2 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu 3 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Difuziunea pasiv presupune trecerea, fr consum de energie, a medicamentului direct prin masa bimolecular lipidic, n sensul gradientului de concentraie, n principiu pn cnd se egaleaz concentraiile de medicament n cele dou compartimente separate de membrana biologic implicat Filtrarea presupune trecerea, fr consum de energie, a medicamentului prin intermediul porilor apoi ai membranelor, n sensul gradientului de concentraie Transportul activ - consum de energie i mpotriva gradientului de concentraie Difuziunea facilitat care este n fapt un transport activ realizat n sensul gradientului de concentraie Pinocitoza presupune formarea la exteriorul celulelor a unor vezicule care nglobeaz medicamentul i internalizarea acestora cu eliberarea consecutiv a medicamentului. 4 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu In general, medicamentele nu disociaza complet in solutii apoase si doar o anumita proportie de medicament se va ioniza la un anumit pH. Cele mai multe medicamente sunt acizi sau baze slabe astfel incat gradul lor de ionizare va modifica coeficientul de partitie lipide-apa influentand capacitatea medicamentului de a traversa membranele biologice. Raportul forma ionizata / neionizata este determinat constanta de ionizare (disociere pKa) a substantei si de pH-ul solutiei in care medicamentul se dizolva. 5 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Cu ct pH-ul mediului este mai mic dect pKa-ul substanei, cu att medicamentul este mai puin disociat, mai nepolar, adic mai liposolubil i deci traverseaz cu mai mult uurin membranele biologice i invers, cu ct pH-ul mediului este mai mare dect pKa-ul substanei, cu att medicamentul disociaz, este mai polar adic mai hidrosolubil i deci traverseaz mai greu membranele biologice. Acidul acetilsalicilic (AAS) pK a =3,5 Sucul gastric, la pH=1,5 Snge la pH=7,4: - n sucul gastric: [AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10 (1,5-3,5) = 10 (-2) = 1/100, deci 99 % din molecule sunt nedisociate, nepolare, putnd s traverseze membranele biologice. - n snge:[AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10 (7,4-3,5) = 10 (3, 9) = aprox.10000/1, adic numai 1 molecul din 10000 este nedisociat, capabil s traverseze membrana celular, restul fiind polare, neliposolubile. Aceasta presupune c acidul acetilsalicilic poate trece cu uurin prin difuziune din lumenul gastric n snge, dar trece foarte greu invers, din snge ctre lumenul gastric. 6 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Absorbtia medicamentelor la nivelul cavitatii bucale poate fi rapida daca coeficientul de partitie lipide-apa este mare (substanta liposolubila) astfel incat substanta traverseaza foarte usor membranele lipidice. Absorbtia va fi influentata de catre pKa si de catre pH-ul bucal. Exemplu: nicotina (baza slaba pKa=8.5) se absoarbe de 4 ori mai repede atunci cand se absoarbe la nivelul cavitatii bucale (pH=6) deoarece 40-50% se gaseste sub forma neionizata in timp ce la nivel gastrointestinal se absoarbe mai putin (pH=1-5). Mucoasa bucala este bine vascularizata dar pentru obtinerea unui effect rapid se recomanda administrarea sublinguala datorita retelei vasculare foarte bine reprezentata la acest nivel. Desi principala functie a stomacului nu este absorbtia, vascularizatia foarte bogata de la nivel gastric permite o buna absorbtie a unor medicamente. Absorbtia gastrica a medicamentelor va fi influentata de catre prezenta alimentelor, pozitia corpului si cel mai important de catre pH-ul gastric care influenteaza semnificativ raportul forma ionizata / neionizata. Datorita pH-ului gastric, unele medicamente bazice se pot acumula la nivel gastric chiar daca sunt administrate intravenos. In sange, substantele bazice se regasesc sub 7 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu forma neionizata in cea mai mare proportie (pH=7.4) astfel incat vor difuza usor din sange in sucul gastric. Ajunse in sucul gastric (pH=1-2), aceste substante vor trece rapid in forma ionizata care va restrictiona re-difuzia in sange. La echilibru, concentratia formei neionizate va fi aceeasi in sange si suc gastric dar cantitatea totala de substanta bazica va fi mai mare in compartimentul cu ionizare crescuta (continutul gastric). Acest tip de acumulare al unui medicament se numeste blocarea ionilor (ion trapping). Datorita suprafetei foarte mari si vascularizatiei bogate, intestinul subtire prezinta o capacitate de absorbtie a medicamentelor mai mare decat cea a stomacului. Principalul mecanism prin care se absorb medicamentele in intestinal subtire este difuziunea dar se pot absorbi si prin difuziune facilitata, transport active, filtrare si endocitoza. Ca si la nivel gastric, pKa substantei si pH-ul intestinal vor influenta major absorbtia medicamentelor din intestinul subtire. Cele mai multe medicamente se absorb in jejunul proximal. Cresterea motilitatii (diaree) reduce absorbtia medicamentelor in timp ce reducerea motilitatii permite un contact mai indelungat al medicamentului cu mucoasa intestinala si favorizarea absorbtiei. Intestinul gros prezinta o suprafata de absorbtie considerabil mai redusa decat cea a intestinului subtire dar permite absorbtia medicamentelor, in special a celor care nu s- au absorbit complet din intestinal subtire. Absorbtia medicamentelor la nivelul intestinului gros este mult redusa datorita vascozitatii foarte mari a continutului colonic ceea ce reduce contactul substantei active cu mucoasa si respective absorbtia. Calea rectala este utilizata pentru administrarea medicamentelor iritante la nivel gastric, dupa interventii chirurgicale gastro-intestinale, la copii si comatosi. Absorbtia rectala este buna datorita vascularizatiei bogate si permite evitarea partiala a fenomenului de prim pasaj hepatic. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 7 Viteza de golire a stomacului poate fi crescuta de: Alimentele lichide, distensia gastrica Ulcerul duodenal Medicamente parasimpatomimetice Viteza de golire a stomacului este redusa de: Alimentele solide, grasimi Traumatisme abdominale, obstructia intestinala Medicamente parasimpatolitice, derivatii opioizi Motilitatea intestinala poate influenta semnificativ absorbtia medicamentelor. Pe de o parte, cresterea motilitatii poate favoriza absorbtia prin amestecarea medicamentului cu continutul intestinal si aducerea acestui in contact cu mucoasa intestinala dar pe de alta parte poate reduce absorbtia prin scaderea timpului de contact cu mucoasa intestinala. Absorbtia celor mai multe medicamente este redusa sau intarziata de prezenta alimentelor in tractul gastrointestinal. Unele medicamente, cum sunt tetraciclinele, pot forma chelati neabsorbabili cu ionii de Ca2+ din alimente (lactate) cu reducerea absorbtiei. Pentru medicamentele ionizate in stomac si neionizate in intestin, orice factor ce reduce viteza de golire a stomacului va scadea si absorbtia medicamentului. In plus, cresterea fluxului sanguin splanchnic ce apare in timpul digestiei va creste rata de absorbtie a medicamentelor. Forma farmaceutica influenteaza viteza de absorbtie a medicamentelor. Solutiile medicamentoase asigura o absorbtie mai rapida decat comprimatele. 8 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu 9 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Stratum corneum formeaza o bariera impotriva patrunderii rapide a medicamentelor, fapt posibil datorita compactarii celulelor si continutului scazut in lipide. Astfel, substantele foarte liposolubile se vor absorbi mai lent la nivel cutanat comparativ cu alte cai de administrare. Stratul dermic este foarte bine vascularizat si prezinta o retea limfatica ce permite patrunderea substantelor hidrosolubile si liposolubile. Absorbtia medicamentelor de la nivel cutanat are loc predominant prin intermediul foliculilor pilosi, glandelor sudoripare si sebacee. 10 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Absorbtia dupa administrare i.m. este mai rapida decat cea subcutanata datorita vascularizatiei musculare mai bogate. Absorbtia depinde de fluxul sanguin, densitatea capilara si de compozitia/cantitatea tesutului conjunctiv. Acesti factori pot fi influentati de catre injectarea concomitenta de substante vasoconstrictoare / vasodilatatoare sau de substante care favorizeaza difuzia substantei (ex.hialuronidaza). Dezavantaje: durere, inflamatie, necroza tisulara, contaminare microbiana, leziuni nervoase. 11 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Se utilizeaza si pentru administrarea de medicamente ce sunt rapid metabolizate sau se absorb foarte putin din alte locuri de administrare. Administrarea i.v. trebuie facuta lent pentru evitarea cresterii excesive a concentratiei medicamentului in locul injectarii si pentru a avea posibilitatea de a urmari reactiile pacientului si eventual oprirea administrarii daca apar reactii adverse. Dezavantaje: in caz de supradoza medicamentul nu mai poate fi indepartat; risc de emboli, tromboflebite, contaminare microbiana; infiltrare subcutanata; administrare paravenoasa. 12 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Distributia = vehicularea (imprastierea) medicamentului din sange catre tesuturi. Dupa ce a ajuns in sange, rata de patrundere in tesuturi depinde de: permeabilitatea capilara rata de perfuzie legarea de proteinele plasmatice pH-ul local (tisular) mecanismele de transport disponibile permeabilitatea membranelor specifice fiecarui tip de tesut. Permeabilitatea capilara nu este un factor limitant cu exceptia SNC. Capilarele hepatices i renale sunt foarte permeabile pentru cele mai multe molecule, cu exceptia celor de dimensiuni mari. Trecerea medicamentelor prin peretii capilari poate fi influentata de substante ce influenteaza permeabilitatea (ex. histamina) sau rata fluxului sanguin capilar (ex. noradrenalina). 13 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Legarea de proteinele plasmatice Cele mai multe medicamente ce ajung in compartimentul vascular se leaga reversibil de una sau mai multe macromolecule plasmatice: albumina, globuline, transferina, ceruloplasmina, glicoproteine si lipoproteine. Medicamentele acide se leaga predominant de albumine, in timp ce substantele bazice se leaga de albumine dar si de lipoproteine si glicoproteine. Legarea de proteinele plasmatice influenteaza distributia si rata de eliminarea deoarece forma legata a medicamentului nu poate traversa peretii capilari si nu poate fi metabolizata hepatic sau eliminata. De obicei medicamentele se leaga reversibil de proteine. Doar forma libera poate traversa peretii capilari astfel incat efectul medicamentului va fi determinat de aceasta forma ce poate ajunge la tesutul-tinta. La concentratii mici de medicament, scade fractia libera de medicament, in timp ce la concentratii mari, proteinele devin saturate cu cresterea formei libere a medicamentului. Pe masura ce moleculele libere traverseaza peretii capilari, alte molecule disociaza de pe proteinele plasmatice si se pot distribui in tesuturi. Astfel, legarea de proteinele plasmatice nu impiedica medicamentul sa ajunga la locul de actiune ci doar intarzie sau modereaza aparitia acestui efect. Legarea extensiva de proteinele plasmatice poate creste durata efectului medicamentului. 14 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Albumina Dintre proteinele plasmatice, albumina este cea mai importanta in fenomenul de legare de proteinele plasmatice. Desi albumina este incarcata negativ la pH-ul sanguin, ea poate interactiunea atat cu medicamente incarcate pozitiv cat si negativ. Multe medicamente ce se leaga mult de albumina sunt putin solubile in apa iar legare de situsurile hidrofobe ale albuminei este importanta pentru aceste medicamente. In general, una sau 2 molecule de medicament acid slab se leaga pe o molecula de albumina, in timp ce medicamentele baze slabe (incarcate pozitiv) se leaga pe mai multe situsuri ale albuminei dar prin legaturi slabe. Legarea de proteinele plasmatice este nespecifica astfel incat mai multe medicamente pot interactiona cu acelasi situs de legare iar medicamentul cu afinitatea cea mai mare va deplasa medicamentul cu afinitate mai mica. Cresterea proportiei libere poate creste intensitatea raspunsului farmacologic, reactiile adverse si toxicitatea. De exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul fenilbutazonei sau indometacinului pot s creasc intensitatea de aciune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescnd riscul de sngerri grave. Anumite stari patologice (hiperalbuminemie, hipoalbuminemie, uremie, hiperbilirubinemie) determinari modificari ale legarii de proteinele plasmatice. Uremia reduce legarea medicamentelor slab acide: penicilina, sulfonamidele, salicilati, barbiturice. Unele medicamente se leaga de lipoproteine prin dizolvare in portiunea lipidica a miezului lipoproteinic. Alfa 1-glicoproteina acida este implicata in fenomenul de legare de proteine al unor medicamente ca: clorpromazina sau imipramina. Exista dovezi care arata ca nivelul plasmatic al alfa-1 glicoproteinei plasmatice creste in conditii de stress, interventii chirurgicale, traumatisme, poliartrita reumatoida si boala celiaca ceea ce ar putea influenta legarea unor medicamente cu reducerea proportiei libere Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 14 Rinichii primesc 20-25% din debitul cardiac astfel incat vor fi expusi la cantitati mari de medicamente administrate sistemic. Tesutul renal contine metalotioneina (o proteina cu greutate moleculara mica foarte bogata in cisteina) care prezinta o afinitate foarte mare pentru metale, fiind responsabila de acumularea plumbului, mercurului sau cadmiului la nivel renal. Ochi. Exista cateva medicamente care prezinta afinitate crescuta pentru melanina retiniana si astfel se acumuleaza la nivel ocular. Ex: clorpromazina (si alte fenotiazine) se leaga de melanina cu acumulare in tractul uveal determinand retinotoxicitate. Clorochina (antimalaric) atinge o concentratie oculara de 100 ori mai mare decat cea hepatica. Tesutul adipos. Medicamentele foarte liposolubile (cu coeficient de partitie lipide-apa mare) tind sa se acumuleze in tesutul adipos. Deoarece fluxul sanguin catre tesutul adipos este redus (3 ml/100 grame grasime), acumularea medicamentelor in acest tesut se realizeaza lent. Rezultatul acumularii adipoase a medicamentului poate determina: reducere a activitatii terapeutice a acestuia (nivelul plasmatic al medicamentului este prea mic) sau 15 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu o crestere a duratei efectului (din tesutul adipos se elimina lent mici cantitati de medicament care asigura un efect de durata lunga). Reducerea semnificativa a tesutului adipos (infometare) poate determina mobilizarea unor compusi depozitati in tesutul adipos (DDT sau clordan insecticide / pesticide) cu aparitia de reactii toxice. Plaman. Datorita vascularizatiei foarte bogate, distributia pulmonara a medicamentelor este foarte rapida. La nivel pulmonar se acumuleaza de obicei aminele bazice cu pKa>8 si grupari lipofilice (antihistaminice, imipramina, amfetamina, clorpromazina, etc.) Tesutul osos. Exista medicamente si substante toxice care se acumuleaza la nivel osos: tetraciclinele, plumbul, strontiul sau anticanceroase (cisplatina). Aceste substante se acumuleaza prin incorporare in matricea cristalica. De ex. plumbul poate inlocui calciul osos cu scaderea rezistentei osului (oasele devin foarte fragile cu aparitia de fracturi). Osul poate reprezenta tesut de depozit pentru numeroase substante toxice. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula n lichidul de edem, atunci cnd acesta exist, ceea ce poate face necesar s se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, cnd bolnavul este edemaiat, doze care, eventual, s devin toxice cnd a disprut edemul. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 15 Alte ci de eliminare sunt posibile, dar reprezint excepii: metabolizarea sub influena unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizeaz suxametoniul), eliminarea prin fanere (pr, unghii, cu importan toxicologic n cazul arsenicului, sau cu importan terapeutic n cazul antimicoticelor), eliminarea prin saliv (important pentru tratamentul unor afeciuni stomatologice, sau pentru dozarea medicamentului), eliminarea prin laptele matern (cu implicaii pentru sugar n cazul tratrii femeilor care alpteaz), eliminarea prin respiraie (important n cazul substanelor volatile sau pentru determinarea indirect a alcoolemiei). 16 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu FAZA 1 - au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliz n urma crora rezult compui mai activi din punct de vedere chimic. Aceast faz se desfoar de obicei n interiorul reticulului endoplasmic sub aciunea aa-numitelor enzime microzomiale. - aceast activare chimic nu presupune i o activare farmacologic, un compus activ din punct de vedere chimic nefiind ntotdeauna i activ din punct de vedere farmacologic - Citocromul P450 este o superfamilie de enzime responsabila de faza 1 a metabolizarii hepatice realizand in principal procese de oxidare ale medicamentelor si altor substante. Aceste enzime sunt responsabile si de sinteza / metabolismul compusilor endogeni: prostaglandine sau hormoni steroizi. - Izoenzimele citocromului P450 se noteaz de obicei cu sigla CYP urmat de o cifr, apoi de o majuscul (A,B,C,D, etc.) i ulterior de alte una sau 2 cifre. Inhibitia enzimatica - reprezinta unul din principalele mecanisme ale interactiunilor farmacocinetice dintre medicamente. 17 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Cel mai simplu tip de inhibitie este inhibitia competitiva care apare atunci cand 2 medicamente au afinitate pentru aceeasi enzima dar medicamentul cu afinitate mai redusa nu reuseste sa se lege de situs datorita ocuparii mai rapide a situsului de catre medicamentul cu afinitate mai mare. Astfel unul din cele 2 medicamente nu este metabolizat suficient de repede iar concentratia sa plasmatica se mentine ridicata pentru o perioada mai lunga de timp. Ex. ketoconazolul (antimicotic) si triazolamul (o benzodiazepina utilizata ca sedativ) sunt metabolizate de CYP3A4. Administrate concomitent, metabolizarea triazolamului scade atat de mult incat pacientul este expus la o concentratie plasmatica de 17 ori mai mare a triazolamului comparativ cu concentratia atinsa atunci cand se administreaza doar triazolam. Un alt mecanism de inhibitie enzimatica este bazat pe inactivarea enzimei. Metabolizarea substantei de catre enzima determina formarea de specii reactive care se leaga ireversibil de enzima, aceasta devenind inactiva. Metabolizarea compusului va fi continuata de enzimele nou-sintetizate. Ex. eritromicina. Inductia enzimatica Se poate datora fie sintezei de noi enzime fie reducerii degradarii proteolitice a enzimelor implicate in metabolizarea medicamentelor. Cresterea sintezei enzimelor este rezultatul cresterii ARNm sau prin favorizarea transducerii ARNm in proteine. Indiferent de mecanism, inductia enzimatica va creste metabolismul substratului ceea ce se va asocia cu esecul terapeutic datorita incapacitatii medicamentului de a atinge concentratiile terapeutice necesare. FAZA II In aceasta faza au loc reactii de conjugare care presupun atasare de grupari polare moleculei de medicament cu cresterea hidrosolubilitatii acesteia, medicamentul putand fi eliminat renal. Conjugarea poate avea loc dupa faza I dar nu este obligatoriu acest lucru. Enzimele responsabile de conjugare se regasesc in multiple izoforme. Glucuroniltransferazele (UGT) conjuga molecula de medicament cu acid glucuronic prin formarea unei legaturi esterice, eterice sau amidice. Acidul glucuronic este foarte hidrosolubil ceea ce face ca si compusul conjugat sa devina hidrosolubil si usor de eliminat la nivel renal. De obicei compusul glucuronoconjugat este inactiv dar uneori poate fi activ. De ex. morfina este glucuronoconjugata cu formarea de morfina-6- glucuronid, substanta care este de 50 de ori mai potenta decat morfina. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 17 N-acetiltransferazele (NAT) sunt enzime ce catalizeaza conjugarea moleculei de medicament cu o grupare acetil ce deriva din acetil-Co A. Compusii acetilati sunt mai hidrosolubili si se elimina usor renal. Sulfotransferazele (SULTs) sunt importante pentru metabolizarea unor medicamente, neurotransmitatori si hormoni steroizi. Sulfoconjugarea creste hidrosolubilitatea si uneori poate activa un medicament (minoxidil antihipertensiv). Metiltransferazele (MTs) catalizeaza conjugarea moleculei de medicament cu o grupare metil. Sunt responsabile de metilconjugarea neurotransmitatorilor, hormonilor dar si a unor macromolecule proteice, ARN si ADN. Cele mai multe MTs utilizeaza S-adenozil-L-metionina (SAM) ca donor de grupare metil, SAM fiind deja utilizat ca supliment alimentar in unele boli. Metilarea are loc la atomul de oxigen, azot sau sulf din molecula medicamentului. N-metilarea este caracteristica metabolismului neurotransmitatorilor fiind responsabila de transformarea noradrenalinei in adrenalina. Fenomenul de prim pasaj hepatic = metabolizarea completa a unui medicament la prima trecere a acestuia prin ficat. Medicamentele care sufer un fenomen de prim pasaj hepatic sunt de regul inactive dac se administreaz pe cale oral (prin nghiire), deoarece prin absorbie trec n vena port care le transport la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea medicamente fie se administreaz pe alte ci de administrare, fie, uneori, se administreaz n doze foarte mari care depesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Dac se administreaz pe ci de administrare care presupun o evitare a circulaiei portale (obinuit se spune c scurtcircuiteaz sau unteaz circulaia hepatic), persistena acestor medicamente n organism este de scurt durat (de ordinul minutelor). n asemenea situaii prelungirea duratei persistenei medicamentului n organism este posibil numai printr-un sistem de administrare continu - sisteme care asigur o absorbie continu controlat de la locul administrrii, perfuzie intravenoas, etc. i n general durata efectului este aproximativ egal cu durata absorbiei sau administrrii n cazul perfuziei. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 17 Excretia renala 1. filtrare glomerulara 2. secretie tubulara 3. reabsorbtie tubulara (retro-difuzie pasiva) Rata de eliminare urinara a unui medicament depinde de: a. rata de filtrare glomerulara b. pH-ul tubular c. reabsorbtia formei neionizate (difuzie pasiva) d. secretia activa a medicamentului e. reabsorbtia activa la nivel tubular Filtrarea glomerulara este influentata de 2 factori importanti: 1. caracteristicile moleculei de medicament (marime, forma, gradul de ionizare, legare de proteine doar forma libera poate filtra glomerular). Anionii au cel mai redus grad de filtrare glomerulara datorita interactiunilor electrostatice cu peretele capilarului glomerular (incarcat negativ). Compusii anionici se elimina prin secretie tubulara (cu ajutorul transportorilor). 2. rata de filtrare glomerulara conditionata de fluxul sanguin in arteriola aferenta si eferenta. 18 10/16/2011 Dr. Ana Segarceanu Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 19 Concentraia plasmatic a unui medicament variaz n timp. Dup administrarea intravenoas a unei doze unice Cp crete brusc, apoi scade treptat tinznd ctre 0 dup un model exponenial. Dup o administrare care presupune absorbie (oral, subcutanat, intramuscular, etc), Cp crete pe msur ce medicamentul se absoarbe de la locul administrrii, atinge un maxim i apoi scade progesiv ca n cazul administrrii intravenoase. Datorit acestor variaii temporale, Cp se msoar n dinamic. vrful concentraiei plasmatice aria de sub curba variaiei n timp a concentraiei plasmatice n general ASC a unui medicament este considerat o msur a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv. Dac medicamentul se distribuie dup un model farmacocinetic monocompartimental sau dac receptorii i sngele sunt n acelai compartiment n cazul modelelor farmacocinetice bi- i tricompartimentale, concentraia plasmatic a medicamentului evolueaz paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putnd fi un instrument de lucru util ndeosebi n cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic. Concentraia plasmatic permite de asemenea calcularea a o serie de ali parametrii farmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distribuie, biodisponibilitatea, clearance-ul, etc. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 20 Acest parametru ofer date informative privind distribuirea medicamentului n organism. Dac se obin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului se poate aprecia c medicamentul se distribuie n principal n acele compartimente. Spre exemplu, pentru un brbat de 70 kg, volumul plasmei este de aproximativ 3 l, volumul sngelui total de 5,5 l, volumul apei extracelulare de 12 l, iar volumul ntregii ape din organism de 42 l. Dac se obin valori mult mai mari dect volumul ntregii ape din organism (de pild n jur de 700 l n cazul digoxinei) se poate aprecia c medicamentul realizeaz depozite n organism, fr s se poat preciza unde sunt situate acele depozite. Volumul aparent de distribuie calculat pe baza concentraiei plasmatice realizat n urma administrrii intravenoase a unui medicament este o constant pentru medicamentul i bolnavul respectiv. Dac dup administrarea medicamentului pe alt cale dect cea intravenoas se obin volume de distribuie mai mari, rezult c medicamentul nregistreaz pierderi n procesul de absorbie, ceea ce permite calcularea biodisponibilitii medicamentului i adaptarea dozelor pentru fiecare cale de administrare. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 21 Q x i Cp x reprezint cantitatea i, respectiv, concentraia plasmatic a medicamentului pentru calea de administrare luat n consideraie (oral, intramuscular, etc.) Q iv i Cp iv - calea de administrare intravenoas Valori mici ale biodisponibilitii presupun de regul pierderi de medicament, fie n procesul de absorbie, din considerente care in de substana activ, de forma farmaceutic sau de particularitile bolnavului, fie pe parcursul drumului strbtut de medicament de la locul administrrii pn n snge (de pild, metabolizare la primul pasaj hepatic n cazul administrrii orale). Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 22 Clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ine seama de modul n care se elimin medicamentul din organism - prin metabolizare, prin excreie urinar,etc. - i de aceea se mai numete i clearance total. Clearance-ul total este format din suma clearance-urilor diferitelor organe, prin clearance de organ nelegnd volumul de plasm epurat complet de medicament n unitatea de timp de ctre organul respectiv. Se apreciaz c diferitele clearance-uri de organ sunt aditive, astfel nct se poate scrie: Cl total = Cl renal + Cl hepatic + Cl alte organe Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsec a organului de a epura un medicament, numit n general clearance intrinsec (Cl int ) i de debitul sanguin al organului respectiv (Qs). Aceasta arat c un organ epureaz cu att mai mult un medicament cu ct capacitatea sa de epurare este mai mare i cu ct este mai bine irigat. Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea medicamentetului prin organul respectiv nu este influenat de debitul sanguin. Dac ns capacitatea intrinsec de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenat de modificarea debitului sanguin. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 23 ntruct parametrii funcionali ai activitii renale sunt mult mai uor de investigat dect parametrii funcionali ai altor organe, obinuit caracterul aditiv al clearance- urilor de organ se exprim prin ecuaia: Cl total = Cl renal + Cl nerenal Comparnd clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul n care se elimin medicamentul prin excreie urinar. Dac cele dou valori sunt egale, medicamentul se comport la fel cu creatinina - filtreaz glomerular, dar nu se secret i nici nu se reabsoarbe tubular, dac clearance-ul medicamentului este mai mare dect clearance-ul creatininei intervin i fenomene de secreie tubular, iar dac este mai mic, medicamentul se reabsoarbe tubular. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 23 Cinetica de ordinul 0 - cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp este constant, indiferent ct medicament exist n organism. Eliminarea unui astfel de medicament (de exemplu etanolul) dureaz cu att mai mult timp cu ct exist o cantitate mai mare de medicament n organism. Cinetica de ordinul 1 - raportul ntre cantitatea de medicament eliminat i cantitatea total de medicament din organism, este constant n timp. Acest raport se exprim procentual i poart numele de proporie de epurare. Majoritatea medicamentelor se elimin dup o astfel de cinetic de ordinul I. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 24 Presupunnd o absorbie de 100%, doza necesar meninerii constante a unei concentraii c, pentru un medicament al crui clearance plasmatic este Cl, va fi: D = c x Cl x t unde t este intervalul ntre administrri msurat n minute. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 25 Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 26 Un medicament se elimin complet din organism dup un timp de patru ori mai lung dect timpul de njumtire Dac medicamentul se administreaz la intervale de timp mai mici dect 4 x T 1/2 , de fiecare dat noua administrare se aplic peste o cantitate de medicament restant, ceea ce face ca medicamentul s se acumuleze n organism. n aceste condiii, cantitatea total de medicament din organism crete progresiv i, odat cu ea, crete de asemenea cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp, deoarece proporia de epurare nu se modific. Se apreciaz c timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai mare dect T 1/2. Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011 27