TF) i

activarea factorului VII

(f.VIIa)


n prezena

obligatorie a Ca
2+


NU necesit prezena Tr. (Fp3)
3. Este explorat prin timpul Quick

(TQ = 15 sec)
30


TF = factorul tisular (f. III)


TFPI = inhibitorul TF


fixeaz complexul f.III/
f.VIIa/f.Xa

i mpiedic formarea
trombinei


efect sinergic cu antitrombina

-

III

(AT-III) i
2

-macroglobulina
Cheag trombocite
Cale extrinsec
VIIa
+
+
Ca
2+
III
CALE COMUN
IXa
VIIIa
+
+
+
Fp3
Ca
2+
Cale intrinsec
X
Xa
V
Va
+
+
+ Fp3 Ca
2+
PROTROMBIN TROMBIN
Fibrinogen
Fibrin instabil
XIII XIIIa
Fibrin stabil
Ca
2+
Ca
2+
VIII
31
Etapa II. FORMAREA TROMBINEI
32
TROMBIN
PROTROMBIN
FIBRINOGEN
FIBRIN
CHEAG ROU
Xa
+
Va, Ca
2+,

Fp3
V Va
VIII VIIIa
XIII XIIIa


Are loc pe suprafaa cheagului de Tr.


Se formeaz sub aciunea complexului
protrombinazic:


Xa = factor enzimatic principal care
scindeaz protrombina n trombin


Va, Ca
2+
, Fp3

= cofactori

enzimatici
care cresc viteza reaciei


Trombina = enzim proteolitic


degradeaz fibrinogenul n fibrin


are aciune autocatalitic


activeaz factorii trombinosensibili

I,

V, VIII i XIII


activeaz Tr. care elibereaz Fp3
Etapa III. FORMAREA FIBRINEI
Trombin + Ca
2+
33
Fibrinogen
polimerizarea spontan
a monomerilor de
fibrin prin formarea
legturilor de hidrogen
CHEAG DE FIBRIN


stabil chimic, instabil mecanic


cuprinde plasm, eritrocite i trombocite


ader de peretele vascular
legturile de hidrogen dintre monomerii de
fibrin sunt nlocuite cu legturi covalente
Etapa proteolitic
Etapa de polimerizare
Etapa de stabilizare
Monomeri de fibrin
cheag de
fibrin instabil
chimic i
mecanic
f. XIIIa

+ Ca
2+
34
Etapa IV. RETRACIA CHEAGULUI


Reprezint scurtarea lungimii filamentelor de fibrin, la
20 -

60 min de la debutul coagulrii


Necesit prezena Tr. intacte

i o cantitate normal de
fibrinogen (2-

4 g/l)
Tr. intacte localizate n nodurile reelei de fibrin emit
pseudopode care se fixeaz pe filamentele de fibrin
Contracia trombosteninei

determin

retragerea

pseudopodelor
1.Reducerea lungimii
filamentelor de fibrin
2.Expulzarea
celulelor sangvine
CHEAG DE FIBRIN


stabil chimic i mecanic
3.Distrugerea
tuturor Tr.
35
Formarea CHEAGULUI DE FIBRIN este urmat de:
1. Invadarea cheagului de ctre fibroblati care asigur reparare
tisular

mpreun cu factorii de cretere produi de trombocite


formarea esutului conjunctiv fibros n 1 - 2 sptmni
2. Dizolvarea cheagului de fibrin prin fibrinoliz


repermeabilizarea

vasului n 2 -

3 zile
CAUZE PRINCIPALE ALE ALTERRILOR
HEMOSTAZEI

FIZIOLOGICE
CAUZE P.Garou Nr.Tr. TS TH APTT TQ
1. Afectarea timpului vascular al hemostazei primare


Avitaminoza C +++
2. Afectarea timpului plachetar

al hemostazei primare


Trombocitopenie ++
3. Afectarea mecanismului intrinsec al coagulrii


Hemofilie


Tratament cu heparin

4. Afectarea mecanismului extrinsec al coagulrii


Insuficien hepatic


Avitaminoz K


Tratament cu

antivit.

K

36
HEMOFILIA deficit de factor f.VIII (hemofilia A), f.IX (hemofilia B)
sau f.XI (hemofilia C)
3. FIBRINOLIZA
37
PLASMINOGEN
PLASMIN
t -

PA
u -

PA Streptokinaza
Stafilokinaza
f.XIIa
Kalicreina

2

-

antiplasmin
PAI

1
DEFINIIE: proteoliza
dirijat a cheagului de
fibrin sub aciunea
sistemului fibrinolitic


plasminogen


plasmin


activatori ai plasminogenului


t-PA, u-PA


inhibitorii fiziologici ai activrii
plasminogenului


PAI-1


inhibitorul fiziologic al plasminei


antiplasmina
Componente:
(-)
(-)
1. Plasminogenul


precursor inactiv existent n plasm


sintetizat n ficat


activat la suprafaa cheagului de fibrin
2. Plasmina


enzim proteolitic a reelei de fibrin i a unor factori ai coagulrii

(II, V, VIII, XII)
38
39
3. Activatorul tisular al plasminogenului

(t-PA)


eliberat din celula endotelial i de esuturile lezate
4. Urokinaza

(u

PA)


eliberat din celula epitelial a ductului excretor renal


asigur liza cheagurilor de fibrin la nivelul ductelor renale
5. Factori exogeni -

streptokinaza

i stafilokinaza


mpiedic formarea unei barierei

mpotriva migrrii bacteriene
6. Factorul XIIa

i kalicreina


cupleaz mecanismul intrinsec al coagulrii cu fibrinoliza
7. PAI

1

(inhibitorul activatorului plasminogenului


1)


secretat de celula endotelial


inhib eliberarea t-PA

i u-PA
8.
2


plasmina


secretat de ficat


inactiveaz plasmina


Creier


Plmni


Uter


Prostat
ETAPELE FIBRINOLIZEI


Etapa I: activarea plasminogenului

n plasmin


Etapa II:

degradarea fibrinei n fragmente PDF (X, Y, D, E)


metabolizare hepatic


eliminare urinar


Etapa III:

inactivarea plasminei de ctre
2

-

antiplasmina
40
PLASMIN
Fibrin Fragment X
Fragment Y
Fragment D
Fragment E

2

-

antiplasmin
f.II, V, VIII, XII
Degradare
Produi de
degradare ai fibrinei
(-)