Leucemiile copilului

Definitie

Expansiunea clonala a precursorilor
leucocitelor, oprirea diferentierii celulare in
anumite stadii ale hematopoiezei limfoide
sau mieloide


Leucemiile copilului
Anomaliile genetice ale celulelor
hematopoietice determina proliferarea
clonala a unei serii celulare



Alterarea functiei normale a MO
(Insuficienta medulara)

Leucemiile copilului - Incidenta

- Cea mai frecventa forma de cancer la
copil

- 41% din cancerele copilului < 15 ani

- 4,1cazuri noi/100.000 copii < 15 ani
Leucemiile copilului - Clasificare
Leuceamii acute
limfoblastice (LAL)

Leucemii acute
mieloblastice (LAM)

Leucemia cronica
mielocitara

Leucemia cronica juvenila
mielocitara

Neclasificate
77%


11%


2 3%


1 2%

7 -9%
Leucemiile acute limfoblastice
(LAL)

77% din leucemiile copilului

Incidenta maxima: 2 5 ani

Predomina la
Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) - Etiologie
Necunoscuta
Factori genetici
Factori de mediu
Siguri:
Radiatii ionizante
Citostatice
Virali (HTLV, HIV, vEB)
Nesiguri:
Medicamente
Toxice (benzen)
Varsta avansata a mamei
Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) Factori genetici
Gemelaritatea
Sindr. Down
Sindr. Bloom

Ataxie
teleangiectazie
Sindr. Fanconi




Trisomia 21
Eritem teleangiectatic
congenital + nanism
Ataxie + ectazii +
deficite imune
Anemia aplastica
congenitala +
anomalii scheletice +
RM + nanism



Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) Factori genetici
Anemia Blackfan
Diamond
Sindr. Schwachman


Sindr. Kostmann

Anemia hipoplastica
congenitala
Anemie aplastica +
anomalii scheletice +
insuficienta
pancreasului exocrin
Agranulocitoza
genetica familiala
Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) Factori genetici
Sindr. Klinefelter
Sindr. Turner
Monosomia 7 familiala
Sindr. Li-Fraumeni

SID congenitala
combinata

Hemoglobinuria
paroxistica nocturna

Neurofibromatoza
47 XXY
45 X
Risc pt. cancer
Cancere multiple cu
caracter familial



Hemoliza intravasculara
nocturna





Leucemiile acute Clasificare / Tipul celulei:
Limfoblasti (LAL) / Mieloblasti (LAM)
Limfoblasti Mieloblasti
10 - 20

15 - 30

Raport
nucleu/citopl.

Citoplasma Bazofila
Lama fina
Slab bazofila
Abundenta
Granulatii
intracitopl.
- +
Corpusculi Auer - +
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare - Criterii morfologice

LAL tip L1 celula mica

LAL tip L2 celula medie

LAL tip L3 celula mare (limfocit B)
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare - Criterii citochimice
Limfoblasti Mieloblasti
PAS + -
Peroxidaza - +
Sudan Negru - +
Reactia Schiff + -
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii fenotipice
(imunohistochimice)

In functie de marker-ii imunologici de pe suprafata
celulelor (CD)

LAL cu celule B
(CD79, CD19, CD22, CD10)

LAL cu celule T (sCD3, cyCD3, CD7)

LAL mixte
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii fenotipice
(imunohistochimice)
LAL cu celule B (85%) precursorii cel. B
1. LAL pro B = progenitor B
2. LAL pre B precoce = Early pre B
(CD10+)
3. LAL pre B (CD10+)
4. LAL pre B tranzitionale (CD10+)
5. LAL cu celule B mature (CD10-)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii fenotipice
(imunohistochimice)
LAL cu celule T (14%)

1. LAL cu celule T precoce
2. LAL cu celule T medii
3. LAL cu celule T mature
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii citogenetice
In functie de anomaliile genetice ale
blastilor
Anomalii genetice structurale (t; del etc)
Anomalii numerice
Hiperdiploidii (prognostic +)
Hipodiploidii (prognostic -)

Rezulta:
activarea protooncogenelor la oncogene
inactivarea genelor supresoare tumorale

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii citogenetice
Anomalii genetice
structurale
Frecventa
t(12;21) 25,4%
t(1;19) 4,8%
t(9;22)
Philadelphia
5%
t(4;11) 4% (< 12 luni)
t(8;14)
t(11;14)
Cariotip complex
LAL cu celule T
14%
La adolescenti

Sindr. tumoral important
Forme hiperleucocitare
Prognostic (-)


LAL cu t(9;22)
cromozom Philadelphia
> 7 ani
Forma hiperleucocitara
Fenotip B sau preB
Determinari SNC
Prognostic (-)
30 - 40% refractare la tratament
LAL cu t(8;14)
3%
LAL cu celule B mature, tip L3
Limfoame cu celule B (tip Burkitt)
Sindrom tumoral important
Afectarea SNC
Prognostic (-)


Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Debut: manifestari nespecifice


Tabloul de insuficienta medulara:


Sindromul infiltrativ
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare insuficientei
medulare

Febra (infectii, ulceratii)
Paloare
Sindrom hemoragic (purpura, petesii, hemoragii
ale mucoaselor, hematoame)

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Sindrom infiltrativ

Manifestari secundare invaziei sistemului
limfoid

Adenopatii

Hepatosplenomegalie


Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare invaziei altor organe:
SNC
HTIC
Hemoragii cerebrale
Osoase 25%
Clinic: dureri artrita
Rg. Benzi transparente metafizare Betty Vogt
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare invaziei altor organe:

Respiratorii:
Mase mediastinale
Infiltratie blastica pulmonara
Hemoragii
Testiculare
10 30%
LAL cu celule T
Intestinale
Cardiace

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Hemograma
HB - anemie normocroma, normocitara
L , N,
TR

L>100.000/mm = Leucostaza

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic


Medulograma

Dg. Infiltratie blastica > 25%
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Stabilirea gradului de extensie al bolii:

PL
Rg. Toracica
Rg. Oase lungi
Ecografii
TC, RMN
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Identificarea complicatiilor
Ionograma
Studiul functiei renale
Studiul functiei hepatice
Studiul hemostazei
Culturi
Serologie virala
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic diferential
LAL / LAM
Malignitati care pot invada MO
Neuroblastom
Rabdomiosarcom
Sarcomul Ewing
Retinoblastom
Cauze de insuficienta medulara primara
Anemii aplastice
mielofibroza
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic diferential
Insuficienta unei singure linii celulare
Anemia eritroblastica tranzitorie
Trombocitopenii
Neutropenii
Infectii
MNI
Parvovirusul B11
ACJ
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Obiective:
1. Obtinerea remisiunii complete
2. Consolidarea remisiunii
Monitorizarea raspunsului la tratament:
- clinica
- hematologica
- hemograma
- medulograma
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Remisiunea
completa
Recaderea Boala minima
reziduala
-Absenta
simptomelor
- S.P.: absenta
blastilor
- MO: <5% blasti si
cele 3 linii celulare
prezente
-LCR normal

- > 50% blasti intr-
un singur aspirat
- Tendinta de a
proportiei de blasti
-Infiltratie leuce-
mica extraMO
-Limfoblasti in LCR

-MO: 5% blasti
-Citogenetica:
2 blasti/100 cel (N)
- Citometrie in flux:
1 blast/100 cel (N)
-Imunofenotipare:
1 blast/100.000
PCR: 1 blast/1mil
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Terapia de urgenta:

1. Reanimare hematologica
2. Combaterea CID
3. Tratamentul infectiilor
4. Tratamentul hiperuricemiei
5. Prevenirea leucostazei
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Chimioterapia:
- Obiectiv: eradicarea cel. leucemice
- Etape:
1. Inductia remisiunii + profilaxia determinarilor LCR
2. Consolidare
HR:
Terapia intermediara
Reinductie - reconsolidare
3. Intretinere reinductii lunare


Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Ciclofosfamida CPA
Ifosfamida IPA
Agenti alchilanti Aplazie MO, cistita
hemoragica, fibroza
pulm., cc secundare
Cytosar Ara-C Antimetabolit Mucozita,
conjunctivita,
hepatotoxic, toxic
SNC
Methotrexat MTX Antimetabolit Ulceratii g-intest., tixic
hepatic, renal, fibroza
pulm., encefalopatie
6-mercaptopurina 6MP
6-tioguanina 6TG
Antimetsboliti
Analogi purinici
Stomatita, ulcere g-
intest., toxic hepatic
Farmorubicina FRB
Daunorubicina DRB
Inhibitori ai
sintezei ADN
Cardiotoxicitate,
ulceratii orale, g-intest.
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Vincristina VCR Antimitotic Neuropatie periferica,
alopecie, ileus, secr.
inadecvata ADH, toxic
hepatic
Etoposide VP16
Teniposide
Antimitotice
L-Asparaginaza Reduce conc.
Celulara de Arg
Pancreatita
hemoragica, tulb.
Coagulare, toxic renal,
hepatic, reactii HS
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Inductia remisiunii


Prefaza: Corticoterapie
(Dexametazona i.v. sau Prednison p.o.)
1 sapt.

VCR + FRB i.v. 1/sapt. X 4
L-Asp i.v. X 7 (2/sapt.)




Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Profilaxia recaderilor SNC
Intratecal Ara-C + MTX Hidrocortizon
Terapia sistemica este c. m. importanta
radioterapie

RC1 la sfarsitul tratamentului de inductie
(4 sapt)
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Terapia de consolidare

CPA i.v. X 2
Ara-C i.v. 4 adm./zi 4 zile X 4

Tratament intermediar formele HR
MTX HD i.v.
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Tratamentul de intretinere
2 3 ani
MTX p.o. 1/sapt
6MP p.o. zilnic
Monitorizare hemograma 1/sapt
HB>9 g/dl
Leuc ~ 2000/mm
TR > 100.000/mm
Reinductii lunare
VCR + FRB i.v. X 1
Prednison p.o. 5 zile
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament


Formele HR

Ind. TMO dupa obtinerea RC1
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic
(+)
Varsta: 1 10 ani
Leuc. < 50.000/mm
Rata disparitiei blastilor
s.p. si MO in timpul
tratamentului de
inductie
(-)
Varsta > 10 ani
Leuc. > 50.000/mm
Raspuns tardiv sau
lipsa de raspuns la
tratamentul de
inductie
Anomalii cromozomiale
t(9;22), t(4;11)
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic


Prognosticul poate fi imbunatatit prin
intensificarea tratamentului

Rata supravietuirii > 5 ani = 80%

Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic

Recaderea: 15 20%
medulara
SNC
Testiculara 1 2% din baieti

Agraveaza evolutia

RC dupa recadere: 15 65%

Risc pt. a 2-a recadere: 30 70%
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic
Recaderea Factori de risc:
- LAL congenitala
- Anomalii cromozomiale: t(4;11), t(9;22) s.a
- LAL tip L3 Burkitt
- Leuc. > 100.000/mm
- > 1 luna pana la obtinerea RC1
- Lipsa obtinerii RC1
- Recaderi medulare in timpul chimioterapiei sau su 30
luni de la obtinerea RC1
- Orice recadere extramedulara
- LAL secundara
Recadere 75 100%


Leucemiile acute limfoblastice (LAL)


Tratamentul recaderilor:

Chimioterapie
TMO (allogrefa medulara)
Leucemiile acute mieloblastice
(LAM) = 11% din LA la copil
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Mieloblastica nedif.
Mieloblastica dif.
Promielocitara
Mielomonocitara
Monocitara
Eritroleucemia
Megakariocitara
Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)



Tablou de insuficienta
medulara
Alte manifestari:

Noduli subcutanati
blueberry muffin
Infiltratie gingivala
CID (M3)
Clorom sau sarcom
granulocitar (tumorete)
in M2 cu t(8;21)
Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)


Diagnostic:
S.p.
MO
Studii de citogenetica

Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)
Tratament:

Chimioterapie agresiva
TMO dupa obtinerea RC1

10% decese in timpul tratamentului, inaintea
RC1 (infectii, hemoragii, CID)
Rata supravietuirii in RC1 = 60 70%

Leucemiile sugarului
Congenitale
2%
Prognostic f. prost (LAL tip L2; LAM tip M4)
2/3 cazuri anomalii citogenetice t 11q
Particular: noduli sct., infiltratie pulm.
Hiperleucocitoza
Forme tumorale
Manifestari particulare
Tip L2, CD10(-)
Prognostic (-)

Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
2 3% din leucemiile copilului
T(9;22) 99%
Clinic:
Simptome initiale nespecifice
Faza initiala (cr.) 3-4 ani
Leuc. - celule mature, cu deviere la stg., cu nr. de
granulocite imature
Splenomegalie
Anemie usoara
Trombocitoza

Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia

Faza acuta = Criza blastica

Leuc.,
hipervascozitate sanguina,
hiperuricemie
manifestari neurologice
splenomegalie


Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
Diagnostic:
S.p., MO - Leuc. (celule mielocitare)

Studiul citogenetic Cromozom
Philadelphia

Studii de genetica moleculara rearanja-
mente genetice BCR-ABL

Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
Tratament:
Faza cronica:
Hidroxiuree
Alfa-interferon

Ind. TMO RC 80%
Leucemia mielocitara cronica
juvenila
2% din leucemiile copilului
Varsta: < 2 ani
Celulele mielo-monocitare
Nu prezinta cromozom Philadelphia

Clinic:
Rash
Sindr. infiltrativ
Leucemia mielocitara cronica
juvenila
S.p. :
Leuc.
TR
Eritroblasti
MO
Blasti<30%
Nr. de precursori mielo-monocitari
Tablou mielodisplazic
Nu exista anomalii citogenetice specifice
Factor predispozant: Neurofibromatoza
Ind. TMO