La Revue Du Praticien-Immunopathologie, Réaction Inflammatoire

Dermatologie
Q 114
2243 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 1 , 5 1
qui est sous la dpendance de facteurs hrditaires encore
inconnus et dont laugmentation de prvalence actuellement
observe serait le reflet de facteurs environnementaux.
Tant leczma atopique que leczma de contact traduisent
le syndrome deczma.
Les urticaires reprsentent quant elles des manifestations
cutanes dhypersensibilit toujours allergiques (cest--
dire anormales et imprvisibles), mais dont la pathognie
est complexe et souvent obscure. Elles sont souvent
indpendantes des mcanismes immunologiques. Mme
si lurticaire ne peut toujours tre considre comme
une raction immuno-allergique, elle entre cependant
dans le vaste groupe des allergies cutano-muqueuses
de lenfant et de ladulte.
Syndrome deczma
Leczma de contact et la dermatite atopique partagent
avec tous les autres eczmas des particularits smiolo-
giques et histologiques qui dfinissent le syndrome
deczma.
Clinique
1. Forme classique
Elle correspond leczma aigu dans lequel plusieurs
phases se succdent :
apparition dun rythme ;
formation des vsicules ;
suintement, li la rupture des vsicules spontanment
ou aprs grattage ;
formation de crotes car le liquide de suintement se
dessche ;
desquamation o lpiderme altr slimine progres-
sivement sous forme de squames.
Un prurit souvent intense est galement prsent.
Leczma de contact peut tre considr comme un
modle de raction dhypersensibilit cutane retarde
dite de type IV. Si le terme anglo-saxon est celui de
contact dermatitis, lquivalent franais est en fait celui
deczma de contact , terme que nous emploierons de
prfrence dermatite de contact.
Lquivalent franais du terme anglo-saxon atopic derma-
titis est en revanche dermatite atopique qui regroupe
chez des sujets atopiques un certain nombre de troubles
cutans dont le classique eczma constitutionnel ou
eczma atopique . L aussi, il sagit de manifestations
dhypersensibilit immuno-allergiques, mais les mca-
nismes physiopathologiques sont moins simples que
ceux de leczma de contact. La dermatite atopique est
ainsi la manifestation cutane dun terrain atopique
Allergies cutano-muqueuses
chez lenfant et chez ladulte.
Urticaire. Dermatite atopique
et de contact
DR Denis JULLIEN, PR Michel FAURE
Clinique dermatologique et INSERM U346, hpital douard-Herriot, 69437 Lyon Cedex 03.
Les lsions cliniques et histologiques observes
dans leczma de contact ne sont pas spcifiques.
Elles sont semblables celles observes dans les
autres formes deczmas.
Lors de leczma de contact, la 1
re
exposition
qui conduit la sensibilisation ne saccompagne
daucune lsion clinique.
Une fois acquise, la sensibilisation un allergne
persiste indfiniment. Le seul traitement rationnel
de leczma de contact est donc lviction
de lallergne.
La dermatite atopique appartient,
avec la conjonctivite allergique, la rhinite allergique
et lasthme, au spectre de la maladie atopique.
Toutes les urticaires ne sont pas dorigine
immuno-allergique.
Lhistamine nest pas lunique mdiateur impliqu
dans la survenue des lsions durticaire.
Points Forts comprendre
2. Forme subaigu puis chronique
La symptomatologie se modifie lors de cette volution.
Les vsicules et le suintement disparaissent. Sous laction
dun grattage incessant li au prurit persistant, la peau
spaissit et se marque dun quadrillage ralis par ses
plis qui deviennent plus profonds (lichnification). Une
pigmentation et des fissures peuvent galement tre
prsentes.
Lhistologie, quand elle est ralise, ce qui est rarement
ncessaire, montre en cas deczma aigu 2 signes l-
mentaires fondamentaux:
la spongiose est un dme intra-pidermique disso-
ciant les kratinocytes les uns des autres et elle aboutit
la formation de vsicules intra-pidermiques ;
lexocytose, caractrise par la prsence de lympho-
cytes dans lpiderme.
Un dme, une dilatation des capillaires responsables
de lrythme et un infiltrat inflammatoire privasculaire
sy associent, dans le derme.
Dans les eczmas chroniques, ces signes histologiques
sont moins marqus et lon observe un paississement
de lpiderme.
Les tableaux cliniques raliss par la dermatite atopique
et leczma de contact restent cependant trs diffrents.
Eczma de contact
Diagnostic positif
Les lsions cliniques sont celles du syndrome deczma
(fig. 1). Elles apparaissent au site mme du contact avec
lallergne dans les 24 96 h suivant la rexposition
avec celui-ci. Cependant, dans le mme temps et dis-
tance du site de contact, peuvent apparatre des lsions
similaires souvent symtriques. Ces ruptions secondes
seraient la consquence dune concentration prfrentielle
de lallergne dans certains territoires tgumentaires
suite sa pntration massive dans lorganisme. Les
bords de la lsion peuvent tre trs bien dlimits mais dans
la plupart des cas leczma dborde le territoire strict du
contact avec lallergne ce qui est responsable dun
aspect irrgulier et miett de la plaque.
La smiologie des eczmas de contact est marque
par un grand polymorphisme. En dehors du cadre
gnral voqu prcdemment, une lsion deczma de
contact peut se prsenter sous de multiples aspects lis
des particularits tiologiques ou topographiques.
Les lsions localises aux lvres prennent laspect dune
chilite (fig. 2) ; pour les paupires et les organes gnitaux
externes, ldme est au 1
er
plan (fig. 3) ; dans les plis,
laspect est celui dun intertrigo. Aux mains, on peut
observer des lsions de dyshidrose (fig. 4) mais aussi
souvent, des aspects kratosiques et fissuraires (expositions
chroniques professionnelles).
A L L E R G I E S C U TA N O - M U Q U E U S E S
Eczma de contact (cou) par allergie au nickel (bijoux).
1
Aspect ddme pri-orbitaire aprs lutilisation dun
collyre antibiotique.
3
Aspect de chilite suite lapplication dun bton lvre
contenant du baume du Prou.
2
Aspect de dyshidrose.
4
heures qui suivent le premier contact avec le produit
responsable et sont strictement limites la zone o il a
t appliqu. Laspect est souvent celui dun placard
rythmato-squameux ou kratosique, il ny a que trs
rarement des vsicules et il ny a jamais druptions
secondes distance. La sensation est plus cuisante que
prurigineuse. La rptition de lagression conduit une
dermite dusure avec un aspect rugueux, crevass et un
effacement des dermatoglyphes. La cessation du contact
irritant entrane une gurison progressive. En altrant la
barrire cutane, elle peut favoriser la pntration des
allergnes et se compliquer secondairement dun vri-
table eczma de contact.
Dmarche diagnostique
1. Interrogatoire
Cest un temps clef pour liminer les diagnostics diff-
rentiels et identifier le contact avec un allergne donn.
Il porte sur les antcdents, les prises mdicamenteuses,
lactivit professionnelle et lanalyse dtaille du poste de
travail, les conditions de vie, les loisirs, les travaux mnagers,
le recours aux produits dhygine, de cosmtique, les
traitements dj employs. Il prcise la chronologie de
survenue et cherche par exemple mettre en vidence
une amlioration hors du lieu de travail (vacances). Ces
lments, confronts de manire probabiliste avec la
connaissance des allergnes rencontrs dans une situation
donne permettent dorienter les tests picutans.
2. Tests picutans ou patch-tests
Ils sont raliss distance de la pousse, en labsence de
lsions cutanes chez un patient ne stant pas rcemment
expos aux ultraviolets (bronzage) et ne recevant pas un
traitement immunosuppresseur (corticodes) systmique
ou local dans la zone dapplication des tests (en gnral
le dos). Ils cherchent reproduire la lsion de manire
exprimentale sur une zone limite avec un allergne
parfaitement dfini. En pratique, on applique sous
occlusion sur la peau saine du dos une srie dallergnes
pendant 48 h. La lecture se fait la 48
e
h quand on enlve
les patchs et la 72
e
h. On apprcie lrythme, ldme,
le niveau de vsiculation. Les 23 allergnes les plus
frquents en Europe ont t regroups au sein de la srie
standard europenne. On dispose dautres sries auxquelles
on a recours en fonction de linterrogatoire (batteries,
chaussures, imprimerie, coiffure, textiles, plantes, crans
solaires, caoutchoucs, etc.). On teste galement les produits
suspects apports par le patient.
En cas de suspicion dun eczma par photosensibilisation
allergique de contact, on ralise des photopatch tests (les
diffrents photo-allergnes sont appliqus en triple dans
le dos, aprs 24 h, 2 des 3 sries sont enleves et irradies
par des UVA ou des UVB. La srie non irradie sert de
contrle).
Un test positif peut ntre que le reflet dune sensibilisation
antrieure un allergne diffrent de celui responsable
du problme que lon explore. Il faut donc toujours valuer
la pertinence du test.
Les photo-allergnes et les allergnes aroports sont
responsables dune symptomatologie concernant avant
tout les zones dcouvertes et notamment la face o les
lsions sont volontiers dmateuses.
Lvolution des lsions peut tre marque par leur extension
avec lextrme la ralisation dun tableau drythro-
dermie. La surinfection est galement une complication
frquente qui peut garer le diagnostic.
Diagnostic tiologique
Les causes de leczma de contact sont aussi varies que
le nombre dallergnes de contact et lon connat prs de
4 000 molcules qui entrent dans cette catgorie. Le nic-
kel est la 1
re
cause deczma de contact chez les
femmes. Les chromates prsents dans le ciment, les
cuirs tanns au chrome, certaines eaux de Javel sont eux
la 1
re
cause deczma de contact chez lhomme. Les
eczmas de contact aux cosmtiques et aux produits
dhygine sont extrmement frquents et sont domins
par les allergies aux parfums et aux conservateurs. Les
antiseptiques prsents dans ces produits peuvent tre
galement responsables. De nombreux produits sont
responsables deczmas de contact mdicamenteux
(cicatrisants, anesthsiques locaux, anti-histaminiques,
anti-inflammatoires non strodiens, dermocorticodes).
Pour les vtements, le problme est surtout celui des
apprts infroissables formols et des colorants azoques.
Les plantes et les aliments peuvent tre en cause. Dans
les eczmas de contact photo-allergiques, lallergne
pour gnrer leczma ncessite laction conjointe dune
irradiation solaire. Les ractions photo-allergiques se
limitent donc aux zones dcouvertes du tgument dans
les 24 h suivant lexposition au soleil. Les photo-allergnes
sont nombreux. Ils sont surtout mdicamenteux (phno-
thiazines, sulfamides, salicylanides, halogns, kto-
profne), mais aussi cosmtiques, professionnels. Les
eczmas de contact aroports atteignent eux aussi les
parties dcouvertes du tgument mais sans respect pour
les zones moins exposes. Le milieu professionnel est
galement une source dexposition des allergnes sp-
cifiques (teinture chez les coiffeuses) ou multiples (agri-
culture). Certains eczmas de contact professionnels
font partie de la liste des maladies professionnelles et
peuvent tre indemnisables.
Diagnostic diffrentiel
En dehors des formes smiologiques particulires
deczma de contact qui peuvent faire discuter dautres
dermatoses (psoriasis, mycoses, toxidermie, hmato-
dermie, herps), et les autres tiologies des eczmas,
le principal problme est celui pos par la dermite dirri-
tation ou dermite ortho-ergique qui reprsente prs des
4/5
es
des dermites de contact contre 1/5
e
pour leczma
de contact. Elle correspond des lsions provoques
directement par les effets physico-chimiques de la sub-
stance en cause. Il ny a pas de raction immunologique
mise en jeu. Les lsions apparaissent dans les premires
Dermatologie
Enfin, on ne ralise pas de test picutan pour prdire
par exemple quun matriel dentaire sera bien tolr ou
pour voir quoi peut tre sensible un enfant atopique
afin de lorienter professionnellement. En effet, un test
ngatif un instant donn ne permet pas dexclure une
sensibilisation ultrieure et la ralisation mme du test
peut entraner une sensibilisation.
Traitement
Il associe ncessairement le traitement tiologique au
traitement symptomatique.
1. Traitement symptomatique
la phase aigu, suintante, on utilise pendant quelques
jours des corticodes puissants (classe II et mme classe I)
sous forme de lotion ou de crme. Sur le visage et chez
les jeunes enfants, on recours des classes thrapeu-
tiques plus faibles (initialement classe III, puis IV).
Quand les lsions sont plus sches, on utilise les mmes
corticodes mais sous forme de pommades et lon y
associe demble des mollients gras. Lamlioration
conduit diminuer progressivement lutilisation du
corticode.
2. Traitement tiologique
Il sagit de lviction de lallergne de contact : cest
llment clef du traitement de leczma de contact. Une
fois lallergne identifi, le patient doit tre inform de
sa nature et des diffrentes sources dexposition afin
quil puisse les viter. Un document reprenant ces infor-
mations et prcisant les possibilits dallergies croises
avec des molcules voisines est habituellement remis.
Lviction dun mdicament utilis occasionnellement
ou la modification dhabitudes de loisirs sont faciles.
Ladaptation dun poste de travail dans une petite entre-
prise est souvent beaucoup plus problmatique, souvent
seules des mesures de protection sont possibles (gants,
vtements de travail) et parfois la reconversion profes-
sionnelle simpose.
ce jour, il nexiste aucune technique de dsensibilisation
efficace dans leczma de contact.
Dermatite atopique
=
eczma
atopique
=
eczma constitutionnel
Diagnostic positif
La dermatite atopique est marque par sa chronicit, son
volution par pousses et sa prsentation clinique
variable en fonction des ges de la vie. Son diagnostic
repose sur la clinique et linterrogatoire la recherche
dantcdents cutans ou extra-dermatologiques personnels
et (ou) familiaux signant le terrain atopique (tableaux I et II).
Les examens complmentaires biologiques sont inutiles
au diagnostic, en dehors de la recherche de taux sriques
dIgE totales levs devant un eczma de ladulte.
AL L E R GI E S CUTAN O- MUQUE US E S
Critre obligatoire : dermatose prurigineuse
ou parents rapportant que lenfant se gratte ou se frotte
et au moins 3 des critres suivants :
antcdents personnels deczma des plis
de flexion (fosses antcubitales, creux poplits,
face antrieure des chevilles, cou) et (ou) des joues
chez lenfant de moins de 10 ans
antcdents personnels dasthme ou de rhume
des foins (ou antcdents dasthme, de rhinite
allergique, de dermatite atopique chez un parent
au 1
er
degr chez lenfant de moins de 4 ans)
antcdents de peau sche gnralise (xrose)
au cours de la dernire anne
eczma des grands plis visibles ou eczma des joues,
du front et des convexits des membres chez lenfant
en dessous de 4 ans
dbut des signes cutans avant lge de 2 ans
(critre utilisable chez les plus de 4 ans seulement)
* Ils sont actuellement prfrs aux critres dHanifin et Rajka.
Critres diagnostiques de la dermatite
atopique de lUnited Kingdom
Working Party proposs en 1994*
TABLEAU I
4 critres majeurs
prurit
ruption chronique et (ou) rcidivante
topographie typique des lsions :
lichnification des plis de flexion chez lenfant,
disposition linaire chez ladulte
visage et face dextension des membres
chez les nourrissons et les enfants
antcdents personnels et familiaux datopie
23 critres mineurs
xrose
dermographisme blanc
pli de Dennie-Morgan (plis sous-palpbraux)
dermatite palmaire et (ou) plantaire
ichtyose ou kratose pilaire ou hyperlinarit palmaire
chilite
pigmentation pri-orbitaire
conjonctivite rcurrente
pityriasis alba (dartres achromiantes)
kratocne
eczma mamelonnaire
plis antrieurs du cou
intolrance la laine et aux solvants des lipides
intolrance alimentaire
intolrance la sueur
tendance la surinfection cutane (S. aureus, herpes simplex)
ge de dbut infrieur 5 ans
influence des facteurs motionnels
lvation des IgE sriques
raction de type I aux tests picutans
aggravation pri-folliculaire
pleur et (ou) rythme facial
cataracte sous-capsulaire antrieure
Critres diagnostiques dHanifin
et Rajka proposs en 1980
TABLEAU II
3. Chez ladolescent et ladulte
La dermatose peut continuer voluer ou rapparatre
aprs une priode de quiescence loccasion de stress
ou de conflits psycho-affectifs. Latteinte lichnifie des
plis est la forme persistante la plus frquente. Latteinte
de la tte et du cou sous forme dun rythme sec associ
des lsions croteuses et excories du cuir chevelu est
galement classique et doit faire rechercher une sensibilit
des allergnes aroports ou une sensibilisation
Malassezia furfur (levure lipophile agent du pityriasis
versicolor). Latteinte peut se limiter des zones bastions
comme les mamelons ou les mains. Les formes diffuses
graves peuvent se manifester sous forme dun prurigo
lichnifi ou plus rarement dune rythrodermie.
Selon lge et le contexte, il inclut la gale, la dermatite
sborrhique, la dermatite herptiforme, le psoriasis,
leczma de contact, la pemphigode bulleuse.
1. Chez le nourrisson et lenfant avant 2 ans
Leczma dbute gnralement vers 3 mois, mais parfois
ds le 1
er
mois. Il comporte une atteinte du tronc et une
atteinte symtrique des convexits des membres et du
visage avec un respect de la zone centro-faciale (fig. 5).
La zone recouverte par les couches est aussi respecte.
Sur le cuir chevelu, on observe parfois la prsence de
squames jauntres qui ne doivent pas tre confondues avec
une dermite sborrhique du nourrisson (ou crotes de lait).
Le prurit est prsent ds la naissance mais ne se manifeste
sous forme de grattage qu partir du 7
e
mois. Avant, on
voit lenfant frotter ses joues sur ses draps ou gigoter
dans son lit. Le prurit est responsable de troubles du
sommeil retentissant sur le comportement de lenfant et
de son entourage.
En phase aigu, les lsions sont rouges, dmateuses,
vsiculeuses, suintantes, puis elles deviennent croteuses.
En dehors de ces pousses et partir du 6
e
mois, on note
une scheresse cutane (xrose) qui est retrouve tout au
long de la vie de latopique. Sont galement prsentes
des plaques rugueuses parfois bien limites plus ou
moins inflammatoires et des lsions de grattage.
Dermatologie
Eczma atopique (face) chez un nourrisson.
5
Grand eczma ato-
pique chez un enfant.
7
Eczma atopique : plaques sches du creux poplit chez
lenfant.
6
2. Chez lenfant (2-12 ans)
Les lsions se localisent volontiers aux grands plis (cou,
coudes, genoux) [fig. 6] ou persistent parfois de manire
isole dans certaines zones (mains et poignets, chevilles,
mamelon, face, lvres).
Sous laction du grattage, la peau prend un aspect paissi.
Cette lichnification prdomine sur lrythme et ldme.
Le prurit peut tre invalidant. La xrose est au 1
er
plan.
Limite lt, elle saggrave lautomne et en hiver. On
observe galement des pousses de la maladie rythmes
par les saisons avec des aggravations en automne et par-
fois au printemps. Certaines de ces pousses prennent
laspect dun prurigo des membres, dautres celui dun
eczma des paupires infrieures. Dans certains cas,
seuls des signes mineurs sont prsents (tableau II). Chez
dautres au contraire, les lsions restent diffuses (fig. 7).
Lasthme allergique partir de 2-3 ans puis la rhinite
allergique ds 8-10 ans peuvent venir complter le tableau.
volution
Elle est habituellement chronique, sous forme de pousses.
Leczma peut rgresser ladolescence, cder la place
des manifestations muqueuses et respiratoires atopiques
(conjonctivites allergiques, rhinites, asthme), rapparatre
lge adulte. Tous les degrs de svrit en fait existent,
depuis les formes discrtes jusquaux tableaux graves
avec des pousses subintrantes, invalidantes, au retentis-
sement psychologique et psycho-affectif certain, avec
retard scolaire et troubles dadaptation socio-professionnelle
parfois majeurs.
Les principales complications sont les surinfections bac-
triennes (imptiginisation) ou virales qui doivent tre
suspectes devant toute modification ou toute aggravation
brutale de la symptomatologie. Lherps peut tre respon-
sable de formes graves (eczma herpeticum ou syndrome
de Kaposi-Juliusberg) ncessitant un traitement antiviral
urgent. Les molluscums contagiosums sont plus frquents
chez latopique.
Des complications oculaires (cataracte) sont galement
possibles.
Enfin, le patient atopique prsente un risque important de
sensibilisation de contact aux produits de soins, dhygine
ainsi quaux allergnes environnementaux (travail,
sports).
Explorations complmentaires
Elles ne sont pas utiles au diagnostic positif.
Les explorations allergologiques orientes par linterro-
gatoire du patient ou des parents peuvent tre envisages
secondairement en cas de rsistance un traitement bien
conduit. Elles cherchent liminer des facteurs aggravants
alimentaires, aroports ou de contact (y compris les
diffrents traitements topiques utiliss par le patient).
Traitement
Comme il concerne une maladie chronique, il est donc
chronique lui aussi. Il comporte 3 volets indissociables :
la prvention, le traitement des pousses et le traitement
dentretien.
1. Prvention
Elle repose sur des recommandations gnrales (tableau III)
qui peuvent parfois tre mises en place prcocement
dans les familles haut risque atopique.
2. Traitement des pousses
Il est fond sur les dermocorticodes de classes II ou III
appliqus une fois par jour sur les zones atteintes jusqu
nette amlioration en vitant la zone sous les couches et
les paupires. Chez le nourrisson, on utilise au plus 30 g/mois
dun produit de classe II et 50 g/mois dun produit de
classe III. Prochainement, dautres immunosuppresseurs
topiques, le Protopic (tacrolimus) et lElidel (pimcrolimus)
apporteront une efficacit comparable aux dermocorticodes
mais sans leurs effets secondaires.
Les mollients continuent tre utiliss pendant les
pousses. On peut privilgier ceux ayant une action
lgrement antiseptique ou anti-inflammatoire comme
le cuivre ou le zinc.
Les antihistaminiques sdatifs, prescrits pour une
courte dure, peuvent aider contrler un prurit insom-
niant.
La corticothrapie gnrale doit tre proscrite.
3. Traitement dentretien
Il fait appel aux mollients (Lipikar, Exomga, Atoderm,
Enydrial, Trixera) utiliss de manire quotidienne pour
lutter contre la xrose, rtablir la structure de lpiderme
et limiter la pntration des allergnes au travers de la
peau. La toilette est faite avec des pains sans savon et
surgras.
Les mesures de prvention secondaire (tableau III)
cherchent liminer les facteurs daggravation.
Dans des formes graves et rebelles aux traitements
classiques, le recours la ciclosporine, la photothrapie
UVA-UVB, la crnothrapie, la psychothrapie est
envisager.
Mesures spcifiques vis--vis des allergnes
Alimentaires
prolonger lallaitement maternel au moins 6 mois
vincer larachide pendant la grossesse et lallaitement
retarder la diversification alimentaire aprs lge
de 6 mois
viter luf, larachide, lhuile darachide,
les noix, noisettes, amandes, les cacahutes,
le kiwi et le poisson jusqu lge de 1 an au moins
rgime libre autrement en labsence dune allergie
dmontre par des tests de provocation
Aroports
viter lexposition aux animaux domestiques
(chat, chien, cobaye, cheval)
rduire lexposition aux acariens domestiques
(dpoussirage, aration, contrle de lhumidit,
housses de matelas)
fermer les fentres en priode pollinique maximale,
viter lexposition
Mesures non spcifiques
viter lexposition au tabac (qui accrot la rponse IgE)
prfrer le coton et le lin la laine et aux synthtiques
grosses fibres
se mfier des contages herptiques
prfrer les douches aux bains ; utiliser une eau
35 C plutt qu 37 C
maintenir une temprature frache dans la chambre
coucher, ne pas trop se couvrir la nuit
utiliser frquemment des mollients ( augmenter
par temps froid et sec)
Conseils aux atopiques
(familles haut risque atopique)
TABLEAU III
de petite taille, parfois entoures dun halo de vasocons-
triction, voire purpuriques, et des signes histologiques de
vasculite. Les signes extracutans sont frquents (articu-
laires, digestifs, pulmonaires, neurologiques, fivre).
La biologie peut montrer un syndrome inflammatoire,
une hypocomplmentmie et dautres anomalies plus
spcifiques qui peuvent orienter le diagnostic tiolo-
gique. Le lupus systmique, la maladie de Still, la
priartrite noueuse sont certaines des entits entrant
dans le cadre de ce syndrome.
Formes volutives
On distingue les formes aigus et chroniques.
Urticaire aigu : lpisode est unique, rapidement rso-
lutif, les explorations complmentaires sont inutiles. Les
causes mdicamenteuses, alimentaires ou infectieuses
(virales) sont les plus frquentes.
Urticaire chronique: dfinie arbitrairement comme
une urticaire voluant plus de 6 semaines, sa constatation
ne doit pas dboucher sur un bilan systmatique large.
Elle peut rsulter de la persistance de lexposition au
facteur dclenchant (mdicament, aliment ou facteur
physique), un problme infectieux chronique (parasitose,
hpatite), mais aussi tre symptomatique dune affection
sous-jacente (lupus rythmateux, pemphigode bulleuse,
hmopathie).
Diagnostic tiologique
Le diagnostic des urticaires comporte avant tout les
causes non allergiques qui sont majoritaires et ne doivent
pas tre mconnues :
urticaires dites physiques (au chaud, au froid, leau,
retardes la pression, cholinergique, dermogra-
phisme) ;
urticaire adrnergique (stress) ;
urticaire psychique ;
urticaires symptomatiques dhmopathies, de lymphomes,
de cancers solides, de maladies systmiques sous-
jacentes ;
dficits congnitaux ou acquis en inhibiteurs de la
C1-estrase : dme angio-neurotique ;
urticaires idiopathiques.
Lurticaire alimentaire est le plus souvent une pseudo-
allergie alimentaire lie une histamino-libration non sp-
cifique. Les ractions dhypersensibilit IgE-dpendantes
sont rencontres notamment avec les protines du lait de
vache chez le nourrisson, larachide, les ufs, le poisson,
les crustacs, le cleri, le bl, le soja, mais aussi certains
colorants, des conservateurs et des contaminants. Un
interrogatoire rigoureux, un relev de la nature et de la
composition de tous les aliments et boissons absorbs
par le patient sur 21 j servent guider les explorations
allergologiques, dont lintrt rel nest dailleurs pas certain.
Lurticaire mdicamenteuse peut tre cause par
nimporte quelle classe mdicamenteuse (antibiotiques,
anesthsiques, anti-inflammatoires non strodiens,
srums et vaccins). Une allergie de type I relaye par
Les complications infectieuses sont traites par anti-
viraux et antibiotiques spcifiques. La prsence de staphy-
locoques dors est constamment retrouve sur les
lsions deczma. Cependant, le traitement antibiotique
ou antiseptique ne doit tre envisag quen cas de sur-
infection clinique type dimptigo.
Urticaires
Lurticaire est un syndrome dermatologique frquent
dont la lsion caractristique traduit un dme dermique
et (ou) hypodermique (angidme). Cet dme rsulte
dune vasodilatation associe une augmentation de la
permabilit capillaire et veinulaire.
Diagnostic
positif
Urticaire superfi-
cielle : il sagit de la
forme la plus com-
mune (fig. 8). Les
lsions sont mono-
morphes, faites de
papules rythma-
teuses confluant en
plaques, fugaces,
disparaissant aprs
quelques minutes ou
heures sans laisser de
traces, migratrices,
apparaissant dans
une zone puis dans
une autre, prurigi-
neuses. Il peut exister
diffrents tableaux
cliniques : urticaires
circines, micropa-
puleuses, bulleuses, purpuriques Lvolution peut tre
aigu ou chronique selon que lexposition lallergne est
transitoire, se maintient ou se rpte.
Lurticaire profonde = angidme correspond une
diffusion de ldme dermique dans lhypoderme. Elle
sobserve surtout dans les zones o le tissu sous-cutan est
lche (paupires, lvres, muqueuses, organes gnitaux).
Elle peut tre isole ou associe des lsions superfi-
cielles. La lsion est une tumfaction ple, ferme, mal
limite, souvent importante et persistante saccompagnant
dune sensation de tension douloureuse sans rel prurit.
Latteinte de la sphre oro-pharynge peut mettre en
cause le pronostic vital (dme de Quincke).
La raction anaphylactique peut tre annonce par
un prurit brutal et intense du scalp, des paumes et des
plantes et une dysgueusie. Lurticaire sassocie aux signes
respiratoires, cardiovasculaires (hypotention) et digestifs.
Cest une urgence thrapeutique.
Le syndrome de vascularite urticarienne associe une
urticaire chronique dont les lsions sont volontiers fixes,
Dermatologie
Placards urticariens (urticaire
commune).
8
IgE, une allergie de type III avec complexes immuns cir-
culants ou de nombreux autres mcanismes non aller-
giques peuvent tre en cause. Ils peuvent sassocier chez
un mme patient ou varier dun patient lautre pour
une mme molcule. La progestrone endogne peut
tre responsable dune urticaire rythme par les rgles.
Les explorations allergologiques sont rserver aux situa-
tions qui voquent la responsabilit de certaines classes
mdicamenteuses dont lemploi peut savrer fonda-
mental (btalactamines, anesthsiques gnraux ou
locaux, morphiniques, curarisants).
Lurticaire denvironnement a de multiples causes
Elle peut tre cause par certaines longueurs dondes du
rayonnement solaire qui entranent lactivation dun
chromophore prsent dans la peau ou le srum qui
dclenche une raction de type I relaye par les IgE
(urticaires solaires).
Les venins de nombreux hymnoptres comportent des
enzymes allergisantes susceptibles dentraner des ractions
allergiques de type I (le plus souvent) ou des tableaux de
maladie srique par complexes immuns (type III). La
rptition des piqres par exemple chez lapiculteur
expose au risque de choc.
Les pneumallergnes (pollens, acariens, moisissures,
poils danimaux), bien que plus souvent responsables
de ractions respiratoires oculaires ou deczma de
contact, peuvent entraner des ractions urticariennes
chez latopique en particulier.
Lurticaire de contact est provoque par les protines
du latex, de nombreux aliments, des mdicaments, des
mtaux, des fluides biologiques. Le mcanisme, aller-
gique ou non allergique, peut dclencher des lsions
dans les 30 min suivant leur application sur le tgument.
Les urticaires auto-immunes sont de reconnaissance
rcente. Elles reprsenteraient une proportion notable
des formes chroniques rebelles aux traitements. Elles
sont lies la prsence dauto-anticorps dirigs contre
les IgE ou contre le rcepteur de haute affinit des IgE.
En se fixant sur leur cible, ces IgG activeraient les
mastocytes.
Explorations complmentaires
La recherche dun dermographisme, le test leau,
la pression, leffort, au chaud, au froid (glaon)
permettent dexplorer les urticaires physiques.
Lhistologie est en rgle gnrale inutile.
La biologie et les explorations complmentaires sont
inutiles en cas durticaire aigu, les explorations biologiques
et complmentaires ne doivent tre envisages que dans
les formes chroniques rsistant au traitement prolong
bien conduit si linterrogatoire na pas permis dliminer
une atopie, une urticaire physique, un dermographisme
Il sagit dexamens de dbrouillage (numration formule
sanguine, aspartate et alanine aminotransfrase, compl-
ment) et de la recherche dun foyer infectieux profond
(ORL, dentaire, gyncologique), dune dysglobulinmie,
dune hmopathie, dun lupus, dune dysthyrodie
Les explorations allergologiques ne sont envisager
que dans un nombre extrmement limit dindications
(mdicaments, aliments ubiquitaires [arachide], latex).
Compte tenu du risque de choc anaphylactique, elles
doivent tre ralises en milieu hospitalier spcialis.
Orientes par linterrogatoire, elles reposent sur le dosage
dIgE spcifiques (radio-allergo sorbent test, RAST),
les prick-tests, les intradermo-ractions (ralises dilution
progressivement croissante) et ventuellement les tests
de provocation (provocation labiale pour les aliments) ou
de rintroduction. Les explorations photobiologiques
sont utiles pour dterminer les longueurs dondes res-
ponsables dune urticaire solaire.
Traitement
1. Mesures symptomatiques
Les antihistaminiques anti-H1 de seconde gnration
(ctirizine, fexofnadine, loratadine, mizolastine, oxato-
mide) peu ou pas sdatifs utiliss par voie systmique
sont le traitement de 1
re
intention. Tous les anti-H1 sont
contre-indiqus chez lenfant de moins de 2 ans. La
nature de ceux utilisables pendant la grossesse reste
lobjet de dbats, mais le recours certaines molcules
de 1
re
gnration (mquitazine avant le 3
e
mois et
hydroxyzine au-del ) est communment admis.
La tritoqualine, un inhibiteur de la synthse de lhis-
tamine, est utilis comme adjuvant aux anti-H1. Elle peut
tre utilise pendant le 1
er
trimestre de grossesse.
Le cromoglycate disodique bloque la dgranulation
des mastocytes et peut tre utile dans lurticaire ali-
mentaire.
Les corticodes doivent tre vits tant dans les urticaires
aigus que dans les urticaires chroniques car ils ne peuvent
que prenniser les troubles.
Ladrnaline est le traitement durgence des formes
graves sous forme darosol en cas de simple gne
laryng (Dyspne-inhal) ou sous forme intramusculaire
(0,25 1 mg par voie intramusculaire ou IVL rpter
ventuellement) en cas ddme de la glotte ou de choc
anaphylactique. Elle est associe si besoin loxygnation,
au remplissage vasculaire voire lintubation et au
transfert en ranimation. Le patient ayant dvelopp une
forme grave peut tre amen garder un kit auto-
injectable avec lui (Anahelp, Anakit).
2. Mesures spcifiques
Lviction alimentaire nest envisage que si, en dehors
de lanaphylaxie, la preuve de sa responsabilit a t
apporte par test de provocation orale. Elle est difficile
mettre en place et une ducation du patient et de sa
famille est ncessaire. Dans le cadre de lcole, un projet
daccueil individualis peut tre requis (allergie larachide
avec accidents graves).
Lviction mdicamenteuse pose souvent moins de
problmes pratiques.
Limmunothrapie : la dsensibilisation est efficace
dans lallergie aux venins dhymnoptres. I
Dermatologie
1 / Physiopathologie de leczma de contact
Leczma de contact est le modle de la raction dhypersensibilit
retarde relaye par les lymphocytes T.
On distingue 3 phases.
Phase de sensibilisation
Cette phase survient lors du 1er contact de la peau avec la substance
allergnique, dure de 8 15 j chez lhomme, aboutit la formation de
lymphocytes T mmoire, spcifiques de lallergne, mais nentrane
aucune lsion clinique. Elle se dcompose en plusieurs tapes :
Formation de lantigne
Lallergne de contact est le plus souvent un antigne incomplet appel
haptne qui doit se lier une protine porteuse pidermique pour
devenir immunogne. Certains haptnes pntrent lpiderme sous la
forme dun pro-haptne et doivent subir une transformation chimique
selon un mcanisme enzymatique ou physique (rayons UV pour les
photo-allergnes) avant de devenir ractifs.
Prise en charge de lantigne par les cellules dendritiques
Le complexe haptne/protine est ensuite internalis par des cellules
dendritiques de lpiderme, les cellules de Langerhans, qui vont lap-
prter et rexprimer leur surface de petits fragments peptidiques
porteurs de lhaptne associs des molcules du complexe majeur
dhistocompatibilit [CMH] de classes I et II. Dans le mme temps, les
cellules de Langerhans quittent lpiderme et migrent par les lympha-
tiques affrents jusquaux ganglions lymphatiques rgionaux.
Formation de lymphocytes T mmoire tropisme cutan
Dans le paracortex des ganglions lymphatiques rgionaux, la CL que
lon appelle alors cellule interdigitante prsente les peptides haptniss
associs des molcules du complexe majeur dhistocompatibilit de
classes I et II des lymphocytes T nafs respectivement CD8+ et
CD4+. Ceux de ces lymphocytes qui expriment un rcepteur T qui a
une certaine affinit pour la molcule du complexe majeur dhisto-
compatibilit et le peptide haptnis sont activs et subissent une
expansion clonale qui donne naissance une population de lympho-
cytes T mmoire spcifiques de lallergne et expriment ladressine
CLA. Les lymphocytes T mmoire quittent alors le ganglion et rega-
gnent le courant circulatoire.
Phase de rvlation
Elle survient dans les 24 96 h faisant suite une nouvelle exposition
de la peau lallergne et conduit la formation des lsions inflamma-
toires cutanes. L encore, plusieurs stades se succdent.
Raction inflammatoire non spcifique
Comme dans la phase dinduction, lhaptne induit la libration de
cytokines et de molcules pro-inflammatoires par les CL et les krati-
nocytes quil active. En rponse celles-ci, les cellules endothliales
des veinules post-capillaires du derme sont actives et commencent
exprimer ou expriment plus fortement leur surface des molcules
dadhrence. Linteraction de ces molcules avec leurs ligands respectifs
exprims par de nombreux lymphocytes T mmoire conduit au recru-
tement de ceux-ci dans le derme puis dans lpiderme lendroit de
lapplication de lhaptne.
Raction inflammatoire spcifique
La prsentation de lhaptne aux lymphocytes T CD4+ et CD8+
spcifiques prsents dans linfiltrat entrane leur activation. Une fois
activs, les lymphocytes T produisent des cytokines qui favorisent la
raction inflammatoire. Les lymphocytes T CD8+ joueraient de plus
galement un rle au travers de leur fonction cytotoxique.
Phase de rgulation
Une fois tablie, la lsion deczma de contact ne se prennise pas
mais tend disparatre spontanment en 3 6 j.
POUR APPROFONDIR
Physiopathologie de leczma de contact
Sensibilisation: lhaptne est pris en charge par les cellules
de Langerhans qui migrent dans le derme puis dans
les canaux lymphatiques affrents jusqu la zone para-
corticale des ganglions de drainage o a lieu la prsentation
de lhaptne aux lymphocytes T aboutissant la gnration
de lymphocytes T mmoire CD4+ et CD8+ spcifiques
dhaptnes et exprimant lantigne CLA . Ces lympho-
cytes T migrent du ganglion pour rejoindre la circulation
gnrale par le canal thoracique . Cette phase est
silencieuse cliniquement .
Rvlation : les lymphocytes T mmoire CD4+ et CD8+
spcifiques dhaptnes du fait de lexpression de lantigne
CLA recirculent prfrentiellement dans la peau . Lors
des contacts ultrieurs avec lhaptne, celui-ci est pris en
charge par les CL et (ou) les kratinocytes et (ou) des cellules
dendritiques du derme qui prsentent des peptides haptniss
en association avec les molcules du complexe majeur dhisto-
compatibilit de classes I et II aux lymphocytes T CD4+ et
CD8+ spcifiques dhaptnes . Lactivation lymphocytaire
est associe la production de diffrentes cytokines ce qui
aboutit lactivation dautres types cellulaires dont les cellules
endothliales et les kratinocytes et . Il sen suit une
augmentation de la permabilit vasculaire, un dme
dermique et pidermique ainsi quun recrutement non
spcifique de cellules inflammatoires (polynuclaires neu-
trophiles, basophiles et de monocytes) . Cette phase est
responsable de la lsion deczma.
2 / Physiopathologie de la dermatite atopique
On considre actuellement la dermatite atopique comme une hyper-
sensibilit retarde aux allergnes de lenvironnement (atopnes) et sa
physiopathologie prsente ce titre de trs nombreuses similitudes
avec celle de leczma de contact. Latopique ne serait cependant pas
le seul dvelopper une rponse immune aux allergnes de lenviron-
nement. Selon un concept rcent, ce qui caractriserait le sujet atopique,
est que expos un atopne, il dveloppe une rponse immune effectrice
alors que le sujet sain dvelopperait lui une rponse tolrogne
avec activation de lymphocytes T suppresseurs/rgulateurs.
Phase de sensibilisation
Survenant chez des individus gntiquement prdisposs elle est
asymptomatique et aboutit la production de lymphocytes T mmoire
tropisme cutan et de lymphocytes B/plasmocytes producteurs
dIgE spcifiques de latopne. La pntration des atopnes se fait par
voies respiratoire, digestive et cutan. La pntration et linternalisation
par les cellules dendritiques de ces molcules beaucoup plus volumi-
neuses que les haptnes sont favorises par diffrents mcanismes :
certains atopnes ont une action protasique ;
latopique a un dficit constitutionnel du film hydro-lipidique pi-
dermique (xrose) qui limite habituellement la pntration des
allergnes au travers de la couche corne ;
le grattage rsultant du prurit amplifie la pntration;
la prsence dIgE spcifiques datopnes fixes sur le rcepteur de
haute affinit pour les IgE (FcRI) prsent la surface des cellules
de Langerhans aide leur internalisation.
ct des allergnes environnementaux, les atopnes pourraient aussi
inclure des protines intracellulaires, cest--dire des auto-antignes.
Cinq ont dores et dj t caractrises (Hom S 1-5). Ces auto-antignes
seraient librs lors dagressions mcaniques (grattage) ou inflammatoires
de lpiderme (irritants, rponse lymphocytaire induite par des super
antignes staphylococciques ou des allergnes environnementaux),
pris en charge par des IgE spcifiques prsentes la surface des CL et
pourraient donc conduire la survenue, voire la prennisation des
lsions deczma selon un mcanisme auto-immun.
Phase dexpression
Selon des mcanismes spcifiques et non spcifiques similaires ceux
rencontrs dans leczma de contact, la r-exposition lantigne
induit le dclenchement des lsions. On a pu dmontrer que la rponse
prolifrative des lymphocytes T mmoire spcifiques datopnes est
10 fois plus leve si des IgE ont aid au travers de FcRI linter-
nalisation de lantigne. Il existe donc un lien direct entre laugmentation
importante des IgE observe dans la dermatose atopique et la survenue
de lsions deczma (un mcanisme T-dpendant). Ce systme pourrait
mme permettre de focaliser la rponse T sur un antigne donn. En
effet, on pense que lors de la prsentation de lantigne par les CL aux
lymphocytes T, ceux-ci rpondraient initialement sur un mode Th2,
produisant de linterleukine (IL)-4, et donc favorisant la production
dIgE par les lymphocytes B. Ces IgE en allant se fixer sur les CL aug-
menteraient alors selon le mcanisme dcrit ci-dessus la rponse
lantigne. La production dIL-5 par les lymphocytes Th2 serait res-
ponsable de linfiltration des lsions par des polynuclaires osino-
philes. Si la rponse T au sein des lsions deczma atopique en phase
POUR APPROFONDIR (SUITE)
Physiopathologie de la dermatite atopique
Sensibilisation: Ds le plus jeune ge, des atopnes, la
faveur de la xrose et dautres anomalies de la barrire
cutane, pntrent les couches superficielles de lpiderme
et sont pris en charge par les cellules de Langerhans .
Cette prise en charge est favorise par la prsence dIgE
spcifiques fixes la surface des CL par leur rcepteur de
haute affinit (FcRI). Les atopnes pourraient galement
pntrer lorganisme par voie respiratoire et digestive.
cot des allergnes environnementaux, les atopnes pour-
raient inclure des protines intracellulaires, librs lors
dagressions mcaniques (grattage) ou inflammatoires de
lpiderme (). Les CL migrent jusqu la zone para-
corticale des ganglions de drainage o a lieu la prsentation de
lallergne aux lymphocytes T aboutissant la gnration
de lymphocytes T mmoire effecteurs spcifiques daller-
gne et exprimant lantigne CLA . Cest galement
dans le ganglion qua lieu lactivation des lymphocytes B
spcifiques de lallergne au travers de linteraction Ig de
membrane du lymphocyte B/allergne . Elle entrane la
diffrenciation en plasmocyte et la production dIgE. Les
lymphocytes T migrent du ganglion pour rejoindre la
circulation gnrale par le canal thoracique . Cette
phase est silencieuse cliniquement.
Rvlation: Les lymphocytes T mmoire effecteurs spci-
fiques dallergne du fait de lexpression de lantigne
CLA recirculent prfrentiellement dans la peau. Lors des
contacts ultrieurs avec latopne, celui-ci est pris en charge
par les CL qui vont prsenter des peptides en association
avec les molcules du complexe majeur dhistocompatibilit
aux lymphocytes T spcifiques dallergne . Lactivation
lymphocytaire est associe la production de diffrentes
cytokines (Th2, mais aussi Th1) et chimiokines ce qui
aboutit lactivation dautres types cellulaires dont les cel-
lules endothliales et les kratinocytes. Il sen suit une
augmentation de la permabilit vasculaire, un dme
dermique et pidermique ainsi quun recrutement de cellules
inflammatoires (polynuclaires osinophiles sous laction
de lIL-5, basophiles, monocytes) . La scrtion dIL-4
favorise elle la production dIgE par les plasmocytes .
Cette phase conduit la survenue des lsions.
aigu est bien de type Th2 (IL-4, -5, -10, -13), elle volue rapidement
vers une rponse de type Th1 (IFN, IL-2), voire vers un profil mixte
Th0. La production dIL-12 par les polynuclaires osinophiles (PNE)
recruts au sein des lsions pourrait tre responsable de ce changement.
Il ne faut donc pas considrer leczma atopique comme le prototype dune
maladie de type Th2 rsultant dun dsquilibre de la balance Th1/Th2.
Rgulation
Les mcanismes rgulant lalternance des pousses de la maladie et
des rmissions spontanes sont encore mal compris.
3 / Physiopathologie des urticaires
Lhistamine prforme libre lors de la dgranulation des mastocytes
et des polynuclaires basophiles est le principal mdiateur impliqu
dans la survenue des lsions. Cependant, dautres types cellulaires
(polynuclaires neutrophiles et osinophiles, lymphocytes, macro-
phages, plaquettes) et de trs nombreux autres mdiateurs (srotonine,
prostaglandines, leucotrines, kinines, substance P, anaphylatoxines
C3a et C5a, cytokines, actylcholine et autres neuromdiateurs)
sont galement susceptibles dtre impliqus.
Les stimulus dclenchant cette cascade dvnements sont eux aussi varis
et les mcanismes immunologiques ne recouvrent quune fraction des causes
des urticaires. Une urticaire nest donc pas ncessairement la traduction
dune allergie au sens immunologique du terme. Il existe ainsi des urticaires
dites physiques (au chaud, au froid, cholinergique, la pression) ou
symptomatiques: maladies infectieuses, maladies systmiques (lupus, masto-
cytose), hmopathies (lymphomes, leucoses), affections gntiques
(dficits en inhibiteurs de protases, dficits en complment, atopie).
Dans le cadre des urticaires dorigine allergique de mcanisme immuno-
logique, la cascade dvnements conduisant aux lsions peut tre
dclenche selon une raction dhypersensibilit de type I. Un allergne
en se fixant des IgE spcifiques fixes sur leur rcepteur de haute
affinit FcRI la surface de la cellule conduit lagrgation des rcepteurs
et active le mastocyte. Lactivation du complment (anaphylatoxines
C3a, C5a) par des complexes immuns (raction de type III) peut
dclencher dailleurs le mme processus.
La stimulation par lhistamine des rcepteurs H1 et H2 entrane la
vasodilatation priphrique avec hyper-permabilit capillaire et veinulaire,
un dme tissulaire, une bronchoconstriction (H1 uniquement), une
extravasation leucocytaire, une activation des osinophiles.
La fixation de lhistamine sur son rcepteur H3 freine la libration
dhistamine et serait un des lments qui contribuent limiter la raction
in vivo. Les autres lments inhibiteurs sont mal connus.
Dermatologie
Une dermite de contact est 4 fois sur 5 une dermite
dirritation et 1 fois sur 5 un eczma de contact.
La topographie des lsions de dermatite atopique
varie avec lge.
Les dermocorticodes sont le traitement
de rfrence de leczma atopique.
Lviction de lallergne est lattitude thrapeutique
idale dans leczma de contact. Le recours
aux corticodes topiques et aux mollients
nest que symptomatique et palliatif.
Les antihistaminiques sont le traitement
de rfrence des urticaires.
Ladrnaline injectable est le traitement
du choc anaphylactique et de ldme
de Quincke avec dtresse respiratoire.
Points Forts retenir
POUR APPROFONDIR (SUITE)
Immunologie
Partie I Module 8 Q 113
PIDMIOLOGIE ET PRINCIPAUX FACTEURS
FAVORISANTS DE LA MALADIE ALLERGIQUE
Choc anaphylactique
Les principaux allergnes incrimins sont les srums,
les venins dhymnoptres (une dizaine de dcs
annuels en France) ou de serpents, les enzymes, les anti-
gnes utiliss pour la dsensibilisation, la ralisation des
tests cutans et parasitaires, les immunoglobulines
humaines (traitement substitutif des dficits slectifs), le
latex (profession mdicale, antcdents de spina bifida
ou chirurgicaux).
Lorigine mdicamenteuse est frquente et la res-
ponsabilit des pnicillines est bien documente
(1/50 000 injections), comme celle des anesthsiques
et des curares.
Les aliments constituent la 3
e
source dallergnes
responsables de chocs anaphylactiques. Lincidence
aurait t multiplie par 5 en 10 ans. La modification
des habitudes alimentaires (nouvelles protines, ge
dintroduction) est incrimine.
Allergies alimentaires
Lallergie alimentaire est le premier vnement
pathologique allergique qui apparat chez le sujet
atopique (fig. 1). La sensibilisation survient dans les
premiers mois de la vie. Lallaitement maternel ne
semble pas modifier le futur de lenfant atopique, en
termes de survenue des manifestations cliniques. Tout
au plus, la dermatite atopique surviendrait plus tard. Le
rgime alimentaire de la femme allaitante na pas non
plus dinfluence significative sur la survenue des maladies
allergiques chez lenfant. Chez le nourrisson aux antcdents
atopiques familiaux, il est conseill de ne pas diversifier
trop tt lalimentation.
La prvalence de lallergie alimentaire reste mal
connue, prsente chez 30 50 % des enfants porteurs
de dermatite atopique, 20 % des adultes, 2 8 % des
asthmes et 10 % des chocs anaphylactiques. Des variations
Allergies et hypersensibilits
chez lenfant et ladulte
Aspects pidmiologiques, diagnostiques
et principes de traitement
Lallergie sexprime par des pathologies
dorgane varies, qui font intervenir
des ractions dhypersensibilit spcifique
dantigne, de mcanismes non univoques.
Les plus frquentes sont mdies par une raction
immdiate IgE-dpendante, dautres sont retardes,
mdiation cellulaire.
Des caractristiques gntiques sont en cause
dans la population affecte. Mais laugmentation
trs significative de la prvalence des maladies
allergiques dans la population gnrale voque
la coresponsabilit de facteurs favorisants
multiples (exposition antignique, pollutions
varies, pathologies associes aggravantes
multiples).
Les manifestations cliniques sont la consquence
du dveloppement local dune inflammation
cutane ou muqueuse. Elles manquent souvent
de spcificit. Le diagnostic sera port
sur des faisceaux darguments convergents.
Le caractre spcifique dantigne
de ces ractions immuno-allergiques explique
limportance de lidentification de lantigne
pour le diagnostic et la prise en charge
thrapeutique de ces patients.
Unit de pneumologie
Dpartement de mdecine aigu spcialise
Hpital Albert-Michallon
CHU de Grenoble
BP 217
38043 Grenoble Cedex 09
GDevouassoux@chu-grenoble.fr
Dr Gilles DEVOUASSOUX
L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 3 , 5 3
205
OKref_devouassoux 10/01/03 10:47 Page 205
sont notes dun pays lautre avec une origine alimen-
taire dans 40% des chocs anaphylactiques aux tats-Unis.
Les allergnes en cause varient avec lge, les habitudes
alimentaires. Chez le nourrisson, le lait est le plus souvent
en cause. De 6 mois 15 ans, les protines de luf, du
poisson, de la cacahute et du lait sont en cause dans
75 % des cas. Les principales autres protines sont
contenues dans le soja, les lentilles, le buf, les crustacs.
Chez ladulte, les protines dorigine vgtale sont plus
souvent en cause. Les drupaces (pomme, pche, abricot),
les ombellifres (carotte, cleri), les ufs, les crustacs,
les poissons et le lait seraient responsables de 55 % des
allergies alimentaires, 17% seraient dues aux farines de
bl, aux lgumineuses, la banane, lavocat et au kiwi.
Chez ladulte, chacun des autres allergnes est respon-
sable de moins de 2 % dallergie.
La ractivit allergnique croise est toujours envi-
sager. Il existe dimportantes similitudes antigniques
entre des agents de natures diffrentes. ct de ces
allergies croises, les allergnes masqus sont de plus en
plus suspects, notamment dans lalimentation industrielle.
La prvalence de la maladie cliaque dans la popu-
lation gnrale serait dune naissance pour mille. Une
intolrance asymptomatique au gluten serait 4 fois plus
frquente.
Dermatite atopique
Cest une maladie qui dbute ds les premiers mois (fig. 1).
Son incidence sest accrue de faon significative durant
les dernires dcennies (2 3 % en 1960 et 15 20 %
actuellement). Pour lexpliquer, des modifications du
mode de vie sont incrimines (augmentation de lexpo-
sition aux polluants domestiques et atmosphriques,
diminution de la pression infectieuse), responsables
dune dysrgulation de la rponse immune.
La dermatite atopique comme les autres maladies atopiques
est dpendante de prdispositions gntiques.
Eczmas de contact
Cette dermatose atteint 2 6 % de la population. Elle
est secondaire un contact direct de lantigne avec la
peau, et fait intervenir une raction dhypersensibilit
retarde. La localisation des lsions est ubiquitaire, mais
les mains sont les plus touches. Elle est facilite par
une altration prexistante de la barrire cutane.
Leczma de contact est plus frquent chez les sujets
porteurs dune dermatite atopique pralable.
Lorigine professionnelle est trs frquente. Les principales
professions risque sont : coiffure, industries chimiques,
mtallurgiques, professions mdicales et du btiment.
Urticaires
Les causes sont nombreuses, majoritairement non allergiques.
Les urticaires alimentaires peuvent tre secondaires
une histamino-libration ou tre mdie par un mcanisme
IgE-dpendant. Les principaux antignes sont ceux contenant
les protines du lait de vache, du soja, de larachide, de
luf, mais aussi des colorants, des conservateurs.
De nombreux mdicaments (-lactamines, anesthsiques,
anti-inflammatoires non strodiens) peuvent tre respon-
sables durticaires (mcanisme immunologique ou non).
Citons les urticaires solaires, de contact, aux pneumal-
lergnes, et auto-immunes.
Asthme allergique
Il est plus frquent chez le garon. Le rapport sinverse
chez ladulte. Sa prvalence a tripl durant les 2
3 dernires dcennies (15 % des enfants, 5 10 % des
adultes) dans les pays dvelopps.
Latopie et des caractristiques gntiques sont reconnues
comme les facteurs prdisposants principaux. Des facteurs
favorisants sont souvent associs : exposition aux pneu-
mallergnes (acarien, blatte, chat, chien et moisissures,
pollens de gramine, darbre, et moisissures).
Une origine professionnelle (> 250 agents) serait responsable
de 15 % des asthmes. Lasthme professionnel constitue la
maladie professionnelle respiratoire la plus frquente.
Une origine alimentaire allergique est plus frquente
chez le jeune enfant. Lintolrance laspirine, aux anti-
inflammatoires non strodiens, les -bloquants, les
inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine et
le tabagisme sont dautres facteurs favorisants classiques.
Les infections des voies ariennes, la pollution, le reflux
gastro-sophagien, les fluctuations du statut hormonal,
le stress et lexercice sont des facteurs aggravants.
Une rhinite allergique est associe dans 60% des cas. La
prsence simultane ou non des 2 affections renforce
lhypothse tiologique allergique.
Rhinite allergique
Elle touche 40 % de la population gnrale. Elle ne
dbute que rarement avant 5 ans (fig. 1). Les pathologies
recrudescence saisonnire sont un peu plus prcoces,
dbutant en gnral la pubert, tandis que les rhinites
perannuelles dbutent entre 15 et 30 ans.
AL L E R GI E S E T HY P E R S E NS I B I L I T S CHE Z L E NF ANT E T L ADULT E
206
volution de la prvalence des principales maladies
allergiques en fonction de lge des patients.
1
0 1/2 1 3 7 15 ans
Gastro-intestinal Eczma Eczma Asthme Rhinite
1. Allergie aux protines du lait de vache
Les premiers symptmes apparaissent pendant les
3 premiers mois. Les manifestations aigus associent
vomissements et diarrhes, et sont mdies par une
hypersensibilit immdiate IgE-dpendante. Dautres
tableaux expression digestive prdominante sont
caractristiques : gastroduodnite et colite. Le tableau
dentropathie au lait de vache se caractrise par une
atrophie villositaire. Une hypersensibilit retarde de
type IV en est responsable. Sa prsentation clinique
ralise un tableau proche de celui de la maladie cliaque.
On distingue les tableaux de malabsorption chronique
(maladie cliaque), des intolrances au gluten asympto-
matiques. Cest souvent chez un nourrisson g de 9
18 mois quelle est reconnue, avec une diarrhe chronique,
une malnutrition, un ballonnement abdominal, prcde
dune cassure de la courbe staturo-pondrale.
Une myriade de symptmes extradigestifs peut tre
associe une allergie alimentaire : tableau systmique,
urticaire, dme de Quincke, dermatite atopique,
rhinorrhe, bronchospasme, irritabilit et insomnie.
2. Dmarche diagnostique
Chez ladulte, les principales manifestations cliniques
sont un dme labio-bucco-pharyng et un prurit (syn-
drome de Lessof), ou cutanes avec pousse urticarienne.
Le choc anaphylactique ou ses quivalents sont frquents.
La recherche des antcdents personnels et familiaux
de maladies allergiques, de ractions immdiates lin-
gestion de certains aliments est capitale. Lassociation,
chez un mme individu, de symptmes sur au moins
2 organes cibles est utile. La ralisation dun journal
des prises alimentaires pendant plusieurs jours est
fondamentale. Pour les aliments dorigine industrielle,
le relev des tiquettes est informatif.
Les prick-tests vis--vis des trophallergnes les plus
courants sont systmatiquement raliss. Les donnes
de linterrogatoire et lanalyse du journal permettront de
complter lexploration.
La recherche dIgE spcifiques ne doit pas tre syst-
matique ; elle est rserve aux situations o il existe une
incohrence entre la clinique et les rsultats des tests
cutans, ou lorsque ces derniers ne sont pas ralisables
ou interprtables. Des kits de dtection multiple dIgE
spcifiques sont disponibles dans le commerce. Ils ne
dpistent que des sensibilisations et leurs positivits ne
doivent pas, elles seules, autoriser la prescription dun
rgime dexclusion multiple. Le plus souvent, un mme
patient nest allergique qu 1 ou 2 allergnes, exception-
nellement 3 ou 4.
Les tests de provocation tablissent une relation de
cause effet entre un aliment et des symptmes. Le test
de provocation orale doit tre ralis en milieu hospitalier ;
il est contre-indiqu en prsence dantcdents aller-
giques graves, de prises de -bloquants ou dinhibiteurs
de lenzyme de conversion, de pathologies associes
svres. Il peut tre prcd dun test de provocation
ASPECTS CLINIQUES, BIOLOGIQUES
ET STRATGIES DIAGNOSTIQUES
Choc anaphylactique
Lintroduction dun allergne, par voie intraveineuse
ou alimentaire, peut tre responsable en quelques
minutes ou heures, de lapparition de symptmes syst-
miques. La gravit est souvent corrle la rapidit
dinstallation. Elle est parfois prcde dun prurit,
dune raction urticarienne, dun flush cervico-facial.
Le choc anaphylactique se caractrise par lassociation
dune impression de mort imminente, dune cyanose,
dune hypotension, dun collapsus, dune perte de
conscience, de symptmes respiratoires (dyspne,
dysphonie, oppression thoracique), et digestifs (douleur
abdominale, dysphagie, nause, vomissement et
diarrhe).
Certains pisodes suraigus sont immdiatement
ltaux. Lvolution est le plus souvent favorable sous
traitement adapt, mais 10 20 % connaissent une
aggravation secondaire dans les 8 premires heures.
Cette volution biphasique requiert une surveillance
mdicale prolonge de 12 24 h.
La prsentation clinique nest pas spcifique, et le
diagnostic reste trs dpendant du contexte qui le prcde ;
il passe par la positivit des tests cutans, lorsque les
antignes sont disponibles (fig. 2).
Immunologie
207
Tests cutans : Ralisation et lecture des prick-tests.
2
Pour les pnicillines, les dterminants majeurs (pni-
cilloyl) et mineurs (benzylpnilloate) sont connus, et
disponibles. Pour les curares, lvaluation passe par la
ralisation des tests cutans et la recherche dIgE spci-
fiques. Pour la majorit des autres mdicaments, aucune
technique biologique spcifique nest disponible.
Les chocs anaphylactiques dorigine alimentaire sont
souvent prcds par des ractions limites. La ralisation
de tests cutans est indispensable. Il est essentiel de
confronter les rsultats obtenus linterrogatoire.
Certains chocs anaphylactiques (crustac, noisette, cleri)
ninterviennent que si lingestion est suivie dun effort
physique, et dans ce contexte, les tests cutans peuvent
tre ngatifs. La ngativit dun test cutan nexclut pas
la responsabilit clinique dun allergne.
Parmi les principaux diagnostics diffrentiels, la syncope
vagale, les chocs toxiques et septiques sont liminer.
labiale, o lallergne est dpos sur les lvres. Lapparition,
dans les 15 min, dune raction locale avec prurit, dme
et rythme permet de se dispenser du test oral.
Les techniques dviction-rintroduction sont
contraignantes et peu standardises. Elles sont utilises
lors de dermatites atopiques gnralises, rebelles aux
thrapeutiques, et lorsquune allergie aux protines du
lait de vache est suspecte. Si un rgime sans protines
du lait de vache pendant plusieurs semaines est suivi
dune franche amlioration clinique, le test est considr
comme positif. Lutilit dun test de rintroduction nest
pas certaine.
La suspicion dune intolrance au gluten impose la
recherche des anticorps anti-gliadine, anti-rticulum et
anti-endomysium. Leur positivit ncessite la ralisation
dune endoscopie et de biopsies jjunales. La prsence
dune atrophie villositaire, dune hypertrophie des
cryptes et dune hyperlymphocytose locale confirme le
diagnostic. Le rgime sans gluten permet dobtenir en
quelques semaines un amendement des signes cliniques
et une ngativation des anticorps. Cette rmission clinique
et biologique nimpose pas la ralisation dinvestigation
biopsique de contrle.
3. Principaux diagnostics diffrentiels
Ces allergies alimentaires sont diffrencier des ractions
toxiques, des intolrances alimentaires de mcanismes
non immunologiques (intolrance au lactose). Il faut
reconnatre les ractions dues des aliments riches en
histamine ou histamino-librateurs (chocolat, fraise).
Dermatite atopique
1. Diagnostic
Les lsions prdominent sur le front et les joues, laissant
indemnes le nez et la rgion pribuccale. Elles touchent
aussi le tronc et les membres, mais respectent les plis.
Les lsions deczma sont rythmato-vsiculeuses,
suintantes et prurigineuses. Lvolution se fait par
pousses, avec une disparition le plus souvent vers 2 ou
3 ans. Parfois la rgression est moins complte et plus
tardive. Les patients gardent souvent une peau sche,
une intolrance la laine et aux solvants lipidiques.
ct de cette forme typique du nourrisson, il existe la
dermatite de lenfant ou de ladulte. Il sagit soit de la
persistance dune dermatite atopique du nourrisson, soit
dune forme dbut tardif. La topographie des lsions
est diffrente, touchant les plis des coudes et des
genoux. Une atteinte cphalique et des mamelons est
prsente. Un aspect lichnifi est frquent.
2. Examens complmentaires
La dermatite atopique est lexpression dune hyper-
ractivit cutane des antignes de lenvironnement,
soit dposs sur la peau soit inhals ou ingrs. La rali-
sation des tests cutans a un intrt limit (90 % des
patients ont des tests positifs pour les acariens).
Lextension des lsions cutanes peut justifier la
recherche dIgE spcifiques. La recherche dune sensibi-
lisation vis--vis dallergnes alimentaires nest ralise
quen prsence dune rsistante aux traitements habituels
et sil existe des lments vocateurs linterrogatoire
(lait de vache et uf principalement).
La biopsie cutane ne doit pas tre ralise.
3. Diagnostics diffrentiels
Ils sont peu nombreux. La dermatite sborrhique a une
prsentation diffrente. Elle survient dans le 1
er
mois de
la vie. Les lsions sont sches, avec une rpartition
cphalique et prino-fessire, et une atteinte des plis.
Les dficits immunitaires avec dermatose eczmatifor-
me (syndromes de Wiskott-Aldrich et de Buckley), une
gale, un lymphome, un eczma de contact peuvent aussi
tre prsents.
4. Complications infectieuses
La surinfection des lsions deczma par un Staphylo-
coccus aureus est classique. La susceptibilit vis--vis
des infections virales est majore (syndrome de Kaposi-
Juliusberg). La frquence des lsions tumorales bnignes
(verrues et molluscum contagiosum) est suprieure.
Eczmas de contact
1. Diagnostic
Linterrogatoire doit senqurir du rythme volutif
des lsions. Lamlioration pendant les vacances et
lapparition de pousses la reprise du travail sont trs
vocatrices dune origine professionnelle. Il faut
connatre les produits, la faon de les manipuler, tablir
une liste de tous les topiques utiliss, des produits
dhygine et cosmtiques, des vtements et accessoires,
des produits mnagers ou de loisir. Les lsions des zones
dcouvertes font voquer le diagnostic deczma de
contact photo-allergique. Certains produits ne deviennent
allergisants quaprs exposition solaire.
La topographie initiale des lsions est le plus souvent
superposable celle du contact avec lallergne, mais
une extension secondaire des lsions est classique. Le
dlai dapparition des lsions aprs exposition anti-
gnique est de 24 48 h. Les lsions voluent en 4 phases
successives : rythmateuse, puis vsiculeuse avec des
lments de petite taille, fragiles, puis de suintement
qui fait place de petites rosions (puits de Devergie), et
enfin une phase de rsolution sans squelles, prcde
de crotes mellicriques. Lexamen cutan rvle souvent
des lments dges diffrents. La persistance de lexpo-
sition antignique est responsable de la prsence de lsions
rythmateuses, sches, hyperkratosiques, prurigineuses,
parfois lichnifies.
La sensibilisation au nickel (bijoux fantaisie) est fr-
quente (8 20 % des femmes). Les principaux autres
allergnes sont le chrome, le paraphnyl-diamine, les
parfums, le cobalt, le baume du Prou, les caoutchoucs,
le colophane, les rsines poxy et acryliques, le formal-
dhyde, la lanoline, les topiques mdicamenteux.
208
Pour les urticaires non immunologiques, des explorations
physiques (temprature, pression) sont utiles. Des
explorations complexes (biologiques, radiologiques)
sont justifies dans le bilan des urticaires chroniques,
compte tenu du large ventail tiologique.
Asthme allergique
1. Diagnostic
Linterrogatoire recherche des antcdents dasthme
et dautres pathologies allergiques, des circonstances
dclenchantes ou aggravantes, une origine professionnelle.
La prsentation clinique associe une dyspne
paroxystique, recrudescence nocturne, expiratoire,
avec une toux sche, des sifflements intrathoraciques.
La symptomatologie cde spontanment en quelques
minutes ou heures, ou plus rapidement aprs linhalation
de bronchodilatateurs. Elle se termine par une expecto-
ration perle. Le caractre allergique est voqu devant
la rptition des crises, qui surviennent dans des cir-
constances identiques, avec une unit de temps, de lieu
et daction.
Pour optimiser la prise en charge, il est indispensable
de dterminer la svrit de laffection (tableau).
Lasthme aigu grave constitue une urgence mdicale,
associe une mortalit importante (10-25 %). Il se
caractrise par des signes respiratoires (polypne > 30/min,
orthopne, difficult parler, sueurs, cyanose, silence
auscultatoire), une tachycardie (> 120/min), un pouls
paradoxal (> 20 mmHg), une anxit, une agitation,
une impression de mort imminente, un effondrement
non rversible du dbit expiratoire de pointe (DEP)
[< 150 L/min], une hypoxmie et une normo- ou hyper-
capnie. Lasthme aigu trs grave est le stade de gravit
suprieure avec troubles de conscience, pauses respira-
toires, hypercapnie (> 45 mmHg), et absence de rponse
au traitement mdical. Cest une urgence absolue, avec
prise en charge immdiate en soins intensifs.
La ralisation dune exploration fonctionnelle respira-
toire est indispensable. En dehors dune crise, elle peut
tre normale. Sinon, une augmentation dau moins 12 %
du volume expiratoire maximal seconde (VEMS), aprs
inhalation de bronchodilatateurs confirme la rversibilit.
Labsence de rversibilit ncessite une nouvelle valuation
spiromtrique, aprs une corticothrapie systmique ou
inhale de 10 14 j.
La prsence dune hyperractivit bronchique non sp-
cifique constitue un argument fort pour le diagnostic
dasthme (test la mthacholine).
Les tests cutans sont raliss de faon systmatique
vis--vis des principaux pneumallergnes. Chez lenfant
et le nourrisson, une batterie de trophallergnes (uf,
arachide, poisson) est associe. Sil existe une dissociation
avec les donnes de linterrogatoire, la recherche des
IgE spcifiques est justifie. Ces dernires peuvent ga-
lement tre utiles lorsque les tests cutans ne sont pas
2. Examens complmentaires spcifiques
Les produits sont appliqus sur une petite surface de
peau, avec ou sans excipient, sur le dos, et recouvert
dun pansement. Les patch-tests sont lus la 48
e
h. Une
batterie standard, contenant les 23 substances les plus
frquemment en cause, est teste de faon systmatique.
cette liste, dautres produits sont ajouts en fonction
des donnes de linterrogatoire. Des photopatch-tests
peuvent tre raliss pour dpister un eczma de contact
photo-allergique, en associant ou non une exposition
aux ultraviolets.
La biopsie cutane est rserve aux formes atypiques.
3. Diagnostic diffrentiel
La dermite irritative de contact est beaucoup plus fr-
quente, secondaire une toxicit directe de produits
caustiques. Ils agissent sur toutes les personnes exposes,
de faon dose-dpendante, et en quelques minutes aprs
le premier contact. La symptomatologie associe une
brlure, des plaques rythmateuses, bulleuses, parfois
ncrotiques, bien limites. Les tests cutans sont ngatifs
ou de type irritatif. Lexamen histologique montre une
ncrose de lpiderme, avec dme dermique, sans
parakratose.
La dermatite atopique (v. supra).
Les eczmas paraptiques surviennent aprs adminis-
tration systmique dun antigne vis--vis duquel le
patient a pralablement t sensibilis par contact direct.
Les lsions peuvent alors siger sur les sites initiaux,
mais peuvent aussi tre diffuses.
Un eczma nummulaire, un psoriasis, une dermato-
myosite, une dermatophytie, un lymphome, une toxi-
dermie, une pemphigode bulleuse peuvent aussi tre
prsents.
4. Complications et volution
La surinfection bactrienne est frquente. La gurison
est obtenue en 2 semaines aprs lviction.
Urticaires
1. Diagnostic
Lurticaire superficielle (dermique) est la plus frquente,
avec des lsions papuleuses, rythmateuses, prurigi-
neuses, confluentes et transitoires. Elle disparat sans
laisser de squelles en quelques minutes ou heures. Elle
peut sassocier une urticaire profonde ou angio-dme
(hypodermique), qui atteint volontiers la face, les
muqueuses (dme de Quincke), les organes gnitaux.
Les lsions sont peu prurigineuses, fermes, ples, per-
sistantes, avec tension locale douloureuse. lurticaire
aigu, on oppose lurticaire chronique, voluant depuis
plus de 6 semaines.
Les explorations allergologiques, orientes par linterro-
gatoire, sont utiles lorsquun mdicament dusage cou-
rant ou un aliment ubiquitaire sont incrimins.
Immunologie
209
Classification de la gravit de la rhinite allergique.
3
Intermittente
Symptmes
< 4 jours par semaine
ou < 4 semaines
Lgre
Sommeil normal
Activits sociales et loisirs normaux
Activits scolaires et professionnelles normales
Symptmes peu gnants
Persistante
Symptmes
> 4 jours par semaine
et > 4 semaines
Modre-Svre
Sommeil perturb
Activits perturbes
Activits perturbes
Symptmes gnants
ralisables ou interprtables (dermatose tendue, traitement
antihistaminiques anti-H1 ou anti-H2, antidpresseurs
tricycliques, corticothrapie systmique prolonge, ant-
cdent personnel danaphylaxie).
Llvation des IgE totales nest pas spcifique, nap-
porte pas daide au diagnostic. La recherche dune
hyperosinophilie sanguine priphrique na quune
faible spcificit.
Les tests de provocation bronchiques sont dangereux,
utiles en pathologie professionnelle uniquement, o ils
apportent des arguments pour tayer la responsabilit
dun allergne.
Rhinite allergique
1. Diagnostic
Linterrogatoire recherche la prsence dune obstruction
nasale, dune rhinorrhe aqueuse, souvent prcde
dternuements en salves.
Un prurit nasal, oculaire, des cphales frontales, un
jetage postrieur, une diminution de lodorat, et parfois
une asthnie peuvent tre prsents.
Linterrogatoire recherche la priodicit, lintensit, le
caractre transitoire ou permanent des symptmes et
limportance de la gne ressentie, pour dterminer la
gravit de la pathologie. On distingue les rhinites inter-
mittentes (symptmes < 4 j/semaine ou < 4 semaines/an),
et les rhinites persistantes. Elles sont lgres ou modres
svres, en labsence ou en prsence de troubles du
sommeil, de perturbations des activits sociales, scolaires,
professionnelles et du caractre peu ou trs gnant des
symptmes respectivement (fig. 3).
La recrudescence saisonnire est vocatrice dune origine
pollinique. Il existe des variations dune rgion gogra-
phique lautre, et il est essentiel de se rfrer aux
cartes polliniques. Les facteurs pouvant contribuer
aggraver la rhinite doivent tre recherchs : tabagisme,
pollutions domestiques ou atmosphriques.
Lexamen clinique commence par un examen mor-
phologique de la pyramide nasale et recherche un pli
nasal et palpbral infrieur, dorientation horizontale.
Elle est souvent associe une conjonctivite allergique.
Les symptmes bilatraux associent prurit, larmoiement,
photophobie, et scrtions muqueuses. La conjonctive
est rouge, avec de nombreuses papilles. Il existe souvent
une blpharite et un eczma palpbral.
210
Stade de gravit Symptmes diurnes Symptmes nocturnes
Fonction respiratoire
(VEMS ou DEP) [% prdite]
Variabilit des DEP
4 / Persistant svre Permanents Quotidiens < 60 %
> 30 %
3 / Persistant modr Quotidiens > 1 fois par semaine 60-80 %
> 30 %
2 / Persistant lger > 1 fois par semaine > 2 fois par mois > 80 %
< 1 fois par jour 20-30 %
1 / Intermittent < 1 fois par semaine < 2 fois par mois > 80 %
asymptomatique entre < 20 %
les exacerbations
VEMS : volume expiratoire maximal seconde ; DEP : dbit expiratoire de pointe.
Classification de la gravit de la maladie asthmatique
TABLEAU
veineux (0,5-5 g/min chez ladulte et 0,1-1 g/min
chez lenfant). Un remplissage vasculaire, utilisant des
macromolcules (Plasmion, Elohes), des corticodes
intraveineux (1 mg/kg/6 h) sont indispensables.
Lisoprnaline (Isuprel 2 20 g/min chez ladulte) ou la
dobutamine (Dobutrex 1 10 g/kg/min chez ladulte,
2 25 g/kg/min chez lenfant) peuvent tre utilises.
distance de lpisode, des kits auto-injectables
dadrnaline (pinphrine, Anahelp [4 doses de 0,25 mg]
ou Anakit [1 mg en utilisation automatique de 0,3 mg ou
manuelle]) doivent tre prescrits. Cette prescription doit
tre accompagne dexplications pour une utilisation
satisfaisante (indication, technique, date de premption).
Il faut identifier lallergne, en obtenir lviction,
tablir une carte didentit des allergies. Un choc ana-
phylactique, un dme de Quincke, un bronchospasme
chez un adulte ou un enfant, aprs piqre dhymno-
ptres, constituent des indications formelles de dsensi-
bilisation aux venins, si ces manifestations sont de
mcanismes IgE-dpendants (test cutan et [ou] IgE
spcifique). Il existe plusieurs protocoles dimmuno-
thrapie : conventionnel (injection hebdomadaire sous-
cutane de 0,01 g de venin, pour atteindre en 15 semaines
100 g, puis injection mensuelle), acclr (4 j en milieu
hospitalier), ou ultra-acclr (dose cumule de 100 g
atteinte en 3 h 30, aprs 8 injections sous-cutanes). Il
sagit dun traitement long, qui peut tre arrt aprs
plusieurs annes, si les tests cutans et les IgE spci-
fiques se sont ngativs.
Devant les risques de chocs anaphylactiques, dautant
plus importants que la dose dallergnes ncessaires
pour induire une positivit des tests de provocation est
faible, il est utile de faire la prescription dun kit dadr-
naline, dinformer le patient, son entourage familial, les
structures scolaires de limportance du respect du rgime
dexclusion alimentaire et de la faon dutiliser la
seringue dadrnaline.
Un traitement au long cours par antihistaminique
anti-H1 (loratadine : Clarityne ; ctirizine : Zyrtec ;
mizolastine : Mizollen) est prescrit. La dsensibilisation
antignique spcifique a t propose de faon excep-
tionnelle, vis--vis dallergnes responsables de symptmes
graves et difficiles exclure (arachide). Limmunothrapie
reste ici dutilisation marginale et ses indications sont
mal prcises.
Linstitution dun rgime dexclusion ne sentend
quaprs avoir identifi de faon formelle la responsabilit
dun allergne dans la symptomatologie, pour viter les
carences nutritionnelles qui succderaient des victions
multiples et inappropries. Les irritants intestinaux, les
aliments industriels de composition complexe et incom-
pltement connue doivent aussi tre exclus. Aprs dia-
gnostic dune allergie aux protines du lait de vache, les
alternatives sont le lait maternel, les hydrolysats de
protines (Alfar, Nutramigen). Les prparations base
de soja sont plus controverses (25% dallergie croise).
Les tests cutans sont raliss en premire intention
(pneumallergnes). Le dosage des IgE spcifiques est
soumis aux rgles habituelles.
La mesure des rsistances nasales antrieures par
rhinomanomtrie value la sensibilit de la muqueuse
nasale un allergne, en calculant les fluctuations de ces
rsistances avant et aprs exposition. Elle prsente un
intrt lorsquil existe une dissociation entre linterroga-
toire, les rsultats des tests cutans et du dosage des IgE
spcifiques. En pratique, ils revtent surtout un intrt
pour lidentification raliste dun antigne professionnel.
Lexamen rhinoscopique antrieur au spculum
apprcie lhypertrophie de la muqueuse des cornets
infrieurs, sa couleur et laspect des scrtions.
Les explorations radiologiques ne sont pas systma-
tiques et souvent inutiles.
3. Principaux diagnostics diffrentiels
La rhinite non allergique osinophilique se caractrise
par la prsence dune forte osinophilie nasale, une
symptomatologie obstructive prdominante, et des
troubles de lodorat.
La rhinite non allergique et non osinophilique peut
tre dorigine alimentaire (pice, aliments contenant de
lhistamine, de la tyramine vasoactive, ou des produits
histamino-librateurs), mdicamenteuse, hormonale,
traumatique, professionnelle.
La polypose naso-sinusienne associe une obstruction
nasale, des troubles olfactifs et des polypes dans les
fosses nasales.
Une rhino-sinusite infectieuse, une dviation septale,
une pathologie tumorale peuvent reproduire ces symp-
tmes.
PRINCIPES THRAPEUTIQUES
ET DE SURVEILLANCE DU PATIENT ALLERGIQUE
Choc anaphylactique
En urgence, il faut interrompre ladministration de
lagent.
En prsence de signes respiratoires ou cutans isols,
annonciateurs dune raction systmique, linjection
intraveineuse dun antihistaminique (dexchlorphniramine,
Polaramine, 5 mg), dun corticode (mthylprednisolone,
Solu-Mdrol, 1 mg/kg) est requise, avec surveillance
clinique rapproche.
En cas de choc, 0,01 mg/kg (0,5 mL dune solution
1/1000 dadrnaline) sont injects en sous-cutan, ven-
tuellement rpts 15 20 min plus tard. Le patient est
admis en unit de soins intensifs. Une oxygnothrapie
(6 8 L/min), au besoin complte dune ventilation
assiste est ralise. En prsence dun bronchospasme,
une nbulisation de bta-2-agoniste (salbutamol,
Ventoline, 5 10 mg) est ralise. Devant la persistance
de lhypotension, ladrnaline est administre en intra-
Immunologie
211
Devant des situations cliniques complexes, la prescription
dun rgime alimentaire hypoallergnique pendant 1 2 mois
est licite, sous surveillance clinique. Labsence damlio-
ration clinique significative doit faire reconsidrer le
diagnostic. Enfin, il est conseill, titre prventif, de ne
pas diversifier lalimentation avant la fin du 3
e
mois et
dattendre 3 semaines avant dintroduire dautres aliments,
aprs une gastro-entrite virale.
Une intolrance au gluten impose, aprs en avoir
tabli le diagnostic, la prescription dun rgime dexclusion,
au moins jusqu la pubert, vie pour certains. Ce rgime
est efficace mais contraignant, et il ny a pas de consensus
sur lutilit de limposer aux sujets intolrants asympto-
matiques.
Dermatite atopique
Les lsions dimptiginisation sont traites par des
antiseptiques locaux (chlorhexidine). Le bain ne doit
tre ni trop chaud, ni trop prolong. Lefficacit des antibio-
tiques locaux nest pas dmontre. Il est prfrable de les
utiliser par voie gnrale, et les macrolides constituent
le traitement de premire intention.
La corticothrapie locale est indispensable pour traiter
les pousses volutives. Les dermocorticodes sont
appliqus 1 fois/j, en vitant le visage et le sige du
nourrisson, pendant 8 10 jours conscutifs. Larrt du
traitement doit tre progressif (risque de rebond). Chez
lenfant, on prfrera un dermocorticode de niveau
dactivit III (dsonide 0,1 % : Locapred), et de niveau
II (dsonide : Locatop) chez le grand enfant ou ladulte.
La lutte contre la scheresse cutane est indispen-
sable (mollients, humidificateurs).
Les antihistaminiques nont pas dindication au long cours.
Eczmas de contact
Lviction antignique est seule capable dassurer
une gurison durable.
Les lsions aigus doivent bnficier de toilettes
locales biquotidiennes avec des antiseptiques.
Lutilisation correcte des dermocorticodes est essen-
tielle :
chez un adulte, un produit de forte activit (classe II)
peut tre utilis sur le corps ; sur le visage, il doit tre
de prfrence de classe III (activit assez forte) ; sur
les paupires, de classe III et surtout IV (activit
modre). Les produits de classe I (activit trs forte)
sont rservs au traitement des lsions chroniques
lichnifies ;
chez un enfant, les produits de classe III sont prfrs,
parfois de classe II sur le corps. Ils sont contre-indiqus
sous la couche ;
les applications doivent tre dgressives sur 3 4 semaines.
Urticaires
Les antihistaminiques anti-H1 sont utiliss en premire
intention titre symptomatique.
Lviction de lagent responsable est imprative
lorsque lurticaire accompagne des formes graves avec
dme laryng ou choc. Pour les urticaires dorigine
alimentaire, les difficults de lviction impliquent une
reconnaissance parfaite de lagent.
Asthme allergique
La prise en charge repose sur lducation du patient,
le suivi mdical rgulier et dautant plus rapproch que
la pathologie est svre, la recherche et lradication des
facteurs favorisants et aggravants associs, linformation
sur les thrapeutiques anti-asthmatiques et sur la conduite
tenir en cas dexacerbation.
Le premier impratif est dobtenir lviction anti-
gnique. Elle est possible pour la plupart des allergnes
domestiques, plus difficile ou impossible obtenir pour
les autres.
Limmunothrapie ou dsensibilisation sous-cutane
spcifique est efficace pour le traitement de lasthme,
lorsquil existe une allergie aux acariens, pollens et
moisissures (Alternaria et Cladosporum). Elle peut
rduire les besoins thrapeutiques, et faciliter le contrle
des symptmes. Elle est prescrite en sassurant de la
responsabilit de lallergne, aprs la mise en place des
mesures dviction, en labsence de polysensibilisation, en
prsence dun asthme stable, intermittent ou persistant
lger.
Lducation des patients pour une meilleure connais-
sance de leur maladie, de ses facteurs favorisants et
aggravants et pour une meilleure utilisation et une
meilleure observance thrapeutique est indispensable.
Le traitement pharmacologique est fonction de la
gravit de la maladie. Les -2-agonistes inhals daction
courte (salbutamol, Ventoline) sont prendre la
demande pour contrler des symptmes aigus. Pour les
asthmes intermittents (stade 1), aucun traitement de
fond nest justifi. Lasthme persistant lger (stade 2)
requiert un traitement de fond, soit par corticodes
inhals (200 500 g/j), soit par thophylline
libration prolonge. Pour traiter les asthmes persistants
modrs (stade 3), les corticodes inhals (500 800 g/j)
sont associs des -2-sympathomimtiques dure
daction prolonge. Les antileucotrines peuvent tre
associs. Enfin, les asthmes persistants svres (stade 4)
sont traits avec des corticodes inhals (800 2 000 g/j),
des -2-sympathomimtiques de longue dure daction,
ventuellement associs de la thophylline LP. Une
corticothrapie orale est prescrite au long cours et la
posologie minimale efficace. Tous les 3 6 mois, une
valuation clinique du contrle de lasthme est requise,
permettant de moduler le traitement de fond. Le contrle
est jug sur labsence de symptmes ou de retentis-
sement sur la qualit de vie, labsence de consultation
ou dhospitalisation en urgence, la consommation faible
ou nulle de -2-agonistes de courte dure daction,
la normalit et labsence de fluctuations des dbits
expiratoires de pointe.
212
les rhinites persistantes, modres svres, sont traites
par corticodes locaux, puis rvalues 2 4 semaines
plus tard. En cas damlioration, le traitement est
poursuivi pendant 1 mois, sinon, aprs avoir limin
une erreur diagnostique, une observance thrapeu-
tique insuffisante, la posologie des corticodes locaux
est augmente. En prsence dune rhinorrhe prdo-
minante, un anticholinergique est associ, un anti-
histaminique sil sagit dternuements prdominants,
une corticothrapie systmique courte et des dconges-
tionnants locaux en cas dobstruction prdominante. I
Le traitement dune exacerbation dpend de sa
gravit. domicile, elle dbute par une valuation
clinique, une mesure des dbits expiratoires de pointe,
une oxygnothrapie, des -2-agonistes (arosol-doseur,
6 8 bouffes) et des corticodes per os (prednisolone,
Solupred, 1 mg/kg/j). En labsence damlioration ou en
prsence dune aggravation secondaire, lhospitalisation
est requise, assure par transport mdicalis. La structure
daccueil hospitalire dpend de la gravit clinique. En
ranimation, ladministration dun mlange oxygne-
hlium facilite le travail respiratoire et peut permettre
dviter lintubation. La ventilation assiste est difficile,
associe de nombreuses complications et une mortalit
importante. Les -2-agonistes sont administrs par voie
intraveineuse, ainsi que les corticodes.
Rhinite allergique
Lviction antignique est toujours souhaitable.
Traitements locaux:
les corticodes (100 200 g/j) sont efficaces sur tous
les symptmes et constituent la pierre angulaire du
traitement. Certains sont associs un vasoconstricteur
et peuvent faciliter la leve dune obstruction nasale ;
les antihistaminiques sont efficaces sur les ternue-
ments, la rhinorrhe. Ils ne sont pas responsables
deffets secondaires systmiques.
Traitements gnraux :
les corticodes prescrits en cure courte permettent
dobtenir une amlioration rapide des symptmes
obstructifs, avant linstitution dun traitement local ;
les antihistaminiques sont efficaces sur la rhinorrhe,
les ternuements et la symptomatologie oculaire associe.
La chirurgie est propose en prsence dobstruction
nasale persistante.
Limmunothrapie spcifique est efficace et bien tolre.
Une conjonctivite associe est amliore par les
traitements gnraux. Des collyres antihistaminiques
anti-H1 et antidgranulants peuvent tre prescrits.
La stratgie thrapeutique dpend de la gravit :
les rhinites intermittentes lgres sont traites par
antihistaminique local ou oral ou dcongestionnant ;
les rhinites intermittentes modres svres et per-
sistantes lgres sont traites par antihistaminique
oral ou local et (ou) dcongestionnant ou corticodes
locaux. La symptomatologie est rvalue 2 4 semaines
plus tard. Si amlioration, le traitement est poursuivi
pendant 1 mois, sinon les posologies sont augmentes ;
Immunologie
213
La responsabilit dune raction
dhypersensibilit dans le dveloppement
dune pathologie impose une identification
de lantigne en cause. La stratgie diagnostique
sappuie sur un interrogatoire soigneux,
un examen clinique complet, la ralisation
dexplorations allergo-immunologiques orientes
(tests cutans, dosage des IgE spcifiques,
tests ralistes de provocation essentiellement).
Ces pathologies ont souvent une expression
clinique chronique, ncessitant un traitement
de fond, prescrit au long cours, pour en assurer
le contrle. Cependant, des pisodes aigus
ou suraigus varis (choc anaphylactique,
dme de Quincke, asthme aigu grave) peuvent
en mailler lvolution, et mettre en jeu
le pronostic vital. Ces derniers ne sont
pas exceptionnels. Ils doivent tre reconnus
et traits en urgence. La prise en charge
ultrieure des patients doit permettre de prvenir
une rcidive.
Lintrt de lidentification de lallergne
en cause est de permettre dentreprendre
des actions prventives et (ou) curatives
directes. Lviction antignique,
quand elle est possible, tombe sous le sens.
Une immunothrapie ou dsensibilisation
spcifique est parfois propose. Ses mcanismes
daction sont imparfaitement connus, mais
en initiant une tolrance antignique,
elle facilite lobtention du contrle de la maladie.
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L A R E V U E D U P R AT I C I E N / 2 0 0 4 : 5 4
1 89
PARTIE I / MODULE 8
IMMUNOPATHOLOGIE-
RACTION INFLAMMATOIRE
Q 115
Allergies respiratoires chez lenfant
et chez ladulte
P
r
Antoine Magnan
EA 3287 Universit de la Mditerrane et Service de pneumo-allergologie,
hpital Sainte-Marguerite, 13274 Marseille Cedex 09
antoine.magnan@mail.ap-hm.fr
L
es allergies respiratoires recouvrent 2 maladies distinctes, la rhi-
nite allergique et lasthme allergique, dont limmunopathologie
est similaire, correspondant au rsultat dune raction allergique
de type I dpendant des IgE. Ces 2 maladies sont souvent associes.
Lasthme de lenfant et de ladulteayant fait lobjet de 2 autres arti-
cles (Asthme de lenfant. Rev Prat 2001 ; 51 : 2157-64; Asthme de
ladulte 2002; 52: 1017-31), nous insisterons ici sur lallergie propre-
ment dite, sans dtailler les aspects de la prise en charge de lasthme.
IMMUNOPATHOLOGIE
DE LA RACTION ALLERGIQUE
La raction immuno-allergique est un cas particulier de
la raction inflammatoire, survenant chez un sujet allergique, en
rponse un allergne.
PRSENTATION DE LALLERGNE
1. Allergnes
Les allergnes responsables des rhinites allergiques sont
dans la majorit des cas des protines de haut poids molculaire,
suprieur 5 000 d. Ces protines (issues par exemple de pol-
lens, de phanres danimaux, dacariens ou de moisissures) sont
de mieux en mieux connues. Leur nomenclature reprend labr-
viation du nom latin de lespce, suivi dun numro inscrit en
chiffres romains. Il en est ainsi, par exemple, de plusieurs aller-
gnes des acariens Dermatophagodes pteronyssinus ou farinae
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer une allergie respiratoire chez lenfant et chez ladulte .
Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi
du patient.
POINTS FORTS
> Les allergies respiratoires rsultent dune raction
inflammatoire particulire, raction IgE-dpendante ou
raction dpendant des lymphocytes Th2.
> Cette raction inflammatoire aboutit la production
dimmoglobulines (Ig)E qui, en faisant dgranuler les cellules
effectrices (mastocytes, osinophiles), sont lorigine des
ractions allergiques de type I de la classification de Gell
et Coombs.
> Les allergies respiratoires, rhinite et asthme, surviennent
sur un terrain particulier, latopie, dtermin par des
facteurs gntiques et des facteurs environnementaux.
Latopie est la prdisposition dvelopper une raction de type
Th2 vis--vis des allergnesde lenvironnement. On fait
le diagnostic de ce terrain par la positivit des tests cutans
allergologiques.
> La positivit dun (ou de plusieurs) test(s) allergologique(s)
indique que le sujet est sensibilis, et quil existe chez
ce sujet des IgE spcifiques du (ou des) allergne(s) pour
lesquels le (ou les) test(s) est (sont) positif(s). Elle
permet de dire que le sujet est atopique.
> La positivit des tests ne permet pas, elle seule,
de porter le diagnostic de maladie allergique ou
dallergie. Une histoire clinique compatible (asthme et
[ou] rhinite avec unit de lieu, de temps, daction) est
ncessaire pour dire dun sujet atopique quil est porteur
dallergie respiratoire.
> Le diagnostic dasthme ncessite, dune part une histoire
clinique compatible, et dautre part la prsence dun
trouble ventilatoire obstructif rversible et (ou)
celle dune hyperractivit bronchique dmontre
par la positivit du test de provocation non spcifique
la mtacholine.
comprendre
ref_Magnan_189/198 6/02/04 11:27 Page 189
1 90
(Der p I, Der f I), du chat (Fel d I), des pollens (Lol p I, Bet v I).
Ces protines pntrent dans la muqueuse nasale et vont,
comme tout antigne, tre prises en charge par une cellule pr-
sentatrice de lantigne (CPA).
2. Cellules prsentatrices
Les CPA sont en gnral des cellules issues de la moelle
osseuse. Les cellules dendritiques, qui infiltrent les muqueuses
en les tapissant de leurs dendrites, sont appeles CPA profes-
sionnelles, car la prsentation est leur fonction principale. Les
dendrites ramifies augmentent la probabilit de captation de
lantigne. Dautres cellules sont capables de prsenter lanti-
gne, et il est probable que toute cellule capable dexprimer sa
surface les molcules de classe II du complexe majeur dhisto-
compatibilit (CMH) sont aussi capables dtre, un moment
donn de leur vie, des cellules prsentant lantigne. Schmati-
quement, lallergne est phagocyt par la CPA, et transform en
peptides. Les peptides sont ensuite exprims la surface de
la CPA en association avec les molcules de classe II (fig. 1). Ds
lors, la raction devient spcifique de ce couple CMH-peptide
reconnu par un lymphocyte T. Cest lactivation spcifique
restreinte par le CMH de classe II.
3. Lymphocytes Th2 et dterminants
de la diffrenciation Th2
Parce que cest un allergne qui pntre dans lorganisme
dun allergique, les lymphocytes T spcifiques vont devenir dun
type particulier, appel Th2, dfini par le profil de cytokines pro-
duites. Ils produisent schmatiquement de linterleukine (IL)-4,
de lIL-13 et de lIL-5, mais pas ou peu dIL-2 et dinterfron (IFN)-.
LIL-4 est, avec lIL-13, la cytokine essentielle la production dIgE
par les plasmocytes, et lIL-5 est un facteur majeur dactivation
des polynuclaires osinophiles.
Les mcanismes menant la diffrenciation Th2 sont multi-
ples, les plus importants sont les facteurs gntiques, le type de
corcepteurs mis en jeu, et les cytokines prsentes lors de
la prsentation. Les tudes familiales ont identifi des rgions
du gnome impliques dans la transmission de latopie. Il sagit
en particulier des rgions 5q et 11q, rgions dans lesquelles on
retrouve respectivement les gnes de lIL-4 et dautres cytokines
impliques dans la diffrenciation Th2, et la chane du rcep-
teur de haute affinit pour les IgE (FcRI).Les corcepteurs
induisent un deuxime signal , complmentaire de celui
induit par linteraction du complexe CMH-peptide avec le TCR.
Ainsi, les corcepteur B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86) sont exprims
par les CPA et interagissent avec CD28 la surface de lymphocy-
tes T (fig. 1). Les facteurs les plus importants pour la diffrencia-
tion Th2 sont les cytokines prsentes au lieu de la prsentation
de lantigne. LIL-12 induit les rponses Th1 tandis que lIL-4 est
ncessaire la diffrenciation Th2.
INTERACTIONS LYMPHOCYTES TH2-
LYMPHOCYTES B
En produisant de lIL-4, les lymphocytes Th2 induisent la syn-
thse dIgE en favorisant la commutation isotypique vers la bio-
synthse des IgE. Pour que ce phnomne se produise, il faut
quune interaction entre les cellules T et les plasmocytes ait lieu,
mettant en jeu nouveau des corcepteurs. En particulier, il est
ncessaire que CD80 ou CD86, exprims la surface du plasmo-
cyte, interagissent avec CD28 sur le lymphocyte T. Parallle-
ment, un autre couple de corcepteurs doit interagir : il sagit du
CD40, exprim par le plasmocyte et de son ligand CD40L sur
la cellule T. Si ces interactions se font en prsence dIL-4, la com-
mutation aboutit la synthse dIgE.
IGE ET LEURS RCEPTEURS
Les IgE sont, comme les IgM, des immunoglobulines
4 domaines constants, qui forment la partie C-terminale et se
fixent sur les rcepteurs IgE la surface des cellules. Les IgE
exercent leur action par lintermdiaire de 3 types de rcep-
teurs : FcRI, de haute affinit, le rcepteur de faible affinit ou
FcRII ou CD23, et la IgE binding protein ou BP, encore peu
connue. Les cellules qui expriment le plus le FcRI sont les mas-
tocytes et les basophiles, cellules effectrices essentielles de
la raction allergique. Le CD23 a la particularit de prsenter
plusieurs sites de clivage dont lautocatalyse se fait en labsence
dIgE, conduisant la libration du CD23 soluble (CD23s). Sous
forme soluble, le CD23 favorise la synthse dIgE.
PHASE DE SENSIBILISATION
Passant cliniquement inaperue, la phase de sensibilisation est
IMMUNOPATHOLOGIE-
Allergies respiratoires chez lenfant et chez ladulte
Ag
Ag
IgE
CPA
Mastocytes ?
IL-4
T2
TCR
Peptide
CMH
IL-12
IL-18
IL-4, IL-5,
IL-13
CD88 B7-2
CD28
FcRI
CCR-3
Prsentation de lantigne.
Lallergne pntre dans lorganisme et est pris en charge par
une cellule prsentatrice. Il est prsent sous la forme dun
peptide dans le contexte du CMH de classe II un lymphocyte
Th2. Celui-ci va alors produire les cytokines responsables de
la production des IgE et de lactivation des osinophiles.
Figure 1
ref_Magnan_189/198 6/02/04 11:27 Page 190
1 91
mal connue chez lhomme. La sensibilisation IgE-dpendante chez
lanimal dpend de la nature de lantigne, de sa dose, de sa voie, et
de son rythme dadministration. Ces facteurs crent les conditions
de la diffrenciation de clones de lymphocytes Th2 spcifiques de
lantigne, et la diffrenciation de lymphocytes T mmoire qui
ragiront rapidement lors dune exposition ultrieure.
PHASE EFFECTRICE DE LA RACTION
ALLERGIQUE
Cest la phase clinique de la raction immuno-allergique de
type I de la classification de Gell et Coombs (dpendant des IgE).
Cest une raction dite immdiate, qui comprend nanmoins une
phase prcoce et une phase tardive.
1. Phase prcoce de lhypersensibilit immdiate
La phase prcoce correspond la dgranulation des cellules
exprimant le FcRI en grande quantit leur surface (fig. 2). Lan-
tigne, en pntrant dans un organisme sensibilis, se fixe la
surface des mastocytes porteurs des IgE spcifiques fixes via le
FcRI. Les IgE tant porteuses chacune de deux sites de recon-
naissance de lantigne, les diffrentes molcules dantigne
vont coagrger les FcRI entre eux, ce qui va conduire
la phosphorylation des chanes intra-cytoplasmiques des sous-
units du FcRI et la coalescence des granules et de la mem-
brane plasmique entranant la libration des mdiateurs quils
contiennent.
Les granules des mastocytes prsents dans la muqueuse du
patient allergique en prsence de lantigne sont des granules
hypodenses (car gorgs deau), tmoignant en microscopie
lectronique de lactivation des mastocytes. Ces granules
contiennent les mdiateurs lorigine des symptmes imm-
diats de la raction allergique, et des cytokines. Lhistamine est
le chef de file de ces mdiateurs. En se fixant sur ses rcepteurs
H1, elle entrane une vasodilatation, un dme, une augmenta-
tion des scrtions muqueuses, une bronchoconstriction. Lors
dun test de provocation nasale, lhistamine reproduit tous les
signes de lallergie immdiate : prurit nasal, rhinorrhe, ternue-
ments, puis obstruction nasale. Avec lhistamine sont librs
dautres mdiateurs dont les actions sont proches : srotonine,
bradykinine Par ailleurs, les granules contiennent des prosta-
glandines et des leucotrines. Ces derniers agissent de faon
retarde par rapport lhistamine, mais avec des effets plus
puissants. Ils se fixent sur des rcepteurs (Cys-LT1) la surface
des cellules pithliales et favorisent leur tour ldme, les
scrtions, lobstruction nasale et bronchique, et la rhinorrhe.
Enfin, les granules des mastocytes librent des cytokines, per-
mettant une acclration des phnomnes inflammatoires de
la phase tardive.
2. Phase tardive de lhypersensibilit immdiate
Chez la plupart des patients, la stimulation allergnique
spcifique entrane quelques heures aprs la raction prcoce,
une raction tardive. Celle-ci correspond lafflux dans
la muqueuse nasale de polynuclaires osinophiles dpendant
de chimiokines produites au lieu de linflammation par les
cellules endothliales et pithliales, et par les mastocytes.
Les osinophiles sont des cellules toxiques, notamment pour
les pithliums. Cette toxicit est mdie par la production par
les osinophiles de protines basiques. La plus importante est
appele major basic protein (MBP), suivie de leosinophil catio-
nic protein (ECP) de la peroxydase de losinophile. Cette toxi-
cit des osinophiles favorise son tour ldme et lobstruc-
tion nasale et bronchique.
La distinction entre phase prcoce et phase tardive ne vaut
rellement que pour les conditions exprimentales de la stimu-
lation allergnique spcifique. En ralit, quand le sujet aller-
gique est expos en permanence un pneumallergne plus ou
moins forte concentration, on assiste en permanence une
conjonction des vnements prcoces et tardifs, qui constituent
la maladie chronique.
PIDMIOLOGIE DE LASTHME
ET DE LA RHINITE ALLERGIQUES
La prvalence de lallergie a considrablement augment au
cours des 20 dernires annes dans les pays conomiquement
dvelopps, la prvalence de lasthme et de la rhinite atteignant
10 30 % respectivement, chez le grand enfant et ladulte jeune.
Cette proportion de 3 rhinites pour 1 asthme est trouve dans tous
les pays, la fois chez ladulte et chez lenfant. La rhinite est un fac-
teur de risque dasthme, quelle soit saisonnire ou perannuelle.
Dans une tude des facteurs de risque pour lasthme chez les rhini-
tiques, la moiti des rhinitiques prsentaient un asthme (cette pro-
portion est probablement surestime du fait de recrutement
hospitalier dans cette tude). De faon symtrique, les symptmes
de rhinite sont retrouvs chez 28 90 % des asthmatiques.
Ag
Ag
Ag
Ag
Cytokine
Leucotrines
Histamine
FcRI
Dgranulation des mastocytes.
Lantigne coagrge plusieurs FcRI par lintermdiaire des IgE
et entrane la dgranulation. Il y a alors libration de mdiateurs
responsables des signes de la phase prcoce de la raction allergique.
Figure 2
ref_Magnan_189/198 6/02/04 11:27 Page 191
1 92
Une forte corrlation a t retrouve entre la prvalence de
lasthme et celle des symptmes des rhinoconjonctivites.
RECONNATRE LE CARACTRE ALLERGIQUE
DUNE ATTEINTE RESPIRATOIRE
Le caractre allergique des signes, que ce soit pour la rhinite
ou lasthme, est voqu par la rversibilit des symptmes
dclenchs lors de lexposition un allergne, dans un contexte
dunit de lieu, de temps, et daction.
Unit de temps : les signes surviennent toujours la mme
priode ou aux mmes priodes de lanne. La rhinite un pollen
particulier en est lexemple typique, les signes tant alors contem-
porains de la pollinisation. Par exemple, la rhinite aux gramines
(encore appele pollinose aux gramines ou rhume des foins) est
symptomatique environ de mai juillet selon les rgions. Lunit
de temps correspond aussi une variabilit des symptmes dans
la journe. Ainsi, la rhinite aux acariens prdomine la nuit en raison
de lexposition plus importante partir de la literie.
Unit de lieu : elle correspond au mme concept dexposition
lallergne, les symptmes ne survenant que l o lallergne
est prsent (dans le Sud pour lallergie au cyprs ou dans le Nord
et lEst pour lallergie au bouleau par exemple). Lunit de lieu
peut tre plus prcise : symptmes rcidivant dans telle habita-
tion occupe par un chat dans le cas de lallergie cet animal.
Unit daction: celle-ci ne correspond plus lexposition aller-
gnique, mais aux symptmes qui sont toujours les mmes chez
un mme patient.
Ces notions doivent pourtant tre relativises ; dune part,
la multi-sensibilisation est la situation la plus frquente, les
patients tant allergiques plusieurs substances (lunit de lieu
et de temps devenant multiple, elle est difficile reconnatre) ;
dautre part, la rhinite comme lasthme sont des maladies qui
deviennent chroniques, voluant pour leur propre compte ind-
pendamment de lexposition allergnique. De plus, les exacerbations
de rhinite ou dasthme lors de lexposition des irritants comme
le tabac ou les polluants atmosphriques qui agissent comme
cofacteurs sur une muqueuse inflamme de faon chronique ne
remettent pas en cause le caractre allergique de ces maladies.
RECONNATRE UNE RHINITE ALLERGIQUE
Le patient consulte pour une rhinorrhe, une obstruction
nasale, des ternuements accompagns dun prurit nasal.
La rhinorrhe est claire en dehors dune surinfection, de dclen-
chement souvent brutal, aqueuse. Le prurit et les ternuements
sassocient ces crises. Celles-ci alternent avec des priodes
plus ou moins prolonges dobstruction nasale, souvent invali-
dante, notamment pendant le sommeil. Lexistence dune anos-
mie ou dune agueusie associe remet en cause le diagnostic de
rhinite allergique (on doit dans ce cas rechercher une polypose
naso-sinusienne, qui peut sassocier une authentique rhinite
allergique). Le caractre purulent de la rhinorrhe, la prsence
dpistaxis ou lunilatratit des signes sont des arguments for-
mels contre le diagnostic de rhinite allergique qui doivent
conduire un examen ORL approfondi. Le diagnostic de rhinite
allergique est plus difficile chez le jeune enfant, car la rhinite
allergique peut prendre le masque de rhinites rptes dallure
infectieuse.
Linterrogatoire recherche les antcdents personnels et
familiaux de dermatite atopique, rhinite et asthme permettant
dvoquer lexistence dun terrain atopique (encadr 1). Enfin, on
recherche une toux chronique, des pisodes de dyspne
sifflante (vesprale, nocturne, ou lexercice) pouvant faire vo-
quer un asthme associ.
La rhinite allergique sattnue souvent avec lge. Classique-
ment, on oppose la rhinite perannuelle (dont les symptmes ne
varient pas au cours de lanne) en rgle gnrale due des
allergnes domestiques, aux rhinites saisonnires polliniques.
Cependant, lexistence de sensibilisations multiples et la sensibi-
lit des irritants non spcifiques rendent souvent cette distinc-
tion caduque. Cest pourquoi les classifications rcentes ont pro-
pos de distinguer les rhinites intermittentes des rhinites
persistantes, et les rhinites lgres des rhinites modres
svres sans tenir compte des sensibilisations (fig. 3). Cette clas-
sification prend en compte des critres de qualit de vie guidant
le traitement de faon pertinente. Lvolution la plus redoutable
de la rhinite allergique est lapparition dun asthme associ, sur
lequel elle agit alors comme un facteur daggravation. Lasthme
est dautant plus probable chez un patient donn quil y a une
sensibilisation aux allergnes domestiques. Cet impact de la rhi-
nite sur lasthme a rcemment t pris en compte dans les
recommandations internationales concernant la rhinite.
RECONNATRE UN ASTHME ALLERGIQUE
Le diagnostic est voqu habituellement lors dune consulta-
tion o le patient, gnralement un enfant ou un adulte jeune,
rapporte des pisodes de difficults respiratoires intermittentes
IMMUNOPATHOLOGIE-
Terrain atopique
Latopie se dfinit comme une prdisposition dvelopper une rponse
allergique vis--vis des pneumallergnes communs (pollens, acariens,
phanres danimaux, moisissures). On lvoque sur lexistence dantcdents
familiaux datopie, dantcdents personnels (rhinite ou asthme allergique,
mais aussi conjonctivite allergique ou dermatite atopique). Le risque
allergique est valu de 20 40 % si lun des parents est allergique, 40 60
% si les deux parents sont allergiques, contre 5 15 % si aucun membre de
la famille nest atteint. Le rle de lhrdit maternelle pourrait tre plus
important dans la transmission. Le diagnostic datopie est port,
indpendamment de toute symptomatologie, sur la positivit des tests
cutans aux pneumallergnes courants.
Encadr 1
ref_Magnan_189/198 6/02/04 11:27 Page 192
1 93
survenant spontanment, mais aussi leffort, prdominance
nocturne, rgressant spontanment ou sous laction de bron-
chodilatateurs. Le caractre sifflant de la dyspne complte
le tableau, et la difficult sera plus de reconnatre un diagnostic
diffrentiel que dvoquer lasthme. Lexamen clinique est en
rgle gnrale normal dans ces circonstances, mais des sibilants
peuvent parfois tre perus lauscultation, tmoignant dune
apprciation inadquate de la gne respiratoire par le malade.
Lasthme est plus rarement diagnostiqu lors dune crise
inaugurale. Aprs quelques quintes de toux sche, la dyspne
sifflante sinstalle. Les sibilants sont alors audibles par le patient
et son entourage. La ventilation seffectue haut volume pulmo-
naire, ce qui entrane une distension thoracique releve ds
linspection, et la mise en jeu des muscles respiratoires accessoi-
res. La crise cde en quelques heures, spontanment ou plus
rapidement sous laction de bronchodilatateurs (plus rarement,
la crise saggrave, voluant vers lasthme aigu grave). Elle
sachve classiquement par une expectoration peu abondante
ventuellement avec moules bronchiques. Entre les crises,
il persiste souvent une gne qui peut saggraver dune crise
lautre marquant la progression vers lasthme aigu grave.
Les circonstances du diagnostic sont souvent moins typiques,
lasthme devant tre voqu dans un bilan de toux chronique; le dia-
gnostic est voqu systmatiquement par argument de frquence et
dautant plus quil existe un terrain atopique.
Lasthme est confirm par des explorations fonctionnelles
respiratoires comprenant une spiromtrie avec boucle dbit-
volume. Lobstruction se dfinit par la diminution du rapport
volume expiratoire maximal par seconde (VEMS)/capicit vitale
(CVL) dfini comme le rapport de Tiffeneau. Sil existe une obs-
truction, on ralise un test de rversibilit immdiate : lamlio-
ration du VEMS de plus de 12 % de la valeur prdite et de plus de
200 mL en rponse un bronchodilatateur daction immdiate
signe la rversibilit. Lexistence dun trouble ventilatoire obs-
tructif rversible permet de porter dfinitivement le diagnostic
dasthme. Cependant, la spiromtrie est le plus souvent normale
en dehors des crises ; dans ce cas, le diagnostic dasthme devra
tre confirm par un test de provocation la mtacholine.
RECONNATRE LES ALLERGNES EN CAUSE
Le terme allergne dsigne deux concepts diffrents.
Un allergne est une substance (grain de pollen, acarien, ali-
ment) dfinie par la raction immunologique quelle provoque.
On appelle aussi allergne une molcule prcise responsable de
la raction et contre laquelle sont diriges les IgE. Ainsi, au sein
dun allergne-substance, il existe de nombreux allergnes-
molcules.
Lexistence dune sensibilisation est un facteur pronostique
fondamental de lvolution dans lasthme de lenfant. Les sensi-
bilisations au cours de lasthme augmentent au fur et mesure
que lenfant grandit. Le grand enfant asthmatique est souvent
polysensibilis. Les acariens reprsentent le principal aroaller-
gne. Les sensibilisations polliniques, aux moisissures et
la blatte apparaissent aprs 3 ans. Les aliments tiennent une
faible place, et ce quel que soit lge.
Linterrogatoire rigoureux est la cl du diagnostic allergologique.
Les questions orientent vers tel ou tel allergne pour lequel la sensibili-
sation est prouve grce aux examens complmentaires.
PRINCIPAUX ALLERGNES
1. Pneumallergnes
Les pneumallergnes sont les allergnes inhals. Ce sont eux
qui sont le plus souvent impliqus dans lasthme et la rhinite
allergiques. Les allergnes domestiques , que lon trouve
lintrieur des habitations (acariens de la poussire de maison,
blatte, chien, chat, certaines moisissures comme Alternaria)
sont plus volontiers lorigine dasthme que les pollens. Les aca-
riens, minuscules Arachnids, nichent dans les tissus dameuble-
ment et la literie. Leur multiplication est favorise par la chaleur,
lhumidit, le confinement. On nen trouve pas en altitude en
France du fait dune hygromtrie dfavorable leur dveloppe-
ment. La blatte est responsable dasthme dans les milieux
sociaux dfavoriss. Les allergnes des phanres danimaux
domestiques sont en pleine expansion dans les habitations. Fel d 1,
lallergne majeur du chat, produit par les glandes sbaces de
lanimal, est tenace dans la poussire de maison, et peut persis-
ter plusieurs annes aprs le dpart du chat. Les autres animaux
domestiques poils (cobaye, hamster, lapin ou souris blanche)
sont impliqus, notamment chez lenfant. Parmi les pollens,
citons les gramines (phlole, dactyle), arbres (bouleau dans
le nord et lEst de la France, cyprs et olivier dans le midi), et her-
baces (paritaire, dans le Sud). Les pollens dAmbrosia sont
abondants en Rhne-Alpes. Enfin, lallergie au latex (des gants
chirurgicaux) survient principalement chez le multi-opr (spina
bifida, atrsie de lsophage), et les professionnels de sant.
2. Trophallergnes
Ce sont les allergnes alimentaires, responsables dasthme
notamment dans lenfance, mais rarement de rhinite (sauf
lorsque celle-ci est associe lasthme). Des signes digestifs ou
cutans (eczma) peuvent alors accompagner lasthme. Chez
lenfant, luf, le lait, le poisson, et larachide sont les plus fr-
quents. Chez ladulte, de nombreux allergnes peuvent tre
incrimins, mais rarement. Il sagit de fruits et lgumes, du cleri,
du soja. De nouveaux allergnes alimentaires tels que ssame,
pices et condiments (moutarde), fruits exotiques ont t trou-
vs. Il faut signaler les ractions croises frquentes entre tro-
phallergnes et pneumallergnes.
3. Allergnes professionnels
La rhinite et lasthme professionnels sont rechercher syst-
matiquement linterrogatoire. Il existe plusieurs centaines
dallergnes en cause, et leur liste augmente en permanence. On
distingue les allergnes de haut poids molculaire (masse sup-
rieure 5 000 kd), pour lesquels des IgE spcifiques ont t
mises en vidence, des allergnes de faible poids molculaire.
Pour les premiers, des tests cutans et des dosages dIgE spci-
fiques sont valides et disponibles ; les patients sont souvent
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1 94
atopiques ; il sagit par exemple des farines utilises en boulan-
gerie, et du latex. Pour les autres, le diagnostic est plus difficile et
ils sont indpendants de latopie. Il sagit par exemple des isocya-
nates utilis dans les peintures avec durcisseur des carrossiers,
du formaldhyde utiliss par les professionnels de sant, des
persulfates prsents dans les solutions dcolorantes en coiffure.
DIAGNOSTIC PARACLINIQUE DES ALLERGIES
RESPIRATOIRES
Il sappuie sur la mise en vidence dune sensibilisation vis--
vis dun ou plusieurs allergnes et, dans un nombre de cas trs
limit, sur des tests de provocation.
1. Tests cutans allergologiques
Principe. Ils reprsentent la base du diagnostic en permettant
en quelques minutes, lvaluation de la sensibilisation dun sujet
vis--vis dun nombre important dallergnes. Le test doit utiliser
des extraits allergniques standardiss, cest--dire induisant
une rponse cutane reproductible. Ils peuvent tre raliss ds
le plus jeune ge. Chez le nourrisson, les allergnes usuels sont
les acariens, les pollens, la blatte, Alternaria, le chat, luf, lara-
chide et la morue. Aprs 3 ans, la batterie de tests rejoint celle de
ladulte avec extension aux allergnes extrieurs au domicile.
Depuis 1996, il est interdit de tester les allergnes drivs du lait
de vache ; la recherche de sensibilisation cet allergne fait
donc ncessairement appel au dosage dIgE spcifiques.
La palette des allergnes utiliss peut tre largie la demande
et varie en fonction de la zone gographique considre, selon
lexposition pollinique. Elle comporte des allergnes domestiques
perannuels (acariens de la poussire domestique, phanres de
chat et chien, blattes et certaines moisissures) et des pollens.
Ralisation pratique. Le test est ralis en rgle gnrale sur
la face palmaire des avant-bras, plus rarement sur le dos. Une
goutte de chacun des allergnes tester est dpose sur
la peau, lintervalle entre 2 allergnes tant dau moins 2 cm.
La peau est ensuite pique par une lancette qui a pralablement
travers la goutte dextrait allergnique : cest la technique du
prick-test. Les ractions sont apprcies 20 min plus tard sur
3 critres : le prurit au sige de la piqre ; le halo rythmateux ;
et surtout la papule blanchtre et surleve, ressemblant une
piqre de moustique, centrant lrythme. Paralllement sont
aussi pratiqus 2 tests tmoins : le test tmoin positif uti-
lise de lhistamine ou du phosphate de codine pour vrifier que
la ractivit cutane est normale (si celle-ci est dpressive voire
absente, les ractions ngatives vis--vis des allergnes ne peu-
vent tre valablement interprtes). La cause essentielle dune
dpression de la ractivit cutane vis--vis du tmoin positif
est la prise de mdicaments, au premier rang desquels figurent
les antihistaminiques, isols ou en association. Les psychotro-
pes (benzodiazpines, tricycliques, neuroleptiques) sont aussi
mme de ngativer les tests. Il faut donc prendre soin darrter
suffisamment lavance ces mdicaments. Le test tmoin
ngatif utilise le diluant des allergnes et vise identifier une
raction cutane irritative vis--vis de la piqre de la peau
(dermographisme). On considre en gnral que le test est
positif si le diamtre de la papule est au moins gal la moiti du
diamtre de la papule du tmoin positif.
2. Mesure des immunoglobulines E
La mesure des IgE totales nest plus considre aujourdhui
comme un bon test de dpistage du terrain atopique, et ne doit
pas tre ralise en routine. La valeur normale des IgE varie en
fonction de lge, et est obtenue en multipliant le nombre des
annes par 20 jusqu 12 ans.
Des tests de dpistage du terrain atopique (tests sriques
muti-allergniques) dtectent la prsence dIgE spcifiques de
certains allergnes courants mais sans les dtailler. Ce type de
test destin au mdecin gnraliste permet dvaluer le rle
global de lallergie par exemple dans une rhinite perannuelle.
Il doit cependant tre complt par des tests cutans
allergologiques.
On peut par ailleurs mesurer dans le srum le taux des IgE
spcifiques vis--vis dun allergne ou de plusieurs allergnes
considrs isolment (RAST, ou radio-allergo-sorbant-test).
Cette mesure ne doit tre ralise que si le contexte clinique
est vocateur et non dans un but de dpistage. Lgalement,
la recherche dIgE spcifiques ne doit concerner que 5 allergnes,
au plus, et lordonnance doit comporter le rsultat des tests
cutans ou la raison pour laquelle ils nont pas t raliss.
3. Tests de provocation
Les tests de provocation spcifiques utilisent des allergnes
standardiss, qui peuvent tre administrs par diffrentes voies :
conjonctivale, nasale, ou bronchique en ce qui concerne les
pneumallergnes ; labial et (ou) oral en ce qui concerne les tro-
phallergnes. Les tests de provocation aux pneumallergnes
sont trs rarement utiles en pratique clinique, sauf en matire
de rhinite et dasthmes professionnels o ils reprsentent un l-
ment objectif permettant dtayer une demande de reconnais-
sance de maladie professionnelle. Ils jouent par contre un rle
important dans le diagnostic dune allergie alimentaire o il est
galement important didentifier le trophallergne en cause et
de ne pas imposer sans argument fort un rgime restrictif de
longue dure.
En pratique, pour le diagnostic paraclinique des allergies
respiratoires, les tests cutans seront toujours raliss en pre-
mire intention. Les rsultats positifs indiquent lexistence dune
sensibilisation pour le (ou les) allergne(s) considr(s). Si les
symptmes surviennent lors dune exposition ce ou ces aller-
gnes, on pourra alors parler dallergie. Cette distinction entre
sensibilisation et allergie est importante : en effet, on ne doit pas
proposer une mesure dviction uniquement sur la base de sa
sensibilisation (cest--dire de la positivit des tests).
Les IgE spcifiques seront doses lorsque les tests cutans
ne sont pas possibles (mdicaments impossibles arrter, der-
mographisme), ou dans le cas dune discordance entre lhistoire
clinique et le rsultat des tests. En cas de discordance persis-
tante, on pourra raliser un test de provocation. Celui-ci ne sera
cependant ralis le plus souvent que dans le cadre de lallergie
alimentaire et de lallergie professionnelle.
IMMUNOPATHOLOGIE-
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1 95
SAVOIR TRAITER UNE RHINITE ALLERGIQUE
De nombreux mdicaments ont montr, ainsi que limmuno-
thrapie spcifique, leur efficacit dans le traitement de la rhi-
nite allergique au cours dessais contrls en double aveugle
et contre placebo. Des recommandations rcentes, intitules
Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) ont tabli des
rgles de prise en charge de la rhinite allergique en fonction
dune nouvelle classification des symptmes.
Le traitement de lallergie repose, dans tous les cas, avant
tout sur lviction des allergnes, qui est illusoire vis--vis des
pollens ( moins de changer de rgion dhabitation), mais qui
peut gurir la maladie lorsquil sagit dun animal domestique.
Les mesures dviction des allergnes domestiques sont indi-
ques dans lencadr 2.
MDICAMENTS DISPONIBLES
1. Antihistaminiques
Drivs de lthanolamine (CH2-CH2-NH) les antihistami-
niques H1 sont des analogues structuraux de la chaine latrale
de lhistamine lors de sa fixation sur son rcepteur H1. Ils emp-
chent laction de lhistamine.
Antihistaminiques oraux. Les antihistaminiques de premire
gnration sont dune grande efficacit, surtout sur la rhinor-
rhe. Ils prsentent les inconvnients de leur courte dure dac-
tion (ncessitant plusieurs prises par jour) et de leur action sur
les rcepteurs H3 du systme nerveux central (entranant som-
nolence et troubles de la vigilance). Ils possdent aussi une
action anticholinergique. Leur rapidit daction en fait des
mdicaments actifs sur les accs de rhinite. Dans cette classe
de mdicaments, on peut citer la chlorphniramine. Ils sont
contre-indiqus durant les 3 derniers mois de la grossesse.
Les antihistaminiques de seconde gnration, trs efficaces
galement, prsentent lavantage de rarement entraner une
somnolence et de pouvoir ntre administrs quune fois par
jour. Ils sont parfois orexignes, et entranent alors une prise de
poids. De nombreuses molcules sont aujourdhui sur le march,
avec un effet antihistaminique comparable, associ plus ou
moins un effet anti-inflammatoire modeste. Par exemple, on
peut citer la loratadine (Clarityne) et la ctirizine (Zyrtec) qui en
sont les chefs de file.
Antihistaminiques locaux. Ils sadministrent localement dans
le nez (azlastine) ou dans les yeux sous forme de collyre.
Leur action est rapide et ils sont bien tolrs.
2. Corticodes
Corticodes locaux. De nombreux corticodes daction locale ont t
commercialiss vise nasale, la plupart correspondant des mol-
cules utilises dans lasthme. Il est ainsi du dipropionate de bclom-
tasone ou du flunisoline qui sadministrent en deux prises, mais aussi
plus rcemment du budsonide et de la fluticasone qui sont plus anti-
inflammatoires que les prcdents et ne sadministrent quune seule
fois par jour. Dautres mdicaments efficaces dans la rhinite allergique
nont pas en France leur quivalent dans lasthme (actonide de triam-
cinolone; furoate de momtasone). Actuellement, seul le budesonide
a lautorisation de mise sur le march dans la polypose naso-sinusienne.
Les corticodes inhals reprsentent le traitement le plus effi-
cace de la rhinite allergique. Ils agissent sur lobstruction nasale.
Leur effet est observ au bout de 6 12 h, mais il nest maximal
quau bout de quelques jours. Leurs effets secondaires sont
rares : scheresse nasale, pistaxis, ternuements.
Corticodes par voie gnrale. Ils ne doivent dans la rhinite aller-
gique sutiliser que per os, et en cure courte de 5 10 j. On utilise
en rgle gnrale la prednisone ou la prednisolone. Ils sont trs
efficaces, mais prsentent long terme de nombreux effets
adverses. Les spcialits retard par voie intramusculaire ne doi-
vent plus tre utilises.
3. Cromones
Leur action anti-inflammatoire est infrieure celle des corti-
codes. Ces stabilisateurs de mastocytes peuvent tre utiliss
dans le nez (chromoglycate de sodium), mais sont plus intres-
sants dans leur forme collyre lors dune conjonctivite associe,
lutilisation de corticodes devant tre vite dans les yeux.
Leffet du chromoglycate dure de 2 4 h, et la molcule doit donc
tre administre plusieurs fois par jour.
4. Dcongestionnants
Locaux : ils agissent par action sympathicomimtique; efficaces
sur lobstruction nasale, ils prsentent linconvnient majeur den-
traner un effet rebond leur arrt. Ils doivent donc tre unique-
ment utiliss, ventuellement en association avec les antihistami-
niques, pour passer un cap, sur une dure dune dizaine de jours au
maximum. Ils prsentent les effets secondaires des dcongestion-
nants oraux, mais de faon attnue. De nombreuses spcialits
existent sur le march.
Oraux : efficaces sur lobstruction, ils entranent de nombreux
effets secondaires par effet sympathicomimtique : hyperten-
sion artrielle, palpitations, fbrilit, tremblements, agitation,
Mesures dviction des allergnes
domestiques
Arer
Passer frquemment laspirateur, si possible en labsence du malade
Mesures spcifiques des acariens
Se dbarrasser de tapis, moquettes ou autres tissus dameublement
Utiliser les acaricides frquemment (Acardust, Acarosan)
Nettoyer sec les couvertures tous les 3 mois
Utiliser les housses de literie anti-acariens (Acar-Housse de Karapharm)
Mettre les peluches au conglateur pendant 12 h rgulirement
Ne pas trop chauffer
Mesures spcifiques des animaux domestiques
Ne pas avoir danimal domestique
Si la sparation est impossible, prfrer lanimal dehors plutt que dans
la maison, hors de la chambre du malade, hors de son lit
Laver lanimal rgulirement
Encadr 2
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Lgre
Sommeil normal
Activits sociales et loisirs normaux
Activits scolaires ou professionnelles normales
Symptmes peu gnants
Intermittente
Symptmes
4 jours par semaine
ou 4 semaines par an
Persistante
Symptmes
Pendant plus de 4 jours par semaine
et plus de 4 semaines par an
Modre svre
Un ou plusieurs items
Sommeil perturb
Activits sociales et loisirs perturbs
Activits scolaires ou professionnelles perturbes
Symptmes peu gnants
1 96
insomnie, maux de tte, scheresse de muqueuses, rtention
aigu durine en cas dadnome de la prostate, et crises de glau-
comes et de thyrotoxicose.
5. Anticholinergiques locaux
Le bromure dipratropium nest efficace que sur la rhinor-
rhe, quelle soit allergique ou non. Il ne prsente pas deffet
secondaire notable.
6. Immunothrapie spcifique
Limmunothrapie spcifique est, avec lviction, le seul traitement
spcifique de lallergie. Ce traitement repose sur linduction dune
tolrance induite par ladministration de dose croissante dallergne
par voie sous-cutane (et depuis peu sublinguale).
Elle est efficace dans la rhinite allergique, condition de se
tenir un certain nombre de rgles. Ainsi, elle ne devra tre
entreprise que vis--vis dun allergne dont la pertinence dans
lhistoire clinique est certaine, et pour lequel les mesures dvic-
tion sont tablies mais insuffisantes. De plus, en cas de sensibili-
sation plusieurs pneumallergnes, limmunothrapie spci-
fique sest montre le plus souvent inefficace. Elle doit tre
poursuivie au moins 3 ans, et chaque injection ncessite de res-
ter 30 min en surveillance. En principe, les injections sont admi-
nistres au rythme dune par semaine pendant les 2 premiers
mois (escalades de dose) puis espaces et administres toutes
les 4 semaines la dose maximale en traitement dentretien. Elle
sadresse donc des malades motivs. Les -bloquants sont
contre-indiqus au cours de limmunothrapie spcifique. Par
ailleurs, elle est contre-indique chez les patients porteurs dune mal-
adie svre de mcanisme immunologique, ou de cancer. On ne dbute
pas de dsensibilisation lors dune grossesse. Enfin, les ges extrmes
de la vie reprsentent une contre-indication relative.
La voie sublinguale est bien tolre. On la recommande dans les
rhinites aux pollens et aux acariens, chez lenfant et chez ladulte.
PRISE EN CHARGE PAS PAS DE LA RHINITE
ALLERGIQUE
La prise en charge de la rhinite allergique doit dsormais se
faire en fonction de la classification de lARIA (fig. 3).
lLviction des allergnes est toujours propose, quel que soit
le type de rhinite (encadr 2).
lLa rhinite intermittente lgre sera traite par antihistami-
nique oral ou local, associ ventuellement un dconges-
tionnant pendant quelques jours.
lLorsquelle est modre svre, la rhinite intermittente est
traite par un antihistaminique oral ou local, ou par un corti-
code inhal sans ordre de prfrence. Un antidcongestion-
nant peut tre associ pendant quelques jours. Les cromones
peuvent ventuellement tre utilises dans ce cadre.
lLa rhinite persistante lgre est traite par un antihistami-
nique oral ou local, ou par un corticode inhal sans ordre de
prfrence. L aussi, un antidcongestionnant peut tre asso-
ci pendant quelques jours, et les cromones peuvent ventuel-
lement tre utilises dans ce cadre. La rhinite persistante doit
tre value aprs 2 4 semaines de traitement, et si ce der-
nier nest pas suffisant, il doit tre renforc. Si les antihistami-
niques avaient t institus, les corticodes daction locale sont
ajouts, et rciproquement. Si le traitement initial sest montr
efficace, il doit tre poursuivi au moins 1 mois supplmentaire.
lLa rhinite persistante modre svre doit tre traite
demble par corticodes inhals. Le patient est revu 2 ou 4
semaines. Si le traitement est efficace, celui-ci est maintenu
pendant 1 mois une dose dentretien. Dans le cas contraire,
on ajoute un antihistaminique si le prurit et les ternuements
prdominent, lipratropium si cest la rhinorrhe qui est au
premier plan, un dcongestionnant ou un corticode per os
en cure courte si lobstruction est majeure.
En cas de conjonctivite associe, les antihistaminiques
oraux et (ou) intra-oculaires ou le cromoglycate en collyre sera
institu. La dsensibilisation pourra tre considre tous les
stades au-del de la rhinite lgre intermittente.
SAVOIR TRAITER UN ASTHME ALLERGIQUE
Nous ne reviendrons ici que sur le traitement de fond de
lasthme, le traitement de lasthme en urgence et de lasthme
aigu grave tant abords dans un autre article. Ici aussi, il sagit
IMMUNOPATHOLOGIE-
Allergie respiratoires chez lenfant et chez ladulte
Classification des rhinites selon lARIA
Figure 3
ref_Magnan_189/198 6/02/04 11:27 Page 196
1 97
dune prise en charge pas pas en fonction des recommanda-
tions internationales du Global initiative for asthma (GINA) qui
classe lasthme en 4 stades selon les symptmes et la charge
thrapeutique (tableau).
Comme dans la rhinite, lviction des allergnes est toujours
indique et obit aux mmes rgles et aux mmes difficults.
Limmunothrapie spcifique est indique chaque stade de
lasthme persistant. Elle obit aux mmes rgles que celles
dcrites pour la rhinite. En matire dasthme, limmunothrapie
spcifique est de plus rserve aux patients dont la maladie est
stabilise et dont le VEMS est suprieur 70 % de la valeur
thorique.
En effet, le risque principal est de dclencher une crise
dasthme svre au dcours de linjection. Dans lasthme, il ny a
pas, lheure actuelle, de recommandation concernant la voie
sublinguale.
PREMIER PALIER : BRONCHODILATATEURS
LA DEMANDE
Quel que soit le stade de lasthme, les bronchodilatateurs
2-mimtiques de courte dure daction sont indiqus pour
traiter les symptmes au coup par coup. Cest le traitement de
lasthme intermittent.
TRAITEMENT DE LASTHME PERSISTANT LGER
ET MODR
Le traitement de lasthme persistant le moins grave ncessite
lutilisation dun corticode daction locale. On a recours un trai-
tement par bclomtasone ou budsonide la dose de 500
1 000 g/j. Si ce traitement ne suffit pas, 3 attitudes sont admi-
ses : doubler la posologie de corticodes inhals, introduire un
bronchodilatateur de longue dure daction ou introduire un
antagoniste des leucotrines. Deux bronchodilatateurs de lon-
gue dure daction sont actuellement disponibles sur le march:
le salmtrol et le formotrol. Le salmtrol est administr
la dose de 50 100 g/j en 2 prises, et le formotrol la dose de
24 48 g/j en 2 prises. Une forme de formotrol associ au
budsonide dans le mme dispositif est maintenant disponible.
Aprs le passage ce nouveau palier, une nouvelle valuation
simpose. Si lasthme nest toujours pas contrl, les 2 autres
solutions sont envisager.
TRAITEMENT DE FOND DE LASTHME PERSISTANT
SVRE
Lasthme persistant svre ncessite lutilisation dune corti-
cothrapie inhale plus fortement dose. La fluticasone a, pour
une dose identique, un effet anti-inflammatoire environ 2 fois
plus puissant que la bclomtasone ou le budsonide. Son utili-
sation est rendue plus facile depuis la mise sur le march de
la fluticasone directement associe au salmtrol.
La corticothrapie per os constitue le stade ultime de lesca-
lade thrapeutique. Lexistence deffets secondaires du traite-
ment doit tre mise en balance avec un asthme encore sympto-
matique, mais somme toute bien support. Elle est cependant
ncessaire dans quelques cas dasthmes svres, et doit tre
institue la dose minimale efficace.
PLACE DES TRAITEMENTS PER OS
NON STRODIENS
Une fois institu le traitement par corticodes daction locale
et de broncho-dilatateurs inhals daction prolonge, dautres
traitements peuvent dans certains cas tre proposs, notam-
ment lorsque la voie inhale est impossible.
La thophylline retard peut tre institue dans le traitement
de fond, la dose de 10 mg/kg/j. La thophylline est difficile
manier, notamment chez le sujet g : sa concentration toxique
(20 mg/L) est proche de la concentration thrapeutique
(10 mg/L). Les effets secondaires sont nombreux, les plus
STADE 1 2 3 4
Asthme Intermittent Persistant lger Persistant modr Persistant svre
Symptmes Symptmes Symptmes Symptmes quotidiens
1 fois par semaine 1 fois par jour quotidiens Exacerbations frquentes
Signes nocturnes 1 fois par semaine nocturnes
Respiratoires 2 fois par mois nocturnes 1 fois par semaine Symptomes nocturnes
2 fois par mois frquents
Utilisation quotidienne
de 2-agonistes Limitation des activits
de courte dure daction physiques
VEMS
(% valeur thorique) 80 80 60, 80 60
ou DEP (% du meilleur
DEP du patient)
DEP variations 20 20 30 30 30
journalires (%)
Classication de lasthme selon GINA
Tableau
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1 98
frquents et les plus prcoces tant des convulsions, des trou-
bles digestifs et des troubles du rythme.
Les antagonistes du rcepteur des leucotrines, ont montr une
efficacit sur lasthme persistant lger modr, en association
avec les corticodes daction locale, et dans lasthme deffort. Leur
place dans une action synergique avec les corticodes devra tre
prcise. La dose recommande pour le montlukast est de
1 cp 10 mg /j chez ladulte, et de 1 cp 5 mg/j chez lenfant. B
IMMUNOPATHOLOGIE-
A / VRAI OU FAUX ?
La rhinite allergique associe habituellement:
Rhinorrhe purulente.
ternuements.
Prurit nasal.
Anosmie.
B / VRAI OU FAUX ?
Le traitement de fond de la rhinite
allergique repose sur :
Les antihistaminiques H1..
Les corticostrodes inhals.
2
1
4
3
2
1
Lviction des allergnes.
Les dcongestionnants.
C / QCM
Parmi les propositions suivantes,
lesquelles concernent lasthme aux
acariens ?
Lviction est inutile car lexposition
est ubiquitaire.
Les bronchodilatateurs de courte
dure daction sont recommands
la moindre gne.
Les symptmes sont saisonniers.
3
2
1
4
3
M I N I T E S T D E L E C T U R E
R p o n s e s : A : F , V , V , F / B : V , V , V , F / C : 2 .
POINTS FORTS
> La prvalence des allergies respiratoires, asthme et
rhinite, est en augmentation constante dans les pays
industrialiss.
> Lasthme et la rhinite sont frquents, atteignant
respectivement 10 et 30 % des grands enfants et jeunes
adultes.
> Le caractre allergique dune atteinte respiratoire est
voqu devant la rptition des crises la mme priode,
dans les mmes lieux, et avec les mmes symptmes.
> La rhinite associe ou alterne ternuements, rhinorrhe,
obstruction et prurit nasal.
> Cest une maladie bnigne, mais dont le retentissement
sur la qualit de vie est parfois important. Sa prise en
charge sappuie sur la frquence des symptmes et leur
retentissement qui permet de classer les rhinites en
intermittentes ou persistantes, et en lgres ou
modres svres.
> Lasthme prend le plus souvent la forme de gnes
respiratoires avec sensation de sifflements dans la
poitrine. On doit cependant lvoquer devant une toux
chronique isole.
> Les allergnes extrieurs (pollens) sont surtout
pourvoyeurs de rhinite, tandis que les allergnes
domestiques (acariens, phanres danimaux, blattes) sont
lorigine de rhinites et dasthmes.
> Les allergies professionnelles doivent systmatiquement
tre recherches linterrogatoire.
> Lviction des allergnes doit tre systmatique
lorsquelle est possible.
> La prise en charge des allergies respiratoires
persistantes ncessite un traitement de fond, qui
sappuie sur les
antihistaminiques et les corticodes daction locale.
> Le traitement de fond de lasthme allergique comprend
au minimum des corticodes inhals, et ventuellement
des bronchodilatateurs de longue dure daction et (ou)
des antagonistes des leucotrines.
> La dsensibilisation peut tre propose dans la rhinite et
dans lasthme, condition de respecter des rgles strictes.
retenir
DEJ PARUS DANS LA REVUE
Asthme au travail : viction prcoce
Colas des Francs V
(Rev Prat Med Gen 2002 ; 16 [589] : 1517-21
Rduire les allergnes dans la chambre
de lallergique
de Blay F, Lieuter-Colas F
(Rev Prat Med Gen 2002 ; 16 [571] : 587-9)
Asthme allergique
Magnan A, Romanet S, Vervloet D
(Rev Prat 2001 ; 51 [5] : 511-6)
Dsensibilisation spcifique : quand
est-elle efficace ?
Magnan A, Vervloet D
(Rev Prat Med Gen 2001 ; 15 [548] : 1663-8)
Rhinites allergiques
Serrano E, Percodani J, Didier A
(Rev Prat 2000 ; 50 [14] : 1537-41)
ref_Magnan_189/198 6/02/04 11:27 Page 198
1
PARTIE I / MODULE 8
IMMUNOPATHOLOGIE
Q 126
Immunoglobuline monoclonale
P
r
Michel Cogn
Laboratoire dimmunologie, ET EP 118 CNRS, 87000 Limoges
cogne@unilim.fr
L
existence dune immuno-
globuline monoclonale (IM)
constitue une anomalie
biologique frquente, qui peut
sassocier une varit dentits
cliniques (globalement dsignes
gammapathies monoclonales).
Le diagnostic tiologique est
tabli par un bilan clinique
rigoureux et par des investigations complmentaires hmato-
logiques et radiologiques, prcisant la nature de la prolifration
cellulaire en cause et recherchant des complications ventuelles.
limage de la diversit des immunoglobulines normales, ces IM
peuvent, par leurs proprits physico-chimiques ou du fait dune
activit auto-anticorps, induire des complications varies qui
tiendront volontiers le devant de la scne et dont la gravit est
parfois suprieure celle du syndrome prolifratif.
DIAGNOSTIC
CIRCONSTANCES DU DIAGNOSTIC
1. Symptmes de la pathologie prolifrative
sous-jacente
La recherche dune IM est parfois pratique devant un
syndrome osseux et tumoral voquant un mylome, une anmie
(par hmodilution ou insuffisance mdullaire), un tableau din-
fection li une hypo--globulinmie et (ou) une leucopnie, ou
lors du bilan dune asthnie ou dun syndrome inflammatoire.
Cette recherche fait partie du bilan biologique de la plupart des
maladies onco-hmatologiques : mylome et macroglobulinmie
de Waldenstrm, mais aussi leucmie lymphode chronique (LLC)
et lymphomes.
2. Complications directement lies
la prsence ou aux proprits de lIM
Une IM prsente dans le srum un taux > 30 g/L (IgM souvent,
rarement IgA ou IgG) peut tre responsable dun syndrome dhy-
perviscosit (troubles neurosensoriels avec cphales, vertiges,
troubles visuels, somnolence) avec gnralement des anomalies
du fond dil (dilatation veineuse avec ventuels exsudats). Des
troubles hmorragiques peuvent sassocier (avec allongement
du temps de saignement et du temps de thrombine) de mme
quune hypervolmie et une fausse anmie par hmodilution.
Les gammapathies avec production de chanes lgres libres en
excs induisent volontiers des complications rnales (protinurie,
voire syndrome nphrotique). Le plus souvent, il sagit dune pr-
cipitation intratubulaire des chanes lgres qui favorise la formation
de cylindres mylomateux dans les tubules distaux (tableau du
rein de mylome ). Des chanes lgres peuvent aussi former des
dpts glomrulaires amylodes (amylose AL) ou non amylodes
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer
une immunoglobuline
monoclonale.
POINTS FORTS
> La recherche dune immunoglobuline monoclonale (IM) dans le srum et (ou) les urines
est essentielle au diagnostic dun syndrome immunoprolifratif affectant la ligne B.
> Toute prolifration excessive dun clone B atteignant un degr suffisant de maturation
plasmocytaire peut entraner la scrtion dune immunoglobuline de structure normale,
mais anormalement abondante et homogne, dite monoclonale.
> Les examens biologiques distinguent lIM du spectre diversifi des immunoglobulines
polyclonales du srum.
> Si elle pose toujours la question de la malignit ventuelle dun clone B, la prsence
dune IM peut survenir dans des contextes varis et ne doit pas tre considre comme
synonyme de malignit.
comprendre
ref_cogne 24/05/04 9:47 Page 1
2
IMMUNOPATHOLOGIE
RATION INFLAMMATOIRE
(syndrome de Randall) avec une atteinte polyviscrale (pouvant
toucher cur, foie, nerfs priphriques) dont le diagnostic est
anatomo-pathologique (biopsie cutane, rnale, gingivale).
Rarement, ces chanes ont une toxicit pour le tubule proximal
(syndrome de De Toni-Debr-Fanconi).
Une cryoglobulinmie monoclonaleest voque devant un syndrome
de Raynaud, voire la survenue de ncroses cutanes au niveau des extr-
mits lors de lexposition au froid (avec prcipitation intravasculaire de
lIM sous leffet du froid). Des symptmes tels quun purpura vasculaire,
un livedo rticulaire, une polyarthralgie sont plus volontiers rvlateurs
dune cryoglobulinmie mixte (IgM monoclonale activit auto-
anticorps anti-IgG). Dans les deux cas, les atteintes rnales sont frquentes
(atteinte glomrulaire, protinurie et hypertension artrielle).
Dautres activits auto-anticorps des IM peuvent induire une
symptomatologie spcifique qui est au premier plan: polyneuro-
pathies priphriques (IgM spcifiques dun composant de la
myline ou de gangliosides), maladie des agglutinines froides
(avec acrocyanose et hmoglobinurie dclenche par le froid
impliquant gnralement une IgM anti-rythocytaire anti-I ou i),
troubles de la coagulation lis des IM spcifiques de facteurs
de coagulation (anti-facteurs V, VIII, IX).
3. Dcouverte fortuite
Souvent lors dun bilan biologique de routine anormal: augmen-
tation de la vitesse de sdimentation rythrocytaire, invitant pratiquer
une lectrophorse des protides sriques afin de distinguer les
syndromes inflammatoires (lvation des 2-globulines et des
protines de linflammation), les hyper--globulinmies polyclonales,
et les IM ; hyperprotinmie importante; anmie, ou prsence vo-
catrice de rouleaux dhmaties sur le frottis sanguin ; protinurie ;
insuffisance rnale; hypercalcmie; hypo--globulinmie.
Exemples de structures de composants monoclonaux (les situations A, B ou
A + B reprsentant plus de 99 % des cas).
Figure 1
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
DUNE IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE
Il repose sur llectrophorse du srum et des urines, ventuel-
lement couple des ractions antignes-anticorps. La sensibilit
des mthodes rcentes permet de dtecter des IM peu abondantes
(parfois multiples), souvent en labsence de prolifration B
maligne. Des informations essentielles sont donnes par ces
examens, mais leur interprtation doit toujours prendre en
compte lensemble du contexte clinique et biologique.
1. Nature des composants monoclonaux
identifis par les examens de laboratoire
La majorit des IM ont une structure normale avec 2 chanes
lourdes (H) et 2 chanes lgres (L) identiques par monomre
dIg (fig. 1). Il est en outre frquent quun clone B produise des
chanes L libres, soit de faon concomitante une IM complte,
soit isolment. La scrtion de chanes H libres (toujours alors
de structure tronque, dpourvues de domaine VH et [ou] CH1)
est trs rare (maladies des chanes lourdes, amylose AH).
Lhomognit des IM est reflte par leurs caractres anti-
gniques (isotypie, allotypie, idiotypie) et par leur charge lectrique.
En pratique, on se contente, pour affirmer la monoclonalit dune
immunoglobuline, de dmontrer son homognit de charge et
disotypie : type ou de chane L, classe , , , ou (et ven-
tuellement sous-classe) de chane H.
De faon quivalente pour lanatomopathologiste ou le cyto-
logiste, la prsence dans un tissu de cellules B monotypiques
(exprimant un seul type de chane L et une seule classe de
chane H) est souvent considre comme un critre suffisant de
monoclonalit cellulaire.
2. Examens biologiques
dorientation :
lectrophorses et dosages
La recherche puis lexploration des
gammapathies reposent sur ltude
conjointe du srum et des urines. La
recherche de pics monoclonaux ou
oligoclonaux (multiples) dans
dautres liquides biologiques a des
indications plus restreintes (liquide
cphalorachidien pour explorer une
sclrose en plaques).
Llectrophorse des protides
sriques, simple et peu coteuse permet
dapprcier globalement la distribution
des protines en 5 fractions caract-
rises par leur migrationdans un champ
lectrique (fig. 2) : la fraction la plus
abondante est normalement lalbumine;
les 1-globulines incluent en particulier
l1-antitrypsine ; les 2-globulines
incluent l2-macroglobuline et lhapto-
CH2
CH1 CH1
CH3
CH2
CH3
CH2
CH3
CH2
CH3
V
H
V
H
V
H
V
L
V
L
C
L
V
L
C
L
SS
SS
C
L
Immunoglobuline
complte
Chane lgre
libre
Chane lourde
tronque
(maladie des chanes lourdes)
Rarissimes immunoglobulines tronques
Chane lourde
tronque
(maladie des dpts de chanes
lourdes, amylose-AH)
3
3. Typage biologique des IM
Ces examens combinent llectrophorse des ractions
antignes-anticorps qui peuvent seules affirmer la prsence et
prciser la nature dune IM.
Immuno-lectrophorse. Mthode de rfrence, limmuno-
lectrophorse est un outil informatif et peu onreux pour le
typage des IM abondantes. Cette mthode (et les techniques dri-
ves, telle limmuno-slection) peut en outre contribuer la
caractrisation danomalies de structure des IM (rares cas de
maladies des chanes lourdes ou maladies de dpts de chanes
lourdes). Cependant, du fait de sa mise en uvre longue (48 h) et
de sa faible sensibilit, elle est supplante par limmunofixation.
lmmunofixation. Cette mthode permet de caractriser des
protines pralablement spares par lectrophorse sur
couche mince dagarose. Des antisrums dposs la surface du
gel dagarose et spcifiques des diffrentes classes et types
dimmunoglobulines forment avec celles-ci un prcipit rapide-
ment visualisable (fig. 3). Cette technique est trs sensible
(dtection de micropics monoclonaux, dont la faible abon-
globine; les -globulines ont pour composants
majeurs la transferrine et le composant C3 du
complment ; la large zone des -globulines
correspond aux immunoglobulines qui, du
fait de leur diversit de squence et de
charge, migrent mme pour partie parmi
les -globulines.
Diverses anomalies doivent retenir latten-
tion et conduire une exploration biologique
pousse et au typage de lventuelle IM :
lclassiquement, il sagit dun pic troit sur-
ajout dans les -globulines ou, moins souvent,
dans les -globulines, correspondant la pro-
duction exagre et homogne dun clone B
(alors que la migration tale des Ig poly-
clonales reflte leur diversit). Labondance
du pic permet destimer la masse du clone ;
lle retentissement sur les cellules B normales
dune prolifration maligne et lhypercatabo-
lisme des Ig chez ces patients peuvent aussi
abaisser le taux des Ig polyclonales ; une
hypo-globulinmie isole peut constituer
un signe dalerte et tmoigner dun dfi-
cit de limmunit humorale li lenva-
hissement malin de la moelle osseuse ;
lde faux aspects de pic monoclonal
peuvent rsulter de la prsence anor-
male dans le srum de certaines protines
(pic dhmoglobine dun srum hmolys,
pic de fibrine chez certains patients sous
hparine). De faon diffrentielle, une hyper-
2-globulinmie est possible au cours dun
syndrome inflammatoire aigu, tandis quune
hypoalbuminmie et une hyper--globulinmie
polyclonale sont habituelles au cours dune
inflammation chronique.
Les chanes L monoclonales libres subissent
en rgle gnrale une puration rnale rapide.
Mme indtectables dans le srum, ces
chanes se rvlent alors dans les urines par
un pic troit dont labondance constitue un
marqueur de la masse tumorale. Le terme
de protinurie de Bence-Jones reste
associ ces chanes libres, mme si sa
dfinition historique ne constitue plus un
test de laboratoire (protinurie prcipitant
lors du chauffage 60
C et se redissolvant
90
C). Elles chappent souvent la dtection

par les bandelettes, et leur diagnostic nces-
site une lectrophorse des urines.
Indpendamment dune protinurie de
Bence-Jones, la biologie des urines permet
de dpister les frquentes complications
rnales des gammapathies, peu dpendantes
de la masse tumorale (protinurie mixte
ventuellement associe au rein de mylome,
protinuries glomrulaires des cryoglobuli-
nmies, des amyloses, du syndrome de Randall,
atteinte tubulaire avec glycosurie et amino-
acidurie lors dun syndrome de Fanconi).
Les dosages sriques des IgG, IgM et IgA
compltent utilement le bilan dune gammapathie.
La dtermination du taux srique des
chanes et libres et du rapport /
trouve ses indications dans le diagnostic et
le suivi des amyloses AL, surtout lorsque le
dpt de chanes L monoclonales nest
associ qu une prolifration cellulaire
minime sans traduction hmatologique
(amylose primitive ).
Par contre, un lectrophorgramme normal nlimine pas
le diagnostic de gammapathie, car divers piges peuvent rendre
cet examen faussement ngatif :
lun pic monoclonal abondant peut migrer dans la zone des
-globulines et tre masqu par le pic de la transferrine (plus
souvent une IgA ou IgM monoclonale, mais parfois une IgG) ;
lmme lorsque la masse tumorale est importante, les chanes L
monoclonales produites isolment donnent des pics minimes,
voire indtectables dans le srum (leur masse de 25 kd per-
mettant une filtration rnale rapide) ;
lde rares prolifrations B non scrtantes ne produisent aucune
IM srique.
Llectrophorse des protides urinaires fait partie intgrante du
bilan de recherche dune gammapathie, surtout en cas dhypo--
globulinmie. Le recueil des urines de 24 h (conserves au froid sur
antiseptique) permet de mesurer la diurse et de caractriser la
protinurie. Chez un sujet sain, il existe une faible limination de
protines provenant du srum ou scrtes par lpithlium
urinaire (100 mg/24 h).
Tra
c
n
o
rm
a
l
P
ic

P
ic

H
y
p
o
-
-g
lo
b
u
lin
m
ie
lectrophorse srique
normale et pathologique (les
symboles / + indiquent le
champ lectrique, les flches
indiquent les IM.
Figure 2
+
2 1 Alb.
IM
IM
4
dance ne dforme pas le trac dlectrophorse standard),
rapide et facile dinterprtation (un pic dpist sur llectropho-
rse est retrouv la mme position sur limmunofixation). Des
phnomnes de zone peuvent gner la prcipitation dIM
trs abondantes et ncessiter de diluer le srum test. Cette
technique ne permet toutefois pas de caractriser les anomalies
de structure des rares IM tronques.
Limmuno-empreinte (voisine de limmunofixation mais impli-
quant aprs llectrophorse une tape de transfert des protines
sur membrane) permet une caractrisation trs fine des IM avec
des antisrums non prcipitants ou des anticorps monoclonaux.
STRATGIE DINVESTIGATION
ET DIAGNOSTIC TIOLOGIQUE
La stratgie dinvestigation aprs dcouverte dune IM
repose sur lanalyse dun ensemble dlments cliniques et bio-
logiques, parmi lesquels labondance et la nature du pic mono-
clonal srique ou urinaire (marqueur de la masse tumorale
du clone B) ont un intrt essentiel.
EXPLORATION DUN PIC MONOCLONAL
SRIQUE FRANC OU DUNE PROTINURIE
DE BENCE-JONES
Lexistence dune IM srique abondante (plusieurs grammes par
litre, g/L) ne constitue en soi quun signe biologique. Cest aux
explorations hmatologiques et anatomo-pathologiques que
reviennent le diagnostic de la pathologie prolifrative en cause et
le bilan de son extension. Radiographies du squelette axial et IRM
sont galement cruciales au diagnostic de mylome, la prsence
de lacunes osseuses tmoignant de lenvahissement mdullaire.
1. Immunoglobuline monoclonale de classe IgG,
IgA ou chane L libre
Le premier diagnostic voquer est celui du mylome (il
existe aussi de rares mylomes producteurs dIgM, IgD ou plus
rarement encore IgE). Le mylogramme prcise le pourcentage
de plasmocytes mdullaires (infrieur 4 % chez un sujet sain)
et leur caractre ventuellement dystrophique. Une plasmocy-
tose suprieure 10 % voque le mylome. On recourt parfois
une biopsie ostomdullaire devant un mylogramme ngatif
dans un contexte clinique vocateur. Rarement, un infiltrat lym-
pho-plasmocytaire voque une maladie de Waldenstrm avec
production dIgG ou dIgA.
Lhmogramme, lapprciation de la calcmie et de la fonc-
tion rnale prcisent le retentissement biologique ventuel du
mylome. On identifie 4 situations par ordre de svrit dcrois-
sante.
Le mylome de forte masse tumorale (stade III de la classifi-
cation de Durie et Salmon) se caractrise par une plasmocytose
mdullaire franche et au moins un des critres suivants :
IM abondante (IgG 70 g/L ou IgA 50 g/L ou Bence-Jones
12 g/24 h) ; lacunes osseuses multiples au bilan radiologique ;
hypercalcmie (3 mmol/L) ; anmie avec hmoglobine8,5 g/L.
IMMUNOPATHOLOGIE
IgG monoclonale rvle par immunofixation.
Figure 3
Le mylome de masse tumorale intermdiaire (stade II de la
classification de Durie), ne prsente aucun des critres du stade III,
mais ne runit pas non plus tous les critres de stabilit du stade I.
Le mylome de faible masse tumorale(stade I) comporte une
plasmocytose mdullaire, mais avec abondance modre de lIM
(IgG 50 g/L ; IgA 30 g/L ; Bence-Jones 4 g/24 h) et
absence danmie (Hb 10 g/L), dhypercalcmie (3 mmol/L)
et de lsion osseuse radiologique. La stabilit clinique est dautant
meilleure que la plasmocytose est faible et que lanalyse IRM du
rachis confirme labsence de lsions infraradiologiques; il nimplique
gnralement pas de traitement et relve dune simple surveillance.
Les gammapathies monoclonales dites de signification ind-
termine ou bnignes sont frquentes. Elles sont affirmes
par labsence de plasmocytose mdullaire, de dystrophie plasmo-
cytaire et de lsion osseuse radiologique. La production de lIM en
quantit limite et labsence de diminution du taux des Ig polyclo-
nales constituent des arguments rassurants, mais non dfinitifs,
orientant plutt vers ce diagnostic que vers celui de mylome.
2. Immunoglobuline monoclonale de type IgM
Une IgM monoclonale abondante voque en premier lieu le
diagnostic de macroglobulinmie de Waldenstrm.
Lexamen clinique recherche des adnopathies priph-
riques et une hpato-splnomgalie. Mylogramme et biopsie
des adnopathies montrent un infiltrat polymorphe lympho-
plasmocytaire typique de la maladie de Waldenstrm. Le bilan
dextension aux chanes ganglionnaires profondes inclut radio-
graphie du thorax, chographie abdominale, et exploration
tomodensitomtrique du mdiastin et de labdomen. La biopsie
de moelle osseuse est parfois ncessaire, mais lexploration
radiographique est peu utile. Une hyperlymphocytose sanguine
modre est frquente.
Seules les formes prsentant un infiltrat mdullaire impor-
tant et (ou) une IgM abondante (30 g/L) ncessitent habituel-
lement une chimiothrapie.
Des IgM monoclonales de faible abondance peuvent sassocier
aux leucmies lymphodes chroniques et aux lymphomes malins
non hodgkiniens, parfois produites par le clone tumoral ou ind-
pendantes et ne refltant que le dficit immunitaire associ.
Enfin, en labsence de toute prolifration avre mdullaire
ou sanguine, bon nombre dIgM monoclonales rejoignent le
cadre des gammapathies bnignes.
Alb.
1
.
lectrophorse
standard
anti-chanes
lourdes
Immunofixation avec antisrums spcifiques
anti-chanes
lgres
anti
anti
anti
anti
anti
+
IM IM IM
5
CONDUITE TENIR FACE AUX FRQUENTES
IM DE FAIBLE ABONDANCE (MICROPICS)
Les mthodes biologiques aujourdhui trs sensibles dtectent
souvent des IM de faible abondance et volontiers multiples, une
frquence qui crot avec lge (1 % des sujets de plus de 50 ans, 3 %
aprs 70 ans). On ne classe ces gammapathies comme bnignes
quaprs des explorations adaptes au contexte: gammapathies
monoclonales de signification indtermine.
Chez un adulte jeune ou prsentant une symptomatologie
vocatrice dune pathologie hmatologique, un micropic ncessite
hmogramme, mylogramme et bilan osseux la recherche
dune prolifration dbutante (ou peu scrtante).
Le mme micropic nappelle quune surveillance clinique et bio-
logique (lectrophorse rpte 3 mois, 6 mois, puis tous les ans)
chez un malade non symptomatique et dans les situations o la
prsence de micropics est classique et attendue (hyperstimulation
des cellules B ou baisse de leur contrle par les cellules T) :
lmicropic au sein dune hyper--globulinmie polyclonale associe
une inflammation chronique avec stimulations antigniques
rptes, telles les infections chroniques bactriennes (endo-
cardite, suppuration chronique), parasitaires ou virales (cyto-
mgalovirus, VIH, hpatite C), et les maladies auto-immunes
(lupus, Gougerot-Sjgren) ;
ldficit de limmunit cellulaire (greffe, traitement immuno-
suppresseur, infection VIH) ;
ldficit latent de limmunit cellulaire du vieillard (immuno-
snescence).
En cas dinflammation chronique, ces pics rgressent souvent
lorsque la cause de linflammation disparat (traitement dune
infection chronique). Au cours des dficits immuns, il faut se
rappeler leur risque propre lev de pathologies malignes et
notamment de prolifration B, ncessitant une surveillance suivie.
Plus le taux srique de lIM est lev, plus grand est le risque
dvolution vers des pathologies hmatologiques varies(mylome,
Waldenstrm, amylose [AL], lymphome). Au total, le risque de
survenue dune prolifration B maligne au dcours dune gamma-
pathie bnigne est de lordre de 1 % par an. La frquence du mylome
est ainsi majore dun facteur 25 chez les sujets ayant une IgG
monoclonale bnigne et celle de la maladie de Waldenstrm
dun facteur 46 dans le cas dune IgM.
AUTRES EXPLORATIONS
ONCO-HMATOLOGIQUES
Elles sont utiles en tant que marqueurs pronostiques et dans
le suivi de lvolution:
lla 2-microglobuline srique est un marqueur de la masse
tumorale du mylome (et de la fonction rnale) ;
lles anomalies du caryotype, souvent complexes, bnficient des
mthodes rcentes dhybridation in situ et de caryotype spectral,
identifiant une varit danomalies typiques du mylome (dl-
tions du 13, translocations frquentes impliquant les rgions
switch des gnes dimmunoglobulines et les oncognes c-maf,
cycline D1 et FGFR3). Ces remaniements, de valeur parfois
pjorative, saccumulent au cours de lvolution et de laggravation
de la maladie et traduisent linstabilit gntique du clone tumoral ;
lles mthodes gntiques de recherche de monoclonalit explorent,
au niveau de lADN dun tissu, la prsence dun clone B anor-
malement abondant et homogne. De mme que llectro-
phorse srique peut montrer un pic , elles rvlent un
clone B par sa signature gntique : lexistence dun r-
arrangement VDJ de longueur homogne identifi par ampli-
fication gnique. Du fait de leur diversit et de limprcision
normale des jonctions
VDJ, les cellules poly-
clonales montrent
une htrognit de
longueur du segment
VDJ (fig. 4). Cette
mthode na dintrt
quen labsence des
critres classiques de
monoclonalit, ou
lorsque le mylogramme
est ambigu. Sa sensi-
bilit permet aussi de
suivre lvolution du
clone malin aprs
chimiothrapie mylo-
ablative et autogreffe.
Recherche gntique de
monoclonalit par analyse PCR
de la longueur des jonctions
VDJ. Le pic (flche) traduit la
prsence dune population cellu-
laire homogne exprimant un
rarrangement clonal des gnes
dhmoglobine.
Figure 4
DIAGNOSTICS PARTICULIERS
SAVOIR RECHERCHER
CRYOGLOBULINES
Le cadre nosologique des cryoglobulinmies chevauche celui
des gammapathies monoclonales. Les cryoglobulines sont
dfinies comme des immunoglobulines sriques prcipitant en
dessous de 37
C et se re-solubilisant chaud. Leur diagnostic

biologique impose un protocole rigoureux de recueil et de
transport du prlvement 37
C pour permettre la dcantation

du srum 37
C par le laboratoire et la recherche dune pr-

cipitation froid (puis un typage du cryoprcipit ventuel). Les
cryoglobulines de type I sont exclusivement monoclonales (sou-
vent IgM ou IgG). Les cryoglobulines de type II ( mixtes )
incluent une Ig monoclonale, le plus souvent IgM, activit anti-
IgG et peuvent donc saccompagner dune positivit du test
au latex (facteur rhumatode monoclonal). Leur prcipitation est
lie lagrgation des complexes antigne-anticorps forms
entre lIM et les IgG polyclonales. Au cours des gammapathies, et
en particulier du mylome et de la maladie de Waldenstrm, un
certain nombre dIM sont des cryoglobulines de type I ou II,
gnralement de forte abondance. Leur recherche rigoureuse
est essentielle, car elles prcipitent aprs un prlvement
standard et peuvent savrer indtectables par une simple
lectrophorse ou immunofixation.
V
H
J
H
D
POINTS FORTS
> La recherche dune IM impose une exploration biologique
du srum et des urines. Une lectrophorse srique
normale ne suffit pas liminer ce diagnostic.
> Le diagnostic tiologique des gammapathies
monoclonales repose sur un bilan hmatologique
(hmogramme, mylogramme) et radiologique.
> Beaucoup de formes bnignes ou non agressives
ne relvent que dune simple surveillance long terme.
> Une chimiothrapie nest dcide que sur des arguments
cliniques et paracliniques tablissant la malignit
et lagressivit du clone B producteur de lIM.
> Des complications svres peuvent rsulter de la
prsence dune IM, lies son abondance (syndrome
dhyperviscosit) ou sa pathognicit propre
(prcipitation intravasculaire des cryoglobulines,
dpt tissulaire de chanes amylodognes, activits
auto-anticorps). Cette pathognicit propre
peut justifier elle seule un traitement spcifique.
retenir
6
Les cryoglobulines de type III sont totalement polyclonales.
Les pathologies auto-immunes et certaines pathologies infec-
tieuses (hpatite C) sassocient volontiers des cryoglobulines
de type II ou de type III de faible abondance.
Le plasmocytome solitaire correspond une prolifration
plasmocytaire maligne, mais avec une localisation osseuse ou
extra-osseuse unique (rarement multiple).
MALADIES DES CHANES LOURDES
Elles sont dfinies par la prsence dune IM incomplte
(chane lourde sans domaine variable et sans chane lgre
associe). La maladie des chanes lourdes se traduit par un
tableau de diarrhe et malabsorption lies une infiltration
lympho-plasmocytaire du grle. Les infections digestives chro-
niques jouent un rle dclenchant et une rmission peut surve-
nir sous simple traitement antiseptique digestif. La maladie des
chanes lourdes peut avoir une prsentation clinique assez
polymorphe en fonction de la prolifration associe (macro-
globulinmie, LLC, mylome). La maladie des chanes lourdes ,
rarissime, se prsente habituellement comme une LLC.
PRISE EN CHARGE DES SITUATIONS DURGENCE
Un syndrome dhyperviscosit avec des troubles hmorragiques
ou des signes neurosensoriels graves ncessite des plasmaphrses
en urgence pour diminuer le taux de lIM et lhypervolmie.
Il faut connatre et prvenir les risques de lhypercalcmie
(prsente au cours de 30 % des cas de mylome). Associe aux lsions
du rein type de mylome, elle rduit la filtration glomrulaire
et expose des risques de dshydratation (favorise par fivre,
diarrhe) et dinsuffisance rnale aigu loccasion. Les cofacteurs
IMMUNOPATHOLOGIE
Anticorps monoclonaux anti-CD20
Un nouveau standard thrapeutique des lymphomes B
Juhel L, Solal-Coligny P
(Rev Prat 2004 ; 54 [7] : 711-2)
Anticorps monoclonaux dans le traitement des lymphomes
Mounier N, Gisselbrecht C
(Rev Prat 2002 ; 52 [9] : 982-5)
POUR EN SAVOIR PLUS
Immunit humorale. Lymphocytes B ; immunoglobulines
Cogn M
(Rev Prat 2001 ; 51 [2] : 93-202)
Gammapathies monoclonales
Fermand JP
(Rev Prat 1993 ; 43 [3] : 269-331)
iatrognes doivent tre connus, tels anti-inflammatoires non strodiens,
diurtiques, inhibiteurs de lenzyme de conversion et produits de
contraste iods. Les examens radiologiques ncessitant ces derniers
sont contre-indiqus lorsquil existe une protinurie de Bence-Jones
importante ou une hypercalcmie. Il faut maintenir ces patients sous
apport hydrique important et alcalin. Plus gnralement, lusage de
substances nphrotoxiques (aminoglycosides) doit tre vit dans
un contexte de gammapathie.
ATTITUDE THRAPEUTIQUE ET SUIVI DU PATIENT
TRAITEMENT
Les protocoles sadressant aux prolifrations malignes associes
aux IM sortent du cadre de cet article. On retiendra simplement
que si labstention thrapeutique est habituelle en labsence de
prolifration cellulaire patente, certaines complications incitent
un traitement agressif, mme lorsque la masse tumorale est
faible, voire en labsence de prolifration maligne avre (cas
des amyloses AL primitives ou des syndromes de Randall).
SUIVI BIOLOGIQUE DES IM
Une fois quune IM a t type chez un patient, la simple lectro-
phorse du srum et des urines permet destimer la persistance
dun pic franc et dapprcier ses variations quantitatives. Cette
quantification de lIM constitue un indicateur privilgi de la masse
tumorale et de ses variations au cours de lvolution et du traitement.
Elle est gnralement mieux value par le trac lectrophortique
que par des dosages sriques dIgG, IgA et IgM par nature imprcis.
Il nest pas ncessaire de refaire distance les examens bio-
logiques de typage, sauf sils permettent seuls de visualiser une IM
peu abondante (ou dont labondance a fortement diminu sous
traitement) ou masque par le pic normal des immunoglobulines. B
Remerciements :
Merci Josette Nicaud et Isabelle Poulidor pour leur contribution technique,
ainsi quaux Drs Franck Bridoux et Arnaud Jaccard pour leur lecture critique.
(v. MINI TEST DE LECTURE, p. )
7
A / VRAI OU FAUX ?
La prsence dune IgM monoclonale
est synonyme de maladie
de Waldenstrm.
Une cryoglobuline mixte
correspond souvent un facteur
rhumatode monoclonal,
cest--dire une IgM monoclonale
activit anti-IgG.
Il est rarissime
quun mylome soit associ
une IgM monoclonale.
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Il est banal dobserver un pic mono-
clonal de faible abondance (ou plusieurs)
au sein de lhyper--globulinmie
polyclonale qui accompagne une
infection chronique.
Un pic monoclonal de faible abondance
est toujours le tmoin dune prolifration
cellulaire bnigne.
Un pic monoclonal de forte
abondance est toujours le tmoin
dune prolifration maligne.
3
2
1
C / QCM
Parmi les signes suivants, lesquels indi-
quent lagressivit dune prolifration
mylomateusede forte masse tumorale ?
Une anmie profonde.
Des pics monoclonaux multiples.
Une protinurie de Bence-Jones
> 12 g/24 h.
La prsence dune Ig monoclonale
activit auto-anticorps.
Des lacunes osseuses multiples.
5
4
3
2
1
R p o n s e s : A : F , V , V / B : V , F , F / C : 1 , 3 , 5 .
21 75
PARTIE I / MODULE 8
IMMUNOPATHOLOGIE
Q 117
Lupus rythmateux systmique
Syndrome des anti-phospholipides
P
r
Jean-Charles Piette, P
r
Zahir Amoura, P
r
Camille Francs
Hpital Piti-Salptrire, 75013 Paris
jean-charles.piette@psl.ap-hop-paris.fr zahir.amoura@psl.ap-hop-paris.fr camille.frances@psl.ap-hop-paris.fr
L
e lupus rythmateux syst-
mique (LES) est une connec-
tivite frquente, protiforme
et spontanment grave, carac-
trise par la production danti-
corps anti nuclaires dirigs
en particulier contre lADN natif.
Il constitue le prototype des mal-
adies auto-immunes non spci-
fiques dorganes. Le LES sassocie
parfois au syndrome des anti-
corps anti-phospholipides (SAPL)
caractris par la survenue de
thromboses rcidivantes et la prsence danticorps anti-
phospholipides (aPL).
Le LES survient 85 fois sur 100 chez la femme, gnralement en
priode dactivit ovarienne. En France, sa prvalence est esti-
me 40 pour 100 000 et son incidence 5 nouveaux cas
annuels pour 100 000. La maladie est plus frquente et plus
grave chez les Antillaises.
PATHOGNIE
Sa comprhension, encore fragmentaire, a bnfici de
modles murins spontans ou induits. Llment central est une
hyperactivit lymphocytaire T et B incontrle conduisant
la production de nombreux auto-anticorps. Le nuclosome,
sous-unit lmentaire de la chromatine constitue dADN et
dhistones, semble jouer un rle cl dans le dclenchement de
la raction auto-immune. Certaines anomalies de lapoptose et
un dsquilibre de production des cytokines et des chmokines
sont galement impliqus.
Ce grand dsordre immunologique rsulte vraisemblable-
ment dinteractions entre des gnes de susceptibilit et des
facteurs denvironnement. Une prdisposition gntique est
atteste par le caractre familial de laffection (10 % des cas), et
par la frquente concordance pour le LES des jumeaux mono-
zygotes. De nombreux gnes sont probablement impliqus,
conduisant des interactions complexes. Les donnes tablies
dans lespce humaine demeurent modestes, lexception des
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer un lupus
rythmateux systmique et un
syndrome des anti-phospholipides.
POINTS FORTS
> Le lupus rythmateux systmique (LES) nest pas une entit homogne.
Il comporte de nombreux sous-groupes possdant des caractristiques cliniques,
biologiques et probablement gntiques distinctes.
> Leur regroupement est cependant justifi par la survenue prfrentielle du LES
chez la femme jeune, le frquent dclenchement des troubles loccasion dun
pisode de la vie gnitale, et par la prsence dun titre lev de facteurs anti
nuclaires habituellement dirigs contre lADN bicatnaire.
> Bien que ces anticorps antinuclaires puissent parfois pntrer lintrieur des
cellules vivantes, les lsions tissulaires rsultent probablement dautres
mcanismes, en particulier dpt ou formation locale de complexes immuns.
> Le LES sassocie parfois au syndrome des anticorps anti-phospholipides caractris
par la survenue de thromboses et (ou) de fausses couches rcidivantes et la
prsence danticorps anti-phospholipides.
comprendre
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21 76
dficits en protines du complment. Le LES complique
40 % des exceptionnels dficits homozygotes en C2.
La prsence dun dficit en C4, beaucoup moins rare, pr-
dispose au lupus en raison du rle majeur jou par le compl-
ment dans le transport et llimination des complexes immuns.
Certains facteurs denvironnement qui modulent lactivit de
la maladie sont mieux connus, notamment rayons ultraviolets
et prise dstrognes. En revanche, les recherches dune
cause infectueuse demeurent peu concluantes, et le rle nocif
du stress est difficile dmontrer.
Les atteintes de la maladie rsultent de mcanismes lsion-
nels divers : lyse cellulaire provoque par les auto-anticorps
(cytopnies) via lactivation du complment ou la cytotoxicit
dpendante danticorps, dpt ou formation locale de com-
plexes immuns (nphropathies), voire rle prdominant de lin-
filtration tissulaire par des lymphocytes auto-ractifs. Bien que
les anticorps antinuclaires puissent parfois pntrer lint-
rieur des cellules vivantes, la place de ce phnomne dans
la physiopathologie du LES reste discute.
Ces nombreuses incertitudes traduisent probablement lhtro-
gnit clinique et biologique du LES.
DIAGNOSTIC
SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
En raison du polymorphisme du LES, la prsentation dune
forme typique est impossible. Les principales manifestations
sont dcrites en indiquant leur prvalence, chacune pouvant
rvler la maladie.
1. Manifestations dermatologiques
Elles sont frquentes mais inconstantes (80 %) et varies,
parfois considres comme spcifiques du fait dune histologie
vocatrice de lupus, ailleurs non spcifiques. Certaines peuvent
prcder les manifestations systmiques de plusieurs annes.
Lsions dites spcifiques ou lupiques : elles prdominent sur les
zones exposes en raison de leur frquente photosensibilit.
Selon leurs modalits volutives, elles sont classes en lsions
aigus, subaigus ou chroniques.
lLes lsions dermatologiques de lupus aigu (60 %) ont une
topographie en vespertilio (ou en loup do le nom de lupus),
touchant de manire symtrique le nez et les pommettes
(fig. 1). Lruption est rythmateuse, maculeuse ou maculo-
papuleuse, finement squameuse, parfois dmateuse, non
prurigineuse, et sa bordure est miette ; des lsions similai-
res peuvent tre observes sur le dcollet, les membres, et
sur les muqueuses o elles revtent un aspect rosif. Ces
lsions accompagnent volontiers les pousses de LES et
disparaissent rapidement sans squelles.
lLruption de lupus subaigu, trs photosensible, touche
le dcollet et les membres mais respecte habituellement
le visage. Elle est annulaire ou polycyclique (proche de celles
du rare lupus nonatal), plus rarement psoriasiforme. Elle
sassocie la prsence danticorps anti-Ro/SSA. Les atteintes
viscrales graves sont classiquement rares dans ce contexte.
lLes lsions de lupus chronique caractrisent les lupus pure-
ment cutans, mais sont aussi prsentes dans 15 % des lupus
systmiques. Laspect habituel est le lupus discode qui ralise
des plaques bien limites, associant rythme tlangiecta-
sique, squames paisses, et atrophie cicatricielle. Elles si-
gent sur le visage avec une disposition en vespertilio (fig. 2),
les oreilles, parfois le cuir chevelu en laissant une alopcie
dfinitive, les extrmits, voire lensemble du tgument. Les
autres aspects de lupus chronique sont plus rares : lupus
tumidus, lupus type dengelures, panniculite lupique.
Lexamen histologique des atteintes spcifiques rvle
une atrophie du corps muqueux, des lsions des kratinocytes
basaux et un infiltrat lymphocytaire privasculaire et (ou)
priannexiel. Limmunofluorescence directe montre des
dpts dimmunoglobulines (IgG, A ou M) et (ou) de compl-
ment (C1q, C3) la jonction dermo-pidermique. Ces dpts
sont galement volontiers retrouvs en peau saine photo-
expose.
Lsions non spcifiques : elles sont le plus souvent secondaires
une atteinte vasculaire, inflammatoire (vascularite) ou throm-
botique (SAPL) : livedo, urticaire, purpura infiltr parfois ncro-
tique, rythme violine des paumes, lsions pulpaires purpu-
riques, ulcre de jambe, gangrne distale.
La chute des cheveux, frquente lors des pousses, peut
IMMUNOPATHOLOGIE
Lupus rythmateux systmique. Syndrome des antiphospholipides
ruption de lupus chronique (lupus discode).
Figure 2
ruption de lupus aigu.
Figure 1
Ref19_Piette_2175 19/12/03 12:22 Page 2176
21 77
aboutir une alopcie plus ou moins diffuse, rgressive avec
le traitement du LES.
2. Manifestations rhumatologiques
Souvent inaugurales, elles sont trs frquentes et dominent volon-
tiers le tableau clinique : parfois simples arthromyalgies, plus souvent
arthrites vraies (75 %) : oligo- ou polyarthrite aigu fbrile bilatrale et
symtrique accompagnant ou non une pousse viscrale, arthrite sub-
aigu, plus rarement arthrite chronique.
Les articulations les plus frquemment atteintes sont les mta-
carpophalangiennes (MCP), les interphalangiennes proximales
(IPP), les carpes, les genoux et les chevilles. Les dformations des
mains sont trs rares et alors rductibles (rhumatisme de Jac-
coud). Les radios ne montrent pas de destruction osto-cartilagi-
neuse, la diffrence de la polyarthrite rhumatode. On peut obs-
erver des tnosynovites ou dexceptionnelles arthrites septiques.
Les ruptures tendineuses et les ostoncroses aseptiques sont
favorises par la corticothrapie. Les atteintes musculaires sont
beaucoup plus souvent cortico-induites que secondaires au LES.
3. Manifestations rnales
La frquence de latteinte rnale, estime sur les paramtres
biologiques usuels, est denviron 40 %. Classiquement, elle sur-
vient dans les premires annes et revt une importance pro-
nostique majeure ; ces donnes doivent tre nuances, et
la recherche rpte dune protinurie simpose tout au long de
lvolution. La biopsie, ralise par voie percutane ou transju-
gulaire, est indique devant une protinurie suprieure 0,5 g/j.
Ltude histologique montre des anomalies principalement glo-
mrulaires, mais aussi tubulo-interstitielles et parfois vasculai-
res, au sein desquelles on distingue des lsions actives, suscepti-
bles de rgresser sous traitement, et des lsions inactives
irrversibles. La classification de lOrganisation mondiale de la
sant (OMS) reconnat 6 classes :
glomrule normal en microscopie optique et immunofluores-
cence (classe I) ; cet aspect est rare ;
glomrulonphrite msangiale pure (classe II) : le msangium est
le sige de dpts immuns et parfois dune hypercellularit. La tra-
duction biologique est modeste, le pronostic spontan favorable;
glomrulonphrite segmentaire et focale (classe III) : en plus des
aspects prcdents, on observe en microscopie optique des
lsions ncrotiques et prolifratives dans certains capillaires au
sein dune minorit de glomrules. Des dpts immuns sont pr-
sents en quantit limite. La traduction biologique se limite sou-
vent une protinurie modre. Lvolution ultrieure vers une
forme diffuse nest pas rare ;
glomrulonphrite prolifrative diffuse (classe IV) : cest la
forme la plus frquente et la plus grave. Les lsions lmentaires
sont identiques celles de la classe III, mais elles sont plus mar-
ques et elles affectent la majorit des glomrules : ncrose,
prolifration des cellules msangiales et endothliales ; dpts
endomembraneux, responsables du classique aspect en wire
loop. La prolifration pithliale (croissants extracapillaires) est
un signe de gravit. Des dpts extramembraneux sont parfois
associs. Ltude en immunofluorescence rvle labondance et
la diffusion des dpts constitus notamment dIgG et de C1q.
Cette atteinte prolifrative diffuse se traduit par une protinurie
franche, et souvent par un syndrome nphrotique impur, asso-
ciant hmaturie microscopique, hypertension artrielle (HTA) et
insuffisance rnale dimportance et dvolutivit variables ;
glomrulonphrite extramembraneuse (classe V) : voisine des
formes idiopathiques. Elle entrane un syndrome nphrotique
sans HTA ni insuffisance rnale ;
sclrose glomrulaire (classe VI).
Lvolutivit du lupus tend diminuer quand la nphropathie
aboutit, malgr le traitement, une insuffisance rnale termi-
nale, cette ventualit tant devenue assez rare. Les taux de sur-
vie en hmodialyse sont bons, et les rcidives de nphropathie
lupique aprs transplantation rares.
4. Manifestations neurologiques
Concernant essentiellement le systme nerveux central, ces
manifestations sont frquentes (30 60 %) et extrmement
htrognes dans leur expression clinique, leur physiopatholo-
gie et leur pronostic :
crises comitiales de tout type, pouvant prcder les autres
manifestations systmiques de plusieurs annes, et posant alors
le problme dun lupus induit par les anticomitiaux ;
manifestations focales :
laccidents vasculaires crbraux, essentiellement isch-
miques et fortement associs la prsence daPL, constitus
ou transitoires, de topographie varie, responsables de dfi-
cits centraux moteurs ou sensitifs ;
lneuropathies crniennes (VI, III, V sensitif, VII, II) ;
latteintes mdullaires souvent graves ;
lmouvements anormaux, notamment chore parfois rvla-
trice chez lenfant ;
manifestations diffuses :
ltroubles mnsiques et cognitifs frquents mais gnralement
mineurs, troubles de conscience dimportance variable, rares
tats dmentiels ;
ldsordres psychiques varis parfois graves et rvlateurs,
souvent dallure psychotique, ailleurs troubles de lhumeur
majeurs avec risque suicidaire. Les manifestations directe-
ment lies au LES doivent tre distingues des complications
psychiatriques de la corticothrapie et des frquents tats
anxiodpressifs de rencontre.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) encphalique
visualise aisment les infarctus crbraux ; dans les atteintes
diffuses elle est souvent normale, mais elle montre parfois des
lsions tendues de la substance blanche hmisphrique.
La prsence daPL est fortement associe la survenue des
manifestations ischmiques, de la comitialit et de la chore.
Les troubles psychiques spcifiques semblent lis aux anticorps
dirigs contre la protine P ribosomale .
Les autres manifestations seront simplement cites : cphales,
neuropathies priphriques varies, dysautonomie, hyperten-
sion intracrnienne bnigne devant faire rechercher une throm-
bophlbite crbrale, et mningite lymphocytaire imposant
dliminer une surinfection opportuniste.
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21 78
5. Manifestations cardiaques
Elles peuvent toucher les 3 tuniques :
pricardite (30 %) parfois rvlatrice, ailleurs latente, trs
corticosensible ;
myocardite inflammatoire rare, se traduisant par une insuffi-
sance cardiaque congestive et des troubles du rythme ou de
la conduction;
valvulopathie mitrale ou aortique type dpaississement diffus ou
localis (endocardite de Libman-Sacks), reconnue grce
lchographie systmatique, fortement associe la prsence daPL,
exposant diverses complications : embolies artrielles, notamment
crbrales, dgradation hmodynamique, greffe oslrienne.
Linsuffisance coronarienne rsulte de lathrosclrose acc-
lre, favorise par la corticothrapie prolonge et (ou) de
thromboses dans le cadre dun SAPL.
6. Manifestations vasculaires
Le phnomne de Raynaud est frquent (35 %), parfois inaugu-
ral, mais rarement compliqu de gangrnes distales.
Lhypertension artrielle (30 %) est souvent prsente en cas
de glomrulopathie grave, de forte corticothrapie, voire de
microthromboses intrarnales provoquant une HTA maligne.
Certaines lsions cutanes sont attribues par lhistologie
une microvascularite, parfois suggestive de priartrite
noueuse. En revanche, la contribution dune angite la gense
des lsions viscrales a t surestime.
Les thromboses veineuses, artrielles, et microvasculaires sont
frquentes, parfois rvlatrices, fortement associes la pr-
sence daPL, et spontanment rcidivantes. Elles surviennent
sur un vaisseau indemne dinflammation paritale et peuvent
affecter tous les territoires. Les atteintes veineuses, rarement
superficielles, concernent surtout les veines profondes des
membres, mais ont une relative prdominance pour les siges
atypiques : veines caves, rnales, digestives et sinus crbraux.
Leur potentiel emboligne est lev. Les manifestations art-
rielles affectent principalement les vaisseaux intracrniens,
mais elles comportent aussi des ncroses digitales et des infarc-
tus viscraux de gravit variable. La traduction clinique des
microthromboses est principalement cutane et rnale, tous les
tissus tant concerns au cours du SAPL catastrophique .
7. Manifestations respiratoires
Les pleursies (25 %), uni- ou bilatrales, exsudatives et lym-
phocytaires, parfois latentes, trs corticosensibles, doivent faire
liminer une embolie pulmonaire.
Les atteintes pulmonaires (15 %) ont une traduction clinique
inconstante: toux, dyspne, parfois hmoptysie ou anomalies
auscultatoires. Radiologiquement, laspect le plus frquent est
celui dinfiltrats non systmatiss migrateurs ou datlectasies
sous-segmentaires. La survenue dune pneumopathie au cours
dun LES trait impose dcarter une cause infectieuse, notam-
ment tuberculeuse. Plus rarement peuvent survenir une atteinte
aigu hypoxmiante avec ou sans hmorragie alvolaire, une
pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante ou une bronchio-
lite oblitrante.
Lhypertension artrielle pulmonaire, rare, complique des
migrations pulmonaires rptes ou survient de faon primi-
tive notamment au cours des connectivites mixtes.
8. Manifestations diverses
Les pousses marques saccompagnent de signes gnraux (fi-
vre, asthnie, amaigrissement) et parfois dune splnomgalie
ou dadnopathies priphriques.
Les douleurs abdominales relvent de mcanismes varis :
complication des anti-inflammatoires, pancratite, perforation
intestinale, thrombose viscrale, insuffisance surrnale parfois
lie un infarctus bilatral, hmorragie sous anticoagulants.
Une hpatomgalie modre est possible. Lassociation avec
une hpatite auto-immune de type I est plus rare. La survenue
dune ascite impose notamment de rechercher un syndrome de
Budd-Chiari.
Les atteintes oculaires sont diverses : rtinite dysorique aspci-
fique, neuropathie optique, thrombose des vaisseaux rtiniens.
Lassociation un syndrome de Gougerot-Sjgren est frquente.
ANOMALIES BIOLOGIQUES
1. Protines de linflammation
Les pousses comportent gnralement une lvation du
fibrinogne et de lorosomucode alors quune baisse de lhapto-
globine traduit une hmolyse associe. En labsence de srite, la
protine C-ractive (CRP) reste peu leve, sauf en cas dinfec-
tion concomitante. Une hyper-gammaglobulinmie polyclonale
isole peut entraner une lvation durable de la vitesse de sdi-
mentation (VS) dans un lupus calme, notamment en cas de syn-
drome de Gougerot-Sjgren associ.
2. Manifestations hmatologiques
Elles peuvent concerner les trois lignes.
Une anmie inflammatoire accompagne les pousses mar-
ques. Une anmie hmolytique auto-immune test de Coombs
positif IgG-complment (5 10 %) souvent corticosensible est
parfois rvlatrice. Les autres causes danmie (carence mar-
tiale, insuffisance rnale, rythroblastopnie, hypothyrodie
associe, microangiopathie thrombotique, syndrome dactiva-
tion macrophagique) sont plus rares.
Une leucopnie modre, rsultant dune lymphopnie T et par-
fois dune neutropnie, est frquente.
Une thrombopnie priphrique (15 25 %) accompagne par-
fois les pousses et peut prcder le LES. Souvent latente, par-
fois responsable dun simple purpura, rarement dhmorragies
viscrales, cette thrombopnie lie la prsence danticorps
antiplaquettaires nest pas toujours cortico-sensible.
Les troubles de lhmostase sont domins par la prsence dun
anticoagulant circulant de type lupique (25 %).
3. Anomalies srologiques
Elles sont domines par la prsence de facteurs anti nuclaires (FAN).
Les FAN sont gnralement dpists par immunofluorescence
indirecte sur cellules Hep2. Leur prsence titre lev est prati-
quement constante au cours du LES, mais elle est peu spcifique,
IMMUNOPATHOLOGIE
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21 79
car galement retrouve dans dautres connectivites, certaines
hpatopathies et hmopathies, voire chez certains sujets sains.
Au cours du LES, divers aspects de fluorescence sont possibles :
lhomogne, le plus frquent, vocateur si le titre est suprieur
1/500 ;
lpriphrique, rare, mais plus spcifique ;
lmouchet, li la prsence danticorps dirigs contre un ou
plusieurs antignes nuclaires solubles. Cet aspect sobserve
aussi dans dautres connectivites ;
lnuclolaire, rare dans le LES, plus frquent dans la sclrodermie.
La prsence de FAN ne constituant quun test dorientation, il est
indispensable de prciser leur spcificit :
lla recherche danticorps anti-ADN bicatnaire (ou natif) par le
test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur
Crithidia luciliou test ELISA, est un examen moins sensible
(70 85 %) que ltude des FAN, mais beaucoup plus spci-
fique du LES, dont il constitue llment-cl du diagnostic bio-
logique. En outre, le test de Farr est bien corrl lexistence
dune atteinte rnale grave et lvolutivit du LES ;
lles anticorps spcifiques dantignes nuclaires solubles (anti-
corps anti-ENA ou ECT) sont dtects par immunoprcipitation,
ELISA ou blot. On en distingue divers types, parfois associs :
anticorps anti-Sm, peu frquents (20 %) mais hautement
spcifiques ;
anticorps anti-Ro/SSA, et anticorps anti-La/SSB plus rares,
dirigs contre des antignes nuclaires et cytoplasmiques,
rencontrs au cours du syndrome de Gougerot-Sjgren et (ou)
du LES, notamment dans le lupus subaigu et le lupus nonatal ;
anticorps anti-ribonucloprotines (anti- RNP), prsents dans
30 % des LES et constamment par dfinition dans le syn-
drome de Sharp (une forme de connectivite mixte).
Divers auto-anticorps distincts des FANsont souvent rencontrs :
facteur rhumatode (20 %), anticorps anti-hmaties, anti-plaquet-
tes, anti-lymphocytes, anti-polynuclaires, anti-phospholipides.
Lhypocomplmentmie, frquente, peut relever de 2 mcanismes :
lune consommation du complment activ par les complexes
immuns, circulants ou tissulaires, entranant lors des pous-
ses une chute du CH50 et des fractions C3 et C4, lie statisti-
quement aux atteintes rnales graves ;
lun dficit constitutionnel de lune des fractions du complment.
FORMES CLINIQUES
1. Syndrome des anti-phospholipides
Le SAPL est dfini (tableau 1) par lassociation de manifesta-
tions cliniques (thromboses ou vnements obsttricaux) et bio-
logiques (prsence daPL). Historiquement identifi comme un
sous-groupe au sein du LES, il survient parfois aussi isolment :
on parle alors de SAPL primaire, affection distincte du LES.
Le terme daPL dsigne une famille danticorps souvent
dirigs en fait contre des protines associes aux phospholipides :
anticorps anti-cardiolipine, recherchs par un test ELISA.
Au cours du LES, ces anticorps sont gnralement dirigs contre la
2-glycoprotine 1 (2-GP1). On en rapproche la positivit dissocie
de la srologie syphilitique (VDRL positif, TPHA et immunofluores-
cence ngatifs), la cardiolipine tant lun des constituants du VDRL;
activit biologique dnomme tort anticoagulant circulant
de type lupique , ou lupus anticoagulant, dpiste in vitro par
un allongement de tests de coagulation phospholipides-dpen-
dants (temps de cphaline active ou temps de thromboplastine
dilue) non corrig par ladjonction de plasma tmoin. Elle est
porte par des anticorps gnralement dirigs contre la pro-
thrombine ou la 2-glycoprotine 1. In vivo, cet anticoagulant
circulant nest pas responsable dhmorragies mais majore
le risque de thromboses artrielles et (ou) veineuses.
La prsence daPL non thrombognes peut sobserver
dans certaines circonstances non auto-immunes, notamment
noplasies, insuffisance rnale et diverses infections. Il sagit
alors gnralement danticorps anti-cardiolipine qui ne sont pas
dirigs contre la 2-glycoprotine 1. Au cours du LES, la prsence
CRITRES PRLIMINAIRES
DE CLASSIFICATION DU SAPL DFINI
CRITRES CLINIQUES

Thrombose(s) [artrielle, veineuse, ou microvasculaire]
Au moins un pisode clinique dans tout tissu ou organe, confirm
(sauf pour une thrombose veineuse superficielle) par limagerie,
le Doppler ou lhistologie (sans inflammation paritale significative).
Morbidit gravidique
Au moins une mort ftale (ds 10 semaines damnorrhe)
inexplique par ailleurs, sans anomalies morphologiques ftales
dcelables par chographie ou examen direct.
ou
Au moins une naissance prmature ( 34 semaines damnorrhe)
dun nouveau-n normal morphologiquement, lie une (pr-)
clampsie ou une insuffisance placentaire svres.
ou
Au moins 3 avortements (10 semaines damnorrhe) spontans
conscutifs inexpliqus non lis une anomalie maternelle
anatomique ou hormonale, ou chromosomique parentale.
CRITRES BIOLOGIQUES (avec confirmation au-del de 6 semaines)
Anticorps anti-cardiolipine IgG et (ou) M, titre moyen ou

lev, par un test ELISA standardis pour la recherche danticorps
anti-cardiolipine dpendants de la 2-GP I.
Lupus anticoagulant dpist dans le plasma selon les

recommandations de lInternational Society on Thrombosis and
Hemostasis :
lallongement dun temps de coagulation dpendant des
phospholipides par un test de dpistage : TCA, TCK, dRVVT, TTD,
temps de textarine
labsence de correction du test de dpistage par mlange avec un
plasma normal dplt en plaquettes
lcorrection totale ou partielle du test de dpistage par adjonction
dun excs de phospholipides
lexclusion dautres coagulopathies, telles que hparinothrapie ou
inhibiteur du facteur VIII.
Le SAPL est dfini sil existe au moins un critre clinique et un
critre biologique.
Tableau 1
Ref19_Piette_2175 19/12/03 12:22 Page 2179
21 80
daPL saccompagne dun risque accru de thromboses veineuses et
(ou) artrielles, en particulier accidents ischmiques crbraux, et
davortements itratifs secondaires des thromboses placentai-
res. Dautres manifestations sont galement frquentes : valvulo-
pathies, livedo, nphropathie thrombotique, hmolyse et thrombo-
pnie priphrique auto-immunes. Le SAPL catastrophique ,
caractris par la survenue simultane de micro thromboses vis-
crales dissmines, est mortel dans 50 % des cas. Ces complica-
tions thrombotiques rsultent de linteraction des aPL avec la pro-
tine C active, lendothlium vasculaire et les plaquettes.
2. Formes intriques
La coexistence dun syndrome de Gougerot-Sjgren est fr-
quente, lassociation simultane ou successive dun LES et dune
autre connectivite non exceptionnelle. Ainsi le syndrome de
Sharp associe initialement un syndrome de Raynaud, des doigts
boudins, une polyarthrite, des myalgies et un titre lev de FAN
mouchets dirigs contre lU1-RNP. Avec le temps, certains
patients voluent vers une connectivite dfinie : lupus, sclro-
dermie, polyarthrite rhumatode ou dermatomyosite.
3. Grossesse
Le risque de pousse lupique maternelle est important si la
maladie est volutive au dbut de la grossesse ou sil existe une
nphropahie. linverse, la grossesse est autorise si le lupus est
en rmission depuis plus de 6 mois, avec une fonction rnale
normale ou peu altre. Les risques pour le ftus sont divers. La
prsence daPL chez la mre expose au risque davortements
itratifs ou de mort ftale. Le lupus nonatal (bloc auriculo-ven-
triculaire complet, ruption cutane nonatale transitoire) est
li la prsence maternelle danticorps anti-Ro/SSA. Enfin, les
risques de prmaturit, de retard de croissance et de mortinata-
lit sont accrus chez les enfants de mre lupique.
4. Lupus induits
Ils sont secondaires ladministration prolonge de certains
mdicaments, essentiellement isoniazide, phnothiazines, qui-
nidine, certains anticonvulsivants, -bloqueurs, minocycline,
interfron et anti-TNF. Les stroprogestatifs sont souvent
responsables de pousses lupiques et (ou) de thromboses. Les
lupus induits associent des signes gnraux dimportance varia-
ble et des manifestations rhumatologiques, pleuropulmonaires
et (ou) pricardiques. Les atteintes cutanes, rnales et neuro-
logiques sont rares, de mme que la prsence danticorps anti-
ADN natif et dune hypocomplmentmie. Larrt du mdica-
ment inducteur fait gnralement rgresser les manifestations
cliniques en quelques semaines, la rtrocession des anomalies
biologiques tant plus lente.
CRITRES DE CLASSIFICATION
Le diagnostic repose sur un faisceau darguments cliniques
et biologiques. La prsence dau moins 4 des 11 critres propo-
ss par le Collge des rhumatologues amricains permet le
diagnostic de LES avec une sensibilit et une spcificit de 96
% (tableau 2). Toutefois, ces critres ne doivent pas tre utili-
ss dans un but diagnostique lchelon individuel.
VOLUTION ET PRONOSTIC
Le LES volue par pousses entrecoupes de priodes de
rmission. On oppose des formes bnignes ambulatoires,
principalement cutano-articulaires et des formes viscrales
graves. Lactivit de la maladie sattnue aprs la mnopause.
La surveillance biologique comporte des examens usuels
dont la recherche rgulire dune protinurie et le dosage
rpt des anticorps anti-ADN et du complment (CH 50, C3,
C4). La rapparition danomalies immunologiques aprs une
priode de normalisation fait statistiquement craindre une
exacerbation clinique.
Le pronostic du LES sest considrablement amlior,
le taux de survie 10 ans tant denviron 93 %. La maladie est
plus svre en cas de dbut pdiatrique, chez les sujets peau
noire et chez les hommes. La mortalit rsulte soit du LES ou
dun SAPL associ, soit de complications favorises par le trai-
tement : infections, notamment opportunistes, athrosclrose
acclre et noplasies.
IMMUNOPATHOLOGIE
Tableau 2
CRITRES DE CLASSIFICATION
DU LUPUS RYTHMATEUX SYSTMIQUE

Rash malaire

Lupus discode

Photosensibilit

Ulcrations orales ou nasopharynges

Arthrite non rosive touchant au moins 2 articulations
priphriques

Pleursie ou pricardite

Protinurie > 0,5 g/jour ou cylindrurie

Convulsions ou psychose

Anmie hmolytique
ou
Leucopnie 4 000/L constate 2 reprises
Lymphopnie 1 500/L constate 2 reprises
Thrombopnie 100 000/L en labsence de mdicaments
cytopniants
Anticorps anti-ADN natif

ou
Anticorps anti-Sm
Srologie syphilitique dissocie constate 2 reprises en 6 mois,
ou anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-
cardiolipine (IgG ou IgM)
Titre anormal de facteurs antinuclaires en labsence de
mdicaments inducteurs.
Ref19_Piette_2175 19/12/03 12:22 Page 2180
21 81
TRAITEMENT
PRINCIPES DU TRAITEMENT
1. Rgles gnrales
En labsence de traitement radicateur, la prise en charge se
fixe plusieurs objectifs :
court terme : assurer le confort quotidien, prserver les
fonctions vitales dans les pousses graves ;
moyen terme : sopposer lvolution prvisible des atteintes
viscrales, prvenir les pousses, empcher les rcidives throm-
botiques, prserver linsertion socio-professionnelle ;
long terme : limiter les squelles du LES et les effets dltres
des traitements.
Les malades doivent tre informs et rassurs, en soulignant
les risques de larrt intempestif du traitement, la nocivit du
tabac et la ncessit dune photoprotection efficace (cran
solaire dindice lev). Lemploi dune contraception adapte
doit tre voqu ds la premire consultation.
2. Principales modalits thrapeutiques
Lintensit de la thrapeutique est adapte la gravit de
la maladie.
Certains lupus quiescents ne justifient quune simple surveillance.
Le traitement des formes mineures cutano-articulaires repose
sur laspirine, les autres anti-inflammatoires non strodiens
(AINS) et les antimalariques de synthse. Les principaux effets
secondaires des AINS sont digestifs, cutans, neurosensoriels
et rnaux (baisse rversible de la filtration glomrulaire). Le
mode daction des antimalariques est mal connu, mais leur
efficacit au long cours sur lactivit du LES est bien dmon-
tre. Lhydroxychloroquine (Plaquenil) est employe la dose
de 400 mg/j si la fonction rnale est normale. Une surveillance
ophtalmologique annuelle (vision des couleurs, chelle dAms-
ler, lectrortinogramme) recherche une ventuelle toxicit
rtinienne qui impose son arrt. Les autres effets secondaires
sont rares (neuromyopathie, agranulocytose, bloc auriculo-
ventriculaire). Une faible corticothrapie complmentaire est
souvent ncessaire dans les lupus articulaires. linverse, une
atteinte cutane rsistante aux antimalariques nest pas une
indication la corticothrapie gnrale, mais justifie une th-
rapeutique ddie, notamment par le thalidomide.
Le traitement des formes viscrales repose sur la corticothrapie
Dans les pousses graves, elle est dbute par la perfusion
de 1g de mthylprednisolone (Solumdrol) par voie veineuse
en 90 minutes aprs vrification de la kalimie et de llectro-
cadiogramme. Ces bolus sont dlivrs pendant 3 jours
conscutifs, puis relays par une corticothrapie orale.
La prednisone (Cortancyl) est le corticode de rfrence.
La posologie est de 1 mg/kg/j dans les formes graves (glom-
rulonphrite prolifrative diffuse, thrombopnie, anmie
hmolytique) et de 0,5 mg/kg/j dans les srites. Initialement,
la corticothrapie est fragmente en 2 prises quotidiennes.
Les mesures daccompagnement visent prvenir certains
effets secondaires, notamment lacclration de lathro-
gense. Une dittique excluant le sodium et restreignant les
apports glucidiques et caloriques est couple un strict
contrle des paramtres tensionnels, glucidiques et lipi-
diques. Une supplmentation potassique est associe aux
fortes doses de corticodes. Lutilisation raisonne des anti-
H2 et des inhibiteurs de la pompe protons a rduit les com-
plications digestives. Lostoporose est attnue par ladjonc-
tion de vitamine D, de calcium et de biphosphonates. Les
risques infectieux tant majors par la corticothrapie, le
dpistage et le traitement des foyers bactriens latents sont
systmatiques, ainsi que la prophylaxie dune ventuelle
anguillulose si le contexte le justifie.
La posologie dattaque est prescrite pour une dure de 3
4 semaines. La rgression, progressive, se fait par diminution de
10 % de la dose antrieure tous les 10 15 jours. Une corticoth-
rapie dentretien (0,10 0,20 mg/kg/j) est souvent maintenue
plusieurs annes, associe lhydroxychloroquine. Le sevrage
ventuel doit prendre en compte le risque potentiel dinsuffi-
sance surrnale.
Lemploi des traitements immunosuppresseurs est limit aux for-
mes viscrales graves ou cortico-dpendantes en raison de leurs
risques (hypoplasie mdullaire et infections court terme, stri-
lit et oncogense possible long terme).
Divers agents sont utiliss : cyclophosphamide (Endoxan)
2 mg/kg/j per os ou surtout 0,5 0,8 g/m
2
par voie IV dis-
continue, azathioprine (Imurel) 2 3 mg/kg/j per os, myco-
phnolate moftil (Cellcept) 20 40 mg/kg/j per os. La pr-
vention des cystopathies induites par le cyclophosphamide
repose sur lhyperhydratation parentrale parfois associe
ladministration de mesna (Uromitexan). Dans le traitement
des glomrulonphrites prolifratives, ladjonction dun
immunosuppresseur la corticothrapie amliore le pronos-
tic rnal. Le schma traditionnel (perfusion mensuelle de
cyclophosphamide pendant 6 mois puis trimestrielle pen-
dant 2 ans) tend tre remplac par dautres protocoles
relayant rapidement le cyclophosphamide par lazathioprine
ou le mycophnolate moftil, voire nutilisant que ce dernier.
La dure de limmunosuppression varie de 1 2 ans. Enfin, le
mthotrexate est employ dans certaines formes articulaires
rsistantes.
3. Perspectives davenir
Les recherches en cours explorent de nombreuses pistes :
intensification par cyclophosphamide forte dose suivie ou non
dautogreffe, induction dune tolrance spcifique, intervention
cible sur certaines interleukines, sur la coopration entre lym-
phocytes T et B
CAS PARTICULIERS
1. Thrombopnie priphrique
Les thrombopnies svres corticorsistantes sont traites
par hydroxychloroquine, danazol ou dapsone, mais surtout spl-
nectomie prcde dune vaccination anti-pneumococcique.
Les perfusions de fortes doses dimmunoglobulines sont utiles
dans les situations durgence, mais leur effet est transitoire.
Ref19_Piette_2175 19/12/03 12:22 Page 2181
2. Syndrome des anti-phospholipides
Le traitement du SAPL vient complter celui du LES. Une
hparinisation est entreprise devant les thromboses rcentes.
La prvention des rcidives repose sur ladministration extr-
mement prolonge dantivitamine K longue dure daction,
lINR vis tant de 2,5 dans les formes veineuses, 3 dans les for-
mes artrielles. Laspirine est propose empiriquement comme
prvention primaire en prsence daPL durables. La prvention
des rcidives davortements ou de mort ftale fait appel las-
sociation dhparine sous-cutane et daspirine, efficace dans
80 % des cas.
3. Grossesse
Les risques de pousse lupique gravidique justifient, pour
certains, lintroduction systmatique dune faible corticothra-
pie ou sa majoration prventive. Lhydroxychloroquine est gn-
ralement poursuivie. La surveillance multidisciplinaire porte sur
la pression artrielle, les donnes chographiques et vlocim-
triques, et les contrles biologiques rpts (cratininmie, pro-
tinurie, uricmie, transaminases, plaquettes, glycmie, anti-
corps anti-ADN et dosages du complment prenant en compte
son lvation gravidique physiologique).
4. Contraception
La grossesse devant tre programme, une contraception
efficace est indispensable. Les stroprogestatifs sont formelle-
ment contre-indiqus. Une corticothrapie fait souvent rcuser
le strilet en raison du risque infectieux et dune efficacit peut-
tre amoindrie. La contraception repose donc essentiellement
sur les micropilules progestatives, lactate de chlormadinone
(Luteran) ou lactate de cyprotrone (Androcur). B
21 82
IMMUNOPATHOLOGIE
A / VRAI OU FAUX ?
Les circonstances suivantes majorent
le risque de pousse au cours du lupus
rythmateux systmique :
Grossesse.
Contraception stroprogestative.
Exposition solaire.
Arrt brutal des corticodes.
B / QCM
Parmi les propositions suivantes relati-
ves aux manifestations du lupus ryth-
mateux systmique, laquelle (lesquelles)
est (sont) vraie (s) :
On nobserve jamais druption
chronique type de lupus discode.
Les glomrulonphrites prolifratives
diffuses se traduisent souvent par un
syndrome nphrotique impur.
Les infarctus crbraux rsultent
gnralement dune vascularite.
3
2
1
4
3
2
1
La protine C-ractive est trs
leve lors des pousses arthritiques.
La prsence dun anticoagulant
circulant lupique diminue considra-
blement le risque de phlbites.
C / QCM
Parmi les propositions suivantes relatives
lvolution et au traitement du LES,
laquelle (lesquelles) est (sont) vraie (s) :
La survie des malades dpasse
rarement 10 ans.
Tous les malades doivent recevoir
une corticothrapie par voie
gnrale.
Lhydroxychloroquine (Plaquenil)
rduit lactivit de la maladie
lupique.
La photoprotection fait partie
intgrante du traitement.
La contraception par progestatifs
purs est contre-indique.
5
4
3
2
1
5
4
R
p
o
n
s
e
s

:

A
:

V
,

V
,

V
,

V

/

B
:

2

/

C
:

3
,

4
.
Maladies lupiques
Monographie
(Rev Prat 1998 ; 48 [6] : 599-650)
VOIR AUSSI
Rle du nuclosome dans la
physiopathologie du lupus systmique
Amoura Z, Piette JC.
(Ann Med Interne 2003 ; 154 : 25-32)
Classification des lsions
dermatologiques du lupus
Francs C, Barete S, Ayoub M, Piette JC
(Ann Med Interne 2003 ; 154 : 33-44)
Lupus rythmateux systmique
Meyer O, Kahn MF
In Maladies et syndromes systmiques
Kahn MF, Peltier AP, Meyer O, Piette JC (eds)
Paris : Flammarion Mdecine-Sciences
2000 : 131-368 bis
Lupus rythmateux systmique:
aspects thrapeutiques
Piette JC, Sba A, Amoura Z
Med Ther 2000 ; 6 : 554-8
Le syndrome des anticorps anti-
phospholipides : prsent et perspectives
Piette JC, Francs C
Sang Thromb Vaiss 2001 ; 13 : 370-7
POINTS FORTS
> Le diagnostic de lupus rythmateux systmique repose
sur un faisceau darguments cliniques et biologiques.
Lexistence dun titre lev de facteurs antinuclaires
nest quun lment dorientation. La prsence danticorps
anti-ADN natif est en revanche un lment cl du
diagnostic biologique, mais elle est inconstante.
> En labsence de traitement radicateur, la prise en charge vise :
prvenir les causes vitables de pousse, linformation
faite aux patients revtant une importance primordiale ;
calmer lactivit de la maladie par des moyens
adapts sa gravit, ladministration prolonge
dhydroxychloroquine tant souvent complte par
la corticothrapie et parfois par une immunosuppression.
retenir
Ref19_Piette_2175 19/12/03 12:22 Page 2182
21 61
PARTIE I / MODULE 8
IMMUNOPATHOLOGIE
Q 118
Maladie de Crohn
et rectocolite hmorragique
P
r
Marc Lmann, D
r
Matthieu Allez
service de gastroentrologie, hpital Saint-Louis, 75010 Paris
marc@lemann.com
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer une maladie
de Crohn et une rectocolite
hmorragique.
O
n regroupe sous lappellation de
maladies inflammatoires chro-
niques de lintestin (MICI) deux
entits : la maladie de Crohn et la recto-
colite hmorragique (RCH). La maladie
de Crohn est une affection qui peut
toucher lensemble du tube digestif,
mais trois segments sont plus souvent
atteints : lilon, le clon et lanus. Les
lsions intressent lensemble de la paroi intestinale, ce qui explique
la survenue de stnoses et de fistules. La RCH est, par dfinition,
une maladie atteignant le rectum et une partie plus ou moins
importante du clon damont ; latteinte est plus superficielle,
muqueuse et sous-muqueuse, lexception des formes les plus
svres (tableau 1). Dans certains cas, la distinction entre les deux
maladies est difficile : on parle alors de colite indtermine .
Le terme colite inclasse est rserv aux premires pousses
de colite pour lesquelles le diagnostic de MICI reste incertain.
Les MICI touchent habituellement des sujets jeunes : le pic
pour la maladie de Crohn se situe autour de 30 ans ; il est un peu
plus tardif, notamment chez lhomme, pour la RCH. Le rapport
homme/femme est lgrement infrieur 1. En France, linci-
dence annuelle des MICI est voisine de 10
4
; la maladie de Crohn
est un peu plus frquente que la RCH dans plusieurs rgions,
notamment le Nord. Cela diffre de la plupart des statistiques,
notamment du nord de lEurope, o la RCH est plus frquente.
On estime ainsi que 3 000 MICI sont diagnostiques chaque
anne en France, constituant une cohorte de 100 120 000
patients. Plusieurs statistiques montrent que lincidence de la
maladie de Crohn crot, alors quelle est stable pour la RCH.
POINTS FORTS
> La maladie de Crohn et la rectocolite hmorragique (RCH) sont deux pathologies
de ladulte jeune.
> La maladie de Crohn peut toucher lensemble du tube digestif et intresse toute sa paroi.
> La RCH touche essentiellement le rectum et une partie plus ou moins importante
du clon, latteinte tant plus superficielle.
> Diarrhe et douleur abdominale sont les principaux signes
de la maladie de Crohn. La RCH se manifeste essentiellement par des missions,
parfois afcales, glairo-sanglantes.
> Certaines atteintes extradigestives sont frquentes : articulaire, cutane,
ophtalmologique.
comprendre
PHYSIOPATHOLOGIE
Les MICI sont caractrises par une raction inflammatoire
excessive et chronique au niveau de la muqueuse intestinale, due
une hyperactivation du systme immunitaire local, dont la cause
reste inconnue. Lhypothse la plus communment admise, fonde
sur de nombreux modles animaux, fait jouer un rle la flore
bactrienne intestinale comme lment dclenchant de cette
raction inflammatoire et de sa prennisation. Bien que diverses
espces bactriennes aient t incrimines (mycobactries aty-
piques, listriose, certaines souches dEscherichia coli, entro-
bactries anarobies), aucune ne peut rendre compte delensemble
des cas de MICI. Le rle dinfections virales (rougeole, oreillons,
cytomgalovirus) a aussi t suspect, mais il nest plus retenu.
Les MICI ont un caractre familial dans prs de 10 % des cas.
La dcouverte rcente de mutations du gne NOD2(ou CARD15)
dans la maladie de Crohn a apport un nouvel clairage physio-
pathologique. Ce gne est impliqu dans limmunit inne. Une
partie du produit de NOD2reconnat des constituants bactriens
(peptoglycan), une autre est implique dans lactivation des voies
ref_lemann 3/12/04 16:51 Page 2161
21 62
inflammatoires, en particulier celle de NFB. Les mutations du
gne NOD2 sont trouves ltat htrozygote dans 30 40 %
des cas de maladie de Crohn (15 % des cas dans la population
gnrale) et dans 15 % des cas ltat homozygote ou htro-
zygote composite, alors que cela nest observ que trs rare-
ment dans la population gnrale ou dans la RCH. Les mutations
du gne NOD2sont essentiellement trouves dans les cas de ma-
ladie de Crohn comportant une atteinte ilale.
Il existe une plus grande proportion de fumeurs dans la maladie
de Crohn, et le tabac joue un rle aggravant dans cette affection.
linverse, au cours de la RCH, moins de 10 % des patients sont
IMMUNOPATHOLOGIE
Maladie de Crohn et rectocolite hmorragique
fumeurs, et chez eux la maladie est moins svre. Il est frquent
dobserver lapparition des premiers symptmes de RCH aprs
larrt du tabac. Il a aussi t prouv que lappendicectomie avait,
lorsquelle tait intervenue durant lenfance, un effet protecteur dans
la RCH. Les anti-inflammatoires non strodiens semblent favoriser la
survenue de pousse dans les MICI et doivent donc tre vits.
Les MICI ont longtemps t considres comme des maladies
psychosomatiques. Cette thorie reste non taye. Comme pour
toute maladie chronique, les MICI ont un retentissement psycho-
logique, parfois important. Le rle du stress sur le dclenchement
de la maladie ou de pousses, ou sur laccentuation des symptmes,
est un sujet dbattu, les tudes tant contradictoires. Aucun facteur
alimentaire na pu ce jour tre clairement associ la survenue
des MICI ou des pousses.
DIAGNOSTIC
SYMPTMES RVLATEURS
Dans la maladie de Crohn ce sont le plus souvent une diarrhe et
des douleurs abdominales. Lapparition de ces symptmes peut
tre progressive, et le diagnostic alors souvent port chez ces
sujets jeunes est celui de trouble fonctionnel intestinal. Un amai-
grissement, une anmie microcytaire, un syndrome inflammatoire
(CRP ou VS leve, thrombocytose) attirent lattention (tableau 2).
Dans dautres cas, les symptmes apparaissent plus brutalement
et lon voque une gastro-entrite ; la persistance des symptmes
au-del de 1 2 semaines doit faire reconsidrer ce diagnostic.
Selon le niveau de latteinte intestinale, la symptomatologie
est toutefois diffrente. Ainsi, dans les formes ilo-coliques droi-
tes, on observe volontiers des douleurs prdominant dans la fosse
iliaque droite et une diarrhe hydrique ; une masse inflamma-
toire peut tre perue. Un syndrome appendiculaire peut rv-
ler la maladie et conduire une dcouverte par lchographie ou
la tomodensitomtrie, ou lors dune intervention. Dans les formes
touchant la partie plus distale du clon, une diarrhe sanglante
associe des coliques abdominales prcdant lmission de sel-
les est souvent observe. Au cours des formes jjunales, la diar-
rhe manque souvent, douleurs et amaigrissement tant les seuls
symptmes. Les formes stnosantes se manifestent par des dou-
leurs post-prandiales, ralisant parfois un syndrome de Knig
(douleur dintensit croissante soulage par des bruits hydro-
ariques, parfois suivie dune mission de selles), voire un tat
occlusif. Une ulcration, une fistule ou un abcs de lanus peu-
vent plus rarement amener la dcouverte de la maladie.
Les symptmes rvlateurs de la RCHsont presque toujours des
missions glairo-sanglantes. Dans les formes distales de la maladie
elles peuvent survenir sans vritable diarrhe : il sagit dmissions
afcales, parfois associes une constipation. Dans les formes
plus tendues, une diarrhe sanglante est prsente et souvent
associe des coliques abdominales ou des preintes. Des signes
gnraux sont observs dans les pousses les plus svres ou
les formes compliques : fivre, anorexie, amaigrissement, retard
staturo-pondral chez lenfant. Il est rare que des manifestations
extra-intestinales isoles rvlent la maladie.
Sige Rectum Tout le tube digestif
des lsions Extension possible peut tre touch
jusquau ccum Surtout ilon,
Ilon et anus clon, anus
non touchs Le tractus digestif
Tractus digestif suprieur peut tre
suprieur non touch touch
Profondeur Superficielles Transmurales
des lsions (muqueuse et sous- Fissures, fistules
muqueuse) Stnoses
Distribution Continue, Segmentaire,
des lsions homogne (atteinte htrogne
pri-appendiculaire (le plus souvent)
suspendue possible)
Histologie Inflammation Inflammation
chronique chronique
Signes dactivit Signes dactivit
Pas de granulomes Granulomes
pithliodes (30-50 %)
Fibrose paritale,
fat wrapping
Srologie pANCA + (70 %) ASCA + (50 %)
ASCA pANCA rare
Tabac < 10 % > 50 %
Antcdent Rare ?
dappendicectomie
Mutations de NOD2 Non 15 %
(homozygote
ou composite)
* : les lments les plus importants, en pratique clinique, sont souligns.
RCH MALADI E DE CROHN
Caractres distinctifs
de la maladie de Crohn
et de la rectocolite hmorragique*
Tableau 1
ref_lemann 3/12/04 16:51 Page 2162
21 63
CONFIRMATION DU DIAGNOSTIC
Lexamen qui permet, dans la plupart des cas, le diagnostic de
MICI est lilo-coloscopie avec biopsies. Dans la RCH, cet examen
peut tre prcd dune rectoscopie qui montre dj les lsions
caractristiques. Dans les formes hautes de maladie de Crohn
natteignant pas lilon terminal, lilo-coloscopie peut tre mise
en dfaut. Le diagnostic ncessitera des explorations de lintestin
grle plus proximal.
1. Endoscopie et histologie
Les lsions caractristiques de la RCH sont un aspect congestif
de la muqueuse, fragile, saignant spontanment ou au moindre
contact ; des ulcrations superficielles, plus rarement profondes,
peuvent tre observes. Ces lsions sont diffuses, sans intervalle
sain, touchant le rectum et stendant plus ou moins sur le clon
damont. Il est toutefois frquent dobserver, dans les colites
distales, une minime atteinte pri-appendiculaire. En revanche,
lanus et lilon terminal sont normaux.
Dans la maladie de Crohn, on observe des zones drythme, des
ulcrations superficielles ou profondes, parfois des stnoses ou des
orifices de fistule. Habituellement, les lsions sont htrognes,
segmentaires, laissant des intervalles sains. Il est nanmoins possible
dobserver une atteinte diffuse et continue. La prsence dulcrations
aphtodes (petites ulcrations superficielles sigeant sur muqueuse
saine) est caractristique : ces lsions ne sont pas observes dans
la RCH, mais elles peuvent aussi tre notes dans des colites infec-
tieuses. Lanus et lilon terminal peuvent tre touchs.
Des pseudopolypes et des cicatrices dulcrations peuvent
tre observs dans les deux affections et correspondent des
lsions de rparation.
Laspect histologique caractristique de MICI est lassociation :
dune inflammation intestinale chronique comportant une atro-
phie muqueuse, un infiltrat lymphoplasmocytaire du chorion et
une dsorganisation de larchitecture des glandes ; de signes
dactivit, marqus par un infiltrat polynuclaires qui dtruit
par endroit les glandes (abcs cryptiques).
Il est important de faire des biopsies dans les zones lss, mais
aussi dans les zones qui apparaissent macroscopiquement sai-
nes pour aider la distinction entre maladie de Crohn et RCH.
Dans celle-ci, les lsions sont homognes sans intervalle micro-
scopique sain. Dans celle-l, elles sont habituellement htrognes,
avec des renforcements focaux et des zones microscopiques saines.
De plus, on observe dans 30 50 % des cas des granulomes pi-
thliodes et giganto-cellulaires sans ncrose caseuse. Ce signe
histologique, trs vocateur mais non spcifique (il peut tre observ
dans certaines colites infectieuses), nest pas observ dans la RCH ;
il nest pas indispensable au diagnostic de maladie de Crohn. Lat-
teinte transmurale avec une fibrose paritale et une augmentation
de la graisse dans les msos adjacents (fat wrapping) sont aussi
trs caractristiques, mais ils ne peuvent tre dtects sur des
biopsies endoscopiques.
Une atteinte macro- ou microscopique des segments digestifs
suprieurs (estomac et duodnum surtout) peut tre observe dans
la maladie de Crohn, mais non dans la RCH. La recherche de ces
lsions est utile lorsquil existe des symptmes gastro-duodnaux
ou pour aider la distinction des deux affections.
2. Radiologie
Dans la maladie de Crohn, le transit baryt de lintestin grle
permet didentifier les atteintes duodnales, jjunales ou ilales
sous la forme dimages de soustraction correspondant linfiltra-
tion paritale et aux stnoses, et dimages/addition correspondant
aux ulcrations et aux fistules. Ces lsions sont volontiers asy-
mtriques et segmentaires. Latteinte de lilon terminal est souvent
caractristique. La ralisation et linterprtation de cet examen
demande toutefois une bonne exprience. Des tudes utilisant
lentroscopie ou la vidocapsule ont, de plus, montr quil tait
souvent mis en dfaut pour la dtection des lsions mineures.
Lchographie et la tomodensitomtrie montrent lpaississement
parital caractristique (mais non spcifique) et les modifications
de latmosphre pri-intestinale (densification des msos, abcs,
fistules). Ces examens sont trs utiles lorsque lon suspecte une
complication.
Le lavement baryt garde de rares indications dans les MICI :
stnoses infranchissables, recherche de fistules ou de micro-
rectocolite.
Douleur abdominale, Crohn Trouble fonctionnel
diarrhe chronique digestif
Diarrhe aigu Crohn (et RCH) Gastro-entrite
fbrile infectieuse
Abdomen Crohn Appendicite
chirurgical Adnolymphite
msentrique
Occlusion sur bride
Rectorragies RCH (et Crohn) Hmorrodes,
fissure anale
Douleur anale Crohn Abcs/fistule
ou fissure
non spcifique
Signes dalerte devant conduire voquer le diagnostic de MICI
L symptmes persistants au-del de 1 2 semaines
L amaigrissement
L syndrome inflammatoire
L anmie
L antcdent familial de MICI
L signes anaux
L signes extradigestifs
SYMPTMES MI CI
DI AGNOSTI CS
SOUVENT VOQUS
Signes rvlateurs et diagnostics
diffrentiels souvent voqus,
avant les explorations digestives
Tableau 2
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21 64
3. Srologie
Des anticorps anti-polynuclaires neutrophiles de localisation
prinuclaire (pANCA) sont prsents dans environ 70 % des cas
de RCH et dans moins de 20 % des cas de maladie de Crohn. Des
anticorps anti-Saccharomyces cerivisi (ASCA) sont prsents
dans 50 60 % des cas de maladie de Crohn. Dans les cas o la
distinction entre maladie de Crohn et RCH est difficile, le dosage
des ANCA et ASCA est toutefois dun apport limit : en effet, les
ANCA sont plus souvent positifs dans les formes coliques pures de
maladie de Crohn ; dans les colites indtermines, il est frquent
dobserver une ngativit des deux types danticorps. De mme,
ltude des mutations de NOD2 est inutile dans ce contexte, car
elles sont gnralement absentes dans les formes coliques pures
de maladie de Crohn.
DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Les diagnostics souvent voqus avant la pratique dexplo-
rations digestives sont indiqus dans le tableau 2.
Dans les colites, le problme lors de la premire pousse est
surtout dcarter une tiologie infectieuse. Laspect endosco-
pique des MICI peut tre observe dans des colites Shighella,
Salmonella non typhi, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile,
ou dans lamibiase, justifiant une recherche microbiologique de ces
agents dans les selles ou sur les biopsies. Les signes dinflam-
mation chronique sur les biopsies sont un bon argument pour
une MICI, mais ils peuvent manquer la premire pousse. Chez
les patients immunodprims, on doit galement voquer une
colite cytomgalovirus (inclusions virales sur les biopsies). On
peut aussi tre amen discuter une colite ischmique ou mdi-
camenteuse (AINS).
Dans les formes ilales ou ilocoliques droites de maladie de
Crohn, on est amen discuter une appendicite aigu (intrt
de lchographie ou de la tomodensitomtrie), une ilite ou ilo-
colite infectieuse (yersiniose, tuberculose), un lymphome intes-
tinal, plus rarement une tumeur colique droite. Les formes jjunales
ou ilales tendues font discuter une tuberculose, un lymphome,
une maladie cliaque ou une maladie de Whipple.
En prsence dune ilocolite dvolution chronique, on discute
parfois une vascularite (purpura rhumatode, maladie de Behet,
maladie de Churg et Strauss, priartrite noueuse, maladie de
Wegener) ou une entropathie ischmique.
SITUATIONS URGENTES
POUSSES SVRES DE COLITE
Ce tableau est plus souvent observ dans la RCH, mais il peut
aussi tre rencontr dans la maladie de Crohn colique ; il peut
inaugurer la maladie. Les lments du tableau de colite grave
sont un nombre lev dmissions glairo-sanglantes (plus de
6/24 heures), une fivre (> 38 C), une tachycardie (> 90/mm),
une anmie (< 10 g/dL), une lvation de la vitesse de sdimen-
tation (> 30 mm la 1
re
heure) et de la CRP (protine C ractive)
IMMUNOPATHOLOGIE
Maladie de Crohn et rectocolite hmorragique
[> 40 mg/L], et une hypoalbuminmie (< 30 g/L). La coloscopie
montre habituellement des ulcrations larges et profondes. Dans
les cas les plus svres, on observe un vritable tableau toxique;
la radiographie dabdomen sans prparation (clichs raliss en
position couche) peut montrer une dilatation colique aigu
(colectasie) dfinie par le diamtre du clon transverse suprieur
6 cm. Les risques sont la perforation colique et lhmorragie
colique profuse. Un traitement mdical intensif doit tre mis en
place en milieu hospitalier ; son chec conduit une colectomie
en urgence.
PERFORATIONS, ABCS, FISTULES
La perforation en pritoine libre, responsable dune prito-
nite, peut tre observe dans les deux types de MICI. Il est cepen-
dant plus frquent, dans la maladie de Crohn, dobserver des per-
forations en atmosphre cloisonne, avec la constitution dun
abcs intra-abdominal (ou rtropritonal) et (ou) de fistule(s)
vers un organe de voisinage (grle, clon, vessie) ou vers la
paroi abdominale.
LOCALISATIONS ANO-PRINALES
DE LA MALADIE DE CROHN
Les lsions primaires de la maladie de Crohn sont des ulcra-
tions canalaires. Elles se distinguent des fissures anales banales
par leur localisation atypique et lexistence dun bourrelet inflam-
matoire caractristique (pseudomarisque). Elles peuvent tre
indolores ou responsables de douleurs fissuraires. Elles sont le
point de dpart de trajets fistuleux et dabcs dans la rgion pri-
anale. Des orifices secondaires peuvent souvrir au niveau de la
peau prinale, de la vulve ou du vagin. Les fistules complexes,
multiples peuvent tre lorigine dune destruction sphinct-
rienne et dune incontinence.
STNOSES ET OCCLUSIONS
La raction inflammatoire et la fibrose observes dans la ma-
ladie de Crohn sont lorigine de rtrcissements intestinaux qui
conduisent des tableaux docclusion chronique, parfois une
occlusion aigu. Les stnoses symptomatiques sigent le plus
souvent sur lintestin grle. Les stnoses coliques sont excep-
tionnelles dans la RCH, et doivent faire suspecter un cancer colo-
rectal sous-jacent.
DNUTRITION ET CARENCES
La dnutrition observe au cours des MICI relve de plusieurs
mcanismes : anorexie, peur alimentaire du fait de la douleur,
rgimes dexclusion trop stricts, exsudation protique (lsions
tendues du grle ou pousse svre de colite) ou malabsorption
(consquence de rsections intestinales itratives ou plus rarement
dune atteinte diffuse de lintestin grle). Chez lenfant, on observe
frquemment un retard staturo-pondral, aggrav par la prise
de corticodes.
Parmi les carences spcifiques, lanmie ferriprive, due lin-
flammation et au saignement chronique, est la plus frquente.
Une carence en vitamine B12 est surtout observe aprs rsection
ilale. Une ostopnie est frquente, une vritable ostoporose
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plus rare (rle des corticodes). Les autres carences (vitamines,
oligolments) sont plus rares, gnralement associes une
dnutrition svre ou une malabsorption.
MANIFESTATIONS EXTRADIGESTIVES
ET ASSOCIATIONS DAUTRES AFFECTIONS
Des manifestations extradigestives sont observes dans la
maladie de Crohn et dans la RCH. La plupart dentre elles voluent
paralllement aux pousses intestinales. Elles sont dcrites dans
le tableau 3. Les manifestations les plus frquentes sont les poly-
arthrites, laphtose buccale, lrythme noueux, et luvite.
Il existe une association privilgie avec deux autres affections
inflammatoires chroniques : la spondylarthrite ankylosante (il sagit
souvent dune sacro-iliite isole, plus rarement dune vritable
pelvispondylite) et la cholangite sclrosante primitive (souvent
associe une colite tendue mais peu symptomatique). Lvo-
lution est indpendante de la maladie intestinale. Dautres asso-
ciations, plus rares, sont signales dans le tableau 3.
Les MICI favorisent la survenue daccidents thromboemboliques,
notamment dans les phases trs inflammatoires. Un traitement
prventif est donc justifi lors des pousses svres et des inter-
ventions chirurgicales.
VOLUTION LONG TERME
ET RISQUES VOLUTIFS
PROFILS VOLUTIFS
La plupart des malades atteints de MICI ont une volution
marque par des pousses symptomatiques entrecoupes de
phases de rmission. Entre les pousses, des lsions inflamma-
toires peuvent persister et rester silencieuses. Moins de 10 % des
malades ont une volution chronique continue, avec des symp-
tmes permanents. Les facteurs les mieux identifis pour le
dclenchement de pousses sont la prise danti-inflammatoires
non strodiens (dans les deux types de MICI) et larrt du tabac
dans la RCH. Le rle des infections intestinales intercurrentes et
des vnements stressants nest pas bien dmontr.
Les MICI restent des maladies incurables, sauf la RCH mais au
prix dune coloproctectomie ; 20 30 % des malades atteints de
RCH sont oprs au cours du suivi. Dans la maladie de Crohn, on
estime que 70 80 % des malades devront avoir au moins une
intervention chirurgicale de rsection. On observe chez certains
malades une tendance lextinction de la maladie, mais on ne
connat pas de facteurs prdictifs de cette volution.
CANCER
La frquence du cancer colorectal est accrue dans la RCH :
on estime le risque 10 % aprs 20 ans dvolution et 20 %
aprs 30 ans. Les facteurs de risque sont des lsions tendues
en amont de langle colique gauche, une longue dure dvolution,
des antcdents familiaux de cancer colorectal et lassociation
une cholangite sclrosante. La prise rgulire de drivs salicyls
Articulations Arthralgies 50 %
priphriques
Arthrites 5 15 %
priphriques
Sacro-iliite
1
4 20 %
Pelvispondylite
1
1 8 %
il Uvite 5 %
Conjonctivite < 5 %
/kratite
Peau/muqueuses Aphtes 10 20 %
rythme noueux 5 %
Pyoderma 1 3 %
gangrenosum
Syndrome de Sweet Rare
Granulomes cutans Rare
Lsions buccales Rare
ou ORL
Psoriasis
1
Rare
Voies biliaires Cholangite 1 5 %
sclrosante
1
Pancras Pancratite Rare
aigu ou chronique
Vaisseaux Thromboses
veineuses
1
Frquence accrue
artrielles
1
Rare
Poumon Atteinte Rare
tracho-bronchique
Bronchiolite
oblitrante Rare
Systme nerveux Polyradiculonvrite Rare
Affections Rare
dmylinisantes
1
Systme Dficit immunitaire Rare
hmatopotique primitif
1
Thrombopnie Rare
auto-immune
1
Hmolyse Rare
auto-immune
1
Rein Nphropathie Rare
interstitielle
Glomrulopathie Rare
(IgA)
1
Atteintes Amylose AA
1
Rare
systmiques Vascularites
1
Rare
ORGANE TYPE DATTEI NTE FRQUENCE
Manifestations extra-digestives
des MICI et maladies associes
1
Tableau 3
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IMMUNOPATHOLOGIE
Maladie de Crohn et rectocolite
POINTS FORTS
> Les maladies inflammatoires regroupent la rectocolite
hmorragique dont les lsions sont limites au rectum
et au clon, et la maladie de Crohn qui peut affecter
tous les segments du tube digestif. Les MICI sont
caractrises par une inflammation chronique excessive
au niveau de la muqueuse intestinale dont llment
dclenchant est la flore bactrienne intestinale.
> Les MICI touchent souvent des sujets jeunes ;
lincidence de la maladie de Crohn augmente actuellement.
Des mutations du gne NOD2/CARD15 impliques
dans limmunit inne ont t identifies chez certains
malades atteints de maladie de Crohn. Le tabac joue
un rle aggravant dans la maladie de Crohn et protecteur
dans la rectocolite hmorragique.
> Les signes caractristiques de la maladie de Crohn
sont une diarrhe et des douleurs abdominales
associes un syndrome inflammatoire. La persistance
de ces symptmes et anomalies pendant plus
de 2 semaines doit faire envisager le diagnostic.
Les signes caractristiques de la rectocolite hmorragique
sont des missions frquentes et sanglantes.
> Lexamen qui permet, dans la plupart des cas,
le diagnostic de MICI est lilocoloscopie avec biopsies.
Les anomalies histologiques dans les MICI sont
une inflammation chronique associe des signes
dactivit ; des granulomes pithliodes sont trouvs
dans 30 50 % des cas de maladie de Crohn.
> La tomodensitomtrie abdominale est un examen
trs utile pour la recherche de complications
dans la maladie de Crohn.
> La principale complication de la rectocolite hmorragique
est la survenue dune pousse svre qui peut conduire
une intervention de colectomie en urgence.
Dans la maladie de Crohn, on peut observer stnoses
et occlusions, fistules et abcs intra-abdominaux
et des lsions anoprinales.
> Le risque de cancer colorectal est accru dans les MICI.
> Les maladies inflammatoires sont des affections
chroniques parfois invalidantes mais leur mortalit
est aujourdhui devenue trs faible.
retenir
semble avoir un rle protecteur. Un dpistage est mis en place
partir de la 10
e
anne dvolution dans les RCH tendues avec
des coloscopies rgulires comportant des biopsies multiples.
Lorsquune dysplasie est dtecte, une colectomie prophylac-
tique est propose.
Il existe aussi un risque de cancer colorectal dans les formes
coliques tendues de la maladie de Crohn, comparable celui de
la RCH ; une surveillance identique est donc applique dans cette
situation. La frquence du cancer de lintestin grle est aussi
accrue.
RETENTISSEMENT DE LA MALADIE
Malgr une altration notable de la qualit de vie au cours
des phases dactivit de la maladie, la plupart des patients gardent
une vie sociale, professionnelle et familiale proche de la normale.
Mais certains ont une maladie svre et invalidante, source dab-
sentisme ou dincapacit au travail. Les principales craintes
quils expriment sont le caractre trs imprvisible des pous-
ses, la peur de la chirurgie (en particulier des stomies), et des
effets secondaires de certains traitements (corticodes). Il est fr-
quent dobserver des manifestations anxieuses ou dpressives,
notamment dans les priodes dactivit de la maladie.
MORTALIT
La mortalit des MICI est aujourdhui peine suprieure
celle de la population gnrale. Les principales causes de dcs lies
la maladie sont les complications dinterventions chirurgicales
(sepsis, accidents thromboemboliques) et le cancer colorectal.
Lors des pousses, lobjectif est de contrler rapidement les
symptmes. Le choix du traitement dpend du type de MICI, de
lintensit des symptmes, de la topographie des lsions, mais
aussi de lefficacit et de la tolrance des traitements antrieurs.
La symptomatologie clinique est le principal lment qui guide
le traitement, les donnes endoscopiques et les tests biologiques
inflammatoires ntant pas utiliss pour effectuer les ajustements
thrapeutiques. On utilise essentiellement les drivs de lacide
5-aminosalicylique (msalazine, olsalazine, sulfasalazine) et les
corticodes (prednisone ou budsonide). Dans les pousses les
plus svres ou rsistant aux corticodes, on a recours la ciclo-
sporine dans la RCH ou aux anticorps monoclonaux anti-TNF
(tumor necrosis factor) [infliximab] dans la maladie de Crohn.
Les techniques de nutrition artificielle sont moins utilises aujour-
dhui, rserves aux patients dnutris.
Lorsque la rmission clinique est obtenue, un traitement visant
viter de nouvelles pousses est instaur. Il est fonction de
lvolutivit de la maladie : frquence et svrit des pousses,
risque de complications. On utilise les drivs 5-aminosalicyls,
surtout efficaces dans la RCH, et des immunosuppresseurs (aza-
thioprine, mercaptopurine ou mthotrexate). Des injections
rgulires dinfliximab sont proposes dans les formes les plus
svres.
La chirurgie est rserve aux checs du traitement mdical
ou aux complications. Dans la RCH, lintervention consiste en
une colectomie totale. Une proctectomie est souvent associe,
le rtablissement de continuit tant fait par une anastomose
ilo-anale avec confection dun rservoir ilal. Dans la maladie
de Crohn, les interventions sont des rsections du grle ou du
clon, emportant les segments les plus lss. Dans les stnoses,
il est parfois possible de raliser des stricturoplasties (largis-
sement du calibre intestinal sans rsection).
Pour attnuer le retentissement de la maladie, les contraintes
injustifies doivent tre vites : rgimes alimentaires excessifs,
arrts de travail ou de scolarit prolongs, hospitalisations ou explo-
rations inutiles, reclassements professionnels non justifis. I
(v. MINI TEST DE LECTURE, p. 2176)
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Pathologie de lappareil locomoteur
Q 119
Physiopathologie
La MH et la PPR sont des maladies dysimmunitaires
inflammatoires. Aucune tude pidmiologique na mis
en vidence dlment tiologique convaincant dans
lenvironnement (infectieux, toxique, ensoleillement).
La MH est une vascularite qui atteint essentiellement les
artres riches en tissu lastique ; les lsions inflammatoires
sinterrompent avec la limitante lastique interne (cela
explique labsence datteinte histologique intracrnienne).
Laspect caractristique est celui du granulome lasto-
phagique centr sur la limitante lastique interne qui
est fragmente au contact des cellules gantes. La MH
semble tre une maladie auto-immune mdiation cel-
lulaire (contre un antigne de llastine expos par le
vieillissement artriel ?), ventuellement sur un terrain
gntique prdisposant, tout en sachant que les formes
familiales sont exceptionnelles. Les recherches dauto-
anticorps classiques dans les maladies auto-immunes sont
ngatives dans la MH, hormis la recherche danticorps
anti-cardiolipine chez 1 malade sur 2, un taux faible.
Maladie de Horton
Diagnostic clinique
1. Signes cliniques vocateurs
Le dbut est progressif.
Une fivre sobserve dans 50 % des cas, modre
(rarement leve). Ainsi, la MH est la cause retrouve
1 fois sur 8 dans le cadre des fivres prolonges nues
des personnes ges.
Il peut exister un amaigrissement (50 %), une asthnie et
des sueurs nocturnes.
Les cphales (60%) sont souvent rvlatrices, lanci-
nantes, parfois pulsatiles, permanentes (possibilit dac-
calmies assez longues), pouvant entraner une insomnie.
Elles sont typiquement temporales ou fronto-temporales,
parfois diffuses. Lhypersensibilit douloureuse du cuir
chevelu au toucher (au contact de loreiller, du peigne)
est caractristique. Lartre temporale peut former un
pidmiologie
Il sagit de maladies touchant les personnes ges :
lincidence de la maladie de Horton (MH) augmente
partir de 60 ans, et elle est maximale entre 70 et 80 ans. La
pseudo-polyarthrite rhizomlique (PPR) peut tre observe
plus souvent ds la cinquantaine. Ces affections sont
relativement rares. La prvalence la plus leve a t
note en Europe du Nord. Au sein des populations
noires, maghrbines et asiatiques, la MH et la PPR sont
exceptionnelles. En France, un mdecin gnraliste
diagnostique autant de MH que de PPR isoles, une de
chaque en moyenne environ tous les 10 ans. Contrairement
la PPR, qui est par dfinition cliniquement parlante, il
semble que nombre de MH soient cliniquement latentes
et non diagnostiques. La prdominance fminine est des
deux tiers, ce qui est logique dans ces tranches dge.
Maladie de Horton
et pseudopolyarthrite
rhizomlique
PR Jacques BARRIER
Service de mdecine interne B Htel-Dieu, CHU de Nantes, 44000 Nantes.
La maladie de Horton (MH) est aussi dnomme
artrite temporale des sujets gs ou artrite
cellules gantes. Cette atteinte artrielle
inflammatoire segmentaire et plurifocale
prdomine dans le territoire cphalique
(essentiellement aux branches de la carotide
externe et particulirement lartre temporale
superficielle) ; elle peut diffuser tous les gros
troncs artriels.
La pseudopolyarthrite rhizomlique (PPR)
est un rhumatisme inflammatoire des ceintures.
Il est le plus souvent isol ; cependant,
il accompagne prs de 50 % des maladies
de Horton, et certaines pseudo-polyarthrites
rhizomliques apparemment isoles au dbut se
rvlent secondairement tre dauthentiques
maladies de Horton.
Des liens existent entre ces 2 affections,
mais la prise en charge diagnostique
et thrapeutique (galement la corticothrapie)
est sensiblement diffrente, ce qui impose
de les tudier sparment.
cordon saillant inflammatoire sensible, avec abolition du
pouls. La douleur peut tre cervico-occipitale ou apparatre
la mastication sous la forme dune faiblesse douloureuse
des muscles masticateurs, ralisant la claudication
intermittente de la mchoire dans 1 cas sur 3.
Les manifestations ophtalmologiques (1 malade sur 5)
reprsentent le risque volutif majeur de la maladie. La
neuropathie optique ischmique antrieure aigu est la
forme habituelle. Latteinte optique rtrobulbaire ou
locclusion de lartre centrale de la rtine ou dune de
ses branches sont plus rares. Latteinte oculaire est excep-
tionnellement initiale et succde souvent une priode
plus ou moins longue de MH non diagnostique.
Lamaurose (15%) survient souvent de faon rapidement
progressive. La bilatralisation rapide de lamaurose
avec ccit est redoutable et justifie un traitement dur-
gence. Les signes dalerte doivent tre imprativement
identifis et traits (flou visuel transitoire, mais aussi un
ptosis ou une diplopie transitoire). Rien, cliniquement
ou biologiquement, ne permet de prvoir la survenue
des complications oculaires. Lorsque le traitement corti-
code est commenc, les atteintes oculaires deviennent
exceptionnelles.
Parmi les manifestations rhumatologiques, la PPR
est la plus frquente (50 %). Les douleurs de rythme
inflammatoire touchent les ceintures, dune part scapulaire,
dautre part pelvienne (v. infra). On a exceptionnellement
une polyarthrite, une oligo-arthrite, une monoarthrite
des grosses articulations.
Latteinte des gros troncs artriels est sous-estime,
voque cliniquement chez 1 malade sur 10. Le syndrome
de larc aortique (atteinte des artres sous-clavires et
axillaires) est le plus frquent. Latteinte aortique est
exceptionnellement constate mais elle peut tre mortelle.
Elle peut saccompagner dune insuffisance aortique,
dune dilatation fusiforme ou anvrismale, voire dune
dissection, dune rupture ou dune thrombose coronaire
par extension de la vascularite. Les atteintes artrielles
des membres infrieurs sont possibles.
2. Signes cliniques trompeurs
Les manifestations neurologiques (en dehors des
cphales et des signes neuro-ophtalmologiques) sont
rares : accidents vasculaires crbraux (environ 3 %)
potentiellement graves (athrome, embolie ou artrite
inflammatoire ?) ; atteintes des nerfs crniens ; neuropa-
thies priphriques ; surdits.
On a dcrit rarement un trismus, une dysphonie ou une
dysphagie, rvlant une MH.
Des manifestations psychiatriques varies spcifiques
ont t dcrites, diffrencier des complications parfois
similaires de la corticothrapie dose leve.
Les manifestations hpatiques sont cliniquement asympto-
matiques (cholestase modre 1 fois sur 2 avec possibilit
dune lvation des transaminases).
Les manifestations respiratoires ne sont pas exception-
nelles, parfois rvlatrices et corticosensibles. Il y a parfois
une toux, non productive. Ont t dcrites des pleursies,
des opacits pulmonaires radiologiques rticulonodulaires.
Les signes cutano-muqueux sont rares, si on exclut
les signes locaux temporaux : ncrose du scalp, de la
langue, du voile du palais, rares cas ddme plus ou
moins localis de la face.
Des artrites spcifiques ont t exceptionnellement
observes tous les niveaux : mammaire, msentrique,
ovarien, utrin, pancratique, splnique, rnal, etc.
Une atteinte hypophysaire peut tre rvle par un
hypopituitarisme ou un syndrome de scrtion inappropri
dhormone antidiurtique.
Cest lexistence dun syndrome inflammatoire biologique
inexpliqu par ailleurs qui doit faire voquer le diagnostic
devant des symptmes dallure banale (tels que la cphale).
La fivre nue durable ainsi quun syndrome inflammatoire
isol doivent faire discuter les autres causes classiques chez
la personne ge (infectieuses, cancers et lymphomes,
autres pathologies dysimmunitaires).
Le diagnostic diffrentiel clinique de lartrite des gros
troncs avec lathrome est difficile. Les aspects angio-
graphiques sont diffrents de ceux de lathrome : il
sagit frquemment de longs segments de stnose art-
rielle effile, alternant avec des zones de calibre normal
ou parfois augment. Le diagnostic diffrentiel avec la
maladie de Takayasu, en cas datteinte des gros troncs
aortiques, a des bases cliniques, radiologiques et histo-
logiques. La symptomatologie temporale chez une per-
sonne ge est largument majeur pour une MH; en
effet, les signes temporaux manquent dans la maladie de
Takayasu qui concerne la femme jeune et dont le dbut
habituel est entre 10 et 30 ans (v. infra).
Diagnostic biologique
Le syndrome inflammatoire biologique marqu est
un argument diagnostique important. La vitesse de sdi-
mentation (VS) est presque toujours suprieure 50 mm
(1
re
heure) et atteint souvent 100 mm. Les maladies avec
vitesse de sdimentation normale sont possibles (mais
exceptionnelles). La protine C ractive (CRP), protine
de linflammation cintique rapide, est la premire
normalise sous traitement (1 2 semaines de cortico-
thrapie orale efficace). La vitesse de sdimentation,
lorosomucode et lhaptoglobine sont les derniers
redevenir normaux. En pratique, lutilisation de la vitesse
de sdimentation seule peut suffire dans la majorit des
cas, mais la lenteur de sa normalisation expose au risque
dun surdosage en corticodes lors du traitement
dattaque. En pratique, lutilisation de la protine C
ractive est une aide prcieuse pour suivre la ralit
de linflammation biologique.
Une anmie inflammatoire, une hyperleucocytose
neutrophile ou une hyperplaquettose sont banales. Est
discute par ailleurs une activation de la coagulation la
phase active de la MH (risque de thrombose).
La prsence dIgG anticardiolipine un taux faible
est note chez 50 % des malades, avec un retour la
MAL ADI E DE HORTON E T P S E UDOP OLYART HR I T E R HI Z OM L I QUE
Traitement
Il est bas sur la corticothrapie prolonge dans tous les
cas. Les modalits de prescription varient selon les
praticiens ; cependant, il existe un consensus sur la
ncessit dune pargne cortisonique maximale.
1. Traitement initial
Le traitement dattaque des formes cliniques simples
de la MH est une corticothrapie dose moyenne, variant
entre 0,5 et 0,7 mg/kg/j. Pour beaucoup, 0,5 mg/kg/j
apparat une dose suffisante. La corticothrapie a une
action rapide et spectaculaire (argument diagnostique
important). Il nest pas ncessaire dattendre davoir
ralis la biopsie dartre temporale et den avoir le
rsultat pour dbuter le traitement. En attaque, la predni-
sone (ou lquivalent de mthylprednisolone, ou predni-
solone) est donne per os en 2 prises chaque jour, puis
lors de la dcroissance posologique en une prise matinale.
Cette prise unique le matin a un effet moins dpresseur
de laxe hypoythalamo-hypophyso-surrnal.
Les formes cliniques graves de MH, cest--dire avec un
trouble oculaire, ou un syndrome de menace vasculaire
(en particulier coronaire et neurologique) sont une indi-
cation pour un traitement corticode urgent et plus intense.
En cas datteinte oculaire, on utilise donc des doses plus
leves de prednisone per os (1 mg/kg/j ou plus), voire
la mthylprednisolone parentrale soit intramusculaire
(80 100 mg/j) soit intraveineuse (bolus de 240 mg).
La diminution de la corticothrapie est entreprise ds
la normalisation de la protine C ractive (habituellement
1 2 semaines). La diminution est dabord rapide: souvent,
on peut atteindre la moiti de la dose initiale en 4 semaines,
par paliers uniformes dune semaine. La rduction est
ensuite plus lente, par paliers de 1 2,5 mg tous les 7 ou
15 jours, ou mme tous les mois, en recherchant une
adaptation de la dcroissance chaque personne. Il faut
viser imprativement en finalit la dose dentretien qui
maintient le malade asymptomatique avec un bilan
inflammatoire biologique normal.
normale aprs un plusieurs mois de traitement (ces
anticorps seraient les tmoins des lsions vasculaires et
non pas primitifs).
Les signes biologiques classiques dans dautres
maladies dysimmunitaires ne sont daucune aide pour
le diagnostic de la MH, quil sagisse des facteurs anti-
nuclaires ou de facteurs rhumatodes, ce qui plaide contre
un mcanisme auto-immun comparable celui des
connectivites non spcifiques dorgane. La recherche
danticorps anti-cytoplasme des polynuclaires (ANCA)
est en rgle ngative lorsquon utilise la technique
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).
Diagnostic histologique
Il repose sur la biopsie dartre temporale sous anesthsie
locale. La clinique oriente le lieu du prlvement.
Lorsque la symptomatologie clinique est typique, il faut
savoir que la biopsie de lartre temporale nest pas
indispensable la dcision thrapeutique. Ltude histo-
logique apporte des arguments de certitude du diagnostic,
mais le caractre segmentaire des lsions entrane un
risque de faux ngatifs. La sensibilit diagnostique
dune biopsie dartre temporale unilatrale avoisine 75 %,
condition que le prlvement soit de 3 cm au moins.
La biopsie bilatrale demble a une meilleure sensibilit.
Lhistologie typique de la MH associe une destruction
des cellules musculaires lisses de la mdia, un infiltrat
inflammatoire des tuniques artrielles prdominant au
niveau de la mdia, (lymphocytes, histiocytes, polynu-
claires), une destruction de la limitante lastique interne
avec une raction inflammatoire histiocytaire son contact
(prsence inconstante mais vocatrice de cellules gantes).
Le thrombus est trs frquent, en regard des lsions
immunologiquement actives (plus de 80 %). Les vasa
vasorum sont souvent le sige dune raction inflamma-
toire. Les images histologiques peuvent persister de
nombreux mois, mme sous traitement.
titre anecdotique, linflammation de lartre temporale
peut correspondre la localisation dautres vascularites
systmiques (surtout priartrite noueuse, voire angite
de Churg et Strauss ou maladie de Wegener). Nous
avons vu que le diagnostic diffrentiel avec la maladie
de Takayasu, en cas datteinte des gros troncs aortiques,
a des bases cliniques, radiologiques et histologiques.
Dans la MH et la maladie de Takayasu, lhistologie est
diffrente. Dans la maladie de Takayasu, linflammation
est plus externe au niveau de la tunique artrielle.
En fait, le diagnostic histologique nest positif que dans
2 cas sur 3. Pour les autres malades, lorsquon runit un
certain nombre de symptmes cliniques et biologiques,
la probabilit de se tromper est trs faible. Lge et le
syndrome inflammatoire majeur sont des arguments
importants, condition davoir limin soigneusement
une affection autre, en particulier infectieuse. Aprs
quelques mois de surveillance, avec une corticothrapie
qui apparat efficace (test thrapeutique dans un
certain nombre de cas), il est rare que lon revienne
sur le diagnostic.
Prsence dau moins 3 des 5 critres suivants :
dbut de la maladie aprs 50 ans
cphales rcentes
sensibilit ou diminution des battements dune artre
temporale
vitesse de sdimentation suprieure 50 mm
la 1
re
heure
biopsie dartre temporale montrant des lsions
de vascularite
Selon lAmerican College of Rheumatology (ACR).
Critres diagnostiques
de la maladie de Horton
TABLEAU
La dose dentretien doit tre la plus proche possible de
5 mg/j ( dose de scurit cest--dire sans effet secon-
daire). On maintient alors cette dose minimale en palier
prolong environ 3 6 mois avant de tenter le sevrage.
2. Sevrage de la corticothrapie
La dure de la corticothrapie est souvent excessive
(> 3 ans) en labsence de paramtre clinique ou biologique
fiable prdictif de la gurison de la maladie, ce qui permet-
trait darrter plus prcocement le traitement corticode. Le
sevrage consiste poursuivre la dcroissance de la cortico-
thrapie de 1 mg par mois jusqu larrt. Sil est pro-
gressif, le sevrage nentrane pas dinsuffisance surrnale
dfinitive, mais un tiers des malades ont une dficience
fonctionnelle surrnale transitoire modre. Cest la raison
pour laquelle certains prconisent ladjonction dune
hormonothrapie substitutive par lhydrocortisone (20
30 mg/j per os) partir de 5 7 mg de prednisone par
jour. Lhydrocortisone est arrte progressivement, 1 3 mois
aprs larrt de la prednisone elle-mme, en saidant
ventuellement de linformation obtenue sur la fonction
surrnale par un test au Synacthne immdiat.
Toute reprise volutive, clinique ou biologique (environ
1 fois sur 3), impose soit laugmentation de la dose (en
reprenant la dose antrieurement efficace), soit la pro-
longation dun palier. La corticothrapie jours alterns
nest pas recommande. Ces reprises volutives sont
assez frquentes (un tiers des cas environ) mais ont rare-
ment la gravit potentielle initiale : il sagit dune simple
reprise biologique, voire des douleurs de PPR.
En rgle gnrale, la modulation du traitement est fonction
du dosage des protines de linflammation, en premier
lieu de la protine C ractive, qui donne vraisemblablement
une meilleure approche temporelle de lvolutivit que
la vitesse de sdimentation.
Il ne faut pas confondre avec une insuffisance surrnale
ou une reprise volutive de la maladie, un syndrome de
privation cortisonique parfois trompeur (fivre, douleurs
diffuses, asthnie, anxit) mais qui rgresse spontanment
en quelques jours ou semaines.
3. Complications de la corticothrapie
Chez ces personnes ges, les effets iatrogniques de la
corticothrapie sont frquents (environ 30% la premire
anne), mais ils nimposent en gnral pas son arrt.
Les signes classiques de lhypercorticisme doivent
tre reconnus : adiposit et pilosit du visage, buffalo-
neck, nervosit, atrophie cutane, etc.
Les complications les plus redoutes sont surtout
osto-articulaires, domines par lostoporose et ses
complications fracturaires (au 1
er
rang desquelles les
fractures vertbrales et moins souvent les fractures de
lextrmit suprieure du fmur). Il ne faut pas en sous-
estimer la gravit. Lostoncrose de la tte fmorale,
hlas imprvisible, est heureusement rare !
Toutes les autres complications de la corticothrapie
prolonge sont possibles : ulcre gastrique que lon peut
dordinaire traiter avec efficacit ; dcompensation dun
diabte pouvant ncessiter une insulinothrapie; aggravation
dune hypertension artrielle (HTA) ; hypokalimie; infections
diverses. Un antcdent de tuberculose impose une simple
surveillance (si le traitement avait t adquat). Il faut
avoir lesprit la possibilit dune complication de sigmo-
dite, toujours grave sur ce terrain, dautant que le diagnostic
est souvent retard par la corticothrapie. Les complications
oculaires (cataracte et glaucome) sont rares.
4. Alternatives thrapeutiques
Les autres possibilits thrapeutiques de la MH se discutent
en 2
de
intention : il sagit essentiellement des cas de cortico-
rsistance (chec absolu ou relatif du traitement dattaque)
ou de corticodpendance (impossibilit de descendre au
palier suivant sous peine de voir les symptmes rapparatre).
La dapsone (50 100 mg/j), en association aux corti-
codes, est souvent efficace. Mais elle a des effets
secondaires (hmolyse quasi constante, dpendante de
la dose; augmentation de la mthmoglobinmie). Dautres
effets secondaires sont imprvisibles : toxidermie, neuro-
pathies, atteinte hpatique ; laccident le plus grave est
lagranulocytose en dbut de traitement.
Les antipaludens de synthse ont t proposs avec
des rsultats irrguliers.
Les anti-inflammatoires non strodiens restent sans
action sur les signes artriels, en particulier oculaires ;
ils ne peuvent pas par consquent tre utiliss seuls.
Le mthotrexate en seconde intention, dans les formes
corticorsistantes ou corticodpendantes, semble avoir
une certaine efficacit faible dose (7,5 mg par semaine
comme dans la polyarthrite rhumatode, voire plus),
mais il y a un risque dagranulocytose.
Les autres immunodpresseurs (azathioprine, cyclo-
phosphamide) ont t rarement utiliss dans les formes
qui ne cdent pas des doses leves de corticodes, ou
avec une corticodpendance mal tolre.
5. Traitements associs
Le risque de fracture ostoporotique est prvenu par
lassociation calcium-vitamine D. En fonction du risque
de fracture ostoporotique, on peut proposer un traitement
prventif par bisphosphonates, lorsque la dose de cortisone
est suprieure 7,5 mg/j pour une dure de plus de 3 mois.
Les mesures habituelles sont associes : rgime sans
sel et sans sucres rapides, mais plutt hyperprotidique
la phase initiale du traitement, sans oublier de revenir
ensuite un rgime normal ; supplmentation en potassium
per os si hypokalimie. Pour prvenir latteinte musculaire
lie aux corticodes, lexercice musculaire quotidien est
fortement recommand (marche active).
Un traitement anticoagulant ou antiagrgeant pla-
quettaire, la phase initiale du traitement, nous parat
devoir tre recommand. En effet, lartrite est le sige
de thromboses locales, et des embolies artrielles ont t
bien dcrites. Elles surviennent la phase initiale de la
corticothrapie (activit procoagulante lie la maladie
et son traitement ?). Un traitement prventif permettrait
dviter un certain nombre de complications vasculaires
et de dcs prcoces. Les antiagrgeants, et en particulier
laspirine, nont pas t valus.
Il doit donc toujours tre men avec rigueur. La notion
de PPR paranoplasique, voque par certains, est
notre sens discutable. Le problme serait en fait dvo-
quer le diagnostic tort de MH devant une PPR qui
savrera devenir, aprs un nombre de mois parfois
important, une polyarthrite rhumatode ou une autre col-
lagnose. La persistance dune atteinte des petites arti-
culations priphriques doit faire reconsidrer systma-
tiquement le diagnostic, et voque le dveloppement
dune polyarthrite rhumatode.
On limine assez facilement une polymyosite, un mylome
et des mtastases osseuses.
Traitement
1. Corticothrapie
Il est classique dobserver une sensibilit spectaculaire
une dose de corticodes infrieure celle prescrite
dans la MH : 30 20 mg, voire mme de 10 15 mg/j
de prednisone ou dquivalent-prednisone. La rponse
doit tre spectaculaire. En cas de non-rponse, aprs
quelques jours, on peut tre amen doubler la dose
dattaque, en supputant quil sagit dune PPR accompa-
gnant une MH et non dune PPR isole. tant donn la
posologie de dpart plus faible, on effectue une dimi-
nution lente de la dose quotidienne ds le stade de 20 mg
quotidiens. Le traitement dentretien doit tre le plus
proche possible de la dose de scurit de 5 mg/j. La
dure du traitement est plus courte que dans la MH dans
la majorit des cas. Il est licite dessayer darrter le trai-
tement aprs 6 mois.
Pour ces diffrentes raisons (corticothrapie moins
intense et souvent plus courte) les complications du trai-
tement, si elles restent possibles, sont beaucoup moins
proccupantes. Cela nempche pas dappliquer toutes
les recommandations hygino-dittiques et les thra-
peutiques associes ( limage de la MH).
2. Autres traitements
Certains ont recommand lutilisation dautres thra-
peutiques moins agressives. Il sagit des antipaludens
de synthse, et mme des anti-inflammatoires non
strodiens. Il existe des succs rguliers avec ces
thrapeutiques ; cependant, un risque statistiquement
trs faible mais incontestable dapparition de lsions
oculaires thrombotiques dfinitives demeure, dans le
cas o la PPR serait associe une MH. Pour cette raison,
il parat ncessaire dutiliser les corticodes, seule thra-
peutique ayant fait la preuve dune action prventive
oculaire.
La dapsone et le mthotrexate ou un traitement anti-
thrombotique nont pas dintrt dans le traitement
dune PPR isole.
Pseudopolyarthrite rhizomlique
isole
Diagnostic positif
1. Examen clinique
Le diagnostic est clinique. Par dfinition, il ny a pas de
cphale ni datteinte des gros troncs artriels. Au
moment du diagnostic, il ny a aucune diffrence entre
les signes cliniques de PPR isole et associe une MH.
Le diagnostic peut tre retenu sur les arguments suivants :
ge suprieur 50 ans ; syndrome douloureux, de dbut
parfois assez brusque depuis au moins un mois, des
ceintures scapulaire et cervicale, pelvienne , de rythme
inflammatoire, nocturnes avec raideur matinale ; le
dbut peut tre asymtrique (unilatral ou prdominance
frquente de latteinte scapulaire). Les algies sont arti-
culaires autant que musculaires ; il existe souvent une
vritable impotence douloureuse, parfois pseudomyositique.
Le patient, par exemple, est dans lincapacit de lever le
bras pour se coiffer en raison de la douleur.
Une atteinte de ltat gnral (amaigrissement, fivre
modre et asthnie) est frquente. Une polyarthralgie
priphrique est possible, initiale, transitoire et pauci-
articulaire.
La dure de la PPR isole apparat plus courte que celle
de la MH, bien que de plus en plus des cas prolongs,
dpassant 2, 3 ou 4 ans, soients dcrits.
Il est admis dassurer le diagnostic grce un bilan
minimal. La PPR saccompagne dun syndrome inflam-
matoire biologique qui na rien de spcifique. Le syn-
drome inflammatoire biologique (vitesse de sdimentation,
protine C ractive) est souvent moins net. Les autres
signes biologiques sont identiques ceux de la MH.
Dans la PPR isole, cest--dire en labsence de signes
cphaliques ou datteinte des gros troncs artriels, la
probabilit de positivit dune biopsie dartre temporale
est trs faible, certainement trs infrieure 10%. Il est
donc inutile de la faire systmatiquement. Certains la
recommandent uniquement chez les patients les plus
gs (plus de 70 ans) avec une vitesse de sdimentation
trs leve, lorsque le diagnostic de PPR est incertain,
lorsquune corticothrapie est discute et pour rechercher
une MH. Si elle est positive, elle permet alors dcono-
miser des investigations paracliniques multiples.
Un certain nombre darguments ngatifs doivent donc
tre exigs : absence de facteur rhumatode, danticorps
antinuclaires, dlvation des enzymes musculaires, de
dysglobulinmie monoclonale.
Hormis la recherche du syndrome inflammatoire biolo-
gique, on ne fera pas systmatiquement des examens,
car la biopsie musculaire et llectromyogramme
seraient normaux. La scintigraphie osseuse au techntium
est de peu dintrt spcifique, sauf dargumenter le
diagnostic diffrentiel sil y a des hyperfixations signifi-
catives articulaires ou osseuses.
La maladie de Horton a une expression
clinico-biologique polymorphe.
Elle doit tre voque de principe devant
de nombreuses situations cliniques
et biologiques chez la personne ge
ayant un syndrome inflammatoire biologique
(cphales, fivre durable, anmie ;
la pseudopolyarthrite rhizomlique
est lune de ces situations).
Toutes les pseudopolyarthrites rhizomliques
isoles ne sont pas des maladies de Horton ;
la prise en charge, toujours base
sur la corticothrapie, est alors sensiblement
diffrente de celle dune maladie de Horton.
La biopsie dartre temporale positive permet
daffirmer le diagnostic de maladie de Horton,
mais sa ngativit ne permet pas de lliminer.
Elle nest pas indique dans la pseudopolyarthrite
rhizomlique isole.
La gravit potentielle des manifestations
oculaires (ccit) dans la maladie de Horton
doit faire commencer en urgence
une corticothrapie.
La maladie de Horton et la pseudopolyarthrite
rhizomlique ncessitent lutilisation
de la corticothrapie au long cours, avec prise
en compte ncessaire de toutes les complications
potentielles de cette thrapeutique dont,
au premier rang, lostoporose. Il existe
un consensus sur la ncessit dune pargne
cortisonique maximale.
Une corticothrapie bien mene
(surveillance, mesures daccompagnement)
permet souvent dchapper aux complications
les plus graves.
Barrier JH, Liozon F. La maladie de Horton. In : Les maladies syst-
miques. Paris : Flammarion 2000, 4
e
d.
Genereau TH, Cabane J. Bnfice des corticodes lors du traite-
ment de la maladie de Horton et de la pseudopolyarthrite
rhizomlique : avantages et inconvnients. Une mta-analyse.
Rev Med Interne 1992; 13: 387-391
Chevalet P, Barrier JH, Glemarec J et al. Maladie de Horton du sujet
g de plus de 75 ans : particularits volutives, complications de la
corticothrapie.Vers une dose dattaque rduite. Rev Med Interne
2001 ; 22 : 624-30.
POUR EN SAVOIR PLUS
21 87
PARTIE I / MODULE 8
IMMUNOPATHOLOGIE
Q 116
Pathologies auto-immunes
Aspects pidmiologiques, diagnostiques
et principes de traitement
POINTS FORTS
> Les maladies auto-immunes reprsentent un groupe
htrogne de maladies dont lorigine prcise reste
le plus souvent inconnue.
> Elles sassocient des manifestations dautoractivit
qui dmontrent la prsence dune raction
de lorganisme contre ses propres constituants.
> La manifestation la plus simple mettre en vidence
est la prsence dauto-anticorps qui a une bonne valeur
diagnostique. Cependant, leur contribution au tableau
clinique par un mcanisme direct est rarement tablie.
> Lincertitude touchant les causes et les mcanismes
se retrouve dans les approches thrapeutiques,
avec souvent des mdicaments immunosuppresseurs
au spectre daction relativement large.
> La meilleure comprhension des mcanismes
physiopathologiques a permis lintroduction
dapproches thrapeutiques plus cibles, en particulier
avec des produits de biotechnologie.
comprendre
P
r
Pierre Miossec
Unit dimmunologie clinique, hpital douard-Herriot, 69437 Lyon Cedex 03
miossec@univ-lyon1.fr
linduction initiale rsulte dune agression peu spcifique. La
difficult contrler une rponse face ce danger est susceptible
de favoriser lamplification de lauto-immunit naturelle. Le
passage de lauto-immunit physiologique lauto-immunit
pathologique implique lassociation de facteurs denvironnement
associs des facteurs individuels, en particulier gntiques.
MODES DE RPONSE DU SYSTME IMMUNITAIRE
Il existe 3 possibilits de raction du systme immunitaire :
L labsence de rponse avec absence de reconnaissance due
un dfaut quantitatif et (ou) qualitatif. Cela correspond
limmunosuppression associe un dficit immunitaire primitif
ou secondaire, en particulier thrapeutique ;
iOBJECTIFSi
Expliquer lpidmiologie, les facteurs favorisants
et lvolution des principales pathologies auto-immunes
dorganes et systmiques.
Interprter les anomalies biologiques les plus frquentes
observes au cours des pathologies auto-immunes.
Argumenter les principes du traitement et de la surveillance
au long cours dune maladie auto-immune.
PIDMIOLOGIE ET FACTEURS FAVORISANTS
BASES DIMMUNOLOGIE
Le systme immunitaire a la mission de contrler les inter-
actions entre lorganisme et son environnement. Cela implique
la mise en place dune frontire entre ces deux espaces. Le carac-
tre permable dans les deux sens peut entraner des anoma-
lies responsables de maladies. Dun ct, le dfaut de rponse
est impliqu dans les dficits immunitaires. Inversement, un excs
de rponse pouvant tre dirig contre les constituants du soi peut
reprsenter un mcanisme associ aux processus auto-immuns.
La rponse immunitaire initiale, minoritaire mais spcifique
de lantigne, sassocie secondairement une amplification
importante lie laction de mcanismes non spcifiques de
lantigne avec recrutement dautres lymphocytes, scrtion de
cytokines rgulatrices, activation du complment, dactivits
enzymatiques. Lexpression clinique rsulte de cette raction
amplifie, en grande partie non spcifique. Ce point est important
car il permet de contrler, mais habituellement pas de gurir, ces
maladies avec des inhibiteurs non spcifiques regroups par le
terme gnral dimmunosuppresseurs.
Cependant, aujourdhui cette notion de sparation entre soi et
non-soi nest plus considre comme essentielle dans lexpression
clinique des maladies auto-immunes. On considre plutt que
ref_miossec 3/12/04 17:06 Page 2187
21 88
L linduction dune rponse spcifique secondaire la recon-
naissance. Il peut sagir dune rponse des lymphocytes T
(hypersensibilit retarde) et B (synthse danticorps). Cela
correspond la rponse immunitaire habituelle ;
L absence de rponse en dpit dune reconnaissance initiale
active. Cela correspond ltat de tolrance. On distingue la
tolrance naturelle et la tolrance acquise.
La tolrance naturelle est indispensable au fonctionnement
du systme immunitaire. Elle se dfinit comme labsence da-
gression pathogne vis--vis des constituants du soi. Cest une
proprit acquise au cours du dveloppement lors des tapes les
plus prcoces de la diffrenciation des lymphocytes T et B.
La plus grande partie du contrle a lieu dans les organes lym-
phodes primaires : thymus pour les lymphocytes T et moelle osseuse
pour les lymphocytes B. Les molcules du soi sont prsentes par
les cellules prsentatrices dantigne des organes lymphodes pri-
maires aux lymphocytes en cours de maturation. La slection se fera
en fonction de la structure et de laffinit du rcepteur T (TCR) ou
du rcepteur B (BCR). Ce contrle saffine ensuite au niveau priph-
rique au sein des organes lymphodes secondaires (ganglions, rate).
Les possibilits sont les suivantes :
L reconnaissance du soi avec une forte affinit : llimination
dfinitive par dltion des clones fortement autoractifs se
fait par apoptose ;
L absence de structure fonctionnelle de reconnaissance et dinter-
action entre les molcules du complexe majeur dhistocompati-
bilit (MHC) et un BCR ou un TCR : cela entrane leur limination
par apoptose ;
L prsence dun rcepteur fonctionnel ne reconnaissant pas le soi
avec une forte affinit : survie et poursuite de la maturation.
Ensuite ces cellules gagneront les organes lymphodes pri-
phriques.
ce niveau, il existe un autre mcanisme de tolrance, lanergie.
Dans certaines conditions dactivation, notamment en labsence
des cosignaux dactivation des Iymphocytes T, linteraction avec
prsentation du peptide a lieu normalement, mais la cellule est
incapable de rpondre un deuxime signal activateur. Cet tat
est rversible, en faisant rapparatre les molcules de commu-
nication intercellulaires. Linduction dune anergie est la base du
traitement par leffet inhibiteur de CTLA4-Ig.
La manipulation du niveau de tolrance est une importante
cible thrapeutique actuelle. Il peut tre souhaitable de laug-
menter au cours des allogreffes ou des maladies auto-immunes
ou au contraire de la rduire au cours des maladies tumorales ou
infectieuses. La voie dadministration a un rle critique : induction
dune raction immunitaire par voie sous-cutane, mais induction
dune tolrance lorsque le mme antigne est administr par voie
orale. Les cytokines rgulatrices produites par le lymphocyte T
contribuent directement cet effet.
CONTRIBUTION DES CYTOKINES
Les cytokines sont les protines charges de la communication
entre des cellules de diffrents systmes. Facteurs non spcifiques,
elles agissent par lintermdiaire de rcepteurs membranaires
spcifiques.
IMMUNOPATHOLOGIE
Les principales cytokines de linflammation sont le tumor
necrosis factor (TNF ) et linterleukine 1 (IL1). Elles contribuent au
tableau clinique par des effets systmiques et locaux. Les effets
systmiques comprennent lasthnie et la fivre par effet central
sur lhypothalamus, les myalgies et la raideur par effet musculaire,
lhyperleucytose et lhyperplaquettose par effet mdullaire, le syn-
drome inflammatoire biologique (VS, CRP) par effet sur le foie.
Les effets locaux vont donner la spcificit anatomique de
chaque maladie. Par linduction de molcules dadhsion sur les
cellules endothliales, elles favorisent la migration dirige des
cellules inflammatoires vers un site donn. Leur action sur les cellules
msenchymateuses de chaque organe induit la production den-
zymes protolytiques qui vont dtruire la matrice extracellulaire.
Dans le mme temps existe une inhibition profonde des processus
de rparation.
Ces cytokines de linflammation sont surtout produites par les
monocytes et les macrophages. Leur action est rgule par des
inhibiteurs naturels : rcepteurs solubles, antagoniste du rcepteur
de lIL1 (IL1-RA) qui bloque laction de lIL1. Ces interactions sont
la base dapproches thrapeutiques des maladies inflammatoires.
Il est possible de classer les lymphocytes T selon leur profil
de scrtion de cytokines rgulatrices. Les principales cytokines
de type 1 (Th 1) sont lIL2 et linterfron (IFN ). Elles stimulent
limmunit mdiation cellulaire, lhypersensibilit retarde, lac-
tivation des monocytes. Elles sont impliques dans les maladies
inflammatoires comme la polyarthrite rhumatode, le psoriasis,
la sclrose en plaques.
Les cytokines de type 2 (Th 2) sont lIL4, lIL13, lIL5, lIL10.
Elles stimulent limmunit mdiation humorale, la production
danticorps, inactivent les monocytes, ayant ainsi des proprits
anti-inflammatoires. Elles sont impliques dans les maladies aller-
giques, la sclrodermie, le lupus, mais aussi la grossesse normale.
Les cytokines dun type inhibent laction et la production des
cytokines de lautre type et rciproquement. On explique ainsi
leffet bnfique de la grossesse sur la polyarthrite rhumatode
et la sclrose en plaques et son effet inverse sur le lupus.
AUTO-IMMUNIT NATURELLE
En dehors de tout lment pathologique, il existe des Iympho-
cytes T et B autoractifs et des auto-anticorps naturels. Cette
autoractivit est modulable par de multiples facteurs (hormonaux,
chimiques). Nombre de ces facteurs sont retrouvs dans le caractre
multifactoriel des maladies auto-immunes. Il existe un continuum
entre lautoractivit ncessaire au fonctionnement normal du
systme immunitaire et lautoractivit pathologique o lextension
quantitative ou qualitative peut contribuer ou induire des lments
pathognes lsionnels.
MALADIES AUTO-IMMUNES EXPRIMENTALES
1. Maladies induites
Elles ont en commun dtre trs dpendantes du CMH, davoir
souvent une volution transitoire, dtre trs sensibles lenviron-
nement en particulier microbien, de ncessiter dutiliser des adju-
vants qui induisent une stimulation considrable du systme
immunitaire.
21 89
Parmi les multiples modles, les plus classiques sont larthrite
induite par le collagne de type II, lencphalomylite exprimen-
tale induite par la myline, les nphropathies induites par les sels
dor et le chlorure de mercure.
2. Maladies spontanes
Les maladies auto-immunes spontanes, qui se rapprochent
de la situation chez lhomme, sobservent dans certaines lignes
animales ayant fait lobjet dune slection gntique. Citons
titre dexemples le diabte insulinodpendant de la souris NOD
(non obese diabetic), le lupus de la souris NZB. Les possibilits
actuelles de manipulations gniques permettent de clarifier le
rle dune molcule en favorisant son expression (souris trans-
gniques) ou en linhibant (par inactivation gnique homologue).
Parmi de multiples exemples, des souris transgniques pour le
TNF-et lIL1 dveloppent spontanment une arthrite svre. De
mme, linvalidation du gne de lIL1RA favorise la svrit de
larthrite au collagne.
MALADIES AUTO-IMMUNES HUMAINES
1. Classification
Leur dfinition prcise est dlicate, car leur tiologie est inconnue.
Cependant il est habituel de distinguer :
L les maladies auto-immunes systmiques qui comprennent les
connectivites : lupus rythmateux dissmin, sclrodermie,
dermatomyosites, connectivites mixtes, le syndrome de Gou-
gerot-Sjgren ;
L les maladies auto-immunes spcifiques dorganes ou de tissus
qui comprennent la thyrodite de Hashimoto, la maladie de
Basedow, le diabte insulinodpendant, la myasthnie, cer-
tains pemphigus, les hpatites auto-immunes, lanmie de
Biermer, les cytopnies auto-immunes.
On y associe la polyarthrite rhumatode, la sclrose en plaques,
le psoriasis, les maladies inflammatoires du tube digestif (maladie
de Crohn, rectocolite hmorragique), la sarcodose.
Cette classification est en fait dintrt limit. Lassociation de
plusieurs maladies auto-immunes est trs frquente. On retrouve
ainsi trs souvent la notion dune insuffisance thyrodienne secon-
daire une thyrodite dans les antcdents des connectivites.
2. pidmiologie et facteurs favorisants
Ces maladies sont multifactorielles, le plus souvent de cause
inconnue. Il faut noter cependant que des maladies infectieuses
dont lorigine est parfaitement connue donnent un tableau clinique
et physiopathologique parfois superposable celui des maladies
auto-immunes (rhumatisme articulaire aigu, arthrite de Lyme).
Aussi, dans nombre de cas, le caractre strictement auto-immun
nest pas dmontr.
La frquence des maladies auto-immunes est importante et
pourrait reprsenter 20 % des consultations. Il semble que cette
frquence augmente rgulirement. Il faut cependant tenir compte
des progrs faits dans le diagnostic prcoce, en particulier par la
recherche dauto-anticorps. Une prudence simpose, car leur prsence
ne doit tre considre que comme une aide au diagnostic qui
repose avant tout sur des manifestations cliniques.
De nombreux facteurs favorisants ont t identifis, mais le
caractre multifactoriel implique quaucun dentre eux ne suffit
lui seul expliquer la maladie. La prdominance fminine est nette
pour lensemble de ces maladies (surtout connectivites, thyrodite,
polyarthrite). Pour les connectivites, il faut noter le rle favorisant
des strognes qui contre-indiquent la contraception stro-
progestative. Parmi les facteurs denvironnement, on peut citer
lexposition aux ultraviolets, aux poussires (silice, plastiques).
De multiples mdicaments ont t associs aux lupus induits.
Les exemples les plus classiques sont les -bloquants, lisoniazide ;
les plus rcents sont linterfron , les inhibiteurs du TNF. Il est
en fait difficile de faire la distinction entre une maladie induite en
rgle bnigne et disparaissant larrt du traitement, dun lupus
latent ou dj existant rvl ou aggrav par un mdicament.
Il existe une prdisposition gntique dont limportance est
variable. Par exemple le taux de concordance pour la polyarthrite
rhumatode chez les jumeaux monozygotes nest que de 18 % ;
il tombe 3 % chez les jumeaux htrozygotes. Il existe une asso-
ciation certains phnotypes HLA (p. ex., DR 3/4 dans le diabte
insulinodpendant, DR 2 dans la sclrose en plaques, DR 3 dans
les connectivites, DR 4 dans la polyarthrite rhumatode). Dans ce
dernier cas, seuls certains sous-types sont associs (DRB1 0401
et 0404 en particulier) la maladie, en fait plus directement sa
gravit. Le mme terrain (sexe fminin, association HLA-DR 3)
est retrouv chez les malades qui vont dvelopper des manifesta-
tions auto-immunes (thyrodiennes en particulier) lors du traitement
par linterfron dune hpatite virale ou dune affection maligne.
MCANISMES PATHOGNES
Les mcanismes pathognes ont le plus souvent t tudis
chez lanimal. Par simplification, on peut sparer les mcanismes
spcifiques impliquant les lymphocytes T et ceux impliquant les anti-
corps. Cette sparation est cependant totalement artificielle, car
la production des anticorps de haute affinit et de classe IgG implique
obligatoirement une coopration entre les lymphocytes T et les
lymphocytes B.
1. Rle pathogne des Iymphocytes T
Le plus souvent, les maladies auto-immunes exprimentales
(encphalomylite allergique, arthrite) ou spontanes (diabte
de la souris NOD) sont transmises un animal receveur sain histo-
compatible par les lymphocytes T mais pas par les anticorps.
Dans ces maladies, les lsions sont caractrises par un infiltrat
de cellules mononucles avec prsence de lymphocytes T activs.
Ces lymphocytes T ont gnralement un profil de cytokines Th1.
Les maladies spontanes chez lhomme ont globalement les
mmes caractristiques (polyarthrite rhumatode, sclrose en
plaques, psoriasis, thyrodite).
Ces maladies sont en rgle gnrale aggraves par linjection
de cytokines Th1 (IFN- au cours de lencphalomylite expri-
mentale et de la sclrose en plaques) et amliores par les cyto-
kines Th2 comme lIL4.
Inversement, dautres maladies sont associes plus directement
aux cytokines Th2 (rle de lIL10 au cours du lupus, de lIL4 au
cours de la sclrodermie).
21 90
IMMUNOPATHOLOGIE
2. Rle pathogne des auto-anticorps
Leur effet pathogne peut se faire directement ou par linter-
mdiaire des complexes immuns.
Une fois fix sur sa cible, un anticorps peut induire une des-
truction de celle-ci par lactivation successive des facteurs de la
voie classique du complment. Ce mcanisme est impliqu par
exemple, dans la destruction des globules rouges au cours des
anmies hmolytiques. Certains anticorps (anti-nuclaires) peuvent
exercer leur effet pathogne en pntrant lintrieur des
cellules.
La fixation dun anticorps son antigne forme un complexe
immun. Ces complexes peuvent fixer le complment et tre patho-
gnes par interaction avec les cellules endothliales vasculaires.
La lsion initiale vasculaire est capable dactiver localement les
cellules endothliales. Cela augmente les capacits locales dad-
hsion favorisant les phnomnes de thrombose et de migration
extravasculaire des cellules inflammatoires.
Au cours des maladies auto-immunes, la preuve du rle patho-
gne dun auto-anticorps est plus souvent suspecte que dmon-
tre. Dans de multiples cas on ne peut parler que dassociation.
Ces derniers sont plutt satellites des manifestations mme sils
sont retrouvs sous forme de dpts tissulaires ou sous forme
de complexes circulants. Trs souvent, il ny a pas de corrlation
entre les taux dauto-anticorps et lintensit des signes cliniques
et des lsions.
En pathologie humaine, lobservation de la pathologie transi-
toire du nouveau-n conscutive au transfert dauto-anticorps
maternels de classe IgG est un argument important. Cest le cas
du lupus cutan nonatal ou le bloc auriculo-ventriculaire cong-
nital li au passage danticorps anti-SSA qui se fixent sur les voies
de conduction intracardiaque un stade trs prcis de leur dve-
loppement.
Diffrents auto-anticorps pathognes ont t mis en vidence :
L anticorps anti-rcepteurs : rcepteurs de lactylcholine (myas-
thnie) rcepteurs de la TSH (maladie de Basedow), facteur
intrinsque (anmie de Biermer) ;
L anticorps anti-rythrocytes, anti-neutrophiles, anti-plaquettes
(anmies hmolytiques, neutropnies, thrombocytopnies
auto-immunes) ;
L anticorps dirigs contre les protines de jonction entre les
kratinocytes (pemphigus) contre les membranes basales
(syndrome de Goodpasture) contre des activits enzymatiques
(anticorps anti-cytoplasme des polynuclaires neutrophiles
reconnaissant des protases au cours des vascularites) ; contre
des facteurs de la coagulation (anticorps anti-phospholipides
responsables de thromboses).
ANOMALIES BIOLOGIQUES
La recherche dauto-anticorps reprsente une aide indnia-
ble au diagnostic. Cependant, sauf exception, tous ces anticorps
peuvent tre mis en vidence mme taux levs chez des sujets
sans manifestations cliniques. Une confrontation bioclinique reste
indispensable.
ANTICORPS ANTI-NUCLAIRES
Leur dpistage se fait par immunofluorescence indirecte sur
frottis de cellules Hep 2 en mitose. Ce test reste la mthode de
rfrence qui a t standardise. La recherche est positive pour
un taux suprieur au 1/80 environ.
On note laspect de la fluorescence, le plus souvent homogne,
sinon mouchete (connectivites), nuclolaire (sclrodermie), anti-
centromre (syndrome CREST, une forme particulire de sclro-
dermie).
La caractrisation complmentaire aprs un dpistage positif
comporte la recherche :
L des anticorps anti-DNA natif par mthode radio-immunologique
de Farr ou par ELISA. Un taux lev est trs caractristique
du lupus ;
L des anticorps anti-antignes solubles (ou anti-ENA) par ELISA
ou western blot. On distingue plusieurs spcificits parfois
associes :
anti-Sm, caractristiques du lupus mais prsents seulement
dans 30 % des cas,
anti-RNP, dont les taux trs levs sont caractristiques de la
connectivite mixte, les taux plus faibles pouvant se voir dans
les autres connectivites,
anti-SSA/SSB, caractristiques du syndrome de Gougerot-
Sjgren. Leur prsence fait partie des critres europens de
cette maladie,
anti-Scl 70, associs la sclrodermie,
anti-Jo1, associs aux connectivites avec souvent une atteinte
pulmonaire.
ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES
Ils sont dirigs contre les facteurs de la coagulation. Alors
quin vitro, ils ont une action anticoagulante, ils entranent clini-
quement des thromboses. Leur dtection se fait par lassociation
dun test fonctionnel de coagulation et dun test de dosage danti-
corps.
Le test fonctionnel indique la prsence dun anticoagulant
circulant avec allongement du TCA non corrig par lapport de
plasma normal.
Le test de dosage recherche la prsence danticorps anti-car-
diolipides par ELISA et dtermine la spcificit, le plus souvent
anti-2 GPI.
La prsence de ces anomalies est parfois transitoire et les
tests doivent tre rpts pour confirmation. Elles peuvent tre
latentes ou associes une connectivite, une infection, une hmo-
pathie, des mdicaments. Lexpression clinique du syndrome des
anti-phospholipides peut comporter des thromboses artrielles
ou veineuses, multiples et rcidivantes et (ou) des avortements
rptition.
ANTICORPS DIRIGS CONTRE LE CYTOPLASME
DES POLYNUCLAIRES NEUTROPHILES (ANCA)
Ils sont dtects par immunofluorescence indirecte et donnent
une fluorescence cytoplasmique diffuse (c-ANCA) ou prinu-
claire (p-ANCA). La caractrisation de leur spcificit se fait par
21 91
mthode ELISA. On distingue essentiellement les activits anti-
protinase 3 (PR-3) plus caractristiques de la maladie de Wegener
et les activits anti-myloperoxidase (MPO) plus caractristiques
de micropolyangite microscopique et de la maladie de Churg et
Strauss. Il faut retenir que ces anticorps ne sont pas spcifiques
de ces vascularites et peuvent se voir dans dautres maladies ou
en rponse certains traitements (cyclines).
FACTEURS RHUMATODES
Un facteur rhumatode est un auto-anticorps dirig contre la
partie Fc des IgG. La dtection de facteurs rhumatodes agglutinants
(classe IgM) utilise des ractions dagglutination.
La raction de Waaler-Rose utilise des globules rouges recouverts
dIgG, le test au latex des particules de latex recouvertes dlgG.
Lagglutination par le srum de malade rvle la prsence dun
facteur rhumatode agglutinant dont on dtermine le titre. Les
facteurs rhumatodes sont prsents titre lev dans 60 % des
cas de polyarthrite rhumatode de ladulte. Leur spcificit est
rduite, car ils sont frquents au cours du syndrome de Gougerot-
Sjgren, mais trouvs aussi au cours des autres connectivites,
des maladies infectieuses chroniques (endocardite subaigu) et
mme chez des sujets normaux.
ct des facteurs rhumatodes, il faut noter lintrt des
anticorps anti-fillagrine qui regroupent les anticorps anti-kratine
et anti-prinuclaires. Ces anticorps sont dirigs contre la citrul-
line, un acide amin provenant de la dimination de larginine.
Pour leur dtection on utilise des peptides citrullins cycliques
comme antigne dun test ELISA. Tous ces anticorps ont une trs
forte spcificit pour la polyarthrite rhumatode (95 %) mais leur
sensibilit est relativement faible (50 %).
ANTICORPS ANTI-GLOBULES ROUGES
Ils peuvent induire une hmolyse par un mcanisme de cyto-
toxicit. Les anticorps sont dtects par le test de Coombs. Le
test de Coombs direct ralise lagglutination des hmaties du
malade dj recouvertes in vivo dauto-anticorps par des anti-
corps anti-immunoglobuline.
Le test de Coombs indirect recherche dans le srum du malade
des anticorps anti-rythrocytes. Le srum est incub avec un
panel de globules rouges de diffrents groupes sanguins.
CRYOGLOBULINES
Ces protines, habituellement des immunoglobulines, se
caractrisent par leur sensibilit prcipiter au froid. Elles peuvent
sassocier un syndrome de Raynaud, des arthralgies, un purpura
vasculaire, une neuropathie.
On distingue 3 types :
L I : immunoglobuline monoclonale, le plus souvent IgM ;
L II : immunoglobuline monoclonale activit facteur rhuma-
tode, complexe des IgG polyclonales ;
L III : association des complexes IgG-anti-IgG polyclonales.
Le type I est le plus souvent associ aux lymphopathies ma-
lignes. Les types II et III sont associes aux connectivites et aux
infections. Lhpatite C reprsente aujourdhui 50 % des causes
des cryoglobulines.
ET DE LA SURVEILLANCE
La complexit des mcanismes inducteurs est un facteur limi-
tant majeur pour aborder un traitement spcifique. Le caractre
non spcifique dune grande partie de la raction pathognique
permet cependant de contrler la maladie en agissant sur les
aspects non spcifiques. Ainsi, le contrle de la raction inflam-
matoire est susceptible dutiliser les mmes mdicaments agissant
sur la partie non spcifique commune.
Pour toutes ces maladies avec risque datteinte viscrale, il
faut souligner limportance dun traitement prcoce avant lins-
tallation de squelles irrversibles. Lobtention dune description
prcise des lsions anatomiques, habituellement par biopsie,
permet un meilleur choix du traitement, de sa dose et de sa dure.
Il faut donc dissocier les approches anti-inflammatoires non
spcifiques (corticodes) des mdicaments agissant sur lactivation
cellulaire (immunosuppresseurs) et, par cet effet, sur la raction
inflammatoire.
CORTICODES
Les corticodes reprsentent le mdicament le plus ancien
des maladies auto-immunes.
Un effet anti-inflammatoire est observ faibles doses par
une action inhibitrice sur lexpression des gnes des cytokines
et leur production. fortes doses, cet effet sassocie un effet
immunosuppresseur et antiprolifratif.
La prednisone (Cortancyl) et la prednisolone (Solupred) sont
les corticodes de rfrence. Les posologies employes initiale-
ment sont fonction de la gravit de latteinte. Dans les formes
graves (atteintes rnales, neurologiques, hmatologiques, vascu-
laires), la dose est de 1 1,5 mg/kg/j. Dans les pousses graves
avec atteinte viscrale rapidement volutive, ladministration
peut comporter pendant 3 jours conscutifs de fortes doses de
corticodes par voie intraveineuse (bolus de 1 g de mthylpred-
nisolone [Solu-Mdrol]), relaye par une corticothrapie orale.
En gnral cependant la tendance actuelle est dutiliser des doses
moins importantes et de favoriser demble les associations avec
des immunosuppresseurs.
La dose dattaque est prescrite pour une dure de 6 12 semaines,
suivie dune diminution progressive des doses selon lvolution.
Pour les traitements prolongs, il faut viser obtenir une dose
autour de 7,5-10 mg/j qui reprsente une dose frontire pour la
survenue deffets secondaires.
La surveillance et la prvention des effets secondaires sont
trs importantes :
L osseux : vitamine D et calcium ; intrt des biphosphonates
selon la dose de corticodes (au-del de 7,5 mg de prednisone
par jour) ;
L digestifs : traitement prventif et curatif des risques hmor-
ragiques et perforatifs, surtout en cas dassociation aux anti-
inflammatoires non strodiens ;
21 92
IMMUNOPATHOLOGIE
Ciclosporine (Sandimmun et Noral, avec meilleure biodisponi-
bilit pour ce dernier) : elle agit en inhibant lactivation des lympho-
cytes T par un effet sur la rponse aux cytokines en particulier lIL2.
La posologie est de 2,5 5 mg/kg/j en 2 prises 12 heures
dintervalle.
La surveillance doit tre trs rigoureuse (tension artrielle et
fonction rnale).
Mthotrexate : doses leves, il exerce un effet antiprolifratif
par action sur la voie des purines. doses plus faibles, il existe
un effet anti-inflammatoire par induction de la production dadno-
sine et inhibition de la production des cytokines pro-inflammatoires.
Il a peu deffet immunosuppresseur.
Lindication prfrentielle est la polyarthrite rhumatode. Il est
utilis dans dautres connectivites ou vascularites, demble ou
en relais des immunosuppresseurs comme le cyclophosphamide.
La posologie est de 7,5 15 mg/semaine en une seule prise. Les
doses peuvent secondairement tre augmentes 25 mg/semaine.
Ladministration se fait per os ou plutt par voie intramusculaire
(plus efficace et mieux tolre).
Les contre-indications sont : hpatopathies chroniques (thy-
lisme), affections respiratoires ( discuter), insuffisance rnale,
association avec le Bactrim (agranulocytose).
Il faut surveiller certaines associations mdicamenteuses sus-
ceptibles de modifier les taux sanguins (diurtiques, anti-inflam-
matoires non strodiens) surtout chez les sujets gs. Leffet
tratogne ncessite une contraception efficace.
La surveillance se fait par un hmogramme, une cratinine et
des transaminases une fois par mois.
L infectieux, majors par la corticothrapie, imposent le dpis-
tage des foyers infectieux latents et la pratique dun bilan
complet devant toute fivre non clairement lie une pous-
se (les infections bactriennes restent la cause premire de
mortalit au cours du lupus).
TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS
Ils sont utiliss en association la corticothrapie, car leur effet
est retard. Leurs principales caractristiques sont rsumes dans
le tableau. Ils sont indiqus dans les formes viscrales graves.
Certains mdicaments dutilisation plus simple (azathioprine,
mthotrexate) peuvent reprsenter le seul traitement de formes
contrles.
Cyclophosphamide (Endoxan) : le plus employ actuellement.
La posologie est de 2 3 mg/kg/j par voie orale continue ou plus
souvent par administration intraveineuse discontinue (0,5 1 g/m
2
chaque mois pendant 6 mois puis tous les trimestres pendant
2 ans). Il faut prvenir la toxicit vsicale (hydratation, Uromitexan
[mesna]). Des doses plus rduites (500 mg/ perfusion) et mieux
tolres (infections, amnorrhe) pourraient tre aussi efficaces.
Il existe un risque accru dinfections dont lvolution est souvent
rapide et trs svre. Une prvention des infections opportunistes
pour les traitements au long cours (Bactrim) est ncessaire. Il
faut noter le risque dinduction dhmopathies.
Azathioprine (Imurel) : la posologie est de 2 4 mg/kg/j, soit
2 3 comprims 50 mg/j.
Son utilisation, plus simple mais moins efficace, peut se faire
en relais du cyclophosphamide (peu deffets secondaires).
Immunosuppresseurs et mdicaments apparents utiliss
au cours du traitement des maladies auto-immunes
Tableau
PRODUI T MODE DADMI NI STRATI ON SURVEI LLANCE EFFETS SECONDAI RES PRI NCI PALES I NDI CATI ONS
Cyclophosphamide Perfusion i.v. NFS, plaquettes Infections Vascularites graves
Per os mensuel Hmaturie Connectivites
Cytopnies (nphropathie lupique)
Azathioprine Per os NFS, plaquettes Hpatite Connectivites
mensuel Vascularites
Ciclosporine Per os Pression artrielle, HTA Polyarthrite rhumatode
fonction rnale Insuffisance rnale Connectivites
Vascularites
Mthotrexate i.m. NFS, plaquettes, Hpatite cytolytique Polyarthrite rhumatode
Per os transaminases, cratinine Cytopnies Connectivites
mensuel Vascularites
Lflunomide Per os NFS, plaquettes, Hpatite cytolytique Polyarthrite rhumatode
transaminases Signes digestifs
mensuel HTA
i.v. : intraveineuse ; i.m. : intramusculaire.
21 93
Les effets secondaires sont : nauses, stomatites vites par
lutilisation dacide folique faible dose (Speciafoldine, 1 cp 5 mg/j
sauf lors de la prise du mthotrexate) ; infections virales (zona,
herps) ou bactriennes (pneumocystoses) ; hpatite cytolytique ;
leucopnie, thrombopnie, voire aplasie mcanisme toxique ou
allergique ; pneumopathies dhypersensibilit (accident rare mais
pouvant tre grave).
Lflunomide (Arava). Le lflunomide est un inhibiteur mtabo-
lique proche du mthotrexate. Il inhibe la voie des bases pyrimi-
diques alors que le mthotrexate inhibe la voie des purines. Il est
indiqu dans la polyarthrite rhumatode uniquement.
La posologie est de 100 mg/j/3 jours (dose de charge) puis 20 mg/j.
La surveillance est celle du mthotrexate.
Les effets secondaires sont : troubles digestifs, cutans, hyper-
tension, cytolyse hpatique.
Antipaluden de synthse, hydroxychloroquine (Plaquenil) : les
indications sont les formes bnignes (signes articulaires, cutans),
la posologie est de 2 cp 200 mg par jour.
La surveillance est essentiellement ophtalmologique (lectro-
rtinogramme tous les 6 mois).
Il existe un risque de dpts cornens rversibles et de rtino-
pathie irrversible (plus rarement prurit, troubles digestifs).
CAS PARTICULIER DE LA GROSSESSE
Les effets sont variables sur la mre et lenfant.
cause des difficults du traitement, il faut recommander la
planification dune grossesse en dehors des phases les plus actives.
Pour les maladies proches du lupus, il existe un risque de pousse
(3
e
trimestre et post-partum en particulier) imposant une majoration
du traitement. Une corticothrapie la dose de 0,2 0,4 mg/kg/j
est institue dans les formes mineures, et la posologie est aug-
mente chez les lupiques dj traites.
Le transfert de la maladie par les anticorps est possible : bloc auri-
culo-ventriculaire nonatal, lupus nonatal habituellement cutan.
Parmi les mdicaments contre-indiqus, citons le mthotrexate,
le cyclophosphamide, et le lflunomide. Parmi les mdicaments utili-
sables avec recul suffisant : corticodes, azathioprine, ciclosporine.
BIOTHRAPIES
Leur introduction est plus rcente. Elle repose sur le principe
de la contribution des cytokines pro-inflammatoires, aujourdhui
essentiellement TNF et IL 1, la physiopathologie de plusieurs
maladies inflammatoires chroniques. Le caractre non spcifique
de laction de ces cytokines permet dutiliser des inhibiteurs iden-
tiques dans des maladies diffrentes.
Infliximab (Remicade) : cest un anticorps chimrique mono-
clonal anti-TNF, indiqu dans la polyarthrite rhumatode active
avec rponse insuffisante au mthotrexate, la maladie de Crohn
rsistante ou avec fistules, ou la spondylarthrite ankylosante.
On lutilise en perfusion hospitalire sur 2 h, 3 mg/kg S0, S2,
S6 puis toutes les 8 semaines.
Les effets secondaires sont : intolrance immdiate jusquau
choc anaphylactique ; infections, en particulier tuberculose (va-
luation du risque : radiographie, IDR, antibiothrapie) ; signes
neurologiques centraux.
POINTS FORTS
> Les associations de maladies auto-immunes
sont frquentes demble ou au cours de lvolution.
> Leur profil clinique est trs variable, et le pronostic
difficile prvoir.
> Les anomalies biologiques, en particulier
les auto-anticorps, doivent toujours tre interprtes
en fonction du tableau clinique.
> Le rle pathogne des auto-anticorps est rarement
dmontr.
> Les mdicaments immunosuppresseurs ont un spectre
daction relativement large, permettant leur utilisation
dans diffrentes maladies. Leurs effets secondaires
sont domins par les infections.
> Une surveillance prolonge est ncessaire,
car la mortalit moyen terme est domine
par les infections bactriennes, et, long terme,
par les complications cardiovasculaires.
retenir
tanercept (Enbrel) : cest un rcepteur soluble p75 du TNF,
indiqu dans la polyarthrite rhumatode active et le rhumatisme
psoriasique.
Ladministration est de 2 fois par semaine par voie sous-
cutane (25 mg).
Les effets secondaires sont similaires ceux du Remicade.
Adalimumab (Humira) : cest un anticorps monoclonal humain
anti-TNF, indiqu dans la polyarthrite rhumatode active avec
rponse insuffisante au mthotrexate.
Il est administr la dose de 40 mg toutes les 2 semaines par
voie sous-cutane.
Les effets secondaires sont similaires ceux du Remicade.
Kineret : cest un antagoniste du rcepteur de lIL1 (IL1RA),
indiqu dans la polyarthrite rhumatode active avec rponse
insuffisante au mthotrexate.
Il est donn la dose de 100 mg/j par voie sous-cutane.
Les effets secondaires sont : ractions aux points dinjection ;
infections.
TRAITEMENTS EXPRIMENTAUX
Dautres immunosuppresseurs issus de la transplantation sont
en cours dvaluation : mycophnolate moftil (CellCept) avec
des rsultats intressants dans la nphropathie lupique.
Dautres anticorps sont en phase de dveloppement : anti-CD 20
(rituximab) dans la polyarthrite et les connectivites ; anti-IL10 dans
le lupus, anti-rcepteur de lIL6 dans la polyarthrite rhumatode.
Linduction dune tolrance par CTLA-Ig est en cours dexplo-
ration. I
(v. MINI TEST DE LECTURE, p. 2176)
1 81 1
PARTIE I/MODULE 8
IMMUNOPATHOLOGIE
Q 120
Pneumopathie interstitielle diffuse
POINTS FORTS
> Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID)
rassemblent prs de 140 entits diffrentes dont
le point commun est de donner des opacits diffuses
sur la radiographie pulmonaire.
> Les maladies en cause peuvent toucher le compartiment
interstitiel et le compartiment alvolaire du poumon.
> Les principales peuvent tre classes en fonction
de leur cause, connue ou inconnue. La fibrose pulmonaire
idiopathique, la sarcodose et les infiltrations tumorales
sont les plus frquentes de ces maladies.
> La prsentation radioclinique des PID est souvent
similaire, et le diagnostic repose sur le recueil des donnes
cliniques, lanalyse du scanner, et linterprtation
anatomopathologique.
comprendre
P
r
Bruno Crestani
Service de pneumologie, hpital Bichat, 75018 Paris
bruno.crestani@bch.ap-hop-paris.fr
iOBJECTIFSi
Diagnostiquer une pneumopathie interstitielle diffuse.
DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC POSITIF
La prsentation la plus habituelle dune pneumopathie inter-
stitielle diffuse (PID) consiste en linstallation progressive dune
dyspne deffort associe des opacits radiographiques diffuses.
Cependant, 5 10 % des patients prsentant une PID ont une
radiographie thoracique normale au moment du diagnostic. Dans
ces cas, le scanner thoracique, les explorations fonctionnelles
respectives et (ou) le lavage broncho-alvolaire peuvent confirmer
lexistence dune atteinte parenchymateuse. Exceptionnellement,
le scanner thoracique est normal, malgr une PID confirme par
la biopsie pulmonaire.
Les dilatations des bronches kystiques et lemphysme pul-
monaire peuvent tre confondus avec des PID sur la radio-
graphie pulmonaire, mais le scanner thoracique roriente le
diagnostic. Lassociation dun emphysme et dune authentique
PID est possible et peut sobserver dans diffrents contextes
(tabagisme chronique, phase tardive dune pneumopathie dhyper-
sensibilit).
DIAGNOSTIC DE LA MALADIE CAUSALE
La dure dvolution est un lment fondamental pour le dia-
gnostic. Il est important de dterminer si la maladie est aigu
(< 2 3 semaines), chronique, ou volue par pousses. Lexamen
de toute radiographie pulmonaire antrieure peut permettre
de dater le dbut de la maladie, les anomalies radiographiques
pouvant prcder les symptmes de plusieurs mois plusieurs
annes.
Les PID peuvent tre galement classs en fonction de leur
cause, connue ou inconnue (tableau 1).
PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES AIGUS
Linstallation aigu sobserve lectivement dans certains
contextes pathologiques :
l dinfection : bactrienne (tuberculose miliaire, Mycoplasma,
Chlamydi), virale (varicelle, grippe, virus tropisme respira-
toire), fongique (histoplasmose, aspergillose, pneumocystose)
ou parasitaire (toxoplasmose) ;
l immuno-allergique : pneumopathie mdicamenteuse (-lacta-
mines, nitrofurantone, cytotoxiques, amiodarone), hypersensibilit
des antignes inhals (Aspergillus, leveurs doiseaux, etc.),
poumon osinophile aigu idiopathique ou dans un contexte de
parasitose, pneumonie organise idiopathique, connectivites
rvlation aigu ;
l hmorragie alvolaire, quelle que soit sa cause (vascularite,
anomalie de la coagulation, syndrome de Goodpasture, lupus) ;
l pneumopathie interstitielle aigu ;
l insuffisance ventriculaire gauche, rtrcissement mitral ;
l le syndrome de dtresse respiratoire aigu est la limite du
diagnostic diffrentiel.
ref_crestani 21/10/04 16:42 Page 1811
1 81 2
IMMUNOPATHOLOGIE
La prise en charge diagnostique est base sur la ralisation
dun lavage broncho-alvolaire qui permet le diagnostic de
la plupart des causes infectieuses, fait le diagnostic des hmor-
ragies intra-alvolaires, et permet une orientation diagnostique
dans les autres cas. La prise en charge en ranimation est
indispensable lorsquil existe une hypoxmie menaante
(PaO
2
< 60 mmHg sous O
2
nasal 6 L/min). En cas de doute sur
une insuffisance cardiaque, un test aux diurtiques, une
chographie cardiaque, voire un cathtrisme cardiaque droit
seront raliss.
Certaines maladies voluent typiquement par pousses :
vascularites (Churg et Strauss, hmorragies alvolaires), pneu-
monies osinophiles, pneumopathies dhypersensibilit, pneu-
monies organises cryptogniques.
PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES
CHRONIQUES
La dmarche diagnostique devant une PID chronique repose
sur les donnes pidmiologiques concernant les maladies en
cause, un interrogatoire et un examen clinique soigneux, des
examens biologiques cibls, et lanalyse de la radiographie pul-
monaire et du scanner thoracique.
CONTEXTE PIDMIOLOGIQUE
1. ge et sexe
Entre 20 et 40 ans, la sarcodose, lhistiocytose X, la lymphangio-
liomyomatose, les pneumopathies associes aux maladies sys-
tmiques, les formes familiales de pneumopathie interstitielle
sont plus frquentes.
Au-del de 40 ans, apparaissent la fibrose pulmonaire idio-
pathique et les pneumoconioses. La prvalence de la fibrose
pulmonaire idiopathique augmente nettement avec lge pour
atteindre 160/100 000 au-del de 75 ans.
La lymphangioliomyomatose sobserve presque exclusivement
chez les femmes en priode dactivit gnitale.
2. Origine ethnique
La sarcodose est particulirement frquente chez les sujets
peau noire (x 10).
3. Histoire familiale
Une forme familiale de fibrose pulmonaire idiopathique avec
une transmission autosomique dominante pntrance variable
a t dcrite. La sclrose tubreuse de Bourneville, la neuro-
fibromatose, et lhypercalcmie hypocalciurique ont galement
une transmission autosomique dominante et sassocient des
Principales maladies responsables de pneumopathies interstitielles diffuses,
classes en fonction de leur cause
Tableau 1
CAUSE CONNUE CAUSE I NCONNUE
Pneumopathies dhypersensibilit (ou alvolite allergique
extrinsque)
Pneumopathies mdicamenteuses
Antibiotiques (-lactamines, nitrofurantone)
Chimiothrapies (mthotrexate, carmustine, azathioprine)
-bloquants, amiodarone, inhibiteurs de lenzyme de conversion
Anti-inflammatoires non strodiens
Huile de paraffine
Prolifrations tumorales (lymphangite carcinomateuse, nodules
multiples distribution hmatogne, cancer bronchiolo-alvolaire,
lymphoprolifration)
Pneumopathie osinophiles
Infections (dont la tuberculose miliaire)
Insuffisance cardiaque gauche
Pneumoconioses
Pneumopathie radique
Pneumopathies de surcharge (maladie de Gaucher, maladie de
Nieman-Pick)
Sarcodose et autres granulomatoses
Pneumopathies interstitielles idiopathiques (fibrose pulmonaire
idiopathique, pneumopathie interstitielle non spcifique,
pneumopathie desquamative, pneumopathie organise
cryptognique, pneumopathie interstitielle lymphode)
Pneumopathies associes aux maladies systmiques
(sclrodermie, lupus, polyarthrite rhumatode, syndrome de Gougerot-
Sjgren, myopathies inflammatoires)
Pneumopathie osinophiles
Hmosidrose
Histiocytose pulmonaire cellules de Langerhans (histiocytose X)
Lymphangioliomyomatose
Sclrose tubreuse de Bourneville, neurofibromatose de Recklinghausen
Protinose alvolaire, microlithiase alvolaire
Amylose
1 81 3
pneumopathies interstitielles. Le syndrome dHermansky-Pudlak
(albinisme oculo-cutan et fibrose pulmonaire) a une transmission
autosomique rcessive. Entre 3 et 5 % des sarcodoses prsentent
au moins 1 autre cas familial, recouvrant la fois une susceptibilit
gntique (lien avec certains haplotypes HLA) et des facteurs
environnementaux communs.
4. Tabagisme
Lhistiocytose X sobserve rarement chez les non-fumeurs, plus
de 90 % des patients ayant un tabagisme actif important au
moment du diagnostic. La bronchiolite respiratoire et la pneumo-
pathie interstitielle desquamative sobservent quasi exclusivement
chez de gros fumeurs. Au cours du syndrome de Goodpasture,
lhmorragie alvolaire est constante chez les fumeurs, tandis
quon ne lobserve que chez 20 % des non-fumeurs. Au contraire,
un tabagisme important rend peu probable une pneumopathie
dhypersensibilit ou une sarcodose.
INTERROGATOIRE
1. Signes fonctionnels
La toux constitue parfois le symptme cardinal de la maladie.
Elle est particulirement frquente au cours des maladies broncho-
centriques, notamment la sarcodose et la lymphangite carcino-
mateuse. Cest galement un symptme prcoce de la fibrose
pulmonaire idiopathique.
Les douleurs thoraciques de type pleural sont un symptme peu
frquent au cours des PID : sarcodose (rarement), connectivites,
au cours desquelles les atteintes pleurales sont frquentes
(lupus, polyarthrite rhumatode), pneumopathies mdicamen-
teuses qui saccompagnent de ractions pleurales (nitrofurantone
par exemple), histiocytose X (elles peuvent rvler une atteinte
osseuse de la maladie), lymphangioliomyomatose.
Les douleurs thoraciques peuvent rvler un pneumothorax
qui, associ une PID, fait voquer lhistiocytose X, la lymphan-
gioliomyomatose ou la sclrose tubreuse de Bourneville, la
neurofibromatose, mais qui peut galement survenir dans les
fibroses pulmonaires quelle que soit leur origine.
Un sifflement respiratoire audible par le patient ou le mdecin
peut traduire un asthme associ (cest le cas de 50 % des
patients prsentant une pneumopathie chronique idiopathique
osinophiles), un trouble ventilatoire obstructif svre (histio-
cytose X, lymphangioliomyomatose), une infiltration pribron-
chique et pribronchiolaire (sarcodose, lymphangite carcino-
mateuse) ou une atteinte stnosante des gros troncs
bronchiques (sarcodose, maladie de Wegener, polychondrite,
amylose). Un asthme et une rhinite sont constants au cours de la
vascularite de Churg et Strauss.
Des crachats hmoptoques sobservent au cours des hmor-
ragies alvolaires, quelle que soit leur cause. Lhmoptysie est
absente dans 1 tiers des hmorragies intra-alvolaires. Lhmo-
ptysiepeut tre en rapport avec une pathologie surajoute : insuf-
fisance cardiaque gauche, embolie pulmonaire, tuberculose,
cancer, aspergillisation sur lsions fibreuses.
2. Symptmes extra-respiratoires
La recherche de signes extra-respiratoires (tableau 2) est une
tape cl du diagnostic des PID. La prsence de signes extra-
respiratoires permet de placer la maladie pulmonaire dans le
contexte dune maladie gnrale. La recherche de ces signes doit
tre rpte lors du suivi, car latteinte pulmonaire peut prcder
de plusieurs mois plusieurs annes la survenue dune maladie
gnrale telle quune connectivite.
3. Prises mdicamenteuses
Une histoire dtaille des prises mdicamenteuses est indispen-
sable. Les patients ngligent de signaler les mdicaments dont la
prise est chronique et ancienne, les mdicaments utiliss en dehors
de prescriptions mdicales (huile de paraffine, anti-inflammatoires
non strodiens p. ex.), ceux utiliss en topiques (collyres, pommades,
gouttes nasales), ou les mdicaments utiliss pour des raisons
esthtiques (lotions capillaires, prparations magistrales pour le
traitement de lobsit). Les mdecines traditionnelles ou les sup-
plments dittiques sont galement loriginede la consommation
de substances possiblement toxiques pour le poumon. Lhistoire
mdicamenteuse doit remonter plusieurs annes, certaines
chimiothrapies pouvant induire des fibroses pulmonaires plu-
sieurs annes aprs ladministration (carmustine, p. ex.). Le site
InternetPneumotox (www.pneumotox.com) permet daccder en ligne
des informations rgulirement actualises.
4. Expositions professionnelles et domestiques
La reconstitution complte de lhistoire professionnelle doit tre
mticuleuse et prendre en compte des priodes mme brves et
anciennes dexposition. En effet, les priodes de latence peuvent
tre longues, et la prsentation radioclinique peut tre celle dune
fibrose pulmonaire idiopathique. Linterrogatoire recherche notam-
ment lexposition lamiante, la silice, laluminium, au cobalt
(mtaux durs), au bryllium, aux solvants, aux huiles de coupe, des
antignes organiques dorigine animale (leveurs doiseaux p. ex.),
bactrienne (actinomyctes du foin humide dans le poumon de
fermier p. ex.), ou fongique (pnicillium des leveurs de fromage ou
de saucisson, Aspergillus des systmes de climatisation).
La liste des antignes susceptibles dinduire une pneumopathie
dhypersensibilit domestique ne cesse de saccrotre. Le dplacement
au domicile du patient est parfois le seul moyen de reprer lexposition.
5. Toxicomanie
La consommation de toxiques, quelle que soit la voie dadmi-
nistration, peut induire des PID aigus ou chroniques : granulo-
matoses chroniques (toxicomanes par injections intraveineuses),
bronchiolites (fumeurs de haschich), hmorragies intra-alvolaires
(fumeurs ou inhaleurs de cocane ou de crack).
6. Voyages
Les voyages constituent des sources potentielles dexpo-
sition des agents infectieux inhabituels qui peuvent tre
responsables de PID : parasites (pneumonie osinophiles,
granulomatoses Schistosoma mansoni), mycoses exotiques
(histoplasmose p. ex., trs commune en Guyane et aux Antilles).
1 81 4
7. Animaux
Le contact rgulier avec des animaux, au domicile ou sur le lieu
de travail, peut tre lorigine de pneumopathies dhypersensibilit
(oiseaux), de pneumopathies infectieuses (Chlamydia psittaci),
ou de pneumopathies osinophiles (par la transmission de parasites :
Toxocara canis p. ex.).
8. Autres antcdents pathologiques
La recherche dune immunodpression est systmatique. La
srologie du virus de limmunodficience humaine (VIH) est syst-
matiquement propose. Un pass dinfections rcidivantes respira-
toires ou extra-respiratoires, de zona, de lymphome, doit faire
suspecter lexistence de syndromes immunodficitaires plus rares
au cours desquels des PID peuvent se dvelopper (granulomatose
septique chronique familiale, dficit immunitaire commun variable).
Des antcdents de cancer (en prcisant les traitements admi-
nistrs et les effets secondaires) et de radiothrapie (responsable
de fibroses, pneumonies organises, alvolites lymphocytaires
infracliniques) doivent tre recherchs.
Un pass dasthme est constant dans la vascularite de Churg
et Strauss.
EXAMEN CLINIQUE
1. Signes respiratoires
Les rles crpitants sont particulirement frquents dans la
fibrose pulmonaire idiopathique (> 90 %), dans lasbestose, dans
les fibroses associes aux connectivites. Les rles crpitants sont
rarement prsents dans la sarcodose, les pneumopathies dhyper-
sensibilit (< 25 %) et lhistiocytose X.
IMMUNOPATHOLOGIE
Orientation diagnostique devant une pneumopathie interstitielle diffuse en fonction
de laspect radiographique (radiographie standard et scanner)
Tableau 2
Nodules bien limits Sarcodose, silicose, cancer mtastatique, histiocytose X, pneumopathie dhypersensibilit aigu, brylliose
(verre dpoli frquent), amylose, bronchiolites, infections miliaires (tuberculose, histoplasmose)
Nodules mal limits Carcinome bronchiolo-alvolaire, lymphome, mtastases hmorragiques, infection (tuberculose, histoplasmose,
aspergillose), histiocytose X, pneumopathie dhypersensibilit
paississement Lymphangite carcinomateuse, insuffisance cardiaque gauche, lymphome, maladie veino-occlusive pulmonaire,
des septums interlobulaires amylose, pneumopathies mdicamenteuses
Lignes intralobulaires, Fibrose pulmonaire idiopathique, connectivites, asbestose, protinose alvolaire
rticulations
Lignes sous-pleurales Asbestose, fibrose pulmonaire idiopathique, opacits dclives (rgressent en procubitus)
Kystes parenchymateux Histiocytose X, lymphangioliomyomatose, sclrose tubreuse de Bourneville, pneumonie interstitielle lymphode
Nid dabeille Fibrose pulmonaire idiopathique, asbestose, connectivites ; rarement : sarcodose, pneumopathies
dhypersensibilit chroniques
Opacits parenchymateuses : Pneumopathie dhypersensibilit, pneumopathie mdicamenteuse, protinose alvolaire, pneumopathie lipidique,
verre dpoli sarcodose, brylliose, hmorragie intra-alvolaire, pneumopathie desquamative, pneumoptahie interstitielle non
spcifique, pneumopathie organise cryptognique
consolidation Pneumopathie organise, pneumopathie osinophiles, carcinome bronchiolo-alvolaire, lymphome, pneumonie
lipidique, maladie de Wegener, vascularite de Churg et Strauss, pneumopathie interstitielle non spcifique,
infarctus pulmonaire
Diminution de la densit Bronchiolite constrictive, emphysme panlobulaire, embolie pulmonaire ,
pulmonaire
Aspect en mosaque Bronchiolite constrictive, opacits responsables dun verre dpoli
panchement et (ou) Lymphangite carcinomateuse, insuffisance cardiaque gauche, lymphangioliomyomatose (chylothorax), pleursie
paississement pleural mdicamenteuse (nitrofurantone p. ex.), sarcodose (rare, 3 %), pneumopathie radique, asbestose (paississement,
calcifications, pleursie bnigne, msothliome), connectivites
Pneumothorax Histiocytose X, lymphangioliomyomatose, sclrose tubreuse de Bourneville, neurofibromatose,
fibrose pulmonaire idiopathique
Augmentation des volumes Lymphangioliomyomatose, sclrose tubreuse de Bourneville, histiocytose X, neurofibromatose, pneumopathie
pulmonaires dhypersensibilit chronique, fibrose pulmonaire idiopathique intrique avec un emphysme, bronchiolite
Adnopathies mdiastinales Sarcodose (parfois calcification en coquille duf), silicose (parfois calcification en coquille duf), brylliose,
lymphome, lymphangite carcinomateuse, tuberculose, histoplasmose, coccidodiomycose, amylose, maladie
de Gaucher, pneumopathie interstitielle lymphode, insuffisance cardiaque gauche
1 81 5
Lhippocratisme digital est frquent dans la fibrose pulmonaire
idiopathique (50 90 %), dans lasbestose pulmonaire (40 %), et
dans les PID accompagnant la polyarthrite rhumatode (jusqu 75 %).
Les signes dhypertension artrielle pulmonaire ou dinsuffisance
ventriculaire droite ont une valeur dorientation pour le diagnostic
sils ne sont pas en rapport avec le degr dinsuffisance respiratoire
apprci par les EFR (explorations fonctionnelles respiratoires)
et les gaz du sang. La sclrodermie, la sarcodose, lhistiocytose X,
les fibroses pulmonaires idiopathiques peuvent saccompagner
dune hypertension artrielle pulmonaireprcapillaire.
2. Signes extra-respiratoires
La fatigue, lamaigrissement et la fivre peuvent sobserver
dans de nombreuses PID. Lexamen clinique systmatique
recherche en particulier des lsions cutano-muqueuses et des
adnopathies qui seraient accessibles une biopsie permettant
dobtenir un diagnostic. Lexamen ophtalmologique est systma-
tique (recherche dune hyposcrtion lacrymale par le test de
Schirmer et au vert dindocyanine, dune inflammation des diff-
rents segments de lil). La bandelette urinaire doit tre ralise
au terme de lexamen clinique et permet de dpister une hma-
turie et (ou) une protinurie (tableau 2).
IMAGERIE PULMONAIRE (tableaux 3 et 4)
1. Radiographie pulmonaire
La radiographie pulmonaire est normale dans moins de 10 %
des PID documentes. Il sagit essentiellement des sarcodoses
de type 0, des pneumopathies dhypersensibilit (fig. 1), des
pneumopathies interstitielle desquamatives, des asbestoses
dbutantes, des lymphangites carcinomateuses dbutantes,
mais toute PID peut se prsenter de cette faon.
2. Scanner thoracique
Le scanner thoracique est un outil indispensable la dmarche
diagnostique. Lexamen doit comporter des coupes fines (1-1,5 mm)
reconstruites en haute rsolution permettant lanalyse du
parenchyme pulmonaire, mais galement des coupes paisses
(5 10 mm) sans et avec injection de produit de contraste iod,
reconstruites en fentres mdiastinales et parenchymateuses,
afin danalyser de faon optimale la plvre (paississement, cal-
cifications), de rechercher des adnopathies, et dexplorer le
parenchyme pulmonaire dans sa totalit. Le scanner doit tre
ralis avant la fibroscopie dont il guidera les prlvements.
Le scanner permet de dtecter les PID non visibles sur la
radiographie pulmonaire (sensibilit estime 94 % contre
80 % pour la radiographie pulmonaire). La spcificit du scanner
est meilleure que celle de la radiographie pulmonaire. Le scanner
thoracique caractrise les lsions lmentaires, apprcie ltendue
et la distribution anatomique des lsions. Il permet galement de
dmler les pathologies complexes intriques.
Le scanner est particulirement utile pour le diagnostic dhistio-
cytose X (association de nodules pleins, de kystes paroi paisse etde
kystes paroi fine) [fig. 2] et de la lymphangioliomyomatose (kystes
paroi fine). Lorsque laspect est caractristique, le scanner peut
rendre inutile la ralisation dune biopsie pulmonaire chirurgicale.
Le scanner est parfois caractristique dans dautres affections :
fibrose pulmonaire idiopathique (70 %) [fig. 3], lymphangite car-
cinomateuse, sarcodose (fig. 4), silicose, pneumopathie dhyper-
sensibilit subaigu, protinose alvolaire, pneumonie organise.
Le scanner permet de prdire la rversibilit des lsions : opacits
rticules et images en nid d abeille sont trs fortement associs
lexistence dune fibrose irrversible, alors que les opacits en verre
dpoli (augmentation de la densit parenchymateuse pulmonaire
neffaant pas les structures vasculaires) sont potentiellement rver-
sibles, soit spontanment soit aprs traitement. Cependant, toutes
les opacits en verre dpoli ne sont pas en rapport avec une inflam-
mation cellulaire. Ainsi, une fibrose intralobulaire fine peut se traduire
par un verre dpoli. Lassociation au verre dpoli de bronchiolectasies
par traction rend trs probable lexistence de fibrose.
LIRM na pas dutilit actuellement pour le diagnostic de PID.
Orientation diagnostique en fonction
de la localisation prdominante
des anomalies radiographiques
(radiographie standard et scanner)
Tableau 3
PRDOMI NANCE AUX SOMMETS
Sarcodose
Brylliose
Silicose
Atteinte nodulaire de la polyarthrite rhumatode
Pneumopathie chronique idiopathique osinophiles
(syndrome de Carrington)
Tuberculose
Histoplasmose
Pneumopathie dhypersensibilit chronique
Atteinte pulmonaire de la spondylarthrite ankylosante
PRDOMI NANCE AUX BASES
Fibrose pulmonaire idiopathique
Fibrose associe aux connectivites
Asbestose
PRDOMI NANCE SOUS-PLEURALE
Pneumopathie chronique idiopathique osinophiles
Pneumonie organise (cryptognique ou dans un contexte dtermin)
Fibrose associe aux connectivites
PRDOMI NANCE CENTRALE
Sarcodose
Pneumopathie dhypersensibilit
Lymphangite carcinomateuse
1 81 6
3. Scintigraphie
La scintigraphie au gallium nest pratiquement plus utilise
dans le diagnostic des PID. Elle pourrait tre utile dans le dia-
gnostic de la sarcodose lorsque les autres techniques sont en
chec, en montrant laspect caractristique (hyperfixation des
glandes salivaires, des glandes lacrymales et de la muqueuse
nasale sur le crne, et des adnopathies interbronchiques et
mdiastinales).
IMMUNOPATHOLOGIE
Orientation devant une lymphocytose
alvolaire suprieure 15 %
Tableau 4
Pneumopathie Lymphangite Sarcodose
dhypersensibilit carcinomateuse
Pneumopathie Tuberculose
mdicamenteuse
Infection VIH Asbestose
Syndrome Brylliose
de Gougerot-Sjgren
(dans certains cas)
Silicose Pneumopathie
interstitielle
lymphode (syndrome
de Gougerot-Sjgren)
Pneumonie Pneumopathies
organise radiques
Pneumopathies
bactriennes
la phase tardive
PRDOMI NANCE
DE CELLULES T CD8+
PRSENCE DE
CELLULES TUMORALES
PRDOMI NANCE
DE CELLULES T CD4+
EXAMENS BIOLOGIQUES (tableau 5)
Le bilan biologique minimal est destin dtecter une atteinte
extra-respiratoire et reprer des lments significatifs tels quune
hyperosinophilie sanguine. Il comporte : numration sanguine avec
formule, ionogramme sanguin, cratininmie, bilan hpatique, enzy-
mes musculaires, calcmie, et auto-anticorps : facteur rhumatode,
facteurs anti-nuclaires, anticorps anti-ADN, anticorps anti-ECT
(notamment anticorps anti-SSA et anti-SSB pour le diagnostic de
syndrome de Gougerot-Sjgren, et anticorps anti-Jo1 prsent dans
certaines polymyosites). Des auto-anticorps sont frquemment
retrouvs dans la fibrose pulmonaire idiopathique : des facteurs anti-
nuclaires titre faible (< 1/160) dans 10 25 % des cas, un facteur
rhumatode dans 15 % des cas, cryoglobulinmie jusqu 40 %
des cas. La diminution du complment sobserve dans 6 % des cas.
Le reste du bilan dpend des orientations diagnostiques :
l anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), anticorps anticyto-
plasme des polynuclaires neutrophilesdevant une hmorragie
intra-alvolaire ou lorsquune vascularite est suspecte ;
l le dosage de lenzyme de conversion de langiotensine est
ralis ventuellement lorsque le diagnostic de sarcodose est
voqu ; son interprtation est difficile : il est normal dans 40 %
des sarcodoses et peut tre lev dans dautres granulomatoses
(brylliose, silicose, tuberculose, histoplasmose, pneumopathie
dhypersensibilit) et dans de nombreuses autres situations
cliniques (diabte, cirrhose hpatique, maladie de Gaucher) ;
lactivit de lenzyme de conversion de langiotensine peut
tre abaisse chez les patients recevant des inhibiteurs de
lenzyme de conversion de langiotensine ;
l la recherche dimmoglobulines (Ig)G sriques prcipitantes
(prcipitines) conforte le diagnostic de pneumopathie dhyper-
sensibilit. La recherche non oriente de prcipitines nest
pas justifie. Leur prsence signe lexposition lantigne,
mais ne permet pas daffirmer le diagnostic.
Pneumopathie dhypersensibilit la phase aigu
(leveurs de pigeons). La radiographie pulmonaire est
pratiquement normale.
Figure 1a
Le scanner thoracique en coupes fines haute rsolution
montre des opacits en verre dpoli, rparties en plages limites
nettes, prdominant dans les lobes suprieurs.
Figure 1b
1 81 7
AUTRES EXAMENS
Llectrocardiogramme (ECG) est systmatique dans toute
suspicion de sarcodose. Lchocardiographie est indispensable
dans une sclrodermie pour le dpistage de lhypertension art-
rielle pulmonaire (HTAP).
EXPLORATIONS FONCTIONNELLES
RESPIRATOIRES
Les EFR permettent dapprcier le retentissement de la maladie,
mais ne permettent pas den faire le diagnostic.
Histiocytose pulmonaire cellules de Langerhans
(hystiocytose X). Augmentation des volumes pulmo-
naires avec images kystiques la limite de la visibilit.
Figure 2a
Images kystiques diffuses associes quelques micronodules.
Scanner thoracique en coupes fines et haute rsolution.
Figure 2b
Le trouble ventilatoire restrictif (dfini par la diminution de la
capacit pulmonaire totale) est lanomalie la plus frquente dans
les PID. Cependant, les EFR peuvent tre entirement normales
dans des PID radiographiquement videntes.
Lexistence dun trouble ventilatoire obstructif doit tre inter-
prte en fonction du tabagisme. Dans la sarcodose, un trouble
ventilatoire obstructif sobserve chez 11 50 % des patients,
tandis quun trouble ventilatoire obstructif est prsent au dia-
gnostic dans 30 % des cas dans lhistiocytose X et dans 70 %
des cas dans la lymphangioliomyomatose. Les volumes pulmo-
naires peuvent tres prservs dans les fibroses pulmonaires
associes un emphysme, sans quapparaisse un trouble venti-
latoire obstructif.
La diminution de la diffusion de loxyde de carbone (DLCO)
mesure au repos est une des anomalies les plus prcoces des
EFR dans les PID. La diminution isole de la DLCO nest pas sp-
cifique des PID puisquelle peut sobserver dans lemphysme ou
dans les maladies vasculaires pulmonaires.
Les gaz du sang sont normaux au repos au dbut. Lpreuve
deffort peut dmasquer une hypoxmie. Ensuite apparat une
hypoxmie de repos avec hypocapnie. Lhypercapnie est tardive,
et constitue un lment de trs mauvais pronostic.
Dans le contexte dune PID, la discordance entre une dyspne
importante et des EFR peu modifies doit faire raliser :
L une preuve deffort, afin de rechercher une dsaturation
leffort qui peut tre la 1
re
anomalie fonctionnelle dtectable ;
L une exploration cardiovasculaire, afin de dtecter une insuf-
fisance cardiaque gauche ou une hypertension artrielle
pulmonaire ;
L une exploration des muscles respiratoires, la recherche
dune dysfonction diaphragmatique, qui peut sobserver au
cours des myopathies inflammatoires ou des connectivites
(notamment le lupus).
Cette discordance fait suspecter une embolie pulmonaire.
Orientation diagnostique
devant une neutrophilie alvolaire
suprieure 5 % dans le contexte
dune pneumopathie interstitielle
Tableau 5
Fibrose pulmonaire associe aux connectivites
Sarcodose pulmonaire au stade de fibrose
Pneumopathie dhypersensibilit la phase prcoce (24 48 h)
ou en phase chronique
Asbestose, sidrose
Pneumopathies mdicamenteuses
Pneumopathies infectieuses (tuberculose, Chlamydia) ou infections
pulmonaires compliquant une pneumopathie interstitielle
Pneumopathie interstitielle aigu
1 81 8
FIBROSCOPIE BRONCHIQUE
La fibroscopie bronchique est un examen fondamental dans
la dmarche diagnostique des PID. Une hypoxmie svre non
corrige par loxygne contre-indique la ralisation de la fibros-
copie. Une PaO
2
< 60 mmHg sous O
2
6 L/min est une limite rai-
sonnable. Dans des situations limites, la fibroscopie peut tre
ralise en unit de soins intensifs sous oxygne haut dbit
laide dun masque facial, avec une surveillance continue de la
SpO
2
. Les anticoagulants et les anti-agrgeants plaquettaires
sont interrompus plusieurs jours avant la ralisation de la fibro-
scopie si lurgence le permet.
La fibroscopie comporte diffrentes tapes.
Un examen soigneux de lensemble de larbre bronchique est
ralis (recherchant un paississement anormal de la muqueuse
bronchique, des stnoses localises), avec une aspiration bron-
chique vise microbiologique (pour recherche de mycobactries,
agents fongiques, lgionelle).
IMMUNOPATHOLOGIE
Orientation diagnostique
devant une osinophilie alvolaire
suprieure 5 % dans le contexte
dune pneumopathie interstitielle
Tableau 6
Pneumopathie chronique osinophiles (maladie de Carrington)
Pneumonie aigu idiopathique osinophiles
Vascularite de Churg et Strauss
Pneumopathie osinophiles quelle que soit ltiologie
(parasitaire, mdicamenteuse, associe une connectivite)
Fibrose pulmonaire idiopathique ou associe une connectivite
Fibrose pulmonaire idiopathique. Diminution des
volumes pulmonaires avec ascension bilatrale des coupoles
diaphragmatiques et opacits sous pleurales prdominant
dans les 2 lobes infrieurs.
Figure 3a
Scanner thoracique en coupes fines haute rsolution (mme
patiente). Opacits rticules diffuses avec nid dabeille sous-
pleural et bronchectasies par traction.
Figure 3b
Un lavage broncho-alvolaire (LBA) est pratiqu dans le lobe
moyen ou la lingula lorsque les anomalies radiologiques sont
diffuses, ou dans le territoire pathologique repr au mieux par le
scanner lorsque la maladie est localise ou multifocale. Le liquide
recueilli est quantifi, son aspect macroscopique est examin,
puis le liquide est adress dans les diffrents laboratoires : ana-
tomie pathologique (pour numration, analyse cytologique,
recherche de cellules anormales, typage lymphocytaire, recherche
dagents pathognes, recherche de corps ferrugineux, recherche
et quantification des sidrophages par la coloration de Perls,
ventuellement coloration pour la recherche des huiles minrales),
bactriologie, mycologie, virologie. La quantification de particules
minrales exognes (silice libre, amiante) est possible mais rare-
ment ncessaire. Ltude de la clonalit lymphocytaire par bio-
logie molculaire en cas de suspicion de lymphome, la mesure
de la prolifration des lymphocytes sanguins et alvolaires en
prsence de bryllium en cas de suspicion de brylliose, sont
parfois ralises.
Le LBA permet rarement le diagnostic de certitude : lipopro-
tinose alvolaire (aspect blanc laiteux du liquide de LBA et pr-
sence dune substance lipoprotinace PAS+) ; hmorragie
intra-alvolaire aigu (aspect uniformment sanglant du liquide
de LBA) ou chronique (score de Golde > 100 ou sidrophages > 30%) ;
infection (pneumocystose, tuberculose, aspergillose, histoplas-
mose, infection virale) ; lymphangite carcinomateuse, lymphome
ou carcinome bronchiolo-alvolaire en prsence de cellules
tumorales. Lorsque le diagnostic de pneumonie lipidique est
suspect, les colorations spciales (oil red O) permettent de mettre
en vidence les vacuoles lipidiques intra-macrophagiques.
Le LBA peut orienter le diagnostic des autres PID en fonction de
ses caractristiques cytologiques. Une osinophilie > 40 % oriente
le diagnostic vers les pneumonies osinophiles (tableau 6). Une
lymphocytose alvolaire leve (> 35 %) limite le diagnostic :
sarcodose, brylliose, pneumopathies dhypersensibilit,
1 81 9
Interrogatoire
Examen clinique
Examens biologiques
EFR
Mdiastinoscopie (si adnopathie)
Biopsie pulmonaire chirurgicale
Diagnostic des pneumopathies interstitielles diffuses.
Scanner thoracique
Fibroscopie bronchique
avec LBA
Pas de diagnostic
Pas de diagnostic
Biopsies
transbronchiques
Diagnostic
Diagnostic
Diagnostic
Sarcodose type 2.
Association dadnopathies interbronchiques bilatrales
et micronodules diffus formant parfois des nodules.
Figure 4a
Micronodules.
Le scanner thoracique en coupes fines et haute rsolution
montre la rpartition caractristique dans les rgions
sous-pleurales et le long des axes bronchovasculaires.
Figure 4b
Aprs corticothrapie.
Rgression trs nette des anomalies. Il persiste quelques
micronodules.
Figure 4c
pneumopathie interstitielle lymphode (LIP), lymphome, lym-
phangite carcinomateuse, pneumopathies mdicamenteuses.
Lutilisation du rapport CD4/CD8 (compris entre 1 et 2 chez le
non-fumeur) amliore la spcificit du LBA pour le diagnostic
des granulomatoses pulmonaires.
La cytologie du LBA doit sinterprter en fonction du tabagisme.
Celui-ci augmente la cellularit globale du LBA, augmente le
pourcentage de macrophages et de polynuclaires neutrophiles,
et diminue le pourcentage des lymphocytes. En valeur absolue,
il existe une augmentation du nombre de macrophages alvo-
laires, de polynuclaires neutrophiles, et de lymphocytes avec
une diminution du rapport CD4/CD8.
Le pourcentage de cellules CD1a+ > 5 % a t propos comme
un critre diagnostique de lhistiocytose X. Cependant, de telles
valeurs peuvent sobserver chez des fumeurs sans histiocytose X.
Les biopsies des perons bronchiques et les biopsies des
zones anormales sont systmatiques en dehors des troubles de
lhmostase.
Les biopsies transbronchiques sont ralises dans le territoire
pathologique slectionn par le scanner, en vitant le lobe
moyen et la lingula ; 4 6 biopsies permettent doptimiser le
rendement diagnostique en limitant les complications. Les
biopsies transbronchiques sont particulirement rentables
dans les maladies pulmonaires tropisme lymphatique dont le
dveloppement est pribronchique (lymphangite carcinomateuse,
sarcodose, brylliose, tuberculose, histoplasmose, lymphome)
1 820
mais elles peuvent galement permettre le diagnostic de maladies
plus rares (amylose, maladie de Gaucher, lymphangiolio-
myomatose). Dans de nombreuses situations, les biopsies trans-
bronchiques ne permettent pas daffirmer un diagnostic, mais
permettent de diminuer la probabilit dautres diagnostics. Les
biopsies transbronchiques sont greves dune morbidit non
ngligeable : pneumothorax (1 10 %, ncessitant un drainage
pleural dans 1 cas sur 2), pneumatocle, pneumomdiastin,
hmoptysie (10 %, nexcdant 50 mL que dans 1 % des cas). La
mortalit des biopsies transbronchiques a t estime 0,1 %
(hmoptysies). La morbidit des biopsies transbronchiques
conduit limiter leur indication en premire intention et les
rserver lchec de la premire phase diagnostique aprs le
LBA et les biopsies bronchiques.
La place de la ponction des adnopathies mdiastinales, par
voie transbronchique, transsophagienne ou transparitale
(sous contrle scanographique) nest pas value.
BIOPSIE PULMONAIRE CHIRURGICALE
La biopsie pulmonaire chirurgicale (sous vido-thoracoscopie
en gnral) est indique lorsquun diagnostic na pas pu tre
tabli au terme de la dmarche diagnostique. La biopsie permet
le diagnostic dans 90 95 % des cas. La biopsie pulmonaire a
une morbidit estime 7 % et une mortalit estime 1 %.
Dans tous les cas, la biopsie pulmonaire doit tre intgre
dans un schma diagnostique (illustr page prcdente) qui
sera dfini au mieux dans le cadre de runions multidisciplinaires
rassemblant cliniciens, radiologues, anatomo-pathologistes et
chirurgiens.
CONCLUSION
La sarcodose, la fibrose pulmonaire idiopathique ou associe
aux connectivites, la lymphangite carcinomateuse et linsuffi-
sance cardiaque constituent les causes les plus frquentes des
pneumopathies interstitielles diffuses. I
IMMUNOPATHOLOGIE
Pneumopathie interstitielle
A / VRAI OU FAUX ?
Lhippocratisme digital sobserve
rarement au cours de la sarcodose
pulmonaire.
Lhippocratisme digital est constant
dans la fibrose pulmonaire
idiopathique.
Les rles crpitants sont habituels
au cours de la sarcodose pulmonaire.
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
Une tomodensitomtrie thoracique
en coupes fines et haute rsolution
normale limine le diagnostic
de pneumopathie interstitielle.
La diffusion de loxyde de carbone
(DLCO) normale (suprieure 80 %
de la thorique) limine
une pneumopathie interstitielle.
Lassociation dun trouble ventilatoire
restrictif et obstructif est
caractristique des pneumopathies
interstitielles.
3
2
1
R p o n s e s : A : V , F , F / B : V , V , F / C : 3 .
C / QCM
Parmi les pathologies suivantes, quelles
sont celles qui sobservent beaucoup
plus frquemment chez les fumeurs ?
Fibrose pulmonaire idiopathique.
Sarcodose.
Histiocytose cellules de Langerhans
(histiocytose X).
Pneumopathie dhypersensibilit.
Syndrome de Goodpasture.
5
4
3
2
1
POINTS FORTS
> Les pneumopathies interstitielles sont identifies
par la radiographie pulmonaire.
> Le diagnostic des formes aigus peut ncessiter
le transfert en ranimation lorsque lhypoxmie
est menaante.
> Le lavage broncho-alvolaire permet le diagnostic
de la plupart des formes aigus, notamment dorigine
infectieuse.
> Le diagnostic des formes chroniques repose
sur linterrogatoire ( la recherche de signes
extra-respiratoires, dexpositions particulires
ou de prises mdicamenteuses), lexamen clinique
(recherche danomalies extra-respiratoires) et limagerie
(radiographie et scanner thoracique) qui permettent
de retenir un diagnostic dans plus de 80 % des cas.
> Lorsquun diagnostic ne peut tre retenu, la fibroscopie
bronchique avec lavage broncho-alvolaire, et parfois
une biopsie pulmonaire sont ncessaires.
> La sarcodose, la fibrose pulmonaire idiopathique
ou associe aux connectivites, la lymphangite
carcinomateuse et linsuffisance cardiaque constituent
les causes les plus frquentes de pneumopathies
interstitielles.
retenir
DJ PARUS DANS LA REVUE
Pneumopathies infiltrantes diffuses
Monographie
(Rev Prat 2000 ; 50 [17] : 1871-919)
Insuffisance respiratoire chronique
Monographie
(Rev Prat 2000 ; 51 [10] : 1057-113)
Pneumoconiose du houilleur : voquer
chez tout mineur la retraite
Mahieu B
(Rev Prat Med Gen 1999 ; 13 [452] : 401-5)
les lymphocytes Th1 et diffrentes cytokines (surtout le
TNF et linterleukine-1). Cette raction rsulte dune
stimulation antignique certainement variable, endogne
(ex. : collagne de type II) ou exogne (ex. : virus Epstein-
Barr). Aprs une priode dinstallation variable dans sa
prsentation et sa dure, la phase dtat se caractrise
par une polyarthrite bilatrale, symtrique et destructrice,
dvolution chronique. La survenue possible de nom-
breuses manifestations extra-articulaires explique son
intgration aux maladies systmiques. Grce de consid-
rables avances dans les domaines du diagnostic prcoce
et de la thrapeutique, son pronostic global a t trans-
form, malgr la persistance de formes agressives et
invalidantes.
DIAGNOSTIC POSITIF
pidmiologie
Certaines donnes pidmiologiques permettent sou-
vent dorienter vers une polyarthrite rhumatode. En
effet, la polyarthrite rhumatode touche 3 4 fois plus fr-
quemment la femme que lhomme. Lge moyen des
patients lors des premiers symptmes est de 45 ans envi-
ron. En cas de dbut plus tardif, au-del de 60 ans, le
rapport entre les hommes et les femmes se rapproche de
1. Certains facteurs environnementaux (agents infec-
tieux, stress divers) ou comportementaux (tabagisme)
pourraient intervenir comme agents dclenchants, dans
un contexte gntique favorisant.
Gntique
Il existe une prdisposition gntique au dveloppement
dune polyarthrite rhumatode. Pour cette raison, lexistence
dun ou de plusieurs cas de polyarthrite rhumatode dans
la proche parentle dun patient arthritique doit veiller
lattention du clinicien. La prsence sur le chromosome
6 des haplotypes HLA, DR1 et DR4, et surtout de certains
allles (DRB1*0101, 0102, 0401, 0404, 0405, 0408,
1001), augmente fortement le risque dtre atteint de
cette maladie. La majorit de ces allles ont en commun
une squence dnomme pitope partag , situe sur
le 3
e
segment hypervariable.
Phase de dbut
1. Interrogatoire
Le patient signale en gnral des polyarthralgies, dont la
topographie bilatrale et symtrique est dj vocatrice :
poignets, articulations mtacarpophalangiennes, inter-
L
a polyarthrite rhumatode (PR) reste le plus frquent
des rhumatismes inflammatoires chroniques de
ladulte. Sa prvalence est comprise en France
entre 0,25 et 0,5 %. Elle affecte prfrentiellement le sexe
fminin (3 4 femmes pour 1 homme) et dbute en moyenne
durant la 5
e
dcennie. Sa pathognie est encore mal comprise,
mme si on pense quil sagit dune maladie forte
composante auto-immune, impliquant prfrentiellement
Polyarthrite rhumatode
Clinique de rhumatologie, hpital Bichat
75877 Paris Cedex 18
Dr Gilles HAYEM
La polyarthrite rhumatode se caractrise
par une volution chronique et rosive
polyarticulaire.
Ses circonstances dclenchantes demeurent
inconnues. Lintervention prfrentielle
de lymphocytes Th1 autoractifs pouvait
rsulter dune stimulation antignique exogne
ou la prsentation dun antigne endogne
modifi ou anormalement expos.
Il existe une prdisposition gntique
la polyarthrite rhumatode : les allles
favorisants sont HLA DR1 et DR4,
et plus particulirement les sous-types de DR4,
DRB1*04 et DRB1*01.
Le pannus synovial rhumatode possde
un fort potentiel destructeur, sexerant
sur le cartilage et los avoisinants.
Les destructions osto-articulaires observes
au cours de la polyarthrite rhumatode
sont une source majeure de handicap.
Le but des traitements proposs est de retarder
ou dempcher la phase dinvalidit.
Les traitements symptomatiques sont dots
dune action immdiate antalgique
ou anti-inflammatoire. Les traitements
de fond ont une action plus lente
et sont censs sopposer certains
des mcanismes de linflammation.
Lintrt du dpistage prcoce de la polyarthrite
rhumatode est capital, car il permet la mise
en uvre rapide de thrapeutiques cibles.
La prise en charge dune polyarthrite
rhumatode est ncessairement multidisciplinaire,
impliquant non seulement mdecins, rducateurs
et chirurgiens, mais aussi le patient lui-mme.
phalangiennes proximales, mtatarsophalangiennes. Le
rythme des douleurs est inflammatoire, avec un maximum
situ en fin de nuit et dbut de matine, responsable
dun enraidissement matinal. La dure de la raideur
matinale est le reflet assez fidle de lintensit de lin-
flammation (priodes de drouillage plus ou moins
longues, faciles quantifier puis surveiller). Des
scores chiffrs et reproductibles permettent dvaluer la
svrit, lvolutivit et mme le pronostic prcoce
dune polyarthrite rhumatode : indice fonctionnel de
Lee, score de Ritchie, indices de qualit de vie adapts
la polyarthrite rhumatode (AIMS pour Arthritis Impact
Measurement Scale ; HAQ pour Health Assessment
Questionnaire).
Linstallation du rhumatisme est le plus souvent pro-
gressive et insidieuse, sur un mode polyarticulaire
(2/3 des cas). Dans 20 % des cas environ, il sagit au
contraire dune polyarthrite aigu trs invalidante, pseudo-
septique. Beaucoup plus rarement (5 % des cas), la
polyarthrite rhumatode peut donner lieu une mono-
arthrite prolonge.
2. Examen physique
Durant les premiers mois, lexamen physique est souvent
peu contributif. Nanmoins, il est parfois possible de
constater une tumfaction des articulations douloureuses,
parfois associe un gonflement modr de la face dorsale
ou palmaire de la main (tnosynovites dbutantes des
extenseurs ou flchisseurs des doigts). La force de pr-
hension est souvent diminue. Il peut exister une discrte
altration de ltat gnral, ainsi quune fbricule, rare-
ment prononces. Les autres lments caractristiques
de la phase dtat (nodules rhumatodes en particulier)
sont le plus souvent absents ce stade.
3. Biologie
Au cours de la polyarthrite rhumatode, la biologie
usuelle reste aspcifique : le syndrome inflammatoire
biologique est variable et banal [lvation de la vitesse
de sdimentation (VS) > 20 mm la 1
re
heure, augmen-
tation de la protine C-ractive (CRP), hyperfibrinmie,
hyper -2 et -globulinmie]. Une anmie de type
inflammatoire existe parfois dj, associe ou non une
lvation des plaquettes.
Plus spcifique, la recherche de facteurs rhumatodes
par le test au Latex et la raction de Waaler Rose reste
le plus souvent ngative ce stade. Environ 40 % des
polyarthrites rhumatodes vues durant la 1
re
anne dvo-
lution savrent sropositives , mais 20 % resteront
srongatives tout au long de leur volution (v. Pour
approfondir 1). Dautres marqueurs biologiques peuvent
apparatre au cours de la polyarthrite rhumatode : anti-
corps anti-kratine et anti-prinuclaires (prvalence de
40 60%), dirigs contre des protines riches en citrulline
(v. Pour approfondir 2). De mme que les anticorps anti-Sa
ou anti-RA33 (non recherchs en routine), ils sont rela-
tivement spcifiques de la polyarthrite rhumatode,
contrairement aux anticorps anti-nuclaires (prvalence
de 20 30%).
La ponction dune arthrite est souvent effectue : elle
permet de prlever un liquide synovial de type inflam-
matoire, cest--dire contenant un nombre important de
globules blancs (plus de 1 500/mm
3
). Ce sont essentiellement
des polynuclaires neutrophiles, non altrs, dont certains
(ragocytes ) contiennent des inclusions cytoplasmiques
verdtres en grains de raisin , non spcifiques. La
recherche de microcristaux et de bactries est ngative.
Le dosage des protines dans le liquide synovial est
dpourvu dintrt, tout comme la mesure du complment
(abaiss, mais de faon non spcifique) ou la recherche
de facteurs rhumatodes.
La biopsie synoviale est rarement utile au diagnostic
positif. Lors des premires pousses inflammatoires,
laspect histologique de la synovite rhumatode na
aucune particularit. Le plus souvent aprs plusieurs
mois dvolution, la synovite acquiert des caractris-
tiques plus vocatrices, bien que toujours non spci-
fiques (v. Pour approfondir 3).
4. Imagerie
Souvent normales, les radiographies des articulations
touches peuvent dj montrer un paississement des
parties molles juxta-articulaires, une dminralisation
piphysaire ( en bandes , centres sur les petites
articulations des mains et des avant-pieds). ce stade,
dautres mthodes dimagerie savrent plus perfor-
mantes pour authentifier la raction inflammatoire
synoviale : il sagit de lchographie haute frquence
et surtout de limagerie par rsonance magntique
(IRM), mais ce dernier examen pose encore le problme
de son accessibilit et de son cot lev. Au bout de
quelques mois, les premiers signes rosifs peuvent
apparatre sur les radiographies, notamment sur la tte
des cinquimes mtatarsiens (rosions latrales ou
godes sous-chondrales).
5. Critres diagnostiques
Des critres ont t tablis pour permettre au clinicien
dasseoir son diagnostic devant un rhumatisme dallure
inflammatoire (tableau I). Malheureusement, les perfor-
mances de ces critres apparaissent beaucoup moins
bonnes pour les formes dbutantes de polyarthrite rhu-
matode.
6. lments pronostiques prcoces
Certains lments cliniques et biologiques permettent
dapprcier prcocement le pronostic dune polyarthrite
rhumatode (v. Pour approfondir 4). Ils aident donc le
clinicien dfinir une stratgie thrapeutique initiale,
adapte la svrit prvisible du rhumatisme.
Phase dtat
Aprs une volution selon un mode continu, ou au
contraire faite de pousses inflammatoires articulaires
rcidivantes, la transition sopre vers la phase dtat
(synonyme de handicap croissant).
P O LYA RT H R I T E R H U M ATO D E
proximale). Aux pouces, lhyperextension de linterpha-
langienne et la flexion de la mtacarpophalangienne
induisent une dformation typique en Z.
Les synovites des interphalangiennes proximales prennent
un aspect en fuseau. Les interphalangiennes distales
sont habituellement respectes. Lassociation dune
La polyarthrite rhumatode constitue est de dia-
gnostic clinique beaucoup plus facile.
1. Arthrites
Le pannus synovial et lpanchement intra-articulaire
entranent un gonflement douloureux et visible des arti-
culations. Les articulations sont enraidies et tumfies.
Aux doigts, les dformations sont lies la fois aux des-
tructions des articulations et aux ventuelles ruptures
tendineuses : doigts en boutonnire (flexion de linter-
phalangienne proximale et hypertension de linterpha-
langienne distale) ; en maillet (flexion de linterpha-
langienne distale, extension de linterphalangienne
proximale) ; en col de cygne (flexion de linterpha-
langienne distale, hyperextension de linterphalangienne
Critres de lAmerican College of Rheumatology 1987
pour la classification de la polyarthrite rhumatode.
Au moins 4 des 7 critres sont exigs.
Les critres 1 4 doivent tre prsents depuis au moins
6 semaines.
Raideur articulaire matinale : raideur matinale articulaire
ou priarticulaire, durant au moins 1 heure avant
lamlioration maximale.
Arthrite dau moins 3 groupes articulaires : gonflement
des tissus mous ou panchement (et non pas saillie
osseuse isole) dau moins 3 groupes articulaires touchs
simultanment, observs par un mdecin. Les 14 groupes
possibles sont, droite ou gauche, les IPP (interpha-
langiennes proximales), les MCP (mtacarpo-phalan-
giennes), les poignets, les coudes, les genoux, les chevilles
et les MTP (mtatarsophalangiennes).
Arthrite des articulations des mains : gonflement dau
moins un groupe articulaire (v. dfinition en 2) parmi
poignets, IPP ou MCP.
Arthrite symtrique : atteinte simultane des mmes
groupes articulaires (voir dfinition en 2) des 2 cts
du corps (latteinte bilatrale des IPP, des MCP ou des
MTP est acceptable sans symtrie absolue).
Nodules rhumatodes : nodules sous-cutans, sur les
prominences osseuses, les surfaces dextension ou dans
les rgions para-articulaires, observs par un mdecin.
Facteur rhumatode srique : mise en vidence de
quantits anormales de facteur rhumatode srique par
une mthode dont les rsultats sont positifs chez
moins de 5% des sujets tmoins normaux.
Modifications radiologiques : modifications radiolo-
giques typiques de polyarthrite rhumatode sur les
radiographies de face des mains et des poignets, avec
obligatoirement des rosions ou une dcalcification
osseuse vidente localise des articulations atteintes
ou de faon plus nette dans les rgions adjacentes ces
articulations (des modifications dallure seulement
arthrosique ne conviennent pas).
Dformation de la main dans la polyarthrite rhumatode :
synovite rhumatode affectant principalement le poignet et les
articulations mtacarpo-phalangiennes, avec amyotrophie
des muscles interosseux, donnant lieu laspect classique en
dos de chameau.
1
synovite hypertrophique des mtacarpophalangiennes et
du poignet, et dune amyotrophie des muscles inter-
osseux, ralise laspect en dos de chameau (fig. 1).
La subluxation habituelle des mtacarpophalangiennes
vers le bord cubital de la main donne laspect en coup
de vent cubital . Le revtement cutan des paumes
prend volontiers un aspect rythmateux ( vermillon ).
Aux poignets, il existe frquemment une subluxation
postrieure de la tte cubitale, rductible en touche de
piano. Celle-ci peut menacer les tendons extenseurs
situs proximit. Aux coudes, le flessum antalgique est
quasi constant.
Aux pieds, il existe frquemment un affaissement de la
vote plantaire, avec valgus de larrire-pied. Sur
lavant-pied, la subluxation suprieure des mtatarso-
phalangiennes occasionne des orteils en marteau. La
coexistence dun hallux valgus donne lieu un avant-
pied triangulaire, avec durillons dappui.
Aux genoux, latteinte volue est souvent responsable
dun flessum, dune dsaxation en valgus ou varus.
Lpanchement intra-articulaire saccompagne frquemment
dun kyste synovial poplit (kyste de Baker), pouvant
stendre trs distance dans le mollet. La fissuration du
kyste donne lieu une raction inflammatoire, pseudo-
phlbitique, au sein du triceps sural.
La coxite rhumatode, plus rare et tardive, est responsable
dun enraidissement global.
Au rachis cervical, le pannus rhumatode se localise pr-
frentiellement dans la rgion atlodo-axodienne, et
TABLEAU I
plus particulirement autour de lodontode. Il est respon-
sable dun enraidissement douloureux prdominant dans les
mouvements de rotation. La distension, voire la rupture du
ligament transverse prdispose la luxation atlodo-axo-
dienne, avec recul de lapophyse odontode, venant mena-
cer de compression le cordon mdullaire cervical.
2. Tnosynovites
Les tnosynovites prdominent sur les tendons flchisseurs
et extenseurs des doigts et sur le tendon du flchisseur ulnai-
re du carpe. Elles font courir un risque important de rupture,
ce dautant que viennent sajouter des phnomnes de fric-
tion sur des dformations osseuses de voisinage. Aux pieds,
elles sigent prfrentiellement sur le tendon du muscle
tibial postrieur.
3. Manifestations extrarhumatologiques
Signes gnraux: laltration de ltat gnral est variable
en fonction de lintensit des pousses inflammatoires.
Une fbricule est assez frquemment enregistre.
Les nodules rhumatodes (fig. 2) affectent 10 20%
des malades. Ils se prsentent cliniquement comme des
nodosits sous-cutanes fermes et indolores, sigeant
principalement dans la rgion des crtes cubitales ou sur
Le syndrome de Raynaud peut accompagner, voire
prcder la polyarthrite rhumatode. Sa frquence est
cependant moindre que dans dautres maladies syst-
miques, comme la sclrodermie ou le lupus.
Certaines atteintes viscrales, plus rares, sont regroupes
dans le chapitre Formes cliniques (v. infra).
4. Biologie
Le syndrome inflammatoire biologique est habituellement
net. La vitesse de sdimentation (VS) peut dpasser 100 mm
la 1
re
heure. Le paralllisme clinicobiologique nest
pas toujours respect, la VS restant dailleurs normale
chez environ 10 % des malades. Les facteurs rhumatodes
sont trouvs dans 80 % des polyarthrites rhumatodes
avres. ce stade, le test perd beaucoup de son utilit,
puisque le diagnostic est le plus souvent acquis, grce
la clinique et la radiologie.
Histologiquement, les nodules rhumatodes sont constitus
dune zone centrale de ncrose fibrinode, entours
dune bordure palissadique dhistiocytes, puis de tissu
conjonctif plus ou moins fibreux, infiltr de plasmo-
cytes et de lymphocytes.
5. Imagerie
Lvolution radiographique des lsions articulaires de la
polyarthrite rhumatode est assez strotype. Elle suit
4 phases successives (v. Pour approfondir 5) : dmi-
nralisation piphysaire et articulaire, avec ventuel
paississement des parties molles de voisinage, diminu-
tion de linterligne articulaire traduisant le dbut de la
chondrolyse, irrgularits des contours osseux piphy-
saires (encoches latrales, rosions sous-chondrales,
godes piphysaires), correspondant la progression du
pannus destructeur vers los, disparition complte de
linterligne articulaire, avec images de tlescopage,
dsaxation ou subluxation des piphyses contigus
(fig. 3 et 4). Il ny a pas dostophytose, sauf dans les phases
P OLYART HR I T E R HUMATO DE
Nodules rhumatodes multiples, concentrs sur la face
dextension du coude et la crte cubitale. Les excoriations
superficielles indiquent la participation dune vascularite
rhumatode.
2
la face dorsale des doigts.
Le syndrome de Gougerot-Sjgren, lorsquil est associ
la polyarthrite rhumatode, dans 25 % des cas environ,
est dit secondaire . Il entrane habituellement une
xrostomie (scheresse buccale) et une xrophtalmie
(scheresse oculaire), lies une infiltration lymphode
polyclonale des glandes salivaires et lacrymales. Le
diagnostic est facile voquer par linterrogatoire.
Lexamen ophtalmologique permet de confirmer la
xrophtalmie par diffrentes mthodes, dont le test de
Schirmer et la coloration au rose Bengale. La biopsie
des glandes salivaires accessoires permet dauthentifier
latteinte glandulaire inflammatoire (stade III ou IV de
Chisholm). Les facteurs rhumatodes et les anticorps
anti-nuclaires sont frquemment prsents, contraire-
ment aux anticorps anti-SSA et SSB (davantage relis
la forme primaire du syndrome de Gougerot-Sjgren).
Radiographie du poignet : carpite rhumatode typique,
avec pincement majeur des interlignes articulaires, impaction
des os du carpe et processus de fusion osseuse, saccompagnant
dune dminralisation globale.
3
mdico-lgal de reconnaissance de la polyarthrite rhu-
matode comme accident du travail.
Dbut infantile ou juvnile : une authentique polyar-
thrite rhumatode peut survenir chez lenfant de moins
de 15 ans, le plus souvent chez la fille et aux alentours
de la pubert.
2. Formes volutives
Une rmission est assez frquente au cours de situations
particulires comme une grossesse, une cholestase ictrique.
Une amlioration des synovites est souvent enregistre
sur un membre victime de paralysie, ce qui a fait envisager
le rle pathogne de certains neuropeptides.
3. Formes topographiques
Atteinte lective distale des membres (acropolyarthrite).
Atteinte lective proximale des membres (polyarthrite
rhumatode rhizomlique).
Monoarthrite rhumatode.
4. Formes cliniques avec manifestations
extra-articulaires
Atteinte neurologique priphrique : elle est frquem-
ment observe au cours de la polyarthrite rhumatode
(tableau II). Trois types distincts de manifestations peuvent
survenir :
mononeuropathie : le plus frquemment, il sagit dune
atteinte tronculaire canalaire. Le syndrome du canal
carpien en est lexemple type. Le nerf mdian est
comprim au poignet la fois par larthrite radio-
carpienne et par la tnosynovite des flchisseurs des
doigts. Les autres syndromes canalaires (loge de
Guyon, tunnel tarsien) sobservent plus rarement ;
multinvrite sensitivomotrice : elle peut survenir au
cours de vascularites ncrosantes venant compliquer
des formes anciennes et svres de polyarthrite rhu-
matode, avec facteurs rhumatodes et prsence plus
frquente du groupe HLA-DR4. Une atteinte cutane
(purpura infiltr, ulcrations, micro-infarctus digitaux)
et oculaire (sclrite) est frquemment associe. Cette
forme clinique est proche des pri-artrites noueuses,
dont elle partage le mauvais pronostic ;
polynvrite sensitive pure : rare et classiquement de
bon pronostic.
Atteinte neurologique mdullaire : la compression
mdullaire est le risque volutif majeur des lsions
rhumatodes cervicales volues. Elle se traduit par une
faiblesse croissante prdominant aux membres infrieurs,
pouvant saccompagner dun syndrome cordonal postrieur.
Atteinte musculaire : lamyotrophie est extrmement
frquente et prdomine proximit darticulations atteintes,
du fait du dfaut dutilisation. La corticothrapie joue
souvent un rle aggravant. Plus rarement, elle rsulte
dune atteinte neurogne ou dune authentique myosite.
Adnopathies : elles sont notes dans 30 % des cas
environ, et sigent dans le territoire de drainage des
arthrites (creux axillaires, rgions pitrochlennes,
creux inguinaux).
Syndrome de Felty : exceptionnel, il associe une
tardives de polyarthrite rhumatode devenues quiescentes
(quivalent arthrosique sur squelles darthrite gurie).
Certaines images radiologiques sont typiques : aux poignets,
laspect habituel est celui de la carpite fusionnante. Aux
doigts, les ttes mtacarpiennes effiles senfoncent
dans la base des phalanges, dformes en cupule. La
coxite rosive peut voluer vers une protrusion actabulaire.
Une luxation atlodo-axodienne doit tre systmatiquement
recherche par une radiographie du rachis cervical de
profil, en flexion. La luxation antropostrieure, la plus
habituelle, est dfinie par un espace atlodo-odontodien
suprieur ou gal 4 mm. Plus rarement, la luxation se
fait vers le haut, avec ascension de lodontode (pouvant
aboutir une impression basilaire). Le risque volutif
est celui dune compression mdullaire cervicale.
Lexamen par rsonance magntique nuclaire (IRM)
permet de bien dtailler les lsions rhumatodes cervi-
cales, qui peuvent aussi toucher les segments cervicaux
sous-jacents (articulations interapophysaires postrieures).
Sauf exception, le processus rhumatode respecte les
articulations sacro-iliaques, interphalangiennes distales
et le rachis dorsolombaire. Bien entendu, dautres
articulations peuvent rester indemnes, tout au long de
lvolution dune polyarthrite rhumatode.
Formes cliniques
1. Formes dbut atypique
Monoarthrite : la localisation est habituellement le
genou. Cest dans cette forme que lenqute srologique
complte, voire la biopsie synoviale, revtent un intrt
particulier.
Polyarthrite aigu, pseudo-septique.
Rhumatisme palindromique, au cours duquel les
pousses inflammatoires articulaires sont de courte
dure et entrecoupes de rmissions compltes.
Dbut post-traumatique, pouvant poser un problme
Erosions osseuses : arthrites rosives touchant prfren-
tiellement les inter-phalangiennes proximales. Luxation
latrale de larticulation inter-phalangienne proximale du
4
e
rayon, donnant lieu un aspect en baonnette .
4
polyarthrite rhumatode sropositive une splnomgalie,
des ulcres de jambe et une leuconeutropnie, sources
dinfections systmiques rcidivantes. On a galement dcrit
le pseudosyndrome de Felty, cliniquement comparable,
comportant des grands lymphocytes granuleux circulants.
Atteinte cardiaque : la pricardite reprsente la prin-
cipale localisation cardiaque, le plus souvent latente (2 %
expression clinique, 50 % de dcouverte chogra-
phique). Elle volue exceptionnellement vers la constric-
tion. Plus rares sont les atteintes de lendocarde et du
myocarde, correspondant parfois des nodules rhuma-
todes paritaux.
Atteinte pleuropulmonaire : la pleursie srofibri-
neuse avec baisse de la glycopleurie est latteinte la plus
frquente (5 %). Elle peut reprsenter la premire mani-
festation de polyarthrite rhumatode, avant lmergence
des signes articulaires, ce qui fait souvent discuter une
origine tuberculeuse. Dautres atteintes pulmonaires
sont possibles : nodules rhumatodes parenchymateux
pulmonaires, plus frquents chez lhomme ; fibrose inter-
stitielle ; dilatation des bronches ; bronchiolite oblitrante ;
hypertension artrielle pulmonaire. Le syndrome de Caplan-
Colinet se dfinit par lassociation dune polyarthrite
rhumatode et dune silicose.
Manifestations oculaires : kratite compliquant le
syndrome sec oculaire ; pisclrite bnigne ; sclrite
principalement observe dans les formes malignes de
polyarthrite rhumatode avec vascularite et comportant
un risque important de sclromalacie et de perforation.
Lamylose survient aprs plusieurs annes dvolu-
tion de la polyarthrite rhumatode. Elle est de type secon-
daire et rsulte du dpt dune protine AA, provenant
de lhydrolyse de la protine plasmatique SAA.
Latteinte amylode se localise principalement aux
reins : elle entrane une protinurie pouvant donner lieu
un authentique syndrome nphrotique. Le diagnostic
damylose secondaire est effectu par des prlvements
simples (biopsie de graisse sous-cutane abdominale ou
de glandes salivaires accessoires), permettant dviter
un geste plus invasif comme la biopsie rnale. Les colo-
rations spcifiques de lamylose sont le rouge Congo, la
thioflavine T et le cristal violet.
Formes de passage avec le lupus, la sclrodermie ou
la priartrite noueuse (PAN).
Il est surtout difficile lors de la phase de dbut de la
polyarthrite rhumatode. Il dpend du mode de prsenta-
tion initiale.
Devant une polyarthrite subaigu
ou chronique
1. Rhumatisme psoriasique
Il peut mimer la polyarthrite rhumatode, ce dautant
quil en partage le potentiel rosif articulaire, mais cer-
tains lments plaident en sa faveur : existence dun psoria-
Signes gnraux
Fivre, asthnie, anorexie, amaigrissement
Tendons
Tnosynovites trs frquentes
Muscles
Amyotrophie secondaire latteinte articulaire
Amyotrophie secondaire une nvrite
Myosite
Myopathie dorigine mdicamenteuse
Nodules rhumatodes sous-cutans
10 20%
Syndrome de Gougerot-Sjgren
25%
Poumons et plvre
Pleursie 2 4 % (40 %)*
Dilatation des bronches 10 20%
Fibrose interstitielle diffuse 1 5%
Nodules rhumatodes pulmonaires 1%
Bronchiolite oblitrante
Syndrome de Caplan-Colinet
Cur et vaisseaux
Pricardite 2 10% (40%)*
Lsions valvulaires spcifiques 2 4%
Bloc auriculo-ventriculaire (rare)
Vascularite
Systme nerveux
Neuropathie par compression juxta-articulaire ou cervicale
Nvrites ischmiques (vascularite) 1%
Nvrites sensitives distales
Compression mdullaire cervicale
Oeil
Syndrome de Gougerot-Sjgren secondaire 25 %
Sclrite 2 5%
pisclrite 2 5%
Adnopathies
20 30%
Splnomgalie
6 7%
Leuconeutropnie + ulcres de jambe = syndrome de Felty
Systme hmatopotique
Anmie quasi constante
Hyperplaquettose
Amylose
Rnale de type AA5 %
* Le pourcentage entre parenthses correspond aux sries autopsiques.
Liste des principales
manifestations extra-articulaires
de la polyarthrite rhumatode
TABLEAU II
Arthropathies microcristallines : la recherche de
cristaux dans le liquide synovial est un lment cl du
diagnostic. Les radiographies peuvent montrer des
dpts vocateurs de chondrocalcinose ou des tophus
goutteux intra-piphysaires.
Atteinte monoarticulaire dune spondylarthropathie.
Devant une polyarthrite aigu
Polyarthrite virale (hpatite virale, parvovirose B19,
rubole, primo-infection par le VIH).
Polyarthrite satellite dune endocardite subaigu
dOsler (facteurs rhumatodes frquemment positifs).
Arthrite ractionnelle, rhumatisme articulaire aigu
(intrt de lanamnse, la recherche dun pisode
infectieux semi-rcent).
Forme polyarticulaire darthropathie microcristalline.
Lupus rythmateux dissmin.
Polyarthrite dmateuse du sujet g.
Pseudopolyarthrite rhizomlique (parfois prise pour
une forme rhizomlique de polyarthrite rhumatode).
TRAITEMENT
La thrapeutique ncessite une stratgie multidisciplinaire
et poursuit 3 objectifs : contrle des douleurs laide des
traitements dits symptomatiques ; ralentissement, et
idalement, arrt de lvolution rosive du processus
rhumatode (cest le rle dvolu aux traitements dits
de fond ) ; sauvegarde de la fonction articulaire et
maintien de linsertion socioprofessionnelle.
Linformation du malade est capitale et doit lui per-
mettre de bien comprendre sa maladie et ses traitements.
Certains centres hospitaliers se sont dots de structures
spcifiques pour ce type de message. Il ne sagit pas de
passer sous silence les risques volutifs, ni toutefois de
dramatiser. Un soutien psychologique savre souvent
extrmement utile. Il existe plusieurs associations de
malades atteints de polyarthrite rhumatode, distribuant
rgulirement des brochures dinformations (v. Pour
approfondir 7).
Traitement mdicamenteux gnral
1. Traitements symptomatiques
Antalgiques purs : paractamol (Doliprane, Efferalgan,
Dafalgan), dextropropoxyphne (Antalvic), tramadol
(Topalgic, Contramal, Zamudol), paractamol et dextro-
propoxyphne (Di-Antalvic, Propofan) ; paractamol et
codine (Efferalgan ou Dafalgan codine).
Anti-inflammatoires non strodiens (AINS) : deffi-
cacit assez voisine, les AINS classiques sont tous gastro-
toxiques et donc contre-indiqus en cas dulcre gastrique
ou duodnal volutif. Les mdicaments les plus pres-
crits sont le diclofnac (Voltarne, Xenid), lindomtaci-
ne (Indocid), le ktoprofne (Profnid), le naproxne
(Naprosyne, Apranax), les oxicams (Feldne, Tilcotil).
sis cutan ou muqueux, mme discret ou transitoire; attein-
te asymtrique de la polyarthrite avec localisation aux arti-
culations interphalangiennes distales et au squelette axial ;
ngativit de la srologie rhumatode. Le diagnostic est plus
complexe en labsence de signes cutans, qui peuvent sur-
venir plusieurs annes aprs les premires manifestations
rhumatismales.
2. Autres spondylarthropathies
Ce groupe de rhumatismes, tropisme axial prfrentiel,
peut cependant sexprimer sous une forme exclusivement
priphrique. Le contexte est en gnral vocateur : homme
jeune, porteur de lantigne HLAB27. Il faudra rechercher
la coexistence dune atteinte axiale, de talalgies, de douleurs
de la paroi thoracique antrieure ou de certaines manifesta-
tions extra-articulaires (urtrite, uvite, diarrhe, lsions
muqueuses).
3. Lupus rythmateux dissmin
Latteinte articulaire du lupus peut simuler une forme subai-
gu de polyarthrite rhumatode. En faveur du lupus, il faut
retenir latteinte cutanomuqueuse et polyviscrale, lab-
sence de destruction articulaire, lexistence dune leucop-
nie et enfin, une srologie lupique positive (facteurs antinu-
claires titre lev, prsence danticorps anti-ADN,
hypocomplmentmie). Cependant, certaines polyarthrites
rhumatodes comportent une biologie lupique et des formes
de passage sont galement possibles.
4. Syndrome de Gougerot-Sjgren primitif
Prise au dbut, cette affection est difficile distinguer dune
forme initiale de polyarthrite rhumatode, ce dautant quil
existe frquemment un titre lev de facteurs rhumatodes.
La prsence dun syndrome sec, danticorps anti-SSA ou
anti-SSB et labsence dvolution radiologique destructrice
sont des lments cls en faveur de ce diagnostic.
5. Rsurgence lge adulte dune arthrite chro-
nique juvnile
Lanamnse permet en gnral de retenir facilement ce dia-
gnostic.
6. Rhumatismes paranoplasiques
Certaines polyarthrites subaigus voluent paralllement
une noplasie. Lexemple le plus habituel est losto-
arthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre-Marie.
7. Polyarthrite infectieuse subaigu
Certaines infections virales chroniques comme les
hpatites B ou C peuvent occasionner une polyarthrite sub-
aigu, parfois accompagne de facteurs rhumatodes. La
maladie de Lyme est une cause doligo- ou de polyarthrite,
subaigu ou chronique.
Devant une monoarthrite
La monoarthrite infectieuse, notamment tuberculeuse,
est limine par analyse du liquide synovial et par
biopsie synoviale.
Plus rcemment, une nouvelle catgorie dAINS, les
coxibs (Clbrex, Vioxx), ont t mis au point pour limiter
le risque de pathologie ulcreuse digestive, en ciblant de
manire spcifique la cyclooxygnase de type 2 (anti-
COX2).
Corticodes : le produit de rfrence est la prednisone
(Cortancyl), trs facile demploi. Son utilisation doit
rester limite aux formes de polyarthrite rhumatode
insuffisamment contrles par les traitements AINS et
antalgiques. La prescription dune corticothrapie dans
la polyarthrite rhumatode suppose le respect absolu des
contre-indications habituelles. Il faudra sefforcer de
dterminer le plus rapidement possible la dose minimale
efficace sur les manifestations articulaires inflamma-
toires. Cette dose se situe entre 5 et 10 mg/j. La plupart
des complications classiques sobservent pour des doses
suprieures 10 mg/j, poursuivies plus de 1 an.
Ladministration biquotidienne des corticodes permet
un meilleur contrle de la maladie, la dose vesprale
sopposant linflammation nocturne. Dans les formes
de polyarthrite rhumatode particulirement inflamma-
toires ou compliques datteinte viscrale grave, les
corticodes peuvent tre administrs fortes doses et en
perfusions, pendant un ou plusieurs jours conscutifs.
Le produit habituellement utilis est la mthylprednisolone
(Solumdrol), administre en perfusion courte (assaut
ou bolus).
2. Traitements de fond
galement dnomms traitements de seconde ligne
ou modificateurs , ces produits permettent de modifier
le cours volutif de la maladie, sans lutter immdiatement
contre le processus inflammatoire articulaire. Contraire-
ment aux anciennes recommandations thrapeutiques,
il est prsent conseill de les utiliser prcocement,
une fois pos le diagnostic de polyarthrite rhumatode.
Ces produits agissent gnralement de manire diffre,
2 3 mois aprs leur mise en route. Leur principale mission
est de permettre une rduction des traitements sympto-
matiques, notamment corticodes. Pour certaines molcules,
un effet structural chondroprotecteur a mme t mis en
vidence (mthotrexate, lflunomide, anti-TNF).
Responsables deffets secondaires divers, ils ncessitent
tous une surveillance rgulire, dont il faudra prvenir le
patient avec prcision (tableau III). En dehors de lhydro-
xychloroquine et de lazathioprine, ils sont tous formel-
lement contre-indiqus au cours de la grossesse et de
lallaitement. Le choix du mdicament le plus adapt
dpend dun grand nombre de paramtres, incluant le
stade et le degr dagressivit de la maladie, les caract-
ristiques gnrales du patient (ge, insuffisances viscrales
ventuelles), lexprience et lopinion du prescrip-
teur, le prix du produit, ainsi que la lourdeur prvisible
de son suivi.
Antipaludens de synthse : ils sont reprsents par
lhydroxychloroquine (Plaqunil). La posologie habituelle
est de 400 mg/j, en 2 prises, sans dpasser 6,5 mg/kg/j.
En gnral, la tolrance est bonne. Une surveillance
ophtalmologique est cependant ncessaire, selon un
rythme gnralement annuel, pour vrifier labsence de
toxicit rtinienne (champ visuel, vision des couleurs).
Un lectrortinogramme est habituellement effectu en
dbut de traitement, titre de rfrence.
Mthotrexate (Mthotrexate Bellon, Ledertrexate) :
initialement utilis en cancrologie, ce traitement est
propos depuis 2 dcennies dans la polyarthrite rhuma-
tode, des doses infrieures. Chez ladulte, la dose initiale
habituelle est comprise entre 7,5 et 15 mg, 1 fois par
semaine, en 1 2 prises, jour fixe. La voie orale peut
tre remplace par une administration intramusculaire,
permettant une meilleure biodisponibilit. En fonction
de lefficacit et de la tolrance, la dose peut tre augmente
jusqu 20 mg par semaine, par paliers de 2,5 mg. Le
mthotrexate agit plus rapidement que la plupart des
autres traitements de fond, en 4 6 semaines. Ce mdicament
est contre-indiqu chez les patients atteints dinfections
actives, dhpatopathies chroniques ou dthylisme.
Dautres circonstances, comme certaines affections res-
piratoires ou linsuffisance rnale, doivent faire lobjet
dune valuation de la balance risque-bnfice. Le seul
accident srieux li ce produit est la pneumopathie
dhypersensibilit (3% des cas environ) sexprimant par
une toux et une dyspne, parfois fbriles. Avant de dbuter
le traitement par mthotrexate, il est donc prudent def-
fectuer une radiographie thoracique systmatique. Le
mthotrexate peut aussi occasionner une hpatite de
type mixte, prdominance cytolytique ; il ne peut tre
associ dautres produits antifoliques, comme le cotri-
moxazole (Bactrim). Une supplmentation systmatique
en acide folique est prescrite conjointement (Spciafoldine,
dose quivalente). Le mthotrexate ne semble pas
entraner daugmentation de lincidence des cancers. La
surveillance rgulire de lalbuminmie et de la cratini-
nmie permet dviter les surdosages (le mthotrexate a
une forte fixation protique plasmatique et slimine par
voie rnale).
Lflunomide (Arava) : le mode et la rapidit daction
du lflunomide le rendent assez proches du mthotrexate.
Ce mdicament a la particularit de saccumuler dans
lorganisme, du fait dune trs longue demi-vie : en cas
de toxicit, il est ncessaire dassurer une limination
acclre, par administration de cholestyramine ou de
charbon activ. Habituellement, le traitement dbute par
une dose dattaque (100 mg/j, les 3 premiers jours), puis
est poursuivi la dose de 20 mg/j. Les effets indsirables
les plus svres sont domins par les infections et des
hpatites cytolytiques.
Sulfasalazine (Salazopyrine) : initialement utilis
pour soigner les entrocolopathies inflammatoires chro-
niques, ce produit sest avr efficace dans la polyarthrite
rhumatode, la dose habituelle de 2 3 g/j. Cette dose
est habituellement atteinte de manire progressive, par
paliers de 500 mg chaque semaine. Ce produit est
contre-indiqu en cas de dficit en glucose-6-phosphate-
dshydrognase (G6PD) et dhypersensibilit aux sulfamides.
Sels dor : en France, ils se prsentent sous la forme
daurothiopropanolsulfate de sodium (Allochrysine
intramusculaire). La posologie varie en fonction du
temps : on dbute par un traite-
ment de charge consistant en
des injections hebdomadaires,
avec une dose test de 25 ou 50
mg. En cas de bonne tolrance,
les injections hebdomadaires
ultrieures se font la dose de
100 mg, jusqu lobtention
dune dose cumule de 1 200
1 500 mg. Au-del, si le rsul-
tat semble bon et la tolrance
satisfaisante, on passe au trai-
tement dentretien, 100
mg/mois. Les sels dor per os
(Ridauran) nont pas deffica-
cit prouve dans la polyarthri-
te rhumatode. Les effets ind-
sirables des sels dor sont
multiples, ce qui limite leur
prescription.
Drivs thiols : il sagit de
la D-pnicillamine (Trolovol)
et de la tiopronine (Acadione).
La posologie du Trolovol est
de 300 mg/j pendant 1 mois,
puis 600 mg/j, plus rarement
900 mg/j. LAcadione se prescrit
la dose de 1 ou 1,5 g/j. La
surveillance est la mme que
celle du traitement par
Allochrysine. En plus des
effets indsirables communs
avec les sels dor, ces produits
peuvent entraner un certain
nombre de maladies auto-
immunes : lupus induit, pem-
phigus, myasthnie, polymyo-
site
Ciclosporine (Noral) : ce
produit, initialement propos
contre le rejet de greffe, a t
plus rcemment utilis pour la
polyarthrite rhumatode. La
dose usuelle est de 3 mg/kg/j,
avec une rpartition en 2
prises. Les principaux effets
secondaires sont lhyperten-
sion artrielle, linsuffisance
rnale et un risque accru din-
fections.
Autres traitements immuno-
suppresseurs : le cyclophos-
phamide (Endoxan), lazathio-
prine (Imurel), le chlorambucil
(Chloraminophne) ne sont uti-
liss qu titre exceptionnel,
pour les formes svres de
polyarthrite rhumatode.
Immunobiothrapies : les
Nom
commercial
Principaux effets
indsirables
Surveillance
Frquence initiale
des contrles
Antipaludens
Plaquenil Atteinte oculaire Contrle 3-6 mois (vision
(cp 200 mg) Prurit ophtalmologique des couleurs,
Vertiges lectrortinogramme champ visuel)
Troubles digestifs Suivant les tests
fonctionnels
Mthotrexate
Mthotrexate Toux, essoufflement Hmogramme 15 j
(cp 2,5 mg, Fivre Transaminases 15 j
amp. 5 ou 20 mg) Hpatite Cratininmie 30 j
Novatrex Infections Albuminmie 30 j
(cp 2,5 mg) Baisse libido Radio de thorax
Alopcie
Tratogne
Lflunomide
Arava Infections Tension artrielle 15 j
(cp 10 et 20 mg) Hpatite Hmogramme 15 j
Hypertension artrielle Transaminases 15 j
Alopcie
Tratogne
Sulfasalazine
Salazopyrine Digestifs (dyspepsie) Hmogramme 30 j
(cp 500 mg) ruptions Transaminases
Cytopnies
Hpatite
Sels dor
Allochrysine Stomatite Albumine urinaire Avant chaque inj.
intramusculaire Dermatoses Hmogramme 30 j
(25, 50, 100 mg) Cytopnie Transaminases 30 j
Hyperosinophilie Cratininmie 30 j
Nphropathie
Hpatite
Tratognes
Thiols
Trolovol Troubles digestifs Albumine urinaire 30 j
(cp 300 mg) Stomatite Hmogramme 30 j
Acadione Troubles du got Transaminases 30 j
(cp 250 mg) Hyperosinophilie
Nphropathie
Dermatoses
Maladies auto-immunes
Tratognes
Ciclosporine
Noral Hypertension artrielle Tension artrielle 15 j
(cp 25 100 mg) Insuffisance rnale Cratininmie 15 j
Hyperuricmie
Hypertrichose
Hypertrophie gingivale
Carcinogne
Principaux traitements de fond
TABLEAU III
principaux traitements biologiques utiliss ds prsent
dans la polyarthrite rhumatode sont domins par les
antagonistes du TNF : anticorps anti-TNF chimrique
(Rmicade) ou humanis (Adalimumab) ; rcepteur p75
du TNF coupl une protine de fusion (Enbrel). Le
principal inconvnient de ces agents immunomodula-
teurs est de favoriser les infections, notamment tubercu-
leuses. Dautres molcules sont galement un stade
avanc dvaluation, dont un antagoniste de linterleu-
kine-1 (Anakinra). Ces diffrents mdicaments ont en
commun lavantage de retarder significativement la pro-
gression des rosions articulaires.
3. Traitements locaux non chirurgicaux
Ponction-infiltrations articulaires : lvacuation des
volumineux panchements articulaires est un moyen
simple et rapide de soulager les patients. Ce geste est
souvent complt par une infiltration dun driv
cortisonique, en ayant soin de faire vrifier systma-
tiquement la nature aseptique du liquide synovial. Les
corticodes le plus souvent utiliss sont le cortivazol
(Altim) ou lhexactonide de triamcinolone (Hexatrione).
Ces infiltrations ne doivent pas tre renouveles trop
souvent dans la mme articulation (pas plus de 2 ou
3 fois par an).
Synoviorthses chimiques ou isotopiques : leur principe
est de chercher dtruire la synovite hypertrophique.
Les synoviorthses chimiques sont habituellement ralises
avec de lacide osmique. Les synoviorthses isotopiques
utilisent diffrents produits radioactifs (rhnium,
yttrium, erbium) et sont contre-indiques chez lenfant
et la femme en ge de procrer (risque tratogne).
Traitement chirurgical
Chirurgie prcoce : le point commun des interventions
prcoces est la synovectomie, visant rduire le processus
destructeur li au pannus. Les principaux gestes effectus
sont :
des tnosynovectomies (tendons extenseurs ou fl-
chisseurs des doigts, flchisseur ulnaire du carpe),
dont le but principal est dempcher des ruptures
tendineuses ;
la libration dun syndrome canalaire tronculaire ;
plus rarement des synovectomies chirurgicales (poignets).
Pour une grosse articulation comme le genou, la syno-
vectomie peut tre effectue sous arthroscopie.
Chirurgie tardive: pour les grosses articulations dtruites
(hanches, genoux, paules, coudes) le geste habituellement
propos est la mise en place dune prothse articulaire
totale. Aux poignets, larthrodse permet une amlioration
sensible de la force de prhension des doigts. Aux
doigts, le geste dpend de lintensit des lsions et des
habitudes du chirurgien. Aux avant-pieds, on effectue
souvent une rsection des ttes des mtatarsiens, associe
une arthrodse mtatarsophalangienne du premier
rayon. Au rachis cervical, lexistence dune luxation
atlodo-axodienne significative, menaant la moelle
pinire, incite larthrodse, entranant une raideur
cervicale majeure en rotation.
Radaptation fonctionnelle
Rducation: elle fait appel des kinsithrapeutes et
ergothrapeutes hautement spcialiss. Le principal but
est dviter lenraidissement articulaire, grce une
ducation gestuelle du malade et une mobilisation
quotidienne de larticulation touche.
Appareillages : les orthses de repos sont souvent
utilises pour viter les dformations articulaires durant
la nuit. Des cannes spciales avec appui antbrachial ont
t conues pour les sujets fortement handicaps par les
dformations de leurs membres suprieurs. Des semelles
orthopdiques peuvent aider corriger les anomalies
acquises de la vote plantaire.
Indications thrapeutiques
Quels que soient le stade et la prsentation de la poly-
arthrite rhumatode, le traitement symptomatique et la
radaptation fonctionnelle sont quasi systmatiques. Les
traitements locaux (infiltrations, synoviorthses) devront
tre utiliss chaque fois quune ou quelques articulations
resteront inflammatoires, alors que la polyarthrite rhuma-
tode est par ailleurs bien contrle par le traitement
gnral.
1. Polyarthrite rhumatode au dbut
Devant une forme encore peu svre ou pour laquelle
le diagnostic tiologique nest pas encore tabli avec
certitude, les traitements de fond utiliss sont lhydroxy-
chloroquine (Plaquenil) ou la sulfasalazine (Salazopyrine).
De plus en plus vite, il est question de recourir un
produit comme le mthotrexate, dans le but de prvenir
au maximum les destructions articulaires.
2. Polyarthrite rhumatode avre
Lhydroxychloroquine (Plaquenil) est souvent insuffisante.
Les produits de rfrence sont la sulfasalazine (Salazopyrine),
et surtout le mthotrexate ou encore le lflunomide
(Arava), plus que les drivs thiols ou les sels dor. Les
principaux avantages du mthotrexate et du lflunomide
proviennent dun dlai daction plus court et dune
tolrance gnralement satisfaisante. Les synovecto-
mies chirurgicales concernent surtout les tendons des
doigts et les poignets.
3. Polyarthrite rhumatode agressive
Dans ces formes, il est difficile de se passer de la cortico-
thrapie, dont il faut chercher au plus vite la dose mini-
male efficace. Les traitements de fond doivent permettre
une pargne cortisonique. L encore, le mthotrexate
apparat comme le chef de file, suivi par le lflunomide.
Les doses de mthotrexate peuvent tre progressivement
augmentes jusqu 15, voire 20 mg hebdomadaires.
Dans certaines situations de rsistance apparente au
traitement, il devient lgitime dassocier plusieurs trai-
tements de fond : les combinaisons les plus classiques
adjoignent au mthotrexate la sulfasalazine ou la ciclospori-
cies par le score HAQ; la prsence de signes extra-
articulaires ; les scores de qualit de vie ; les paramtres bio-
logiques refltant linflammation : VS, CRP; les paramtres
radiologiques : scores drosions (Larsen, Sharp).
Larrive de nouvelles thrapeutiques immunomodula-
trices a permis de rvolutionner le pronostic global de la
polyarthrite rhumatode, qui demeure cependant une source
de handicap et de surmortalit. Encore maintenant, on
considre que lesprance de vie dun patient souffrant de
polyarthrite rhumatode est rduite de 5 10 ans, du fait de
complications diverses (dcubitus, infections, pathologie
cardiovasculaire, compression mdullaire cervicale, amylo-
se, phnomnes iatrogniques lis la corticothrapie ou
aux agents immunosuppresseurs, etc.). I
ne. Ce nest encore quen dernier lieu que lon envisage
lutilisation dune immunobiothrapie (Rmicade, Enbrel).
En fonction du degr dinflammation et de destruction arti-
culaires, il peut tre ncessaire deffectuer soit des synovior-
thses, soit des synovectomies chirurgicales. La kinsithra-
pie est tout particulirement recommande, pour viter les
enraidissements en position vicieuse, ainsi que les habi-
tuelles complications de limmobilisation.
4. Polyarthrite rhumatode volue
Aprs 10 20 ans dvolution, les polyarthrites rhumatodes
deviennent le plus souvent quiescentes au plan inflamma-
toire (polyarthrites rhumatodes teintes ). Les traite-
ments symptomatiques peuvent alors tre rduits. En cas
defficacit apparente et de bonne tolrance, les traitements
de fond devront tre poursuivis. Le principal problme pro-
vient des destructions articulaires squellaires. Un program-
me chirurgical orthopdique devient alors capital, en pr-
voyant de traiter en priorit les articulations portantes des
membres infrieurs et en privilgiant les interventions ayant
dj travers lpreuve du temps. Tout particulirement
chez les sujets jeunes, la dcision dune arthroplastie totale
nest jamais prise facilement, surtout compte tenu de lusu-
re progressive obligatoire de tout implant prothtique.
5. Polyarthrite rhumatode dbut tardif
du sujet g
Cette forme rpond habituellement bien une corticothra-
pie gnrale petites doses. Suivant lge et ltat du
patient, un traitement de fond peut cependant se
discuter.
6. Polyarthrite rhumatode complique
dune vascularite ncrosante
Cest lindication dune corticothrapie gnrale fortes
doses, parfois sous la forme initiale de bolus de mthylpred-
nisolone (Solumdrol). Il est habituellement dcid dy
associer un traitement immunosuppresseur par cyclophos-
phamide (Endoxan), en perfusions mensuelles intermit-
tentes.
7. Polyarthrite rhumatode complique
damylose
Elle affecte principalement les reins et entrane une proti-
nurie croissante, pouvant aboutir un syndrome nphro-
tique. Cest la seule indication admise du
chlorambucil (Chloraminophne).
Suivi de lefficacit du traitement
et pronostic
Plusieurs lments permettent dapprcier lefficacit
de la thrapeutique antirhumatismale: lapprciation glo-
bale du patient, sur lvolution de sa maladie et son retentis-
sement, facilement mesurable grce une chelle visuelle
analogique (EVA) ; le nombre de rveils nocturnes lis aux
douleurs ; la dure de la priode de drouillage matinal ;
le nombre darticulations douloureuses ou
gonfles ; les capacits fonctionnelles, notamment appr-
La polyarthrite rhumatode est un rhumatisme
inflammatoire chronique et rosif, touchant
surtout la femme, durant la 5
e
dcennie.
Sa survenue est favorise par lexistence
de certains gnes prdisposants HLA-DR1
et DR4 (sous-types DRB1*04 et DRB1*01).
Elle ralise une atteinte polyarticulaire
symtrique et rosive.
La prsence de facteurs rhumatodes
est frquente, mais non obligatoire.
Leur apparition est souvent retarde.
Dautres marqueurs biologiques (anticorps
anti-kratine et anti-prinuclaires, dirigs
contre des protines citrullines) apparaissent
la fois plus sensibles et plus spcifiques.
Les lsions radiographiques sont le plus souvent
retardes.
Les manifestations extra-articulaires
sont diverses et parfois rvlatrices.
La prise en charge thrapeutique se doit dtre
adaptative et multidisciplinaire (rhumatologue,
chirurgien orthopdiste, rducateur).
Le caractre potentiellement invalidant
de la polyarthrite rhumatode incite traiter
plus tt et plus fort, sans hsiter introduire
rapidement un traitement de fond, slectionn
en fonction de la svrit apparente et prvisible.
COFER (Collge franais des enseignants en rhumatologie). La
polyarthrite rhumatode. In : Rhumatologie. Paris : Masson, 2002 :
361-77.
Bardin T, Bouchaud-Chabot A. Manifestations systmiques de la
polyarthrite rhumatode. In : Kahn MF, Peltier AP, Meyer O, Piette
JC (eds). Les maladies et syndromes systmiques. Paris : Mdecine-
Sciences Flammarion, 2000 : 397-432.
Bardin T, Kuntz D.Thrapeutique rhumatologique. Paris : Mdecine-
Sciences Flammarion, 1995.
POUR EN SAVOIR PLUS
1 / Facteurs rhumatodes
Le facteur rhumatode est un auto-anticorps, gnralement de type
IgM, dirig contre les IgG, mais il existe galement des facteurs rhuma-
todes disotype IgG, IgA ou IgE. Le facteur rhumatode (de type IgM)
se dpiste par la raction dagglutination de Waaler Rose, par le test
au Latex ou encore par nphlomtrie laser. La prsence de facteurs
rhumatodes nest pas synonyme de polyarthrite rhumatode : elle
peut se rencontrer au cours dautres maladies systmiques (syndrome
de Gougerot-Sjgren primitif et lupus en particulier), de maladies
infectieuses aigus ou subaigus (endocardite dOsler, par exemple),
de parasitoses, de syndromes lymphoprolifratifs, de maladies hpatiques
ou pulmonaires. Les facteurs rhumatodes peuvent aussi tre dtects
chez des sujets sains, avec une prvalence augmentant avec lge.
2 / Anticorps anti-protines citrullines
(CCP ou citrullin containing proteins)
Les anticorps anti-kratine et anti-prinuclaires sont dtects en
immunofluorescence, respectivement sur coupe dsophage de rat et
sur frottis de cellules de lpithlium buccal humain. Ces anticorps,
galement appels anti-filaggrine, sont plus spcifiques de la polyarthrite
rhumatode que le facteur rhumatode. Ils reconnaissent en ralit un
pitope comportant des motifs riches en citrulline, rsultant de la
dimination de larginine. Cette dernire raction semble survenir de
manire relativement spcifique au cours du processus rhumatode.
3 / Caractristiques histologiques
de la synovite rhumatode
Multiplication et hypertrophie des franges synoviales ( pannus
synovial)
Hyperplasie de la couche bordante des synoviocytes
Noangiogense
Infiltration lymphoplasmocytaire, souvent nodulaire
Ncrose fibrinode en profondeur
4 / lments de mauvais pronostic dune polyarthrite
rhumatode (en cas de prsence demble)
Dbut aigu polyarticulaire
Contexte socio-conomique dfavoris
Jeune ge de dbut
Manifestations extra-articulaires
CRP leve
Titre lev de facteur rhumatode
Prsence des gnes HLA-DR4 (homozygotie pour DRB1*0404 surtout)
Prcocit de la prolifration synoviale et des lsions rosives radio-
logiques (valeur de lIRM)
5 / volution radiographique habituelle
Dminralisation priarticulaire
ventuel paississement des parties molles de voisinage
Diminution de linterligne articulaire (chondrolyse)
Irrgularits des contours piphysaires (encoches marginales, ro-
sions osseuses)
Disparition complte de linterligne articulaire
Absence dostophytose, sauf en phase tardive
6 / Causes de mortalit au cours
Infections
Maladies cardiovasculaires
Amylose
Vascularite
Compression mdullaire cervicale
Hmorragies digestives sous AINS
Complications graves des traitements de fond
7 / Associations de malades atteints de polyarthrite
AFP (Association franaise des polyarthritiques), 153, rue de
Charonne, 75011 Paris.
ANDAR (Association nationale de dfense contre larthrite rhuma-
tode), BP 207, 34086 Montpellier Cedex 4.
KOURIR (Association pour les enfants atteints darthrite chronique
juvnile), 7, rue des Chaufourniers, 75019 Paris.
POUR APPROFONDIR
Neurologie
Q 122
damentale du syndrome de Guillain-Barr (SGB). Elle
sassocie une raction inflammatoire faite de lymphocytes
et de macrophages. La dmylinisation segmentaire des
fibres nerveuses qui accompagne ces lsions inflammatoires
est caractrise par la pntration de macrophages dans
les gaines de myline, dapparence normale. La myline
du segment concern est rapidement dtruite, phagocyte
et emporte par les macrophages. Les axones dbarrasss
de leurs dbris sont ensuite remyliniss aprs prolifration
des cellules de Schwann. Ces lsions histologiques pro-
voquent un bloc de conduction, cest--dire, sur le plan
lectrophysiologique, une diminution, voire un arrt de
la progression du potentiel daction. Le caractre aigu
de la dmylinisation explique le dbut brutal, la phase
ascendante des paralysies. La rcupration motrice
spontane est la consquence de larrt du processus de
dmylinisation et (ou) de la remylinisation. Les
axones sont en principe respects. Nanmoins, une
dmylinisation prolonge augmente le risque datteinte
axonale du fait des rapports physico-chimiques troits
qui existent entre la myline et laxone, expliquant des
squelles motrices observes lorsque la phase de plateau
est leve. La distribution trs htrogne des lsions de
dmynilisation explique galement le fait que la svri-
t maximale du dficit soit trs variable dun sujet
lautre. Les similitudes des lsions observes avec celles
de la nvrite allergique exprimentale sont une des bases
de la thorie immunitaire.
Pourtant, les mcanismes intimes de la dmylinisation
sont mal connus. Outre les anomalies cellulaires prc-
demment dcrites, des facteurs humoraux ont galement
t incrimins : prsence de nombreuses cytokines, de
diffrents anticorps circulants dirigs contre des structures,
dailleurs diffrentes de la myline priphrique, activation
du complment, etc.
Un facteur dmylinisant srique a t mis en vidence
dans le srum des malades atteints de syndrome de
Guillain-Barr. Le srum de ces malades provoque in
vitro un bloc de conduction et des lsions histologiques
de dmylinisation. Nanmoins, la nature chimique de
ces substances nest pas connue.
Physiopathologie
Dmylinisation aigu
La dmylinisation aigu, plus ou moins dissmine le
long du systme nerveux priphrique, spontanment
rversible, est la caractristique physiopathologique fon-
Polyradiculonvrite aigu
inflammatoire (syndrome
de Guillain-Barr)
PR Jean-Claude RAPHAL
Service de ranimation mdicale, hpital Raymond-Poincar, 92380 Garches.
Les polyradiculonvrites reprsentent
un ensemble de maladies neurologiques
qui provoquent un dficit moteur de type
priphrique, bilatral, symtrique,
prdominance proximale, ascendant
et associ des manifestations sensitives
et une dissociation albumino-cytologique.
Le syndrome de Guillain-Barr
est une polyradiculonvrite aigu idiopathique,
cest--dire que la phase dextension des paralysies
est infrieure 1 mois (12 j en moyenne).
Elle survient chez un sujet en apparente
bonne sant et fait intervenir des processus
immunologiques.
Contrairement une opinion trop rpandue,
le pronostic vital est engag dans les formes
graves avec atteinte respiratoire. Des squelles
motrices plus ou moins invalidantes persistent
dans environ 30 % des cas.
Lamlioration du pronostic actuellement
constate est la consquence, dune part
de la meilleure dfinition des mesures
symptomatiques (prvention des complications,
respiratoires notamment) et, dautre part,
de lutilisation prcoce de mesures spcifiques
(changes plasmatiques ou fortes doses
dimmunoglobulines donnes par voie
intraveineuse).
Arguments en faveur de la thorie
infectieuse
Si la description et les consquences cliniques et lectro-
physiologiques de la dmynilisation sont bien tablies,
la ou les raisons qui dclenchent ce processus restent
hypothtiques. La thorie infectieuse repose sur un fait
clinique bien connu qui est que les premiers signes neuro-
logiques sont prcds dans environ 60% des cas dun
pisode infectieux dallure virale. Les tableaux cliniques
les plus frquents sont une infection des voies ariennes
suprieures et des troubles digestifs non spcifiques.
Dans les 10% supplmentaires, on note lexistence dun
acte chirurgical, dune srothrapie ou dune vaccina-
tion. Une littrature considrable et contradictoire a
tent dtablir une relation de cause effet entre un ou
plusieurs de ces vnements et lapparition secondaire
du syndrome neurologique. Les agents pathognes les
plus cits sont les cytomgalovirus, Mycoplasma pneu-
moni, le virus dEpstein-Barr et, plus rcemment,
Campylobacter jejuni. Il faut rappeler quen 1976 une
campagne de vaccination contre la grippe semblait avoir
t suivie aux tats-Unis dune lvation de lincidence
du syndrome de Guillain-Barr. Ce fait a suscit de
nombreux travaux contradictoires, et, de toutes faons,
ne sest pas reproduit. Un travail rcent semble liminer
la responsabilit de la vaccination antigrippale.
Parmi les diffrents agents pathognes prcdemment
cits, C. jejuni est devenu le candidat le plus tudi. Cet
agent pathogne est intressant car il prsente dans son
enveloppe des drivs glyco-conjugus, chimiquement
proches de certaines structures du nerf priphrique.
Une raction immunologique croise pourrait donc se
produire contre certaines souches de C. jejuni et la myline
priphrique (anticorps anti-GM1). Ces anticorps anti-GM1
sont plus souvent positifs chez les sujets prsentant un
syndrome de Guillain-Barr succdant une infection
C. jejuni, que dans un groupe contrle form de syndrome
de Guillain-Barr, sans infection C. jejuni. Selon les
sries, une infection C. jejuni est retrouve dans 20
30 % des vnements prodromiques qui prcdent lap-
parition dun syndrome de Guillain-Barr. Le syndrome
de Guillain-Barr succdant une infection C. jejuni
aurait des caractristiques cliniques particulires : diarrhe
prodromique, atteinte axonale prcoce, mauvais pronostic
fonctionnel, prdominance particulire chez lenfant, le
sujet jeune et les Asiatiques.
pidmiologie et pronostic
Lincidence annuelle de la maladie varie entre 0,9 et 1,9 pour
100 000 habitants ce qui fait que le taux moyen de 1,5 pour
100 000 habitants est habituellement retenu. Ce taux
semble constant selon les annes et, contrairement
lopinion rpandue, ne semble pas dpendre des mois ou
des annes. Le syndrome de Guillain-Barr atteint les
2 sexes, tous les ges et toutes les ethnies. Dans les
grandes sries, on observe une modeste mais constante
prdominance masculine (1,5 homme en moyenne pour
1 femme). Lge moyen habituel est denviron 40 ans.
Cela dit, le syndrome de Guillain-Barr a t dcrit chez
le nourrisson, chez des personnes ges de plus de 90 ans
et chez des femmes enceintes.
Pour des raisons historiques, et particulirement en
France, le syndrome de Guillain-Barr est souvent associ
un qualificatif de bnignit. Depuis que des dfinitions
internationales ont t adoptes, il est vident que cette
notion doit tre abandonne. Le pourcentage de malades
devant tre soumis une ventilation mcanique est
denviron 30%. Le pourcentage de mortalit tait de 25 dans
les annes 1960-1965, de 10% dans les annes 1970-1980.
Il est actuellement proche de 5 %. Lamlioration des
mesures symptomatiques destines lutter contre les
complications intercurrentes (infectieuses, embolie pulmo-
naire, manifestations neurovgtatives) explique cette
rduction spectaculaire de mortalit. Non seulement le
syndrome de Guillain-Barr peut entraner des dcs
la phase aigu de la maladie, mais il peut provoquer des
squelles motrices. Le pourcentage de malades qui,
aprs 1 an de recul, rcuprent une force musculaire
normale ntait que de 50 % avant lutilisation des
changes plasmatiques, il est maintenant compris entre
60 et 70 %. En revanche, le taux de squelles motrices
invalidantes, ncessitant par exemple une aide pour marcher
ou un fauteuil, reste proche de 10 %, mme dans les
sries rcentes utilisant les changes plasmatiques (EP),
de fortes doses dimmunoglobulines voire leur association.
Les facteurs de mauvais pronostic fonctionnel identifis
dans la littrature sont un ge suprieur 60 ans, une
dure de la phase dextension des paralysies courte,
infrieure quelques jours, la ncessit de recourir rapi-
dement la ventilation mcanique, les stigmates lectro-
physiologiques prcoces dune atteinte axonale, lexistence
dans les facteurs prodromiques de signes digestifs, diarrhe
notamment, tmoignant dune infection C. jejuni, les
formes motrices pures, une phase de plateau longue
suprieure 7 j.
Description clinique
Lvolution de la maladie suit schmatiquement 4 phases :
une phase prodromique qui regroupe les vnements
survenus dans le mois prcdant les premiers symptmes
neurologiques, une phase dextension des paralysies
comprises entre le 1
er
signe dficitaire et le maximum
des paralysies, une phase de plateau qui se termine au
premier signe de rcupration motrice, une phase de
rcupration (figure).
Phase prodromique
Nous avons vu que la description de cette phase est
importante sur le plan physiopathologique. Lidentification
des diffrents agents pathognes possibles reste nanmoins
du domaine de la recherche et ne doit pas, notre avis,
aboutir une recherche systmatique, coteuse et pour
linstant sans consquence thrapeutique.
P OLY R ADI CUL ON V R I T E AI GU I NF L AMMATOI R E ( S Y NDROME DE GUI L L AI N- B AR R )
dautres neuropathies, notamment les pousses de
dcompensation des neuropathies diabtiques, alcooliques
ou les atteintes axonales de certaines maladies syst-
miques. Lhypokalimie majeure provoque une atteinte
purement motrice, habituellement associe une abolition
de la rponse idiomusculaire. Lintensit des myalgies
peut simuler une atteinte primitive non musculaire. Une
lvation modre des cratines phosphokinases (CPK)
peut dailleurs tre observe dans dauthentiques syndromes
de Guillain-Barr. La dissociation albumino-cytologique
peut manquer un stade prcoce de la maladie, notamment
dans les formes dvolution rapide. Une cellularit anor-
malement leve (> 10 lments/mm
3
) doit faire voquer
la possibilit dune mningo-radiculite, maladie de Lyme
notamment, du fait de ses implications thrapeutiques
immdiates. Les localisations mtastatiques de certaines
noplasies, lymphome notamment, sassocient la prsence
de cellules anormales dans le liquide cphalo-rachidien
et une hypoglycorachie, signe trs vocateur, mais
malheureusement inconstant. Une primo-infection par
le virus de limmunodficience doit systmatiquement
tre limine. La poliomylite antrieure aigu est
caractrise par le terrain (absence de vaccination,
sjour en pays dendmie), laspect non systmatis des
paralysies, labsence de trouble de la sensibilit objective,
lexistence dun syndrome mning fbrile, le fait quil
existe une raction cellulaire importante la ponction
lombaire, sans lvation de la protinorachie un stade
prcoce. Le syndrome de Miller-Fisher est une forme
particulire de polyradiculonvrite aigu, beaucoup
moins frquente que le syndrome de Guillain-Barr,
dont il ne reprsente quenviron 5 % des cas. Il est typi-
quement caractris par lexistence dune ophtalmoplgie,
dune ataxie et dune abolition des rflexes osto-tendineux
sans dficit moteur. Son volution est habituellement
favorable, sans atteinte respiratoire, des formes de transition
sont nanmoins possibles avec le syndrome de Guillain-
Barr. Les formes chroniques de polyradiculonvrite,
beaucoup moins frquentes, sont caractrises par une
phase dextension lente (> 1 mois) et leur volution en
dents de scie .
Phase de plateau
La dure de cette phase est extrmement variable. Elle
peut durer de quelques jours quelques semaines. La
svrit de latteinte neurologique est galement trs
variable. Le dficit peut rester localis aux membres
infrieurs, atteindre les membres suprieurs, les muscles
du tronc et respiratoires, les muscles pharyngs. Latteinte
des paires crniennes est dautant plus frquente que le
dficit des membres est svre. Ce sont les VII
e
, IX
e
et
X
e
paires qui sont le plus souvent touches. Dans les
formes graves, des paralysies de loculo-motricit ou du
XII peuvent tre observes.
Outre latteinte neurologique, diffrents vnements
peuvent survenir durant la phase dextension ou au
maximum des paralysies qui, en plus de latteinte respi-
ratoire, peuvent engager le pronostic vital. Les troubles
Phase dextension des paralysies
La dure moyenne de cette phase est dune douzaine de
jours. Des formes fulminantes sont possibles o un sujet
en apparente bonne sant peut se retrouver ttraplgique
et sous ventilation mcanique en 48 h. Ailleurs, lvolution
est plus lente. Le dficit dbute le plus souvent aux
membres infrieurs, atteint parfois demble les 4 membres,
plus rarement les seuls membres suprieurs. Une atteinte
initiale des paires crniennes, du nerf facial notamment,
est possible. Lvolution des paralysies est rgulirement
ascendante et, de jour en jour, on note laggravation
dun territoire dj touch et lapparition de nouvelles
atteintes. Il est fondamental de quantifier lventuelle
atteinte des muscles respiratoires ce qui ncessite la
mesure rpte, au lit, de la capacit vitale. Des pares-
thsies des 4 membres sont trs frquemment associes
aux signes dficitaires. Le plus souvent, elles les prcdent,
mais elles peuvent survenir de faon simultane ou leur
succder. Outre les paresthsies, les malades ressentent
des myalgies, des rachialgies, des sciatalgies qui au
dbut du syndrome peuvent rendre difficile lanalyse du
dficit moteur. Lvaluation du dficit peut galement
tre gne par les troubles de la sensibilit objective
associs. Les troubles de la sensibilit profonde peuvent
tre prdominants et, par exemple, participer aux troubles
de la marche. En dehors des complications infectieuses
prcoces, pulmonaires notamment, ces malades sont
apyrtiques. Le diagnostic positif repose sur le caractre
ascendant des paralysies, latteinte de type priphrique,
sensitivomotrice, labsence de terrain particulier, la
dissociation albumino-cytologique (lvation de la pro-
tinorachie, lments infrieurs 10/mm
3
). Dans la
grande majorit des cas, le diagnostic est vident et
repose sur des arguments cliniques. Llectromyogramme
la recherche des stigmates dune dmylinisation nest
pas indispensable. Pourtant, dans 10 15 % des cas,
dautres diagnostics peuvent tre envisags. Parmi les
diagnostics les plus souvent discuts, citons les atteintes
mdullaires, un syndrome de la queue de cheval devant
une forme motrice atteignant les membres infrieurs,
Neurologie
volution du syndrome de Guillain-Barr.
vnements Extension Rcupration
prodromiques JO Temps
Dficit moteur
Plateau
vgtatifs sont les plus spectaculaires. Il peut sagir de
pousses dhypertension artrielle, de tachycardies, et
surtout de bradycardies paroxystiques, spontanes ou, le
plus souvent, provoques par les aspirations trachales
qui peuvent entraner un arrt cardiaque brutal. Les
manifestations vgtatives sont explosives, dbutent lors
de la phase dextension des paralysies et disparaissent
lors de la rcupration motrice. Elles peuvent sassocier
entre elles, saccompagner de troubles fugaces de la
repolarisation sur llectrocardiogramme, danomalies
biologiques : hyperglycmie, hyponatrmie provoque
par un syndrome de scrtion inapproprie dhormone
antidiurtique. Ces dsordres dysautonomiques sont
dautant plus frquents que latteinte neurologique est
svre et tendue. Depuis lutilisation des thrapeutiques
spcifiques, changes plasmatiques notamment, la fr-
quence et la gravit de ces manifestations ont diminu
de faon trs significative.
En dehors des manifestations vgtatives, des complications
intercurrentes peuvent survenir dont les plus frquentes
sont incontestablement les surinfections pulmonaires
avec un risque lev datlectasie et de pneumopathie.
Dans les sries rcentes, leur prvalence est denviron
30 40 % avec toutefois des dfinitions diffrentes. Le
risque dembolie pulmonaire est plus faible que dans les
sries anciennes compte tenu de lhparinothrapie pr-
ventive institue de faon systmatique. L encore, avec
des critres diffrents, la frquence des complications
varie entre 2 et 4%.
Phase de rcupration
La vitesse de rcupration est extrmement variable
dun sujet lautre. Certains malades rcuprent rapidement
une force musculaire voisine de la normale, dautres
sont pendant plusieurs mois dans lincapacit de marcher.
La dure moyenne de ventilation mcanique varie gale-
ment entre quelques jours et quelques semaines (moyenne
entre 20 et 40 j). Chez certains malades, elle peut tre de
plusieurs mois.
Les squelles motrices sont en principe distales, prdo-
minent aux membres infrieurs, sont souvent modres
et entravent peu ou pas lactivit physique. Une para-
lysie faciale uni- ou bilatrale peut persister. En plus
de latteinte motrice, certains malades se plaignent de
dysesthsies des extrmits parfois trs gnantes, de
troubles de la sensibilit profonde qui gnent la marche.
Il est devenu habituel de faire lvaluation des squelles
aprs au moins 1 an de recul. Certaines manifestations,
comme une sensation persistante de faiblesse muscu-
laire leffort, samliorent gnralement avec le temps.
En revanche, les squelles graves, par exemple perte
de lautonomie de la marche, peuvent sattnuer, mais
le risque de relle rcupration sestompe avec le temps.
Lvolution de la maladie est habituellement mono-
phasique. Des rechutes ou des rcidives sont nanmoins
possibles. Leur frquence est estime environ 5 %
dans la littrature.
Principes de la prise en charge
thrapeutique
Deux types de mesures doivent tre distingus : les
mesures symptomatiques et les mesures spcifiques.
Mesures symptomatiques
La prise en charge dun malade atteint dun syndrome
de Guillain-Barr ncessite des quipes pluridiscipli-
naires comportant des neurologues, des ranimateurs et
des rducateurs. Les soins paramdicaux (infirmiers,
kinsithrapeutes) sont fondamentaux. Les quipes soi-
gnantes ne sont peut-tre pas suffisamment averties de
langoisse lgitime quprouvent ces patients et leurs
familles. En dehors de toute procdure de recherche, il
est videmment indispensable de donner des informations
sur les diffrentes tapes de la maladie, sur les risques
encourus, sur lutilit des examens demands et des
thrapeutiques proposes.
Outre lvaluation de la force des muscles du tronc et
des membres, la dtection et la surveillance de latteinte
respiratoire est un des problmes essentiels de la phase
aigu des paralysies. Il ne faut pas ici attendre les signes
cliniques et gazomtriques habituels de linsuffisance
respiratoire aigu. La dyspne et la polypne manquent
habituellement. La surveillance de lampliation thora-
cique est essentielle, mais ncessite une exprience par-
ticulire. Lhypoxmie artrielle peut traduire lexistence
dun trouble de la ventilation. Lhypercapnie est beaucoup
trop tardive pour tre utile au diagnostic. Le seul para-
mtre fiable est la mesure rpte de la capacit vitale
(CV), quotidienne si besoin, effectue au lit du patient.
Cette mesure est simple, non coteuse, non invasive. De
plus, la comparaison des chiffres obtenus en positions
assise et couche peut permettre de dtecter une atteinte
diaphragmatique. Lexistence dune capacit vitale
infrieure 50 % des valeurs thoriques ncessite le
passage en ranimation, des valeurs proches de 30 %
(15 20 mL/kg) imposent habituellement le recours la
ventilation mcanique. La poursuite de la surveillance
de la capacit vitale permet enfin de suivre lvolution
ultrieure de la fonction respiratoire et de prciser les
tapes du sevrage de la ventilation mcanique.
Diffrentes thrapeutiques sdatives ou antalgiques ont
t proposes. Citons les massages, les changements de
position, lactaminophne, laspirine, la quinine et, un
degr de plus, les anticonvulsivants, les antidpresseurs,
voire la morphine. De fait, nous ne connaissons pas de
protocole rigoureux valuant leffet des diffrentes thra-
peutiques ou des stratgies thrapeutiques proposes. Il
est vrai que lintensit des douleurs est trs variable dun
sujet lautre, nest pas corrle avec lintensit du dficit
moteur, nest pas non plus toujours facile analyser
(myalgies, sciatalgies, paresthsies, douleurs position-
nelles, etc.), que leur utilisation peut de surcrot tre
gne par lapparition des premiers signes dune insuffi-
sance respiratoire. Il nen reste pas moins que des progrs
srieux doivent tre accomplis dans ce domaine. De
srique . En fait, lexplication prcise de leffet des
changes plasmatiques nest pas connue. Les changes
plasmatiques furent le premier traitement dont lefficacit
fut dmontre par 2 essais thrapeutiques de puissance
suffisante, aussi bien court qu moyen termes. Un
second travail a permis de dfinir le nombre optimal de
sances raliser. Il est maintenant logique de proposer
2 sances dchanges plasmatiques dans les formes
bnignes, cest--dire les malades qui nont pas perdu la
fonction de la marche, 4 sances lorsque la fonction de
la marche est perdue. Laugmentation du nombre de
sances dans les formes les plus graves, avec recours
rapide la ventilation mcanique, ne parat pas en
revanche justifie. Le chiffre maximal de 4 sances est
lheure actuelle la proposition la plus logique qui tient
compte la fois de lefficacit du traitement, du cot et
de sa morbidit. Chaque sance consiste en lpuration
dune masse plasmatique et demie, les sances sont
rptes toutes les 48 h. Lutilisation de voie veineuse
priphrique est fortement recommande.
3. Effet de fortes doses
dimmunoglobulines ou de lassociation
immunoglobulines et changes plasmatiques
La perfusion de fortes doses dimmunoglobulines est
efficace dans certaines maladies auto-immunes (pousse
de myasthnie par exemple). Cest par analogie que son
emploi a t suggr dans le syndrome de Guillain-
Barr. Les immunoglobulines modifient et rgulent les
ractions immunitaires.
De fortes doses dimmunoglobulines donnes par voie intra-
veineuse se sont avres, dans les formes graves, avec perte
de la marche, tout aussi efficaces que les changes plasma-
tiques. Un rsultat supplmentaire est que lassociation
changes plasmatiques et immunoglobulines intraveineuses
nest pas cliniquement suivie de rsultats suprieurs aux
changes plasmatiques ou aux immunoglobulines intra-
veineuses lorsquils sont utiliss de faon isole.
4. Schma dutilisation des mesures spcifiques
La conduite pratique que lon peut lheure actuelle
prconiser est rsume dans le tableau. Les formes
bnignes bnficient de 2 changes plasmatiques. En
cas daggravation, 2 changes plasmatiques supplmen-
taires doivent tre faits. Les formes plus graves (perte de
la marche, ventilation mcanique prcoce) bnficient
soit de 4 changes plasmatiques, soit de fortes doses
dimmunoglobulines en intraveineux (0,4 g/kg/j pendant
5 j). Le choix entre les 2 traitements dpend de leurs
contre-indications respectives. Les principales contre-
indications aux changes plasmatiques sont des compli-
cations infectieuses, les principales contre-indications
aux immunoglobulines en intraveineux sont linsuffi-
sance rnale et les allergies connues ce produit.
Il nest pas utile dassocier les 2 traitements. En cas de
rechute ou de rcidive, lvaluation des thrapeutiques
nest pas connue. Il est conseill dans la littrature, et
selon la gravit, soit labstention thrapeutique, soit la
reprise du 1
er
traitement dj utilis. I
nombreuses descriptions existent dans la littrature de
langoisse et de la douleur physique et morale que res-
sentent ces patients.
Il a rcemment t montr quun tiers des patients environ
prsente des anomalies initiales et non spcifiques du
bilan hpatique (augmentation modre des transaminases).
La signification de ces anomalies nest pas connue.
Dautres complications doivent tre prvenues. Le dcu-
bitus prolong et la paralysie musculaire favorisent lap-
parition de thrombose veineuse ce qui, malgr labsence
dvaluation, justifie un traitement prventif par les
hparines de bas poids molculaire. La stase bronchique
favorise par les troubles de la dglutition, les atlectasies
doivent dans la mesure du possible tre prvenues par
les aspirations, les fibro-aspirations et la kinsithrapie.
Le changement de position, la mobilisation passive des
membres concourent viter lapparition descarres, de
rtractions tendineuses et de troubles trophiques. Les
infections nosocomiales sont un risque majeur qui
impose de respecter les rgles de lhygine hospitalire
et les bonnes pratiques de lutilisation de lantibiothrapie.
Mesures spcifiques
Associes, de faon videmment imprative, aux mesures
symptomatiques, elles ont pour but de limiter lextension
des paralysies, favoriser la rcupration motrice et diminuer
la frquence et la gravit des squelles. Du fait des
connaissances physiopathologiques actuelles, on comprend,
et cela fut dmontr, que pour tre efficaces ces thra-
peutiques devaient tre utilises le plus prcocement
possible. Or la notion d urgence thrapeutique reste
mal connue ou mal comprise. La complexit de lorgani-
sation des structures de soins et la ncessit de confirmer
le diagnostic dans les cas litigieux expliquent le retard
parfois anormalement excessif observ dans la prise en
charge de ces patients.
1. Corticothrapie
Quelle que soit la faon dont elle fut utilise : ACTH
(corticostimuline), corticothrapie per os ou, plus
rcemment, corticodes sous forme de bolus par voie
intraveineuse, la corticothrapie savre inefficace dans
tous les essais thrapeutiques raliss. Ce traitement est
donc en pratique inutile et dangereux dans le syndrome
de Guillain-Barr. Ce rsultat ngatif, surprenant pour
une maladie suppose inflammatoire, sexplique proba-
blement par le fait que la corticothrapie demande un
certain temps pour agir et quelle est administre un
moment o le processus aigu de dmylinisation a large-
ment dbut.
2. changes plasmatiques
Les changes plasmatiques consistent raliser un circuit
extracorporel et sparer les lments figurs et le plasma.
Les lments figurs sont rinjects au patient, le plasma
est retir et compens par un liquide de substitution
(albumine le plus souvent). Le rationnel physiopathologique
principal est lexistence dune activit dmylinisante
Neurologie
Le diagnostic de syndrome de Guillain-Barr
est essentiellement clinique. En dehors de ltude
du liquide cphalo-rachidien, il nest pas utile
de recourir de nombreux examens
complmentaires ( lexception des formes
atypiques qui reprsentent 10 15 % des cas).
La phase dextension des paralysies
est particulirement angoissante
pour le patient, la famille et lquipe soignante.
Lexistence de troubles de la dglutition,
dune diminution de la force des abdominaux
et dune capacit vitale modrment diminue
(< 80 % des valeurs thoriques) impose
une surveillance particulire.
Les mesures spcifiques doivent tre dbutes
le plus tt possible. Cela est un argument
supplmentaire pour limiter le nombre dexamens
complmentaires qui risquent de retarder
le traitement. Les mesures spcifiques
ne sont toutefois pas sans risque et doivent tre
pratiques dans des structures hospitalires
habitues ces patients.
Forme bnigne Forme intermdiaire ou svre
Marche conserve malade grabataire ou soumis
une ventilation mcanique
Traitement 2 changes 4 changes plasmatiques
initial plasmatiques ou immunoglobulines G (i.v.)
(0,4 g.kg
1
/j pendant 5 jours)
Respect des contre-indications
des 2 thrapeuthiques
Aggravation 2 changes Pas de traitement
plasmatiques
supplmentaires
Rechutes Pas de traitement Pas de traitement ou reprise
ou reprise du 1
er
traitement dj utilis
du 1
er
traitement
dj utilis
Schma dutilisation des traitements
spcifiques dans le syndrome
de Guillain-Barr de ladulte
TABLEAU
Dermatologie
dune squame la dtache en bloc, laissant apparatre de
petites gouttelettes sanglantes (signe de la rose san-
glante ou phnomne dAuspitz). Classiquement, le
psoriasis est non prurigineux, mais la prsence dun
prurit nlimine pas le diagnostic. La topographie des
lsions est caractristique : bilatrales et symtriques,
elles sigent le plus souvent sur les coudes, les genoux,
la rgion lombo-sacre, et le cuir chevelu. On retrouve
frquemment une kratodermie palmo-plantaire, une
atteinte unguale et une balanite. Latteinte de lombilic
est galement classique. Dune faon gnrale, les plaques
de psoriasis se situent sur des zones de traumatisme ou
de frottement (phnomne de Kbner).
L
e psoriasis est une dermatose inflammatoire
frquente, volontiers familiale, que lon peut
rencontrer tout ge et dont lvolution est habi-
tuellement bnigne. On estime sa prvalence 2 % en
Europe. Les 2 sexes sont atteints de faon gale et
lincidence augmente avec lge. La maladie est influence
par des facteurs gntiques (maladie multignique) et
par des facteurs denvironnement (stress psychiques,
certains mdicaments). La prdisposition gntique est
illustre par le fait que 30 50 % des patients ont un
parent au 1
er
ou au 2
e
degr galement atteint de psoriasis.
Le psoriasis est une affection chronique qui retentit
de faon variable sur la qualit de vie des malades. Les
diffrents traitements nont quune action suspensive.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
Forme typique : le psoriasis en plaques
vulgaire
La lsion lmentaire est une plaque rythmato-
squameuse arrondie de 1 3 cm de diamtre, un peu
surleve, bordures nettes. Les squames sont paisses,
sches, de couleur blanchtre. Le grattage la curette
Psoriasis
Le psoriasis est une dermatose frquente,
touchant 2% de la population, caractrise par
des lsions en plaques rythmato-squameuses.
30 50% des patients ont des antcdents
familiaux de psoriasis.
Il existe une prolifration anormalement accrue
des kratinocytes et une infiltration de lpiderme
et du derme par des cellules inflammatoires
et immunocomptentes (lymphocytes T,
polynuclaires neutrophiles).
Le caractre chronique de la dermatose altre
la qualit de vie de faon variable.
Les traitements nont quune action suspensive
et visent rduire le renouvellement pidermique
et (ou) linflammation (immunosuppresseurs).
Service de dermatologie 1
Hpital Saint-Louis
75475 Paris Cedex 10
herve.bachelez@sls.ap-hop-paris.fr
Dr Manuelle VIGUIER, Dr Herv BACHELEZ
Plaque rythmato-squameuse du coude caractristique
du psoriasis en plaques vulgaire, coexistant avec des lsions
de psoriasis nummulaire sur la face postrieure du bras et de
lavant-bras.
1
Autres prsentations cliniques
1. Psoriasis en gouttes
Volontiers observe chez les enfants aprs un pisode
infectieux ORL ou chez ladulte jeune, cette forme
clinique aigu est faite de nombreuses lsions rythma-
teuses plus ou moins squameuses de petite taille, puncti-
formes ou lenticulaires dissmines lensemble du
corps (fig. 2). La responsabilit dinfections streptococ-
ciques a t suggre dans le dclenchement de cette
forme de psoriasis.
2. Psoriasis nummulaire
Comme le psoriasis en gouttes, il apparat sur un mode
ruptif ; il est caractris par des lsions rythmato-
squameuses arrondies de la taille dune pice de monnaie.
rdp1_bachelez_p75 23/12/02 15:18 Page 75
3. Psoriasis annulaire ou circin
Les lsions dans ce type de psoriasis ont la particularit
dtre disposes en forme de cercle plus ou moins complet
avec un centre indemne. La confluence des lsions entre
elles ralise le psoriasis gographique , gyrata ou
serpigineux .
4. Psoriasis du cuir chevelu
Il sagit dune localisation frquente du psoriasis ( zone
bastion). Le diagnostic en est difficile quand le psoriasis
y est strictement localis. Il se prsente sous forme de
plaques rythmato-squameuses non alopciantes de
nombre variable (plaque unique, atteinte de lensemble
du cuir chevelu ralisant un casque squameux). Les
lsions dbordent volontiers sur la lisire du front et la
nuque avec une bordure rythmateuse bien limite.
Cette localisation est frquemment prurigineuse, le
grattage entranant, par phnomne de Kbner, une
prennisation des lsions. Des formes moins typiques
peuvent voquer un simple tat pelliculaire ou une
dermite sborrhique.
5. Psoriasis des plis
Cest une atteinte frquente au cours du psoriasis, qui
peut tre trompeuse si elle survient de faon isole.
Lintertrigo psoriasique se prsente sous la forme dun
rythme vif bien limit, touchant le fond du pli et les
2 versants du pli. La perte du caractre squameux est
trs frquente. Les localisations prfrentielles sont
lombilic, les plis inguinaux, le pli interfessier, les plis
axillaires et les plis sous-mammaires. Lorsque latteinte
psoriasique se limite aux plis, on parle de psoriasis
invers .
6. Psoriasis ungual
Latteinte classique des ongles au cours du psoriasis
associe des dpressions ponctues cupuliformes de petite
taille en d coudre, des dyschromies qui sont soit
la tache saumon
pathognomonique
(zone sous-ungua-
le jauntre ou rose
saumon ovalaire ou
ronde) soit une
leuconychie (colo-
ration blanche de
tout ou partie de
longle), une ony-
cholyse et une
hyperkratose sous-
unguale soulevant
lextrmit distale
de longle (fig. 3).
P S OR I AS I S
Lsions de psoriasis en gouttes
du membre infrieur.
2
Dpressions punctiformes en d
coudre de longle psoriasique.
3
7. Psoriasis rythrodermique
Il sagit dune forme rare et grave de psoriasis qui peut
compliquer lvolution de nimporte quel patient atteint
de psoriasis. Il peut aussi sagir de la premire manifes-
tation de la dermatose, dun vnement isol qui peut
rcidiver ou dune forme clinique chronique. Le tableau
clinique associe un rythme diffus touchant par
dfinition lensemble du tgument sans espace rserv
de peau saine, recouvert de squames, saccompagnant
dun dme diffus et dune sensation de brlure. Des
atteintes palmo-plantaires, unguales et du cuir chevelu
sont aussi prsentes. Il existe des signes gnraux avec
parfois une polyadnopathie superficielle, une fivre
leve, des frissons et une sensation de malaise. Les
altrations de la barrire cutane sur une grande surface
sont lorigine de troubles mettant en jeu, sils ne sont
pas rapidement compenss, le pronostic vital : troubles
de la thermorgulation, troubles hydro-lectrolytiques,
troubles nutritionnels, risques infectieux. Les signes
spcifiques du psoriasis sont souvent trs difficiles
distinguer dans un tel contexte, mme si le caractre
squameux de lrythrodermie est un petit argument en
faveur de ltiologie psoriasique, qui est la cause la plus
frquente drythrodermie.
8. Psoriasis pustuleux
La lsion lmentaire est une pustule non folliculaire
amicrobienne. On distingue des formes diffuses qui peuvent
mettre en jeu le pronostic vital, et des formes localises
dont lvolution est souvent chronique. Cette varit de
psoriasis peut tre inaugurale ou compliquer un psoriasis
dj connu ; les pousses de psoriasis pustuleux sont
parfois dclenches par la prise de certains mdicaments
(anti-inflammatoires non strodiens notamment), larrt
dune corticothrapie gnrale ou locale, les infections,
les vaccinations ou encore la grossesse.
Le psoriasis pustuleux gnralis de von Zumbusch
se caractrise par la survenue brutale de placards ryth-
des plaques bien limites rythmateuses vernisses,
rarement squameuses (gland, face interne des petites
lvres, vestibule).
12. Psoriasis palmo-plantaire
Latteinte palmo-plantaire est frquente au cours du
psoriasis et peut prendre plusieurs aspects : kratodermie
palmo-plantaire se compliquant volontiers de fissures
ou crevasses profondes et douloureuses, soit localise
(partie centrale des paumes en particulier), soit diffuse,
ou psoriasis pustuleux localis, reposant le plus souvent
sur une base rythmato-squameuse.
Si le diagnostic de psoriasis est le plus souvent ais et ne
ncessite pas le recours une histologie, il peut cependant
tre rendu plus difficile si les lsions sont frustes ou peu
nombreuses, et dans certaines formes ou localisations
cliniques. Les lsions cutanes de la dermatomyosite en
plaques rythmato-squameuses, notamment celles loca-
lises prs des coudes, de mme que les lsions du dos des
mains et des doigts rythmato-kratosiques du lupus
rythmateux chronique un stade prcoce (sans atrophie
caractristique) peuvent simuler un psoriasis vulgaire en
plaques. Le parapsoriasis en grandes plaques se prsente
comme de grands placards rythmateux non infiltrs
finement squameux ; son caractre prlymphomateux
explique limportance de le distinguer du psoriasis vulgaire.
Dans les formes ruptives de psoriasis en gouttes ou
nummulaire, il conviendra dvoquer la possibilit
dune fivre ruptive de lenfant, une toxidermie (prises
mdicamenteuses), un pityriasis ros de Gibert (importance
du mdaillon initial), une syphilis secondaire (atteinte
palmo-plantaire caractristique et contexte), un para-
psoriasis en gouttes, une pousse de dermatite atopique
sous la forme dun eczma nummulaire (terrain atopique,
prurit). Des formes plus chroniques de cette varit
de psoriasis peuvent en imposer pour un lichen plan
caractris par des papules violines prurigineuses recou-
vertes de fines stries blanchtres (stries de Wickham)
situes en particulier sur la face antrieure du poignet et
associes une atteinte buccale.
Dans le psoriasis circin, le principal diagnostic diff-
rentiel est une atteinte dermatophytique de la peau
glabre mais concerne aussi toutes les dermatoses ryth-
mateuses plus ou moins squameuses de disposition
annulaire : granulome annulaire, rythme annulaire
centrifuge, rythme chronique migrant (maladie de
Lyme primaire), sarcodose
Dans les localisations du cuir chevelu, un simple tat
pelliculaire, une dermite sborrhique, une teigne, une
pseudoteigne amiantace ou des localisations de lupus
chronique peuvent en imposer pour un psoriasis.
Dans la forme localise aux plis, les autres causes
dintertrigo doivent tre voques : eczma, candidose,
dermatophytie, toxidermie dbutant dans les plis, maladie
de Hailey-Hailey
mateux confluents de grande taille qui vont se recouvrir,
par vagues successives, de pustules qui connatront
ensuite une phase desquamative. Le retentissement
gnral est majeur avec une fivre 40 C, une altration
de ltat gnral, une polyalgie et une hyperleucocytose
polynuclaires neutrophiles. Les patients sont exposs
aux mmes complications que celles du psoriasis rythro-
dermique (v. supra). Une forme gnralise de psoriasis
peut aussi sobserver pendant la grossesse, encore appele
imptigo herptiforme.
Le psoriasis palmo-plantaire pustuleux est une varit
localise sous forme de plaques rythmato-squameuses,
recouvertes de pustules blanchtres ou jauntres, sigeant
sur les paumes, les minences thnars, la partie mdiane
de la vote plantaire et les talons.
Lacrodermatite continue de Hallopeau correspond
une atteinte pustuleuse de la pulpe des doigts sans
atteinte des paumes et des plantes, souvent associe
une atteinte articulaire sous-jacente dont lvolution est
chronique et mutilante (destruction de la pulpe et de
larticulation). Il existe enfin des formes annulaires
localises de psoriasis pustuleux, dvolution centrifuge.
9. Sbo-psoriasis ou psoriasis type de dermite
sborrhique
Il sagit de lsions rythmato-squameuses ayant une
topographie similaire celle de la dermite sborrhique
(visage, et en particulier les rgions sourcilires et les
sillons nasogniens). La prsence de lsions typiques de
psoriasis distance permet den faire le diagnostic.
10. Rhumatisme psoriasique
Cinq 30 % des patients souffrant de psoriasis cutan
souffrent aussi dun rhumatisme inflammatoire chronique
touchant les articulations priphriques et (ou) laxe pelvi-
rachidien. Classiquement, latteinte cutane, complte,
prcde latteinte articulaire de plusieurs annes. Cependant,
latteinte articulaire prcde parfois les lsions cutanes
qui peuvent tre discrtes, se limitant une atteinte minime
du cuir chevelu ou du pli ombilical. Une fois prsents,
les 2 types datteinte voluent pour leur propre compte.
Trois tableaux cliniques sont dcrits : une oligoarthrite
inflammatoire asymtrique, une polyarthrite symtrique
semblable la polyarthrite rhumatode, une pelvispon-
dylite rhumatismale associe ou non une atteinte pri-
phrique. Il convient de noter latteinte frquente des
petites articulations des mains et des pieds, en particu-
lier les interphalangiennes distales. Il sagit dun rhuma-
tisme destructeur. Le groupe HLA B27 est plus fr-
quemment retrouv dans les formes avec atteinte axiale
et le groupe HLA DR4 dans les atteintes priphriques.
11. Psoriasis des muqueuses
Le psoriasis peut atteindre la muqueuse buccale et gnitale
dans les 2 sexes. Latteinte isole des muqueuses est rare
; au niveau buccal, elle peut prendre laspect dune
langue gographique, qui nest pas pathognomonique
du psoriasis, associant des stries blanchtres entourant
des zones rythmateuses. Au niveau gnital, on observe
Dermatologie
Des kratodermies palmo-plantaires sobservent aussi
dans leczma de contact ou les dermites irritatives mais
galement dans le lichen plan, le lupus rythmateux
Un psoriasis pustuleux palmo-plantaire isol doit faire
liminer : un eczma de contact surinfect ; une derma-
tophytie ; une pustulose bactrienne ; un syndrome de
Fiessinger-Leroy-Reiter ou un SAPHO (syndrome acn-
pustulose-hyperostose-ostite).
Un psoriasis pustuleux gnralis peut mimer des toxi-
dermies graves type de pustulose exanthmatique
gnralise ou de syndrome de Lyell (dcollements cutans
superficiels par confluence des pustules et rupture secon-
daire de leur toit).
Le psoriasis rythrodermique doit faire liminer les autres
causes classiques drythrodemie : eczma ; toxidermie ;
lymphome T cutan.
HISTOLOGIE
Lhistologie typique du psoriasis en plaques associe une
acanthose, cest--dire un paississement du corps
muqueux du derme, lie laugmentation du nombre de
kratinocytes, une papillomatose (ondulation accentue
de la jonction dermo-pidermique), une exocytose dans
les espaces intercellulaires de lpiderme de lympho-
cytes et de polynuclaires neutrophiles qui se regroupent
sous la couche corne ralisant les micro-abcs de
Munro, une hyperkratose (paississement de la couche
corne) parakratosique (persistance de kratinocytes
nucls dans la couche corne, lie un retard de matu-
ration secondaire un renouvellement trop rapide) et
une agranulose (absence de la couche granuleuse). Au
niveau du derme, on observe une vasodilatation et un
infiltrat inflammatoire compos de lymphocytes T et de
polynuclaires neutrophiles.
VOLUTION
Lvolution est imprvisible chez un sujet donn ; elle se
fait par pousses entrecoupes de rmissions plus ou
moins durables. Ainsi, certains patients vont avoir une
pousse unique (certains psoriasis en gouttes de lenfant
par exemple), dautres vont connatre une volution
chronique entrecoupe de pousses et de rmissions
plus ou moins compltes, pendant lesquelles le psoriasis
reste volontiers prsent dans les zones bastions. Les
lsions gurissent sans laisser de cicatrice. Plusieurs fac-
teurs sont susceptibles de favoriser ou de dclencher une
pousse de psoriasis : stress, contrarits, choc psycho-
logique, infections bactriennes des voies ariennes
suprieures, infection par le virus de limmunodficience
humaine (VIH), traumatismes cutans de toutes sortes
ralisant un phnomne de Kbner (contusion, excoriations,
frottement, incisions, acupuncture, vaccination, tatouage,
pression), prise de certains mdicaments, au premier
rang desquels figurent les sels de lithium, les antipaludens
de synthse, les -bloquants, les anti-inflammatoires
non strodiens (indomtacine), linterfron , linter-
leukine-2, le GM-CSF. Larrt dun traitement par cortico-
thrapie locale ou gnrale est susceptible de dclencher
une pousse de psoriasis, voire une rythrodermie, ce
qui explique la contre-indication des corticodes par
voie gnrale chez ces malades. Inversement, lexposition
solaire a plutt un effet favorable sur lvolution de la
dermatose, bien quil existe de rares cas de psoriasis
photo-aggravs.
PRONOSTIC
Si le psoriasis est le plus souvent bnin, il peut parfois
tre lorigine, la fois par son caractre affichant, par
sa chronicit et par les contraintes lies aux traitements,
dune altration de la qualit de vie pouvant se compliquer
de syndrome dpressif. Par ailleurs, des complications
mettant en jeu le pronostic fonctionnel (rhumatisme
psoriasique) ou mme le pronostic vital (rythrodermie
psoriasique, psoriasis pustuleux gnralis) peuvent sur-
venir. Enfin, il faut souligner la survenue possible deffets
secondaires lis au traitement du psoriasis (v. infra).
Lvaluation de la svrit de la maladie doit tenir compte
avant tout du retentissement sur la vie quotidienne du
malade, et la prise en compte de ces lments est essen-
tielle au choix des indications thrapeutiques.
TRAITEMENT
Traitement local
Le traitement local sadresse aux formes peu tendues et
non compliques de psoriasis mais peut aussi tre utilis
en complment dun traitement gnral.
1. Rducteurs et dcapants
Ce sont des kratolytiques qui visent rduire lhyper-
kratose et ainsi lpaisseur des plaques. Les goudrons
ont galement une action antiprolifrative.
Drivs de lanthraline : lanthraline (ou dioxyanthranol)
sutilise sous forme de prparations base de vaseline et
dacide salicylique de concentration progressivement
croissante, en applications de courte dure.
Vaseline salicyle (5 20 %) : son application doit tre
prudente chez les enfants et lors dutilisation sur des grandes
surfaces en raison de risque dintoxication salicyle.
Crmes lure (10%).
2. Drivs de la vitamine D3
Ils agissent sur la diffrenciation pidermique et freinent
la prolifration pidermique. Le calcipotriol (Daivonex)
existe sous forme de crme, de pommade et de lotion
pour le cuir chevelu. Trs bien tolr et nentranant pas
de phnomne de rebond larrt, il est indiqu raison
de 2 applications par jour dans le psoriasis en plaques
vulgaire peu tendu. La dose hebdomadaire doit tre
infrieure 100 g en raison dun risque dhypercalcmie.
P S OR I AS I S
par semaine jusquau blanchiment). Une protection oculaire
et des parties gnitales est recommande durant les
sances (tableau II). La PUVAthrapie peut tre associe
la prise de rtinodes ; il sagit de la rPUVA.
3. Corticothrapie locale
Les dermocorticodes inhibent la synthse de lADN des
kratinocytes mais aussi des lymphocytes T et des fibro-
blastes. Ils inhibent la synthse des leucotrines qui sont
des mtabolites pro-inflammatoires et freinent lactivation
des lymphocytes. Ils ont ainsi une action antiprolifrative,
anti-inflammatoire et immunosuppressive. Cest une
thrapeutique efficace dans le psoriasis, mais leur utili-
sation doit tre parcimonieuse et limite dans le temps
en raison des effets secondaires long terme (atrophie
cutane, tlangiectasies, troubles de la pigmentation,
hypertrichose), des phnomnes de tachyphylaxie et
des risques de rebond larrt du traitement. Le niveau
de puissance du dermocorticode utilis ne doit pas tre
trop faible : niveau III sur le visage, niveau II sur le
corps, niveau I (ventuellement en occlusion) sur les
paumes et les plantes. Il ny a pas dintrt effectuer
plus dune application par jour (effet rservoir de la
couche corne) ; un arrt progressif des applications est
ncessaire aprs blanchiment pour viter un rebond de
la dermatose.
4. Rtinodes locaux
Le tazarotne (Zorac) est un rtinode local rcemment
commercialis dans le psoriasis. Trs irritant, il est
recommand de lappliquer concentration croissante,
initialement de faon espace puis rapproche, en fonction
de la tolrance. Il ne doit pas tre utilis chez la femme
enceinte ou allaitante.
5. Autres traitements locaux
Les mollients sont un appoint non ngligeable dans la
prise en charge du psoriasis contribuant diminuer le
prurit, contrer la xrose engendre par les traitements
(photothrapie, rtinodes) et permettant le ramollis-
sement et llimination des squames.
Photothrapie et PUVAthrapie
Les photothrapies ont un effet antiprolifratif et modu-
lateur de limmunit. Elles sadressent des sujets
atteints dun psoriasis tendu (au moins 40 % de la
surface corporelle). Des administrations localises sont
possibles dans les formes palmo-plantaires. Les locali-
sations comme le cuir chevelu ou les plis ne sont pas
accessibles aux photothrapies.
La PUVAthrapie est lassociation dun traitement par
psoralne [8-mthoxypsoralne (Mladinine), 5-mthoxy-
psoralne (Psoraderm 5)] qui est un photosensibilisant,
avec un rayonnement UVA. Cest un traitement poten-
tiellement mutagne et carcinogne, comportant un
certain nombre de contre-indications (tableau I). La
dose de psoralne est fonction du poids (0,6 mg/kg pour
la Mladinine ; 1,2 mg/kg pour le Psoraderm 5) ; elle est
prendre par voie orale 2 ou 3 h avant lexposition aux
UVA en cabine chez le dermatologue. La dose initiale
dpend du phototype du patient ; elle varie entre 1 et 3 J/cm
2
avec une augmentation des doses chaque sance (3 sances
Dermatologie
Contre-indications absolues
lupus rythmateux, dermatomyosite
antcdent personnel de mlanome
syndrome des carcinomes basocellulaires multiples
syndrome des nvus dysplasiques hrditaires
maladies avec trouble de la rparation de lADN
dose totale dUVA cumule leve (> 2 000 J/cm
2
).
Contre-indications relatives majeures
ge < 10 ans
grossesse, allaitement (prise de psoralne)
antcdents de carcinomes cutans
expositions antrieures aux radiations ionisantes
ou larsenic
Contre-indications relatives
ge < 16 ans
cataracte
pemphigode bulleuse ou pemphigus
insuffisance hpatocellulaire (prise de psoralne)
insuffisance rnale (prise de psoralne)
prise de mdicaments photosensibilisants
photosensibilit
phototype I
antcdent de traitement par immunosuppresseurs
Contre-indications de la PUVAthrapie
TABLEAU I
Court terme
rythme actinique
prurit
xrose cutane
douleurs cutanes
pousses herptiques
intolrance digestive du psoralne
Moyen et long terme
dyschromie cutane (hypo- et hyperpigmentation)
carcinomes cutans
(Bowen, basocellulaires, pidermodes)
mlanome
cataracte
Effets secondaires de la PUVAthrapie
TABLEAU II
La photothrapie UVB spectre troit ou TL01 a une
efficacit sensiblement comparable la PUVAthrapie ;
elle a lavantage de ne pas ncessiter la prise de psoralnes,
et dtre utilisable chez lenfant et la femme enceinte.
Ses limites tiennent au fait que peu de dermatologues en
sont quips. Elle aussi peut tre associe aux rtinodes.
Les photothrapies saccompagnent de score de blanchi-
ment de 80 90% des cas en 15 20 sances.
Lintrt de lhliothrapie (ou climatothrapie) qui
consiste en une exposition solaire naturelle est bien
connu pour amliorer les patients psoriasiques depuis au
moins lpoque dAvicenne. La thalassothrapie est ga-
lement susceptible dentraner des rmissions partielles,
souvent de courte dure.
Traitements gnraux
1. Rtinodes
Les rtinodes, drivs de la vitamine A, sont des rgula-
teurs de la croissance et de la diffrenciation cellulaire
pidermique. Seule lacitrtine (Soriatane) est actuel-
lement commercialise. Elle est indique dans les
psoriasis rythrodermiques ( faible dose), pustuleux
gnraliss ou palmo-plantaires, et en plaques tendus
(> 50 % de la surface corporelle). La posologie initiale
est de 0,2 mg/kg ; elle est ensuite augmente progres-
sivement jusqu 0,5 mg/kg en fonction de la tolrance
et de lefficacit clinique. Compte tenu de la trato-
gnicit de la molcule (atteinte du systme nerveux
central, malformations cardiovasculaires et squelet-
tiques), il convient de limiter son usage chez la
femme en ge de procrer (tableau III).
2. Mthotrexate
Il est indiqu dans les formes svres de psoriasis : pso-
riasis tendus touchant plus de 50 % de la surface corpo-
relle ayant rsist aux traitements prcdents, dans le
psoriasis rythrodermique ou pustuleux gnralis et
dans le rhumatisme psoriasique. Cest un antimtabolite
qui bloque la synthse dADN, ralentissant ainsi le
renouvellement des kratinocytes. Il a aussi un rle anti-
inflammatoire direct et immunosuppresseur. Il est pres-
crit soit per os soit par voie intramusculaire, en une
seule administration hebdomadaire des doses variant
de 7,5 30 mg. Les effets secondaires principaux qui
guident la surveillance sont digestifs (nauses), hmato-
logiques (leucopnie, thrombopnie, pancytopnie), et
hpatiques (fibrose).
3. Ciclosporine
Cest un immunosuppresseur qui agit en inhibant lacti-
vation des lymphocytes T auxiliaires CD4+. Sa toxicit
rnale ne permet pas une utilisation prolonge et en fait
une thrapeutique dexception, surtout utilise en cures
courtes de 6 12 mois en alternance avec dautres traite-
ments, dans des formes svres de psoriasis, aprs chec
des autres traitements. I
P S OR I AS I S
Dermatose rythmato-squameuse, le psoriasis
touche prfrentiellement des zones bastion :
coudes, genoux, sacrum, cuir chevelu.
Les pousses peuvent tre dclenches
par des mdicaments (-bloquants,
anti-inflammatoires non strodiens),
des infections, des traumatismes physiques
ou psychiques.
Dvolution chronique et le plus souvent
bnigne, certaines formes peuvent mettre en jeu
le pronostic vital (psoriasis rythrodermique
ou pustuleux gnralis) ou le pronostic
fonctionnel (rhumatisme psoriasique).
Les traitements sont soit topiques
(kratolytiques, drivs de la vitamine D,
dermocorticodes), soit physiques
(photothrapie), soit gnraux (rtinodes,
mthotrexate, ciclosporine).
Dans tous les cas, la corticothrapie gnrale
est contre-indique.
Contre-indications
grossesse en cours, absence de contraception fiable
antcdent dhpatite aux rtinodes
hyperlipidmie svre
association aux ttracyclines (risque dhypertension
intracrnienne)
Prcautions demploi en cas
dthylisme chronique
dhpatite active virale ou mdicamenteuse
de prise de mdicaments hpatotoxiques
dostoporose
Surveillance
contraception fiable 1 mois avant, pendant et jusqu 2 ans
aprs larrt du traitement
dosage sanguin mensuel de : -hCG, triglycrides,
cholestrol, transaminases
Effets secondaires
chilite, conjonctivite, pistaxis, xrose cutane,
desquamation palmo-plantaire, chute des cheveux,
fragilit unguale
hpatotoxicit
hyperlipidmie
tratognicit
myolyse, arthralgies
hypertension intracrnienne
hyperostose, calcifications ligamentaires, ostoporose,
soudure des piphyses
Principales caractristiques de lacitrtine
TABLEAU III
DFINITION
La raction inflammatoire est une
raction de dfense de lorganisme contre
une agression dorigine exogne (infec-
tieuse, physique, traumatique), endogne
(immunologique) ou indtermine.
Dans la majorit des cas, la raction
inflammatoire est une rponse protectrice
qui facilite llimination de lagent patho-
gne et qui stimule la rparation des tis-
sus lss. Nanmoins, cette rponse inflam-
matoire peut avoir des effets dltres sur
lorganisme en cas de rponse inadapte
(allergies, maladies auto-immunes) ou per-
sistante en cas dabsence ou dinefficacit
du traitement de la cause.
De nombreuses affections saccom-
pagnent de ractions inflammatoires :
tats dhypersensibilit, cancers, maladies
infectieuses, lsions athromateuses, mala-
dies thromboemboliques, maladies auto-
immunes.
PRINCIPAUX MCANISMES
La raction inflammatoire est constitue
dune cascade complexe dvnements
successifs dans laquelle 3 tapes peuvent
tre isoles, une phase dinitiation, une
phase damplification, et une phase de
cicatrisation.
Phase dinitiation :
signaux danger
La phase dinitiation correspond la
reconnaissance dun danger. Ainsi, des
agents infectieux, des produits chimiques,
des traumatismes, des plaies, des irradiations,
des lments minraux ou des complexes
immuns vont tre identifis comme des
signaux danger. Ils vont induire une
rponse immdiate via lactivation de cel-
lules, principalement les polynuclaires et
les monocytes/ macrophages qui expri-
ment des rcepteurs pour ces signaux
danger , et (ou) via la libration de mdia-
teurs par lactivation par ces signaux
danger de protines plasmatiques orga-
nises en systmes. Lordre dintervention
de ces cellules et des mdiateurs nest pas
connu avec prcision, car de nombreux
mdiateurs et cellules interagissent dif-
frents niveaux de la raction inflamma-
toire, et les systmes de protines plas-
matiques et dactivation cellulaire sont
interconnects. De plus, cet ordre dinter-
vention est diffrent en fonction du type
dagression (fig. 1 et 2). Des bactries ou des
1 371
partie i / module 8
I MMUNOPATHOLOGI E
RACTION INFLAMMATOI RE
Q 112
Raction inflammatoire
Aspects biologiques et cliniques Conduite tenir
P
r
Bernard Bonnotte
Service de mdecine interne et immunologie clinique, INSERM U517, hpital du Bocage, 21000 Dijon
bernard.bonnotte@u-bourgogne.fr
iPOINTS FORTSi
> La raction inflammatoire est une raction de dfense de lorganisme contre une agression
dorigine exogne (infectieuse, physique, traumatique), ou endogne (immunologique).
> La raction inflammatoire est constitue dune cascade dvnements successifs.
Des systmes de protines plasmatiques (systme contact, systme du complment,
de la coagulation et de la fibrinolyse) et diffrents types cellulaires (polynuclaires,
macrophages, cellules endothliales et plaquettes) vont tre activs par la reconnaissance
de dangers et librer de nombreux mdiateurs et enzymes qui vont amplifier la raction
via des interconnections complexes.
> Les mdiateurs librs localement vont induire une augmentation de la permabilit
vasculaire et une vasodilatation responsable des 4 signes cardinaux (rougeur, chaleur,
tumeur, douleur).
> Les effets systmiques (fivre, altration de ltat gnral, augmentation de synthse
des protines de linflammation) sont surtout dus la scrtion de cytokines
pro-inflammatoires : interleukine (IL)-1 et tumor necrosis factor (TNF) a.
comprendre iOBJECTIFSi
Expliquer les principaux
mcanismes
et les manifestations
cliniques et biologiques
de la raction inflammatoire
et les points dimpacts
des thrapeutiques
anti-inflammatoires.
Argumenter les procdures
diagnostiques devant
un syndrome inflammatoire
et (ou) une VS leve
inexpliqus.
ref_bonnotte*_1371 23/06/03 11:34 Page 1371
1 372
I MMUNOPATHOLOGI E
Raction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques conduite tenir
produits bactriens et les virus vont acti-
ver directement les monocytes/ macro-
phages via des rcepteurs membranaires,
les TLR (toll-like receptors). Il existe plu-
sieurs types de TLR qui sont activs diff-
remment en fonction du type dagent (bac-
tries ou virus). linverse, une brche
vasculaire va induire trs rapidement une
activation du systme de la coagulation.
Nanmoins, la rponse immdiate est le
plus souvent due lactivation des diff-
rents systmes de protines plasmatiques.
Ces systmes fonctionnent en cascade
dactivation. Lactivation dune protine A
va induire lactivit dune protine B qui
va elle-mme activer la protine C jusqu
la libration du mdiateur actif. Quatre
systmes de protines plasmatiques ont
t identifis: le systme de la coagulation,
le systme de la fibrinolyse, le systme
du complment, et le systme contact
(tableau I). Lactivation de ces systmes
aboutit la scrtion de mdiateurs qui vont
avoir des effets au niveau vasculaire (en
entranant une vasodilatation) et au niveau
cellulaire (en attirant et en activant les cel-
lules impliques dans la raction inflam-
matoire) [fig. 3]. Ces mdiateurs aboutissent
une augmentation de la permabilit vas-
culaire, une vasodilatationet une exsudation
plasmatique responsables des 4signes car-
dinaux (rubor, calor, tumor, dolor).
Phase damplification
Laugmentation de la permabilit vas-
culaire, la scrtion de facteurs chimio-
tactiques et lexpression de molcules
dadhsion par les cellules endothliales
et les cellules sanguines circulantes vont
favoriser la migration des leucocytes des
vaisseaux sanguins vers le site inflamma-
toire (fig. 4). Les leucocytes activs atti-
rs sur le site inflammatoire secrtent
alors de nombreuses substances dans le
but dliminer lagent agresseur, soit
directement, soit indirectement via le
recrutement dautres effecteurs cyto-
toxiques. Paralllement, lactivation des
systmes dactivation plasmatique et la
libration dautres mdiateurs par les cel-
lules actives vont amplifier la raction
inflammatoire en augmentant la vasodi-
latation et le recrutement de cellules. Les
cellules sont attires grce leurs rcep-
teurs pour des facteurs chimiotactiques.
1. PRINCIPALES CELLULES IMPLIQUES
Suivant le type dagression, diffrents fac
teurschimiotactiques sont scrts, et diff-
rentes molcules dadhsion sont expri-
mes, ce qui entrane lattraction et lacti-
vation de diffrents types de cellules. Dans
la majorit des ractions inflammatoires,
les cellules arrivent en 2 phases sur le site
inflammatoire : tout dabord les polynu-
claires, puis les monocytes/ macrophages.
De nombreux leucocytes sont sensibles lac-
tion chimiotactique des anaphylatoxines
C3a, C5a et des mdiateurs lipidiques
drivs de la destruction des phospholi-
pides membranaires (PAF pour platelet
activating factor acether, leucotrines, pro-
staglandines). linverse, certaines chimio-
kines attirent une population pluscible. Des
enzymes et des mdiateurs diffrents sont
librs en fonction du type de cellules atti-
reset actives et sont responsables de toxi-
cit particulire.
Les polynuclaires neutrophiles
(PNN) sont majoritaires dans la premirepha-
se cellulaire. LIL-8 est un des facteurs chimio-
tactiques attirant plus spcifiquement les
PNN. Les PNN activs phagocytent les
agents trangers opsoniss et librent les
enzymes cytotoxiques contenues dans
leur granules (hydrolases, collagnases,
myloperoxydases, protinase-3).
Les polynuclaires osinophiles
(PNE) attirs et activs plus spcifiquement
par une chimiokine, lotaxine, librent
des protines cationiques (eosinophilic
cationic protein), des protines neuro-
toxiques (eosinophilic derived neurotoxin)
qui vont entraner une toxicit plus parti-
culirement au niveau neurologique et
cardiaque.
Les polynuclaires basophiles et les
mastocytes rsidant dans les tissus sont
attirs et activs par des substances chi-
miotactiques (tels les fragments C3a et
C5a) ou par agrgation des rcepteurs des
immunoglobulines (Ig)E. En effet, ces cel-
lules expriment des rcepteurs de haute
affinit des fragments Fc des IgE. De nom-
breuses IgE sont ainsi fixes la membrane
de ces cellules, et la fixation dun antigne
multivalent sur ces IgE entrane lactivation
Infection bacille gram-ngatif
Activation des monocytes
(et des polynuclaires neutrophiles)
par liaison CD14, TLR4
et LPS des bactries
Scrtion de cytokines IL-1, TNF-, IL-6
Attraction et activation des cellules
impliques dans linflammation
Interaction avec les systmes
plasmatiques
Raction systmique
limination de lagent infectieux
Systmes de rtrocontrle
(IL-1Ra, rcepteurs solubles
du TNF-, anti-protases)
1 / SIGNAL
DE RECONNAISSANCE
2 / AMPLIFICATION
3 / GURISON
Rponse inflammatoire induite
par infection bactrienne.
Figure 1
Rponse inflammatoire induite
par plaie vasculaire.
Figure 2
2 / AMPLIFICATION
3 / CICATRISATION
1 / SIGNAL
DE RECONNAISSANCE
Plaie vasculaire
Activation des systmes plasmatiques
(contact et coagulation)
Recrutement et activation
des plaquettes et libration
de mdiateurs vasoactifs
et chimiotactiques
Attraction et activation des cellules
impliques dans linflammation
Interaction avec les systmes
plasmatiques
Formation dun caillot de fibrine
Raction locale
Cicatrisation, prolifration
et activation des fibroblastes
Rparation de la perte de substance,
fibrinolyse du caillot, nettoyage
du site (macrophages)
1 373
Les systmes dactivation plasmatique.
Figure 3
C3a, C4a, C5a Plasmine Thrombine Bradykinine
Rubor Calor Tumor Dolor
Fibrinolyse Coagulation Contact
Cellules
endothliales :
activation
PNN, monocytes :
chimiotactisme,
activation
Plaquettes :
activation
Paroi vasculaire
vasodilatation
permabilit
F A C T E U R S D C L E N C H A N T S
Les 4 systmes dactivation plasmatique
Tableau 1
SYSTME CONTACT COMPLMENT COAGULATI ON FI BRI NOLYSE
Composants Facteur XII protines du complment facteurs de la coagulation plasminogne
Facteur IX fibrinogne
Prkallicrine protine C
kininogne protine S
prothrombine
lment dclenchant substances charge complexe Ag-Ac voie intrinsque : urokinase scrte
lectrique ngative produits bactriens (LPS) facteur XII activ par les monocytes,
ou viraux (systme contact) les polynuclaires
cellules apoptotiques voie extrinsque : neutrophiles
facteur tissulaire activateur du plasminogne
(brche vasculaire) exprim par les monocytes
et les cellules endothliales
Substance libre bradykinine C3a, C4a, C5a thrombine plasmine
Effets vasodilatation chimiotactisme activation par cascade des lyse des caillots de fibrine
augmentation induction de la synthse protines de la coagulation
de la permabilit capillaire des mdiateurs lipidiques aboutissant la formation
douleur activation des mastocytes des caillots de fibrine
margination des leucocytes
Inhibiteurs 2-macroglobuline C1-INH Antithrombine III 2-anti-plasmine
C1-INH protine C 2 macroglobuline
antithrombine III protine S inhibiteurs de lactivation
1-antiprotinase du plasminogne
Complment
de ces cellules. Les polynuclaires baso-
philes et les mastocytes activs vont librer
de grandes quantits dhistamine qui aug-
mentent la vasodilatation. Ces cellules sont
plus particulirement impliques dans les
phnomnes allergiques et les ractions
contre les parasites.
En plus de la libration des enzymes et
mdiateurs contenus dans leurs granules,
les polynuclaires et mastocytes sont
lorigine de libration secondaire dautres
mdiateurs. Les phospholipases libres par
les polynuclaires activs dgradent les
phospholipides des membranes lipidiques en
PAF-acther (activateur des plaquettes) et
en acide arachidonique permettant la pro-
duction des mdiateurs lipidiques : prosta-
glandines, thromboxanes et leucotrines.
Tous ces mdiateurs librs amplifient la
permabilit vasculaire, leffet chimiotac-
tique sur les leucocytes, lactivation des
cellules impliques dans la raction inflam-
matoire (leucocytes, cellules endothliales,
plaquettes).
Les monocytes/macrophages consti-
tuent la seconde phase cellulaire. Ces macro-
phages sont trs cytotoxiques. Nanmoins
leur activit de phagocytose est plus lente
que celle des polynuclaires neutrophiles.
Les macrophages librent des enzymes et
des radicaux libres extrmement cyto-
toxiques (les radicaux libres oxygns, le
monoxyde dazote). Les macrophages sont
les principales cellules productrices de
cytokines pro-inflammatoires, lIL-1 et
le TNF- . Ces cellules sont aussi impli-
ques dans les dernires phases de la
raction inflammatoire, le net-
toyage du foyer inflammatoire
et la cicatrisation.
Les cellules endothliales
jouent aussi un rle important
en favorisant la permabilit vascu-
laire, la migration des leucocytes.
Actives, les cellules endo-
thliales produisent des
cytokines inflammatoi-
res (IL-1, TNF-) et des
chimiokines qui attirentles leucocytes. Grce
lexpression de molcules dadhsion qui se
lient des molcules dadhsion compl-
mentaires exprimes par les leucocytes acti-
vs, elles favorisent la diapdse (fig. 4).
Plaquettes : elles jouent aussi un rle
dans la raction inflammatoire. Actives,
elles ont une action procoagulante et lib-
rent de nombreux mdiateurs pro-inflam-
matoires directement [PAF ; thromboxane
(TXA-2)] ou indirectement via lactivation de
cellules de linflammation.
2. SYSTMES DACTIVATION PLASMATIQUE
Les systmes dactivation plasmatique
sont interconnects ; ils aboutissent la for-
mation de dpts de fibrine avec constitu-
tion de thrombus et une augmentationde la
permabilit vasculaire. De plus, les mdia-
teurs librs ont aussi une action sur les
cellules impliques dans la raction
inflammatoire en les attirant, les
activant, et en induisant leur expression de
molcules dadhsion (tableau I, fig. 3).
3. AUTRES MDIATEURS
Mdiateurs lipidiques : ils drivent de
laction de la phospholipase A2, libre par
les cellules impliques dans la rponse
inflammatoire (principalement les polynu-
claires activs), sur les phospholipides des
membranes cellulaires. La phospholipase
A2 digre les phospholipides membranai-
res en PAF-acther et acide arachidonique.
Deux voies de catabolisme de lacide arachi-
donique sont possibles. La voie de la cyclo-
oxygnase aboutit la formation des pro-
staglandines (PG) et du thromboxane A2
(TXA2), la voie de la lipo-oxygnase la for-
mation des leucotrines (LT), notamment
LTB4. Les prostaglandines indui-
sent une vasodilatation et aug-
mentent la permabilit vas-
culaire. Le thromboxane
A2 a une action vasocons-
trictive. Le leucotrine LTB4 a une action
chimiotactique et activatrice sur les polynu-
claires ; il augmente leur expression de
molcules dadhsion, induit la libration des
enzymes contenues dans leurs granules. Le
PAF-acther a une action vasoconstrictive
et chimiotactique pour les polynuclaires et
les monocytes (fig. 5).
Cytokines : ce sont des polypeptides
permettant aux cellules de communiquer
entre elles. La plupart des cytokines pro-
viennent de sources multiples, agissent sur
de nombreux types de cellules, et ont de
multiples fonctions. Leurs effets peuvent
tre redondants, synergiques, ou antago-
nistes. Dans le cadre de la rponse inflam-
matoire, elles ont une action locale sur les
cellules impliques dans la raction inflam-
matoire, mais elles peuvent aussi agir dis-
tance du foyer inflammatoire (surtout si les
taux plasmatiques sont trs levs pendant
une longue priode).
Les principales cytokines pro-inflamma-
toires libres au cours de la raction inflam-
matoire sont lIL-1, le TNF- et lIL-6. Ces 3
cytokines fonctionnent la fois en cascade
et en rseau. Elles sont principalement syn-
thtises par les monocytes/ macrophages.
Les principaux effets de lIL-1 sont rsu-
ms dans le tableau II.
Le TNF- agit comme lIL-1 au niveau du
systme nerveux central (en entranant de la
fivre, une anorexie, et des troubles du som-
meil), au niveau du foie (en stimulant la pro-
duction des protines de linflammation), sur
les ostoclastes (en stimulant la rsorption
osseuse). Le TNF- stimule aussi la
lipolyse et la glycognolyse
musculaire. Il induit lexpression des molcu-
les dadhsion sur les cellules endothliales
et les monocytes, ce qui favorise la diap-
dse. En association avec lIL-1, il active les
monocytes qui librent de nombreux mdia-
teurs et cytokines pro-inflammatoires, ainsi
que des molcules cytotoxiques comme les
radicaux libres. Il a aussi une action pro-
coagulante.
LIL-6 est surtout implique
dans la stimulation des hpatocytes pour pro-
duire les molcules de linflammation. Nan-
moins, il semble que les 3 principales cyto-
kines de linflammation jouent un rle
synergique sur la synthse des protines de
1 374
I MMUNOPATHOLOGI E
Raction inflammatoire : Aspects biologiques et cliniques Conduite tenir
Diapdse.
Figure 4
1 Roulement des leucocytes circulants
sur lendothlium par interactions rver-
sibles entre cellules endothliales (E et P
slectine, CD34, CD41) et leucocytes
(CD62-L, CD31, CD44).
2 Libration des facteurs chimiotactiques
et de mdiateurs induisant une surexpression
des molcules dadhsion.
3 Adhrence irrversible par interaction entre
intgrines des leucocytes (LFA-1 ou CD11a/18,
VLA4) et des molcules dadhsion des cellules
endothliales (ICAM, VCAM, PCAM).
4 Migration transendothliale des leucocytes.
linflammation. LIL-6 exerce aussi une action
sur le systme nerveux central et lhmato-
pose mais beaucoup moins importante que
lIL-1 et le TNF-. LIL-6 pourrait mme jouer
un rle anti-inflammatoire, car elle stimule la
synthse de rcepteurs solubles du TNF-.
Les chimiokines ont aussi un rle impor-
tant dans la raction inflammatoire, parti-
culirement lIL-8. LIL-8, produite principa-
lement par les macrophages et cellules
endothliales, est un trs puissant facteur
chimiotactique pour les polynuclaires neu-
trophiles. Dautres chimiokines comme les
MCP (macrophage inflammatory proteins)
attirent plus particulirement les mono-
cytes/ macrophages.
Certaines cytokines ont un rle anti-
inflammatoire, notamment lIL-10 et le TGF.
Ces cytokines sont produites par de nomb-
reux types de cellules pithliales et par les
monocytes/macrophages. Elles exercent
leurs effets anti-inflammatoires en inhibant
laction des monocytes/ macrophages (sur-
tout des macrophages activs) en diminuant
la scrtion de cytokines pro-inflammatoi-
res et lexpression de molcules dadhsion,
et en stimulant la synthse des antiproti-
nases. Le TGF-, en association avec daut-
res facteurs, dont les facteurs de croissance des
fibroblastes (FGF), joue un rle important
dans la phase de rparation en stimulant la
mobilit, la prolifration et la capacit de pro-
duction de composants de la matrice extra-
cellulaire des fibroblastes. En plus de ces
cytokines anti-inflammatoires, plusieurs sys-
tmes diffrents peuvent directement blo-
quer laction des cytokines pro-inflammatoi-
res. Les rcepteurs solubles du TNF-se liant
au TNF- circulant et lILRa, molcule anta-
goniste se fixant sur le rcepteur de lIL-1 sans
induirede rponse cellulaire, inhibent laction
de ces cytokines en bloquant leur liaison avec
leur rcepteur cellulaire.
Phase de cicatrisation
Une fois llment causal limin, les
dbris cellulaires sont phagocyts et la
rponse inflammatoire se termine via un
systme de rgulation ngative et du fait
de la fin de la stimulation. Les systmes
de contrle sont la scrtion de cytokines
anti-inflammatoires ou de rcepteurs
bloquant les cytokines, et des systmes
dantiprotases et dantimtalloprotases,
les TIMP (tissue inhibitor of metallopro-
teases) inhibant plusieurs niveaux les
systmes dactivation plasmatique. Les
fibroblastes sont les principaux artisans
de la cicatrisation. Ils sont attirs et sti-
muls par de nombreuses cytokines, fac-
teurs de croissance et mdiateurs. La
fibrose est un processus dynamique, avec
production de protines matricielles mais
aussi dgradation de ces protines par
lastase et collagnase. Le remodelage
des tissus lss rsulte des interactions
entre fibroblastes et macrophages, et
entre protases/mtalloprotases et TIMP.
Langiogense est indispensable pour le
renouvellement des tissus. La migration,
la prolifration et la maturation des cel-
lules endothliales sont contrles par de
nombreux mdiateurs parmi lesquels les
chimiokines semblent jouer un rle im-
portant.
Dans certaines circonstances, linflam-
mation persiste, soit du fait de la non-
limination de lagent causal, soit du fait
dun drglement ou dune anomalie
gntique des systmes de rgulation.
AU PLAN CLINIQUE
Effet local
La raction inflammatoire aigu se
caractrise par les 4 signes cardinaux
(rougeur, douleur, tumeur, chaleur). Si
lagent causal ne peut pas tre limin, la
raction inflammatoire devient chronique,
lintensit des 4 signes cardinaux est beau-
coup moins intense, et la stimulation pro-
longe des monocytes/macrophages induit
la formation de granulomes. Ces granulo-
mes sont constitus dune couronne de lym-
phocytes activs qui librent des cytokines,
en particulier de lIFN-, qui stimulent des
macrophages. Ceux-ci fusionnent entre eux
pour crer des cellules gantes multinu-
cles, entourant avec des fibroblastes la-
gent causal, bactrien ou inorganique.
Effets systmiques
La raction inflammatoire peut entraner
de multiples effets cliniques. Les signes
1 375
Phospholipides membranaires
Glucocorticodes
Acide arachidonique PAF acther
Leucotrines (LTB4)
Prostaglandines (PGE2)
Thromboxane (TXA2)
Phospholipase A2
Cyclo-oxygnase
AINS
Aspirine
Anti-COX
Mdiateurs lipidiques et points dimpact des anti-inflammatoires.
Figure 5
Lipoxygnase
SUR LE SYSTME NERVEUX CENTRAL
Fivre, anorexie, troubles du sommeil
SUR LAXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAI RE
Augmentation de la production dACTH,
de corticodes
SUR LES HPATOCYTES
Synthse des protines de linflammation
SUR LES OSTOCLASTES
Augmentation de la rsorption osseuse
SUR LES CELLULES MUSCULAI RES
Augmentation de la protolyse
SUR LES FI BROBLASTES
Prolifration des fibroblastes
SUR LES POLYNUCLAI RES
Activation, expression des molcules
dadhsion pour favoriser la diapdse
SUR LES PROGNI TEURS HMATOPO TI QUES
Augmentation du taux sanguin
des plaquettes et des granulocytes
SUR LES LYMPHOCYTES
Activation des lymphocytes T et B
SUR LAPPAREI L CARDI OVASCULAI RE
Hypotension, tachycardie
Principaux effets
de linterleukine 1 (IL-1)
Tableau 2
cliniques et biologiques sont dintensit
beaucoup plus importante si la raction
inflammatoire dure plusieurs semaines. La
plupart de ces effets sont dus laction
des cytokines pro-inflammatoires, lIL-1 et
le TNF-. Ainsi, laltration de ltat gnral,
associant asthnie, anorexie et amaigris-
sement, constate chez les patients souf-
frant dun syndrome inflammatoire est
due surtout laction de ces 2 cytokines
sur le systme nerveux central. Cette
action peut tre directe ou passer par la
scrtion dun autre mdiateur. LIL-1 et le
TNF- induisent la scrtion de leptine
taux lev, ce qui explique lanorexie dans
les syndromes inflammatoires. Ces 2 cyto-
kines sont aussi responsables de la fivre
et des troubles du sommeil par action sur
lhypothalamus. La cachexie est surtout
due laction du TNF- sur les muscles.
Dans les syndromes inflammatoires
chroniques de longue dure, la persistance
dun taux lev de protine srique amy-
lode peut favoriser son dpt et ainsi tre
responsable dune amylose secondaire.
Dans certains cas, un syndrome inflam-
matoire de trs forte intensit et de sur-
venue brutale peut tre responsable de
choc avec dfaillance multiviscrale. Les
causes sont infectieuses, mais aussi trau-
matiques et toxiques. Les manifestations
pourraient tre dues une libration de
grandes quantits de cytokines, surtout
TNF- et IL-1.
AU PLAN BIOLOGIQUE
Protines de linflammation
La concentration plasmatique de nom-
breuses protines augmente en cas de
raction inflammatoire. Ces protines sont
appeles protines de linflammation
(tableau III). La plupart des protines de
linflammation sont produites par le foie
sous linfluence principalement de lIL-6 et
dans une moindre mesure de lIL-1 et du
TNF-. Llvation du taux srique de la
plupart des protines plasmatiques induit
une augmentation de la vitesse de sdi-
mentation (VS) rythrocytaire qui est
fortement influence par tout changement
physico-chimique du plasma sanguin, et
donc par toute modification de la concen-
tration des diverses protines plasmatiques
(tableau IV). Toutes ces protines ont pro-
bablement un rle dans la dfense de lor-
ganisme. Ainsi la C-reactive protein (CRP
ou protine C ractive) se lie aux substan-
ces trangres, facilitant leur reconnais-
sance et leur limination, et elle active le
complment. Lactivation du complment
permet llimination de cellules cibles, lop-
sonisation des cellules par opsonisation ou
par lyse directe, et certainesde ses fractions
ont des proprits chimiotactiques. Le rle
de nombreuses protines de linflammation
nest pas encore connu avec prcision. Cer-
taines dentre elles semblent jouer un rle
de rgulation de la rponse inflammatoire.
Ainsi l-antrypsinebloque lactivit des enzy-
mes protolytiques ainsi que la gnration
de radicaux libres.
linverse, les concentrations plasma-
tiques de certaines protines qui sont
aussi synthtises par le foie diminuent
en cas de raction inflammatoire : la trans-
ferrine, la pralbumine, lalbumine, la fibro-
nectine, et lapolipoprotine A1.
lectrophorse des protines
sriques
Llectrophorse des protines sriques
spare les protines sriques en fonction
de leur charge lectrique. Llectrophorse
permet dindividualiser 5fractions : lalbu-
mine, les 1, 2, , et -globulines. Les pro-
tines sriques migrent ainsi selon leur
charge dans ces diffrentes rgions (fig. 6).
En cas de raction inflammatoire, llec-
trophorse des protines sriques est
modifie du fait de laugmentation de syn-
thse des protines de linflammation. Elle
montre une augmentation du pic des 1- et
2- globulines, rgion dans laquelle migre
la majeure partie des protines de lin-
flammation et une diminution du pic cor-
respondant lalbumine (fig. 6).
Diffrentes cintiques
des protines de linflammation
Les protines de linflammation sont
classes selon la vitesse de modification
de leur taux plasmatique en cas de rac-
tion inflammatoire. Ainsi la CRP est une
des protines de linflammation cin-
tique trs rapide. La concentration plas-
matique augmente ds la 6
e
heure et son
taux plasmatique peut varier dun facteur
10 1 000. De plus, du fait dune demi-vie
courte (de lordre de 12 h), le taux de CRP
redevient rapidement normal ds la fin
de la raction inflammatoire. La plupart
des autres protines de linflammation
(dont lhaptoglobine et le fibrinogne) ont
une cintique plus lente. Elles atteignent
leur taux maximal aprs 3 4 jours. Leur
taux ne varie que dun facteur de 2 10.
En raison de leur demi-vie plus longue,
entre 3 et 6 j, leur taux reste lev plu-
sieurs jours aprs la fin de la raction
inflammatoire. La vitesse de sdimenta-
tion, qui est la rsultante de la concen-
tration plasmatique de toutes les proti-
nes plasmatiques, a de mme une
cintique daugmentation et de baisse
relativement lente.
Autres modifications
biologiques
La numration formule sanguine peut
tre modifie au cours des ractions
inflammatoires. Une anmie de type nor-
mochrome, normocytaire et argnra-
tive est frquemment rencontre(parfois
elle peut tre lgrement microcytaire
1 376
I MMUNOPATHOLOGI E
Modification du dosage
srique des protines en cas
de syndrome inflammatoire
Tableau 3
AUGMENTATI ON
1-antitrypsine (1- antiprotase)
orosomucode (1-glycoprotine acide)
1-antichymotrypsine
protine srique amylode A (SAA)
2-macroglobuline
haptoglobine
cruloplasmine
C3 du complment
fibrinogne
C-reactive protein (CRP)
procalcitonine
DI MI NUTI ON
albumine
transferrine
apolipoprotine A1
fibronectine
pralbumine
fer srique bas). La cause probable de cette
anmie est un trouble du mtabolisme du
fer avec squestration du fer par les
macrophages. la diffrence des anmies
par carence martiale, la ferritinmie est
leve et la transferrine abaisse.
De mme, une thrombocytose et une
hyperleucocytose peuvent accompagner
une raction inflammatoire. Cette stimu-
lation de la synthse des plaquettes et des
leucocytes est due laction des facteurs
de croissance et de lIL-1 sur la moelle
osseuse.
CONDUITE TENIR
Les syndromes inflammatoires, tmoins
biologiques de linflammation, sont trs fr-
quemment rencontrs en pratique clinique
(25 30 % des consultants ou patients
hospitaliss). Leur prise en charge sur le plan
diagnostique et thrapeutique doit tre par-
faitement connue. Il faut tout dabord confir-
mer le syndrome inflammatoire biologique,
puis rechercher sa cause.
Affirmer le syndrome
inflammatoire
1. LA VITESSE DE SDIMENTATION (VS)
La VS reste un outil utile pour le dpis-
tage des syndromes inflammatoires.
Nanmoins, llvation de celle-ci nest pas
spcifique dun syndrome inflammatoire.
De nombreuses autres causes dont ll-
vation de la concentration srique daut-
res protines que les protines de lin-
flammation, entranent une augmentation
de la VS (tableau IV). Ainsi, une augmen-
tation des gammaglobulines, quelle soit
monoclonale ou polyclonale induit une
augmentation de la VS. Devant toute l-
vation de la VS, il faut demander soit une
lectrophorse des protines sriques (qui
permet de trancher entre une lvation
due un syndrome inflammatoire ou
laugmentation des gammaglobulines), soit
un dosage des protines de linflammation.
linverse, en prsence dune raction
inflammatoire, certaines causes peuvent
empcher la VS daugmenter, particuli-
rement la prsence de cryoglobulines
dans le srum ou une polyglobulie
(tableau IV).
De plus, si llvation de la VS rsulte
de laugmentation des protines de lin-
flammation, chacune de ces protines
ninfluence pas la VS de la mme faon.
Ainsi, laugmentation du fibrinogne cor-
respond 80% de laugmentation de la
VS. Le fibrinogne augmentant 48 96 h
aprs le dbut de la raction inflamma-
toire, la VS est un indicateur tardif de la
raction inflammatoire.
En conclusion, devant une VS leve,
le syndrome inflammatoire ne peut tre
affirm que si llectrophorse est en
faveur dun syndrome inflammatoire ou si
elle est associe laugmentation de pro-
tines de linflammation.
2. LECTROPHORSE DES PROTINES
SRIQUES
Une lectrophorse demande devant
une VS leve confirme le syndrome
inflammatoire si elle montre une hypoal-
buminmie et une lvation des 1- et 2-
globulines. Nanmoins, ces anomalies
napparaissent que 2 4 j aprs le dbut
de la raction inflammatoire.
3. PROTINES DE LINFLAMMATION
Toutes les protines de linflammation
sont synthtises en grande quantit par
les cellules hpatiques en rponse lac-
tion de lIL-6. Llvation du taux srique
de ces protines pourrait tre utilise
comme marqueurs du syndrome inflam-
matoire. Nanmoins, toutes ces protines
ont des fonctions particulires, et leur taux
srique peut rester bas ou normal du fait
dune augmentation de la consommation
de ces protines. Ainsi, le fibrinogne peut
tre consomm au cours de coagulation
intravasculaire dissmine. La consom-
mation des facteurs du complment au
cours de maladies auto-immunes com-
plexes immuns entrane une fausse nor-
malisation du taux de CH50. En cas de
syndrome inflammatoire associ une
hmolyse intravasculaire, lhaptoglobine
se lie lhme pour permettre son limi-
nation, et ainsi, le taux srique de lhap-
toglobine sera normal ou bas. De mme,
1 377
Principaux facteurs
influenant la vitesse
de sdimentation
Tableau 4
AUGMENTATI ON
sexe fminin
ge
obsit
grossesse
hypercholestrolmie
maladies inflammatoires
(quelle quen soit la cause)
hypergammaglobulinmie
mono- ou polyclonale
insuffisance rnale
syndrome nphrotique
DI MI NUTI ON
cryoglobulinmie
polyglobulie
hypofibrinognmie
Rgion 1 :
1-antitrypsine
orosomucode
1-antichymotrypsine
protine srique
amylode A
Rgion 2:
2-macroglobuline
haptoglobine
cruloplasmine
Rgion :
transferrine
C3
lipoprotines
CRP
Rgion :
IgG, IgA, IgM
CRP
Migration des protines sriques en fonction de leur charge lectrique.
Figure 6
la CRP se lie aux corps apoptotiques lib-
rs en grande quantit au cours dune
pousse de la maladie lupique, et ainsi le
taux srique de la CRP nest pas augment
au cours du syndrome inflammatoire due
une maladie lupique volutive.
Pour de nombreux auteurs, un syn-
drome inflammatoire est diagnostiqu
devant llvation de 2 protines de lin-
flammation, ou de llvation de la VS et
dune protine de linflammation.
Dautres auteurs avaient prconis
lutilisation du profil protique pour une
meilleure prise en charge diagnostique et
thrapeutique du syndrome inflamma-
toire. Ce profil repose sur le dosage des
taux sriques des IgA, IgM, IgG, de loro-
somucode, du composant C3 du com-
plment, de lhaptoglobine, de la CRP, de
la transferrine, de lalbumine. Le nombre
important de protines doses permet
dviter de fausses normalisations .
Mais, du fait de son cot et du peu duti-
lit diagnostique, le profil protique a t
abandonn par la plupart des cliniciens.
Une demande plus cible, du dosage de
certaines protines en fonction du
tableau clinique est aussi rentable sur le
plan diagnostique et beaucoup moins
coteuse.
Le marqueur srique de loin le plus
utile au clinicien pour confirmer et suivre
un syndrome inflammatoire est la CRP. Du
fait de sa rapidit daugmentation, de sa
demi-vie courte et de la trs grande varia-
bilit de son taux srique (10 200 fois la
concentration basale), un dosage du taux
srique de CRP est lexamen demander
pour confirmer un syndrome inflamma-
toire. Ce marqueur est trs sensible et trs
spcifique du syndrome inflammatoire. En
dehors dune pousse de maladie lupique
(qui est le plus souvent facile diagnosti-
quer cliniquement), il nexiste pas ce jour
de cause de non augmentation de la CRP
au cours dun syndrome inflammatoire.
Du fait de sa demi-vie courte et de la
grande variabilit de son taux srique, la
procalcitonine pourrait tre un bon mar-
queur du syndrome inflammatoire. Un
taux srique trs lev de procalcitonine
serait plus en faveur dune cause infec-
tieuse bactrienne ou fongique syst-
mique. Des tudes sont en cours pour pr-
ciser la place de ce marqueur.
4. MARQUEURS DU FUTUR :
LES CYTOKINES ?
Laugmentation de synthse des pro-
tines de linflammation est due en grande
partie laction de lIL-6 sur les hpatocy-
tes. Un dosage du taux srique de lIL-6peut
permettre de faire un diagnostic plus pr-
coce de syndrome inflammatoire biolo-
gique. Nanmoins, la demi-vie de cette
cytokine est extrmement brve, et dau-
tres causes peuvent entraner une aug-
mentation du taux srique dIL-6 (en par-
ticulier laugmentation de sa production
par les cellules mylomateuses). Les 2 autres
cytokines majeures de linflammation sont
produites trs prcocement au cours dun
syndrome inflammatoire. Le TNF- serait
produit extrmement rapidement, lIL-1
serait produit 30 min plus tard et lIL-6 ne
serait produite que deux heures plus tard.
Les dosages des taux sriques de lIL-1 et du
TNF- pourraient donc servir de mar-
queurs trs prcoces de la raction inflam-
matoire. Le dosage du taux dautres cyto-
kines pourrait aussi tre utile pour le
diagnostic, mais le principal intrt de ces
dosages serait de mieux comprendre les
ventuels mcanismes lsionnels pour
mieux adapter les thrapeutiques. Ainsi,
un taux lev dIL-8 est responsable dun
afflux important de PNN. De mme, une
concentration leve dotaxine attire les
PNE, les MCP ont un effet chimiotactique
plus particulirement sur les monocytes.
Cependant, pour des raisons de fiabilit et
de cot, tous ces dosages de cytokines ne
sont pas utiliss en pratique quotidienne.
De plus, la prsence dagonistes et/ou dan-
tagonistes de ces cytokines ne sont pas
pris en compte dans un dosage immuno-
chimique type ELISA dune seule cytokine.
La scrtion des protines classiques de
linflammation est la rsultante biologique
de lensemble des activits de ces cytoki-
nes, de leurs agonistes et antagonistes, et
reflte sans doute mieux le phnomne
inflammatoire.
Rechercher la cause
Une fois le syndrome inflammatoire
confirm, le problme du clinicien est
didentifier la cause de ce syndrome
inflammatoire pour dbuter un traite-
ment. Deux cas de figure sont alors
considrer, selon que cette cause est vi-
dente ou non.
1. CAUSE VIDENTE
La maladie est connue ou facilement
diagnostique devant lhistoire de la mal-
adie et lexamen clinique du patient. Un
traitement cibl est rapidement dbut si
possible. La disparition du syndrome
inflammatoire permet de sassurer de la
gurison du patient.
2. AUCUNE MALADIE AISMENT
IDENTIFIABLE
Devant un syndrome inflammatoire
prolong inexpliqu, le rle du clinicien est
alors de reprendre lexamen clinique et lin-
terrogatoire la recherche de la maladie
responsable de ce syndrome inflamma-
toire. La recherche dune infection doit tre
systmatique (la moiti des syndromes
inflammatoires est dorigine infectieuse).
Ces infections sont parfois totalement
silencieuses sur le plan clinique. Il peut
sagir dun foyer chronique voluant bas
bruit, dune endocardite infectieuse d-
volution subaigu, dune fivre canal-
aire secondaire une angiocholite, une
prostatite, ou une sigmodite, de surinfec-
tion de prothse articulaire ou valvulaire,
dun foyer infectieux sinusien, dentaire ou
abdominal. Il faut aussi rechercher les
infections bactriennes dvolution chro-
nique, le plus souvent dveloppement
intracellulaire, rickettsioses, yersinioses,
chlamydioses, mais aussi tuberculose et
borrlioses. Des signes cliniques voca-
teurs de maladies auto-immunes doivent
tre recherchs avec attention. Selon le
contexte et lge, il faut rechercher des
signes en faveur dune noplasie. Les can-
cers voquer en priorit, en labsence de
signes cliniques vocateurs dune nopla-
sie particulire, sont les hmopathies (en
particulier les lymphomes), et les cancers
du rein ou pancras. Ces affections peu-
vent dbuter par un syndrome inflamma-
toire sans autre point dappel ; de mme,
elles saccompagnent le plus souvent dun
syndrome inflammatoire. Lintensit de ce
dernier est proportionnelle ltendue de
la thrombose dans les maladies thrombo-
1 378
I MMUNOPATHOLOGI E
emboliques, alors que la pathologie ath-
romateuse entrane un syndrome inflam-
matoire le plus souvent modr. Une cause
mdicamenteuse doit aussi tre voque.
Linterrogatoire doit liminer toute prise de
toxique. Les examens demander chez un
patient prsentant un syndrome inflam-
matoire biologique sans point dappel par-
ticulier sont rsums dans le tableau V,
mais lordre de ces examens est discuter
en fonction du contexte clinique. Le traite-
ment dun syndrome inflammatoire est le
traitement de sa cause. Parfois aucune
cause na pu tre mise en vidence et la
dgradation progressive de ltat gnral
du patient incite dbuter un traitement
dpreuve. Le choix de ce traitement nest
jamais simple et prte toujours discus-
sion. En pratique, une antibiothrapie
prolonge est souvent instaure et, en cas
dchec, une corticothrapie est habituel-
lement dbute sous couverture antibio-
tique.
POINTS DIMPACT
DES THRAPEUTIQUES
ANTI-INFLAMMATOIRES
Avant dutiliser des thrapeutiques
anti-inflammatoires, il faut toujours re-
chercher et traiter la cause de linflam-
mation. Si aucune cause na pu tre dia-
gnostique ou si linflammation a des
consquences dltres sur lorganisme,
un traitement anti-inflammatoire peut tre
dbut. Il faut bien garder lesprit que
linflammation est une raction naturelle
de dfense et que dans la majorit des cas,
elle est trs utile lorganisme. Tout blo-
cage de cette raction affaiblit les syst-
mes de dfense de lorganisme.
Action sur les mdiateurs
lipidiques
Diffrents mdicaments peuvent blo-
quer les effets inflammatoires des mdia-
teurs lipidiques (fig. 5). Les glucocortico-
des inhibent laction de la phospholipase
A2 et bloquent ainsi la synthse des pro-
staglandines et des leucotrines.
Les anti-inflammatoires non stro-
diens (AINS) et laspirine bloquent la voie
1 379
Examens demander chez un patient
ayant un syndrome inflammatoire biologique sans point dappel
clinique ( adapter en fonction du contexte)
Tableau 5
1 - RECHERCHER UNE I NFECTI ON
prlvements rpts : hmocultures, examen cytobactriologique des urines, recherche de
bacille de Koch par tubage gastrique
srologies virales et bactriennes (virus de limmunodficience humaine, rickettsioses, borrlioses)
examens radiographiques: radio pulmonaire, radio des sinus, panorex, chographie abdominale,
chographie cardiaque par voie transsophagienne
2- RECHERCHER UNE MALADI E DE SYSTME ET UNE VASCULARI TE
bilan biologique la recherche dune atteinte rnale ou hpatique
anticorps antinuclaires, activit complmentaire (CH50), anticorps anti-DNA, anticorps anti-
cytoplasme des polynuclaires neutrophiles, anticorps anti-filagrine, facteurs rhumatodes
biopsie dartre temporale
dosage denzyme de conversion et lavage broncho-alvolaire
3- RECHERCHER UN CANCER SOLI DE OU UNE HMOPATHI E
dosage des lacticodshydrognases (LDH), immunofixation des protines sriques et urinaires
gastro-coloscopie
fibroscopie bronchique
examen ORL +/- panendoscopie
tomodensitomtrie thoraco-abdominale
mammographie, examen gyncologique
ponction biopsie osseuse
4- RECHERCHER UNE PATHOLOGI E THROMBOEMBOLI QUE
echo-doppler veineux et artriel
scintigraphie pulmonaire +/- angiographie
5- RECHERCHER DES CAUSES RARES
fivres dorigine gntique (recherche de mutation par biologie molculaire)
maladie priodique
TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome)
hyper IgD
syndrome de Muckle et Wells
causes mtaboliques
causes hmolytiques
causes allergiques
de la cyclo-oxygnase. Ils peuvent bloquer
les 2 isoformes COX-1 et COX-2 ou inhiber
slectivement la COX-2. Actuellement, des
inhibiteurs slectifs de COX-2 sont dispo-
nibles et ont une action anti-inflamma-
toire sans effets secondaires sur lesto-
mac.
Les antagonistes du rcepteur des leu-
cotrines sont utiliss dans le traitement
de lasthme.
Action au niveau des cytokines
Diffrents moyens thrapeutiques sont
disponibles pour bloquer laction des cyto-
kines pro-inflammatoires. Les anticorps
monoclonaux bloquants peuvent tre uti-
liss pour inhiber leffet des cytokines. Des
anticorps anti-TNF- sont utiliss pour le
traitement des maladies inflammatoires
(telles la polyarthrite rhumatode et la
maladie de Crohn).
Les rcepteurs solubles empchent les
cytokines de se lier leurs rcepteurs cel-
lulaires et ainsi bloquent leurs effets. Des
rcepteurs solubles pour le TNF- sont uti-
liss pour le traitement de la polyarthrite
rhumatode et la maladie de Crohn, et sont
lessai dans dautres maladies inflamma-
toires. Des rcepteurs solubles de lIL-1 vont
bientt tre disponibles. Nanmoins, il faut
utiliser ces traitements sous troite sur-
veillance clinique, car ils peuvent diminuer
les dfenses de lorganisme. En effet, il a t
rapport de nombreux cas dinfections, en
particulier de tuberculose, chez des patients
ainsi traits. Dautres effets secondaires ont
aussi t rapports, notamment des altra-
tions de la fonction cardiaque qui restent
pour linstant sans explication physiopa-
thologique satisfaisante.
Les cytokines anti-inflammatoires peu-
vent inhiber leffet des cytokines pro-inflam-
matoires. Ainsi, linjection dIL-10 a permis
dobtenir des rmissions de maladies
inflammatoires chroniques de lintestin.
Action au niveau
des chimiokines
Des traitements pouvant bloquer lac-
tion des chimiokines impliques dans lat-
traction des cellules de linflammation,
comme des rcepteurs solubles pour les MCP
ou lotaxine, sont en cours de recherche.
1 380
I MMUNOPATHOLOGI E
Pour approfondir
Immunologie de J.-P. Revillard et
lASSIM. 4
e
dition 2001. diteur
DeBoeck Universit.
Kahn MF, Peltier AP, Meyer O,
Piette JC. Maladies et syndrome
systmiques. 4
e
dition. Paris :
Mdecine-Sciences, Flamma-
rion: 2000.
Rousset H, Vital-Durand D,
Dupond JL. Diagnostics difficiles
en mdecine interne. 2
e
dition.
Paris : Maloine, 1999.
Hachulla E, Flipo RM, Hatron PY,
Devulder B. Maladies inflamma-
toires. Paris : Masson (Abrg).
Remerciements : Lauteur remercie les
P
rs
B. Lorcerie et J.-F. Besancenot, les mem-
bres de lASSIM, et tout particulirement le
D
r
N.O. Olsson et le P
r
L. Prin.
iPOINTS FORTSi
> La raction inflammatoire est la consquence de lactivation de cellules
(macrophages, polynuclaires, plaquettes, cellules endothliales) et de
systmes de protines plasmatiques en rponse une agression.
> Les signes cliniques locaux sont dus la vasodilatation induite par la
libration de mdiateurs et les signes systmiques (fivre, altration de
ltat gnral, augmentation de synthse des protines de linflammation)
principalement dus laction de lIL-1 et du TNF-.
> Le syndrome inflammatoire biologique est dfini par laugmentation des
protines de linflammation dont la vitesse de sdimentation est la
rsultante. Du fait de sa rapidit daugmentation, de sa demi-vie courte et
de la trs grande variabilit de son taux srique (10 200 fois la
concentration basale), le dosage de la protine C-ractive (CRP) est le
marqueur le plus fiable et le plus pratique.
Devant un patient ayant un syndrome inflammatoire, les causes doivent
tre voques en fonction du contexte clinique, infectieuses en priorit,
puis auto-immunes, noplasiques, ou vasculaires.
Le traitement du syndrome inflammatoire est le traitement de la cause.
retenir
A / VRAI OU FAUX ?
Lhaptoglobine augmente en cas de
La transferrine diminue en cas de rac-
tion inflammatoire.
La pralbumine augmente en cas de
Lalbumine diminue en cas de raction
inflammatoire.
La ferritinmie augmente en cas de
B / VRAI OU FAUX ?
En cas de raction inflammatoire, lan-
mie est de type normochrome, normo-
cytaire, argnratif.
Laction de lIL-1 (interleukine-1) et du
TNF- (tumour necrosis factor- )sur
le systme nerveux central est respon-
sable de la fivre et de lanorexie.
LIL-1 diminue la rsorption osseuse et
diminue la protolyse.
3
2
1
5
4
3
2
1
C / QCM
Parmi les items suivants, quels sont
ceux qui sont responsables dune aug-
mentation de la vitesse de sdimenta-
tion ?
Grossesse.
Insuffisance rnale.
Syndrome nphrotique.
Cryoglobulinmie.
Polyglobulie.
5
4
3
2
1
La protine srique amylode A aug-
mente en cas de raction inflamma-
toire.
Le TGF-(transforming growth factor-)
et lIL-Ra ont une action anti-inflam-
matoire.
5
4
M I N I T E S T
R p o n s e s : A : V , V , F , V , V /
B : V , V , F , V , V / C : 1 , 2 , 3 .
Inflammation et anti-inflammatoires
Monographie
(Rev Prat 2003 ; 53 (5) : 475-522)
Pneumologie
Partie 1 Module 8 Q 124
La sarcodose est une granulomatose systmique de
cause inconnue, secondaire une rponse immunitaire
exagre et caractrise par la formation de granulomes
pithliodes (tuberculodes) dans les organes atteints.
On admet que la sarcodose serait conscutive linha-
lation de particules immunognes lentement limines
par le systme phagocytaire et quelle atteint des indivi-
dus gntiquement prdisposs. Cependant, la nature
des particules causales et des facteurs gntiques nest
pas connue.
Tous les organes peuvent tre touchs. Les localisations
ganglionnaires intrathoraciques et pulmonaires sont
presque constantes (80 90% des cas). Les yeux, la peau,
les ganglions priphriques et le foie sont atteints dans
20 25% des cas. Les autres atteintes sobservent dans
5% ou moins des cas. La maladie se prsente de faon
trs diverse. Certains tableaux sont trs typiques,
dautres sont peu spcifiques. Il y a schmatiquement
3 prsentations radiocliniques : combinaison datteintes
mdiastino-pulmonaire et extramdiastino-pulmonaire
(40 %) ; atteinte exclusive mdiastino-pulmonaire
(40%) ; ou extramdiastino-pulmonaire (10 20%). Le
diagnostic est port sur la convergence dlments
cliniques, radiologiques et biologiques, la mise en
vidence de granulomes pithliodes, et llimination
des diagnostics diffrentiels.
La sarcodose donne des anomalies mtaboliques cons-
cutives lactivation des populations cellulaires des
granulomes : trouble du mtabolisme calcique par scr-
tion non freinable de calcitriol, et lvation srique de
lenzyme de conversion de langiotensine I.
Lvolution de la sarcodose varie dun cas lautre.
Dans la moiti des cas, elle est peu symptomatique,
et gurit sans traitement en 18 24 mois. Dans lautre
moiti des cas, il y a des manifestations plus ou moins
svres. Cest le cas : si les granulomes sont localiss
dans un site mettant en jeu le pronostic fonctionnel ou
vital (poumon, il, cur, systme nerveux central, etc.) ;
sil se dveloppe une fibrose pulmonaire ; en cas dhyper-
calcmie. Cinq pour cent des patients dcdent de leur sar-
codose. Lesprance de vie est normale chez les autres.
Le traitement est planifi en fonction de la prsentation
initiale et de lvolution. Dans la moiti des cas, la cortico-
thrapie gnrale, traitement de rfrence, est indique
pour une dure minimale de 12 mois. Ce traitement,
purement suspensif, est trs efficace sur le processus
granulomateux. Il doit tre surveill rigoureusement
afin den assurer le maximum defficacit et de rduire
les effets iatrogniques.
Sarcodose
PR Dominique VALEYRE
Service de pneumologie, hpital Avicenne, et UFR SMBH, universit Paris 13, 93009 Bobigny.
La sarcodose est une granulomatose
systmique de cause inconnue, secondaire
une rponse immunitaire exagre
et caractrise par la formation de granulomes
pithliodes dans les organes atteints.
Les interactions entre monocytes/macrophages
et lymphocytes, notamment par mdiateurs
interposs, jouent un rle dterminant
dans la formation des granulomes.
De nombreux agents peuvent entraner
la formation de granulomes immunitaires
mais aucune cause na pu tre mise en vidence
dans la sarcodose. Les hypothses sont celles
dantignes inhals de nature particulaire
avec une propension tre internaliss
par les macrophages, capables de persister dans
les tissus ou les macrophages et immunognes.
Certains arguments plaident galement
pour le rle prdisposant de facteurs gntiques.
La sarcodose est une affection ubiquitaire ;
70 % des cas concernent les individus entre 20 et
40 ans. Les localisations les plus frquentes sont
mdiastino-pulmonaires (adnopathies satellites
de laxe tracho-bronchique ; infiltration
pulmonaire diffuse de topographie
lymphatique en tomodensitomtrie
avec une lymphocytose alvolaire CD4).
Les yeux, la peau, les ganglions priphriques
et le foie sont atteints dans 20 25% des cas.
Les autres organes peuvent galement tre touchs.
Lvolution est spontanment rsolutive
en moins de 2 ans chez la moiti des patients.
Elle est plus rserve chez lautre moiti
du fait dune atteinte svre pulmonaire
(le risque principal tant celui dinsuffisance
respiratoire et de fibrose pulmonaire),
cardiaque, ophtalmologique, ou neurologique
ou dune hypercalcmie.
La prise en charge thrapeutique consiste en
une simple surveillance ou en une corticothra-
pie gnrale dont leffet suspensif sur les mani-
festations granulomateuses est habituellement
trs bnfique. La corticothrapie est prescrite
sur au moins 12 mois. Les risques sont la survenue
de rechutes lors de la dcroissance ou larrt
du traitement et les effets iatrogniques qui font
discuter linstitution de traitements alternatifs
ou dpargne. Une dite calcique, une limitation
aux expositions au soleil et une contre-indication
labsorption de drivs de la vitamine D sont
prconises jusqu la gurison en cas dabstention
thrapeutique.
Pathognie-tiologie
Granulomes immunitaires
Les granulomes de la sarcodose sont de type immunitaire;
leur formation rsulte dune rponse cellulaire mettant
en jeu monocytes/macrophages et lymphocytes T. Ils
sont structurs sous forme dun follicule central riche en
cellules pithliodes avec des lymphocytes T intercals
entre elles, et regroups en couronne autour du follicule.
Les lymphocytes CD4+ prdominent au centre, et les
lymphocytes CD8+ et les lymphocytes B en priphrie.
Formation et volution des granulomes
Les antignes inhals supposs responsables seraient
prsents, aprs dgradation partielle, la surface des
macrophages sous forme dpitopes antigniques en
association des molcules de classe II du complexe
majeur dhistocompatibilit (CMH), puis reconnus par
les lymphocytes CD4+. Il en rsulte une rponse immu-
nitaire spcifique et lactivation des lymphocytes T. La
prolifration et lactivation des lymphocytes T seraient
stimules par leur production dinterleukine (IL) 2. La
scrtion de mdiateurs entranant le recrutement, lim-
mobilisation, et lactivation des monocytes favorise leur
diffrenciation en cellules pithliodes. Les interactions
entre monocytes/macrophages et lymphocytes, notamment
par mdiateurs interposs, jouent ainsi un rle dterminant
dans la formation du granulome.
Le granulome est une structure dynamique avec une
zone dchange priphrique permettant le recrutement
de nouveaux monocytes. Les granulomes sarcodiens
restent actifs plusieurs mois ou annes, puis involuent en
laissant la place, dans certains cas, une cicatrice
fibreuse. Ltat dactivit ou dinvolution du granulome
pourrait dpendre de la production locale de TGF (trans-
forming growth factor)-, de la capacit immunitaire
liminer lagent dclenchant et de mcanismes dapoptose
cellulaire.
Lorientation du profil des cytokines est de type Th1
sous leffet de linterfron (IFN)- et de lIL-12. LIL-12
est produite par les macrophages alvolaires. Les lympho-
cytes T ont une augmentation des rcepteurs lIL-12
qui est un puissant inducteur de scrtion de lIFN- et
rciproquement. Ces 2 mdiateurs entretiennent la raction
granulomateuse. Dautres cytokines sont galement scr-
tes dans les lsions : TNF (tumor necrosis factor)-, GM-CSF
(granulocte monocyte-colony stimulating factor), etc.
tiologie de la sarcodose
Les causes de la sarcodose sont inconnues. Son dclen-
chement pourrait rsulter de linhalation de particules
immunognes environnementales ou transmissibles sur
un terrain gntique prdisposant, selon un modle
proche de celui ralis en pathologie humaine par la
brylliose.
1. Agents environnementaux et (ou) transmissibles
De nombreux agents peuvent entraner la formation de
granulomes immunitaires, mais aucune preuve na permis
de dterminer la cause de la sarcodose. Les candidats sont
les substances : de nature particulaire; ayant une propension
tre internalises par les macrophages ; capables de
persister dans les tissus ou les macrophages car difficilement
dgradables ; et immunognes. Il pourrait sagir de germes
rsistants la bactricidie intracellulaire (ex. : mycobactries
et certains virus) ou de matriel difficile dgrader.
Le rle dagents tiologiques exognes est suggr par :
la transmission de sarcodose lors de cas de transplantation
dorgane (moelle osseuse, cur) ; les tudes pidmio-
logiques cliniques ; la documentation de micro-pidmies ;
le dclenchement dune raction granulomateuse aprs
injection de tissu sarcodien (antigne de Kveim) ; le
modle de la brylliose ; et linduction iatrognique
dune granulomatose sarcoid-like aprs certains traite-
ments par BCG-thrapie intravsicale.
Ltude du rpertoire des lymphocytes T na pas permis
ce jour dorienter vers une cause antignique spcifique
de la sarcodose. Aucun ADN mycobactrien tuberculeux
ou non na pu tre incrimin par biologie molculaire. De
mme, aucune origine virale na pu, ce jour, tre dmontre.
2. Facteurs gntiques
Certains arguments plaident pour le rle de facteurs gn-
tiques prdisposants : les formes familiales ; les relations
entre haplotypes HLA de classe I ou II, et le pronostic
de la sarcodose ; le polymorphisme des gnes codant
lenzyme de conversion de langiotensine I, le rcepteur
de la vitamine D, le TNF-, les transporteurs associs
lapprtement antignique ; linstabilit gntique au
niveau des microsatellites ; la rcidive de cas de sarcodose
sur poumon allognique transplant ; et les exemples
chez lhomme de la brylliose et, chez la souris, de la
granulomatose induite par le BCG dont on sait quelles
sont lies au complexe majeur dhistocompatibilit (CMH).
Ces facteurs gntiques pourraient influer sur la rgulation
de la rponse immunitaire, la fonction des cellules T, la
prsentation et la reconnaissance de lantigne.
Diagnostic
pidmiologie
La sarcodose est une affection ubiquitaire avec une
incidence moyenne de lordre de 16/100 000. Le risque
cumul de contracter une sarcodose au cours dune vie
est de 1 2 %; 70 % des cas concernent des individus
gs entre 20 et 40 ans. Les cas pdiatriques sont rares.
Il y a un second pic dincidence primnopausique qui
explique une prpondrance fminine de la maladie.
Aprs 50 ans, la prsentation est atypique et svre dans
50 % des cas. Lincidence et la svrit de la sarcodose
sont augmentes chez les Noirs africains et amricains.
Les habitudes tabagiques diminuent lincidence de la
sarcodose.
S AR CO DOS E
Scintigraphie au gallium
67
: la mise en vidence de
foyers dhyperfixation reflte la prsence de granulomes
actifs. Dans les formes actives de sarcodose, il y a une
hyperfixation au niveau des ganglions intrathoraciques,
pulmonaires, des glandes salivaires et des yeux, et plus
rarement de la rate ou dautres niveaux. Cet examen
est rarement indiqu.
3. Explorations fonctionnelles respiratoires
(EFR) et de lhmatose
Les explorations fonctionnelles respiratoires permettent
dvaluer le retentissement de latteinte pulmonaire, et
elles jouent un rle important dans lvaluation initiale
de la maladie, le suivi, lindication de traitements et leur
surveillance. Elles sont globalement de plus en plus alt-
res du stade I au stade IV radiographique, mais il y a un
chevauchement individuel important. Les anomalies
concernent par frquence dcroissante la diffusion du
CO, la courbe dbit-volume (atteinte des petites voies
ariennes), les volumes pulmonaires (syndrome restrictif
homogne) et rarement le rapport VEMS/CV (volume
expiratoire maximal la seconde/capacit vitale) qui est
infrieur 70 % dans 5 % des cas.
Les gaz du sang artriels au repos sont habituellement
normaux; lhmatose lexercice est dautant plus anor-
male que latteinte pulmonaire est svre. Les anomalies
de lhmatose lexercice rsultent danomalies du
rapport ventilation-perfusion et surtout de la diffusion.
4. chographie doppler cardiaque
Elle permet de rechercher une hypertension artrielle
pulmonaire (HTAP) et des signes de cur pulmonaire
(5% des cas). Elle permet aussi dexplorer le cur gauche.
5. Endoscopie bronchique et lavage
bronchoalvolaire (LBA)
Les prlvements histopathologiques perendoscopiques
(muqueuse bronchique et prlvement pulmonaire
transbronchique) sont trs rentables : des granulomes
tuberculodes non caseux sont mis en vidence dans 60
80 % des cas.
La numration-formule cytologique du lavage broncho-
alvolaire montre une lymphocytose (souvent > 40 %)
dans 80% des cas. Dans plus de 50 % des cas, il sagit dune
alvolite lymphocytes CD4 (rapport lymphocytes
CD4/CD8 > 4), hautement vocatrice de sarcodose.
Une augmentation du pourcentage de neutrophiles est
courante en cas de fibrose pulmonaire.
Les recherches de mycobactries sont ngatives.
Exploration
extramdiastino-pulmonaire
Un examen clinique complet est systmatique. Il est
complt par une consultation ophtalmologique spcia-
lise et un lectrocardiogramme (ECG).
Les organes les plus souvent touchs sont : la peau,
lil, le foie, et les ganglions lymphatiques.
Circonstances de dcouverte
La maladie peut tre dcouverte loccasion de :
signes respiratoires : toux sche ou dyspne persis-
tantes ;
signes extrarespiratoires : uvite, adnopathies, lsions
cutanes, etc. ;
signes gnraux : asthnie, amaigrissement, fivre
prolonge, sueurs nocturnes ;
rythme noueux;
radiographie de thorax anormale, hypercalcmie ou
lsions granulomateuses sur un prlvement.
Signes mdiastino-pulmonaires
1. Clinique
Lexamen clinique respiratoire est habituellement normal.
Des rles crpitants des bases sont nots dans moins de
15 % des cas avec infiltration pulmonaire radiogra-
phique ; des sibilants sont perceptibles dans moins de 5 %
des cas. Il ny a pas dhippocratisme digital. Les signes
de cur pulmonaire sont rares (5 % des cas) et tardifs.
2. Imagerie radiologique
Radiographie de thorax : les aspects les plus typiques
sont :
les adnopathies hilaires et mdiastinales satellites de
laxe tracho-bronchique, bilatrales, volumineuses,
symtriques et non compressives ;
linfiltration pulmonaire micronodulaire ou rticulo-
micronodulaire diffuse, plus rarement des opacits en
plages alvolaires, et exceptionnellement un aspect de
verre dpoli prdominant ;
une fibrose pulmonaire prdominant dans les lobes
suprieurs avec des opacits linaires denses et une
rtraction pulmonaire.
On dfinit 4 stades radiographiques lis lvolution, au
retentissement respiratoire et au pronostic (v. infra) :
stade I : adnopathies sans image pulmonaire anormale ;
stade II : adnopathies + infiltration pulmonaire diffuse ;
stade III : infiltration pulmonaire diffuse sans adno-
pathies et sans fibrose ;
stade IV: fibrose pulmonaire.
Tomodensitomtrie thoracique (TDM) : elle a une
valeur discriminante suprieure la radiographie. Elle
est utile pour le diagnostic des formes radiographiques
atypiques et pour lexploration de la fibrose pulmonaire.
Elle permet de retrouver des signes vocateurs : les adno-
pathies, non ncrotiques, sont mieux visibles ; latteinte
pulmonaire typique est faite de micronodules diffus de
distribution lymphatique prdominant dans les territoires
pribroncho-vasculaires, sous-pleuraux, et dans les septum
prilobulaires ; la fibrose pulmonaire entrane des signes
de distorsion bronchique ou pulmonaire, parfois des images
de masses de fibrose parahilaires, des images de
destruction en rayons de miel, et des opacits linaires
hilo-priphriques. Les signes prdominent dans les
2/3 suprieurs des champs pulmonaires.
Pneumologie
1. Atteinte oculaire
Dans 20 25 % des cas, il existe des manifestations ocu-
laires ; le syndrome sec (avec ou sans augmentation de
volume des glandes lacrymales) et latteinte conjonctivale
(petits nodules des culs-de-sac conjonctivaux infrieurs)
sont les anomalies les plus frquentes. Luvite antrieure
est la plus frquente des autres atteintes, latente ou
symptomatique, diagnostique lexamen biomicrosco-
pique, le plus souvent bilatrale avec ses complications
possibles : cataracte, glaucome, kratopathie, et surtout
baisse de lacuit visuelle ; luvite intermdiaire est
latente et diagnostique par fond dil 3 miroirs ;
luvite postrieure avec atteinte rtinienne, chorodienne
ou vasculaire (priphlbite) est potentiellement grave,
comme latteinte du nerf optique.
2. Atteinte cutane (20 25 %)
Elle est non spcifique (rythme noueux), ou spcifique
sous forme dinfiltration indolore (rouge violac ou
brun jauntre) ralisant des macules, papules, plaques
annulaires et nodules offrant lopportunit de biopsies
faciles. Les gros nodules, la forme angiolupode (angle
interne de lil ou face latrale du nez), les sarcodes en
plaques ralisant un lupus pernio touchant le visage
(souvent associe latteinte de la muqueuse endonasale)
et les doigts et les orteils sont de signification pronostique
locale et gnrale pjorative.
3. Atteinte hpatique
Elle est habituellement latente et se rsume des anomalies
biologiques dans 20% des cas (sous forme de cholestase
plus que de cytolyse) ; une hpatomgalie est rare ; des
granulomes sont prsents dans 70 % des cas (mais la
biopsie hpatique est peu spcifique).
Latteinte hpatique est trs rarement grave : cholestase
intrahpatique chronique de la sarcodose (CIHCS),
cirrhose et (ou) hypertension portale.
4. Ganglions priphriques
Ils sont touchs nimporte quel niveau. Les adnopathies
sont mobiles, indolores et de volume variable. Elles
offrent lopportunit de biopsies faciles et de recherches
microbiologiques.
5. Localisations extra-mdiastino-pulmonaires
potentiellement svres
Elles concernent, outre lil, le cur, le systme nerveux
central, le rein et la sphre ORL.
Latteinte cardiaque est patente dans 5 % des cas. Elle
touche surtout le septum interventriculaire et la paroi
libre du ventricule gauche ; les manifestations cliniques
principales sont les troubles de la conduction auriculo-
ventriculaire et intraventriculaire (bloc de branche droit
complet surtout), les troubles du rythme ventriculaire
(extrasystoles, tachycardie, fibrillation ventriculaires),
linsuffisance cardiaque gauche progressive et la mort
subite. Le diagnostic est confort par chocardiographie,
scintigraphie myocardique de perfusion et parfois biopsie
endomyocardique.
Atteinte nerveuse : le systme nerveux central est touch
dans 5% des cas : pilepsie focale ou gnrale, dficit
focal encphalique ou mdullaire, troubles cognitifs,
troubles psychiques, hydrocphalie, anomalies hypo-
thalamo-hypophysaires (diabte insipide, dficits ant-
hypophysaires) ; le diagnostic est confort par lIRM
encphalique et mdullaire (lsions actives et cicatricielles),
la ponction lombaire (lymphocytose modre, hyper-
gammaglobinorachie et hyperprotinorachie, parfois
hypoglycorachie, absence de bacille de Koch) ; latteinte
des nerfs crniens concerne surtout le VII, le nerf
optique, le V et le VIII.
Latteinte musculaire clinique est rare et parfois svre.
Atteinte rnale : la granulomatose, qui est interstitielle,
entrane une baisse de la clairance de la cratinine, un
dfaut dacidification des urines, et peu ou pas de proti-
nurie. Lhypercalcmie peut entraner une insuffisance
rnale fonctionnelle.
Atteinte rhino-sinusienne et larynge.
Autres atteintes : parotide, os et articulations, pidi-
dyme, tube digestif, glandes endocrines, ainsi que tous
les organes, peuvent tre touchs.
Signes gnraux
Une asthnie profonde est le signe le plus frquent. Un
amaigrissement se voit en cas drythme noueux ou de
forme polyviscrale volutive. Une fivre est rarement
lie une sarcodose : elle peut toutefois se rencontrer
en cas drythme noueux, de syndrome dHeerfordt,
de localisation hpatique et dadnopathies rtro-
pritonales.
Formes cliniques particulires
1. Syndrome de Lfgren
Cest lassociation adnopathies intrathoraciques, ry-
thme noueux et intradermoraction (IDR) la tuber-
culine ngative. Le syndrome de Lfgren est spcifique
de sarcodose. Il se rencontre dans 10 % des cas, surtout
chez les femmes caucasiennes, et le groupe HLA B8
est prdisposant. Le pronostic est favorable sponta-
nment.
2. Syndrome dHeerfordt
Il ralise lassociation vocatrice uvite, parotidite,
fivre atteinte dun nerf crnien (paralysie du VII).
3. Sarcodose de lenfant
La sarcodose infantile dbut prcoce, avec polyarthrite,
uvite et ruption cutane et absence (du moins au
dbut) datteinte mdiastino-pulmonaire initiale, soppose
la forme du grand enfant avec atteinte mdiastino-
pulmonaire. Le syndrome de Blau est une maladie
hrditaire, diffrencier de la sarcodose, dbut
infantile.
S AR CO DOS E
perendoscopiques bronchiques, de localisations superficielles
facilement accessibles (peau, adnopathies, conjonctives),
de glandes labiales accessoires ou dautres localisations.
Il est rarement ncessaire davoir recours une mdiastino-
scopie ou une biopsie pulmonaire par vidothoracoscopie.
Il faut liminer les diagnostics diffrentiels qui se discutent
selon la prsentation. Les affections granulomateuses
qui peuvent simuler le plus troitement une sarcodose
sont : la tuberculose, la brylliose, les granulomatoses
dans le cadre dun dficit immun commun variable, et
les granulomatoses iatrogniques induites par inter-
frons-et ou par BCG-thrapie intravsicale. On discute
aussi certaines infections (lpre, mycobactrioses non
tuberculeuses, histoplasmose, coccidiodomycose, brucel-
lose, syphilis, bilharziose, varicelle), les prolifrations
malignes (lymphomes et cancers solides qui peuvent
entraner une granulomatose locorgionale), certaines
pneumopathies interstitielles (pneumopathies dhyper-
sensibilit, pneumopathies mdicamenteuses), la granulo-
matose septique familiale et les autres granulomatoses
idiopathiques (maladie de Crohn, cirrhose biliaire primitive,
granulomatose de Wegener, angite de Churg et Strauss,
granulomatoses dorgane).
Prise en charge thrapeutique
La prise en charge thrapeutique doit tenir compte de la
diversit des situations rencontres, notamment en
termes de gravit. La surveillance est ncessaire tant que
la maladie nest pas gurie.
Critres pronostiques
Lvolution de la sarcodose est difficile prvoir.
Le pronostic est favorable lorsque la sarcodose dbute
avant 40 ans, est latente, donne un stade I ou II la
radiographie, et en cas de syndrome de Lfgren.
Il est moins favorable lorsque la maladie touche des
patients de couleur, dbute aprs 40 ans, volue de faon
prolonge, est symptomatique, donne un stade III ou IV,
entrane une atteinte svre lexploration fonctionnelle
respiratoire (notamment un syndrome obstructif), et
lorsque certains organes sont touchs (cur, systme
nerveux central, rein, il, etc.) La coexistence dun
lupus pernio ou de sarcodes gros nodules est pjorative.
Les risques de dcs se voient en cas de stade IV, de syn-
drome obstructif svre ou modrment svre, de cur
pulmonaire et datteinte cardiaque gauche spcifique et
du systme nerveux central.
Activit
L activit biologique de la maladie est reflte par les
anomalies concernant lenzyme de conversion de langio-
tensine I, le mtabolisme calcique, le pourcentage de
lymphocytes et le rapport lymphocytes CD4/CD8 du
lavage bronchoalvolaire et la scintigraphie au gallium
67
.
La gurison implique labsence de tout signe dactivit.
4. Nphrite interstitielle aigu avec uvite
Cette forme touche dans 80 % des cas des adolescentes.
Le dbut est marqu par des douleurs lombaires, des
nauses et des vomissements. Une insuffisance rnale
sans hypertension artrielle conduit la biopsie rnale
rvlatrice de lsions granulomateuses. Latteinte rnale
prcde luvite. Une gurison rapide et la raret des
localisations habituelles de la sarcodose sont souligner.
5. Granulomatose sarcodienne ncrosante
Il sagit dune forme histopathologique singularise par
des signes de vascularite ncrosante, soulevant la question
de son appartenance nosologique la sarcodose.
Biologie courante
Lintradermoraction la tuberculine est ngative dans
80 % des cas. Les recherches de bacilles de Koch et la
srologie VIH (virus de limmunodficience humaine)
sont ngatives.
Les anomalies rechercher sont :
une hypergammaglobulinmie polyclonale (50% des cas) ;
une hypercalciurie (> 40%) et une hypercalcmie (5 %)
sans hypophosphormie lies une scrtion non freinable
de calcitriol ;
une concentration srique leve en enzyme de conversion
de langiotensine I (ECA) dans 60% des cas refltant la
masse granulomateuse : lenzyme de conversion
de langiotensine I est dautant plus leve que la
maladie est dissmine et volutive ; cette lvation
nest pas spcifique et se voit aussi dans la maladie de
Gaucher, la tuberculose, la lpre, les prolifrations lympho-
mateuses, la silicose, le diabte et lhyperthyrodie ;
une anomalie de la biologie hpatique dans 20% des
cas, avec cholestase et plus rarement une cytolyse ;
une lymphocytopnie CD4 (frquente), plus rarement
une thrombopnie, une neutropnie, une lvation de
la cratininmie (rechercher une localisation rnale).
Le diagnostic repose sur la conjonction de 3 critres : un
tableau vocateur ou compatible sur les plans clinique,
radiologique, biologique et volutif ; la mise en vidence
de granulomes pithliodes sans ncrose caseuse, et
lexclusion de toute autre maladie granulomateuse sus-
ceptible de donner le tableau considr.
Le tableau est vocateur, en cas de syndrome de Lfgren,
de localisations intra- et extrathoraciques, de stade I
typique, et mieux, de squence volutive stade I-stade II.
Dans les autres cas, un aspect typique en TDM, un profil
cytologique typique dans le lavage bronchoalvolaire, une
lvation franche de lenzyme de conversion de langio-
tensine I et une anomalie du mtabolisme calcique constituent
des arguments diagnostiques en faveur de la sarcodose.
La recherche de lsions granulomateuses est recommande,
sauf en cas de syndrome de Lfgren. Elle est imprative
devant une prsentation non typique et en cas de ncessit
de traitement. On les met en vidence par des prlvements
Pneumologie
volution
Lvolution de la sarcodose est trs variable. Dans 50 %
des cas, la maladie rgresse en moins de 2 ans sans
squelles. La progression dune localisation connue ou
lapparition dune nouvelle localisation reflte lvolutivit
clinique de la maladie. Le risque de fibrose crot avec
lanciennet de la maladie. Le diagnostic de gurison
repose sur la rgression spontane de toutes les anomalies
et, en cas de traitement, sur labsence de rechute dans les
3 ans suivant son arrt.
Les principales complications sont dordre respiratoire.
1. Insuffisance respiratoire restrictive subaigu
Il y a, en quelques semaines ou mois, une dyspne progres-
sive avec baisse marque des volumes pulmonaires et de
la diffusion de loxyde de carbone (DLCO) et une
hypoxmie avec en imagerie des opacits pulmonaires
type de micronodulation trs profuse ou de verre dpoli
(grands fumeurs) associes une lvation franche de
lenzyme de conversion de langiotensine I ; la rponse
thrapeutique est excellente.
2. Sarcodose avec syndrome obstructif
(VEMS/CV < 70 %)
Plusieurs mcanismes sont possibles : atteinte granuloma-
teuse spcifique des bronches, distorsion des bronches
proximales par fibrose pulmonaire, ou compression
ganglionnaire. La rponse sous traitement est lie au
mcanisme.
3. Fibrose pulmonaire
Forme svre la plus frquente (touchant 10 % des cas),
elle sobserve aprs plusieurs annes. Le retentissement
fonctionnel est vari (syndrome restrictif, obstructif,
baisse de la diffusion de loxyde de carbone) en fonction
de la distribution de la fibrose reflte par la TDM ; la
fibrose assombrit le pronostic vital ; la sarcodose est
encore biologiquement active dans 2/3 des cas.
4. Hypertension artrielle pulmonaire
et cur pulmonaire
LHTAP peut tre due plusieurs mcanismes : atteinte
microvasculaire pulmonaire spcifique (notamment vei-
nulaire) pouvant raliser une maladie veino-occclusive,
destruction du rseau capillaire par la fibrose pulmonaire,
hypoxmie, compression mdiastinale ou hilaire des
artres pulmonaires et association dune maladie thrombo-
embolique veineuse; lhypothse dune hypertension post-
capillaire lie une atteinte cardiaque gauche spcifique
doit toujours tre considre ; lHTAPprcapillaire est surtout
observe en cas de stade IV; le pronostic est particuli-
rement rserv, sauf dans les rares cas dHTAP prcoce
remarquables par la rgression de lHTAP sous corticodes.
5. Hmoptysie et aspergillome intracavitaire
Une hmoptysie est rare en cas de sarcodose. La greffe
dun aspergillome en est le principal mcanisme ; lasper-
gillome se dveloppe dans une cavit cicatricielle dun
lobe suprieur au sein de lsions de fibrose en cas de
stade IV ; il y a une image de grelot dclive en TDM, une
srologie aspergillaire positive, et la prsence dAspergillus
dans laspiration bronchique ; le risque principal est
celui dhmoptysie mortelle. Le traitement est difficile,
une exrse chirurgicale tant souvent impossible; lhmo-
ptysie est rarement lie des lsions granulomateuses
bronchiques ou pulmonaires ou une comorbidit (par
tuberculose ou carcinome bronchique).
Les complications extra-respiratoires trs diverses ont
t mentionnes dans Explorations extra-mdiastino-
pulmonaires .
Traitement
1. Options thrapeutiques
Le choix se fait entre labstention, la corticothrapie
gnrale (traitement de rfrence), les traitements alter-
natifs ou dpargne en corticodes, les corticodes locaux.
Des prcautions hygino-dittiques sont ncessaires
soit titre curatif (prsence danomalies du mtabolisme
calcique) soit titre prventif : limitation des apports
alimentaires en calcium et des expositions solaires, et
contre-indication de prise de drivs de la vitamine D
(en raison de lhypersensibilit la vitamine D, secon-
daire sa transformation non freinable en calcitriol sous
leffet des cellules actives des granulomes, avec pour
consquence une absorption intestinale accrue de Ca++).
Les thrapeutiques mdicamenteuses ont un effet purement
suspensif qui sexplique par leur impact immuno-
pathologique : les corticodes empchent la prolifration
et lactivation des lymphocytes T et la production dIL2
ainsi que la scrtion dIFN-. Certains mdicaments
ont une action anti-TNF- comme le thalidomide et les
anti-TNF- spcifiques.
2. Corticothrapie
La corticothrapie gnrale est donne initialement une
dose comprise entre 0,5 et 1 mg/kg/24 h quivalent prednisone
sur une dure comprise entre 6 et 12 semaines, puis doses
dgressives par plateaux denviron 3 mois en fonction
des contrles clinique, radiographique et biologique
(intrt de lenzyme de conversion de langiotensine I),
pour une dure totale minimale de 12 mois. La surveillance
stricte de la maladie permet, en cas de rechute, de reprendre
la dernire posologie efficace, ou de prolonger la mme
posologie lorsque la rechute est exclusivement biologique.
La corticothrapie gnrale est indique en cas datteinte
viscrale svre (poumon, il, cur, systme nerveux central,
rein, sphre ORL, etc.), dhypercalcmie, et de risque
dinstallation ou de progression dune fibrose pulmonaire.
3. Traitements alternatifs ou dpargne
en corticodes
Les antipaludens de synthse peuvent tre efficaces en
cas datteinte cutane et dhypercalcmie, mais aussi avec
une moindre frquence aux niveaux pulmonaire et hpatique.
Le mthotrexate faible dose hebdomadaire (10 15 mg
S AR CO DOS E
par semaine) est efficace dans la plupart des localisations,
mais son dlai defficacit est relativement long. Certaines
prcautions sont ncessaires (contraception, abstinence
nolique, bonne fonction rnale, surveillance biologique
rgulire) et une rserve est de rigueur chez les personnes
les plus jeunes ; le mthotrexate est particulirement
utile en cas de corticorsistance, deffets indsirables
des corticodes et de contre-indication aux corticodes,
ou de corticodpendance un niveau lev.
Lazathioprine peut aussi tre utilise, mais ses perfor-
mances sont moins connues.
Le thalidomide peut tre propos dans des cas exceptionnels,
moyennant des prcautions drastiques (contraception
stricte pour les femmes et rapports protgs pour les
hommes, et contre-indication en cas de processus infectieux)
et une surveillance neuromusculaire troite ; les anti-TNF-
pourraient avoir une place, mais celle-ci doit tre prcise.
Les corticodes locaux peuvent tre indiqus dans certains
cas datteinte cutane, ophtalmologique, ORL ou de toux.
4. Traitements symptomatiques
Ils peuvent tre ncessaires : oxygnothrapie, traitements
antiarythmiques et de la fonction ventriculaire gauche,
anticoagulants (hypertension artrielle pulmonaire),
antipileptiques, traitement hormonal substitutif ; pose
dun stimulateur cardiaque ou dune drivation ventriculaire.
5. Transplantation dorgane (poumon, cur, rein)
Elle peut tre propose en cas de dfaillance viscrale
irrversible malgr le caractre systmique de la maladie
et la possibilit de rechutes, habituellement peu svres,
sur lorgane transplant. I
Pneumologie
Latteinte mdiastino-pulmonaire
de la sarcodose a une traduction
radiographique faite dadnopathies
et dune infiltration pulmonaire micronodulaire,
et parfois dune fibrose pulmonaire,
la combinaison de ces anomalies permettant
une classification en stades trs pertinente
du point de vue pronostique.
Les autres atteintes les plus frquentes sont
ophtalmologiques, cutanes, ganglionnaires
et hpatiques.
Le diagnostic repose sur la convergence
de 3 arguments : le caractre vocateur
ou compatible de latteinte clinique,
radiologique et biologique, la prsence
de lsions granulomateuses et lexclusion
dautres diagnostics.
Lvolution est favorable spontanment
en moins de 2 ans chez la moiti des patients.
Dans lautre moiti des cas, le pronostic
dpend de la svrit de latteinte pulmonaire
(importance de latteinte fonctionnelle
et prsence dune fibrose pulmonaire),
et dautres atteintes (ophtalmologiques,
neurologiques, cardiaques, rnales ou ORL).
La moiti des patients gurissent
sans traitement. Chez les autres, un traitement,
le plus souvent corticothrapie gnrale,
est indiqu et permet de contrler les lsions
granulomateuses et leurs consquences.
Le traitement doit tre suffisamment prolong
pour rduire lventualit de rechutes
lors de sa dcroissance ou aprs son arrt.
Les limites de la corticothrapie sont ses effets
iatrogniques et son impact purement suspensif
sur le cours dune maladie dont la cause
nest pas connue. Les traitements dpargne
ou alternatifs permettent de rduire
ces inconvnients chez certains patients.
Bergoin C, Lamblin C, Wallaert B. Manifestations biologiques au
cours de la sarcodose. Ann Med Interne 2001 ; 152 : 34-38.
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Mdecine-Sciences Flammarion, 2000 : 1207-36.
POUR EN SAVOIR PLUS
DIAGNOSTIQUER UNE SCLROSE EN PLAQUES
Le diagnostic de sclrose en plaques est voqu partir de signes
cliniques ; les examens complmentaires apportent des argu-
ments en faveur du diagnostic. Il repose sur la notion de
dissmination spatiale et temporelle des lsions en labsence
dautre cause. Ces caractristiques sont la base des critres
diagnostiques de Mc Donald (tableau 1).
Signes cliniques
Les signes traduisent une atteinte du SNC, mais il nexiste aucun
signe spcifique de la sclrose en plaques.
1. Signes initiaux
Les manifestations cliniques initiales sont varies, habituel-
lement mono-symptomatiques (60 % des cas). Les formes poly-
symptomatiques associent au moins 2 types datteinte.
La premire pousse survient habituellement chez ladulte
jeune, entre 20 et 40 ans (en moyenne vers 30 ans), beaucoup
plus rarement avant 16 ans (5 %) ou aprs 40 ans (10 %) ; les
femmes sont atteintes plus souvent que les hommes (environ 60 %).
Les pousses durent plus de 24 heures, habituellement de lordre
de 2 4 semaines ; les premires ne laissent souvent pas de
squelles.
Les troubles sensitifs sont souvent cits comme tant les
premires manifestations de la maladie. Ils sont volontiers sub-
jectifs, type de fourmillements, de sensations dhypoesthsie,
de striction. Leur localisation est soit bien systmatise comme
dans une atteinte mdullaire, soit suspendue ou en tache.
lexamen, les signes peuvent tre absents ou sont souvent
discrets type de trouble de la discrimination tactile, de la
graphesthsie, de la pallesthsie ou du sens de position des
PHYSIOPATHOLOGIE, PATHOGNIE
Lhypothse thiopathognique la plus couram-
ment admise consiste dire que la sclrose en
plaques est un dsordre anti-immunitaire dirig
contre la myline du systme nerveux central (SNC) et dclench
par des facteurs trangers (virus) dans des conditions particulires
denvironnement sur un terrain gntiquement prdispos.
La gaine de myline constitue la cible principale du processus
pathologique. Les plaques de dmylinisation sont rparties au sein
de toutes les zones mylinises du SNC expliquant la diversit des
signes cliniques (dissmination spatiale). Elles sont bien limites,
centres par une veinule, associant une destruction de la myline,
un dme, un infiltrat de cellules mononucles. Elles peuvent
voluer vers la sclrose ou rgresser avec remylinisation. Il coexiste
ainsi des lsions dge et dvolution diffrentes dans le SNC. Une
atteinte axonale peut survenir ds le dbut de la maladie. Sa relation
avec la phase inflammatoire attaquant la myline reste prciser.
La physiopathologie fait intervenir un mcanisme immuno-
pathologique au sein du SNC ciblant des antignes de la myline.
Lexistence de cytokines dans les plaques de cellules immuno-
comptentes en est lillustration. Il existerait dj une initiation
dune rponse auto-immune durant lenfance. lge adulte, des
clones lymphocytaires sont ractivs dans le sang circulant leur
permettant de traverser la barrire hmato-encphalique pour
rentrer dans le SNC. La raction immunitaire peut alors avoir
lieu, aboutissant une attaque de la myline.
Ces ractions immunopathologiques surviennent sur un terrain
gntique prdispos. Les gnes candidats restent mal connus,
certains haplotypes HLA tant associs la maladie.
Enfin, des facteurs denvironnement favorisants ou protecteurs
ont t incrimins. titre dexemple, des tudes ont mis en vi-
dence des pidmies de sclrose en plaques dans certaines
rgions (les Fro), dautres ont insist sur les relations avec des
infections, des vaccinations ; linfluence de lensoleillement est
voque. Quoi quil en soit, beaucoup dtudes soulignent le rle
possible dun facteur acquis avant lge de 15 ans.
I-00-Q000
Sclrose en plaques
P
r
Lucien Rumbach
Service de neurologie, CHU Jean Minjoz, 25030 Besanon Cedex
neurologie-secret@chu-besancon.fr
I-8-Q125
1 249
Diagnostiquer une sclrose en plaques.
Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient.
Dcrire les principes de la prise en charge au long cours dun malade
prsentant un dficit moteur progressif.
Objectifs
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1 250
articulations. Une ataxie la marche ou la ralisation des gestes
est frquente, aggrave par la fermeture des yeux. Lantflexion
de la tte peut entraner des dcharges dans le rachis et ou les
membres (signe de Lhermitte, vocateur de sclrose en plaques,
pouvant correspondre une lsion mdullaire cervicale).
La neuropathie optique rtrobulbaire (NORB) rvle la maladie
dans un tiers des cas. Elle se traduit par une baisse de lacuit
visuelle sur quelques heures ou quelques jours. Elle est habi-
tuellement unilatrale cliniquement. Elle saccompagne dune
douleur priorbitaire favorise par la mobilisation des globes
oculaires. Un scotome et une dyschromatopsie rouge-vert sont
souvent prsents. Le fond dil est normal au dbut, mais dans
10 % des cas il est le sige dun dme papillaire.
Les signes moteurs sont rvlateurs dans 20 40 % des cas :
une gne type de lourdeur des membres infrieurs, une fati-
gabilit leffort soit, plus rarement, une paralysie plus complte.
Lexamen clinique recherche un syndrome pyramidal : asymtrie
des ROT, un signe de Babinski ; syndrome dficitaire ou une
monoparsie, plus rarement, hmiparsie.
Les autres atteintes inaugurent plus rarement la maladie.
Atteinte des nerfs crniens : la plus frquente consiste en
une diplopie par atteinte du VI, avec limitation de labduction.
Lophtalmoplgie internuclaire est classique et doit faire
voquer le diagnostic chez un adulte jeune. Il sagit dune atteinte
de la bandelette longitudinale postrieure (reliant les noyaux
du VI et du III) qui se traduit par une limitation de ladduction
dun il, un nystagmus sur lil abducteur avec respect de la
convergence. Latteinte du VII sexprime par une paralysie faciale
priphrique. Latteinte du trijumeau aboutit un trouble sensi-
tif de lhmiface et (ou) une nvralgie faciale qui doit faire
voquer le diagnostic de sclrose en plaques quand elle survient
chez un sujet jeune.
Atteinte crbelleuse: elle se rvle sous la forme dune marche
brieuse, de difficults dans la coordination des mouvements.
Autres atteintes : syndrome vestibulaire, troubles sphinct-
riens, crises dpilepsie, inaugurant plus rarement la maladie.
2. Phase dtat
Aprs plusieurs pousses (le nombre varie en fonction des
personnes : 2 4 pousses, voire davantage), dans le mme ter-
ritoire ou plus souvent dans dautres (dissmination spatiale) ;
et au bout de quelques annes dvolution (trs variable, de 2
10 ans : dissmination temporelle), il est classique de constater
la coexistence un degr variable de diverses atteintes : motrice,
sensitive, crbelleuse, des nerfs crniens, sphinctriennes.
Ces atteintes se traduisent par des syndromes dficitaires ;
elles vont conduire des incapacits puis des handicaps divers.
Les atteintes prcites (signes de dbut) vont laisser de plus en
plus de signes objectifs, dficitaires dans la trs grande majorit
des cas. Il sagit de troubles objectifs de la sensibilit et (ou) de
syndromes pyramidaux et (ou) de syndromes crbelleux. Puis
peuvent apparatre des rpercussions sur lquilibre, plus parti-
culirement sur la marche conduisant une limitation du primtre
de marche. Au bout dune dizaine dannes dvolution, le patient
sera amen utiliser un appui, p. ex. une canne, une tierce per-
sonne ; ultrieurement en fauteuil roulant. De plus, chacune des
atteintes dficitaires peut voluer son compte. Par exemple, le
syndrome crbelleux cintique peut entraner des dyskinsies
volitionnelles rendant tout geste fin impossible ; des troubles de
dglutition, de phonation, un syndrome pseudo-bulbaire peuvent
apparatre. Aprs 5 10 ans dvolution, plus de la moiti des malades
ont des troubles sphinctriens urinaires, sous la forme durgences
mictionnelles, de pollakiurie, dincontinence ou de dysurie. Les
troubles sexuels type dimpuissance ou dinsensibilit vaginale
sont frquents. Depuis peu, plusieurs tudes insistent sur lexis-
tence de troubles cognitifs (mmoire, raisonnement, attention),
de troubles thymiques, voire psychiatriques. Et, surtout, la quasi-
totalit des patients se plaint, et ce ds un stade prcoce, dune
fatigue fort gnante dans les activits quotidiennes.
On peut galement citer la survenue de douleurs, plutt chroniques
dues des dsquilibres musculo-squelettiques ou des atteintes
des cordons postrieurs. De faon plus rare, voire exceptionnelle:
aphasie, surdit, syndrome extrapyramidal, troubles de la vigilance
I-8-Q125
Sclrose en plaques
QUEST-CE QUI PEUT TOMBER LEXAMEN ?
Les raisons sont multiples :
sujet dactualit ;
maladie mdiatise et qui bncie de
thrapeutiques de plus en plus efcaces ;
les atteintes neurologiques sont multi-
ples, localises dans diffrents territoires
du systme nerveux central (SNC). Lexa-
minateur peut explorer divers aspects
de la smiologie neurologique (syn-
drome pyramidal, syndrome crbelleux,
troubles de lquilibre), faire discuter un
diagnostic smiologique, faire rchir
le candidat sur un diagnostic topogra-
phique (atteinte centrale ou priph-
rique), topographie plus prcise de lat-
teinte centrale, atteinte unique ou multiple ;
valuer dautres questions de lECN,
par exemple : diplopie, paralysie faciale,
dcit moteur) ; faire analyser une IRM
crbrale.
Ces quelques raisons montrent la multi-
plicit des questions possibles :
Quels sont les arguments qui permettent
dvoquer puis de retenir le diagnostic
chez un patient aprs un premier pisode
clinique, par exemple dcitaire ?
Connatre la place et lapport des
examens complmentaires, en particulier
de lIRM, dans le diagnostic.
Discuter des possibilits diagnostiques
diffrentielles, surtout au dbut de la maladie.
Rappelons quune des questions poses
lECN de 2004 illustrait parfaitement ces
propos ; il sagissait dune histoire pouvant
voquer une sclrose en plaques. G
La question sclrose en plaques a probablement un fort potentiel
de chances de sortir lECN.
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Examens complmentaires
Aucune des anomalies constates aux examens complmen-
taires nest spcifique de la sclrose en plaques ; il nexiste pas
de marqueurs diagnostiques spcifiques de la maladie. Il nen
reste pas moins que les examens complmentaires ont 3 int-
rts majeurs : ils apportent des arguments en faveur du dia-
gnostic positif ; ils permettent de porter le diagnostic plus rapi-
dement ; ils sont utiles au diagnostic diffrentiel.
1. IRM encphalique et mdullaire (fig. 1 et 2)
Il sagit de lexamen le plus sensible. Les anomalies sont bien
prcises dans les critres diagnostiques de Mc Donald, et plus
prcisment les critres de Barkhof. Elles apparaissent sous la
forme dhypersignaux visibles sur les squences pondres en T2
(au mieux les squences FLAIR) ; elles sont le plus souvent ovodes,
1 251
3. volution
Dans la majorit des cas (80 %), la sclrose en plaques vo-
lue demble par pousses (forme rmittente). Celles-ci se dfi-
nissent comme lapparition de nouveaux signes neurologiques
ou laggravation de signes prexistants pendant plus de 24 heures
distance dun pisode fbrile. Les pousses sinstallent en
quelques heures quelques jours. Au dbut, elles rgressent ;
aprs quelques annes, elles laissent des squelles. Aprs envi-
ron 10 ans dvolution, la moiti des personnes prsentent une
forme progressive de la maladie dfinie comme une aggravation
progressive continue de ltat neurologique pendant au moins
6 mois (forme secondairement progressive) ; des pousses sur-
ajoutes sont possibles.
Chez 15 % des malades et surtout ceux dont la maladie dbute
aprs 40 ans, la sclrose en plaques est demble progressive
avec une expression clinique avant tout mdullaire (forme pri-
mitivement progressive).
4. Facteurs pronostiques
Le pronostic est imprvisible pour un individu donn. Sur de
grandes sries de malades, il est estim que la moiti des
patients aura une gne la marche aprs environ 10 ans dvo-
lution de la maladie, la ncessit de prendre une canne aprs
15 ans et un fauteuil roulant aprs 30 ans. La survie ne parat pas
affecte. Des formes dites bnignes dfinies comme une
absence dinvalidit aprs 15 ans dvolution concernent 25 %
des malades. loppos de ces formes bnignes, des sclroses
en plaques trs svres aboutissant un handicap rapide
existent dans 10 % des cas.
Peu de facteurs cliniques prdictifs dvolution ont pu tre
mis en vidence. Lge de dbut jeune, le mode rmittent, un long
dlai entre les deux premires pousses, une nvrite optique
inaugurale semblent plutt de meilleur pronostic. loppos, les
sclroses en plaques dbutant aprs 40 ans, plutt de type pri-
mitivement progressif avec une atteinte motrice initiale, sont de
moins bon pronostic.
2 ou plus 2 ou plus Aucun (liminer les diagnostics diffrentiels)
2 ou plus 1 Dissmination dans lespace dmontre par lIRM (tableau 3) ou association danomalie
du liquide cphalo-rachidien et de 2 lsions ou plus en IRM
1 2 ou plus Dissmination dans le temps par lIRM (tableau 2)
1 1 Dissmination dans lespace par lIRM ou liquide cphalo-rachidien positif et 2 lsions
ou plus lIRM et dissmination dans le temps par lIRM (tableau 2)
NOMBRE DE RGI ONS
TOUCHES
COMPLMENTS NCESSAI RES POUR LE DI AGNOSTI C
Critres diagnostiques de la sclrose en plaques*
Tableau 1
CLI NI QUE ( NOMBRE
DE POUSSES)
* Daprs Mc Donald et al. 2001. IRM : imagerie par rsonance magntique.
R
Q

1
2
5
La sclrose en plaques est une maladie inflammatoire
du systme nerveux central (SNC) caractrise
par la dissmination de lsions de la substance blanche
dans le temps et dans lespace.
Le diagnostic fond sur la clinique (dissmination temporo-
spatiale) bnficie maintenant des apports des examens
complmentaires, dont essentiellement lIRM.
Lvolution reste imprvisible, par pousses,
permettant de distinguer les formes rmittentes
des formes progressives.
Le traitement des pousses repose sur la corticothrapie ;
les traitements de fond visent prvenir lapparition
de nouvelles pousses, rduire la progression du handicap ;
les traitements symptomatiques sont essentiels.
POINTS FORTS
retenir
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1 252
perpendiculaires laxe des ventricules, plus ou moins isoles,
parfois confluentes ; elles sont localises dans la substance blanche
priventriculaire, la fosse postrieure, en situation sous-corticale.
Elles sont un autre tmoin de la dissmination spatiale des
lsions. Elles peuvent apparatre sous la forme dhyposignaux
(trous noirs) sur les squences pondres en T1. Certains de ces
hypersignaux peuvent prendre le contraste aprs injection de
gadolinium, tmoin dune inflammation et du caractre rcent
de la lsion ; cela constitue alors un lment en faveur de la dis-
smination temporelle des lsions (tableaux 2 et 3).
2. Analyse du liquide cphalorachidien (LCR)
Elle met en vidence le caractre inflammatoire de la maladie.
La protinorachie peut tre leve, mais toujours infrieure 1 g/L.
La cytorachie est infrieure 20 lments/mm
3
. Il existe une
augmentation du taux des gammaglobulines dans 70 % des cas,
alors que leur taux srique est normal. Llectrophorse des
protines, par la technique dimmuno-lectrofocalisation met en
vidence, dans prs de 80 % des cas, une distribution oligo-
clonale des IgG sous la forme dau moins 2 bandes qui correspon-
dent une synthse intrathcale dIgG.
3. Potentiels voqus (fig. 3)
Parmi les diverses modalits proposes, seuls les potentiels
voqus visuels (PEV) prsentent un intrt rel. Les atteintes
signent une souffrance de la voie tudie (voie visuelle dans le
cadre des PEV). Les PEV apportent un argument supplmentaire
la dissmination spatiale des lsions. Il existe une augmentation
de la latence de survenue de certains potentiels.
Aucun autre examen complmentaire nest utile au diagnostic
positif. Ils peuvent, par contre, tre fort utiles dans le cadre du
diagnostic diffrentiel.
I-8-Q125
Sclrose en plaques
IRM dun
patient atteint de forme
rmittente de sclrose
en plaques.
LIRM objective plusieurs anomalies visibles sur des
squences pondres en T2, squence FLAIR. Ces
anomalies sont de forme ovode, plus ou moins confluentes
pour certaines dentre elles. Un hypersignal est galement
prsent dans la fosse postrieure.
Figure 1
Aprs injection de gadolinium, 3 lsions prennent
le contraste. Dans ce cas prcis, cette IRM avait t ralise
3 mois aprs la premire pousse ; ces lsions rehausses
par le gadolinium nexistaient pas sur la premire IRM :
elles sont le tmoin de dissmination temporelle.
Figure 2
Si la premire IRM est effectue 3 mois ou plus
aprs la pousse initiale :
une lsion rehausse par le gadolinium localise en dehors de la zone
initialement atteinte ou, en labsence de prise de contraste, une
nouvelle lsion ou une nouvelle prise de contraste sur une IRM ralise
3 mois plus tard.
Si la premire IRM est effectue moins de 3 mois
aprs lpisode initial :
une lsion rehausse par le gadolinium ou une nouvelle lsion 3 mois
plus tard.
Critres dimagerie (IRM)
de dissmination dans le temps
Tableau 2
Trois critres parmi les 4 suivants :
1 lsion rehausse par le gadolinium ou 9 lsions sans prise de
contraste
au moins 1 lsion sous-tentorielle
au moins 1 lsion juxta-corticale
au moins 3 lsions priventriculaires
Par exemple, une lsion sous-tentorielle ou juxta-corticale rehausse
par le gadolinium compte pour 2 critres.
Critres dimagerie (IRM)
de dissmination spatiale
Tableau 3
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1 253
Diagnostic positif
Il repose sur un faisceau darguments, faisant appel 3 critres
essentiels : 1. la base, les signes cliniques ; 2. la notion de dis-
smination dans le temps et dans lespace (des signes cliniques
et des anomalies visualises aux examens complmentaires ; 3.
labsence dautre maladie. Pris individuellement, la clinique, lIRM,
le LCR ne permettent pas de retenir formellement le diagnostic.
Les critres diagnostiques de la sclrose en plaques sont main-
tenant bien prciss dans la classification dite de Mc Donald
(tableau 1) : lIRM joue un rle fondamental (tableaux 2 et 3).
Les problmes diagnostiques se posent essentiellement au
dbut de la maladie ou lorsque lvolution est atypique ; on est
alors amen discuter une autre maladie dvolution rmittente
(sous la forme dune atteinte diffuse ou dune atteinte focalise)
ou une maladie dvolution chronique (sous la forme dune maladie
gnrale oudune atteinte focalise) [tableau 4].
Les atteintes neurologiques focalises doivent faire rechercher
un processus expansif, une malformation vasculaire, une mal-
formation dArnold-Chiari. La neuro-imagerie (le scanner mais
aussi surtout lIRM) liminent ces diagnostics.
Les maladies inflammatoires systmiques comme la sarcodose,
la maladie de Behet, le lupus rythmateux dissmin, la maladie
de Gougerot-Sjgren, les artrites crbrales, les infections tro-
pisme neurologique, les maladies crbro-vasculaires pisodes
successifs peuvent simuler une sclrose en plaques rmittente.
La recherche danomalie lexamen clinique gnral, la prsence
dun syndrome inflammatoire dans le sang, labsence de bandes
oligoclonales dans le LCR, les donnes de lIRM sont des argu-
ments pour rechercher ces maladies.
ATTITUDE THRAPEUTIQUE ET SUIVI
DU PATIENT
Il convient de distinguer : les traitements des symptmes contri-
buant lincapacit, au handicap (traitements symptoma-
tiques) ; les traitements visant une rcupration clinique lors
dune pousse ; les traitements de fond visant enrayer les
processus physiopathologiques. Lavenir permettra peut-tre
denvisager des possibilits neuro-protectrices, voire de rpa-
ration neuronale.
Premire manifestation sous la forme de troubles sensitifs du membre suprieur gauche ; pas de plainte visuelle. Les PEV
sont normaux (P100 survient avec une latence de 102 ms ; morphologie, amplitude normales) aprs stimulations de lil
droit (fig. de gauche). Aprs stimulations de lil gauche, les PEV montrent une augmentation de la latence du potentiel
P100 et une diminution de son amplitude). Cette anomalie est le tmoin dune dissmination spatiale de la maladie dans le
cas de cette patiente.
Potentiels
voqus visuels (PEV)
dune femme de 32 ans.
Figure 3
IL GAUCHE IL DROIT
Atteinte diffuse du SNC Maladies gnrales
vascularites (lupus, adrnomyloneuropathie
priartrite noueuse) sclrose combine mdullaire
maladie de Behet encphalo(mylo)pathies
sarcodose mtaboliques
encphalomylite aigu mylopathies
dissmine (associ HTLV 1)
syndrome de Devic dgnrescences
spino-crbelleuses
Atteinte focalise du SNC Atteinte focalise du SNC
processus expansif processus expansif
malformation vasculaire malformation dArnold Chiari
de la sclrose en plaques
Tableau 4
AFFECTI ONS D VOLUTI ON
RMI TTENTE
AFFECTI ON D VOLUTI ON
CHRONI QUE
R
Q

1
2
5
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1 254
Traitements symptomatiques
Ces mesures sont fondamentales et peuvent tre ncessaires
quel que soit le stade de la maladie.
La rducation fonctionnelle doit permettre de prserver lin-
dpendance de la marche, les activits quotidiennes ; elle doit
prvenir et traiter certaines complications : spasticit, troubles
sphinctriens.
La spasticit peut tre combattue par des antispastiques
(baclofne ou dantrolne). Dans les spasticits svres, les injections
de toxine botulique, limplantation de pompe intrarachidienne de
baclofne, la neurochirurgie peuvent tre indiques. Le traitement
des pines irritatives (infections, escarres) doit tre une priorit.
Les troubles sphinctriens doivent tre surveills et traits pour
viter une atteinte du haut appareil urinaire. En plus de lapproche
clinique, un bilan urodynamique et radiologique est souvent
ncessaire. Sil existe une hyperactivit vsicale se traduisant
par des urgences mictionnelles, les anticholinergiques sont uti-
liss. En cas de dysurie, les -bloquants peuvent tre prescrits.
En cas de rsidu post-mictionnel, la pratique dautosondages
intermittents quotidiens doit tre propose aux malades. La chi-
rurgie urologique nest rserve quaux formes trs svres. Les
infections urinaires seront traites pour viter les pylonphrites.
Les troubles sexuels, en particulier de lrection, peuvent tre
amliors par une prise en charge mdicamenteuse et par un
suivi sexologique.
Les douleurs peuvent tre soulages par des antalgiques clas-
siques, des tricycliques ou certains antipileptiques.
La fatigue est difficile combattre. Les mdicaments antiasth-
niques sont peu efficaces, et une prise en charge psychothrapique
est souvent ncessaire, car il peut exister un syndrome dpressifassoci.
Enfin, et surtout, une prise en charge multidisciplinaire et coor-
donne (neurologue, mdecin gnraliste, kinsithrapie, rducateur
fonctionnel, psychologue, ergothrapeute, infirmire...) permet
damliorer le quotidien des malades en limitant les complications.
Les associations de malades, les prises en charge sociales sont
des mesures souvent trs utiles ; elles sont adapter au cas par cas.
Traitement des pousses
Il associe repos et corticodes. Il ny a aucune indication des
corticodes au long cours dans la sclrose en plaques. Les corti-
codes permettent dacclrer la rcupration de la pousse ; il
na jamais t montr de bnfice long terme sur le handicap,
la prvention de survenue de nouvelle pousse.
Aprs limination des contre-indications, ils sont prescrits forte
dose, en perfusion sur une courte priode : habituellement, mthyl-
prednisolone (1 g/j pendant 3 5 j). Certains prconisent des doses
dgressives de corticodes per os pendant une dizaine de jours.
Traitements de fond
Ils ont pour but de rduire la frquence des pousses et de
ralentir la progression du handicap. Ils agissent tous sur la
rponse immune, soit de faon immunomodulatrice, soit de faon
immunosuppressive. Ces thrapeutiques ont considrablement
modifi le pronostic de la maladie.
Parmi les immunomodulateurs, les interfrons , lactate de
glatiramer, permettent de rduire la frquence des pousses
denviron 40 % et, pour certains, de ralentir la progression du
handicap 2 ou 4 ans par rapport des malades sans traite-
ment. Leur tolrance est globalement bonne, sauf les premires
semaines o il peut exister un syndrome pseudo-grippal. Leurs
contraintes sont importantes : produit injectable avec ncessit
dune surveillance clinique et biologique rigoureuse, prix lev.
Ils sont indiqus dans les formes rmittentes.
Parmi les immunosuppresseurs, la mitoxantrone est utilise
dans les formes svres et agressives de la maladie chappant
aux immunomodulateurs. La toxicit cardiaque de cette anthra-
cycline oblige une surveillance cardiologique et une utilisation
limite dans le temps. Lazathioprine, le mthotrexate, le cyclo-
phosphamide sont dautres immunosuppresseurs parfois utiliss .
Parmi les perspectives, diverses approches sont en cours ou se
mettent en place. On peut citer les immunosuppressions par anticorps
monoclonaux, limmunothrapie spcifique, les produits dirigs
contre les molcules dadhsion ; les combinaisons thrapeutiques ;
les neuroprotecteurs. Mais il sagit l de produits nayant, ce
jour, pas dAMM. I
I-8-Q125
Sclrose en plaques
MINI TEST DE LECTURE
Dans la sclrose en plaques :
Les corticodes au long cours et faible dose
reprsentent une thrapeutique de choix en tant
que traitement de fond.
Les anomalies visualises en IRM sont spcifiques
de la maladie.
Lhomme est beaucoup plus souvent atteint que la
femme.
Parmi les maladies suivantes, certaines peuvent
prter confusion avec la sclrose en plaques :
Un syndrome extrapyramidal chez un adulte jeune.
Une myasthnie.
Une maladie de Behet.
Une jeune femme de 30 ans, tabagique, souffre depuis
une semaine dune diminution de lacuit visuelle de lil
gauche. Divers arguments permettent de retenir
le diagnostic de NORB. Parmi les arguments suivants,
lesquels doivent faire rechercher une sclroseen plaques ?
Le caractre unilatral des troubles visuels.
Lexistence de plusieurs lsions visibles en IRM
sur les squences pondres en T2.
La prsence dune dissociation albumino-cytologique
lexamen du LCR.
La constatation dun signe de Babinski lexamen. 4
3
2
1
3
2
1
3
2
1
A / VRAI OU FAUX ?
B / VRAI OU FAUX ?
C / QCM
R p o n s e s : A : F , F , F / B : F , F , V / C : 1 , 2 , 4 .
Sclrose en plaques
Monographie, (Rev Prat 2006;56: paratre)
Pour en savoir plus
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2295
PARTIE I / MODULE 8
IMMUNOPATHOLOGIE
Q 127
Transplantation dorganes
Aspects pidmiologiques et immunologiques ;
principes de traitement et surveillance ; complications
et pronostic ; aspects thiques et lgaux
POINTS FORTS
> Une meilleure connaissance des mcanismes de rejet
et la dcouverte de molcules immunosuppressives
ont permis le remplacement chez lhomme dorganes
vasculariss non fonctionnels par des organes humains
prlevs chez dautres hommes (homogreffe
ou allogreffe) : dabord le rein, le foie, le cur,
puis le poumon, le pancras, et enfin lintestin.
> Lamlioration des rsultats court, puis long terme
a entran progressivement un largissement
des indications des transplantations dorganes
aboutissant une situation de pnurie.
> La ncessit de maintenir pendant toute la dure de vie
du greffon un traitement immunosuppresseur a induit
la survenue de nouveaux problmes cliniques,
lis en particulier limmunodficience chronique.
comprendre
P
r
Yvon Lebranchu
1
, D
r
Agns Sirinelli
2
, P
r
Philippe Wolf
3
, P
r
Jean-Franois Mornex
4
1. Service de nphrologie, immunologie clinique, CHU hpital Bretonneau, 37044 Tours Cedex
2. Service de chirurgie cardiaque, CHU Tours
3. Service de chirurgie gnrale et transplantation CHU, 67091 Strasbourg Cedex
4. Service pneumologie, hpital cardiovasculaire et pneumologique Louis-Pradel, 69394 Lyon Cedex 03
lebranchu@med.univ-tours.fr
et 5 pour une greffe intestinale (rapport de ltablissement franais
des greffes [EFG]). Ainsi, le nombre de greffes ralises ne repr-
sente que 80 % des indications de greffes poses dans lanne.
En outre, les 4 331 nouveaux inscrits sajoutent aux 6 033 patients
restant inscrits en attente dun greffon au 31 dcembre 2000. Ce
dsquilibre allonge le dlai sur la liste dattente.
Plus de 300 patients dcdent chaque anne faute davoir
t greffs temps. Cette pnurie a probablement entran une
modulation spontane des inscriptions en liste dattente, et la
demande de soins est donc suprieure aux inscriptions en liste
dattente.
iOBJECTIFSi
Expliquer les aspects pidmiologiques et les rsultats
des transplantations dorgane et lorganisation administrative.
Expliquer les principes de choix dans la slection du couple
donneur/receveur et les modalits de don dorgane.
Argumenter les principes thrapeutiques et les modalits
de surveillance dun sujet transplant.
Argumenter les aspects mdico-lgaux et thiques lis
aux transplantations dorganes.
ASPECTS PIDMIOLOGIQUES
En France plus de 30 000 personnes vivent avec un organe
transplant. Comme le montre la figure, le nombre de patients
transplants chaque anne a rapidement augment tout au long
des annes 1980 pour atteindre un maximum en 1991 (3 572), et
ensuite diminuer lgrement en raison de la pnurie de greffons
disponibles. Depuis 10 ans, ce chiffre est rest relativement stable,
aux alentours de 3 000.
Le rein reprsente de loin la premire greffe dorgane (2 022 en
2001), puis le foie (803), le cur (316), le poumon (91), le bloc
cur-poumons (26), le pancras (60) et lintestin (7).
Cette activit ne permet pas de rpondre aux besoins de sant
publique, car les besoins sanitaires exprims travers les inscrip-
tions en liste dattente concernent 4 331 patients nouvellement
inscrits au cours de lanne 2001, dont 2 531 pour une greffe rnale,
1 051 pour une greffe hpatique, 465 pour une greffe cardiaque,
137 pour une greffe pulmonaire, 80 pour une greffe pancratique,
ref_lebranchu 21/12/04 16:06 Page 2295
2296
Cela est dautant plus regrettable que les rsultats en termes
de survie des patients, des greffons et en termes de qualit de
vie samliorent rgulirement. Pour un patient transplant entre
1992 et 2000 la survie tait respectivement de 73,7 % et 81,4 %
1 an, 63,9 % et 72,2 % 5 ans selon quil sagissait dune greffe
de cur ou de foie. Pendant la mme priode, la survie moyenne
dun greffon rnal tait de 89 % 1 an et de 77,7 % 5 ans.
Au total, environ 3 000 patients sont greffs chaque anne
en France alors quenviron 10 000 sont inscrits. Cette situation
de pnurie entrane le dcs denviron 300 patients inscrits et
non greffs.
ASPECTS IMMUNOLOGIQUES
TYPES DE REJET
La transplantation dun organe allognique est avant tout
caractrise par une rponse immunitaire contre lorgane, qui
conduit au rejet. Il existe schmatiquement 3 types de rejets.
1. Rejet hyperaigu
Le rejet hyperaigu survient dans les heures qui suivent la
transplantation, essentiellement rnale (plus rare lorsquelle est
cardiaque ou hpatique). Il est li lexistence danticorps pr-
forms qui se fixent lors de la revascularisation sur lendothlium
du greffon. La consquence est, au niveau du rein, la thrombose
des artres et la ncrose hmorragique du greffon ncessitant la
transplantectomie durgence. Il nexiste pas de traitement curatif,
le seul traitement est prventif. Comme la grande majorit des
anticorps responsables du rejet hyperaigu sont les anticorps dirigs
contre les antignes HLA prsents sur lendothlium vasculaire
du greffon, il repose sur la recherche danticorps anti-HLA chez
le patient en liste dattente et la ralisation dun cross matchjuste
avant la transplantation.
Les anticorps anti-HLA apparaissent essentiellement dans
3circonstances : aprs une transfusion sanguine, lors dune gros-
sesse mme non mene terme, et lors dune prcdente
transplantation. Il importe donc, chez tout patient transfus et
susceptible dtre un jour transplant, de rechercher lapparition
IMMUNOPATHOLOGIE
danticorps anti-HLA dans les semaines suivant la transfusion et
de garder le srum positif en srothque en vue de raliser le
cross match.
Le cross match consiste rechercher, juste avant la greffe,
la prsence dans les diffrents srums du receveur danticorps
dirigs contre les antignes HLA prsents sur les lymphocytes T
du greffon. Le test est effectu avec les lymphocytes du donneur.
2. Rejet aigu cellulaire
Le rejet aigu cellulaire est d la reconnaissance par les lympho-
cytes T du receveur des antignes allogniques du donneur. Les
lymphocytes sactivent, prolifrent, envahissent le greffon pour
en anantir la fonction. Le rejet aigu cellulaire ncessite une immu-
nisation et met donc plusieurs jours survenir (plus de 5 jours).
Il prend une expression diffrente selon lorgane, et est inluctable
en labsence de traitement suppresseur. Grce aux traitements
immunosuppresseurs, les pisodes de rejet aigu deviennent de
plus en plus rares (moins de 20 % des cas en transplantation
rnale), nentranent que des altrations modestes de la fonction
des organes, gnralement bien contrles par une modification du
traitement immunosuppresseur (bolus de mthylprednisolone
essentiellement). Le rejet aigu cellulaire survient essentiellement
dans les 3 premiers mois avec un pic de frquence dans le premier
mois. Nanmoins, il peut sobserver tout moment en cas darrt
du traitement immunosuppresseur (la non-observance est la premire
cause de rejet tardif aprs 1 an). Il est diagnostiqu par la ponction-
biopsie de lorgane greff.
3. Rejet chronique
Le rejet chronique est une entit mal dfinie qui correspond
une dgradation progressive de la fonction du greffon associe
la survenue dune fibrose et dune atteinte des vaisseaux artriels
dont la lumire se rtrcit progressivement ( vasculopathie du
transplant ). Les mcanismes molculaires de ce rejet chronique,
qui limite la dure de vie des organes transplants, sont mal connus.
Il sagit probablement dune rponse immunitaire chronique, bas
bruit, initie par une prsentation indirecte des alloantignes,
et dirige contre les structures vasculaires, et particulirement
endothliales, du greffon.
MCANISMES DE LA RACTION ALLOGNIQUE
Elle peut tre schmatiquement divise en 4 tapes.
1. Reconnaissance des alloantignes prsents
par les cellules dendritiques
Les principaux alloantignes sont les antignes HLA de classe
I et de classe II.
Au cours de la raction allognique, les antignes dhisto-
compatibilit trangers sont prsents aux rcepteurs T des
lymphocytes T du receveur par les cellules dendritiques. Aprs
une transplantation, les cellules dendritiques du donneur migrent
vers les organes lymphodes du receveur. Cest la prsentation
directe des antignes HLA du donneur par les cellules dendri-
tiques du donneur aux lymphocytes du receveur. Progressivement,
les cellules dendritiques du donneur disparaissent et sont rem-
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
1986 1987 1988 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 1989
volution du nombre de greffes dorganes tous types
confondus.
Figure
2297
places par celles du receveur qui captent au niveau du greffon
les protines du donneur pour les prsenter aux lymphocytes
du receveur. Cest la prsentation indirecte des antignes HLA
du donneur par les cellules dendritiques du receveur aux lympho-
cytes T du receveur. Cette prsentation indirecte est responsable
du rejet aigu, mais surtout du rejet chronique.
2. Activation T
Lactivation des lymphocytes T CD4+ au niveau des organes
lymphodes secondaires est une condition ncessaire la raction
de rejet. Elle conduit la synthse de cytokines et la prolifration
clonale des lymphocytes par lintermdiaire de 4 sries de signaux
intracellulaires :
L un signal dengagement du rcepteur T dpendant de la
calcineurine ;
L un signal de costimulation est induit, entre les cellules den-
dritiques et les lymphocytes T. Laction coordonne du signal
dactivation du rcepteur T et du signal de costimulation permet
la synthse de protines dactivation lymphocytaire, comme
linterleukine 2 et son rcepteur ;
L un signal de prolifration des lymphocytes T, dpendant de
linterleukine 2 ncessite une duplication et une synthse
dacides nucliques partir de bases puriques ou pyrimidiques.
Les signaux rgulant cette synthse dADN constituent le
quatrime signal.
La synthse de cytokines au cours de lactivation T permet
lamplification de la rponse immune et lactivation de lympho-
cytes B qui produisent des anticorps anti-HLA, de lymphocytes T
et cellules NK cytotoxiques, et enfin de macrophages.
Les lymphocytes activs quittent les organes lymphodes par
les lymphatiques effrents et gagnent le sang par lintermdiaire
du canal thoracique.
3. Infiltration du greffon
Les lymphocytes activs infiltrent le greffon par un processus
en cascade faisant intervenir les molcules dadhrence dune
part, les chimiokines dautre part.
Les molcules dadhrence et chimiokines comportent 4 familles :
les slectines, les ligands des slectines, les intgrines leucocytaires,
les ligands des intgrines.
Les chimiokines (cytokines chimiotactiques) forment une grande
famille de plus de 50 polypeptides qui se divise en 4 sous-familles
structurales dfinies par la position des 2 premires cystines
sur leur extrmit NH2 terminale. Les chimiokines se lient des
rcepteurs spcifiques appartenant la superfamille des rcep-
teurs 7 domaines transmembranaires coupls aux protines G.
Linfiltration du greffon comporte 4 tapes successives.
La capture et le roulement : linteraction entre les slectines
endothliales la membrane des lymphocytes T activs entrane
un roulement des lymphocytes T le long de lendothlium du
greffon avec un ralentissement puis un arrt.
Larrt et lactivation : larrt permet un contact intime entre
les surfaces endothliales et lymphocytaires. Lendothlium du
greffon activ par les lsions dischmie-reperfusion, par les mani-
pulations lors de lacte chirurgical, a synthtis des chimiokines
qui peuvent donc se lier aux rcepteurs membranaires lympho-
cytaires de chimiokines pour entraner un nouveau signal de trans-
duction intracellulaire faisant passer les lymphocytes T dun tat
non adhsif un tat adhsif .
Ladhsion forte est la troisime tape indispensable linfil-
tration du greffon. En son absence, les lymphocytes se dtachent
de lendothlium et retournent dans la circulation sanguine.
Le passage transendothlial reprsente la quatrime tape et
ncessite un rarrangement du cytosquelette lymphocytaire ainsi
quune modulation de ladhrence induite par les intgrines.
4. Agression des cellules parenchymateuses
Les mcanismes en sont encore mal lucids ; en particulier la
part respective des lymphocytes T cytotoxiques spcifiques des
alloantignes du greffon (environ 1 % des cellules de linfiltrat) et
du reste de linfiltrat (lymphocytes T helper, cellules NK, lympho-
cytes B, monocytes/macrophages, osinophiles). Nanmoins
les lymphocytes T qui infiltrent les cellules parenchymateuses
peuvent agresser les cellules par au moins 2 mcanismes :
L un mcanisme scrtoire faisant intervenir la perforine et le
Granzyme B ;
L un mcanisme non scrtoire dapoptose : lactivation de la
molcule Fas la surface de la cellule cible par son ligand Fas
Ligand la surface des lymphocytes T activs entranant un
signal de mort intracellulaire par lintermdiaire de caspases.
Le traitement vise essentiellement prvenir la survenue dun
pisode de rejet irrversible sans entraner des complications
irrmdiables lies un excs dimmunosuppression.
MDICAMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS
Il visent actuellement diminuer la raction allognique en
inhibant la migration et (ou) lactivation des cellules dendritiques ;
dtruisant les lymphocytes T ; empchant lactivation et la pro-
lifration des lymphocytes par inhibition dun ou plusieurs des
signaux dactivation ; bloquant linfiltration du greffon.
1. Inhibiteurs de la migration et (ou) de maturation
des cellules dendritiques
Ils sont actuellement peu utiliss en clinique. Les anticorps
monoclonaux anti-CD40L agissent en partie en bloquant lacti-
vation des cellules dendritiques. Il est probable que certains des
effets des corticostrodes largement utiliss en transplantation
rnale soient lis leur action sur les cellules dendritiques. Il
pourrait en tre ainsi du mycophnolate moftil et des drivs
de la vitamine D3.
2. Anticorps anti-lymphocytes T
Ces anticorps, soit monoclonaux (OKT3), soit polyclonaux (thymo-
globuline, lymphoglobuline), entranent une lymphopnie T rapide
et massive. La dure dutilisation est courte (quelques jours) en
raison de la lymphopnie T profonde quelle entrane et qui sert
2298
en surveiller lefficacit. Les premires administrations danti-
corps anti-lymphocytes T saccompagnent de fivre avec frissons,
lie la libration de cytokines lors de lopsonisation par les
macrophages des lymphocytes T recouverts danticorps. Le
relargage de cytokines, en particulier de TNF (tumor necrosis
factor) peut tre massif en cas dutilisation dOKT3 et lorigine
de manifestations cliniques svres (syndrome de dtresse respi-
ratoire aigu) ; il est prvenu par lutilisation de corticodes. Les
anticorps anti-lymphocytes T, dorigine animale, sont immuni-
sants et peuvent induire lapparition danticorps contre les pro-
tines xnogniques et dclencher une maladie srique. Celle-
ci peut dbuter partir du 7
e
jour dutilisation sous forme de
fivre associe des arthralgies, une ruption cutane type
de rash ou durticaire et une hypocomplmentmie CH50.
3. Mdicaments bloquant lactivation
et la prolifration des lymphocytes
Ce sont les mdicaments immunosuppresseurs actuellement
les plus utiliss.
Les inhibiteurs du premier signal dengagement du rcepteur T sont
des inhibiteurs de la transcription de cytokines. Ils sont reprsents
avant tout par les inhibiteurs de la calcineurine, Noral et Prograf.
La ciclosporine A (Noral) inhibe la calcineurine, diminue la
synthse de lIL-2, mais aussi de nombreuses autres cytokines et
lexpression de protines membranaires telles que le ligand de
CD40 et le ligand de Fas. Le Noral est administr per os la
posologie de 6 mg/kg/j en 2 prises. La posologie quotidienne est
adapte selon le taux rsiduel (C
0
) ou le taux 2 heures aprs la
prise (C
2
) mesurs sur sang total. La fourchette thrapeutique
relativement troite de la ciclosporine et la possibilit de variations
ncessitent une dtermination rgulire de ces taux. La mtabo-
lisation est essentiellement hpatique au niveau du cytochrome
P450, ce qui explique lexistence dinteractions pharmacocintiques
avec un certain nombre de mdicaments qui sont des inducteurs
ou des substrats du cytochrome P450. La toxicit de la ciclosporine
est essentiellement vasculaire (hypertension artrielle) et rnale
(vasoconstriction et lsions dischmies rversibles en cas de
toxicit aigu, fibrose et lsions vasculaires irrversibles en cas
de toxicit chronique). Lhypertrophie gingivale et lhyperpilosit
sont par ailleurs des effets secondaires frquents.
Le tacrolimusou FK506 (Prograf), bien quayant une structure
trs diffrente de la ciclosporine et quil se fixe sur un autre rcepteur
intracellulaire, a un mcanisme daction assez similaire. Il inhibe la
synthse de cytokines par son action anti-calcineurine. Le Prograf
est administr per os la posologie de 0,1 0,2 mg/kg/j en 2 prises.
La posologie est adapte selon le taux rsiduel (5 10 ng/mL)
mesur sur sang total. Le tacrolimus est mtabolis par le foie
par le cytochrome P450 IIIA et il prsente les mmes interac-
tions mdicamenteuses que la ciclosporine. Les effets secon-
daires (hypertension artrielle, nphrotoxicit) sont assez simi-
laires ceux de la ciclosporine bien que peut-tre moins
prononcs. Le Prograf ninduit pas dhypertrophie gingivale et
dhyperpilosit. En revanche, des effets neurologiques (tremble-
ments) et des troubles de la glycorgulation peuvent tre observs
et parfois se corriger en diminuant la posologie.
IMMUNOPATHOLOGIE
Les inhibiteurs de la co-stimulation ou inhibiteurs du deuxime
signal sont essentiellemnt reprsents par les corticodes.
Les corticodes inhibent la synthse de nombreuses cytokines
et chimiokines de facteurs de transcription.
Les anticorps monoclonaux et protines de fusion empchent
la liaison de protines membranaires complmentaires la surface
des cellules dendritiques et des lymphocytes T. Tel est le cas des
anticorps anti-ligands de CD40 ou de CTLA4. Ces molcules, qui
ne sont actuellement pas commercialises, font lobjet de rsul-
tats encourageants dans les greffes dorganes ou de moelle
osseuse et dans le traitement de la polyarthrite rhumatode.
Les inhibiteurs du troisime signal daction de cytokines bloquent
la transduction des signaux intracellulaires induits par la fixation
de linterleukine 2 sur son rcepteur de haute affinit.
Anticorps anti-rcepteur de linterleukine 2 : deux anticorps
anti-CD25 sont commercialiss en France et utiliss en prvention
du rejet de greffe dorganes. Il sagit du Simulect et du Zenapax.
Ces deux anticorps non lymphopniants sont parfaitement bien
tolrs et ont une demi-vie proche de celle des IgG humaines (21 j).
Rapamycine (sirolimus) : sa structure est similaire celle du
tacrolimus. Les cibles de la rapamycine apparaissent tre asso-
cies la progression G1-S du cycle cellulaire et le sirolimus uti-
lise donc la prolifration lymphocytaire. Le sirolimus est utilis
en une prise orale quotidienne. Sa biodisponibilit est faible. Les
taux rsiduels et laire sous la courbe apparaissent proportion-
nels la dose. Il ne semble pas nphrotoxique. Les principaux
effets secondaires sont la survenue dune thrombopnie et dune
hyperlipidmie qui apparaissent sensibles la rduction de la
posologie.
Les inhibiteurs de la synthse dacides nucliques pour bases
puriques et pyrimidiques
Inhibiteurs des bases puriques : lazathioprine (Imurel) inhibe
plus la prolifration des lymphocytes T activs que celle des lympho-
cytes B activs en induisant une dpltion en adnosine plutt
quen guanosine.
Il est administr par voie orale en une prise quotidienne de 1
2 mg/kg (sans dpasser 150 mg/j). Il peut tre utilis par voie
intraveineuse la mme posologie. Son limination implique une
oxydation par la xanthine oxydase (inhibe par le Zyloric ce qui
explique le risque majeur de mylotoxicit en cas dadministration
simultane de ces 2 mdicaments). LImurel ne ncessite pas da-
daptation de posologie en cas dinsuffisance rnale. Cet immuno-
suppresseur, largement utilis mais relativement peu puissant,
a une toxicit hpatique mais surtout mdullaire (leucopnie),
ncessitant une surveillance des enzymes hpatiques et une
adaptation posologique selon la numration sanguine.
Le mycophnolate moftyl (CellCept) est un ester de lacide
mycophnolique, inhibiteur rversible, spcifique et non comp-
titif de la synthse de novo des purines. Il entrane une dpltion
lymphocytaire. Leffet immunosuppressif repose donc sur un effet
antiprolifratif (T mais aussi B) ainsi que sur des proprits plus
spcifiques (inhibition de la formation danticorps, de la glyco-
sylation des molcules dadhrence et de la prolifration des cellules
musculaires lisses). Le CellCept est administr chez ladulte par
voie orale la dose moyenne de 2 g/j en 2 prises. Les principaux
2299
effets secondaires sont digestifs (diarrhes, douleurs abdominales),
rgressant gnralement la rduction de la posologie, hpatiques
et hmatologiques, ncessitant une surveillance des enzymes
hpatiques et de la numration de la formule sanguine.
Antifoliques : ils inhibent la synthse de la dihydrofolate-
rductase qui rgule la synthse de lADN. Le mthotrexate, anta-
goniste de lacide folique, est un puissant antiprolifratif T et B,
utilis par voie intraveineuse dans les greffes de moelle osseuse
et non utilis en transplantation.
Alkylants : ce sont des drivs de moutardes azote qui
bloquent le cycle cellulaire en phase G2. Le cyclophosphanide
est rarement utilis en transplantation en dehors de rares formes
de rejet vasculaire.
4. Inhibiteurs de linfiltration du greffon
Ils sont actuellement peu utiliss en transplantation dorgane.
Des essais ont t mens avec des anticorps monoclonaux dirigs
contre des molcules dadhrence. Il est possible aussi que certains
des effets observs avec les perfusions des corticodes (Solu-Mdrol)
soient lis une diminution de linfiltration du greffon, les corti-
codes pouvant diminuer la fois la synthse de molcules dadh-
rence et la synthse de chimiokines tout en favorisant lapoptose
des lymphocytes ayant infiltr le greffon.
PRINCIPES THRAPEUTIQUES
Les schmas sont extrmement divers selon les organes, lge,
ltat dimmunisation des receveurs et les habitudes des quipes
de transplantation.
En France, beaucoup dquipes utilisent un traitement din-
duction par anticorps lymphopniants (Thymoglobuline) pendant
la premire semaine de greffe. Une alternative pourrait tre
lutilisation danticorps non lymphopniants (Simulect, Zenapax)
chez les sujets gs et les non immuniss.
Le traitement immunosuppresseur repose par ailleurs sur une
trithrapie associant un anticalcineurinique (Noral ou Prograf),
un antiprolifratif (CellCept plus quImurel actuellement) et un
corticode (Solupred ou Cortancyl) dont la posologie quotidienne
initialement proche de 1 mg/kg est diminue en quelques semaines
0,15 mg/kg. Cette trithrapie devient souvent une bithrapie
dans le second semestre de la transplantation (arrt des strodes
ou des antiprolifratifs selon les habitudes des quipes).
Les pisodes de rejets aigus sont gnralement traits par de
fortes doses de Solu-Mdrol par voie intraveineuse (3 5 injections,
dose > 20 mg/kg). En cas dchec, les anticorps lymphopniants
(Thymoglobuline, Lymphoglobuline, ou OKT3) sont utiliss.
COMPLICATIONS ET SURVEILLANCE
Les complications sont en partie communes tous les organes
transplants (rejets aigus et [ou] chroniques ; cancers), et en partie
lies lorgane transplant. Nous prendrons type dexemple
celles observes en transplantation rnale en les individualisant
selon 3 priodes : lhospitalisation, les 4 premiers mois et le long
terme aprs le 4
e
mois. Ces complications conditionnent le pro-
nostic qui est actuellement bon, puisque la survie des greffons
est suprieure 90 % 1 an et approche les 70 % 10 ans. Parmi
les facteurs quaffecte la survie long terme des greffons, citons
le retard de fonctionnement, le rejet aigu, le rejet chronique et
la toxicit rnale des immunosuppresseurs.
PHASE DHOSPITALISATION
APRS LA GREFFE
Pendant la phase dhospitalisation qui tend diminuer progres-
sivement (de 14 21 j), 5 types de complications peuvent tre
observs.
1. Complications chirurgicales
Elles sont rares et lies lacte de greffe htrotopique ( en
dehors du lieu habituel ) des vaisseaux du greffon sur les vais-
seaux iliaques externes et la confection dune anastomose
urtro-vsicale. Les plus graves sont les thromboses vasculaires
(artrielles ou veineuses) qui surviennent dans 1 3 % des cas
et qui sont favorises par lathromatose des vaisseaux du don-
neur et (ou) du receveur et lobsit de ce dernier. Elles se mani-
festent par une anurie avec absence de vascularisation du greffon
au doppler ou lartriographie, et gnralement imposent une
transplantectomie.
Les dsunions urtro-vsicales ou ncroses urtrales sont
plus rares et peuvent tre prvenues par la mise en place dune
sonde JJ dans les premires semaines de la greffe.
Les lymphocles sont frquentes mais rarement symptoma-
tiques.
2. Complications immunologiques
Le rejet hyperaigu est rare (moins de 1 %) et grave puisque
aboutissant la transplantectomie. L encore, le doppler ou lart-
riographie constatent labsence de vascularisation du greffon.
Le rejet aigu cellulaire est plus frquent, mais le plus souvent
prvenu par le traitement immunosuppresseur. Cliniquement, il
est suspect aprs le 5
e
jour devant une augmentation de la
cratininmie (de plus de 20 %) par rapport au nadir (meilleure
cratininmie observe) ou devant une absence damlioration
de la fonction rnale. Il existe rarement des signes cliniques
francs, tels que fivre ou augmentation de volume du greffon.
Il est mis en vidence par ltude histologique de la biopsie du
greffon. Il est trait par des bolus de Solu-Mdrol (en gnral pen-
dant 5 jours conscutifs) et par des anticorps anti-lymphocytes T
en cas de rsistance aux strodes.
3. Complications rnales
La reprise de la fonction rnale est gnralement prcoce
dans les heures qui suivent la transplantation. Nanmoins, les
lsions dischmie-reperfusion du greffon, lies la ranimation
du donneur, au prlvement, la conservation et lacte de
greffe, peuvent entraner des lsions de ncrose tubulaire pou-
vant aller jusqu lanurie du greffon. Les consquences sont un
retard de fonctionnement du greffon, dfini par la ncessit dau
moins une dialyse dans la premire semaine postgreffe, ou une
2300
IMMUNOPATHOLOGIE
reprise lente de la fonction du greffon. Lge lev du donneur
(> 60 ans) et une ischmie froide (temps entre la perfusion du
greffon par un liquide de conservation 4 C lors du prlvement
et la sortie du rein du liquide de conservation 4 C) suprieure
24 heures sont les principaux facteurs de survenue de ncrose
tubulaire.
Il sagit essentiellement dinfections nosocomiales (pneumo-
pathies post-intubation bactries ou septicmies sur cathter
infections urinaires sur sonde JJ) gnralement prvenues
par une antibioprophylaxie peropratoire et une hygine rigou-
reuse.
5. Complications cardiaques
La transplantation dun rein augmente brutalement le dbit
cardiaque de 25 %. De plus, en cas de retard de fonctionnement
du greffon dans les premiers jours, il existe une inflation hydro-
sode. Aussi, la survenue de complications cardiaques et (ou)
coronariennes nest pas rare.
PHASE DES 4 PREMIERS MOIS
Les 4 premiers mois sont marqus essentiellement par la sur-
venue de rejet cellulaire aigu, et la survenue dinfection germes
opportunistes lie limmunodficit essentiellement T.
1. Rejet aigu
Il a un pic de frquence dans le premier mois et sobserve rare-
ment aprs le quatrime mois en dehors dune non-observance
du traitement immunosuppresseur. La frquence est actuelle-
ment rare (moins de 0 20 %). Il est ncessaire de le prvenir
dans la mesure du possible, car son existence est un des princi-
paux facteurs de survenue du rejet chronique.
Son diagnostic impose de frquents contrles de la fonction
rnale en consultation (1 2 fois par semaine).
2. Infections opportunistes
Elles sont essentiellement au nombre de 2.
Linfection Pneumocystis carinii se prsente sous forme de
pneumopathies interstitielles hypoxmiantes, actuellement pr-
venues par ladministration de Bactrim, 1 comprim par jour pen-
dant les 4 premiers mois, qui a aussi lavantage de prvenir la
survenue dinfection toxoplasme, Nocardia et de la majorit
des infections urinaires.
Les infections cytomgalovirus (CMV) : le risque de survenue de
primo-infection est trs important (70 %) lorsque la srologie du
donneur est positive et celle du receveur ngative. Le risque de
rinfection ou de ractivation est moindre (20 30 %) lorsque
la srologie prgreffe du receveur est positive. La survenue dune
infection sanguine CMV est recherche systmatiquement par
la pratique hebdomadaire dune antignmie ou dune PCR
(polymerase chain reaction), partir de la troisime semaine
jusquen gnral la fin du quatrime mois. Linfection CMV peut
prendre 3 formes :
L infection asymtomatique, mise en vidence par une antig-
nmie positive ;
L syndrome viral CMV caractris par une fivre suprieure
38 C pendant au moins 2 jours conscutifs et lassociation
dau moins un des signes suivants : fatigue, sensation de mal-
aise, augmentation des transaminases ( 2), leucopnie inex-
plique (< 3 000/mm
3
), thrombopnie (< 100 000/mm
3
) ;
L maladie CMV avec atteinte tissulaire gnralement respi-
ratoire (sous forme de pneumopathie interstitielle) ou digestive
(sous laspect dune sophagite, dune gastrite ou dune
colite). Dans ce cas, le CMV est mis en vidence au niveau du
lavage broncho-alvolaire ou de la biopsie digestive.
Le traitement peut tre prventif, premptif ou curatif.
Lattitude adopte par la plupart des quipes est dutiliser un
traitement prventif chez les patients receveurs srongatifs
dun donneur sropositif (D
+
/R
), et dans les autres cas un trai-

tement premptif lors de la positivation de lantignmie, mme
si linfection reste asymptomatique.
Le traitement prventif est donn per os, faisant appel au
ganciclovir ou au valaciclovir. La posologie est adapte la
fonction rnale. Il est administr ds la greffe et poursuivi au
moins jusqu la fin du quatrime mois.
Le traitement premptif ou curatif repose sur ladministration
intraveineuse de Cymevan en vrifiant lefficacit du traitement
sur la ngativation de lantignmie.
LONG TERME
Le long terme est marqu avant tout par 5 problmes.
1. Complications immunologiques
Il est marqu par une dgradation progressive de la fonction
rnale associe une protinurie et une hypertension artrielle.
Les lsions histologiques (fibrose interstitielle et vasculopathie)
sont difficiles diffrencier de celles entranes par les immu-
nosuppresseurs nphrotoxiques. Cette dysfonction chronique du
greffon est module par des facteurs de progression tels que
lhypertension artrielle, les troubles lipidiques ou glucidiques,
le tabagisme. Le traitement, mal codifi, consiste privilgier
lutilisation dimmunosuppresseurs non nphrotoxiques (CellCept)
associs un traitement symptomatique de lhypertension et de
la protinurie, en particulier par les inhibiteurs de lenzyme de
conversion.
Les infections, plus frquentes que dans la population gnrale,
sont de 2 ordres.
Infections bactriennes : il sagit essentiellement dinfections
urinaires rcidivantes (avec souvent survenue de pylonphrite,
faisant rechercher un reflux vsico-urtral) ou de pneumo-
pathies (qui, lorsquelles sont rcidivantes, font rechercher un
dficit en anticorps favoris par le traitement immunosuppres-
seur prolong).
Infections virales : il ne sagit pas dinfection germes viraux
habituels (virus de la grippe, rhinovirus) mais de ractivation de
virus des hpatites B ou C lorsque les patients greffs taient
2301
porteurs de ce virus (de 10 15 % des patients), ou bien dinfections
papovavirus, soit papillomavirus (responsables de verrues ou
de condolymatoses ano-gnitales) soit polyomavirus (infection
virus BK ou JC) qui surviennent dans 1 3 % des cas sous forme
de nphropathie interstitielle avec dgradation de la fonction
rnale.
3. Syndromes lymphoprolifratifs et cancers
Ils sont les tmoins du dficit immunitaire li limmunosup-
pression chronique.
Les syndromes lymphoprolifratifs surviennent dans 1 % des
cas (un peu plus en transplantation cardiaque). Il sagit gnrale-
ment dune prolifration de lymphocytes B lie au virus dEpstein-
Barr pouvant toucher le greffon, mais aussi les ganglions et dautres
organes (poumon, foie, cerveau). Le traitement repose sur la
diminution (voire larrt) du traitement immunosuppresseur, qui
suffit souvent pour faire disparatre le syndrome lymphoprolifratif,
associ ventuellement la chirurgie, limmunothrapie (utili-
sation danticorps monoclonaux anti-lymphocytes B ou anti IL-6
ou rinjection de lymphocytes T cytotoxiques spcifiques de
lEBV gnrs ex vivo) ou la chimiothrapie.
Les sarcomes de Kaposi sobservent aussi avec une frquence
plus grande chez les transplants rnaux et sont lis au virus HHV8.
Les cancers sont essentiellement viro-induits, en premier
lieu les cancers cutans dont la frquence progressivement
croissante dans la deuxime dcennie de la greffe impose, dune
part une prvention solaire rigoureuse mais aussi une sur-
veillance annuelle de la peau, et dautre part, en cas de rcidive
dpithliomas spinocellulaires, la diminution de limmuno-
suppression.
4. Complications cardiovasculaires
Elles sont frquentes en raison de lge souvent lev des
patients transplants, de lexistence dune maladie ayant conduit
linsuffisance rnale, parfois de plusieurs annes de dialyse
avant la greffe, mais aussi de laction nfaste de certains mdica-
ments immunosuppresseurs qui favorisent la survenue dhyper-
tension, de troubles lipidiques (corticodes, anticalcineuriniques)
et de troubles glucidiques (corticodes, Prograf). Les transplants
doivent tre considrs comme des patients risque cardiovas-
culaire lev et faire lobjet dun traitement spcifique : sevrage
tabagique absolu, contrle du poids et de lquilibre glucidique,
contrle de lhypertension artrielle prsente chez environ 80 %
dentre eux, correction des troubles lipidiques, en particulier par
lutilisation de statines.
5. Rcidive de maladie rnale
Certaines maladies rnales ayant conduit linsuffisance
rnale terminale peuvent rcidiver sur le greffon et en dtriorer
la fonction, rarement de faon prcoce et aigu (ex. : syndrome
hmolytique et urmique) entranant alors gnralement la perte
du greffon, mais le plus souvent de faon chronique et insidieuse
(ex. : glomrulonphrite extramembraneuse). Ces affections, dont
les rcidives sont imprvisibles, dvolution lente, ne reprsen-
tent pas des contre-indications la greffe.
PROBLMES SPCIFIQUES DES AUTRES
TRANSPLANTATIONS
1. Foie
La greffe de foie constitue un traitement efficace pour les hpato-
pathies chroniques parvenues au stade terminal. Les 803 trans-
plantations hpatiques ralises en 2001 nont pas permis de traiter
la totalit des 1 455 candidats inscrits cette mme anne sur la
liste nationale gre, comme pour le rein, par ltablissement franais
des greffes ; 88 patients sont dcds en liste dattente. La pnurie
en greffons stigmatise les efforts de tous les transplanteurs.
Indications restrictives : les principales indications de la trans-
plantation hpatique sont les cirrhoses alcooliques (26 %), les
cirrhoses virales C (17 %) et les carcinomes hpatocellulaires (13,8 %).
Grce aux progrs rcents permettant de prvenir la rinfection
du greffon par le virus de lhpatite B, il est possible dlargir les
indications de transplantation dans cette affection.
Prvention des rcidives de la maladie hpatique : le risque de
rechute de la maladie alcoolique aprs transplantation semble
corrl une priode dabstinence denviron 6 mois qui reste un
prrequis trs slectif impos par toutes les quipes avant
linscription sur la liste dattente. La survie 5 ans des patients
transplants pour cirrhose virale C est correcte, de lordre de 75 %,
mais au moins 10 % des patients ont dj reconstitu une cirrhose
au bout de ce dlai. Des protocoles associant interfron pgyl
et ribavirine sont actuellement ltude pour limiter les effets
du virus C sur le greffon. Le risque de rcidive de lhpatite B est
prvenu par lassociation dimmunoglobulines spcifiques anti-Hbs
et de lamivudine.
Utilisation de greffons suboptimaux : en cas de greffe urgente,
la plupart des quipes acceptent des greffons suboptimaux. Les
foies statosiques fonctionnent correctement, lorsque le pourcen-
tage dhpatocytes statoss ne dpasse pas 30 %. Entre 30 et
60 %, ces greffons sont rservs aux patients les plus en danger,
car le risque de non-fonction est rel. Les greffons prlevs chez
des donneurs gs de plus de 60 ans fonctionnent le plus souvent
de faon satisfaisante. En cas dutilisation de greffons limites ,
il faut sefforcer de ne pas cumuler les facteurs de risques (en
particulier de limiter le temps dischmie froide moins de 10 h).
Un suivi rigoureux : la phase postopratoire initiale, on craint
surtout les complications techniques (non-fonction primaire du greffon,
rare mais imposant une nouvelle greffe en urgence, tout comme les
thromboses aigus de lartre hpatique). Les complications biliaires,
fistules et stnoses, sont relativement frquentes, et leur prise en charge
a bnfici des progrs de la radiologie interventionnelle.
Le foie nest pas pargn par le phnomne de rejet aigu, mais
les protocoles dimmunosuppression en ont limit la frquence
et la gravit. La rponse aux corticodes, voire la seule majoration
des doses de certains immunosuppresseurs (tacrolimus), est la rgle.
Exceptionnelles sont les volutions vers le rejet chronique (< 5 %).
plus long terme, les taux de survie des greffes de foie restent
remarquablement stables : entre 1992 et 2000, de 72,2 % 5 ans
et 64,2 % 10 ans. Outre la rcidive de la maladie hpatique, on craint
surtout linsuffisance rnale, lie la toxicit des immunosuppres-
seurs, lhypertension artrielle et les complications mtaboliques
2302
dues elles aussi aux mdicaments. La frquence particulire des
cancers de novo dans la sphre ORL et sur les voies arodigestives
suprieures impose chez les cirrhotiques thyliques une surveillance
rapproche.
Des solutions dites chirurgicales ont t dveloppes pour gnrer
des greffons supplmentaires.
La greffe domino permet dutiliser le foie propre dun
patient greff en raison des complications nerveuses dune neuro-
pathie amylode ou rnales dune oxalose primitive et de lattribuer
un autre patient, inform des risques de dveloppement de ces
complications dans les annes venir, mais acceptant un organe
enzymatiquement imparfait mais immdiatement salvateur.
La bipartition hpatique permet de gnrer 2 hmi-greffons
dont bnficieront 1 adulte et 1 enfant, ou parfois mme 2 adultes,
au prix dune mobilisation lourde en personnel et en moyens
hospitaliers et dune logistique prcise.
Le recours au donneur vivant se dveloppe rgulirement.
Source de morbidit et de mortalit significatives pour le donneur
et le receveur, son cadrage thique et juridique reste rigoureux.
Le foie bio-artificiel et les greffes dhpatocytes permettraient
dans certaines indications (comme les hpatites fulminantes) une
conomie de greffons en utilisant le potentiel de rgnration
des foies propres des patients. Ces procds ne se sont pas encore
imposs sur la scne clinique.
2. Cur
La surveillance rgulire comprend spcifiquement un ECG,
une chocardiographie et une biopsie endomyocardique ralise
par voie veineuse. Certaines complications ne se voient quen
transplantation cardiaque.
Pendant la phase dhospitalisation : la dfaillance primaire du
greffon qui survient demble est rare et mal explique. Cette
dysfonction ventriculaire gauche aigu nest pas en rapport avec
un rejet. Elle peut tre secondaire lorage catcholergique
survenant chez le donneur lors de certaines morts encphaliques,
ou due une mauvaise protection du greffon. Cette dfaillance
du greffon est souvent rapidement fatale.
La dfaillance cardiaque droite est secondaire lhypertension
artrielle pulmonaire qui existait chez le receveur avant la greffe.
Lors du bilan pr-transplantation, les rsistances artrielles pulmo-
naires ont t values par cathtrisme ; un niveau trop lev
de ces rsistances reprsente une contre-indication la greffe
cardiaque. Souvent, les pressions artrielles pulmonaires sont
modrment leves et sont donc responsables dune dfaillance
droite transitoire du greffon, rversible sous Isuprel.
long terme : le rejet chronique se dfinit par la prsence de lsions
athromateuses coronaires prcoces et particulires, ralisant la
coronarographie un aspect en arbre mort ; cette coronaropathie
est probablement la consquence de plusieurs mcanismes :
L immunologique avec des rejets aigus rpts ou des rejets
voluant bas bruit ;
L dyslipidmie, hypertension artrielle et diabte ; ces facteurs
de risque sont trs frquents chez le transplant, soit pr-
existants la greffe, soit favoriss par le traitement immuno-
suppresseur.
Linsuffisance rnale chronique secondaire au traitement
immunosuppresseur (les anti-calcineurines) est un problme pr-
occupant long terme de toute transplantation, comme la survenue
de cancers. Ces complications sont plus frquentes en greffe car-
diaque, car le traitement immunodpresseur est plus lourd dans
la crainte dun rejet aigu mortel.
3. Poumon
Les transplantations pulmonaires et cardiopulmonaires sont
une option viable dans le traitement du stade terminal de lin-
suffisance respiratoire chronique. Un consensus national et inter-
national a t tabli pour le moment de lindication selon la maladie
concerne. Les rsultats ont t dtermins pour les principales
indications. Ainsi, dans la mucoviscidose, la transplantation
apporte une amlioration de la survie, de la qualit de vie, des
symptmes, et des paramtres fonctionnels respiratoires. Dans
la fibrose pulmonaire idiopathique, la transplantation apporte
une amlioration de survie. Dans lemphysme pulmonaire, outre
lamlioration de survie, elle apporte une amlioration des symp-
tmes ainsi que des paramtres fonctionnels respiratoires. Enfin,
dans lhypertension artrielle pulmonaire primitive, une amlio-
ration de la survie, de la qualit de vie, des symptmes, et de
lhmodynamique est constate. Les dcs, lors de lattente de
transplantation, restent frquents.
La principale complication est lapparition dune maladie des
voies ariennes, appele syndrome de bronchiolite oblitrante.
Ce syndrome se caractrise par un trouble ventilatoire obstructif
et une smiologie de dilatation des bronches. On considre gn-
ralement cette complication comme un mode de rejet chronique.
Les rejets aigus sont frquents, et diagnostiqus par biopsie pulmo-
naire au cours dune fibroscopie bronchique (biopsie pulmonaire
transbronchique). Le niveau dimmunosuppression est parfois
plus lev que dans les autres transplantations, conduisant des
complications infectieuses virales : infections cytomgalovirus
et syndrome lymphoprolifratif associ au virus dEpstein-Barr.
4. Pancras
Avec 53 doubles greffes rein-pancras ralises en France en
2001, la transplantation pancratique reste une greffe confi-
dentielle . Elle reste cependant le seul procd qui permet aux
diabtiques de type 1, parvenus au stade de linsuffisance rnale,
datteindre et de maintenir leuglycmie. Les candidats cette
intervention relativement lourde, fragiliss par plus de 15 ans de
diabte, se soumettent une slection rigoureuse, et ceux dentre
eux qui dpassent les 50 ans et (ou) qui ont des lsions coronaires
svres et non accessibles langioplastie chirurgicale ou inter-
ventionnelle ne sont gnralement pas retenus.
La double greffe simultane est la rgle. Lensemble de la glande
pancratique prleve avec sa jante duodnale est implante
sur les vaisseaux iliaques primitifs. Reste driver la scrtion
exocrine, en anastomosant le duodnum, soit la vessie, soit une
anse digestive. Le rein est greff de manire conventionnelle sur
lautre axe iliaque.
Les complications chirurgicales sont presque la rgle, mais de
gravit variable (thrombose, collection pripancratique).
IMMUNOPATHOLOGIE
2303
Les rejets sont frquents, lorgane est rput immunogne, et
les protocoles dimmunosuppression sont le plus souvent lourds,
avec une thrapie dinduction suivie dune triple association mdi-
camenteuse. Le rejet du pancras est difficile reconnatre, car
la glycmie ne slve que lorsque la glande est presque entire-
ment dtruite et la biopsie comporte un risque hmorragique.
Le greffon rnal sert gnralement de marqueur , mais la simul-
tanit des rejets du rein et du pancras nest pas constante.
En dpit des problmes voqus, la survie du greffon pan-
cratique est de 66,4 % 5 ans. La greffe de pancras solide
associe la greffe rnale reste donc une indication peu contes-
table chez les diabtiques jeunes, insuffisants rnaux, au rseau
coronarien correct.
La transplantation dlots de Langerhans allogniques par
ponction trans-hpatique choguide de la veine porte consti-
tue dsormais une alternative pour les patients qui font lobjet
de contre-indications la greffe de pancras, ouvrant un vaste
champ despoir pour cette thrapeutique.
ASPECTS THIQUES ET LGAUX
Les problmes se posent essentiellement 3 niveaux.
DCISION DINSCRIPTION DUN PATIENT
SUR UNE LISTE DATTENTE
(EXEMPLE DE LA TRANSPLANTATION RNALE)
La meilleure qualit de vie et une esprance de vie suprieure
moyen terme, mme chez les patients gs, font que le principal
souhait des insuffisants rnaux dialyss est dtre transplants.
Ce souhait pourrait tre bnfique la socit en termes dconomie
de sant, un patient transplant cotant en moyenne sur 3 4 ans
3 fois moins cher quun patient dialys (environ 45 000 la 1
re
anne,
7 500 les annes suivantes). Malheureusement, la pnurie dor-
ganes incite inscrire les patients qui tireront le meilleur bnfice
dune transplantation. Linscription est contre-indique chez :
L les patient trop gs, en sachant que lge physiologique nest
pas toujours en rapport avec lge civil, lge limite est difficile
dfinir (pour la majorit des quipes entre 65 et 70 ans) ;
L les patients ayant des antcdents de cancer autre quun cancer
cutan (le risque de rcidive est major par le traitement immuno-
suppresseur et la plupart des quipes ninscrivent que des patients
guris de leur cancer depuis au moins 3 ans) ;
L les patients risque cardiovasculaire majeur, surtout lorsquils
cumulent les facteurs de risque (diabte, obsit, tabagisme,
antcdents coronariens), car le risque de dcs dans la pre-
mire anne, globalement statistiquement faible (< 1 %) devient
chez eux beaucoup plus lev ;
L les patients atteints dinfections virales chroniques peu ou pas
accessibles aux antiviraux actuels, comme linfection par les
virus de lhpatite B ou C, surtout sil sagit de sujets jeunes.
En effet, ces infections ne constituent pas une relle contre-
indication dans la mesure o le pronostic de la transplantation
court ou moyen terme nest pas diffrent de celui des autres
patients. Nanmoins, le traitement immunosuppresseur
chronique tend favoriser la rplication virale, laggravation
long terme des lsions hpatiques et la survenue de mani-
festations extra-hpatiques (glomrulonphrite membrano-
prolifrative en cas dinfection par le virus de lhpatite C). On
prconise plutt, chez tout insuffisant rnal dont la PCR vis--vis
du virus C est positive, un traitement antiviral avant la greffe
(car contre-indiqu aprs la greffe) mme si son efficacit reste
actuellement insuffisante.
Linscription dun patient sur la liste dattente fait souvent appel
la confrontation des points de vue des diffrents acteurs de l-
quipe de transplantation (mdecins, chirurgiens, anesthsistes)
ainsi que celui des mdecins nphrologues qui le suivent en dialyse,
du mdecin traitant et bien sr du patient qui est averti des
risques quil encourt.
Une fois la dcision dinscription prise, le patient rsidant en
France et couvert par la Scurit sociale est inscrit sur une liste
gre par ltablissement franais des greffes et mise jour cons-
tamment. Seuls les patients inscrits sur cette liste pourront bn-
ficier un jour dun greffon.
PRLVEMENT DORGANES
Les conditions du prlvement sont rgies par la loi bio-
thique. Il se fait essentiellement sur une personne dcde de
mort encphalique, mais dans certaines conditions, en particulier
quand il sagit dune organe double comme le rein, il peut se faire
sur un donneur vivant.
1. Chez le patient en mort encphalique
Il reprsente la grande majorit des organes prlevs en
France. Il sagit le plus souvent de prlvements multi-organes.
Les morts encphaliques reprsentent une situation rare 1 3 %
des dcs en France). Les principales causes sont les accidents
de la voie publique, les accidents vasculaires crbraux (40 50 %
chacun) et les anoxies. Tout mdecin en charge dun patient en
mort encphalique doit envisager la possibilit dun prlvement
par lintermdiaire dun coordinateur de prlvements (souvent
une infirmire) et sassurer de 3 conditions :
L labsence de refus de prlvement de la part du dfunt par
consultation du registre national informatis des refus et des
papiers personnels (recherche dune ventuelle carte de don-
neur), mais surtout en demandant le tmoignage de ses pro-
ches. En effet, daprs la loi biothique dite de consente-
ment prsum , toute personne dcde est suppose
consentante au prlvement de ses organes, sauf si elle sy
est dclare oppose. Le mdecin doit tout mettre en uvre
pour recueillir lavis du dfunt auprs de ses proches. Mal-
heureusement, la plupart des patients dcds nont pas
exprim leur avis, soit par crit, soit oralement, auprs de
leurs proches et cest donc souvent la dcision de ceux-ci et
non pas celle du dfunt qui sera finalement prise en compte.
Cela explique en partie la frquence des refus observs (dans
environ un tiers des cas alors que dans les sondages dopinion
seuls 10 15 % des Franais sont opposs ce quon prlve
leurs organes aprs leur mort) ;
2304
IMMUNOPATHOLOGIE
Transplantation dorganes POINTS FORTS
> La principale notion pidmiologique actuelle
est la pnurie de greffons, responsable dune stagnation
du nombre de greffes ralises par an.
> Les principales complications des greffes sont
immunologiques (rejet) et infectieuses, lies lutilisation
de mdicaments immunosuppresseurs.
> La pnurie actuelle de greffons rend ncessaire un choix
entre les diffrentes demandes dinscription.
> Les principales contre-indications une inscription
sur une liste de greffes sont : lge physiologique lev,
les antcdents de cancer, les pathologies cardiovasculaires
svres, certaines infections virales chroniques.
retenir
L labsence de contre-indication mdicale au prlvement lie
au risque de transmission dune maladie infectieuse (VIH,
hpatite B et C) ou de cancer. Aussi, avant le prlvement sont
effectues des srologies, une analyse des antcdents mdi-
caux, un examen clinique et chographique complet la
recherche dune tumeur ;
L lanalyse de la faisabilit du ou des prlvements par une analyse
des antcdents et de la fonction des organes prlevables.
Lorsque la dcision de prlvement est prise, dautres examens
sont effectus (groupe sanguin, groupes HLA) afin de permettre
lattribution du ou des greffons. Lanonymat du donneur est bien
entendu respect.
2. Chez les donneurs vivants
Ils peuvent tre envisags uniquement chez les majeurs gn-
tiquement proches du receveur (pre ou mre, frre ou sur,
fils ou fille) selon la loi franaise actuellement en vigueur. Une
rvision de la loi visant permettre le prlvement de majeurs
affectivement proches est actuellement envisage. Ils peuvent
tre effectus en cas dorgane double (reins, voire poumons) ou
qui peut rgnrer lorsquune partie a t prleve (foie).
Il faut bien sr sassurer que le prlvement de cet organe ne
lsera pas ou du moins lsera le moins possible la sant du donneur
dans la mesure ou tout prlvement est grev dune certaine
mortalit (considre comme trs faible en cas de prlvement
dun rein : < 1/10 000) et surtout dune certaine morbidit (com-
plications postopratoires). Enfin, le consentement du donneur
doit tre recueilli auprs du tribunal de grande instance.
Le prlvement chez le donneur vivant, trs rare en France
contrairement dautres pays (Pays scandinaves, tats-Unis)
risque de se dvelopper en raison de la pnurie dorganes, mais
aussi des excellents rsultats observs long terme, car les
organes prlevs sont souvent dune excellente qualit fonc-
tionnelle et sont greffs immdiatement avec un temps dischmie
froide trs court.
DCISION DATTRIBUTION DUN GREFFON
UN PATIENT EN LISTE DATTENTE
Cette dcision, mdicale, se fait selon un certain nombre de
critres tenant compte des groupes sanguins (identit entre don-
neur et receveur), des groupes HLA, des antcdents du don-
neur et du receveur, des circonstances du prlvement, de la
morphologie du donneur et du receveur, de la dure dattente
sur la liste, mais aussi de lge du donneur et du receveur de
faon apparier le mieux possible organe et receveur. Ces cri-
tres sont dfinis a priori par chaque quipe et les conditions
dattribution des greffons sont rapportes dans le Journal offi-
ciel. Des priorits ont t dgages pour favoriser lattribution
dorganes aux enfants de moins de 16 ans, aux sujets hyper-
immuniss (anticorps anti-HLA contre plus de 75 % du panel),
aux receveurs ayant une parfaite identit HLA avec le donneur,
et pour certains organes aux patients pour qui la notion
durgence de greffe est vitale (foie en cas dhpatite fulminante
par exemple). I
DJ PARU DANS LA REVUE
Le prlvement de la greffe
Monographie
(Rev Prat 1997 ; 57 [18] : spcial)
A / VRAI OU FAUX ?
Le rejet hyperaigu est d la prsence
danticorps anti-HLA dans le greffon.
Linterleukine 2 est une cytokine dactivation
lymphocytaire.
Les lsions de lendothlium, favorisent
la survenue de lymphocytes alloractifs.
3
2
1
B / VRAI OU FAUX ?
La ciclosporine agit sur la synthse
de linterleukine 2.
Les immunosuppresseurs ne sont utiles
que pendant les premires semaines
qui suivent une greffe dorgane.
La corticothrapie est le principal traitement
des rejets aigus.
3
2
1
C / QCM
Parmi les complications classiques des greffes
dorgane, vous retenez :
Infection CMV.
Pneumocystose pulmonaire.
Paludisme.
Candidoses digestives.
Herps rcidivant.
5
4
3
2
1
R p o n s e s : A : F , V , V / B : V , F , V / C : 1 , 2 , 4 , 5 .

La Revue Du Praticien-Immunopathologie, Réaction Inflammatoire

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Dermatologie

C). Elles chappent souvent la dtection

C et se re-solubilisant chaud. Leur diagnostic

C pour permettre la dcantation

C par le laboratoire et la recherche dune pr-

Anticorps anti-cardiolipine IgG et (ou) M, titre moyen ou

Lupus anticoagulant dpist dans le plasma selon les

Anticorps anti-ADN natif

), et dans les autres cas un trai-

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