Boala fcatului gras non- alcoolic - de la

identitate clinica, la clarifcare patogenica si

perspective terapeutice
01.02.2011, 01:50
Afsari 6,952
Dr. Cornelia Barbu, Spitalul Judeean Are!

Arti"ol din publi"atia #edi"ina #odern$ 2009% 16&2'
Arti"ol pentru se"tiunea (#C )edi"ina *a)iliei, luna *ebruarie
2011

Rezumat
Boala ficatului gras non-alcoolic cuprinde
un spectru larg al afeciunilor hepatice,
nelegate de consumul de alcool in cantitati
care ar iniia leziuni ale ficatului, spectru
care cuprinde steatoza hepatica,
steatohepatita non-alcoolica si ciroza
hepatica, avnd potenial evolutiv ctre
carcinomul hepatocelular.
Boala ficatului gras non-alcoolic este
asociata cu componentele sindromului
metabolic: obezitatea, diabetul zaharat tip II
si rezistenta la insulina, hipertensiunea
arteriala si dislipidemia. Rezistenta la
insulina ar fi factorul de legtura intre boala
grasa a ficatului non-alcoolic si alte stri
patologice ca sindromul apneei in somn si
sindromul ovarului polichistic.
In ultimul deceniu, studiile efectuate au adus
clarificri in ceea ce privete patogenia bolii
ficatului gras non-alcoolic. In esena,
obezitatea conduce la instalarea rezistentei
la insulina la nivel muscular, ceea ce are ca
Abstract
!on- alcoholic fatt" liver disease #!$%&'(
means a large spectrum of liver affections,
non-related to alcohol consumption in such
amounts )hich could produce liver in*uries,
spectrum )hich includes liver steatosis, non-
alcoholic steatohepatitis and liver cirrhosis,
)ith possible evolution to hepatocellular
carcinoma.
!$%&' is associated )ith the components
of the metabolic s"ndrome: obesit", t"pe +
diabetes mellitus and insulin resistance,
arterial h"pertension and dislipidemia.
Insulin resistance seems to be the connection
factor bet)een !$%&' and other
pathological conditions li,e sleep apnea
s"ndrome and polic"stic ovar" s"ndrome.
In the last decade, studies could clarif" the
pathogenesis of !$%&'. Brief, obesit"
induces the insulin resistance in muscles,
)hich is responsible for the releasing of
large amounts of insulin in the - pancreatic
cells. .hese large amounts of insulin lead to
efect eliberarea unor cantitati mari de
insulina de ctre celulele - pancreatice.
$ceste cantitati de insulina duc la sinteza
crescuta de acizi grai liberi la nivelul
ficatului, ceea ce conduce la steatoza
hepatica. /teatoza hepatica poate avea
evoluie variata la diferii indivizi, la o parte
din bolnavi putndu-se constata dezvoltarea
apoptozei, necrozei, infiltratului inflamator
si a fibrozei. $ceasta din urma evoluie s-ar
datora lipoto0icitatii. 'ei mecanismele
lipoto0icitatii nu sunt complet intelese, un
rol important in dezvoltarea leziunilor se
pare ca revine disfunciei mitocondriale, in
care sunt implicate pero0idarea lipidelor,
e0presia crescuta a .!%1 si a speciilor
reactive de o0igen.
'iagnosticul complet al bolii hepatice ar
trebui sa includ si e0amenul histopatologic,
pentru stabilirea stadiului si prognosticului
bolii.
2i*loacele terapeutice actuale sunt adresate
mai mult sindromului metabolic. 3nelegerea
mai profunda a patogeniei bolii 4ncura*eaz
desfurarea unor trialuri cu ageni
terapeutici adresai ficatului.
In stadiile avansate ale bolii, ultima soluie
ramne transplantul hepatic, cu riscul
recurentei leziunilor pe ficatul transplantat
daca factorii ce au iniiat in*uria hepatica nu
sunt bine controlai.
the increased s"nthesis of free fatt" acids in
liver, )hich induces liver steatosis. &iver
steatosis has various evolutions in different
patients5 some patients develop apoptosis,
necrosis, inflammator" infiltrate and
fibrosis. .his evolution could be the
conse6uence of the lipoto0icit". .he
mechanisms of lipoto0icit" are not "et )ell
,no)n, but an important role in liver in*uries
outcomes is o)ned b" the mitochondrial
impairment, due to lipid pero0idation, the
increased e0pression of .!% 1 and of
reactive o0"gen species.
.he complete diagnosis of !$%&' must
include the histological e0amination, in
order to establish the stage and the
prognosis of the disease.
.he therapies used b" no) are addressed
more to the components of the metabolic
s"ndrome and less directl" to the liver. .he
better understanding of the pathogenesis of
the !$%&' encourages the trials )ith drugs
addressed to the liver.
In the advanced stages of the disease, the
last solution seems to be liver
transplantation, but the ris, of in*uries
recurrence on the transplanted liver remains,
if the factors )hich initiated the disease are
not )ell controlled.

Cuvinte cheie: boala grasa a ficatului non-
alcoolic, steatohepatita non-alcoolica,
sindrom metabolic, disfuncie mitocondriala,
leziuni hepatice,terapie adresata ficatului
Key-words: non- alcoholic fatt" liver
disease, non-alcoholic steatohepatitis,
metabolic s"ndrome, mitochondrial
impairment, liver in*uries, therapies
addressed to the liver.
1. Definiie
!oiunea de boala a ficatului gras non 7 alcoolic #B%8!$( se refera la spectrul
afeciunilor hepatice care apar in absenta consumului de alcool in cantitati in care ar
putea produce in*urii hepatice, spectru care este compus din: grade variate de steatoza
simpla #ficat gras(, steatohepatita non 7 alcoolica #/9!$( si ciroza hepatica, B8%!$
fiind principala cauza a aa 7 numitei :ciroze criptogenice;<=>.
/teatoza simpla #//( are semnificaie benigna, avnd ca suport histopatologic steatoza
macroveziculara. In steatohepatita non 7 alcoolica mai apar in plus leziuni ca balonizarea
hepatocitelor, prezenta hialinului 2allor", inflamaia parcelara si fibroza. 'in punct de
vedere histologic, steatohepatita non-alcoolica nu se deosebete de cea alcoolica,
diferenierea facandu-se doar pe criterii clinice <+>. /teatohepatita non 7 alcoolica,
descrisa pentru prima data de ctre &ud)ig, poate evolua ctre ciroza, carcinom
hepatocelular si insuficienta hepatica.
Boala ficatului gras non 7 alcoolic este strns asociata cu componentele sindromului
metabolic, fiind considerata azi drept componenta hepatica a sindromului metabolic
#obezitatea, diabetul zaharat si rezistenta la insulina, hipertensiunea arteriala si
dislipidemia(. 'up /eela Ramesh si $run ? /an"al , criteriile de diagnostic pentru
sindromul metabolic sunt:
=. @bezitatea abdominala - circumferina taliei A=B+ cm la brbat si A CC cm la
femeie5
+. 9ipertrigliceridemia: trigliceride serice A +DBmgEdl5
F. 9'& colesterolul
G. 9ipertensiunea arteriala: .$ H =FBECD mm 9g5
D. glicemia I *eune H ==B mgEdl <+>.

2. !idemio"o#ie
Boala ficatului gras non 7 alcoolic , in faza sa incipienta, de steatoza hepatica,
este asimptomatica, adesea cu teste funcionale hepatice normale. 3ncrcarea grasa a
ficatului poate fi evideniata ecografic doar cnd steatoza cuprinde peste FBJ din ficat,
fiind greu de diagnosticat5 deci studiile de prevalenta sunt dificil de realizat. Ku toate
acestea se estimeaz ca boala ficatului gras non 7 alcoolic este cea mai frecventa
afeciune hepatica in tarile dezvoltate din Lestul Muropei si /tatele Nnite #poate atinge +B
7 FB J din populaie( <=>.
Oentru diagnosticul corect al steatohepatitei non 7 alcoolice este necesara puncia
biopsie hepatica, adesea greu acceptata de pacieni, ceea ce face ca studiile de prevalenta
sa fie dificile si rare. /e estimeaz ca steatohepatita non 7 alcoolica se evideniaz la + 7
FJ din populaia generala <=>.
&a pacienii cu obezitate severa #I2K AFD ,gEm+(, prevalenta bolii ficatului
gras non 7alcoolic este de P=J, iar cea a steatohepatitei non 7 alcoolice de FQJ <=>.
In ceea ce privete asocierea cu componentele sindromului metabolic, boala
ficatului gras non 7 alcoolic este 4nalt asociata cu diabetul zaharat tip II #QBJ din
pacienii cu diabet zaharat tip II au si boala ficatului gras non 7 alcoolic aa cum arata un
studiu Italian(. Nn alt studiu arata ca, in lipsa diabetului zaharat tip II B%8!$ este strns
asociata cu celelalte componente ale sindromului metabolic5 un studiu indica o prevalenta
a acestei boli hepatice la =CJ din non - diabeticii cu greutate corporala normala si de
RQJ din non 7 diabeticii obezi ce 4ndeplinesc criteriile de diagnostic ale sindromului
metabolic <=>.
Kreterea prevalentei diabetului zaharat, a obezitii si sindromului metabolic a dus la
creterea prevalentei bolii ficatului gras non 7 alcoolic. $vnd in vedere potenialul
evolutiv al acestei boli ctre ciroza, carcinom hepatocelular si insuficienta hepatica, pare
*ustificata creterea frecventei indicaiilor pentru transplant hepatic datorat ficatului gras
non alcoolic. In /N$, =B 7 =+J din cazurile de transplant hepatic se fac pentru
insuficienta hepatica cronica datorata cirozei asociate B%8!$, boala putnd recidiva pe
ficatul transplantat <=>.
&a copii, s-a constatat o cretere a incidentei bolii ficatului gras non 7 alcoolic, paralel cu
creterea incidentei obezitii in copilrie. $stfel, incidenta bolii hepatice este evaluata la
FJ din populaia pediatrica generala si la DFJ din populaia pediatrica obeza <=>. 2ai
mul dect att, au fost raportate cazuri de ciroza in rndul colarilor. @bezitatea la copii
4nregistreaz o frecventa in cretere, datorita unei alimentaii nesntoase. Konsecinele
obezitii la copii sunt multiple: hiperlipidemia, hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat
de tip II, sindromul de apnee in somn, boala degenerativa articulara si disfuncia renala
cronica, la care se poate aduga B%8!$. 9iperinsulinemia si rezistenta la insulina sunt
principalele mecanisme implicate in patogenia bolii la copii. <F>.
Boala ficatului gras non 7 alcoolic nu este identica la copil si la adult, deoarece la copil,
afectarea hepatica apare in timpul perioadelor active de cretere, In prima parte a
deceniului al LIII 7lea al secolului SS, steatohepatita non 7 alcoolica nu era unanim
recunoscuta ca patologie hepatica distincta la adult, dar, detecia cazurilor de
steatohepatita non 7 alcoolica la copii a constituit un argument in favoarea faptului ca
steatohepatita non 7 alcoolica putea fi considerate o noua boala hepatica <F>.

$. %storia natura"a a bo"ii ficatu"ui #ras non & a"coo"ic
Orognosticul pe termen lung al bolii ficatului gras non 7 alcoolic este mai
favorabil dect al ficatului gras alcoolic <=>.
Orognosticul bolii ficatului gras non 7 alcoolic depinde, conform rezultatelor
studiului lui M,stedt si col #+BBR( <G>, ca si rezultatelor altor studii, de stadiul leziunilor
hepatice in momentul diagnosticrii bolii <D>.
/tudiul lui M,stein si col a urmrit pacienii cu B%8!$ si nivel crescut al
transaminazelor pe o perioada de =F ani . Rezultatele studiilor amintite au artat ca:
- =+ 7 GBJ din pacienii cu steatoza simpla dezvolta steatohepatita cu fibroza precoce
dup C 7 =F ani5
- =DJ din pacienii diagnosticai in stadiul de steatohepatita cu fibroza precoce
evolueaz spre ciroza siEsau alte semne de decompensare hepatica intr-un interval de C 7
=F ani 5 procentul creste la +DJ din pacieni in cazul in care subiecii diagnosticai
prezint fibroza avansata precirotica.
Nn studiu mai recent, indica drept factori predictivi semnificativi ai progresiei fibrozei
doar greutatea corporala si prezenta tracturilor fibroase periportale la biopsie <=>.
/tudiile care au utilizat analizele univariabile si multivariabile efectuate pe pacieni la
care s-a efectuat o singura biopsie, au evideniat ca posibili factori de risc pentru
progresia la fibroza vrsta, un indice de masa corporala crescut, un grad crescut de
inflamaie pe biopsie, diabetul, sindromul metabolic si nivelul crescut al transaminazelor
<R>.
Nn studiu al lui Kurtis, $rgo si col publicat in +BBP, si-a propus, pe de o parte, sa
analizeze datele studiilor longitudinale privind istoria naturala a progresiei fibrozei in
B%8!$ si, in al doilea rnd, sa identifice factorii predictivi pentru progresia spre fibroza
avansata. $cest studiu a artat ca, vrsta si prezenta inflamaiei la biopsia iniiala sunt
factori predictivi independeni ai progresiei spre fibroza avansata la pacienii cu /9!$5
parametrii tradiionali #obezitatea, diabetul, hipertensiunea arteriala( nu sunt factori
predictivi cu semsemnificatie statistica. $cest studiu a estimat ca D 7 =BJ din pacienii
cu /9!$ diagnosticata pe baza primei biopsii au fibroza clinic semnificativa pe aceasta
biopsie iniiala si adiional =D 7 +BJ vor progresa la fibroza severa in mai puin de =B
ani, ma*oritatea pacienilor afectai avnd vrsta sub RB de ani <R>. 'ei este inca neclar
daca inflamaia este o consecina a pero0idarii lipidice sau un factor facilitator primar al
stresului o0idativ, rezultatele acestei analize indica faptul ca inflamaia este factorul
predictiv cheie al eventualei progresii histologice.
/tudiile au artat ca QJ din pacienii cu ciroza hepatica compensata asociata
B%8!$ dezvolta carcinom hepatocelular in apro0imativ =B ani, in timp ce DBJ din ei
necesita transplant hepatic sau decedeaz <Q>.
Riscul carcinomului hepatocelular datorat bolii ficatului gras non 7 alcoolic este
compatibil cu cel din ciroza alcoolica sau ciroza asociata infeciei cronice cu virus
hepatitic K<=>. Recent s-a fcut asocierea dintre carcinomul hepatocelular pe de o parte si
indicele de masa corporala mare si tipul II de diabet zaharat , pe de alta parte <C>.

'. (usce!tibi"itatea "a boa"a
/-a constatat ca ma*oritatea indivizilor care prezint obezitate, rezistenta la
insulina si sindrom metabolic vor dezvolta steatoza hepatica, in timp ce numai o
minoritate din acetia vor evolua ctre steatohepatita, fibroza si ciroza hepatica <=>.
/usceptibilitatea la aceasta boala poate fi e0plicata prin interaciunea dintre factorii de
mediu si factorii genetici.
%actorii de mediu implicai in apariia B%8!$ sunt factori care in de dieta #dieta
bogata in grsimi saturate si carne dar sraca in antio0idani si omega F bogat reprezentai
in peste( si suprapopularea intestinului subire cu bacterii. In cea ce privete acest ultim
factor de mediu, sunt admise in prezent doua mecanisme prin care bacteriile intestinale
pot creste stresul o0idativ hepatic si pot contribui la apariia leziunilor hepatice: creterea
produciei endogene de alcool si activarea directa a cito,inelor inflamatorii in celulele
epiteliale luminale, celulele hepatice non 7 parenchimatoase #de e0emplu macrofage(, sau
prin intermediul eliberrii de lipopolizaharide. %iecare din aceste mecanisme poate afecta
bariera funcionala epiteliala luminala prin lezarea celulelor epiteliale intestinale. $ceasta
la rndul ei, promoveaz in*uriile hepatice prin creterea e0punerii hepatice la to0inele de
proveniena intestinala, ca etanolul si lipopolizaharidele bacteriene. $tt etanolul cat si
lipopolizaharidele activeaz macrofagele hepatice, determinndu-le sa elibereze factori
hepatoto0ici, ca .!%-1, in interiorul microclimatului hepatic <P>.
In ceea ce privete aportul de alcool, dei se admite fara rezerve faptul ca
obezitatea creste riscul de ciroza la cei care consuma cantitati mari de alcool, e0ista
dovezi ca buturile slab alcoolizate pot avea rol protector 4mpotriva B%8!$ si
steatohepatitei in special, rol e0plicat, probabil, prin efectele benefice ale acestor buturi
asupra sensibilitii la insulina <=B>.
Referitor la factorii genetici, studiile efectuate pe familii ca si variaiile interetnice
in ceea ce privete susceptibilitatea la B%8!$ sugereaz faptul ca factorii genetici pot fi
importani in determinarea riscului la boala.
In ceea ce privete factorul etnic, un studiu al lui 2ohant" /R si col a artat ca
afroamericanii au un grad mai sczut de steatoza dect albii. In schimb, asiaticii si
hispanicii au un grad mai avansat de balonizare si prezenta a corpilor 2allor", in
comparaie cu albii si alte combinaii interetnice. Rezultatele acestui studiu au evideniat
un nivel semnificativ mai sczut al transaminazelor la afroamericanii cu B%8!$, ceea ce
concorda cu rezultatele unor studii anterioare. @ posibila e0plicaie consta in
variabilitatea nivelului Tnormal; al transaminazelor intre etnii, ca si in nivelul mai redus
al inflamaiei si fibrozei la afroamericanii cu B%8!$. 'eoarece s-a afirmat ca nivelul
crescut al $&. reflecta prezenta rezistentei la insulina, nivelele mai sczute ale $&. la
afroamericani ar reflecta diferena in intensitatea rezistentei la insulina, factor important
in patogenia B%8!$, aa cum se va arata in continuare. $ceasta e0plicaie este susinuta
de rezultatele mai multor studii care arata ca hispanicii si asiaticii cu nivel crescut al
rezistentei la insulina au de asemenea nivele mai crescute ale $&. <==>.
'e altfel, se poate considera ca, polimorfismul uneia sau mai multor gene
responsabile de Tactorii; implicai in mecanismele patogenice ce conduc la apariia
B%8!$ poate e0plica diferenele etnice in histopatologia si clinica acestei boli. 'ei nu
s-a semnalat nici o asociere genetica cu B%8!$ in studiile efectuate pe populaii mari,
datele preliminare sugereaz ca polimorfismul genelor care codeaz proteina de transfer
microzomala pentru trigliceride, fosfatidiletanolaminotransferaza, supero0iddismutaza +,
receptorul endoto0inic K' =G, .!%-1, .8%-- si angiotensinogenul poate fi asociat cu un
risc crescut de steatohepatita si Esau fibroza <=>. /e spera ca studiile viitoare sa poate
identifica genele responsabile de susceptibilitatea crescuta la B%8!$.

).*ato#enia +,-.A
@bezitatea este declanata de ctre dezechilibrul intre aportul de alimente si
consumul limitat de energie. Ma poate conduce la rezistenta la insulina la nivel muscular ,
ceea ce determina eliberarea unor cantitati mari de insulina de ctre celulele -
pancreatice. $ceste cantitati mari de insulina duc la sinteza crescuta de acizi grai liberi la
nivel hepatic, ceea ce conduce la steatoza hepatica si la evoluia ctre steatohepatita la
unii pacieni <=+>.
$stzi steatohepatita non 7 alcoolica poate fi privita ca o disfuncie a
mitocondriilor, organite care dein funcii celulare importante:
- in procesele o0idative celulare : transformarea piruvatului provenit din glicoliza
glucozei in citoplasma de ctre piruvatdehidrogenaza mitocondriala in acetil - coenzima
$5 intrarea acizilor grai liberi cu lan lung in mitocondrii dependenta critic de activitatea
carnitin palmitoil transferazei = #KO. =(, enzima a membranei e0terne mitocondriale a
crei activitate este inhibata de ctre malonil coenzima $5 descompunerea acizilor grai
liberi intrai in mitocondrie de ctre ciclul - o0idativ mitocondrial in subunitati acetil
coenzima $, metabolizate sub influenta insulinei mai departe prin ciclul acizilor
tricarbo0ilici.
- in formarea $.O mitocondriile *oaca un rol ma*or: o0idarea piruvatului si a acizilor
grai liberi este asociata cu conversia !$'U si %$' in %$'9+, care transfera electronii
in lanul respirator mitocondrial. %lu0ul de electroni este cuplat cu e0tracia protonilor din
matricea mitocondriala in spaiul intermembranar mitocondrial. Knd este nevoie de
energie, protonii reintra in matricea mitocondriala prin sinteza de $.O, determinnd
conversia $'O in $.O.
%uncia si biogeneza mitocondriala sunt controlate de ctre gene nucleare. $cest control
este e0ercitat in toate organele, dar in mod particular la nivelul muchilor, ale cror
necesitai energetice variaz marcat cu activitatea fizica. Knd necesitatile de $.O celular
cresc in timpul e0erciiului prelungit, nivelul $'O 7ul creste iar adenilat,inaza
transforma doua molecule de $'O intr-o molecula de $.O si una de $2O. Kreterea $2O
7ului celular este sesizata de $2O protein,inaza activata #$2OV(, care declaneaz o
cretere adaptativa a transportului de glucoza la suprafaa celulei, ceea ce duce la
creterea captrii de glucoza. $2OV fosforileaza si inactiveaz acetil - coenzima $
carbo0ilaza, ceea ce conduce la scderea sintezei de malonil - coenzima $, fapt care
previne inhibiia KO. = de ctre malonil 7 coenzima $ si creste o0idarea grsimilor <=+>.
@ alta consecina a creterii efortului muscular este creterea calciului intracelular care
activeaz protein,inaza Ka+UE calmodulin dependenta #Ka2V(. Ka2V induce e0presia
coactivatorului = al receptorului OO$R W #O8K -=(. O8K-= induce factorul nuclear
respirator = si +, ceea ce duce la creterea sintezei polipeptidelor $'! nuclear codate ale
lanului respirator si la inducia transcripiei mitocondriale a factorului $. In plus, O8K -
= coactiveaza funcia de transcripie a factorului nuclear respirator =, promotorul
factorului $ al transcripiei mitocondriale, ceea ce duce la creterea transcripiei si
replicrii $'! 7ului mitocondrial. In sfrit, O8K-= coopereaz cu OO$R 1 in activarea
transcripiei genelor nucleare ce codeaz enzimele o0idrii grsimilor.
Ka o consecina a aciunilor sale att asupra genelor nucleare, cat si asupra genelor $'!-
ului mitocondrial, O8K-= creste att numrul mitocondriilor cat si capacitatea lor
individuala de a o0ida si de a genera energie prin fosforilare o0idativa <=+>.
Xissloff N si col arata ca obolanii cu capacitate o0idativa sczuta dezvolta obezitate si
alte trasaturi ale sindromului metabolic <=F>.
/tudiile au artat ca funcia mitocondriala si o0idarea acizilor grai ar fi deficitare in
muchii scheletici ai pacienilor obezi, probabil datorita contribuiei mai multor factori:
- inactivitatea fizica, deoarece e0cercitiul fizic ar creste O8K-= si biogeneza
mitocondriala in musculatura scheletica5
- polimorfismul O8K-=, anumite genotipuri fiind asociate cu o0idarea sczuta a
grsimilor5
- lipoto0icitatea e0ercitata prin acumularea de grsimi, pero0idarea lipidica si alte efecte
lipoto0ice5
- imbatranirea organismului, ceea ce ar conduce, dup Oetersen V% si col, la o scdere cu
GBJ a activitii o0idative si de fosforilare a mitocondriilor musculare, ceea ce ar duce si
la creterea incidentei diabetului zaharat tip II odat cu vrsta5 totodat, Xang ? si col
arata ca pe msura ce organismul imbatraneste, la nivelul $'!-ului mitocondrial se
acumuleaz un numr mare de mutaii punctiforme si deletii<=+>.
$stfel, s-a demonstrat ca funcia mitocondriala insuficienta contribuie la instalarea
rezistentei la insulina la nivel muscular, la pacienii obezi sauEsi #pre(diabetici, primul pas
fiind acumularea intramiocelulara de grsimi <=G>. $cest fenomen ar *uca un rol ma*or in
rezistenta miocitelor la efectele semnalelor intracelulare ale receptorului insulinic <=D>.
&a persoanele cu greutate normala, insulina acioneaz asupra receptorului insulinic al
miocitelor, pentru a declana translocarea transportorului glucozei din veziculele de
depozit intracelulare in membrana plasmatica a miocitelor. M0presia crescuta a
transportorului glucozei pe membrana plasmatica duce la captarea rapida a glucozei
intracelular, limitnd creterea concentraiei glucozei in snge si deci, limitnd secreia de
insulina de ctre celulele - pancreatice. &a obezi insa, miocitele 4ncrcate cu grsime sunt
rezistente la efectele semnalizatoare ale insulinei iar translocarea insuficienta a
transportorilor glucozei in membrana plasmatica limiteaz captarea glucozei de ctre
miocite. Mfecte asemntoare se produc in adipocitele 4ncrcate cu grsime.<=+>.
Rezistenta la insulina este iniial compensata prin creterea secreiei de insulina5 insa
disfuncia mitocondriala in celulele - pancreatice poate conduce la epuizarea secreiei de
insulina si astfel se declaneaz diabetul. Rezistenta la insulina instalata la nivelul
miocitelor si adipocitelor tinde sa creasc uor nivelul glicemiei dup mese, ceea ce
declaneaz eliberarea prompta a insulinei din celulele - pancreatice. In prima faza a
rezistentei la insulina, celulele - pancreatice ale obezilor rspund normal la creterea
uoara a glucozei sanguine. 'atorita creterii de F-G ori a ratelor secreiei de insulina
bazala si pe +G de ore, nivelele crescute de insulina plasmatica duc la 4nvingerea
rezistentei la insulina in muchi, si deci la meninerea in limite normale a nivelului
glucozei sanguine. Ku timpul insa, rspunsul secretor de insulina de la nivelul celulelor -
pancreatice devine tardiv si neadecvat #micorat(, astfel nu mai este eliberata suficienta
insulina pentru a compensa rezistenta la insulina si se instaleaz intoleranta la glucoza si
diabetul zaharat <=+>. M0plicaia acestui fenomen ar putea fi data de constatarea ca, in
comparaie cu esutul pancreatic sntos, in insulele pancreatice izolate de la pacienii cu
diabet zaharat tip II s-a remarcat o cretere a e0presiei proteinei + decuplante, o scdere a
potenialului de membrana mitocondrial, o scdere a nivelelor $.O si reducerea nivelului
secreiei de insulina ca rspuns la creterea glucozei sanguine <=R>. /e cunoate rolul
important al formarii $.O-ului mitocondrial in secreia de insulina. @bezitatea si
rezistenta la insulina sunt asociate cu creterea nivelului plasmatic al acizilor grai liberi
si cu creterea formarii celulare de specii reactive de o0igen #/R@(. $cizii grai liberi si
/R@ induc proteina + decuplanta in celulele - pancreatice, iar suprae0presia acestei
proteine in membrana mitocondriala interna a celulelor - pancreatice permite reintrarea
proteinelor din spaiul intermembranar mitocondrial in matricea mitocondriala. $cest
ultim fenomen descrete potenialul de membrana mitocondrial si generarea de $.O si
deci secreia de insulina stimulata de glucoza <=+>.
!ivelele crescute de glucoza sau de insulina induc lipogeneza hepatica, ceea ce conduce
la steatoza hepatica. Oe de o parte, adipocitele 4ncrcate cu grsime insulino- rezistente la
obezi menin eliberarea acizilor grai liberi in circulaie, in ciuda nivelului crescut de
insulina plasmatica, ceea ce duce la creterea concentraiei plasmatice a acizilor grai
liberi si la creterea captrii acestora de ctre hepatocit, in ciuda nivelului crescut de acizi
grai liberi hepatici <=+>.
Oe de alta parte, nivelele crescute ale glucozei si insulinei plasmatice induse de rezistenta
insulinica din miocite cresc sinteza hepatica a acizilor grai liberi. $stfel, glucoza
activeaz o proteina legata de rspunsul la carbohidrai cu doua consecine5 stimularea
piruvat ,inazei hepatice, ce creste glicoliza glucozei in piruvat, care formeaz acetil
coenzima $ si apoi malonil coenzima $ necesare sintezei de acizi grai liberi <=Q>.
Insulina stimuleaz si ea puternic lipogeneza hepatica, prin activarea transcriptionala a
tuturor enzimelor lipogenice <=C>. /-a artat ca insulina este capabila sa creasc
lipogeneza hepatica chiar si la pacienii cu rezistenta insulinica dar cu nivel normal al
glucozei <=+>.
%icatul 4ncrcat cu grsime nu se poate mari nedefinit., deoarece sinteza hepatica crescuta
de acizi grai liberi si captarea crescuta a acestora de ctre ficat este la un moment dat
echilibrata de o eliberare crescuta a lipidelor din ficat. @ cale de eliberare a grsimilor din
ficat este secreia lipoproteinelor cu densitate foarte sczuta. /tudiile arata o cretere a
lipoproteinelor plasmatice cu densitate foarte sczuta si a trigliceridelor la pacienii
insulinorezistenti <=+>.
Nn alt mecanism de limitare a e0cesului acumulrii grsimilor in ficat este creterea
o0idrii acizilor grai liberi. $ceasta se produce prin inducerea intrrii acizilor grai liberi
in mitocondrii ca urmare a creterii concentraiei acizilor grai liberi in celula hepatica.
Nn alt mecanism posibil este apariia unor schimbri in e0presia KO. -= si a sensibilitii
sale la inhibiia malonil coenzimei $. 2ai poate fi implicata in creterea o0idrii acizilor
grai liberi proliferarea si mrirea pero0izomilor hepatici. Nn mediator important al
acestui ultim proces poate fi considerat OO$R 1, a crui activare de ctre acizii grai
liberi cu lan lung creste e0presia enzimelor implicate in - o0idarea de la nivelul
pero0izomilor si mitocondriilor, incluznd KO. -=. <=+>.
$cest nou echilibru intre acumularea si consumul grsimilor in ficat este atins cu preul
mririi poolului hepatic de acizi grai liberi si trigliceride, ceea ce conduce la steatoza
hepatica. $ceasta steatoza hepatica are evoluie diferita la diferii indivizi5 poate ramne
ca atare, o 4ncrcare grasa a ficatului, sau poate dezvolta apoptoza, necroza, infiltrat
inflamator si fibroza <=P>, ceea ce aduce in atenie fenomenul de lipoto0icitate. 'ei
e0plicaiile privind lipoto0icitatea nu sunt complet intelese, lipoto0icitatea poate fi privita
prin prisma disfunciei mitocondriale, in care pot fi implicate pero0idarea lipidelor,
e0presia crescuta a .!% 1 si speciile reactive de o0igen #/R@( <=+>.
In ficatul gras, formarea speciilor reactive de o0igen este crescuta, la nivel mitocondrial,
in citocromul O-GDB +M= microzomal si mitocondrial. 2ai mult dect att, pacienii cu
steatohepatita non-alcoolica au nivele crescute de citocrom O GDB +M= <+B>. Oe de alta
parte, s-a constatat o cretere a sensibilitii celulelor Vupffer la endoto0inele bacteriene,
ce poate conduce la activarea !$'#O(9 si la creterea formarii /R@ <=+>.
Kelulele Vupffer stimulate de endoto0ine elibereaz .!% 1 , care mai poate fi eliberat si
de ctre adipocitele si hepatocitele 4ncrcate cu grsime. .!%1 acioneaz pe receptorul
sau hepatocitar si declaneaz permeabilizarea membranelor mitocondriale, cu eliberarea
citocromului c din spaiul intermembranar mitocondrial in citosol, cu blocarea pariala a
flu0ului de electroni din comple0ul III si comple0ul IL <=+>.
Nn factor important ce lezeaz mitocondriile in steatohepatita non 7 alcoolica este
reprezentat de formarea speciilor reactive de o0igen la acest nivel, cretere pusa pe seama
urmtoarelor fenomene: creterea livrrii de electroni ctre lanul respirator in timpul
o0idrii acizilor grai #/t Oierre ? si col +BB+(, sau o0idrii glucozei #'u S& si col +BBB(
sau prin blocarea pariala a flu0ului de electroni in interiorul lanului, de e0emplu in
mitocondriile depletizate de citocromul c #Vushmareva Y si col, +BB+(.
%ormarea speciilor reactive de electroni mitocondriale declaneaz mai multe cercuri
vicioase. /R@ o0ideaz lipidele nesaturate din depozitele citoplasmei hepatice si
cardiolipina mitocondriilor. Oroduii de pero0idare lipidica reactivi inactiveaz citocrom
c o0idaza #Khen ? si col +BBB(. /R@ si produii de pero0idare lipidica ataca $'! 7 ul
mitocondrial, producnd diferite leziuni o0idative. Bazele $'! o0idate, depletia $'! 7
ului mitocondrial si mutaiile posibile ale $'! mitocondrial pot 4mpiedica sinteza
polipeptidelor lanului mitocondrial. $ceste efecte pot bloca mai departe flu0ul de
electroni in lanul respirator ceea ce creste suplimentar formarea /R@ in mitocondrii si ar
putea scdea importul de enzime reparatoare pentru $'!-ului mitocondrial cu
favorizarea apariiei mutaiilor punctiforme. /R@ pot epuiza unele substane
antio0idante, ceea ce ar contribui la agravarea leziunilor induse de /R@. <=+>.
%ormarea /R@ in mitocondrii contribuie la generarea leziunilor hepatice de
steatohepatita, crescnd e0presia mai multor cito,ine: .8% -, interleu,ina 7 C, .!% 1 si
%as- ligand. /R@ favorizeaz eliberarea aldehidelor biologic active #malonildialdehida si
G- hidro0inonenal( prin declanarea pero0idarii lipidelor. $lturi de cito,ine, aldehidele
sunt responsabile de declanarea leziunilor de steatohepatita non 7 alcoolica5 apariia
infiltratului inflamator si a corpilor 2allor", favorizarea morii celulare si a apoptozei,
promovarea fibrozei.
$pariia carcinomului hepatocelular este de asemenea favorizata, fenomen
e0plicat prin creterea ratei de proliferare celulare a hepatocitelor, compensator la
creterea apoptozei, in scopul meninerii masei celulare hepatice. In acelai timp, /R@ si
produii de pero0idare hepatica afecteaz $'! 7ul, cu acumularea, in condiiile creterii
ratei de proliferare celulara, a mutaiilor si cu posibilitatea selectrii unei clone celulare
maligne, rezistente la apoptoza.
/. *ato"o#ia asociata +,-.A
Boala ficatului gras non 7 alcoolic este asociata cu o serie de alte afeciuni.
a. Bolile cardiovasculare
M0ista dovezi ca boala ficatului gras non-alcoolic ar *uca rol in patogeneza bolii
aterosclerotice cardiovasculare. Nn studiu recent a artat ca prevalenta bolii
cardiovasculare, cerebrovasculare si periferice vasculare ca si a celei microvasculare
#nefropatie sau retinopatie( la pacienii diabetici este semnificativ mai crescuta la
subiecii care au si B%8!$ in comparaie cu subiecii fara componente individuale ale
sindromului metabolic. $ceasta s-ar putea datora faptului ca ficatul steatozic produce
cito,ine inflamatorii proaterogene si factori procoagulanti <=>.
b./indromul de apnee in somn a fost asociat cu bolile cardiovasculare, sindromul
metabolic si rezistenta la insulina. Rezistenta la insulina ar fi mecanismul patogenic ce
e0plica asocierea intre sindromul de apnee in somn si steatohepatita non 7 alcoolica, dei
leziunile hepatice pot fi e0plicate si prin hipo0ia cronica intermitenta ce apare in
sindromul de apnee in somn <=>.
c. /indromul ovarului polichistic este de asemenea asociat cu B%8!$, numitorul
comun in cele doua entitati patologice fiind tot rezistenta la insulina. Kerda si col,
raporteaz nivele crescute ale transaminazelor la peste DBJ din pacientele cu sindromul
ovarului polichistic, sugernd o frecventa crescuta a steatohepatitei non 7 alcoolice la
bolnavele cu acest sindrom <+=>.
d. $lte tulburri hormonale asociate cu B%8!$
Rezultatele diferitelor studii au evideniat legtura intre boala ficatului gras non 7 alcoolic
si tulburri legate de secreia diferiilor hormoni. $stfel, dup &onardo si col, s-au
semnalat asociaii intre B%8!$ si:
- a0ul hipotalamo-hipofizar #se constata hipopituitarism, scderea a0ei hormon de
cretere 7 factor = de cretere insulin 7 li,e(5
- tiroida #asociaie e0plicata prin scderea secreiei hormonilor tiroidieni(5
- pancreas #datorita rezistentei la insulina, scderii peptidului = glucagon 7 li,e(5
- glandele suprarenale #prin creterea secreiei de glucocorticoizi, activarea sistemului
renina-angiotensina 7 aldosteron(5
- esutul adipos #prin scderea adiponectinei, scderea leptinei, creterea proteinei
stimulatoare a acilarii(5
- gonadele #asociaie e0plicata prin scderea hormonilor se0uali si a globulinei ce
leag hormonii se0uali(.
$ceste asociaii s-ar datora, pe de o parte, schimbrilor produse prin aceasta patologie
hormonala in homeostazia energetica si glicolipidica, ca si in distribuia grsimilor in
corp, iar pe de alta parte, faptului ca hormonii au funcii importante metabolice si imune,
astfel putnd interveni in procesele inflamatorii, inclusiv cele hepatice. &a momentul
actual, relaia intre hormoni si cito,ine ca si e0presia tisulara a adipo,inelor ce ar putea
interveni in patogeneza B%8!$ nu este suficient investigata <++>.

0. Dia#nostic c"inic
Boala ficatului gras non 7 alcoolic este asimptomatica sau reprezentata prin
simptome nespecifice ca oboseala, somnolenta si disconfort la nivelul hipocondrului
drept.
$desea boala este diagnosticata cnd pacientul prezint de*a hepatomegalie sau,
cnd se descoper teste funcionale hepatice anormale, cu ocazia controalelor periodice
de rutina, investigrii unor comorbiditati sau monitorizrii tratamentului cu unele
medicamente. /,ell" si col arata ca B%8!$ este cea mai frecventa cauza de teste
hepatice anormale #RB 7 PBJ din cazuri(, dei ma*oritatea pacienilor cu aceasta boala
#CBJ( au teste funcionale hepatice in limite normale, mai mult dect att, nee0istnd
diferene histologice hepatice intre pacienii cu teste hepatice normale si cei cu teste
hepatice anormale <+F>. 'e aceea, B%8!$ trebuie suspicionata la toi pacienii cu factori
de risc pentru aceasta boala #sindrom metabolic, boli cardiovasculare, sindromul apneei
in somn, sindromul ovarului polichistic si alte tulburri hormonale care au fost amintite(,
e0cluznd totodat alte cauze cunoscute ale steatozei hepatice ca alcoolul, interveniile
chirurgicale ce ar putea produce suprapopularea bacteriana a intestinului, consumul de
medicamente ce pot cauza B%8!$ #amiodarona, tamo0ifen(. <=>.

1. Dia#nostic !arac"inic
In situaia in care B%8!$ nu este avansata, testele funcionale hepatice sunt
normale, sau putem remarca creteri uoare ale transaminazelor, fosfatazei alcaline si
88.. 'aca fibroza hepatica nu este avansata, raportul $&.E$/. este supraunitar.
.In multe situaii putem diagnostica o dislipidemie. 9ipobetalipoproteinemia
indica o cauza rara, familiala, de boala a ficatului gras non-alcoolic.
%eritina serica este crescuta la pacienii cu fibroza avansata. Knd hiperferitinemia
este acompaniata de creterea saturaiei transferinei, se indica genotiparea 9%M pentru
hemocromatoza <=>.
&a unii pacieni cu B%8!$ putem gsi pozitivi, in titru sczut, mar,eri ai
hepatitelor autoimune, ca $!$ si $/2$. Nnii autori asociaz prezenta acestor martori
cu boala hepatica mai avansata <+G>.
2etodele de e0plorare imagistica #echografia, tomografia a0iala computerizata si
rezonanta magnetica nucleara( detecteaz steatoza, daca procesul patologic a cuprins cel
puin FBJ din ficat, dar nu poate pune in evidenta e0istenta steatohepatitei sau fibrozei
<=>. $cestea din urma pot fi detectate prin teste neinvazive hepatice #testele serologice 7
scorul $ORI si %ibro2a0ul si elastografia(.
In ceea ce privete importanta biopsiei in diagnosticul si stadializarea B%8!$,
aceasta este indicata la pacienii care au factori de risc pentru fibroza avansata: vrsta
peste GD de ani, I2KAFB ,gEm+, diabet zaharat tip II sau hiperglicemie I *eune, sindrom
de apnee in domn, sindromul ovarului polichistic sau alte tulburri endocrine asociate cu
B%8!$, raportul $/.E$&.A=, hiperferitinemie si autoanticorpi pozitivi <=>.
/tadializarea bolii este importanta pentru stabilirea prognosticului si a conduitei
terapeutice. Ramne de vzut in ce msura rezultatele testelor non 7 invazive se coreleaz
cu rezultatele biopsiei hepatice in ceea ce privete aprecierea fibrozei si a stadiului bolii5
rezultatele studiilor efectuate pana in prezent sunt 4ncura*atoare.

2. 3ratamentu" +,-.A
In lipsa trialurilor randomizate pe ale cror rezultate sa se bazeze recomandrile
terapeutice pentru B%8!$, data fiind asocierile patogenice ale acestei boli, strategiile
terapeutice actuale sunt direcionate spre reducerea riscului afeciunilor cardiovasculare,
cu efecte benefice si asupra bolii de ficat.
Introducerea terapiei adresate B%8!$ are la baza 4nelegerea mecanismelor
patogenice ale bolii si intete reducerea rezistentei la insulina, reducerea nivelului
acizilor grai liberi hepatici si a stresului o0idativ mediat de cito,ine, pe influenarea
raportului intre efectele proinflamatorii si profibrotice, pe de o parte si efectele
antifibrotice, pe de alta parte, ale adipo,inelor eliberate din esutul adipos <+D>.
.erapia utilizata pentru B%8!$ poate fi divizata in:
- terapie adresata componentelor sindromului metabolic, cu efecte potenial
benefice asupra ficatului5
- terapie adresata direct ficatului <=>.

1. Terapia adresata componentelor sindromului metabolic

a. Tratamentul obezitii
Metodele non - farmacologice de scdere a greutii sunt scderea greutii
corporale si e0erciiul fizic.
/cderea greutii influeneaz favorabil mecanismele implicate in apariia
leziunilor hepatice, mecanisme care vizeaz rezistenta la insulina, aportul de acizi grai
liberi hepatici si adipo,inele proinflamatorii.
'ieta si efortul fizic sunt obigatorii pentru scderea greutii corporale. M0ista
studii care au evideniat scderea nivelului $&. si ameliorarea steatozei sub influenta
dietei, dar avem puine dovezi in favoarea reducerii necroinflamatiei si fibrozei doar prin
dieta. $stfel, 9arrison si col, arata, in +BBQ, ca aceti ultimi parametri histologici s-au
imbunatatit sub influenta dietei <=>.
'ieta se bazeaz pe restricie calorica,fara modificri semnificative ale
componentelor specifice ale alimentaiei, in ciuda faptului ca este cunoscut faptul ca dieta
bogata in grsimi saturate, buturi uoare, carne, dar sraca in peste #care conine omega
F(, poate favoriza B%8!$ si /9!$.
M0erciiul fizic are rol in scderea greutii corporale si in ameliorarea rezistentei
la insulina.
/e recomanda ca dieta sa fie 4nsoita de e0erciiul fizic, pentru atingerea scopului
metabolic propus5 de altfel, singurul studiu controlat de scdere a greutii corporale ce
duce la ameliorarea histologica #a steatozei hepatice(, prevede asocierea restriciei
calorice cu e0erciiul fizic <+R>.
Tratamentul farmacologic al obezitii vizeaz folosirea unor medicamente ce ar
avea rol benefic asupra parametrilor metabolici. $stfel, s-au folosit:
- orsilatul, un inhibitor de lipaza intestinala5 e0ista studii care au evideniat
imbunatatirea histologiei hepatice la pacienii cu steatohepatita non- alcoolica, dei, acest
efect favorabil ar putea fi pus mai degrab pe seama scderii greutii corporale dect pe
influenta directa asupra leziunilor hepatice #9arrison si col, +BBG( <=>.
- rimonabantul, un antagonist al receptorului canabinoid = ar reduce greutatea
corporala si circumferina taliei, odat cu ameliorarea uoara a rezistentei la insulina si a
altor parametri metabolici. Inca nu s-au studiat efectele acestui antagonist asupra ficatului
uman in B%8!$, dar, studiile pe animale cu rimonabant au evideniat ca blocarea
receptorului canabinoid = ar avea efecte antisteatozice si antifibrotice<+Q>.
Chirurgia bariatrica, in spea b" passul gastric si chirurgia de bandare gastrica, ar
avea, conform rezultatelor studiilor lui 'i0on si col #+BBG(, un efect benefic asupra
parametrilor metabolici, a steatozei hepatice5 unele studii au artat chiar si o amelioare a
necroinflamatiei hepatice si fibrozei.<+C>.
Nn studiu recent, publicat in +BBP si aparinnd lui 2oschen si col, arata ca
scderea ponderala indusa de chirurgia bariatrica #bandarea gastrica( scade rezistenta la
insulina, amelioreaz testele funcionale hepatice si histologia hepatica. $stfel, studiile de
imunohistochimie hepatica efectuate cu ocazia biopsiilor ce au urmat chirurgiei
bariatrice, au artat o cretere a coloraiei pentru adiponectina, nici un efect asupra
reactivitii pentru rezistinaEleptina si o scdere a imunoreactivitatii factorului de cretere
a celulelor pre7- #OBM%(EnamptEvisfatin, in condiiile in care se cunosc efectele opuse ale
acestor adipocito,ine #antiinflamatorii ale adiponectinei si cele proinflanamatorii
e0ercitate de ctre leptina, , rezistina si OBM%EnamptEvisfatin(.<+P>.
b. Diabetul zaharat tip II si rezistenta la insulina
/tudiile pe animale au demonstrat ca insulina este o cauza directa a steatozei si
fibrozei, ceea ce sugereaz, chiar in lipsa unor studii efectuate la oamenii cu diabet si
B%8!$, ca insulina si derivaii de sulfoniluree, ca ageni insulinosensibilizanti, trebuie
evitate la pacienii cu B%8!$. Nn studiu recent efectuat la pacienii diabetici a artat ca
dozele mari de insulina administrate pe termen lung duc la scderea nivelului
transaminazelor hepatice si steatozei #fara a aprecia si influenta asupra fibrozei(,
fenomene datorate probabil scderii nivelului glicemiei si a lipolizei esutului adipos sub
influenta insulinei <=>.
In ceea ce privete metforminul, e0ista un studiu controlat si randomizat care
gsete ca, la pacienii non-diabetici cu B%8!$ tratai cu aceasta substana in doza de
+gEzi, pe o perioada de =+ luni, se constata o rata crescuta de normalizare a
transaminazelor si o scdere semnificativa a steatozei hepatice, necroinflamatiei si
fibrozei, in comparaie cu rezultatele obinute la pacienii tratai doar cu vitamina M sau
supui doar masurilor ce au dus la scderea greutii corporale. &imitele acestui studiu
constau in numrul mic de pacieni la care s-a efecuat a II-a biopsie, dup tratament. <FB>
.iazolidindionele acioneaz ca antagonist al receptorului OO$R W , imbunatatind
sensibilitatea la insulina. $ceasta s-ar e0plica, prin efectele antisteatozice ale acestor
substane la nivelul ficatului si al muchilor. Mfectele antisteatozice la acest nivel s-ar
datora creterii secreiei de adipo,ine antiinflamatorii si antifibrotice si de adiponectina la
nivelul adipocitelor.
Nn studiu recent al lui 'a /ilva 2orais si col publicat in +BBP arata ca
pioglitazona reduce steatohepatita indusa de dieta deficitara in colina si metionina, efect
ce depinde de suprareglarea adiponectinei, aparent neimplicnd activarea $2OV sau a
OO$R 1. In realizarea acestui efect, ar interveni inhibiia /RMBO-=c #proteina =c legata
de elementul reglator al sterolilor( si represia dependenta a lipogenezei, mecanismul prin
care pioglitazona si adiponectina controleaz /RMBO-=c si inflamaia nefiind complet
elucidate <F=>.
M0ista studii cu pioglitazona si rosiglitazona care arata ca aceste substane
imbunatatesc sensibilitatea la insulina, testele funcionale hepatice si histologia hepatica
#se constata o ameliorare a steatozei si necroinflamatiei si doar o scdere nesemnificativa
a fibrozei hepatice(. Nn inconvenient al acestor substane consta in creterea incidentei
insuficientei cardiace #att in cazul pioglitazonei cat si in cazul rosiglitazonei( si a
infarctului acut de miocard #riscul pentru infarctul de miocard, cat si pentru stro,e, fiind
mai sczut pentru pioglitazona, ceea ce permite tratamentul pe termen lung cu aceasta
substana, ,necesar , deoarece stoparea lui ar duce la agravarea steatozei si a inflamaiei
hepatice, conform unui studiu al lui &utchman si col( <=>.


c. Dislipidemia
/-a constatat ca hipertrigliceridemia se intalneste la +B-CBJ din pacienii cu
B%8!$, ceea ce face acceptabila utilizarea fenofibratilor la aceti pacieni.
%enofibratii sunt agonisti ai receptorului OO$R 1, factor care supraregleaza transcripia
genelor care codeaz proteinele despre care se crede ca ar reduce acizii grai liberi
hepatici5 de aici rolul lor in reducerea inflamaiei hepatice <=>.
Ku toata aceasta documentare, singurul studiu controlat efectuat la pacienii cu
steatohepatita non-alcoolica care au fost tratai cu clofibrat pe o perioada de un an, nu a
evideniat ameliorri biochimice si histologice hepatice <F+>.
In ceea ce privete statinele, ca inhibitori de 928 Ko $ reductaza, ele se prescriu
pentru pacienii cu diabet zaharat tip II si cu risc cardiovascular 4nalt, folosirea lor cu
indicaie speciala in tratamentul B%8!$ fiind mai puin susinuta teoretic. Oe de alta
parte, concepiile potrivit crora statinele ar induce hepatoto0icitate idiosincrazica sau ar
creste frecventa steatozei hepatice sau a hipertransaminazemiei, sunt contrazise de un
studiu al lui Bro)ning si col, publicat in +BBR <=>.

d. Hipertensiunea arteriala
'ei dispunem de un arsenal terapeutic impresionant antihipertensiv, nu e0ista
nici un trial controlat si randomizat care sa cerceteze efectul diferiilor ageni
farmacologici antihipertensivi asupra ficatului la bolnavii cu B%8!$.
M0ista totui dovezi, provenite din studii pe modele animale cu fibroza hepatica si
steatohepatita non 7alcoolica #Yo,ohama / si col +BBG 5 9irose si col. +BBQ(, care arata
ca terapia adresata sistemului renina-angiotensina si 1 blocanii ar avea un efect benefic
asupra ficatului <=>.
Blocanii receptorilor angiotensinei II au artat o scdere a nivelului seric al
mar,erilor fibrozei la pacienii cu steatohepatita. Blocanii receptorilor angiotensinei II ce
au efecte de cretere a sensibilitii la insulina ar putea fi folosii in tratamentul /9!$.
<F+>.

2. Terapia adresata ficatului

@dat cu 4nelegerea patogeniei B%8!$, s-au efectuat studii cu medicamente ce
acioneaz pe ficat, si nu pe componentele sindromului metabolic. $stfel au fost luate in
discuie: antio0idanii #vitamina M, silimarina, vitamina K, probucolul, betaina, !-acetil
cisteina, depletia de fier prin venesecie(, agenii farmacologici cu aciune anticito,ine
#pento0ifilina, adiponectina(, agenii hepatoprotectori #betaina, s-adenosil metionina,
acidul ursodeo0icolic( .


a. Agenii antioxidani si medicaia hepatoprotectoare
$u fost efectuate mai multe studii care au evideniat efectul benefic al unor ageni
farmacologici asupra ficatului in B%8!$, datorita proprietatilor lor antio0idante.
/ubstanele antio0idante recomandate iniial in tratamentul B8%!$, au fost
silimarina, vitamina M si vitamina K <+>. Nlterior acestei liste li s-au adugat probucolul
#2errat si col. +BBF(, betaina si !-acetilcisteina #$bdelmale, +BB=(, ca si depletia in fier
prin venesecie #%alchini % si col, +BB+(.
In ceea ce privete vitamina M #1 7tocoferol(, antio0idant activ in special
4mpotriva stresului o0idativ e0ercitat asupra fosfolipidelor membranelor, s-a demonstrat
iniial ca ea ar ameliora nivelul enzimelor hepatice la copii <FF>. Nn studiu de faza a II-a
al lui La*ro O si col, la copii la care s-au efectuat si biopsii hepatice a artat o ameliorare a
steatozei hepatice dar nu si a celorlalte modificri histopatologice care apar in /9!$ <+>.
Nn alt trial efectuat de 9arrison si col in +BBF pe pacieni tratai cu combinaia intre
vitamina M si vitamina $ nu a gsit o imbunatatire semnificativa a scorului fibrozei in
comparaie cu lotul placebo <=>.
Betaina este necesara pentru sinteza s- adenosil metioninei, un donor important de
grupri metil si precursor al glutationului, acesta avnd efecte antio0idante importante
intracelulare. Nn studiu mic de faza I-II al lui Bara, $? a demonstrat o imbunatatire a
histologiei hepatice <+>.
!-acetil cisteina este un alt precursor al glutationului, care a demonstrat o
imbunatatire a testelor funcionale hepatice atunci cnd a fost administrat la == pacieni
cu steatohepatita non-alcoolica pentru o perioada de F luni <FD>.
$cidul ursodeo0"colic #N'K$( este folosit cu succes in tratamentul
hepatopatiilor colestatice. Krescnd proporia de N'K$ in pool-ul acizilor biliari, se
poate aprecia ca N'K$ ar scdea hepatoto0icitatea e0ercitata de acizii biliari hidrofobici
acumulai in ficatul afectat <+> si ar reduce stresul asupra reticulului endoplasmic <=>.
Oana acum insa, s-a efectuat un singur trial randomizat si controlat la pacienii cu /9!$,
tratai cu N'K$ in doza de =F-=D mgE,gc, timp de doi ani, la care insa nu s-a constatat
nici o ameliorare histologica semnificativa <FG>. Mste posibil ca la acest rezultat
nefavorabil sa contribuie si faptul ca in lotul placebo s-a obinut o rata mare de ameliorri
spontane a steatozei5 de asemenea e posibil ca doza de N'K$ folosita sa fi fost prea mica
<+>. 'ufour ? si col gsesc efecte mai 4ncura*atore cnd N'K$ este folosit in combinaie
cu vitamina M <=>.
b. Agenii anticitoine
.erapiile cu substane anti 7 .!% 1 au fost folosite pe modele animale cu /9!$.
$stfel, doua studii pilot au artat un efect benefic al pento0ifilinei asupra nivelului
transaminazelor #$dams &$ si col, +BBG( si a histologiei hepatice #/atapath" / si col
+BBQ( <=>.
/e tie ca cito,inele antiinflamatorii au un rol important att in patologia hepatica,
cat si in rezistenta la insulina si obezitate5 de aceea se spera ca cito,inele si moleculele lor
reglatorii vor *uca un rol important in tratamentul B%8!$ si diabetul zaharat tip II.

c. Transplantul hepatic
.ransplantul hepatic este rezervat pacienilor cu progresie spre ciroza hepatica si
carcinom hepatocelular. Recurenta bolii pe ficatul transplantat este posibila daca nu au
fost inlaturati factorii care au iniiat in*uria hepatica: prezenta rezistentei la insulina sau
diabetul zaharat tip II, creterea in greutate posttransplant, doza mare de corticoizi
administrate <=>.



14. Conc"uzii
Boala grasa a ficatului non-alcoolic cuprinde un spectru larg de afectare hepatica,
asociat cu componentele sindromului metabolic.
'iagnosticul corect si complet al bolii ar trebui sa includ si biopsia hepatica
pentru aprecierea stadiului si a prognosticului bolii, ca si pentru stabilirea unei conduite
terapeutice optime.
2i*loacele terapeutice folosite actualmente sunt mai mult adresate sindromului
metabolic. 3nelegerea mai profunda a patogeniei bolii ofer sperane pentru descoperirea
unor terapii eficiente adresate direct ficatului.
.ransplantul hepatic ramne soluia ultima in cazul formelor evolutive, ctre
ciroza si carcinom hepatocelular, dar recurenta bolii pe ficatul transplantat implica
controlul factorilor ce au iniiat boala hepatica.

+ib"io#rafie
=. 'e $l)is !2X, 'a" KO: !on-alcoholic fatt" liver disease. .he mist graduall" clears.
? of 9epatolog" +BBC5GC /uppl =:/=BG-/==+.
+. Ramesh /, /an"al $: Mvaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis. ? of
9epatolog" +BBD /upple =5 G+:/+-/=+.
F.Roberts $M: Oediatric non-alcoholic fatt" liver disease #!$%&'(. $ Tgro)ing;
problem. ? of 9epatolog" +BBQ5GR:==FF-==G+.
G. M,stedt 2, %razen &M, 2athiesen N&, .horelius &, 9olm6vist 2, Bodemar 8 et al:
&ong-term follo)-up of patients )ith !$%&' and elevated liver enz"mes. 9epatolog"
+BBR5GG:CRD-CQF.
D. 'a" KO: !atural histor" of !$%&': remar,abl" benign in the absence of cirrhosis.
8astroenterolog" +BBD5=+P:FQP-FQC.
R.$rgo VK, !orthup O8, $bdullah 2/, $l-@saimi, Kald)ell /9: /"stematic revie) of
ris, factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis, +BBP5D=:FQ=-FQP.
Q./an"al $?, Bamas K, /argeant K, &u,etic L$, /terling RV, /travitz R. si col:
/imilarities and differences in outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis
K. 9epatolog" +BBR5GF: RC+-RCP.
C.!air /, 2ason $, Mason ?, &oss 8, Oerillo R: Is obesit" an independent ris, factor for
hepatocellular carcinoma in cirrhosisZ 9epatolog" +BB+5FR:=DB-=DD.
P. /olga /, 'iehl $2: non-alcoholic fatt" liver disease: lumen-liver interaction and
possible role for probiotics. ? of 9epatolog" +BBF5FC:RC=-RCQ.
=B. /uzu,i $, $ngulo O, /t /auver ?, 2uto ', @,ada ., &indor V: &ight to moderate
alcohol consumption is associated )ith lo)er fre6uenc" of h"pertransaminasemia. $m ?
8astroenterolog" +BBQ5=B+:=P=+-=P=P.
==. 2ohant" /R, .ro" .!, 'ezheng 9uo, Bridget &, @[Brien ?ensen '2, 9art ?:
influence of ethnicit" on histological differences in non-alcoholic liver disease
+BBP5DB:QPQ-CBG.
=+. Oessa"re ', %roment" B: !$/9: a mitochondrial disease. ? of 9epatolog" +BBD5 G+:
P+C-PGB.
=F.Xisloff N, !a**ar /2, Mllingsen @, 9aram O2, /)oap /, $l- /hare \ et
al:Kardiovascular ris, factors emerge after artificial selection for lo) aerobic capacit".
/cience +BBD5FBQ: G=C-G+B.
=G. Oetersen V%, 'ufour /, Befro" ', 8arcia R, /hulman 8I. Impaired mitochondrial
activit" in the insulin-resistant offspring of patients )ith t"pe + diabetes. ! Mngl ? 2ed
+BBG5FDB:RRG-RQ=.
=D. Oerseghin 8, /cifo O, 'e Kobelli %, Oagliato M, Battezati $, et al Intram"ocellular
trigl"ceride content is a determinant of in vivo insulin resistance in human. $= 9-=F K
nuclear magnetic resonance spectroscop" assesment in offspring of t"pe + diabetic
parents. 'iabetes =PPP5GC:=RBB-=RBR.
=R. $nello 2, &upi R, /pampinato ', Oiro /, 2asini 2, Boggi N et al. %unctional and
morphological alterations of mitochondria in pancreatic beta cells from t"pe + diabetic
patients. 'iabetologie +BBD5FC:+C+-+CP.
=Q.Yamashita 9, .a,enoshita 2, /a,urai 2, Bruic, RV, 9enzel X?, /hillingla) X et al.
$ glucose-responsive transcription factor that regulates carboh"drate metabolism in the
liver. Oroc. !at. $cad. /ci. N/$ +BB=5PC:P==R-P=+=.
=C. Bro)ning ?', 9orton ?'. 2olecular mediators of hepatic steatosis and liver in*ur". ?.
Klin. Invest. +BBG5==G:=GQ-=D+.
=P. Klar, ?2, Brancati &, 'iehl $2: !on-alcoholic fatt" liver disease.8astroenterolog"
+BB+5=++:=RGP-=RDQ.
+B. Xeltman 2', %arrell 8K, 9all O, Ingelman-/undberg 2, &iddle K. 9epatic
c"tocrome OGDB +M= is increased in patients )ith non-alcoholic steatohepatitis.
9epatolog", =PPC5+Q:=+C-=FF.
+=. Kerda K, Oerez-$"uso R2, Ri6uelme $, /oza $, Lilaseca O, /ir-Oeterman .,
Mspinoza 2, Oizarro 2, /olis !, 2iguel 2%, $rrese 2: !on-alcoholic fatt" liver disease
in )omen )ith polic"stic ovar" s"ndrom. ? of 9epatolog" +BBQ5GQ: G=+-G=Q.
++. &onardo $, Karani K, Karulli !, &oria O: Mndocrine !$%&' a homocentric
perspective of non-alcoholic fatt" liver disease pathogenesis +BBR5GG: ==PR-=+BQ.
+F. 2ofrad O, Kontons 2?, /argeant K, %isher R$, &u,etic L$ et al: Klinical land
histological spectrum of non-alcoholic fatt" liver disease associated )ith normal $&.
values. 9epatolog" +BBF5 FQ: =+CR- =+P+.
+G. $dams &$, &indor V', $ngulo O: .he prevalence of auto-antibodies and
autoimmune hepatitis in patients )ith non-alcoholic fatt" liver disease. $m. ?.
8astroenterol. +BBG5 PB:=F=R-=F+B.
+D. 'a" KO: %rom fat to inflammation +BBR. 8astoenterolog" +BBR5 =FB: +BQ-+=B.
+R. Neno ., /uga)ara /, /u*a, V, 9ashimoto @, .su*i R, .ama,i / et al: .herapeutic
effects of diet and e0ercise in obese patients )ith fatt" liver. ?. 9epatol. =PPQ5 +Q: =BF-
==B.
+Q. Lan 8aal &%, Rissaner /, Rio-Murope /tud" 8roup: Mffects of the cannabinoid 7
receptor blo,er rimonabant on )eight in over)eight patients: =-"ear e0perience from the
Rio 7 Murope stud". &ancet +BBD5 GR: =++-=+P.
+C. 'i0on ?, Bhathal O, 9ughes !, @[Brien O: Improvement in liver histological anal"sis
)ith )eight loss. 9epatolog" +BBG5 FP: =RGQ-=RDG.
+P. 2oschen $R, 2olnar K, Xolf $2, Xeiss I8, Vaser /, Mbenbichler K, /tadlmann /,
2oser O, .ilg 9: Mffects of bod" Xeight loss induced b" bariatric surger" on hepatic
adipoc"to,ine e0pression . ?. of 9epatolog" +BBP5 D=: QRD-QQQ.
FB. Bugianesi M, 8entilcore M, 2anini R, !atale /, Lanni M, Lillanova 2 et al: $
randomised controlled trial of metformin versus vitamin M on prescriptive diet in non-
alcoholic fatt" liver disease. $m. ?. 8astroenterol +BBD5 +P+: MC+P-MCFD.
F=. 'a /ilva 2orais $, &ebrun L, $barca- \uinones ?, Bichard /, 9ue &, 8uigas B,
Liollet B, &eclerc6 I$ : Orevention of adiponectin- dependent inhibition of /RMBOO-=c
and inflammation: ?A of 9epatolog" +BBP5DB: GCP-DBB.
F=. &aurin ?, &indor V, Kiprin ?, 8ossard $, 8ores 8*, &ud)ig ? et al: Nrsodeo0"cholic
acid or clofibrate in the treatment of non-alcoholic induced steatohepatitis5 a pilot stud"..
9epatolog" =PPR5+F :=GRG 7 =GRQ.
F+. Ichi,ava Y: Komparative effects of telmisartan and valsartan on insulin resistance in
h"pertensive patients )ith metabolic s"ndrome. Intern. 2ed. +BBQ5GR: =FF=-=FFR.