La Revue Du Praticien-Maladies Infectieuses

Maladies infectieuses
B 375
425 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 2 0 0 0 , 5 0
La paroi recouvre la membrane cytoplasmique, elle
confre sa forme la bactrie et lui permet de rsister
aux pressions osmotiques. Son composant majeur est le
peptidoglycane, macromolcule compose de longues
chanes glycaniques, une structure rticule tant obtenue
grce lexistence de ponts peptidiques entre les ttra-
peptides (fig. 1).
Modes daction des antibiotiques
Antibiotiques inhibant la synthse
de la paroi bactrienne
1. Rappel sur la structure des enveloppes
bactriennes et la synthse du peptidoglycane
Les enveloppes bactriennes sont constitues de la
membrane cytoplasmique, de la paroi et, chez les bactries
gram ngatif, dune membrane externe. Celle-ci repr-
sente une barrire de permabilit importante en parti-
culier pour la pntration des antibiotiques. Il sagit
dune membrane biologique (double feuillet lipidique)
dont le feuillet externe est constitu dune structure trs
impermable, le lipopolysaccharide. Cependant, la
pntration des molcules de petite taille et relativement
hydrophiles est possible grce aux porines, canaux
protiques enchsss dans cette membrane.
Antibiotiques antibactriens
Donnes gnrales sur les modes daction et les mcanismes de rsistance
DR Jacques TANKOVIC
Service de bactriologie-virologie-hygine,hpital Henri-Mondor et universit Paris-XII,94010 Crteil Cedex.
On peut classer les diffrentes familles
dantibiotiques en 4 grandes catgories
en fonction de leur mode daction: inhibiteurs
de la synthse de la paroi bactrienne
(-lactamines, glycopeptides et fosfomycine) ;
inhibiteurs du fonctionnement des membranes
(polymyxines) ; inhibiteurs de synthse ou de
fonction des acides nucliques (quinolones,
rifampicine, sulfamides, trimthoprime,
nitro-imidazoles et nitrofuranes) ; inhibiteurs
de la synthse protique (aminosides, macrolides,
lincosamides et streptogramines, ttracyclines,
phnicoles, acide fusidique, oxazolidinones).
La rsistance naturelle est intrinsque
une espce bactrienne donne alors que
la rsistance acquise est propre certaines
souches et est sous-tendue par diffrents
processus gntiques.
Les mcanismes biochimiques de rsistance
peuvent tre classs en 4 grandes catgories :
inactivation enzymatique de lantibiotique ;
impermabilit par altration des membranes
bactriennes ; excrtion active; altration de la cible.
Points Forts comprendre
Structure simplifie du peptidoglycane de Staphylococcus aureus
( : ttrapeptide ; : pentaglycine ; NAM : acide N-actyl
muramique ; NAG : N-actyl glucosamine).
1
NAM
NAM
NAM
NAM
NAG
NAG
NAG
NAG
NAM
NAM
NAM
NAM
La synthse du peptidoglycane peut se dcomposer en
3 phases : synthse du prcurseur par une chane enzy-
matique intracytoplasmique ; traverse de la membrane
cytoplasmique laide dun transporteur lipidique ;
polymrisation la face externe de la membrane. Il y a
dabord formation de liaisons osidiques au niveau des
chanes glycaniques ou transglycosylation; ensuite, des
ractions de transpeptidation ralisent les ponts inter-
peptidiques.
Ces ractions de transglycosylation et de transpeptidation
sont effectues par des enzymes appeles protines liant
les pnicillines (PLP). Ce sont en effet les cibles des
-lactamines. Elles se situent la face externe de la
membrane cytoplasmique et nexistent pas chez les
cellules eucaryotes. Cela explique la toxicit slective
des -lactamines pour les bactries.
2. -lactamines
Cette famille comprend un grand nombre de molcules,
la reprsentante la plus ancienne tant une molcule
naturelle, la pnicilline G. Toutes partagent une fonction
chimique indispensable lactivit antibiotique, le cycle
-lactame. On peut les classer en 4 grands groupes : les
pnicillines, les cphalosporines, les carbapnmes
(dont limipnme, Tienam) et les monobactames (dont
laztronam, Azactam).
Les -lactamines inhibent la dernire tape de la synthse
du peptidoglycane, la formation des ponts interpepti-
diques, par blocage des protines liant les pnicillines.
La plupart dentre elles ont un degr dhydrophilie et
une taille leur permettant de franchir la membrane externe
des bactries gram-ngatives par la voie des porines.
Les pnicillines G, V (Oracilline) et M (oxacilline,
Bristopen) en sont cependant incapables, ce qui explique
leur absence dactivit sur les bacilles gram-ngatifs.
Les -lactamines prsentent une analogie de structure
avec un constituant du prcurseur du peptidoglycane, le
dipeptide terminal D-alanine-D-alanine (fig. 2), qui est
le substrat des transpeptidases. Lantibiotique est ainsi
capable de bloquer les transpeptidases en se comportant
comme un substrat-suicide. Leffet direct de cette
inhibition est la bactriostase ou inhibition de croissance
bactrienne. Lactivit bactricide (mort bactrienne)
des -lactamines nest efficace que pour les bactries
en phase de croissance et rsulte de la mise en jeu de
phnomnes secondaires au blocage des protines liant
les pnicillines.
porines de la membrane externe. Ces antibiotiques ont
une activit bactricide sur les bactries sensibles, qui
est cependant lente apparatre.
Les glycopeptides sont aussi des inhibiteurs de la trans-
peptidation. Les molcules de glycopeptide forment une
poche qui permet une interaction strique prcise avec le
dipeptide terminal D-alanine-D-alanine du prcurseur
du peptidoglycane selon un modle cl-serrure . Le
dipeptide est masqu do linhibition.
4. Fosfomycine (Fosfocine)
Cet antibiotique agit lui au dbut de la synthse du
peptidoglycane. Il inhibe une des enzymes intracyto-
plasmiques impliques dans la synthse du prcurseur.
Antibiotiques actifs sur les membranes
Il sagit des polymyxines ou polypeptides (polymyxine
B et polymyxine E ou colistine, Colimycine).
Ces antibiotiques de structure polypeptidique ne sont
actifs que sur les bactries gram-ngatives. Leurs cibles
sont les membranes lipidiques, la membrane externe
dabord, puis la membrane cytoplasmique. La fixation
des polymyxines va dsorganiser la structure de ces
membranes et les rendre permables, ce qui aboutit la
mort rapide de la bactrie.
ou le fonctionnement de lADN
1. Rifampicine ( Rifadine)
Lhydrophobie et la taille de la molcule de rifampicine
expliquent son mauvais passage travers la membrane
externe des bacilles gram-ngatifs et donc sa faible
activit sur ceux-ci, except les Legionella et les
Brucella. Cest en revanche un antituberculeux majeur.
Laction bactriostatique de la rifampicine sexplique
par une inhibition de lARN polymrase et donc de la
transcription de lADN en acide ribonuclique messager
(ARNm). La rifampicine est en outre doue dune
activit bactricide.
2. Quinolones
Il sagit de molcules synthtiques que lon peut diviser
en 2 groupes : les produits les plus anciens, comme les
acides nalidixique (Ngram) et pipmidique (Pipram),
actifs uniquement sur certains bacilles gram-ngatifs
(essentiellement les entrobactries), et les fluoroquino-
lones (ciprofloxacine, Ciflox; norfloxacine, Noroxine ;
ofloxacine, Oflocet ; pfloxacine, Pflacine) dont la
formule chimique inclut un atome de fluor et qui sont
doues dune activit antibactrienne bien meilleure et
dun spectre plus large (quasi-totalit des bactries
gram-ngatives, cocci gram-positifs de type staphylo-
coques, bactries intracellulaires). De nouvelles fluoro-
quinolones en cours de dveloppement ont un spectre
antibactrien encore amlior, avec activit en particulier
sur les autres bactries gram-positives et les anarobies.
ANT I B I OT I QUE S ANT I B ACT R I E NS
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
N
N
O
O
O
O
R'
Analogie strique entre la pnicilline G et le dipeptide
terminal D-Ala-D-Ala du pentapeptide.
2
3. Glycopeptides
Il sagit de la vancomycine (Vancocine) et de la tico-
planine (Targocid).
Ce sont des molcules de grosse taille ce qui explique
leur absence daction sur les bactries gram-ngatives.
Elles sont en effet trop volumineuses pour emprunter les
Pnicilline G Dipeptide D-Ala-D-Ala
H
H
H H
H
H
H
H
N
H
H
H
N
O
O
O
S
O
R
R
3. Inhibiteurs de la synthse des folates
Il sagit des sulfamides et diaminopyrimidines (trim-
thoprime, Wellcoprim).
Les folates et en particulier lacide ttrahydrofolique
sont utiliss dans de nombreuses ractions biochimiques
comme porteurs de substrats monocarbons. Ils sont
ce titre indispensables notamment la synthse des
acides nucliques. Or les bactries, la diffrence des
cellules eucaryotes, ne peuvent assimiler les folates
exognes. Les sulfamides et le trimthoprime sont des
inhibiteurs comptitifs de la synthse de lacide ttra-
hydrofolique. Cette inhibition a pour consquence une
diminution des nuclotides utilisables pour la synthse
des acides nucliques et donc un effet bactriostatique.
En revanche, lassociation des 2 antibiotiques (trim-
thoprime-sulfamthoxazole, Bactrim) est synergique et
bactricide, la voie de synthse de lacide ttrahydro-
folique tant compltement bloque.
4. Nitro-imidazoles
Il sagit du mtronidazole (Flagyl) et de lornidazole
(Tibral).
Ces produits, qui sont aussi des antiparasitaires, ont un
spectre antibactrien limit aux bactries anarobies et
certaines bactries microarophiles (croissant dans une
atmosphre appauvrie mais non dnue doxygne)
comme Helicobacter pylori et Gardnerella vaginalis. La
condition ncessaire leur activit est la rduction intra-
bactrienne de leur groupement nitro-. Les bactries
arobies sont incapables deffectuer cette rduction,
do leur rsistance naturelle. Les drivs rduits oxydent
lADN, au niveau de rgions riches en adnine et thymine,
ce qui aboutit des coupures de lADN responsables de
la mort rapide de la bactrie.
5. Nitrofuranes
Ce sont des antibactriens urinaires (nitrofurantone,
Furadantine) et intestinaux (nifuroxazide, Ercfuryl)
uniquement, car leur diffusion systmique est nulle ou
trs mauvaise. Leur structure et leur mode daction pr-
sentent des similarits avec ceux des nitro-imidazoles :
rduction dun groupement nitro- (les bactries arobies
tant ici capables deffectuer la rduction), induction de
lsions de lADN par les drivs rduits.
protique
1. Rappel sur la traduction ARNm-protine
Celle-ci seffectue au niveau du ribosome bactrien et
est dcompose en 3 phases: initiation, longation et
terminaison (fig. 4). Au cours de la phase dinitiation, la
petite sous-unit 30S du ribosome et un complexe acide
amin-ARN de transfert (ARNt) particulier (formyl-
mthionine-ARNt) se fixent au site dinitiation AUG
dune molcule dARNm: il y a ainsi formation du
complexe dinitiation . Ensuite, la liaison de la grande
sous-unit 50S forme le ribosome 70S.
Cependant, ces nouvelles molcules sont pour le
moment galement plus toxiques que les anciennes.
Les quinolones entranent une inhibition rapide de la
synthse de lADN, suivie rapidement par la mort de la
bactrie. Ces molcules pntrent dans le cytoplasme
bactrien par diffusion passive et vont agir sur leur cible
spcifique : lADN-gyrase. Cette dernire fait partie du
groupe des ADN topo-isomrases, enzymes qui modifient
le degr de torsion de lADN encore appel surenroule-
ment. Or, le contrle prcis du degr de surenroulement
de lADN est capital, notamment lors du droulement de
la rplication et de la transcription. La gyrase est la seule
topo-isomrase bactrienne capable de surenrouler
ngativement lADN.
Au plan molculaire, lactivit de lenzyme est ATP-
dpendante et peut tre dcompose en 3 tapes : formation
dune coupure double-brin de lADN; passage dun
autre segment dADN travers la coupure ; rparation
de la coupure. Aprs la premire phase, lADN et la
gyrase sont lis de manire covalente. La cible des
quinolones est justement ce complexe covalent ADN-
enzyme normalement transitoire mais qui est stabilis
par lantibiotique (fig. 3). Ce complexe va inhiber la
synthse de lADN et donc la croissance bactrienne en
bloquant la progression sur lADN de lADN-polymrase.
Les quinolones sont en fait capables dinhiber, par le
mme mcanisme, une deuxime topo-isomrase,
lADN topo-isomrase IV, dont le rle physiologique est
la dcatnation, cest--dire la sparation des 2 ADN fils
en fin de rplication. Les quinolones possdent donc
2 cibles intracellulaires. Laction bactricide des quino-
lones est encore mal comprise, elle est lie lactivation
de certaines synthses protiques.
Mcanisme daction des quinolones.
La sous-unit A de lADN-gyrase, ainsi que le domaine C-
terminal de la sous-unit B, sont impliqus dans la raction
de coupure-refermeture de lADN, alors que le domaine N-
terminal de la sous-unit B porte lactivit ATPasique. Les
quinolones (reprsentes par des cercles) bloquent le cycle
enzymatique ltat de complexe de clivage (complexe covalent
ADN-gyrase au niveau de la coupure double-brin de lADN).
3
A
A
B B
ATP ATP
ADN
Vient alors la phase dlongation, o les acides amins
sincorporent de faon squentielle. Cette phase est elle-
mme divise en 3 tapes : reconnaissance, transfert
peptidique et translocation. Dans ltape de reconnais-
sance, une molcule dacide amin-ARNt se fixe au site
A du ribosome (site accepteur), la nature de lacide
amin tant dtermine par le codon prsent au site A.
Ensuite vient ltape de transfert du peptide en formation
(activit peptidyl-transfrase), du site P (site peptidyl)
vers le site A: la chane peptidique est allonge dune
unit. Enfin, ltape de translocation ramne le peptide
du site A au site P.
Ce processus dincorporation des acides amins se rpte
jusqu ce quun codon de terminaison soit reconnu sur
lARNm. Il y a alors libration du peptide, sparation du
ribosome et de lARNm et dissociation des 2 sous-units.
2. Aminosides
Ce sont des antibiotiques large spectre, les molcules
les plus utilises tant la gentamicine (Gentalline), la
ntilmicine (Ntromicine) et lamikacine (Amiklin). Le
ribosome est leur cible principale mais les aminosides
ont en fait des effets pliotropes sexerant aussi au
niveau des membranes externe et cytoplasmique et
du complexe dinitiation de la rplication de lADN.
Pour accder au ribosome, leur principal obstacle est la
membrane cytoplasmique. En effet, les aminosides sont
des molcules de petite taille, mais trs hydrophiles. Ils
ne peuvent traverser les lipides de la membrane par
diffusion passive mais par un processus requrant de
lnergie. Deux phases successives nergie-dpendantes
(EDP pour Energy Dependent Phase) sont individualises.
La phase EDP I consiste en une accumulation lente et
aboutit un effet bactriostatique. Lors de la phase EDP
II, les aminosides saccumulent rapidement et provo-
quent un effet bactricide. Les concentrations lint-
rieur de la cellule bactrienne sont alors environ 100 fois
plus leves que celles du milieu extrieur.
Labsence de ce transport actif chez les bactries anarobies
strictes et les streptocoques-entrocoques explique leur
rsistance naturelle aux aminosides par impermabilit.
Cependant, dans le cas des streptocoques-entrocoques,
lassociation avec une -lactamine restaure lactivit des
aminosides (en labsence dune rsistance par inactivation
surajoute, voir chapitre sur les mcanismes de rsistance).
En effet, la -lactamine, en dsorganisant les enveloppes
bactriennes, permet lentre des aminosides dans le
cytoplasme.
La fixation des aminosides sur des sites multiples au
niveau du ribosome (sous-unit 30S surtout) engendre
des distorsions de la structure densemble de celui-ci et
en consquence inhibe toutes les tapes de la traduction.
Il y a de plus synthse de protines anormales en raison
de nombreuses erreurs de lecture du code gntique
induites par les aminosides.
linverse des autres antibiotiques inhibiteurs des
synthses protiques, les aminosides ont une activit
bactricide rapide et puissante. Celle-ci est en grande
partie due une perte de lintgrit fonctionnelle de la
membrane cytoplasmique, en raison notamment de
lincorporation membranaire de protines anormales.
Cette altration membranaire entrane en particulier une
augmentation majeure de laccumulation intracyto-
plasmique des aminosides (cest la phase EDP II),
aboutissant un blocage complet de la traduction.
3. Ttracyclines (dont doxycycline, Vibramycine)
Ces antibiotiques ont une action essentiellement bactrio-
statique, leur spectre antibactrien est large (mais les
rsistances acquises sont frquentes) et comprend en par-
ticulier les bactries intracellulaires comme les Chlamydia
et les mycoplasmes. Ils pntrent dans la bactrie par dif-
fusion passive. Lantibiotique se lie ensuite de faon
rversible la sous-unit 30S du ribosome, proximit
du site A. La prsence de ttracycline ce niveau bloque
ltape de reconnaissance de la phase dlongation.
4. Macrolides, lincosamides, streptogramines
(MLS)
Il sagit des macrolides dont lrythromycine (Erythro-
cine), des lincosamides (clindamycine, Dalacine) et des
synergistines (pristinamycine, Pyostacine) ou MLS.
P A
30S
50S
f-Met - ARNt
Site AUG
ARNm 3' 5'
A - Initiation
P A P A P A
AA - ARNt
Reconnaissance Transfert peptidique Translocation
3' 5'
B - longation
Reprsentation schmatique de la traduction (biosynthse
protique) chez les bactries.
4
P A
3' 5'
Polypeptide
Polypeptide
Site UAA (ou UAG ou UGA)
C - Terminaison
Il peut dabord sagir de mutations chromosomiques
ponctuelles, qui gnralement vont se traduire par une
altration de la cible dun antibiotique et donc par une
perte daffinit antibiotique-cible. Certains antibiotiques
exposent plus particulirement au risque de slection de
mutants rsistants, surtout lorsquils sont utiliss en
monothrapie : quinolones, rifampicine, fosfomycine,
acide fusidique.
Un second mcanisme est lintgration dans le chromo-
some de la bactrie dun fragment de chromosome
dune autre espce bactrienne (taxonomiquement
proche) et donc de gnes (ou de portions gniques)
trangers. Cela se traduit aussi gnralement par une
altration de la cible dun antibiotique.
La bactrie peut aussi acqurir des gnes de rsistance
aux antibiotiques par lintermdiaire dlments gntiques
mobiles, les plasmides et les transposons. Les plasmides
se rpliquent de faon autonome, ce qui nest pas le cas
des transposons. Ceux-ci doivent donc sintgrer soit
dans le chromosome bactrien, soit dans un plasmide
pour tre rpliqus. Ils ont par ailleurs une facult de
translocation facile dun endroit du chromosome un
autre ou bien du chromosome un plasmide. Les plasmides
et les transposons se propagent souvent rapidement
dune bactrie une autre, parfois mme appartenant
une espce diffrente, ce qui explique leur rle trs
important dans la dissmination des rsistances bact-
riennes (on parle de rsistances transfrables).
Enfin, des lments dintgration pour les gnes de
rsistance aux antibiotiques, appels intgrons, ont t
dcrits dans le chromosome bactrien de trs nombreuses
espces. Ces lments se comportent comme des points
chauds de recombinaison permettant lintgration et
lexpression regroupes de plusieurs gnes de rsistance
aux antibiotiques. Ces intgrons jouent galement un
rle important dans la dissmination des rsistances.
Au niveau biochimique, on peut distinguer 4 grands
mcanismes de rsistance : linactivation enzymatique,
limpermabilit par altrations des membranes bact-
riennes, la promotion dun efflux de lantibiotique hors
de la bactrie et enfin laltration de la cible de lanti-
biotique conduisant un dfaut daffinit. La mme
bactrie peut cumuler diffrents mcanismes de rsistance
un antibiotique donn, cela conduisant gnralement
un haut niveau de rsistance.
Inactivation enzymatique
1. -lactamases
Ces enzymes agissent en ouvrant le cycle -lactame
et sont les principales responsables de la rsistance aux
-lactamines dans le monde bactrien en gnral.
Cependant, des inhibiteurs de -lactamases, comme
lacide clavulanique, le tazobactam ou le sulbactam, ont
t dcouverts et sont utiliss gnralement en association
avec une -lactamine: amoxicilline-acide clavulanique
(Augmentin) ; pipracilline-tazobactam (Tazocilline).
Dune faon gnrale, les -lactamases diffrent par
leur spectre dactivit et leur sensibilit aux inhibiteurs.
Ces 3 groupes dantibiotiques ont une structure chimique
diffrente mais un spectre antibactrien (bactries gram-
positives, cocci gram-ngatifs, Chlamydia, myco-
plasmes, certains bacilles gram-ngatifs : Legionella,
Campylobacter, Helicobacter) et un mcanisme daction
similaires. Labsence dactivit sur les autres bacilles
gram-ngatifs sexplique par leur incapacit franchir
la membrane externe, en raison notamment de leur
hydrophobie.
Les macrolides et les lincosamides sont dous dune
activit antibactrienne qui est le plus souvent uniquement
bactriostatique. Les synergistines, encore appeles
streptogramines, sont quant elles formes de 2 composs
bactriostatiques, A et B, mais qui sont synergiques,
do une action bactricide de lassociation.
Ces molcules se fixent sur la sous-unit 50S, en parti-
culier au niveau dune portion bien prcise de lARN
ribosomal 23S. La fixation se situe au voisinage du site
P et conduit un arrt de llongation par inhibition du
transfert peptique.
5. Phnicoles : chloramphnicol
et thiamphnicol (Thiophnicol)
Leur spectre antibactrien est large et leur action le plus
souvent bactriostatique. Le mode daction du chloram-
phnicol est proche de celui des MLS : il se fixe sur la
sous-unit 50S au niveau de lARN ribosomal 23S,
proximit des sites de liaison pour les antibiotiques de la
famille des MLS et inhibe llongation en empchant le
transfert peptidique.
6. Acide fusidique (Fucidine)
Il sagit dun antibactrien de nature strolique, donc
hydrophobe, cela explique sa mauvaise activit sur les
bacilles gram-ngatifs. Il est utilis avant tout comme
antistaphylococcique. Lacide fusidique bloque llon-
gation de la traduction au niveau de la phase de translo-
cation du peptide.
7. Oxazolidinones
Un reprsentant de cette famille, le linzolide, doit tre
commercialis prochainement. Son spectre antibactrien
est limit aux bactries gram-positives. La rsistance
naturelle des bactries gram-ngatives est lie une
excrtion active de lantibiotique. Les oxazolidinones
inhibent la synthse protique un stade trs prcoce :
elles empchent la formation du complexe dinitiation
en se fixant sur la grande sous-unit 50S.
Mcanismes de rsistance
aux antibiotiques
Bases gntiques et biochimiques
Les antibiotiques ayant par dfinition la vocation dli-
miner les bactries, ils exercent forcment une pression
de slection majeure. Les bactries ont donc dvelopp
de multiples mcanismes de variabilit gntique leur
permettant de survivre.
Plusieurs espces de bacilles gram-ngatif sont naturel-
lement rsistantes certaines -lactamines en raison de
la production intrinsque dune -lactamase chromoso-
mique caractristique de lespce (tableau I). Mais les
-lactamases sont surtout trs largement impliques
dans la rsistance acquise aux -lactamines, principalement
des bactries gram-ngatives (tableau II), mais aussi de
certaines bactries gram-positives comme par exemple
Staphylococcus aureus. Plus de 90 % des souches
cliniques de cette espce hbergent un plasmide codant
une pnicillinase. Ces souches pnicillinase + restent
cependant sensibles aux pnicillines M (oxacilline,
Bristopen) et aux associations pnicilline-inhibiteur.
2. Enzymes modificatrices des aminosides
Elles sont capables deffectuer lune de ces 3 ractions
chimiques : actylation, nuclotidylation ou phosphory-
lation. Quelques espces bactriennes produisent natu-
rellement une telle enzyme modificatrice. Cependant, la
plupart des enzymes dcrites sont dorigine plasmidique
ou transposable et sont donc responsables dune rsistance
acquise aux aminosides. Linactivation enzymatique est
le mcanisme le plus frquent de rsistance acquise aux
aminosides. Ces enzymes modificatrices diffrent entre
elles, comme dans le cas des -lactamases, par leur
spectre dactivit, donc par les phnotypes de rsistance
quelles entranent. Chez les bactries gram-positives,
ce sont la gentamicine (Gentalline) et la ntilmicine
(Ntromicine) qui sont le moins frquemment touches
par la rsistance, alors que ce sont lamikacine
(Amiklin) et lispamicine (Ispalline) qui sont les
moins touches chez les bactries gram-ngatives.
Altrations des membranes bactriennes
Chez les bactries gram-ngatives, des mutations
chromosomiques peuvent conduire la perte ou
laltration de certaines porines de la membrane externe,
avec pour consquence habituellement une rsistance
croise plusieurs familles dantibiotiques (certaines
-lactamines, chloramphnicol, ttracyclines, quino-
lones, trimthoprime). Cela se voit notamment chez
certains genres dentrobactries hospitalires comme
les Klebsiella, les Enterobacter et les Serratia ainsi que
chez Pseudomonas ruginosa ou bacille pyocyanique.
De plus, dans cette dernire espce, la rsistance limi-
pnme (Tienam), qui touche environ 15 % des souches
en France, sexplique par un dficit en une porine, la
porine D2, qui a un rle spcifique dans la pntration
de limipnme. Chez le bacille pyocyanique toujours,
la rsistance croise lensemble des aminosides par
impermabilit se rencontre de faon non exceptionnelle.
Efflux actif
La rsistance par efflux actif est largement prsente chez
les bacilles gram-ngatifs : entrobactries et surtout
bacille pyocyanique. Elle se caractrise par une rsistance
souvent croise pour de nombreux antibiotiques (certaines
-lactamines, fluoroquinolones, ttracyclines, chloram-
Espce bactrienne Caractristiques
de la -lactamase
Klebsiella Pnicillinase avec hydrolyse
Citrobacter diversus des aminopnicillines (amoxicilline,
Clamoxyl) et des carboxypnicillines
(ticarcilline, Ticarpen) mais pas
des cphalosporines
Expression constitutive
(en permanence) bas niveau
Sensibilit aux inhibiteurs
de -lactamase
Entrobactries : Cphalosporinase avec hydrolyse
Citrobacter freundii des aminopnicillines
Enterobacter et des cphalosporines de 1
re
voire
Morganella de 2
e
gnration
Proteus indole +*
Providencia Expression inductible (dclenche
Serratia par la mise en prsence avec
Autres bacilles une -lactamine inductrice)
gram-ngatifs :
Pseudomonas Rsistance aux inhibiteurs
ruginosa de -lactamase
Acinetobacter
baumannii Possibilit de slectionner
des mutants hyperproducteurs
constitutifs (voir tableau II)
Yersinia Phnotype mixte avec hydrolyse
enterocolitica des aminopnicillines,
des carboxypnicillines,
des cphalosporines de 1
re
et 2
e
gnrations
de -lactamase
Bacteroides fragilis Cphalosporinase avec hydrolyse
et espces des aminopnicillines et de toutes
apparentes les cphalosporines lexception
de certaines cphalosporines
de 2
e
gnration, les cphamycines
(cfoxitine, Mefoxin et cfottan,
Apacef)
de -lactamase
* cest--dire lensemble des Proteus except Proteus mirabilis.
Rsistance naturelle aux -lactamines
par production de -lactamase
chromosomique chez les bacilles
gram-ngatifs
TABLEAU I
phnicol, trimthoprime), comme cest le cas pour la
rsistance par altration de porine. En fait, les 2 mca-
nismes (efflux actif et altration de porines) sont le plus
souvent associs, cela conduisant un dficit important
daccumulation de lantibiotique.
Lefflux actif existe aussi chez les bactries gram positives :
la rsistance aux fluoroquinolones de S. aureus et du
pneumocoque peut tre due un tel mcanisme, de
mme pour la rsistance aux macrolides chez les
staphylocoques, le pneumocoque et le streptocoque A.
Altration de la cible de lantibiotique
1. -lactamines
La rsistance aux -lactamines par altration des protines
liant les pnicillines est surtout vue chez les bactries
gram-positives. Les modifications des protines liant les
pnicillines peuvent tre de nature qualitative ou quanti-
tative. En cas de modification qualitative, il y a incorpo-
ration dans le chromosome de matriel gntique tranger.
Les 2 meilleurs exemples sont les rsistances observes
chez S. aureus et chez le pneumocoque.
Chez S. aureus, la rsistance aux pnicillines du groupe
M (oxacilline, Bristopen), qui reprsentent environ un
tiers des souches isoles lhpital, sexplique par lac-
quisition dune nouvelle protine liant les pnicillines,
la PLP2a. Cette protine, capable elle seule de catalyser
la synthse du peptidoglycane, est code par le gne
mecA qui est dorigine exogne et provient trs proba-
blement dune espce de staphylocoque coagulase
ngative. La PLP2a prsente trs peu daffinit pour
lensemble des -lactamines, do une rsistance croise.
Chez le pneumocoque de sensibilit diminue aux
-lactamines, dont la frquence est en augmentation
constante et reprsente actuellement environ un tiers des
souches en France, il y a synthse dune ou de plusieurs
protines liant les pnicillines mosaques (prsentant
une affinit diminue pour les -lactamines) par recombi-
naison des gnes de protines liant les pnicillines avec
des gnes homologues dautres espces de streptocoques.
Les modifications quantitatives des protines liant les
pnicillines se rencontrent par exemple chez les entro-
coques. Ces bactries nont, intrinsquement, quune
sensibilit modre aux -lactamines car certaines de
leurs protines liant les pnicillines sont daffinit rduite
pour les -lactamines. De plus, certaines souches sont
capables dhyperproduire ces protines pour devenir
cette fois franchement rsistantes.
2. Glycopeptides
Ces molcules sont trs importantes dans le traitement
des infections dues aux bactries gram-positives, car
elles restent habituellement actives sur les souches
multirsistantes notamment de S. aureus rsistant la
mticilline (SARM) et dentrocoques.
Ce nest quaprs 30 ans dutilisation quune rsistance
acquise ces produits est apparue, en 1987, chez les
entrocoques. Cette rsistance des entrocoques est
devenue relativement frquente et donc proccupante
Type de -lactamase Caractristiques
Pnicillinases Rsistance transfrable
plasmidiques
Expression habituellement
constitutive et de haut niveau
Rsistance aux pnicillines
et un moindre degr
aux cphalosporines
de 1
re
et de 2
e
gnrations
de -lactamase
Rsistance transfrable
Enzymes drives des prcdentes
par mutation(s) avec substitution(s)
dacide amin entranant une perte
de la sensibilit aux inhibiteurs
de -lactamase
Enzymes drives des pnicillinases
plasmidiques par mutation(s)
avec substitution(s) dacide amin
entranant une hydrolyse des
cphalosporines de 3
e
gnration
(C3G) : cfotaxime, Claforan ;
ceftriaxone, Rocphine ;
ceftazidime, Fortum
Rsistance non transfrable
Mutation dans le gne rgulateur
de la scrtion de cphalosporinase
chromosomique (voir tableau I)
conduisant une hyperproduction
constitutive avec hydrolyse des
cphalosporines de 3
e
gnration
Acquisition de plasmides codant
des -lactamases apparentes
aux cphalosporinases
chromosomiques
Expression haut niveau avec
hydrolyse des cphalosporines
de 3
e
gnration
Hydrolyse de limipnme
(Tienam) ; dcrit chez des souches
isoles de Enterobacter et Serratia:
cphalosporines de 3
e
gnration
non touches; dcrit aussi chez
P. ruginosa au Japon : hydrolyse
de toutes les -lactamines
Rsistance acquise aux -lactamines
par production de -lactamase
chromosomique chez les bactries
gram-ngatives
TABLEAU I
Pnicillinases
plasmidiques
de type IRT
(pour Inhibitor
Resistant TEM)
-lactamases
plasmidiques
spectre tendu
Cphalosporinases
hyperproduites
(encore appeles
drprimes)
Cphalosporinases
plasmidiques (rares)
Carbapnmases
(trs rares)
dans certains pays, comme les tats-Unis. Ce nest pas
le cas en France mais des situations pidmiques sont
cependant possibles. Les entrocoques rsistants ont
acquis un opron de gnes trs sophistiqu leur permettant
de modifier la structure du prcurseur du peptidoglycane.
Lextrmit D-alanine-D-alanine, cible des glycopeptides,
est remplace par un motif sans affinit pour ceux-ci, le
plus souvent D-alanine-D-lactate. Le caractre facilement
transfrable, par le biais de plasmides, de cette rsistance
(dentrocoque entrocoque de mme espce ou non et
mme dautres genres bactriens) explique son important
potentiel de dissmination.
Jusqu ces dernires annes, la rsistance la vanco-
mycine nexistait pas chez S. aureus et tait franchement
exceptionnelle chez les staphylocoques coagulase
ngative. La rsistance isole la ticoplanine tait
connue (de mcanisme inexpliqu) mais rare chez les
staphylocoques coagulase ngative.
Depuis 1997, un phnomne nouveau et trs inquitant
pour lavenir est apparu, lmergence de souches de
staphylocoques et surtout de S. aureus rsistant la
mticilline prsentant une sensibilit diminue aux glyco-
peptides (souches dites GISA, pour glycopeptide interme-
diate Staphylococcus aureus). La frquence de ce phno-
mne, son potentiel de dissmination et son influence sur
lefficacit du traitement restent valuer prcisment. Le
mcanisme impliqu est compltement diffrent de celui
dvelopp par les entrocoques. Il sagit apparemment
dun pigeage des glycopeptides au niveau des parties les
plus externes du peptidoglycane, les empchant ainsi
datteindre leur cible, le peptidoglycane en formation en
regard de la membrane cytoplasmique.
3. Quinolones
Le principal mcanisme de rsistance ces antibiotiques
consiste en la survenue dune ou de plusieurs mutations
chromosomiques dans les gnes qui codent les enzymes-
cibles, lADN-gyrase (gnes gyrA et gyrB) et lADN topo-
isomrase IV (gnes parC et parE). Ces mutations se tra-
duisent par une substitution dacide amin au niveau de
rgions critiques de lenzyme pour la fixation de lanti-
biotique et conduisent une perte daffinit. Plusieurs
mutations peuvent sadditionner dans une mme souche
(mutations dans les gnes de topo-isomrases, mais aussi
mutations conduisant soit une altration de permabilit
ou un efflux actif), cela allant gnralement de pair avec
une lvation du niveau de rsistance.
Les bases gntiques de la rsistance aux quinolones
consistent donc en la survenue de mutations chromoso-
miques. Cependant, un cas isol de rsistance plasmi-
dique et transfrable aux quinolones a t rcemment
dcrit chez une souche dentrobactrie (Klebsiella).
4. Macrolides, lincosamides, streptogramines
(MLS)
Laltration de la cible est le mcanisme de rsistance aux
macrolides, lincosamides, streptogramines le plus fr-
quent, il est largement rpandu dans les diffrents genres
bactriens naturellement sensibles. Les bactries rsis-
tantes ont acquis un gne, port par un plasmide ou un
transposon, codant pour une mthylase. Celle-ci va
dimthyler une adnine de la rgion de lARN riboso-
mal 23S faisant partie du site actif des macrolides, des lin-
cosamides et du facteur B des synergistines. Les souches
productrices de mthylase prsentent donc gnralement
un phnotype de rsistance croise pour ces 3 classes
dantibiotiques, que lon appelle phnotype MLS
B
. La
rsistance nest cependant pas croise quand 2 conditions
sont runies : la mthylase nest pas produite de faon
constitutive (cest--dire en permanence), mais de faon
inductible (cest--dire normalement rprime et induite
par la mise en prsence avec lantibiotique) ; seuls certains
antibiotiques de la famille des MLS sont inducteurs. Le
meilleur exemple est la rsistance inductible aux MLS de
S. aureus, o seuls les macrolides 14 (rythromycine,
Erythrocine ; roxithromycine, Rulid ; clarithromycine,
Zeclar) et 15 atomes de carbone (azithromycine,
Zithromax) sont touchs (car seuls inducteurs de la
production de mthylase). En revanche, les macrolides
16 atomes (spiramycine, Rovamycine; josamycine,
Josacine), les lincosamides et le facteur B des synergis-
tines restent actifs sur ces souches.
Les synergistines conservent gnralement leur activit
sur les souches rsistantes au facteur B par production de
mthylase, car le facteur A nest pas touch par la rsistance
et la synergie entre les 2 facteurs est habituellement
conserve. I
Les -lactamines et les glycopeptides ont une
action bactricide, ils inhibent la dernire tape
de la synthse du peptidoglycane, la formation
des ponts peptiques. La rsistance aux -lactamines
est essentiellement lie la scrtion de -lactamases
chez les bactries gram ngatif, laltration
des protines liant les pnicillines (PLP) est
un second mcanisme au moins aussi important
chez les bactries gram-positives.
Parmi les antibiotiques inhibant la synthse
protique, les aminosides sont les seuls dous
dune activit bactricide puissante.
La rsistance aux aminosides est essentiellement
due lacquisition denzymes modificatrices.
Les quinolones sont bactricides et bloquent
le fonctionnement de 2 ADN topo-isomrases
bactriens, la gyrase et la topo-isomrase IV.
La rsistance est le plus souvent lie
la modification par mutation de la structure
de ces enzymes avec perte daffinit.
Points Forts retenir
Berche P,Gutmann L,Levy Y.Antibiotiques.Med Thera 1997;hors srie n
o
1.
Courvalin P, Philippon A. Mcanismes biochimiques de la rsistance
bactrienne aux agents antibactriens. In : Le Minor L, Veron M
(eds). Bactriologie mdicale. Paris : Flammarion, 1989 ; 332-55.
Courvalin P, Drugeon H, Flandrois JP, Goldstein F. Bactricidie :
aspects thoriques et thrapeutiques. Paris : Maloine, 1990.
POUR EN SAVOIR PLUS
2172 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Choc septique
tiologie, physiopathologie, diagnostic, traitement
DR Ghislaine LELEU, DR Lilia SOUFIR, PR Benot SCHLEMMER
Service de ranimation mdicale, hpital Saint-Louis, 75475 Paris cedex 10.
Le choc septique est une complication des infections
acquises en ville (communautaire) ou lhpital (noso-
comiale). Il reprsente environ 3% des admissions en
ranimation et sa mortalit est estime 45%. Il ncessi-
te une prise en charge rapide en ranimation. Il a t
dfini de faon consensuelle par un certain nombre
dexperts comme lassociation dune hypotension art-
rielle persistante aprs un remplissage vasculaire, de
signes cliniques et biologiques tmoignant dune dys-
fonction dorganes et de signes dinfection.
tiologie
La prsence dun micro-organisme dans le sang ou
lintrieur dun tissu habituellement strile va induire
chez lhte une rponse inflammatoire qui dfinit lin-
fection. Le choc septique est lexpression clinique la
plus grave de cette rponse inflammatoire divise sch-
matiquement en trois stades. Ceux-ci correspondent
lvolution dun mme processus physiopathologique :
sepsis non svre, sepsis svre et choc septique (voir :
Pour approfondir 1). Toutes les infections ne progres-
sent pas vers un tat de choc. Linstauration rapide dun
traitement anti-infectieux et (ou) les dfenses naturelles
de lorganisme permettent le plus souvent de les juguler
ds le stade de sepsis non svre. Dans certains cas,
linverse, lvolution pjorative peut tre extrmement
rapide et le patient peut prsenter des signes de choc
avant mme que linfection ait pu tre diagnostique.
Les germes en cause sont tout autant les bactries gram-
ngatives (Escherichia coli, mningocoque...) que
gram-positives (staphylocoque, streptocoque, pneumo-
coque...). Il sagit plus rarement des levures, champi-
gnons, virus ou protozoaires (Plasmodium falciparum).
Lvnement initiateur de la rponse inflammatoire est
la libration par le micro-organisme dun certain
nombre de substances. Il peut sagir de dbris de paroi
(peptidoglycane des bactries gram-positives, acide tei-
choque...), dexotoxines (produites par les bactries
gram-positives) ou dendotoxines (lipopolysaccharides
de la paroi des bactries gram-ngatives). Ces diffrents
produits ont une cible humorale : activation du compl-
ment avec libration de C3A et du C5A et du facteur XII
(facteur de contact). Ils activent galement les mono-
cytesmacrophages et entranent une libration des
cytokines (TNF, IL1, IL6, IL8...). Une rponse adapte
la dfense anti-infectieuse permet une radication ou un
arrt de la croissance du micro-organisme et la neutrali-
sation dventuelles toxines. La rponse devient inadap-
te lorsquelle dpasse ce simple objectif, que la cascade
inflammatoire samplifie et perd ses mcanismes dau-
torgulation. Les diffrents mdiateurs induisent alors
des lsions cellulaires et tissulaires responsables de lap-
parition des signes cliniques et biologiques du sepsis
svre et du choc septique. Les raisons pour lesquelles
la rponse une infection peut voluer vers la constitu-
tion dun choc septique ne sont pas parfaitement com-
La libration, par un micro-organisme infectant, dun
certain nombre de substances (lipopolysaccharide, exo-
toxine...) induit chez lhte infect une rponse inflam-
matoire qui aboutit la production de mdiateurs, res-
ponsables des signes cliniques et biologiques observs au
cours des tats septiques et dont la finalit est daider
lradication du foyer infectieux. Dans certains cas, lac-
tivation en cascade des mdiateurs (par exagration de la
rponse inflammatoire) va tre responsable de lappari-
tion de lsions conduisant la constitution dun tat de
choc septique.
Ces diffrents mdiateurs sont responsables dune
vasodilatation des territoires artriels et veineux et dune
hyporactivit aux agonistes vasoconstricteurs aboutis-
sant une vasodilatation et une hypovolmie. cette
atteinte vasculaire priphrique sassocient des anoma-
lies de distribution des dbits sanguins rgionaux et une
atteinte de la microcirculation qui gnrent une altra-
tion des capacits tissulaires dextraction de loxygne
alors mme que ltat septique induit une augmentation
de sa consommation. La traduction clinique va tre lap-
parition dune hypotension et dun certain nombre de
dysfonctions dorganes traduisant une hypoxie tissulaire.
Les dfinitions des tats septiques telles quelles sont
actuellement proposes ne doit pas faire perdre de vue
quil sagit de lvolution dun mme processus patholo-
gique voluant vers la gravit. Ainsi, lapparition de
signes de dysfonction dorganes ou plus simplement de
marbrures cutanes doivent faire lobjet dune prise en
charge rapide, avant mme lapparition dune hypoten-
sion artrielle.
prises. Dans certains cas, on peut voquer la virulence
particulire dun germe. Mais le mme agent infectieux
ne produira pas ncessairement les mmes effets chez
des sujets diffrents et il existe vraisemblablement une
prdisposition gntique de lhte.
Physiopathologie
Ltat infectieux augmente les besoins tissulaires en
oxygne. La couverture normale de ces besoins fait
intervenir une augmentation de lapport en oxygne au
sein des diffrents organes et une augmentation de l'ex-
traction de loxygne par les tissus. Laugmentation de
lapport en oxygne ncessite donc une augmentation
du dbit cardiaque par le biais dune augmentation de la
frquence cardiaque. Lintrication de perturbations cir-
culatoires, endothliales et mtaboliques, induites par
les mdiateurs prcdemment cits va entraver cette
rponse et aboutir la constitution de ltat de choc sep-
tique caractris par une vasodilatation, une altration
des capacits dextraction de loxygne et une dysfonc-
tion myocardique.
1. Vasodilatation
La vasoplgie est constamment observe au cours des
tats septiques et du choc septique. Elle est la consquence
dune attente vasculaire priphrique et sassocie une
hyporactivit aux agonistes vasoconstricteurs endognes.
Laltration du tonus vasculaire serait lie laugmenta-
tion de la production du monoxyde dazote mdie par la
L-arginine. La diminution des rsistances vasculaires pri-
phriques, associe des troubles de la permabilit capil-
laire, aboutit la constitution dune hypovolmie efficace
dont la rsultante clinique est une hypotension.
2. Altration des capacits dextraction
de loxygne
Ce dfaut dextraction priphrique de loxygne est en
rapport avec des perturbations de la distribution du dbit
sanguin entre les diffrents organes et au sein dun
mme organe. Il existe, en effet, une diminution de la
perfusion des territoires msentriques et musculo-cuta-
ns au profit des territoires cardiaques et crbraux.
Cette disparit des dbits rgionaux est amplifie par
une altration de la microcirculation dans chaque orga-
ne. Celle-ci rsulte dune augmentation de la permabi-
lit micro-vasculaire (responsable ddme interstitiel),
de lsions tissulaires et endothliales induites par les
diffrents mdiateurs. Lensemble de ces phnomnes
est responsable dune anomalie de lutilisation tissu-
laire de loxygne et donc d'une hypoxie tissulaire.
3. Dysfonction myocardique
En rponse linfection, la vasodilatation systmique
est habituellement suivie dune augmentation du dbit
cardiaque par lintermdiaire du barorflexe. Cest ce
que lon observe au cours du sepsis ou du sepsis svre.
Au cours du choc septique, il existe une dpression de la
fonction systolique ventriculaire. Elle serait induite par
des mdiateurs librs au cours de linflammation
(endotoxines et TNF). Cette dysfonction myocardique
semble tre prcoce, mais elle est initialement masque
par lhypovolmie qui exerce un effet favorable sur la
fonction ventriculaire gauche en diminuant la post-char-
ge. Au cours de lvolution du choc, latteinte myocar-
dique compromet les possibilits dlvation du dbit
cardiaque et limite donc les possibilits daugmenter la
dlivrance en oxygne. Elle participe ainsi lhypoten-
sion et lhypoxie tissulaire.
Diagnostic
lments du diagnostic
Le choc septique se caractrise par une hypotension
artrielle et des signes cliniques et biologiques de dys-
fonctions dorganes et dinfection.
1. Signes gnraux dtat septique
Ils comprennent lhyperthermie (> 38C) ou lhypother-
mie (< 36C), la tachypne (frquence respiratoire >
20/min), la tachycardie (> 90/min), lhyperleucocytose
(> 12 000/mm
3
) ou la leucopnie (< 4 000/mm
3
).
2. Manifestations cardiovasculaires
Lhypotension (< 90 mmHg) ou la rduction de la pres-
sion artrielle systolique de plus de 40 mmHg par rap-
port aux valeurs habituelles (en labsence dautre cause
dhypotension) est initialement la consquence de lhy-
povolmie relative induite par la vasoplgie. Cest la
persistance de cette hypotension aprs un remplissage
vasculaire qui dfinit ltat de choc septique.
3. Signes cliniques et biologiques de dysfonction
dorganes
Ils sont la consquence de lhypoxie tissulaire et des
troubles de la microcirculation. Tous les organes peu-
vent tre touchs, mais lintensit des symptmes est
variable, notamment lorsque le patient est vu prcoce-
ment. Ces dysfonctions dorganes peuvent aboutir un
syndrome de dfaillance multiviscrale (SDMV), vo-
luant pour son propre compte malgr le contrle du
foyer infectieux initial.
Les manifestations cutanes sont souvent prcoces et
tmoignent dune redistribution du dbit sanguin vers
dautres territoires. Il sagit dune diminution de temps
de recoloration cutane, de marbrures des extrmits,
des genoux ou gnralises. Elles peuvent prcder la
B 127
chute de la tension artrielle et tre initialement rgres-
sives au cours du remplissage vasculaire.
Latteinte neurologique peut se traduire par une agita-
tion, une confusion ou un coma.
Latteinte rnale est initialement la consquence dune
hypoperfusion. Elle se traduit cliniquement par une oli-
gurie et biologiquement par une insuffisance rnale
fonctionnelle.
Une ncrose tubulaire apparat secondairement.
Latteinte pulmonaire ralise parfois un tableau de syn-
drome de dtresse respiratoire aigu (SDRA) en rapport
avec un dme lsionnel (voir : Pour approfondir 2).
Latteinte de la muqueuse digestive peut tre respon-
sable de lsions ulcreuses gastriques et dischmie
msentrique.
Les anomalies biologiques :
- llvation de la lactatmie est le reflet de lhypoxie
tissulaire (mtabolisme anarobie) et de linhibition de
la pyruvate dshydrognase du cycle de Krebs, induite
par lendotoxine. Son apparition tmoigne du passage
dune situation adapte un tat septique la phase de
choc septique. Son importance est un facteur pronos-
tique pjoratif ;
- les anomalies de lhmostase sont le plus souvent le
fait dune coagulation intravasculaire dissmine
(CIVD) ;
- latteinte hpatique est initialement et essentielle-
ment biologique : lvation des phosphatases alcalines
et des transaminases. Secondairement, un ictre peut
apparatre, et plus tardivement une insuffisance hpa-
tocellulaire ;
- une dysrgulation glucidique avec hyperglycmie et
rsistance linsulinothrapie est frquente ;
- il existe une augmentation du catabolisme protidique
avec hypoalbuminmie par redistribution vers les
espaces extravasculaires, et diminution de sa synthse
sous laction de lIL1 au profit de la synthse des pro-
tines inflammatoires.
tude hmodynamique
Lorsquil est pratiqu, le cathtrisme cardiaque droit (par
sonde de Swan-Ganz) met en vidence un profil hmody-
namique assez caractristique retrouvant : un syndrome
hyperkintique avec index cardiaque lev
(> 3,2 L/min/m
2
), des pressions de remplissage (prchar-
ge) droite (POD) et gauche (pression artrielle pulmonaire
docclusion ou pression capillaire pulmonaire) habituelle-
ment abaisses, des rsistances artrielles systmiques
basses, une diffrence artrio-veineuse (DAV) en oxygne
rduite (< 3,5 volumes pour 100 mL) refltant la rduc-
tion anormale de la consommation doxygne tissulaire.
Secondairement, peuvent apparatre une hypokinsie
(diminution de lindex cardiaque), et une lvation des
rsistances artrielles systmiques qui natteignent nan-
moins jamais les valeurs observes lors des chocs cardio-
gniques ou hypovolmiques. Ces signes sont la traduc-
tion de lincomptence myocardique.
Prsentations cliniques
Lhypotension artrielle systmique fait partie de la dfi-
nition de ltat de choc septique. La pertinence clinique
dune distinction entre tat infectieux svre et choc
septique est discutable. Il faut souligner limportance
dune reconnaissance prcoce des signes dhypoperfu-
sion tissulaire et de dysfonctions dorganes dbutantes.
En effet, des marbrures cutanes, un tat de torpeur, une
polypne, une tachycardie, une tendance loligurie peu-
vent prcder lapparition de lhypotension. Bien enten-
du, ces signes ncessitent ds leur apparition une prise en
charge rapide selon la mme stratgie que celle du choc
constitu , car quelle que soit la terminologie employe,
ils tmoignent de la gravit du patient.
En dehors de la symptomatologie dj envisage, les
autres signes cliniques seront plus souvent en rapport
avec le foyer infectieux (pneumonie, pylonphrite, cel-
lulite, pritonite...) quavec un germe prcis. Deux
tableaux mritent nanmoins dtre individualiss.
1. Purpura fulminans
Il associe aux signes de choc un purpura extensif pt-
chial ou demble ecchymotique, voluant en grands
placards ncrotiques. Il sy associe une importante coa-
gulation intraventriculaire dissmine (CIVD). Le
germe le plus frquemment en cause est le mningo-
coque, mais il peut galement sagir du pneumocoque
ou dHaemophilus influenzae. Il sagit dune forme sep-
ticmique dune infection mninge au cours de laquel-
le les signes mnings se rsument souvent un coma.
En raison de lvolution extrmement rapide et de la
grande gravit de cette maladie, la thrapeutique doit
tre entreprise le plus rapidement possible ds lexamen
du patient domicile.
2.Toxic-shock syndrome
Il est d la libration dune exotoxine par une souche
particulire de Staphylococcus aureus. Le germe, locali-
s un foyer (par exemple gnital), nest pas retrouv
dans les hmocultures. Aux signes de choc, prcdem-
ment dcrits, sassocie une ruption scarlatiniforme
gnralise ou palmoplantaire qui volue en 7 15 jours
vers une desquamation intense prdominant aux extr-
mits (en doigts de gant).
Certaines souches de streptocoques, essentiellement du
groupe A, peuvent tre responsables dun tableau de
toxic-shock syndrome.
Stratgie diagnostique
Reconnatre cliniquement ltat de choc, le plus pr-
cocement possible, et tre alert par des signes de dys-
fonction dorganes ou par des marbrures avant mme
lapparition de lhypotension.
CHOC S E P T I QUE
Rechercher rapidement les lments en faveur dune
tiologie septique par un examen clinique prcis
(contexte dinfection en cours, hyper- ou hypothermie),
la recherche dune porte dentre ventuelle (pulmonai-
re, cutane, abdominale, lombaire, touchers pelviens...),
dun terrain particulier (immunodprim, diabtique,
cirrhotique...), dune infection nosocomiale possible
(par porte dentre sur une voie veineuse centrale ou une
sonde urinaire...), enfin par labsence dlment en
faveur dune autre cause de choc [lectrocardiogramme
(ECG), et silhouette cardiaque normale, absence de syn-
drome hmorragique...].
Pratiquer rapidement et paralllement aux premires
mesures thrapeutiques un bilan paraclinique dont les
buts sont dapprcier les consquences du choc et de
confirmer linfection par la mise en vidence du foyer et
(ou) du germe en cause :
- un bilan biologique [hyperlactatmie, hyperleucocyto-
se ou leucopnie, thrombopnie, chute du taux de pro-
thrombine (TP), acidose mtabolique...] ;
- une radiographie du thorax (pneumopathie ?, syndro-
me de dtresse respiratoire aigu (SDRA) ?...) ;
- un lectrocardiogramme (signes dischmie ou de
ncrose liminer) ;
- une bandelette urinaire (leucocyturie ?, nitrites ?) et un
examen cytobactriologique des urines ;
- 2 3 hmocultures rapproches avant le dbut de lan-
tibiothrapie. Elles ne doivent cependant par retarder la
mise en route rapide du traitement anti-infectieux ni
lablation et la mise en culture au moindre doute des
cathters centraux et priphriques.
Selon le contexte, dautres examens spcialiss seront
pratiqus : chographie abdominale pour liminer rapide-
ment une rtention infecte urinaire ou biliaire, ponction
lombaire, chographie cardiaque, ponction dascite...
Les prlvements vise bactriologique seront rapide-
ment achemins au laboratoire avec une demande dexa-
men direct.
En cas de signes cliniques vocateurs, demander un
avis chirurgical.
Traitement
Principes gnraux du traitement
On doit dans tous les cas dbuter immdiatement une
oxygnothrapie nasale ( dbit lev, 8 10 L/min) et
un remplissage vasculaire ; hospitaliser le patient en
ranimation ; surveiller frquemment la pression art-
rielle, la frquence cardiaque, la temprature, la satura-
tion artrielle en oxygne (Sa0
2
), la diurse et les signes
cliniques et biologiques de choc (frquence respiratoire,
aspect cutan, signes neurologiques, pH artriel, lac-
tates...) ; dbuter paralllement les mesures thrapeu-
tiques tiologiques (traitement anti-infectieux, acte chi-
rurgical) et symptomatiques.
Objectifs du traitement
Ils sont doubles : contrler le foyer infectieux respon-
sable du choc et prvenir ou corriger les dysfonctions
dorganes. Il faut donc tenter doptimiser loxygnation
tissulaire en assurant lhmatose (ventilation assiste et
augmentation de la fraction inspire en oxygne : FI0
2
) ;
le transport en oxygne satisfaisant dune part en main-
tenant un hmatocrite aux alentours de 30% et, dautre
part, en assurant une fonction cardiocirculatoire optima-
le (remplissage et catcholamines).
La ranimation doit tre adapte lvolution des para-
mtres de surveillance clinique, biologique, radiogra-
phique et ventuellement hmodynamique (pression vei-
neuse centrale, chographie cardiaque ou cathtrisme par
sonde de Swan-Ganz) ce dautant plus quexiste une ven-
tuelle insuffisance respiratoire aigu associe (SDRA).
Stratgie thrapeutique
1. Traitement symptomatique
Un remplissage vasculaire rapide (exemple 500 mL de
collode isotonique en 20 min renouveler en cas
dchec) est ltape primordiale et obligatoire de la prise
en charge dun syndrome infectieux svre.
Si lhypotension persiste malgr le remplissage ou sil
apparat des signes de mauvaise tolrance respiratoire
au cours de celui-ci [majoration de la dyspne et (ou)
diminution de la Sa0
2
], on a recours ladjonction
damines sympathomimtiques action tonicardiaque et
vasoconstrictrice (ex. : dopamine 10 /kg/min).
En labsence damlioration, il est recommand de prati-
quer une exploration hmodynamique, non invasive (cho-
cardiographie-doppler) ou invasive (pression veineuse cen-
trale ou cathter de Swan-Ganz) qui permet de guider :
lutilisation de drogues inotropes en cas de dfaillan-
ce cardiaque prdominante (Dobutrex) ou de vasocons-
tricteurs en cas de vasoplgie (noradrnaline). Un agent
combinant les deux effets pourra tre utilis en cas
dchec (adrnaline),
la poursuite du remplissage (ladjonction de culots
globulaires est ncessaire en cas de remplissage massif
afin de maintenir un hmatocrite > 30 %). Lutilisation
de lalbumine nest pas recommande dans cette indica-
tion o son bnfice na pas t dmontr.
Parmi les mesures associes, la ventilation mcanique
doit tre rapidement instaure en cas de dfaillance res-
piratoire mme modre afin dassurer un meilleur
transport en oxygne et de permettre une mise au repos
prcoce des muscles ventilatoires.
Un apport dhydrates de carbone (150 g/jour par voie
parentrale) est ncessaire. Un apport calorique impor-
tant doit tre secondairement envisag pour tenter de
freiner lhypercatabolisme constant de ces situations,
mais il nest pas indiqu la phase aigu.
Les autres mesures comprennent la correction des
troubles hydrolectrolytiques, une insulinothrapie en cas
de dysrgulation glycmique associe, la lutte contre la
douleur et lhyperthermie, enfin une ventuelle puration
extra-rnale en cas dinsuffisance rnale aigu associe.
2. Traitement tiologique
Il est bas sur :
le drainage par ponction ou abord chirurgical dun
foyer septique ;
une antibiothrapie oriente par le contexte clinique,
le terrain et la porte dentre ventuelle. Elle est dbute
en urgence ds les premiers prlvements effectus et
adapte secondairement aux rsultats microbiologiques.
On prconise souvent une bi-antibiothrapie afin de ren-
forcer la bactricidie et dviter lapparition de mutants
rsistants en cas de fort inoculum bactrien. Par
exemple : association dune cphalosporine de troisime
gnration et dun aminoside, en cas de point dappel
urinaire ; antistaphylococcique (type vancomycine) en
cas dinfection sur cathter chez un patient hospitalis ;
parfois, adjonction danti-anarobie (abcs du poumon,
cellulite, foyer digestif ou gnital).
Les choix antibiotiques dpendent aussi du caractre com-
munautaire ou nosocomial de lpisode infectieux.
Les traitements anticytokines ont t et restent une voie
intressante de recherche dans le traitement du choc
septique mais nont pas fait ce jour la preuve de leur
efficacit. Dautres voies de recherche sont dactualit
comme lutilisation des immunomodulateurs (IL 10) ou
des facteurs de croissance (GCSF). I
CHOC S E P T I QUE
Dfinition des tats septiques
Classification de lAmerican College of Chest Physicians Society of
Critical Care Medicine (ACCP)
Les dfinitions des tats septiques ont t proposes par lACCP pour
dfinir des groupes homognes de patients et permettre une meilleure
description des critres dinclusion et des rsultats dtudes cliniques
portant sur le sepsis. Par ailleurs, on peut observer les manifestations
cliniques et biologiques du syndrome infectieux en labsence de
toute infection, par exemple au cours des pancratites aigus. On parle
alors de syndrome inflammatoire de rponse systmique (SIRS).
Syndrome infectieux (ou syndrome septique) : rponse syst-
mique, se manifestant par au moins deux des signes suivants :
- temprature suprieure 38C ou infrieure 36C ;
- frquence cardiaque suprieure 90/min ;
- frquence respiratoire suprieure 20/min ou PC0
2
< 32 mmHg ;
- leucocytes suprieurs 12 000/mm
3
, ou infrieurs 4 000/mm
3
ou
plus de 10% de formes immatures.
Syndrome infectieux (ou syndrome septique) svre : syndro-
me infectieux associ une dysfonction dorganes, une hypoten-
sion ou une hypoperfusion dorganes. Ces anomalies peuvent
inclure de faon non exhaustive une acidose lactique, une oligurie,
une encphalopathie ou une hypoxmie.
Choc infectieux (ou septique) : syndrome infectieux avec hypo-
tension persistante malgr une remplissage adquat, corrig ou non
par les amines vasopressives et associ des stigmates dhypoper-
fusion dorganes aboutissant une hypoxie tissulaire (acidose lac-
tique, oligurie, altration de la conscience...).
Hypotension : pression artrielle systolique < 90 mmHg ou une
rduction de plus de 40 mmHg par rapport aux chiffres de base.
POUR APPROFONDIR 1
Critres diagnostiques du syndrome
de dtresse respiratoire aigu
- Dbut brutal.
- Prsence dinfiltrats radiologiques bilatraux ;
- Pression artrielle pulmonaire docclusion 18 mmHg (pr-
charge ventricule gauche basse).
- Pa0
2
/ Fi0
2
200.
Le SDRA est la traduction dun dme lsionnel dont ltiologie
peut tre varie : infections, toxiques... Au cours du choc septique
la microcirculation pulmonaire est largement atteinte et les lsions
de lendothlium capillaire provoquent une fuite plasmatique vers
linterstitium pulmonaire et les voies ariennes. Les consquences
globales sur la circulation pulmonaire sont inverses de celles obser-
ves sur la circulation systmique, et la rsistance lcoulement
dans la circulation pulmonaire est augmente. En effet, la circula-
tion pulmonaire distale ne comporte ni mtartrioles ni shunts art-
rioveineux physiologiques. Laugmentation des rsistances vascu-
laires est responsable dune hypertension artrielle pulmonaire
modre, de type prcapillaire.
POUR APPROFONDIR 2
Au cours d'une infection, les signes de dysfonction
d'organes, tmoins d'une hypoperfusion tissulaire
doivent tre reconnus prcocement, pour mettre
rapidement en place des mesures thrapeutiques,
afin d'viter l'volution vers le choc septique.
Le traitement de la dfaillance cardiovasculaire
du choc septique a pour but de restaurer la pression
de perfusion, le transport d'oxygne et l'oxygnation
tissulaire. Il doit tre entrepris en ranimation.
En raison de l'existence constante d'une hypovolmie,
le remplissage vasculaire doit tre la premire inter-
vention thrapeutique. En cas d'chec, on doit avoir
recours des amines vaso-actives (Dopamine).
En l'absence d'volution rapidement favorable,
il devient ncessaire de pratiquer une exploration
hmodynamique (invasive ou non), qui permet de
mieux guider le choix de ces drogues, en apprciant
de faon plus prcise la post-charge du ventricule
gauche et la fonction ventriculaire. Dans tous les cas,
il est ncessaire d'assurer une hmatose correcte
(0,2 ventilation mcanique) et le transport en oxygne
(hmatocrite > 30 %).
Le traitement tiologique est commenc paralllement
aprs avoir ralis les prlvements bactriologiques
qui permettront de mettre en vidence le germe respon-
sable. Il comprend la prescription d'anti-infectieux
et la cure d'ventuels foyers chirurgicaux.
B 224
Diagnostic
Prsentation clinique
Elle est fonction des lsions aigus ; temporales ; rapide-
ment ncrotiques ; accompagnes dune raction inflam-
matoire (dme crbral).
Il sagit dune infection virale avec une fivre dans
92 % des cas, sans que son importance soit spcifique.
Il sagit dune encphalite :
altration de conscience (97%), jusquau coma ;
changement de personnalit (85 %) ;
cphales (81%) ;
vomissements (46%) ;
anomalies de la mmoire (24%).
Les lsions focalises saccompagnent dune rac-
tion inflammatoire locorgionale :
dysphasie (76%) ;
pilepsie (67%) ;
dficit moteur priphrique (38%) ;
ataxie (40 %) ;
atteinte dun ou plusieurs nerfs crniens (32%) ;
anomalie du champ visuel (14%) ;
dme papillaire (14%).
Ces manifestations cliniques sont rarement compltes
toutes ensembles. Par contre, lassociation de plusieurs
dentre elles est frquente, quelle quelle soit. Linten-
sit de ces manifestations nest pas un lment suppl-
mentaire en faveur du diagnostic, mais est un lment du
pronostic, dans le sens o cela peut reflter limportance
des lsions.
Consquences sur la composition
du liquide cphalo-rachidien
Elles sont modres, car latteinte est essentiellement,
sinon exclusivement, crbrale.
Laugmentation modre de la cellulorachie, avec
des lymphocytes aboutit une moyenne de cette cellulo-
rachie de 100 cellules/mm
3
.
La prsence de globules rouges, en dehors de toute
ponction traumatique, est un bon indicateur du phno-
mne ncrotique, sans tre pathognomonique de ltio-
logie herptique.
Lhyperprotinorachie rend compte du phnomne
inflammatoire. La protinorachie se situe en moyenne
autour de 1g/L.
La chlorurachie et la glycorachie sont de peu dintrt.
Lpidmiologie rend compte dune relative raret de
cette maladie.
La prvalence des anticorps anti-herptiques dans la
population varie selon les pays, le statut socio-cono-
mique de la population et lge des personnes considres.
Les donnes pour une population adulte de la classe
moyenne des pays industrialiss font tat de 40 60%
de sropositivit pour les 2
e
et 3
e
dcennies de vie.
Dun autre point de vue, dans la population tudiante
rceptrice, la frquence des sroconversions est de 10
15% par an.
Le contact avec lherpesvirus simplex est donc banal et
frquent. Par rapport cette frquence, lencphalite
survient dans la population une frquence de 1/250 000
1/500 000 par an.
On estime que lencphalite herptique reprsente de 10
20 % des encphalites virales.
Cette relative raret par rapport la frquence de lin-
fection herptique en gnral peut tre avance comme
lun des arguments en faveur de souches spcifiques
neurotropes, responsables des encphalites.
Encphalite herptique
Diagnostic et traitement
PR Jean-Paul STAHL
Service de maladies infectieuses, CHU 38043 Grenoble Cedex 09.
Deux entits trs diffrentes doivent tre
distingues :
lencphalite herptique nonatale
(10 20 jours aprs laccouchement) ;
lencphalite herptique de lenfant et de ladulte.
Un tiers des patients prsentant une encphalite
herptique le font dans le cadre dune primo-
infection, et la plupart ont moins de 18 ans.
Les deux tiers restants ont des anticorps
prexistants linfection, mais seulement
10 % dentre eux ont des antcdents cliniques
de rcurrence herptique.
La question de la rcurrence in situ
dans le tissu crbral, ou de la rcurrence labiale
avec une transmission secondaire par voie
neurologique est encore dbattue.
Le fait est quun pisode de rcurrence
labiale saccompagne trs exceptionnellement
dencphalite herptique. Dans ces conditions,
une prvention mdicamenteuse apparat
impossible.
Imagerie caractristique
Le scanner crbral doit tre ralis en urgence,
mais il ne doit pas retarder la ponction lombaire.
Au dbut des symptmes, avant la ncrose, les images
sont le plus souvent normales. Lintrt de cet examen
est dliminer dautres diagnostics : hmorragie, abcs,
thrombophlbite.
Aprs quelques jours, les images sont plus typiques,
correspondant aux lsions : hypodensit focale, le plus
souvent temporale. Les images sont le plus souvent
multiples, mais une lsion unique est possible.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) apporte
les mmes renseignements, mais elle rvle les lsions
plus prcocement.
Llectroencphalogramme est une imagerie indirecte
qui tait, avant le scanner, le seul moyen dobjectiver
des lsions. Les anomalies sont lgrement plus tardives
et sont le plus souvent non spcifiques : ralentissement
de lactivit lectrique crbrale, remplacement de
lactivit de fond par des ondes lambda ou delta,
symtriques ou non. Seules les dcharges priodiques
dondes lentes sont particulirement en faveur de
ltiologie herptique.
Il ne faut en aucun cas attendre les rsultats de llectro-
encphalogramme pour dcider de la ralisation
dun scanner et de la mise en route dun traitement
antiviral.
Affirmer le diagnostic dencphalite
herptique
La mise en vidence du virus ou de la raction
du patient face au virus est le moyen daffirmer le
diagnostic.
Le taux dinterfron dans le liquide cphalo-rachidien
(LCR) est lev, mais cette raction nest pas spcifique :
30 % des encphalites virales, toutes causes confondues,
prsentent cette anomalie.
Le dosage des anticorps na dintrt que dans
2 circonstances :
dmonstration de la scrtion intrathcale danti-
corps ;
mise en vidence dune ascension significative des
anticorps sriques, 10 jours dintervalle. Cest
videmment de peu dintrt pour le diagnostic rapide.
Pour isoler le virus dans le liquide cphalo-
rachidien, diffrentes techniques peuvent tre utilises.
Les 2 techniques les plus utilises sont la culture
du liquide cphalo-rachidien, mais le rsultat en est
tardif, et la mise en vidence de lADN viral par PCR
(polymerase chain reaction), mais cette technique
extrmement (trop ?) sensible donne lieu des faux
positifs.
Cest cependant le critre premptoire actuellement
admis pour affirmer le diagnostic dencphalite herp-
tique.
Diagnostics diffrentiels
Pouvant tre traits
1. Mningo-encphalite Listeria monocytogenes
En principe, une mningite, plus ou moins fruste sur
le plan clinique, est prsente. Lencphalite est plus
souvent localise au niveau du tronc crbral quau
niveau temporal.
La ponction lombaire permet de retrouver un liquide
cphalo-rachidien avec cellulorachie panache, mais la
possibilit de lymphocytes seuls existe. Les hmo-
cultures et (ou) la culture du liquide cphalo-rachidien
permettent de redresser le diagnostic.
2. Tuberculose neuromninge
Il sagit la plupart du temps dune infection volution
prolonge et progressive. Une hypoglycorachie impor-
tante est vocatrice.
Lexamen direct du liquide cphalorachidien la
recherche de bacilles de Koch (BK) est peu productif.
Les cultures ne donnent leur rsultat que tardivement.
La recherche de bacilles de Koch par PCR nest encore
pas parfaitement valide.
Le diagnostic repose donc sur des arguments pidmio-
logiques et cliniques (volution progressive).
3. Neuropaludisme
Le neuropaludisme ne peut tre voqu que dans les
suites dun voyage en pays dendmie.
Le diagnostic est affirm par la mise en vidence du
Plasmodium lexamen de la goutte paisse ou du frottis.
4. Maladie de Lyme
Lencphalite est dapparition progressive et dvolution
chronique. Elle est dcale par rapport aux manifestations
cutanes.
5. Neurosyphilis et neurobrucellose
La neurosyphilis et la neurobrucellose sont devenues
plus anecdotiques.
Ne donnant pas lieu traitement
Les autres encphalites virales sont habituellement
bnignes : rougeole, virus dEpstein-Barr, ruboles,
varicelle, virus ECHO (enteric cytopathogenic human
orphan) et coxsackie sont les plus frquentes.
Dautres viroses, graves, sont possibles mais rares sinon
exceptionnelles dans les pays industrialiss : rage, arbovirus.
Manifestations neurologiques
lies au VIH
Les manifestations neurologiques, dans le contexte de lin-
fection par le virus de limmunodficience humaine (VIH),
doivent tre voques en fonction du contexte pidmio-
logique : encphalite VIH, toxoplasmose, cryptococcose.
E NC P HAL I T E HE R P T I QUE
Prvention
Il nexiste aucun vaccin efficace.
La prvention mdicamenteuse na pas lieu dtre, en
dehors de la contamination au cours de laccouchement.
Cette prvention repose sur lidentification dun herps
gnital chez la mre en fin de grossesse. Un tel diagnostic
tabli chez la mre conduit une csarienne et linter-
diction du monitorage ftal par lectrodes. Si lenfant
est n par voie basse, son traitement par aciclovir est
systmatique.
Si seuls les antcdents dherps gnital chez la mre
sont retrouvs, il est possible dautoriser laccouche-
ment par voie basse, accompagn du protocole suivant :
recherche de virus au niveau de lendocol lors du
travail ; dsinfection des voies gnitales et du nouveau-
n par polyvidone iode ; aciclovir intraveineux chez le
nouveau-n si le prlvement savre positif. I
Traitement antiviral
Le traitement antiviral est une urgence. Il ne doit pas
tre retard par les investigations diagnostiques quitte
arrter le traitement si le diagnostic apparat manifeste-
ment erron.
Le seul traitement actuellement valid est celui par aciclovir
intraveineux, 15 mg/kg 3 fois/j, pendant 3 semaines.
Les traitements anticonvulsivants doivent tre discuts
au cas par cas.
En cas de doute, il est possible dadjoindre une antibio-
thrapie visant Listeria monocytogenes, tiologie la plus
frquemment voque dans ces circonstances, jusquau
diagnostic prcis (amoxicilline + aminoside, ou cotri-
moxazole).
volution
Il est ncessaire de traiter lencphalite herptique mais
malgr un traitement correct, le dcs est possible (50%
en cas dinfection nonatale) et, de toutes faons, des
squelles sont redouter : dficits moteurs, mais surtout
troubles psychiatriques. Il sagit la plupart du temps de
troubles plus ou moins profonds de lhumeur (syndrome
dpressif) associs des troubles de la mmoire, une
psychasthnie chez ladulte et un retard psychomoteur
chez lenfant.
Limportance de ces squelles est assez imprvisible
mais est tout de mme corrle limportance de lex-
pression clinique initiale.
Lvolution de ces troubles est longue, plusieurs mois, et
il est impossible de parler de squelles fixes avant au
moins un an.
Des troubles neurologiques centraux fbriles
entranent une hospitalisation en urgence.
Une ponction lombaire est ralise en urgence.
Un traitement antiviral est initi
si une encphalite herptique est souponne.
Il est plus ou moins associ une antibio-
thrapie (anti-Listeria le plus souvent).
Scanner crbral et diagnostic biologique
dherps sont concomitants mais ne doivent
pas retarder le traitement.
Les squelles, frquentes, peuvent tre gravissimes.
1 / Physiopathologie
Lencphalite herptique nonatale fait partie dune infection herptique
diffuse, concernant souvent plusieurs organes, qui fait suite une
contamination per partum (1 5 cas sur 10 000 grossesses). La mre
prsente des antcdents connus dherps gnital dans 30% des cas
seulement. Cette connaissance est importante car elle entrane une
attitude de prvention chez la mre, au moment de laccouchement,
et chez le nouveau-n (v. Prvention). Les autres cas sont la cons-
quence dune contamination imprvisible.
Lencphalite herptique de lenfant et de ladulte fait suite une
primo-infection aussi bien qu une rcurrence. Le cheminement du
virus vers le systme nerveux central nest pas clairement lucid.
Il est possible que certaines souches virales soient doues dun
tropisme neurologique particulier.
Une voie centripte, empruntant les nerfs olfactifs et trijumeaux,
parat plausible compte tenu de leur relation avec le lobe temporal,
sige essentiel des dgts crbraux dus au virus. Cependant, aucune
preuve dfinitive na t apporte en faveur de cette hypothse.
2 / Virologie
Caractristiques gnrales des Herpesvirid
Ces virus sont constitus dun ADN double brin situ dans le core. Il
est entour dune capside avec 262 capsomres. Les Herpesvirid
sont des virus enveloppe. Cette dernire est constitue de 2
couches contenant polyamines, lipides et glycoprotines. Ces glyco-
protines confrent des proprits distinctes selon les virus. En parti-
culier, elles ont une structure antignique spcifique, laquelle un
hte est capable de rpondre par des anticorps.
Herpesvirus simplex
Dans la famille des Herpesvirid, ce sont eux qui sont responsables
des encphalites dites herptiques : herpesvirus simplex de types 1 et
2 (HSV-1, HSV-2).
Mais, il ne faut pas oublier que les autres Herpesvirid, qui ne font pas
partie de notre propos, sont galement susceptibles de provoquer
des atteintes neurologiques, ventuellement centrales : virus
POUR APPROFONDIR
E NC P HAL I T E HE R P T I QUE
dEpstein-Barr, cytomgalovirus, virus varicelle-zona, et peut-tre
herpesvirus hominis 6 (HHV-6).
La rplication des herpesvirus simplex est caractrise par lexpres-
sion de 3 classes de gnes : immdiat, prcoce et tardif. Les sub-
stances produites par les gnes prcoces incluent les enzymes nces-
saires la rplication virale (thymidine kinase, par exemple) ainsi que
les protines de rgulation.
Les antiviraux actuels ont un mode daction slectif au niveau de cette
expression prcoce : ils ne font que bloquer un cycle de rplication et
ne sont donc que virustatiques et non virucides.
Par ailleurs, lexpression de ces gnes prcoces concide avec un arrt
irrversible de la synthse protique des cellules htes, entranant la
mort cellulaire.
En cas dabsence de renouvellement cellulaire, on comprend les
dgts et les squelles dfinitives qui peuvent survenir. La substance
crbrale en est le meilleur exemple.
3 / Lsions anatomopathologiques
Elles expliquent les signes cliniques. Il sagit dune combinaison de
lsions dues au virus lui-mme et de lsions inflammatoires raction-
nelles.
Les lsions virales : cellules ballonnises, apparition de la chromatine
dans le noyau cellulaire puis dgnrescence nuclaire. La membrane
cellulaire disparat et permet la formation de structures pseudocellu-
laires gantes multinucles.
La raction inflammatoire apporte des cellules inflammatoires,
provoque un dme et des suffusions hmorragiques. Les enveloppes
mninges sont galement le sige de cette inflammation.
Le rsultat final est une ncrose de la zone concerne suivie dune
liqufaction.
En rsum, la ncrose cellulaire et les lsions parenchymateuses
irrversibles qui en dcoulent sont les faits essentiels.
Elles expliquent les signes cliniques, limagerie et surtout justifient
lextrme urgence thrapeutique.
POUR APPROFONDIR (suite)
Erratum
Dans larticle Ttanos : physiopathologie,
diagnostic, prvention (1999 ; 49 : 2145-8),
le tableau I dfinissant les facteurs de mauvais
pronostic du ttanos comportait des inversions
et nous le publions donc avec les corrections
ncessaires ci-contre.
Le pronostic est dautant plus mauvais que le
score de Dakar est lev.
Facteurs
pronostiques
1 point 0 point
Incubation (jours)
Invasion (jours)
Porte dentre
Paroxysmes
Temprature (C)
Frquence
cardiaque(batt/min)
K adulte
K nouveau-n
< 7
< 2
ombilicale, utrine,
brlure, fracture
ouverte, interven-
tion chirurgicale,
injection intra-
musculaire
Prsents
> 38,4
> 120
> 150
> 7 ou inconnue
> 2 ou inconnue
Autre(s)
ou inconnue
Absents
< 38,4
< 120
< 150
Score de Dakar
TABLEAU I
A 30
Une mauvaise tolrance peut imposer une prise en charge
urgente par antipyrtiques par voie parentrale (en vitant
toujours les salicyls lors dune pathologie du retour),
rhydratation correcte, traitement curatif spcifique
titre prsomptif (antimalarique par exemple) avant
mme les rsultats des examens complmentaires.
Analyse des circonstances
pidmiologiques : lanamnse
Lanamnse permet de prciser les circonstances pid-
miologiques. Bon nombre dhypothses diagnostiques
peuvent tre retenues ou exclues aprs examen des
mesures de mdecine prventive prises par le voyageur,
du lieu et des circonstances du sjour, du temps coul
entre la possibilit de contamination et les premiers
signes. Ces diffrents lments peuvent se rsumer dans
linterrogation : de qui sagit-il, qui a fait quoi, o,
quand et ventuellement avec qui ?
De qui sagit-il ? Qui a fait quoi ?
Lindividu a-t-il une immunit naturelle contre telle
maladie infectieuse (par exemple Plasmodium vivax est
quasi absent de la race noire), une immunit acquise par
vaccination ou une prmunition (vis--vis du risque
palustre) ? A-t-il eu une prvention antipalustre (pro-
phylaxie dexposition et chimioprophylaxie) adapte et
suffisante ?
Qui a fait quoi ?
Lindividu sest-il expos des risques alimentaires ?
des baignades notamment en eau douce et stagnante
dans les zones o svit la bilharziose ? des contacts
avec les sols humides qui favorisent la pntration de
parasites transmission transcutane ? des rapports
sexuels non protgs ? Par ailleurs, certaines activits
comportent des risques infectieux particuliers. Ainsi par
exemple, les plongeurs, splologues, excursionnistes,
amateurs de raids , de rafting , de canyoning
sont exposs la leptospirose ; les promenades et gtes
en rgions dlevage exposent la brucellose.
Apprciation de la tolrance
de la fivre
La tolrance de la fivre se mesure par la prise de la
tension artrielle, du pouls, de la frquence respiratoire,
et par la recherche de troubles neuropsychiatriques.
On recherche ainsi :
une dyspne sine materia tmoin dun dsquilibre
acido-basique et dont la manifestation est une poly-
pne avec une frquence respiratoire suprieure
24/min chez un malade adulte sans atteinte cardiaque
ou pulmonaire ;
des troubles de la conscience mme mineurs.
lextrme, on connat la gravit des convulsions
hyperpyrtiques chez lenfant et lon sait que la fivre
est constamment mortelle lorsque la temprature, tout
ge, atteint 42,2 C.
Fivre au retour
dun pays tropical
Orientation diagnostique
DR Flix DJOSSOU, DR Denis MALVY, PR Michel LE BRAS
Service de mdecine interne et des maladies tropicales, hpital Saint-Andr, 33075 Bordeaux Cedex.
La fivre, signe majeur de la pathologie
infectieuse, est aussi un motif frquent
de consultation au retour dun voyage en milieu
tropical. Plus de la moiti des fivres du retour
sont sans rapport avec le voyage en pays
tropical et ont une origine cosmopolite (virose,
noplasie, etc.).
Cependant, le sjour en zone tropicale
reprsente une situation risque dexposition
des micro-organismes et vecteurs dterminant
la survenue de morbidits spcifiques.
Ces affections sont frquentes et possdent
une prsentation et une rpartition
gographique diverses.
Lorientation diagnostique est dtermine
par lanalyse des circonstances pidmio-
logiques (anamnse) et ventuellement
des signes cliniques et biologiques associs.
La priorit diagnostique est laccs palustre
Plasmodium falciparum car cest une urgence
thrapeutique.
O ?
Cette question renvoie une connaissance lmentaire
de la rpartition gographique des maladies tropicales
qui sexplique gnralement par les conditions clima-
tiques, et notamment la prsence ingalement rpartie
de vecteurs. Une schmatisation en grandes zones
gographiques peut tre faite. Une connaissance plus
prcise et actualise peut tre obtenue dans les centres
de mdecine des voyages.
Quand ?
Il est important de considrer : la dure du sjour
pouvant aller de quelques heures plusieurs mois, le
dlai coul depuis le retour, la date du dbut des
troubles. La priode du sjour peut tre dterminante,
car il existe dimportantes variations saisonnires des
maladies. En Afrique par exemple, dans les zones
soudano-sahliennes, la saison sche, qui va du mois de
janvier au mois de mai, limite le risque de transmission
vectorielle et notamment du paludisme ; en revanche,
cette priode est trs favorable aux maladies transmis-
sion directe (carts de temprature, air sec et poussi-
reux) telles que la mningite crbrospinale et les
infections respiratoires. Par ailleurs, il existe des
variations conjoncturelles des risques : en zone insulaire
du Pacifique et de locan Indien et plus rcemment des
Carabes, il existe des vagues dpidmies darboviroses
et notamment de dengue qui sont connatre ; en dehors
de ces priodes pidmiques, le risque de contracter la
maladie est extrmement faible.
La notion de temps fait envisager galement les priodes
dincubation des maladies. Par exemple, aprs un sjour
en zone tropicale, si la fivre se manifeste plus de 2
semaines aprs le retour, il est peu probable quil sagis-
se dune arbovirose. Pour certaines affections, les hypo-
thses diagnostiques ne seront pas rcuses mme si les
manifestations sont trs lointaines par rapport au sjour
tropical. Cest le cas de lamibiase qui peut tre long-
temps asymptomatique (amibiase infestation) et se
manifester brutalement (amibiase maladie) alors que le
voyage en milieu tropical peut avoir t oubli.
ventuellement avec qui ?
Les manifestations frappant plusieurs individus exposs
des risques identiques peuvent avoir une grande valeur
diagnostique (maladie dorigine alimentaire, baignade,
notion de contage vis--vis de la tuberculose ou des
arboviroses par exemple). Cette indication a galement
de la valeur lors de lidentification de maladies sexuelle-
ment transmissibles.
Analyse smiologique de la fivre
Un examen clinique minutieux permet dtablir si la
fivre est isole ou associe.
Fivre associe
Sil sagit dune fivre associe et si les signes daccom-
pagnement sont spcifiques, la fivre sinscrit dans le
cadre dune souffrance viscrale : il sagira dun cas
pneumologique, cardiologique, urinaire, neuro-mning,
dictre fbrile, de maladie ruptive ou de syndrome
diarrhique, etc. La souffrance simultane de 2 ou
plusieurs appareils doit faire voquer une septicmie ou
une maladie systmique. Certains autres signes
daccompagnement non spcifiques dun organe ne
permettent pas une orientation diagnostique prcise,
mais doivent tre recherchs (troubles digestifs, hpato-
mgalie, splnomgalie, adnopathies, signes cutans
et neurologiques).
Fivre isole
Lorsque la fivre est isole, il faut saider des caractris-
tiques des symptmes lis la fivre. La plupart de ces
symptmes ne sont pas spcifiques, mais apportent des
nuances dans lorientation diagnostique. Ces symp-
tmes sont : les frissons, les sueurs, les cphales,
certaines douleurs diffuses, les troubles du sommeil et
laltration de ltat gnral.
Le frisson solennel (avec claquement des dents et
tremblements) inaugure la pneumonie aigu, la lepto-
spirose, la borrliose, certaines formes de paludisme et
les fivres pseudo-palustres (fivres observes au cours
dinfections urinaires, biliaires ou bronchiques). Au
cours de la grippe, le frisson est lger ; il est absent au
cours de la phase dtat de la fivre typhode.
Les sueurs sont profuses au cours du paludisme et des
fivres pseudo-palustres ; elles sont odorantes au cours
de la brucellose (odeur de paille pourrie) ; discrtes au
cours de la grippe, de la tuberculose et des infections par
le virus de limmunodficience humaine (VIH) ; absentes
au dbut de la pneumococcie et de la fivre typhode.
Une cphale frontale est constate lacm thermique
dune fivre typhode. Elle est fronto-orbitaire dans la
grippe, fronto-occipitale dans la dengue et les arbo-
viroses, parito-temporale au cours de la maladie de
Horton. loppos, il nexiste ordinairement pas de
cphales au cours des brucelloses et des endocardites.
Les arthralgies sont prsentes au cours de la brucellose,
lhpatite virale B, la maladie srique et les fivres par
hypersensibilt. Les myalgies caractrisent la polio-
mylite, les arboviroses, la leptospirose, la trichinose,
les connectivites (dermatomyosite, priartrite noueuse).
Les courbatures accompagnent la majorit des affec-
tions fbriles, mais leur absence permet dliminer la
grippe ou la dengue.
Linsomnie est un signe du premier septnaire de la
fivre typhode. Les cauchemars sont prsents au cours
de la grippe. Les sueurs ou douleurs nocturnes perturbent
le sommeil au cours de la tuberculose, des entro-
viroses, de la leptospirose, de la brucellose, des formes
diverses dinfection par le virus de limmunodficience
humaine.
F I V R E AU R E T OUR D UN P AY S T R OP I CAL
Lapptit est conserv au cours de la tuberculose floride,
mais nul (avec dgot) au cours de la brucellose et des
hpatites virales. La perte de plus de 10% de poids sob-
serve au cours de la trypanosomiase, de la leishmaniose
viscrale, de la tuberculose volutive, des affections
malignes, du syndrome de limmunodficience humaine.
Lasthnie est progressive au cours de la fivre typhode,
de la leishmaniose et de la trypanosomiase ; elle est totale
au cours du paludisme grave ou des connectivites.
loppos, lactivit est conserve au cours de la
brucellose, de la tuberculose, de lendocardite et de la
maladie de Hodgkin.
Examens complmentaires
Ils comprennent au minimum: numration globulaire
avec formule sanguine, numration des plaquettes, frottis
sanguin (la goutte paisse souvent prconise nest pas
un examen de lurgence), 3 hmocultures, vitesse de
sdimentation, dosage de la protine C ractive, explo-
ration fonctionnelle hpatique (transaminases, phospha-
tases alcalines, bilirubine, gamma GT, taux de pro-
thrombine), radiographie pulmonaire. Sil persiste un
doute quant au diagnostic dun accs palustre, il faut
rpter les frottis sanguins ; les mthodes denrichisse-
ment (comme le Quantitative Buffy-Coat ou QBC-test,
utilisant laffinit de lacridine pour le matriel
nuclique, ou le Parasight-F, dtectant les antignes
plasmodiaux solubles riches en histidine) peuvent savrer
utiles.
Lorsque la fivre dure plus de 10 j sans quaucune cause
ne soit trouve, elle est dite prolonge. La ralisation de
srodiagnostics est dcide en fonction de lanamnse et
des signes cliniques ou biologiques dorientation.
Les srodiagnostics et les hmocultures peuvent rester
ngatifs et la fivre inexplique au-del du 20
e
j.
On parle alors de fivre de longue dure. Les examens
complmentaires doivent alors permettre de rechercher :
les infections (tuberculose, endocardite infectieuse,
abcs profonds, histoplasmose, coccidiodomycose,
candidose gnralise, cryptococcose) ;
les cancers forme fbrile pure (rein, pancras, foie,
colon) ; les connectivites (lupus rythmateux aigu
dissmin, priartrite noueuse, dermatomyosite et
vascularites diverses) ; les lymphomes et affections
malignes du systme hmatopotique (maladie de
Hodgkin, leucmies aigus) ;
les thyrodites auto-immunes ; les thrombophlbites.
Hypothses diagnostiques
et conduite tenir
Seules les tiologies tropicales seront discutes ici. Les
hypothses diagnostiques seront envisages en fonction
de la dure dincubation des affections (fig. 1) et des
signes cliniques (tableau I) et biologiques (tableau II)
daccompagnement. Nous insistons sur le fait que la
Altration de ltat gnral
Leishmaniose viscrale, amibiase tissulaire, paludisme
viscral volutif
Cphales
Paludisme, arboviroses, fivres hmorragiques virales,
typhode, trypanosomiase, syphilis, mningite aigu
Douleur de lhypocondre droit
Abcs amibien, distomatose, hpatites virales
Polyalgies
Paludisme, arboviroses, trichinose, leptospirose
Adnopathies
Trypanosomiase, leishmaniose viscrale, syphilis,
filariose lymphatique, infection par le VIH, tuberculose,
peste bubonique
Splnomgalie
Paludisme, leishmaniose viscrale, trypanosomiase,
typhode, borrlioses, brucellose, rickettsiose, endocardite
Hpatomgalie
Abcs amibien, paludisme, bilharziose hpatique, kyste
hydatique infect, leishmaniose viscrale, trypanosomiase,
fivre Q, tuberculose, brucellose, borrlioses
Ictre
Paludisme, fivre jaune, hpatite virale A, B ou E,
leptospirose
Signes neuropsychiques ou mnings
Paludisme, typhode, infection par le VIH, encphalites
virales, trypanosomiase africaine, mningite osinophile,
leptospirose, mningite aigu
Diarrhes
Paludisme, salmonellose, shigellose, borrlioses, hpatite
virale A, B ou E, rotavirose, amibiase intestinale complique
Syndrome hmorragique
Hpatite virale fulminante, leptospirose, fivres
hmorragiques virales, dengue hmorragique, mningite
crbro-spinale
Signes pulmonaires
Fivre Q, abcs amibien du poumon, peste pulmonaire,
paragonimose
Signes cutans : prurit, urticaire
Fivres dinvasion larvaire (bilharziose, distomatose,
ascaridiose, syndrome de larva migrans viscrale), infec-
tion par le VIH
Exanthme
Arboviroses, infection par le VIH, trichinose, maladie
de Lyme, rickettsioses, syphilis, trypanosomiase humaine
africaine (trypanide)
devant des signes cliniques associs
une fivre du retour
TABLEAU I
dure dincubation doit tre compare au dlai depuis
lexposition au risque tropical (et non pas au dlai
depuis la date du retour, erreur trop souvent commise !).
Cependant, lorsque la dure dincubation est compare
au dlai depuis la date du retour, on peut demble
liminer certaines hypothses : il en est ainsi par
exemple des arboviroses, des rickettsioses, des borr-
lioses ou de la peste quand la fivre dbute plus de
2 semaines aprs le retour de la zone tropicale ; de
mme, il nest pas classique denvisager un accs
palustre P. falciparum plus de 3 mois aprs le retour de
la zone dendmie.
Principaux diagnostics parasitaires
(tableau III)
1. Accs palustre
Ce diagnostic doit tre voqu devant une fivre chez
tout voyageur ayant sjourn en zone dendmie
palustre, mme sil sagit dune simple escale, mme si
la prvention antipalustre (prophylaxie dexposition et
chimioprophylaxie) est adapte. La chloroquinorsis-
tance est prsente dans la plupart des pays tropicaux et
la souche plasmodiale la plus dangereuse, trop souvent
mortelle et la plus frquente est P. falciparum. La pr-
sentation clinique est dans plus de 90 % des cas celle
dun accs palustre de primo-invasion apparaissant 7 j
au minimum aprs la piqre de lanophle, et dans
98 % des cas pendant le sjour ou dans les 8 semaines
aprs le retour (en ce qui concerne P. falciparum). Elle
rpond donc rarement au schma classique de la fivre
tierce et est souvent atypique, pouvant simuler un
embarras gastrique fbrile, revtir un tableau
danmie avec asthnie ou un tat grippal. Le diag-
nostic repose sur la mise en vidence des hmato-
zoaires par frottis sanguin. Lorsque lespce en cause
est P. falciparum, il faut rechercher les signes de
gravit (tableau IV) et les situations risque de
complication, qui imposent lhospitalisation et un
traitement urgent par quinine intraveineuse (figure). Le
traitement oral par quinine (Quinimax), halofantrine
(Halfan), mfloquine (Lariam), association proguanil
+ atovaquone (Malarone) est possible lorsquil sagit
dun accs palustre simple P. falciparum. Les autres
espces plasmodiales (P. vivax, P. ovale et P. malari)
restent habituellement sensibles la chloroquine
(Nivaquine).
2. Amibiase tissulaire
Lamibiase est due un protozoaire, Entamba histo-
lytica, seule amibe pathogne pour lhomme dont on
distingue 3 formes :
les kystes, rsistants dans le milieu extrieur, permet-
tent la dissmination du parasite (ingestion par linter-
mdiaire deau ou daliments souills) ;
la forme vgtative non pathogne, Entamba histo-
lytica minuta, vit en saprophyte dans le tube digestif et
peut tre limine sous cette forme dans les selles,
senkyster ou se transformer en forme invasive hmato-
phage ;
la forme vgtative invasive, Entamba histolytica
histolytica, hmatophage et histolytique. Cest elle
qui est responsable de lamibiase maladie. La mani-
festation la plus frquente est lamibiase intestinale
aigu qui se traduit par des diarrhes glairo-sanglantes
associes des douleurs abdominales (tnesme,
preintes). La prsence de fivre doit faire rechercher
une localisation tissulaire dont la plus frquente est
labcs amibien hpatique caractris par une hpato-
mgalie douloureuse fbrile.
Polynuclose neutrophile
Amibiase hpatique, leptospirose, trypanosomiase africaine,
pneumoccocie, septicmie, suppuration profonde
Hyperosinophilie
Bilharziose ou ascaridiose en phase dinvasion,
distomatoses, trichinose, lymphangite filarienne,
toxocarose ou syndrome de larva migrans viscrale
Syndrome mononuclosique
Hpatite virale (A, B ou E), mononuclose infectieuse,
cytomgalovirose, primo-infection par le VIH,
trypanosomiase, toxoplasmose
Anmie
Paludisme, leishmaniose viscrale
Leuconeutropnie
Paludisme, typhode, leishmaniose viscrale, brucellose,
rickettsiose, arboviroses, infection par le VIH
Thrombopnie
Paludisme, arboviroses, fivres hmorragiques virales
Pancytopnie
Leishmaniose viscrale, paludisme viscral volutif
Cytolyse hpatique
Hpatite virale (A, B ou E), mononuclose infectieuse,
cytomgalovirose, infection par le VIH, leptospirose
lvation de la protine C ractive
Paludisme, infection bactrienne
Vitesse de sdimentation > 50 mm
Amibiase tissulaire, trypanosomiase, leishmaniose
viscrale
devant des signes biologiques
associs une fivre du retour
TABLEAU II
Diagnostic Incubation Arguments
cliniques
Arguments
paracliniques
Bases
du traitement
Paludisme Entre 7 j et 3 mois Cphales troubles Anmie thrombo- Si P. falciparum :
pour P. falciparum ; digestifs signes pnie
CRP
LDH halofantrine,
peut dpasser 5 ans neurologiques
cholestrol mfloquine ou
pour les autres (paludisme grave
haptoglobine quinine orale ou IV

espces plasmodiales ou pernicieux) + mise en vidence Si autres espces :
hpatosplnomgalie des hmatozoaires chloroquine
Amibiase tissulaire Suprieure 7 jours Hpatomgalie

VS + hyperleuco- Mtronidazole
(peut dpasser 30 ans!) douloureuse cytose + srodiagnostic puis ambicide
+ chographie de contact
Bilharziose 3 8 semaines Hpatosplnomgalie Hyperosinophilie Praziquantel
en phase dinvasion signes allergiques + srodiagnostic ou oxamniquine
arthralgies
Trypanosomiase Suprieure 7 jours Adnopathies
VS
gamma- Pentamidine
cervicales rythmes globulines (IgM) ou suramine
hpatosplnomgalie + recherche ou melarsoprol
troubles neurologiques de trypanosomes ou DFMO suivant
dans le sang et le LCR lespce et le stade
+ srodiagnostic
Trichinose 2 6 jours Troubles digestifs Hyperosinophilie Albendazole
myalgies + srodiagnostic ou tiabendazole
dme de la face biopsie muscle
Leishmaniose au moins 1 mois Adnopathies

VS
gamma- Antimoniate N-
viscrale hpatosplnomgalie globulines(IgG) mthyl-glucamine
pancytopnie ou pentamidine
+ leishmanies ou amphotricine B
dans la moelle
+ srodiagnostic
Toxocarose Quelques jours Polyalgies prurit Hyperosinophilie Albendazole
plusieurs annes signes pulmonaires infiltrats pulmonaires ou ivermectine
srodiagnostic
Filariose lymphatique Au moins 3 mois Prurit lymphangite Hyperosinophilie Ivermectine
centrifuge pididymite microfilarmie
dme localis srodiagnostic
Principaux diagnostics parasitaires voquer devant une fivre du retour
TABLEAU III
CRP pour C-reactive protein : protine C ractive ; LDH : lacticodeshydrogenases ; VS : vitesse de sdimentation ; LCR : liquide cphalo-rachidien ;
DFMO : -difluoromthylornithine.
Neuro-paludisme
Coma stade II ou plus
Crises convulsives gnralises rptes
Plus de 2 par 24 h; plus d1/4 dheure
de phase post-critique
Anmie grave Normocytaire = 15 %, Hb = 5g/dL
Insuffisance rnale
Diurse < 400 mL ou < 12 mL/kg/24 h, cratinine > 265
mol/L
Critres de lOrganisation mondiale de la sant dfinissant
laccs palustre compliqu
TABLEAU IV
Accs pernicieux
stricto sensu ou
neuro-paludisme
Arborisation dcisionnelle de prise en charge devant une fivre du retour.
P. ovale
P. vivax
P. malari
Chl oroqui ne
Envi sager :
Affections cosmopolites
Arboviroses
Fivres hmorragiques
Borrliose
Dysenterie bacillaire
Leptospirose
Salmonelloses mineures
Peste
Brucellose
Mningite aigu
Envi sager en pl us :
Fivre typhode
Rickettsiose
Hpatite virale aigu
Primo-infection VIH
Abcs amibien
Fivre dinvasion larvaire
Trypanosomiase
Leishmaniose viscrale
Filariose lymphatique
Hospitalisation
en soins intensifs
ou ranimation
Hospitalisation
en mdecine possible
Traitement parentral
Traitement ambulatoire
possible
Si t uat i on
ri sque de compl i cati on :
Terrain fragile : grand ge,
grossesse, diabte,
splnectomie
Troubles digestifs
Polypne
Retard thrapeutique
Signes mineurs de gravit
et formes de gravit
intermdiaire : altration
profonde de ltat gnral,
altration de la conscience,
hyperparasitmie, ictre,
hyperthermie (> 40 C)
Signes de gravit
oui
oui
non
non
< 7 jours
Frottis sanguin et/ou goutte paisse
ou QBC-test ou Parasight-F
rpt si besoin*
Recherche positive Recherche ngative
Signes de gravit
(critres OMS)
P. falciparum
> 7 jours
* Si malgr une premire recherche ngative, il persiste un doute quant au diagnostic dun accs palustre, il faut rpter les frottis sanguins ; les
mthodes denrichissement (comme le Quantitative Buffy-Coat ou QBC-test utilisant laffinit de lacridine pour le matriel nuclique ou le
Parasight-F dtectant les antignes plasmodiaux soubles riches en histidine) peuvent savrer utiles.
Dlai depuis lexposition au risque tropical
sang, le suc ganglionnaire ou le liquide cphalo-rachidien.
Le srodiagnostic est possible. Lvolution est constam-
ment mortelle en labsence de traitement.
La trypanosomiase amricaine ou maladie de
Chagas, due T. cruzi, est transmise lhomme lors de
la piqre dune punaise hmatophage, le rduve. Elle
associe une fivre leve plus ou moins bien supporte
avec dacryocystite et adnopathies. long terme, il
existe des atteintes cardiaques, neurologiques et du
tube digestif.
4. Leishmaniose viscrale ou kala-azar
Il existe 5 foyers mondiaux dendmie : Afrique de lEst
et du Centre, Inde, Chine, Amrique du Sud, pourtour
mditerranen (dont le Sud de la France). Lhomme est
infect lors de la piqre par un phlbotome parasit.
Lincubation dure 1 2 mois. La maladie associe une
fivre folle (rsistant aux antipyrtiques), une altration
de ltat gnral, une pleur, une hpatosplnomgalie,
un syndrome inflammatoire et une pancytopnie. Le
mylogramme permet un diagnostic direct par la mise
en vidence de protozoaires intracellulaires du genre
Leishmania. Le srodiagnostic est possible. Les sels
dantimoine (Glucantime) ou de pentamidine (Penta-
carinat) sont la base du traitement. En cas dinfection
par le virus de limmunodficience humaine, le risque
est accru et la rsistance aux thrapeutiques classiques
frquente.
5. Trichinose
Cest une nmatodose due Trichinella spiralis, dont la
contamination se fait par ingestion de viande contamine
(sanglier, porc, cheval). Aprs une incubation de 2 6 j,
apparat une fivre accompagne de diarrhe, dun
dme de la face, de myalgies diffuses et une hypero-
sinophilie importante (> 2 000/mm
3
). Le traitement par
tiabendazole (Mintezol) ou albendazole (Zentel ou
Escazole) doit tre dbut le plus rapidement possible
pour viter les squelles myalgiques. Le diagnostic de
certitude se fait par sro-immunologie ou biopsie mus-
culaire.
6. Lymphangite filarienne
Les filarioses lymphatiques sont frquentes en zones
inter- et subtropicales. La transmission seffectue par les
piqres de plusieurs genres de moustiques. Chez un
voyageur, le diagnostic ne sera voqu quaprs un
sjour minimal de plusieurs mois ncessaire linfesta-
tion. La symptomatologie dbute environ 1 an aprs
linfection (3 15 mois). Les manifestations aigus
associant douleurs et fivre sont plus frquentes que les
formes chroniques qui ncessitent des infestations
massives rptes ; il sagit de lymphangite superficielle
(centrifuge) et de lymphangite profonde. Le diagnostic
de certitude repose sur la mise en vidence dune micro-
filarmie nocturne. Le traitement utilise la dithylcarba-
mazine (Notzine) ou livermectine (Stromectol), et la
chirurgie en cas de fibrose tissulaire majeure (lphan-
tiasis) ou dobstruction lymphatique.
Le diagnostic repose sur la sro-immunologie et lcho-
graphie abdominale (qui peut tre normale en phase pr-
suppurative). La recherche de lamibe hmatophage
dans les selles, le mucus ou mme en rectoscopie peut
tre ngative. Le traitement comprend toujours un am-
bicide tissulaire (5 nitro-imidazol, par exemple mtro-
nidazole, Flagyl) et un ambicide de contact (par
exemple oxyquinoline, Inttrix).
3. Fivres dinvasion larvaire
Il peut sagir dascaridiose ou de bilharziose en phase
dinvasion, ou de distomatose.
La bilharziose en phase dinvasion est une nmato-
dose caractrise par la prsence de petits vers dans les
plexus veineux de lorganisme, les schistosomes, dont
on distingue 5 espces : Schistosoma hmatobium
(tropisme urognital), S. mansoni et S. intercalatum
(tropisme intestinal), S. japonicumet S. mekongi (tropisme
hpatosplnique). La contamination est transcutane par
contact aquatique (baignade, lessive). La phase de
pntration entrane un prurit et une urticaire localise.
Puis de la 3
e
la 8
e
semaine, apparat la phase dinvasion
correspondant la migration des vers ; elle est parfois
inapparente, mais peut saccompagner de fivre modre
(fivre de safari), de manifestations allergiques et dune
hyperosinophilie. Le srodiagnostic nest pas spci-
fique despce. La recherche des ufs dans les selles ou
par biopsie de la muqueuse rectale est presque constam-
ment ngative ce stade. Le traitement de choix de cette
phase est loxamniquine (Vansil, 30 60 mg/kg rpartir
en 4 doses en 2 j). Le praziquantel (Biltricide 40 mg/kg
en prise unique) peut tre efficace.
La distomatose est une trmatodose (dont la plus
frquente est due Fasciola hepatica) dont la conta-
mination est alimentaire par consommation de vg-
taux crus : cresson et autres vgtaux semi-aquatiques
souills par des djections danimaux infects. La
priode dinvasion, qui dbute 1 4 semaines aprs
le repas infestant, ralise habituellement le tableau
dune hpatite toxi-infectieuse. La fivre modre
sassocie des douleurs de lhypocondre droit,
des manifestations allergiques et une hyperosinophilie.
La srologie est lexamen cl du diagnostic. Le
traitement repose sur du praziquantel (Biltricide,
40 mg/kg en prise unique), ou du triclabendazole
(Fasinex ou Egaten, 10 mg/kg en prise unique) qui
nest disponible pour linstant en France quen autori-
sation temporaire dutilisation nominative.
4. Trypanosomiase
La trypanosomiase africaine ou maladie du sommeil
est due un protozoaire, Trypanosoma brucei, dont il
existe deux espces : T. brucei gambiense et T. brucei
rhodesiense. Elle est transmise par la piqre de glos-
sines. Lincubation dure de quelques jours plusieurs
annes. Elle se manifeste par une fivre anarchique, des
adnopathies rtrocervicales ou sus-claviculaires, des
troubles du comportement. Le diagnostic de certitude
repose sur la mise en vidence du protozoaire dans le
Principaux diagnostics virologiques
et bactriologiques (tableau V)
1. Hpatite virale aigu
Elle peut tre due aux virus A, B ou E de lhpatite.
Elle associe altration de ltat gnral, troubles
digestifs, arthralgies, ictre et cytolyse hpatique
intense. Le diagnostic du type dhpatite est fait par
srodiagnostic.
2. Primo-infection par le virus
de limmunodficience humaine
La primo-infection par le virus de limmunodficience
humaine a une incidence globale 6 fois plus importante
chez le voyageur et doit tre recherche chez le sujet
jeune rapportant un syndrome pseudo-grippal, des
signes cutano-muqueux (ruption exanthmateuse,
ulcrations), un syndrome mononuclosique et une
cytolyse hpatique. La recherche de lantignmie p24
doit accompagner la srologie de dpistage. Un traite-
ment efficace comportant une trithrapie antirtrovirale
avec antiprotase doit tre propos.
3. Arboviroses et fivres hmorragiques
Les arboviroses sont dues des virus transmis par
la piqre dun arthropode. Lincubation est presque
toujours infrieure 10 j.
La dengue svit ltat endmique dans la plupart des
zones chaudes inter- et subtropicales. Elle se manifeste
par une ascension thermique brutale, des cphales
rtro-orbitaires, des arthromyalgies intenses et parfois
un rash cutan ; on observe frquemment un 2
e
pisode
aprs une accalmie passagre. Le traitement est sympto-
matique et la gurison presque constante.
La fivre jaune svit en Afrique et en Amrique intertro-
picales. Elle provoque un syndrome fbrile intense avec
altration de ltat gnral, un syndrome hpatique,
rnal et hmorragique. Le traitement, uniquement sympto-
matique, est dcevant. La prvention par vaccination est
gnralement efficace.
Diagnostics Incubation Arguments
cliniques
Arguments
paracliniques
Bases
du traitement
Fivre typhode 7 15 jours Cphales Leucopnie Amoxicilline
splnomgalie hmoculture ou ofloxacine
troubles digestifs coproculture ou ceftriaxone
tuphos srodiagnostic ou cotrimoxazole
Borrlioses 2 8 jours Hpatosplnomgalie Frottis sanguin Cyclines
diarrhe + srodiagnostic
Rickettsiose 10 15 jours Exanthme Leucopnie Cyclines
splnomgalie + srodiagnostic ou quinolones
Brucellose 6 14 jours Polyalgies sueurs Leucopnie Cyclines
hpatosplnomgalie + srodiagnostic ou rifampicine
Leptospirose 4 14 jours Polyalgies ictre Hyperleucocytose Pnicilline G
+ hmoculture ou cycline
+ srodiagnostic
Peste 2 7 jours Bubon (adnite) Ponction ganglion Streptomycine
signes pulmonaires hmocultures ou cycline
examen ou chloramphnicol
de lexpectoration
Hpatite virale aigu 2 6 semaines pour Troubles digestifs Transaminases Symptomatique
le virus de lhpatite A arthralgies + srodiagnostic
4 28 semaines pour hpatomgalie
le virus de lhpatite B
Arboviroses 3 10 jours Cphales arthralgies Leucopnie Symptomatique
et fivres exanthme + srodiagnostic
hmorragiques
Primo-infection 3 8 semaines Syndrome Syndrome Trithrapie
due au VIH pseudo-grippal mononuclosique anti-rtrovirale
exanthme + srodiagnostic (ex : 2 anti-nuclosides
nanthme avec antigne p24 + une anti-protase
Principaux diagnostics non parasitaires voquer
devant une fivre du retour
TABLEAU V
Lvolution est spontanment mortelle. Le traitement
repose sur une antibiothrapie prcoce (cycline, strepto-
mycine ou chloramphnicol).
10. Dysenteries bacillaires
Elles sont dues lagression de la paroi intestinale par
des bactries qui lenvahissent et peuvent y crer des
ulcrations. Les symptmes associent des diarrhes
sanglantes ou glairo-sanglantes, des douleurs abdo-
minales et un syndrome infectieux. Une diffusion septi-
cmique et viscrale est possible. Lexamen direct des
selles montre une leucocytorrhe et la coproculture
permet didentifier la bactrie dont les principales sont :
les shigelles, les salmonelles, Escherichia coli entro-
invasif, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni.
Le traitement repose sur une rhydratation et parfois une
antibiothrapie.
11. Mningite aigu
Elle associe hyperthermie, cphales, raideur de la
nuque, troubles neurologiques centraux diffus ou
focaliss. Lanalyse du liquide cphalo-rachidien (LCR)
permet le diagnostic. En effet, lorsque le LCR est clair et
de formule lymphocytaire, la mningite a souvent une
cause virale. En revanche, le LCR trouble voque tou-
jours une mningite bactrienne dont la plus frquente
sous les tropiques est la mningite mningocoques A
ou C (ou mningite crbro-spinale pidmique). On se
rappellera laphorisme : syndrome mning + purpura
= mningite mningocoque imposant une antibio-
thrapie (ampicilline, amoxicilline ou ceftriaxone)
parentrale urgente. I
Les fivres hmorragiques virales associent classi-
quement syndrome fbrile intense, signes hmorra-
giques, ruptions cutanes et muqueuses. Elles imposent
lisolement immdiat du malade. On distingue, parmi
les fivres hmorragiques africaines : la maladie de
Marburg, la fivre virus Ebola, la fivre de Lassa.
4. Fivre typhode
Au premier septnaire, elle associe syndrome fbrile,
cphales frontales, insomnies, vertiges, pistaxis et
tremblement. Des troubles digestifs et une splnomgalie
sont possibles. Lhyperleucocytose est absente. Copro-
cultures, hmocultures et srodiagnostic permettent le
diagnostic.
5. Borrlioses
Elles sont dues des spirochtes transmis par les poux
et les tiques. Aprs une incubation de 2 8 j, elles dter-
minent des fivres rcurrentes avec des signes digestifs
et une hpatosplnomgalie. Des rmissions de 7 j
sparent les accs fbriles. Le diagnostic est confirm
par le frottis sanguin ou la srologie. Le traitement par
cyclines est efficace.
6. Rickettsiose
Elle est transmise par des poux ou des tiques. Aprs une
incubation de 7 15 j, apparaissent le syndrome fbrile,
le tuphos (associant obnubilation et stupeur) et lexan-
thme (ruptions maculeuses ou maculo-ptchiales) et
une splnomgalie. Le diagnostic repose sur la srologie.
Les cyclines et les quinolones sont efficaces.
7. Brucellose
Cest une affection bactrienne cosmopolite dont la
prvalence est leve sous les tropiques, surtout si la
notion de promenades ou gtes en rgions dlevage est
prsente. Aprs une incubation silencieuse de 6 14 j, le
tableau clinique associe syndrome infectieux, poly-
algies, sueurs et parfois hpatosplnomgalie. Une leuco-
pnie a une valeur dorientation. Le srodiagnostic est
possible. Le traitement repose sur les cyclines, la rifam-
picine ou les fluoroquinolones.
8. Leptospirose
Cest une anthropozoonose cosmopolite, mais rpandue
en Asie du Sud-Est. Lhomme est contamin loccasion
dune baignade ou dun contact avec la boue, parfois
dune morsure par un rongeur (surtout un rat) infest.
Lincubation dure 4 14 j puis apparaissent des signes
infectieux, mnings, hpatiques, rnaux. Le diagnostic
repose sur la mise en vidence des leptospires dans le
sang ou les urines, ou la srologie. Le traitement par
pnicilline G ou cyclines est efficace.
9. Peste
Elle svit en Asie et en Afrique par petits foyers pid-
miques. La transmission se fait par les rongeurs
sauvages. Lincubation silencieuse de 2 7 j est suivie
dun syndrome toxi-infectieux grave, du bubon (forme
bubonique) ou de signes pulmonaires (forme pulmonaire).
Devant une fivre au retour dun pays tropical,
il faut rpondre aux questions suivantes :
de qui sagit-il ? qui a fait quoi ? o ? quand ?
ventuellement avec qui ? Ces renseignements
sont ncessaires ltablissement dhypothses
diagnostiques et suffisent parfois, avec lanalyse
de la symptomatologie associe, cibler ces
hypothses.
Par principe, on doit voquer 4 diagnostics
particuliers par leur frquence ou leur gravit :
paludisme P. falciparum, fivre typhode,
hpatite virale aigu, amibiase hpatique.
Les autres infections rechercher sont repr-
sentes par des parasitoses (fivres dinvasion
larvaire, trypanosomiase humaine africaine,
leishmaniose viscrale, trichinose, lymphangite
filarienne) et des infections non parasitaires
(primo-infection par le virus de limmuno-
dficience humaine, arboviroses et fivres
hmorragiques, dysenteries bacillaires,
borrlioses, rickettsiose, brucellose, leptospirose,
mningite aigu, peste).
Dans la moiti des cas, la fivre a une origine
cosmopolite sans rapport avec le voyage tropical.
A 28
En revanche, une stratgie rigoureuse dans la ralisation
des examens complmentaires est indispensable lors-
quaucune orientation diagnostique na t obtenue
aprs un examen clinique bien men. En cas denqute
tiologique ngative, il est parfois ncessaire de prendre
du recul avant de reprendre linterrogatoire, lexamen
clinique, et refaire des examens complmentaires aprs
une priode dobservation.
tiologie
Le clinicien doit initialement tre lafft dune cause
curable et traiter rapidement car susceptible de sag-
graver. Il faut particulirement insister sur les causes
infectieuses, au premier rang desquelles lendocardite
infectieuse, et au sein des causes tumorales sur les
hmopathies lymphodes, en particulier les lymphomes
malins, hodgkiniens ou non. Nous considrons ici que
certaines pathologies infectieuses ne font pas partie des
fivres persistantes car le diagnostic est en gnral fait
rapidement avant le dlai de 3 semaines (paludisme,
typhode, lgionellose, mycoplasme).
Les causes infectieuses reprsentent la majorit des
fivres prolonges inexpliques dans les tudes les plus
rcentes. Les maladies inflammatoires (telles que la
maladie de Still et les maladies systmiques) et les
tumeurs (hmopathies malignes et cancer profond) vien-
nent au second plan. Cinq 30% des fivres prolonges
restent inexpliques, dont plus de la moiti gurissent
spontanment.
Le tableau I rsume les principales causes de fivre
persistante.
Modalits du diagnostic
Interrogatoire
Il est la base du diagnostic. Il doit tre rigoureux et il
faut savoir le rpter.
De nombreux lments dorientation diagnostique sont
prendre en compte dans lanamnse, et sont rsums
dans le tableau II.
On dfinit comme fivre persistante toute hyperthermie
suprieure 38,3 C voluant depuis plus de 3 semaines,
dont la cause na pu tre dcele par un examen clinique
et des examens paracliniques de routine. Le seuil de
38,3 C est cependant discutable et une temprature
suprieure 38 C justifie une enqute diagnostique,
surtout si elle saccompagne dun syndrome inflamma-
toire biologique.
Il existe plus de 200 causes de fivre persistante, et il est
important de savoir hirarchiser les investigations :
lorsquil existe une orientation clinique, le diagnostic
tiologique est plus facile et permet de limiter le nombre
des examens complmentaires.
Fivre persistante
(plus de vingt jours)
DR Violaine NOL, PR Bertrand GODEAU
Service de mdecine interne I, CHU Henri-Mondor, 94000 Crteil Cedex.
Les principales causes de fivres prolonges
sont domines par des causes infectieuses,
et moins frquemment par les maladies
inflammatoires systmiques, en particulier
la maladie de Horton, et les causes tumorales
(cancers et lymphomes).
Lorientation diagnostique repose
sur un interrogatoire rigoureux et dtaill,
et sur un examen clinique complet quil faut
savoir rpter.
La ralisation des examens paracliniques est
conditionne par les orientations diagnostiques
obtenues grce linterrogatoire et lexamen
clinique.
En labsence de signe dorientation clinique,
la hirarchie des examens paracliniques
raliser dpend de la dure dvolution
des symptmes, de leur importance
et en particulier de lexistence de signes
de gravit cliniques (altration de ltat
gnral) ou biologiques (anmie inflammatoire
svre), et de lge du patient.
Il est parfois ncessaire de prendre
du recul pour poursuivre les investigations
aprs un premier bilan ngatif.
Examen clinique
Il faut tout dabord sassurer de la ralit de la fivre.
Rappelons que la temprature doit tre prise aprs au
moins 20 30 min de repos, et que laugmentation de la
temprature aprs un effort physique, mme minime,
nest pas pathologique et ne justifie donc aucune explo-
ration paraclinique. Laspect de la courbe thermique a
longtemps t considr comme un signe dorientation
diagnostique (fivre hectique, rmittente, rcurrente),
mais il est en pratique peu spcifique et napporte pas
dorientation rellement pertinente.
Il est ensuite capital de mener un examen clinique com-
plet et rigoureux. Lapprciation de lanciennet des
signes et de ltat gnral est primordiale. Une asthnie
intense, une anorexie et un amaigrissement important,
quil faut chiffrer, sont en effet des signes de gravit,
surtout sils sinstallent rapidement, et vont justifier
demble la ralisation dexamens complmentaires,
mme coteux et invasifs. linverse, la probabilit
quil existe une pathologie svre ncessitant un traite-
ment urgent est moins grande si la fivre est modre et
volue depuis longtemps, alors que ltat gnral est
F I V R E P E R S I S T ANT E ( P L US DE V I NGT J OUR S )
Infection
Bactriennes
KTuberculose (pulmonaire et extrapulmonaire)
KFoyer infectieux profond (sinusien, dentaire,
thoraco-abdomino-pelvien)
KEndocardite
KBrucellose, rickettsiose, fivre Q, Bartonella,
maladie de Lyme
Virales
KCytomgalovirus, virus dEpstein-Barr,
virus de limmunodficience humaine,
parvovirus B19
Parasitaires
KToxoplasmose, leishmaniose
Tumeur
KLymphomes : hodgkiniens et non hodgkiniens
KNoplasies : tout cancer
Inflammation
KMaladies systmiques : connectivites
(lupus rythmateux dissmin), vascularites
systmiques (maladie de Horton, priartrite noueuse),
maladie de Still
KGranulomatose (sarcodose, maladie de Crohn)
Divers
KFivres endocriniennes (hyperthyrodie)
KThrombose veineuse profonde
KFivre mdicamenteuse (progestatifs, neuroleptiques,
btabloquants)
KMaladie priodique et syndrome dhyper-IgD
Interrogatoire Orientation diagnostique
ge > 60 ans Maladie de Horton
Origine ethnique
Sujet transplant, vit en foyer Tuberculose
Juif sfarade, Armnien, Maladie priodique
antcdents familiaux
Voyage en pays tropical Parasitoses
Vie ou villgiature
En milieu rural Rickettsiose, brucellose, fivre Q,
maladie de Lyme
Sud de la France et Corse Leishmaniose
Profession
leveur, vtrinaire Brucellose, fivre Q, bartonellose
Personnel de soins Hpatites B, C, D, virus de
limmunodficience humaine
Contact avec les animaux Brucellose, fivre Q,
toxoplasmose, bartonellose
Morsure de tiques Rickettsiose, maladie de Lyme
Comportement sexuel risque, Virus de limmunodficience
toxicomanie, transfusion humaine, hpatites B, C, D
Antcdents familiaux
Polype ou cancer colique Cancer colique
Cancer du sein Cancer du sein
Antcdents personnels
Soins dentaires ou manuvre Endocardite
instrumentale rcents,
valvulopathie ou prothse
valvulaire
Prsence de matriel Infection du matriel
(pace-maker, prothse de hanche)
Polype colique Cancer colique
Cancer Rcidive cancer
Primo-infection tuberculeuse Tuberculose
ou tuberculose maladie
Prise rcente dantibiotiques Infection bactrienne dcapite
et effet sur lhyperthermie
Prise de mdicaments Fivre mdicamenteuse
Mme trouble dans la famille Infection virale
Maladie priodique
Troubles psychologiques Pathomimie
Installation de la fivre
Aigu Causes infectieuses
Insidieuse Tuberculose, endocardite, tumeur
lments dorientation rechercher
dans linterrogatoire
TABLEAU II
Principales causes des fivres
persistantes
TABLEAU I
bien conserv. Cette dernire situation ne dispense
cependant pas de raliser une enqute tiologique. Il
faut galement savoir reprendre linterrogatoire et rpter
lexamen clinique, lafft dun signe dorientation qui
peut parfois apparatre tardivement (apparition dun
faux panaris dOsler qui oriente vers une endocardite,
apparition dune adnopathie priphrique accessible
la biopsie, disparition dun rflexe osto-tendineux
Cutan
Livedo Endocardite, vascularite ncrosante, emboles de cholestrol, lupus
Purpura localis, faux panaris dOsler Endocardite
Rash fugace Maladie de Still, virose
Cardiovasculaire
Anomalie artre temporale Maladie de Horton
Abolition dun pouls, asymtrie tensionnelle, souffle artriel Artrite inflammatoire (Horton, maladie de Takayasu), embole septique
Souffle cardiaque Endocardite
Pulmonaire
panchement pleural Tumeur, tuberculose, lymphome, connectivite, pleuresie purulente
Ganglionnaire
Adnopathie (ponction et biopsie vise diagnostique) Tuberculose, lymphome, sarcodose, cancer, toxoplasmose, infections
virales (virus de limmunodficience humaine,virus dEpstein-Barr,
cytomgalovirus), leishmaniose, bartonellose
Neurologique
Signe de localisation Processus expansif intracrnien (abcs), encphalite
Abolition dun rflexe, trouble sensitif Mono- ou multinvrite (priartrite noueuse)
Abdominal
Splnomgalie Lymphome, tuberculose, sarcodose, endocardite, parasitose,
infections virales (virus de limmunodficience humaine, virus
dEpstein-Barr, cytomgalovirus), brucellose, connectivite
Ascite Cirrhose avec infection dascite, tuberculose, carcinose pritonale
Rhumatologique
Arthralgies Connectivites, infections virales, endocardite, brucellose, rickettsiose,
rhumatisme inflammatoire ou mtabolique, sarcodose, tuberculose
(exceptionnellement responsable darthralgies)
Touchers pelviens
Masse rectale, gyncologique, prostatique, sang au doigtier Cancer, infection pelvienne
ORL
Candidose oro-pharynge Syndrome de limmunodficience humaine acquise (sida),
primo-infection par le VIH, immunodpression
Aphte(s) Maladie de Behet, colites inflammatoires (maladie de Crohn,
rectocolite hmorragique)
Ophtalmologique
Hmorragie conjonctivale Endocardite
Baisse dacuit visuelle Maladie de Horton, endocardite
Uvite Foyer ORL, sarcodose, maladie de Behet, rhumatismes
inflammatoires, connectivite, lymphomes, infections (virales,
toxoplasmose, tuberculose), spondylarthropathies
Syndrome sec Connectivites (syndrome de Sjgren, lupus, polyarthrite rhumatode),
sarcodose
Testiculaire
Masse testiculaire Cancer, tuberculose, priartrite noueuse
orientant vers une vascularite ncrosante). Il faut
nanmoins souligner que lexamen clinique est indisso-
ciable de linterrogatoire, car il est rare de porter un
diagnostic sur les donnes de lexamen, si linterrogatoi-
re a t superficiel et mal conduit.
Le tableau III donne des exemples dorientations diagnos-
tiques pouvant tre obtenues grce aux donnes de lexa-
men clinique, sans avoir la prtention dtre exhaustif.
lments de lexamen clinique Orientation diagnostique
Orientation diagnostique rechercher lexamen clinique
TABLEAU III
Examens paracliniques
La ralisation dexamens paracliniques est le plus souvent
indispensable.
Une hospitalisation est souvent utile, en particulier lors-
quil existe des signes de gravit cliniques et (ou) para-
cliniques, et (ou) quand il existe un doute sur la ralit
de la fivre (pathomimie). La ralisation des examens
paracliniques est conditionne par les orientations dia-
gnostiques obtenues grce linterrogatoire et lexamen
clinique. En labsence de signe dorientation clinique, la
hirarchie des examens raliser dpend de la dure
dvolution des symptmes, de leur importance, et en
particulier de lexistence de signes de gravit cliniques
(altration de ltat gnral) ou biologiques (anmie
inflammatoire svre), et de lge du patient.
Il est impossible de donner une recette toute faite , et
la hirarchisation des examens paracliniques doit tre
adapte chaque situation. On peut nanmoins indivi-
dualiser les situations suivantes.
1. Lorientation diagnostique
est forte sur les donnes de linterrogatoire
et de lexamen clinique
La poursuite des examens aboutissant au diagnostic est
fonction de celle-ci (ponction et [ou] biopsie ganglionnaire
en cas dadnopathie priphrique, chographie cardiaque
en cas de souffle, biopsie de lartre temporale si cphale
ou signe dappel local, srologies virales si facteur de
risque, recherche de bacilles de Koch dans les crachats
si radiographie pulmonaire vocatrice).
2. Il nexiste pas dorientation
La poursuite des explorations est fonction de ltat clinique.
Si le patient est en bon tat gnral et supporte bien
sa fivre, quil nexiste pas de rpercussion biologique
poussant faire un diagnostic urgent (une anmie
inflammatoire par exemple), on ralisera en premire
intention les examens du tableau IV. Parmi ces examens,
on insistera sur quelques points importants : les prlvements
bactriologiques (hmocultures et examen cytobactrio-
logique des urines) peuvent rester ngatifs pendant plus
dune semaine, en cas dantibiothrapie pralable, et il
faut savoir alors les rpter ; parmi les marqueurs de
linflammation, la protine C ractive (CRP) est la
protine dont la demi-vie est la plus courte, et sa norma-
lisation peut tmoigner du fait que le patient est en train
de gurir, ce qui invite limiter les examens.
ce stade, quelques situations frquentes daide au dia-
gnostic sont prsentes dans le tableau V. Si les diff-
rents examens paracliniques sont normaux, il est sou-
vent bon de prendre du recul, dans lhypothse dune
infection virale qui va gurir spontanment, et de revoir
le patient distance en linformant que lapparition dun
nouveau symptme ncessite une consultation rapide.
Si le patient prsente une altration de ltat gnral
et des signes de gravit clinique (asthnie intense,
anorexie, amaigrissement) ou biologique (anmie
inflammatoire), il est ncessaire de poursuivre les inves-
tigations et denvisager les examens complmentaires
du tableau VI. Ces examens doivent galement tre envi-
sags mme en labsence daltration de ltat gnral si la
fivre se prolonge, a fortiori sil existe un syndrome
inflammatoire. Parmi ces examens de 2
e
intention, il
faut insister sur limportance de la tomodensitomtrie
thoraco-abdomino-pelvienne. Cet examen peut en effet
rvler de nombreuses anomalies non dtectes par la
radiographie pulmonaire et lchographie. La dcouverte
dadnopathies profondes oriente en effet vers un lym-
phome, une tuberculose, une sarcodose ; un foyer infec-
tieux profond peut galement tre dtect grce la
tomodensitomtrie (manchon inflammatoire prisig-
modien voquant une diverticulose infecte, abcs
hpatique ou collection sous-phrnique, poche pleurale),
de mme que des images tumorales, souvent non
visibles sur les examens radiologiques standard (masse
surrnale, pancratique, rnale, fibrose rtropritonale,
nodules pulmonaires parenchymateux).
Au terme de ces explorations, il est ncessaire de prendre
du recul si le diagnostic nest pas pos et il importe de
savoir rpter lexamen clinique (apparition dun signe
dorientation) et de refaire certains examens si la fivre
persiste et (ou) si le syndrome inflammatoire ne se corrige pas.
Examens biologiques Examens radiologiques
KNumration formule sanguine avec frottis sanguin
KVitesse de sdimentation, protine C ractive,
lectrophorse des protines sanguines
KCratininmie
KBilan hpatique complet (ASAT, ALAT, phosphtases
alcalines, gamma GT et bilirubine libre et conjugue)
K3 hmocultures
KExamen cytobactriologique des urines
KSrologies virales et bactriennes orientes
KBandelette urinaire (protinurie, hmaturie)
KRadiographie thoracique
Kchographie abdominale, rnale, pelvienne
KRadiographie des sinus (ou tomodensitomtrie)
KPanoramique dentaire
Kchographie cardiaque si terrain risque dendocardite
Examens complmentaires de premire intention devant une fivre
persistante sans signe de gravit
TABLEAU IV
lments dorientation Causes
Syndrome mononuclosique Infections virales (virus de limmunodficience humaine
(prsence sur le frottis sanguin de lymphocytes avec primo-infection, virus dEpstein-Barr, cytomgalovirus,
hyperbasophiles) parvovirus B19), toxoplasmose, brucellose
Cytolyse hpatique Infections virales (virus de limmunodficience humaine
avec primo-infection, virus dEpstein-Barr, cytomgalovirus,
parvovirus, hpatites), rickettsiose, fivre Q, toxoplasmose
Tuberculose, lymphome
Tumeur hpatique primitive (carcinome hpatocellulaire)
ou secondaire (mtastases hpatiques)
Abcs hpatique
Granulomatoses
Cholestase Mme tiologie que la cytolyse hpatique
Tumeur, compression ou infection des voies biliaires
Syndrome de Stauffer (cholestase paranoplasique satellite
dun cancer du rein)
Leucopnie Brucellose, tuberculose, leishmaniose, infection virale, lupus,
hmopathies malignes, neutropnie mdicamenteuse
Hypogammaglobulinmie Lymphome, dficits immunitaires
Hypergammaglobulinmie Virus de limmunodficience humaine, connectivite
(lupus, syndrome de Sjgren), hpatopathie chronique, sarcodose
Anomalies du sdiment urinaire Endocardite, maladies systmiques (lupus, priartrite noueuse),
(protinurie, hmaturie) tuberculose, sarcodose, tumeur rnale ou vsicale
Hyperosinophilie Parasitose, vascularites ncrosantes (priartrite noueuse,
maladie de Churg et Strauss), fivre allergique, lymphomes,
syndrome myloprolifratif
chographie abdominale
Adnopathies Lymphome, tuberculose, sarcodose, cancers
panchement pritonal Ascite infecte chez le cirrhotique, tuberculose, raction
un foyer infectieux abdominal, carcinose pritonale
Radiographie thoracique
Adnopathies mdiastinales Lymphome, tuberculose, sarcodose, cancers
panchement pleural Lymphome, tuberculose, tumeur primitive ou secondaire,
connectivite, infection pyognes
Exemples dorientations diagnostiques
TABLEAU V
Types dexamen Commentaires
Srologies virales
(virus de limmunodficience humaine En dehors de la primo-infection cytomgalovirus, il est rare
et antigne p24, virus dEpstein-Barr, de ne pas avoir des signes cliniques et biologiques dorientation
cytomgalovirus, parvovirus B19)
et bactriennes
(brucellose, rickettsiose, Lyme,
Coxiella burnetii, Bartonella)
Bilan immunologique
Facteurs anti-nuclaires, recherche danticorps Il est rare quune connectivite (lupus, polyarthrite rhumatode,
anti-cytoplasmes des polynuclaires neutrophiles Sjgren, sclrodermie) se rvle par une fivre sans signe dappel
(rhumatologique, cutan, hmatologique ou rnal).
En revanche, la fivre est souvent un signe important au cours
des vascularites systmiques (Horton, priartrite noueuse)
Enzymes musculaires
lvation des cratines phosphokinases (CPK) Connectivites (polymyosite, dermato-polymyosite), vascularites
ncrosantes, infection par le virus de limmunodficience humaine,
toxoplasmose, dysthyrodie, mdicaments (hypocholestrolmiants),
myopathies mtaboliques
LDH Leur lvation peut orienter vers un lymphome
Thyrostimuline (TSH), FT4 Examen raliser mme si lhyperthyrodie donne rarement
une fivre sans autre signe clinique
Tomodensitomtrie Examen capital la recherche dadnopathies profondes, de foyer
thoraco-abdomino-pelvienne infectieux profond, de masse tumorale (pancras, surrnales,
nodules pulmonaires)
Recherche de bacilles de Koch par tubage Les BK tubages sont rarement positifs si la radiographie thoracique
gastrique et dans les urines 3 reprises est strictement normale chez limmunocomptent
chographie cardiaque
Transthoracique (puis transsophagienne) Systmatique si elle na pas t ralise en premire intention
Fond dil Examen simple la recherche demboles en faveur
dune endocardite, ou dune vascularite ; recherche dune squelle
duvite (QS supra)
Biopsie osto-mdullaire Elle est discutable en labsence de suspicion de lymphome
ou de tuberculose. Elle doit tre systmatiquement mise en culture
Exploration des organes creux Aprs 50 ans, la recherche de cancers gastrique et colique
est justifie, dautant plus quil existe une carence martiale,
ainsi que des antcdents familiaux. Par contre, il est rare
quune fibroscopie bronchique rvle une lsion tumorale
si le scanner thoracique est normal. Celle-ci peut nanmoins
se discuter en cas de lourd pass tabagique
Marqueurs tumoraux Inutiles vise diagnostique, sauf dans certaines situations :
prostatic specific antigen (PSA) aprs 50 ans pour ladnocarcinome
prostatique, -hCG pour les tumeurs embryonnaires (testicule,
ovaire), alphaftoprotine pour le carcinome hpatocellulaire
cho-doppler des membres infrieurs Une phlbite peut tre asymptomatique, mais sa prsence
devant une fivre persistante doit faire rechercher une cause
sous-jacente (tumeur, compression)
Biopsies en fonction de lorientation Musculaires, neuromusculaires, hpatique, rnale
Les investigations invasives ne seront ralises quaprs ngativit des examens non invasifs et rvaluation clinique.
Examens de deuxime intention
TABLEAU VI
2. Parasitaires
Toxoplasmose : la primo-infection est souvent asympto-
matique. La prsence dadnopathies cervicales post-
rieures et un contact avec un chat sont vocateurs. Le
diagnostic est srologique (prsence dIgM ou sro-
conversion).
Leishmaniose : cette infection est possible chez le
sujet immunocomptent, la zone dendmie tant le
Bassin mditerranen. Elle se prsente sous la forme
trs vocatrice dhpato-splnomgalie fbrile associe
une pancytopnie. Le diagnostic repose sur la colora-
tion de May-Grnwald-Giemsa sur le frottis sanguin et
mdullaire (mylogramme) ou sur la mise en vidence
du parasite par enrichissement des leucocytes du sang
circulant.
3. Virales
Cytomgalovirus : la primo-infection cytomgalo-
virus est une cause frquente de fivre prolonge (par-
fois pendant plusieurs semaines) chez ladulte immuno-
comptent. Il est rare de retrouver une altration de
ltat gnral, des signes pharyngs ou des adnopathies
priphriques. Les localisations digestives, neurologiques,
oculaires et pulmonaires sont exceptionnelles chez
limmunocomptent. Un syndrome mononuclosique et
une cytolyse hpatique sont en revanche frquents. Le
diagnostic de primo-infection cytomgalovirus repose
sur la prsence dIgM anti-cytomgalovirus ou dune
sroconversion, associe ou non une antignmie cyto-
mgalovirus positive. Le diagnostic de cette infection
courante bnigne est primordial car la gurison est la
rgle chez limmunocomptent et il est donc inutile de
multiplier les investigations complmentaires.
Virus de limmunodficience humaine (VIH) : la
fivre de primo-infection par le VIH excde rarement
3 semaines, mais il convient dy penser syndrome
mononuclosique, ulcrations buccales et (ou) candidose,
cytolyse hpatique, thrombopnie car il sagit dune
urgence thrapeutique. Le diagnostic repose sur la mise
en vidence dun antigne p24 positif. La connaissance
dune srologie positive pour le VIH oriente par contre
vers dautres causes de fivre persistante (Voir : Pour
approfondir).
Autres infections virales : la mononuclose infec-
tieuse et la primo-infection parvovirus B19 sont des
causes de fivre persistante. Leur diagnostic est srolo-
gique prsence danticorps anti-EBV (pour virus
dEpstein-barr) de type IgM-anti-VCA (pour viral capside
antigen), alors que le test dagglutination sur lame ou
MNI test peut tre ngatif, prsence dIgM anti-
parvovirus ou sroconversion). Il est en revanche rarissi-
me quune hpatite virale A, B ou C donne une fivre de
plus de 3 semaines. De mme, il est inutile de multiplier
les autres srologies virales (herps, coxsackie, rubole,
adnovirus) car ces virus ne donnent habituellement
pas de fivre prolonge et linterprtation des rsultats
srologiques est souvent difficile en raison dun manque
de spcificit ou de sensibilit.
Causes de fivre persistante
Nous ninsisterons que sur les causes les plus frquentes
et (ou) les plus graves.
Infections
1. Bactriennes
Endocardite : cest lune des principales causes
infectieuses rechercher systmatiquement en raison de
sa gravit, surtout en cas de retard diagnostique. Le
diagnostic peut tre difficile en cas de ngativit des
hmocultures. Ces dernires peuvent tre ngatives en
raison dune antibiothrapie pralable, ou cause dun
streptocoque dficient ou dune bactrie du groupe des
HACEK (Hmophilus, Actinobacillus actinomycetem-
comitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens,
Kingella king). Grce lenrichissement des milieux
de culture, ces bactries sont cultivables (garder les
hmocultures plus de 10 jours, le prciser au laboratoire).
Les rares endocardites causes par Bartonella et
Coxiella burnetii sont de diagnostic srologique, tout
comme celles causes par Legionella et Chlamydia
(rarissimes). Quant aux endocardites fongiques, elles
sont rares et surviennent sur des terrains particuliers
(patients immunodprims, ou soumis une multianti-
biothrapie, toxicomanes). Lchographie cardiaque
transthoracique ne visualise que 50 % des vgtations,
aussi est-il souvent utile de complter par une chographie
transsophagienne. Il est primordial de rechercher et de
traiter la porte dentre.
Tuberculose : cette infection est une cause frquente
de fivre prolonge. Elle survient sur des terrains parti-
culiers (immunodprims, personnes ges, sujets
immigrs, vivant en foyer). Le diagnostic est facile dans
sa forme pulmonaire, par la mise en vidence de bacille
de Koch lexamen direct et (ou) par la culture. Le
diagnostic est plus difficile dans les formes extra-
pulmonaires (mal de Pott, tuberculose pritonale,
hmatopotique). Il est capital de mettre en culture
tous les prlvements biopsiques lorsque le diagnostic
est suspect. Lintrt de lintradermo-raction la
tuberculine (IDR) est en revanche faible car, en cas de
positivit, elle na de valeur que si lon connat ltat
vaccinal et le rsultat des intradermo-ractions antrieures
du patient, ou si le patient est immunodprim (dans ce
dernier cas, la positivit de lintradermo-raction est
vocatrice du diagnostic) ; elle est dautre part ngative
dans plus de 10% des cas de tuberculoses graves.
Autres infections bactriennes : le diagnostic de la
plupart des infections pyognes est fait prcocement
et ces dernires sont rarement responsables de fivre
prolonge. En revanche, certaines infections bact-
riennes peuvent tre diagnostiques grce la ralisa-
tion dune srologie, parmi lesquelles les infections
Rickettsia, Coxiella burnetii (fivre Q), Borrelia
burgdorferi (maladie de Lyme), Brucella, Bartonella et
Erlichia.
Tumorales
1. Lymphome malin hodgkinien
ou non hodgkinien
Il sagit dune urgence thrapeutique, en particulier dans
les lymphomes de haut grade (lymphomes grandes cel-
lules, lymphome de Burkitt, lymphome lymphoblastique
ou immunoblastique). Lexamen clinique sattachera
rechercher une adnopathie priphrique accessible une
biopsie. La tomodensitomtrie thoraco-abdomino-pel-
vienne recherche des adnopathies profondes. Llvation
des lactic dehydrogenase (LDH) peut tre un lment
dorientation (orientant vers un lymphome de haut grade),
de mme que la prsence dune hypogammaglobulinmie.
Le diagnostic repose sur lexamen histologique dune
adnopathie qui devra donc tre biopsie, alors que la
cytologie obtenue par cytoponction est insuffisante. La
biopsie mdullaire est ncessaire au bilan dextension.
Le diagnostic peut occasionnellement tre port sur
lanalyse biopsique dun autre site (foie, estomac, paro-
tides, poumon, peau...).
2. Tumeurs solides
Il existe 2 priodes dans la vie : dune part, les sujets
jeunes plus risque de cancer du testicule, de lovaire et
du sein (ce dernier tant parfois peu symptomatique) ;
dautre part, toutes les tumeurs malignes sont possibles
chez les sujets de plus de 50 ans. Les explorations diges-
tives (fibroscopie gastrique, coloscopie) sont justifies,
mme en labsence de signes dappel, dautant plus quil
existe une carence martiale (anmie avec syndrome
inflammatoire et ferritinmie paradoxalement normale ou
abaisse, alors quelle devrait tre leve au cours du syn-
drome inflammatoire), et (ou) des antcdents personnels
ou familiaux de polype ou cancer colique. Le terrain peut
guider les explorations (fibroscopie bronchique discuter
chez le tabagique chronique, mme si lexamen tomoden-
sitomtrique (TDM) thoracique est normal, mammographie
si antcdent familial de cancer du sein). Les mar-
queurs tumoraux ne sont daucune aide sils sont utiliss
vise diagnostique, excepts les dosages de lalphafto-
protine pour le carcinome hpatocellulaire, des -hCG
pour les tumeurs dorigine embryonnaire (ovaire-testicule)
et des prostatic specific antigen (PSA) pour ladnocarci-
nome prostatique. Ils sont en revanche utiles au suivi
volutif dune tumeur connue et traite. Le diagnostic de
tumeur maligne repose sur lhistologie dun prlvement
biopsique de lorgane atteint ou dun site mtastatique.
Inflammatoires
Maladie de Still : le diagnostic repose sur les lments
suivants : fivre persistante, polyarthralgies, rash cutan
fugace, dysphagie, hyperleucocytose polynuclaires
neutrophiles, hyperferritinmie majeure, et absence
dautre cause dcelable.
Maladie de Horton: il sagit de la maladie systmique
la plus frquente chez le sujet de plus de 60 ans. La fivre
excde rarement 39 C et les signes locaux sont incons-
tants. Il faut donc discuter la ralisation dune biopsie de
lartre temporale (prlvement dau moins 3 cm) chez les
sujets de plus de 60 ans dont la fivre prolonge na pas
reu dexplication, mme en labsence de signes cpha-
liques.Celle-l peut tre oriente ou non par un doppler.
Autres vascularites systmiques : elles peuvent occa-
sionnellement donner une fivre nue, mais il existe le plus
souvent des signes dappel (arthromyalgies, disparition
dun rflexe osto-tendineux, signes cutans type de
livedo ou de purpura vasculaire, anomalie du sdiment
urinaire) orientant vers une priartrite noueuse.
Connectivites : elles sont rarement rvles par une fivre
nue et il existe habituellement des signes dorientation:
arthralgies, syndrome de Raynaud, rythme du visage en
vespertilio en faveur du lupus rythmateux dissmin, pho-
tosensibilit, syndrome sec oculaire et buccal
Les maladies granulomateuses donnent rarement des
fivres nues : il existe souvent une localisation mdiastino-
pulmonaire au cours de la sarcodose, qui peut parfois
saccompagner dune fivre prolonge. Le dosage de
lenzyme de conversion de langiotensine nest ni sensible
ni spcifique au diagnostic, et nest quun outil de sur-
veillance dune sarcodose connue.
La dcouverte dun granulome sur une biopsie nest pas
spcifique et peut correspondre de nombreuses tiolo-
gies (causes infectieuses dont la tuberculose, sarcodose,
entrocolopathies inflammatoires, lymphome malin non
hodgkinien). Il est donc primordial de mettre en
culture tout prlvement histologique pour ne pas
mconnatre une tuberculose.
La maladie priodique (ou fivre mditerranenne
familiale) : il sagit dune fivre le plus souvent rcur-
rente, dans les populations dorigines juives non ashk-
nazes, armniennes, turques. On retrouve souvent des
antcdents familiaux. En dehors de la manifestation la
plus frquente quest la pritonite inflammatoire, il existe
une grande varit dans lexpression clinique (articulaire,
cutane, atteinte dautres sreuses). Le diagnostic
repose maintenant sur la mise en vidence du gne res-
ponsable de la maladie (MEF). La complication majeure
est lamylose ; dautres fivres rcurrentes hrditaires
sy apparentent (syndrome dhyper-IgD).
Ne pas mconnaitre
Une fivre mdicamenteuse : progestatifs chez la
femme, fivre qui peut durer un mois aprs larrt du
traitement ; antibiotiques ; -bloquants ; antivitamines K;
neuroleptiques.
Une pathomimie : il convient de vrifier la fivre au
cours dune hospitalisation.
Causes rares:
fivre endocrinienne (hyperthyrodie, phochromocytome,
insuffisance surrnale) : la fivre est rarement isole ;
maladie thrombo-embolique devant faire rechercher
une maladie associe (cancer, thrombophilie...) ;
maladie de Whipple ;
fivre professionnelle (patients exposs au zinc, aux
mtaux en fusion). I
1 / Fivre persistante chez limmunodprim
La dmarche diagnostique devant une fivre persistante chez le
patient immunodprim est trs diffrente de celle que nous avons
propose chez limmunocomptent.
Les patients immunodprims (infection par le virus de limmunodfi-
cience humaine, hmopathies malignes, traitements immunosuppres-
seurs) prsentent en effet des maladies infectieuses opportunistes :
parasitaires (pneumocystose, toxoplasmose viscrale), fongiques
(aspergillose, cryptococcose), virales (infections gnralises cytom-
galovirus), bactriennes (mycobactries, nocardioses).
Ces maladies sont souvent graves et peuvent rapidement mettre en
jeu le pronostic vital.
Les signes cliniques, contrairement ceux que lon trouve chez les sujets
immunocomptents, sont souvent frustes.
Les investigations complmentaires doivent donc demble tre inva-
sives, en raison de la difficult dtablir un diagnostic sur des examens
simples : fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alvolaire si
signes pulmonaires (recherche de pneumocystose, mycobactriose),
tomodensitomtrie crbrale sans et avec injection de produit de
contraste si signe neurologique (recherche de toxoplasmose crbrale),
examen du fond dil (recherche de rtinite cytomgalovirus),
ponction lombaire (recherche de mningite cryptocoque).
2 / Un traitement dpreuve est-il justifi devant
une fivre prolonge inexplique?
Les traitements dpreuve doivent tre rarement utiliss car ils peuvent
masquer une pathologie grave et en retarder le diagnostic.
Il arrive rarement que le pronostic vital soit mis en jeu sans diagnos-
tic pos, et quune corticothrapie de sauvetage soit alors mise en
route. Toute pathologie infectieuse, et notamment la tuberculose,
doit tre pralablement formellement limine.
Le traitement antituberculeux dpreuve doit reposer sur des argu-
ments cliniques, biologiques et histologiques, mais peut parfois tre
mis en route chez un patient prsentant des signes de gravit en cas
de forte suspicion clinique.
Une antibiothrapie dpreuve traitant une potentielle endocardite
doit tre un traitement dexception, et doit reposer l encore sur des
arguments diagnostiques forts (terrain). On vitera dutiliser la rifam-
picine qui pourrait masquer une tuberculose et favoriser lmergence
de mutants rsistants.
Le retour lapyrexie sous anti-inflammatoires non strodiens, ven-
tuellement prescrits en cas de mauvaise tolrance de la fivre et
aprs avoir limin toute cause infectieuse, peut plaider en faveur
dun lymphome ou dune tumeur.
POUR APPROFONDIR
Interrogatoire et examen clinique rpter.
Hirarchiser les examens complmentaires
en fonction des causes les plus frquentes,
des donnes de linterrogatoire et de lexamen
clinique.
Savoir prendre du recul si ltat du patient
samliore (baisse de la protine C ractive).
Rousset H, Vital Durand D, Dupond JL, Lucht F. Diagnostics
difficiles en mdecine interne (Fivres prolonges inexpliques,
p. 358-80). Paris : Maloine (2
e
ed), 1999.
POUR EN SAVOIR PLUS
B 185
personne personne est nanmoins possible. Ainsi, la
survenue de typhodes parmi les personnels soignants et
des laboratoires a t rapporte. Environ 15 millions de
typhodes sont diagnostiques chaque anne travers le
monde, prfrentiellement dans les pays dAsie du Sud-
Est, le sous-continent indien, lAfrique et lAmrique
latine. Dans nombre de ces pays, la typhode constitue
un problme majeur de sant publique et fait partie des
5 premires causes de mortalit. Latteinte frquente
des nourrissons ou la comorbidit (et notamment la
dnutrition), de mme que la rsistance aux antibio-
tiques des souches de S. typhi et S. paratyphi isoles en
Asie sont les facteurs contribuant la forte mortalit
de cette maladie infectieuse dans les pays en voie de
dveloppement.
En France, le nombre de cas a t dcroissant durant ces
50 dernires annes, aprs un pic pidmique en 1948,
essentiellement de par lamlioration du niveau dhygine
sanitaire (eau, aliments). Lincidence globale entre 1987
et 1995 a t de 0,29 cas pour 100 000 habitants. La
maladie est dclaration obligatoire et la majeure partie
des cas observs (150 200 cas annuellement) sont
imports (= 66%), cest--dire rsultant de voyageurs-
patients contamins lors dun sjour en zone de forte
endmie. Cinquante pour cent de ces cas imports pro-
viennent dAfrique du Nord. Le mode de contamination
extraterritoriale des patients explique la distribution
prfrentielle en aot-septembre des cas de typhodes.
S. typhi est lespce prdominante, constituant plus de
75% des cas. La typhode doit faire partie, au mme titre
que le paludisme, des diagnostics devant tre systma-
tiquement voqus chez un patient prsentant une fivre
au retour dun voyage en zones dendmie. Les cas
autochtones sont le plus souvent en rapport avec une
contamination accidentelle de leau ou des aliments par
un porteur chronique et non pas par contact de personne
personne.
Ces donnes pidmiologiques concernant les fivres
typhodes sont en opposition avec celles des infections
salmonelles non typhodiques, dont lincidence crot
rgulirement depuis 10 ans dans les pays industrialiss.
Les salmonelles non typhodiques sont largement rpan-
dues chez les animaux.
pidmiologie
Il faut bien distinguer les salmonelles responsables de la
typhode et celles responsables des gastro-entrites. En
effet, Salmonella typhi et Salmonella paratyphi ninfec-
tent que lhomme. S. typhi (ou bacille dEberth) est
cosmopolite, tandis que la rpartition des salmonelles
paratyphodiques est ingale : S. paratyphi A surtout en
Afrique, S. paratyphi B en Europe et S. paratyphi C en
Asie. Ainsi, un nouveau cas ne survient que par contact
avec un autre patient atteint de typhode ou avec un
porteur chronique asymptomatique. Le mode de conta-
mination se fait usuellement par labsorption deaux ou
daliments souills par des excreta. La contamination de
Fivres typhodes
et paratyphodes
pidmiologie,tiologie,physiopathologie,diagnostic,volution,traitement
DR Pierre-Marie ROGER, PR Pierre DELLAMONICA
Service des maladies infectieuses et tropicales,hpital de lArchet 1,06202 Nice Cedex 3.
La frquence des fivres typhodes
et paratyphodes a beaucoup diminue
dans les pays industrialiss grce lamlioration
sanitaire. Elles restent un problme de sant
publique majeur dans les pays faible niveau
dhygine.
Elles sont dues Salmonella typhi et S. paratyphi,
dont le rservoir est strictement humain.
Les cas observs en France sont imports dans
plus de 2 tiers des cas. Ces bactries peuvent
survivre dans les cellules phagocytaires mono-
nucles et la typhode est qualifie de bactrimie
point de dpart lymphatique.
La symptomatologie dinstallation progressive
associe des douleurs abdominales fbriles
avec diarrhes, splnomgalie et tuphos
dans les formes volues, mais les formes
atypiques ne sont pas rares.
Le traitement a t considrablement
simplifi depuis lutilisation des fluoro-
quinolones, qui permettent un amendement
rapide de la symptomatologie et un moindre
risque de rechute.
tiologie
Les fivres typhodes et paratyphodes sont dues des
bactries du genre Salmonella, bacilles gram-ngatifs,
oxydase ngative, aro-anarobies, munies de flagelles,
possdant une nitrate rductase et fermentant le glucose
et non le lactose.
Ces bactries comportent plusieurs antignes bien
caractriss, O, H et Vi, utiliss en srotypie. Les anti-
gnes O de paroi sont constitus par les chanes latrales
polyosidiques du lipopolysaccharide (LPS) bactrien.
Lantigne Vi denveloppe forme une capsule glyco-
lipidique recouvrant le lipopolysaccharide ; cet antigne
est port par S. typhi, S paratyphi et S. dublin (salmonelle
non typhodique). Les antignes H correspondent aux
protines flagellaires.
Concomitamment la dclaration obligatoire la
Direction dpartementale des affaires sanitaires et
sociales (DDASS), les souches isoles doivent tre
envoyes au centre national de rfrence.
Physiopathologie
La survenue de manifestations cliniques dues
Salmonella est dpendante de lingestion dun inoculum
suffisant pour permettre le dveloppement de ces bactries
pathognes. Cet inoculum infestant est dpendant de la
souche considre et des capacits de dfenses immuni-
taires de lhte. Ainsi, labsorption par des volontaires
sains de 10
5
S. typhi aboutit 28% de cas de maladies.
titre de comparaison, dautres salmonelles moins
pathognes nentranent pas de symptmes malgr un
inoculum > 10
8
.
Lachlorhydrie gastrique abaisse linoculum ncessaire
linfestation. En effet, lacidit gastrique est fortement
bactricide, un pH > 4 tant ncessaire la survie des
salmonelles. Arrives dans lintestin grle, ces bactries
vont interagir avec les cellules pithliales pour tre
internalises, puis avec les cellules immunocomptentes
des plaques de Peyer, cest--dire les macrophages et les
lymphocytes T. Cest au niveau de ce tissu lymphode
associ aux muqueuses intestinales que les premires
ractions inflammatoires apparaissent, sources vraisem-
blables des douleurs abdominales caractristiques des
salmonelloses.
Les salmonelles sont phagocytes par les macrophages,
mais elles ont dvelopp des mcanismes de dfense
contre leur lyse intracellulaire. La survie bactrienne
dans les cellules du systme des phagocytes mononucls
est contemporaine dune activation cellulaire, respon-
sable de lafflux de cellules inflammatoires. Les symp-
tmes cliniques sont pour partie dus limportance de
cette raction inflammatoire. La phagocytose des
salmonelles saccompagne de la formation de grands
endosomes intracellulaires qui ne seront pas acidifis, la
fusion phagosomes-lysosomes tant inhibe en tout ou
partie. In fine, la typhode est dcrite comme une bac-
trimie point de dpart lymphatique compte tenu de
la capacit du germe survivre et se multiplier dans le
tissu lymphode associ aux muqueuses digestives
(plaques de Peyer), puis dissminer initialement par
voie lymphatique.
la diffrence des macrophages, les polynuclaires
neutrophiles sont capables de dtruire les salmonelles,
y compris les souches responsables de la typhode.
Les produits des gnes rgulant la virulence des salmo-
nelles ne sont pas clairement dtermins. Certaines de
ces protines induisent lendocytose de la bactrie dans
la cellule pithliale intestinale. Cependant, lessentiel
de la pathognicit des salmonelles revient aux produits
bactriens assurant la survie de la bactrie dans les
phagocytes mononucls. Ces gnes de virulence sont
plasmidiques et possdent une forte homologie de
squence entre les diffrentes espces.
Si les mcanismes dinvasion transpithliale des
salmonelles et de rsistance la bactriolyse intrama-
crophagique sont en partie lucids, ceux par lesquels
les salmonelles sont capables dengendrer le syndrome
diarrhique restent mconnus. Les perturbations de
lhomostasie de la cellule pithliale intestinale aprs
lendocytose des salmonelles et la raction inflammatoire
qui sen suit seraient les principales causes du syndrome
diarrhique. Les gastro-entrites dues aux salmonelles
non typhiques saccompagnent dun infiltrat de poly-
nuclaires neutrophiles dans la muqueuse de lintestin
grle et du clon, ce qui contraste avec linfiltrat mono-
nucl observ au cours des typhodes du grle essen-
tiellement. La dgranulation de ces polynuclaires, dont
la capacit de bactriolyse des salmonelles est dmon-
tre, pourrait tre pour partie source de la diarrhe.
Quel que soit le pouvoir pathogne dune souche bact-
rienne, lexpression clinique est dpendante de ces inter-
actions avec le systme immunitaire de lhte. La spci-
ficit des interactions agents pathognes-hte est mise
en vidence de manire caricaturale par S. typhi, espce
la plus dangereuse, clinique chez lhomme et apathogne
chez la souris. Inversement, S. typhimurium est source
de gastro-entrites bnigne chez lhomme immunocom-
ptent, mais est ltale chez la souris. Chez lhomme, de
multiples tats dimmunodpressions sont source de
formes bactrimiques dinfection S. typhimurium,
parmi lesquels : linfection par le virus de limmunod-
ficience humaine (VIH), les pathologies lymphodes
(lymphomes, leucmies lymphodes chroniques), les
immunodpressions thrapeutiques (corticothrapie,
chimiothrapies).
Diagnostic
Diagnostic clinique
Aprs une priode dincubation asymptomatique de
dure variable de 5 21 jours, en fonction de linoculum
infestant et de la qualit de la rponse immune de lhte,
la typhode commence par des signes majoritairement
extradigestifs regroups sous le terme de premier sept-
F I V R E S T Y P HO DE S E T PAR AT Y P HO DE S
La ponction lombaire pratique chez un patient prsen-
tant un tuphos est normale, tandis que lanalyse du liquide
cphalo-rachidien permet la mise en vidence de
bacilles gram-ngatifs chez les nourrissons prsentant
une mningite purulente due S. typhi ou S. paratyphi.
Les tests srologiques, tels que les srodiagnostics de
Widal et Flix, restent imparfaits car dune spcificit
(ractions croises contre des antignes de salmonelles
non typhodiques, de Yersinia, voire dautres entrobac-
tries) et dune sensibilit insuffisantes. Ce srodiagnostic
recherche lagglutination de bactries tues en ajoutant
dilution croissante le srum tester. Par ailleurs, exigeant
usuellement la mise en vidence dune sroconversion,
la dtection des anticorps anti-antignes de salmonelles
est inadapte la prise en charge mdicale des patients
la phase aigu dune typhode. Enfin, une antibiothrapie
prcoce diminue, voire suprime, la rponse humorale
spcifique. Nanmoins, il est classique de dcrire lappa-
rition des anticorps anti-antignes O vers le 8
e
ou 10
e
jour
dvolution de la maladie, tandis que les anticorps anti-
antignes H apparaissent au-del du 12
e
jour. Les pre-
miers disparaissent en 2 3 mois, leur prsence signant
ainsi une infection rcente. A contrario, les anticorps H
persistent des mois, voire des annes en cas de nouvelle
exposition antignique.
volution
Avant lre antibiotique, la mortalit lie la fivre
typhode tait de 15%. Celle-ci est de 1% actuellement,
et sans doute moindre encore dans les pays disposant de
structures sanitaires modernes avec ranimation. Sans
traitement antibiotique, lhistoire naturelle de la maladie
conduit la gurison, dans la majorit des cas en 3
4 semaines, mais avec un risque de complications et de
morbidit infectieuse, trs important. En effet, les formes
volues se compliquent de localisations pluriviscrales.
A contrario, si la typhode est diagnostique et traite tt,
le patient atteint volue en 3 5 jours vers la gurison.
1. Complications neurologiques
Latteinte neurologique est polymorphe, depuis un
simple ralentissement psychomoteur jusquau tuphos
voire au coma (tuphos : phases dobnubilation alternant
avec des phases de dlires oniriques). Le tuphos est une
manifestation encphalique napparaissant pas lie
une pullulation bactrienne intraparenchymateuse,
mais serait plus en rapport avec lendotoxine circulante.
linverse, dauthentiques mningites purulentes sont
dcrites, essentiellement chez lenfant de moins de 2 ans
ou chez lindividu immunodprim.
2. Complications cardiovasculaires
Les atteintes endocardiques surviennent essentiellement
chez les patients porteurs de valvulopathies prexis-
tantes. Le tropisme endothlial des salmonelles sexpri-
me aussi par la classique mais rare aortite, facilite elle
aussi par des lsions vasculaires antrieures linfection
(anvrisme, athromatose). Il faut savoir voquer ce dia-
naire : fivre, cphales, vertiges, asthnie, anorexie et
constipation. Plus rarement, sont galement dcrites des
pistaxis. ce stade, lexamen somatique montre essen-
tiellement un abdomen sensible, notamment en fosse
iliaque droite et dans un tiers des cas une splnomgalie.
Des formes brutales, voquant une gastro-entrite ou
une appendicite, sont possibles.
La phase dtat suivante, cest--dire le deuxime sept-
naire, est plus riche en symptmes digestifs avec dou-
leurs abdominales et diarrhe typiquement jus de
melon (prsente dans deux tiers des cas). La fivre est
40 C, en plateau. Lexamen clinique trouve alors
rgulirement une splnomgalie, signant ltat bact-
rimique quest une typhode ; une hpatomgalie peut
tre aussi observe. Labdomen est douloureux, plus
encore la palpation profonde. Le pouls est classique-
ment dcrit comme dissoci de la temprature (brady-
cardie relative, comparativement llvation de la tem-
prature corporelle). Trente pour cent des patients
prsentent un rash maculeux prdominant la partie
supro-antrieure du tronc (taches roses lenticulaires).
Dans 10% des cas, lexamen note des petites ulcrations
superficielles sur les piliers antrieurs du voile du palais.
Diagnostic biologique
1. Examens biologiques pouvant voquer
une typhode
Le syndrome inflammatoire voque une infection
germes intracellulaires avec leuconeutropnie sur la
formule sanguine, protine C ractive infrieure 3 fois
le seuil de positivit, tendance lhypergammaglobuli-
nmie sur llectrophorse des protines sriques. De
mme, la vitesse de sdimentation est peu leve. La
prsence dune polynuclose chez un patient prsentant
de manire avre une typhode doit faire voquer une
complication, notamment digestive avec perforation
intestinale. Une thrombopnie peut tre observe. Le
bilan biochimique objective une hpatite biologique,
cytolytique et (ou) cholestatique.
2. Diagnostic positif de typhode
Il repose sur lisolement de S. typhi ou S. paratyphi.
Celles-ci sont isoles en pratique avant tout par hmo-
cultures et analyse bactriologique des selles. Lexamen
direct des selles montre une flore monomorphe
bacilles gram-ngatifs, associe des polynuclaires et
des hmaties. Nanmoins, compte tenu du caractre
dissmin de linfection, lanalyse durines, le prlve-
ment de scrtions duodnales et la ponction de moelle
peuvent tre utiles au diagnostic. De mme, la biopsie
cutane dun lment du rash permet disoler la salmo-
nelle responsable. Si lensemble de ces prlvements est
effectu, 90% des patients ont un diagnostic microbio-
logique de certitude. En pratique, les examens de pre-
mire intention sont les hmocultures et la coproculture.
Les autres examens seront pratiqus secondairement si
la suspicion diagnostique reste forte.
gnostic daortite chez les patients prsentant des
douleurs thoraciques ou rtropritonales, ou encore
une rechute infectieuse avec bactrimie malgr un trai-
tement antibiotique bien conduit. La mconnaissance de
cette complication peut aboutir une fissure ou une
rupture aortique avec choc hmorragique fbrile. Le
traitement de ces formes cardiovasculaires dinfection
Salmonella est mdico-chirurgical, lantibiothrapie
seule ne permettant pas lradication dfinitive du foyer
endovasculaire.
3. Complications digestives
Les complications hpatobiliaires surviennent avant tout
chez des patients porteurs danomalies anatomiques
(lithiases, cholangite chronique). La prsentation
clinique peut tre celle dune cholcystite aigu ou dun
abcs hpatique. Labcdation splnique ou celle dun
kyste pancratique est possible.
4. Complications osto-articulaires
Les atteintes osto-articulaires surviennent classique-
ment chez les patients porteurs dune drpanocytose,
intressant essentiellement les grosses articulations et
les vertbres. Le traitement antibiotique seul permet
80% de gurisons, le drainage chirurgical tant ncessaire
lorsque du matriel prothtique intra-articulaire est conta-
min. Ces localisations rhumatologiques des formes bact-
rimiques dinfection Salmonella doivent tre distingues
des arthrites ractionnelles apparaissant plus volontiers
chez les sujets HLA-B 27. Le syndrome de Fiessinger
et Leroy associant conjonctivite, urtrite et arthrite a ga-
lement t dcrit au dcours de salmonelloses.
5. Autres complications
Les autres localisations infectieuses dcrites au cours de
la typhode sont extrmement diverses. Latteinte de
larbre urinaire est frquente mais le plus souvent
asymptomatique (examen cytobactriologique des
urines [ECBU] positif chez un quart des patients dans
les formes volues) mais celle-ci ne constitue pas un
site de portage chronique.
Les localisations pleuro-pulmonaires sont trs rares,
lensemencement pleural pouvant tre transdiaphragma-
tique partir dune abcdation splnique. Enfin, ont t
dcrites, au gr de la bactrimie, des localisations
endophtalmiques, thyrodiennes, surrnales Une
myocardite non supurative est possible dans ces formes
volues, lvolution tant imprvisible, mme sous
traitement antibiotique adapt.
6. Portage chronique
Le portage chronique est dfini par la prsence de sal-
monelles dans les selles au-del de 1 an. Cela concerne
1 4% des patients atteints de typhode. Les anomalies
anatomiques des voies biliaires favorisent le portage
chronique. Dans les pays dendmie de schistosomiase,
le portage chronique urinaire est favoris par les
anomalies anatomiques de larbre urinaire engendres
par cette parasitose.
Traitement
Lhospitalisation du ou des patients est ncessaire, de
mme que la dclaration obligatoire du ou des cas de
typhodes aux autorits sanitaires de tutelle. Lisolement
en chambre individuelle avec mesures dhygine hospita-
lires sont ncessaires pour empcher la contamination
interindividuelle. Les excrta du patients sont dsinfects.
Antibiothrapie
Le choix de lantibiotique dans cette infection est condi-
tionn par lactivit antibactrienne, la ncessit de
pntrer dans les cellules de mme que dans lensemble
des tissus de lorganisme, et enfin davoir une limination
biliaire suffisante pour viter le portage chronique.
Le traitement antibiotique de la fivre typhode a volu
ces 20 dernires annes du fait de lapparition de mca-
nismes de rsistance aux produits initialement utiliss.
Les souches de salmonelles rsistantes sont de plus en
plus frquentes car le support gntique en est plasmi-
dique. Cependant, dautres antibiotiques apparus ces
2 dernires dcennies ont des caractristiques pharma-
cocintiques et pharmacodynamiques plus favorables
compte tenu des exigences sus-dcrites.
Ainsi, les phnicoles ou lassociation sulfamthoxazole
+ trimthoprime ont vu leurs indications restreintes au
profit de lutilisation des fluoroquinolones et des cphalo-
sporines de 3
e
gnration. Nanmoins, la faiblesse de
cots de ces premires molcules justifie leur emploi
dans les pays en voie de dveloppement, mme si le taux
de rechute et le portage chronique est plus frquent.
Parmi les fluoroquinolones, lofloxacine, la pfloxacine
et la ciprofloxacine ont fait lobjet dessais thrapeu-
tiques concluant une trs bonne efficacit. La norfloxa-
cine, sans doute par sa faible biodisponibilit entrale,
nest pas suffisamment efficace pour pouvoir tre utilise
en routine. Lexistence de formes galniques intravei-
neuses et entrales de ces produits permet une grande
souplesse dutilisation. Compte tenu de la physiopatho-
logie de la maladie, dune trs bonne biodisponibilit
entrale ainsi que des diffrences de cots, les formes
orales doivent tre prfres aux formes parentrales.
Chez lenfant et la femme enceinte, chez lesquels les
fluoroquinolones ne peuvent tre administres, les
cphalosporines de 3
e
gnration sont indiques, et plus
particulirement la ceftriaxone (Rocphine) ainsi que la
cfoprazone (Cfobis). Lessai thrapeutique utilisant
le cfotaxime (Claforan) a montr un nombre trop
important de rechute. Leur inconvnient est labsence
dune forme galnique permettant ladministration
entrale. Ainsi, en cas disolement de la bactrie en
cause et si lantibiogramme atteste dune bonne efficacit
microbiologique, le relais per os avec le cotrimoxazole
est indiqu chez lenfant.
Les modalits pratiques de prescriptions de ces antibio-
tiques sont rsumes dans le tableau.
Lamlioration sous antibiothrapie efficace est rapide,
lensemble de la symptomatologie devant samender
dans les 3 5 jours. Cette gurison clinique doit tre
F I V R E S T Y P HO DE S E T PAR AT Y P HO DE S
confirme bactriologiquement par la ngativit de
2 coprocultures pratiques 48 heures dintervalle.
Lutilisation de glucocorticodes a t prconise dans
les formes neurologiques de fivres typhodes avec
tuphos ou coma et celles saccompagnant de choc sep-
tique. Un essai clinique a conclu leur intrt en termes
de rduction de la mortalit. Nanmoins, leur indication
reste discute et, dans tous les cas, devrait tre prcoce
et de courte dure (48 h).
Prophylaxie
La vaccination contre la typhode consiste en ladminis-
tration dantignes polysaccharides Vi en intramusculai-
re ou en sous-cutan. Elle protge contre S. typhi et
S. paratyphi C. Elle est dconseille avant lge de 5 ans
et contre-indique avant lge de 2 ans. La tolrance est
bonne, avec moins de 10% de raction inflammatoire
au point dinjection. Quatre-vingt-dix pour cent des
patients ont une sroconversion. Lindication de vacci-
nation concerne les individus particulirement exposs:
les voyageurs en zones de forte endmie (sous-continent
indien, Afrique du Nord et de lOuest, Asie du Sud-Est),
les expatris et les randonneurs vivant dans les condi-
tions autochtones et ne pouvant assurer la dsinfection
de leau et des aliments. I
Les infections S. typhi et S. paratyphi
sont des maladies contagieuses dont
le rservoir est strictement humain.
Plus de 2 tiers des cas sont imports ce qui
justifie leur recherche chez les patients fbriles
au retour de zones dendmie; la ncessit
de dclaration des cas observs aux autorits
sanitaires pour diligenter une enqute
sur lorigine de la contamination; lisolement
du patient durant le temps du traitement.
La comprhension des mcanismes
physiopathologiques permettant la survie
des salmonelles aprs phagocytose, puis
la dissmination bactrienne et enfin la survenue
du syndrome diarrhique pourrait dboucher
sur de nouveaux traitements des fivres typhodes.
La dfinition de nouvelles cibles
thrapeutiques est en effet ncessaire compte tenu
des mcanismes de rsistance des salmonelles.
Ces derniers devrait inciter une gestion
rigoureuse de lantibiothrapie dans les zones
de fortes endmies de typhode.
Adultes Enfants
Fluoroquinolones pendant 7 jours
pfloxacine : 1 cp 400 mg, 2 fois/j
ou
ciprofloxacine : 1 cp 500 mg, 2 fois/j
ou
ofloxacine : 1 cp 200 mg, 2 fois/j
Cphalosporine
de 3
e
gnration pendant 5 jours
ceftriaxone (Rocphine) : 75 mg/kg/j
(sans dpasser 4 g)
autres cphalosporine de 3
e
gnration utilisables :
cfotiam (Pansporine), cfoprazone (Cfobis)
cfotaxime (Claforan) prsente 15% dchec
dans une tude, donc ne pas utiliser
Ceftriaxone : 75 mg/kg/j (sans dpasser 4 g)
puis aprs confirmation par le laboratoire
de bactriologie de la sensibilit de la souche isole,
relais per os avec:
en premire intention : cotrimoxazole,
30 50 mg/kg/j pendant 14 j
ou
en deuxime intention, ou si produits
prcdents non disponibles : chloramphnicol
(Tifomycine) 30 75 mg/kg/j pendant 14 j
Propositions thrapeutiques dun patient ayant une typhode
TABLEAU
Reprsentation schmatique du virus de la grippe.
1
Nomenclature des virus grippaux (exemple de la souche
responsable de la pandmie de 1957 grippe asiatique ).
2
107
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
B 188
La grippe est une maladie infectieuse paradoxale. Volon-
tiers considre comme bnigne, elle peut voluer de faon
redoutable dans certains groupes risque et prendre, lors
de certaines pidmies, lallure dun flau lchelon pla-
ntaire (15 20 millions de morts en 1918-1919). Sous
langle virologique, elle illustre, au mme titre que le sida
ou lhpatite C, la trs grande plasticit du gnome des
virus ARN.
pidmiologie
lchelle du virus
Les virus de la grippe sont dnomms myxovirus influenz
et appartiennent la famille des Orthomyxovirid. Ils com-
prennent trois types A, B et C, dimportance dcroissante
Grippe
pidmiologie, diagnostic, traitement, prvention
Pr Bruno POZZETTO
Laboratoire de bactriologie-virologie, CHU, hpital Nord, 42055 Saint-tienne cedex 02
La grippe est une maladie infectieuse aigu, bien
dfinie, associant dans sa forme commune une
fivre souvent leve, une altration de ltat
gnral (douleurs diffuses, asthnie) et des signes
respiratoires dintensit variable. Elle ne doit pas
tre confondue avec les autres viroses
respiratoires.
Sous langle pidmiologique, la grippe est
caractrise par sa grande contagiosit, par sa trs
nette recrudescence hivernale et par son important
retentissement socio-conomique li lampleur de
certaines pidmies.
Le caractre pidmique de la grippe est li
la grande variabilit gntique des virus
responsables ; ils peuvent tre lobjet de variations
antigniques mineures (glissements) ou majeures
(sauts).
La gravit de la maladie tient aux formes
suraigus ou malignes et aux surinfections
respiratoires bactriennes observes chez les sujets
gs et (ou) fragiles.
Le pouvoir protecteur du vaccin est estim
70%. Sa composition antignique est revue
annuellement. Il est fortement recommand
dans les populations risque.
(le type C est surtout responsable dinfections bnignes des
voies ariennes suprieures). Ce sont des virus ARN, de
capside hlicodale et porteurs dune enveloppe. Le gnome
est fragment en 8 pices. Lenveloppe de nature phos-
pholipidique rend compte de la fragilit du virus dans le
milieu extrieur ; elle est hrisse de 2 types de projections
glycoprotiques indispensables linfectiosit du virus :
lhmagglutinine et la neuraminidase (fig. 1).
Les anticorps dirigs contre ces structures sont protecteurs.
Lessentiel de la variabilit du virus est porte par ces deux
antignes. On distingue des modifications mineures ou
glissements antigniques et des modifications majeures
ou sauts antigniques . Lencadr 1 illustre les cons-
quences de ces 2 types de variations antigniques.
Les souches de virus grippal sont dsignes comme indi-
qu sur la figure 2.
Neuraminidase
Protine de matrice
Enveloppe
Couche lipidique
Hmagglutinine
Gnome ARN
Capside
hlicodale
Nuclocapside
fragmente
H
A / Singapore / 1 / 57 (H2N2)
A : type
Singapour : lieu disolement
1 : numro dordre
57 : millsime de lisolement
(H2N2) : numro de lhmagglutine (H)
et de la neuraminidase (N) pour les sous-types A
108
GR I P P E
lchelle de lenvironnement
Les virus grippaux sont ubiquitaires et peuvent infecter de
nombreuses espces animales : porcs, chevaux, oiseaux
(peste aviaire) Les virus grippaux sont spcifiques des-
pce : les souches qui infectent les animaux sont non patho-
gnes pour lhomme et vice-versa. Cependant, des rar-
rangements entre gnomes de souches humaines et
animales peuvent conduire lmergence de nouvelles
souches pathognes pour lhomme. Ainsi, on vient de
dmontrer que le virus responsable de lpidmie de grippe
espagnole avait une hmagglutinine trs proche de celle
des souches porcines. De mme, en 1997, Hong-Kong,
un jeune garon est dcd dune grippe A dont le virus
prsentait une hmagglutinine dun type nouveau dorigine
aviaire.
lchelle de lhomme
1. Mode de transmission
La transmission de la grippe est essentiellement interhu-
maine et directe, par le biais darosols de gouttelettes
dorigine salivaire ou respiratoire. Son extrme contagio-
sit est lie au fait quun inoculum minime est suffisant
pour provoquer une infection chez un sujet rceptif. La
transmission indirecte, par des objets contamins ou par
voie manuporte, est possible, en particulier dans les lieux
de soins (infections nosocomiales).
2. Diffusion
Pandmies : elles concernent seulement le type A
(encadr I). Elles dbutent en gnral dans le continent asia-
tique et stendent rapidement aux autres parties du monde,
avec un taux de mortalit trs lev. Elles surviennent de
faon priodique, tous les 10-20 ans environ. On a dnom-
br 7 grandes pandmies depuis le dbut du sicle, la der-
nire remontant en 1977 (grippe russe ).
pidmies : elles surviennent sur un mode annuel, avec
de trs grandes diffrences damplitude dune anne
lautre ; plusieurs souches de virus grippaux appartenant
diffrents types ou sous-types peuvent circuler simultan-
ment ou successivement la mme anne. Dans les pays tem-
prs la grippe A a une trs nette recrudescence hivernale
alors que la grippe B se voit plus souvent au printemps. Il
faut galement insister sur les cas sporadiques et sur les
nombreuses infections inapparentes qui jouent un rle
essentiel dans la diffusion du virus et dans lentretien du
rservoir humain.
3. Cot individuel et socio-conomique
Le nombre de dcs annuel par grippe est estim en
moyenne 10000 aux tats-Unis et 1500 en France, mais
ce chiffre peut slever considrablement (18000 dcs en
France entre dcembre 1969 et janvier 1970, dont 80 %
chez les sujets gs de plus de 65 ans).
Sous langle socio-conomique, on a pu estimer le cot
annuel de la grippe comme suit : 1 milliard de francs pour
les soins ambulatoires et domicile, 80 millions de francs
pour les frais hospitaliers et 3 milliards de francs lis lab-
sentisme la charge de la Scurit sociale.
4. Populations risque
La grippe sobserve avec la plus grande frquence chez les
sujets jeunes dpourvus dimmunit antigrippale. En terme
de gravit, la grippe est redoute aux 2 extrmes de la vie
(nourrissons et surtout sujets gs), chez les sujets porteurs
de tares organiques (insuffisance cardiorespiratoire, bron-
chite chronique, emphysme, asthme, mucoviscidose, dia-
bte), chez les sujets prsentant une immunodpression
(quelle quen soit la cause) et chez la femme enceinte.
Les 2 types de variations des virus de la grippe
Glissement antignique Saut antignique
Virus concerns Types A et B Type A
Consquences Protection croise au niveau Absence de protection croise
immunologiques de limmunit humorale ( nouveau virus )
Consquences pidmies limites ne touchant Pandmies touchant toute la population
pidmiologiques que les sujets non immuns expose quel que soit son niveau de protection
immunitaire antrieur
lments de physiopathologie
Le virus pntre par voie respiratoire ; il se multiplie activement dans
les pithliums du nez, de la gorge, de la trache et des bronches o
il provoque la ncrose des cellules cilies et mucus, lorigine du
catarrhe respiratoire et de la sensibilit accrue aux surinfections bac-
triennes. La diminution de la viscosit du flux muqueux sous leffet
de la neuraminidase virale explique la dissmination de linfection
vers le tractus respiratoire infrieur. Le syndrome grippal gnral est,
pour partie, secondaire la libration dinterfrons et de cytokines.
Dans les formes svres, linfection virale peut stendre au paren-
chyme pulmonaire, entranant une pneumonie interstitielle avec
dme pulmonaire.
Linfection par le virus grippal entrane lapparition danticorps, la
fois au niveau du tractus respiratoire (IgA et IgG) et dans la circula-
tion gnrale. Ils confrent une protection durable vis--vis du virus
infectant et de souches antigniquement proches. Par contre, en cas
de rinfection par une souche trs diffrente sur le plan antignique,
il ny a pas de protection. Cela explique pourquoi les pidmies dues
des variants mineurs touchent principalement les sujets jeunes non
immuns, alors que celles dues des variants majeurs intressent toute
la population.
109
Diagnostic
Diagnostic positif
1. Forme typique : la grippe commune
Lincubation dure en moyenne 48 heures avec des extrmes
de 1 4 jours. Le dbut est trs brutal avec installation
demble du syndrome grippal : fivre leve souvent sup-
rieure 39C, frissons, malaise gnral, asthnie, douleurs
varies (cphales, myalgies, courbatures, rachialgies,
voire arthralgies).
La phase dtat se caractrise par la persistance de latteinte
de ltat gnral et du syndrome douloureux et lapparition
dun syndrome catarrhal des voies respiratoires suprieures
dintensit variable qui peut comporter une hyperhmie
conjonctivale, une rhinorrhe, un nanthme pharyng, une
laryngite se traduisant par une toux sche et douloureuse
(ce dernier signe est presque constant). En dehors de
quelques ronchus ou sibilances, lexamen clinique est sans
particularits. La radiographie pulmonaire est normale ou
subnormale avec de discrtes opacits hilifuges htro-
gnes. Lhmogramme inutile en pratique pourrait mon-
trer un aspect normal, une leuconeutropnie, une lympho-
pnie ou une polynuclose mme en labsence de
surinfection bactrienne.
Lvolution est rapidement rsolutive avec disparition de
la fivre et de lensemble des signes daccompagnement
en 2 4 jours ; une petite rascension thermique passagre
bien inconstante ralise le classique V grippal. Las-
thnie rtrocde plus lentement.
2. Formes symptomatiques
Les formes attnues ou inapparentes sont trs fr-
quentes et jouent un rle majeur dans la dissmination de
la maladie (en particulier dans les lieux de soins).
Les formes pleuropulmonaires sont galement habi-
tuelles ; il peut sagir :
de pneumopathies atypiques caractrises par une toux
et une petite expectoration muqueuse, des signes physiques
trs discrets contrastant avec limportance des signes radio-
logiques type dopacits systmatises, bilatrales, asy-
mtriques et htrognes ; lvolution est favorable spon-
tanment en 2 3 semaines ;
dpanchements pleuraux, en gnral associs la pneu-
mopathie, parfois isols type de pleursie srofibrineuse ;
trs exceptionnellement dun pneumothorax dvolution
bnigne.
Les autres formes symptomatiques sont rares mais trom-
peuses :
formes digestives avec douleurs abdominales, vomisse-
ments, diarrhe, ralisant la grippe intestinale ne pou-
vant tre rattaches une tiologie grippale que dans un
contexte pidmique ;
formes mninges type de mningite lymphocytaire
bnigne ;
formes cardiaques type de pricardite aigu, voire de
myocardite ;
formes cutanes type drythme morbilliforme ou scar-
latiniforme ;
formes avec myalgies, en particulier chez lenfant.
3. Formes graves
Complications respiratoires : elles sont au premier plan
pour expliquer la surmortalit due la grippe.
Conditions de survenue
Sont particulirement exposs les sujets dont lquilibre
hmodynamique et respiratoire est prcaire :
. cardiopathies congnitales et mucoviscidose chez len-
fant,
. grossesse, valvulopathie chez ladulte jeune,
. cardiopathie aigu, insuffisance respiratoire chez le sujet
g.
Nanmoins, ces complications respiratoires graves peuvent
survenir chez un sujet en pleine sant.
Pneumopathie virale primitive ( grippe maligne )
Elle ralise un dme pulmonaire gravissime. Un deux
jours aprs le dbut dune grippe banale, apparat une
dfaillance respiratoire aigu (avec ou sans expectoration
mousseuse sanglante), une altration majeure de ltat
gnral avec fivre leve et des troubles de la conscience
pouvant aller jusquau coma. La radiographie pulmonaire
objective un dme extensif. Sous langle biologique, on
note une hyperleucocytose (mme en labsence de surin-
fection) et un syndrome dhypoxie avec acidose hyper-
capnique. Lvolution est habituellement fatale malgr les
mesures de ranimation.
Grippe surinfecte
Le virus grippal, par son action destructrice sur les pith-
liums respiratoires, favorise la greffe de surinfections bac-
triennes, dautant plus frquentes et graves quelles sur-
viennent sur un terrain respiratoire fragile. On observe :
. des surinfections ORL (sinusites, laryngites, otites), sur-
tout chez lenfant,
. des suppurations bronchiques, particulirement svres
en cas dinsuffisance respiratoire chronique,
. des pleursies purulentes, volontiers enkystes, au dcours
de lpisode grippal, lorigine de squelles tardives,
. des pneumonies bactriennes, extrmement frquentes,
mettant en jeu des germes de la flore oro-pharynge
(Hmophilus influenz, Streptococcus pneumoni, Sta-
phylococcus aureus), voire des bacilles Gram ngatif
(Klebsiella pneumoni, Pseudomonas aeruginosa) ;
elles peuvent tre concomitantes de la pneumonie atypique
grippale mais, le plus souvent, elles sont retardes de 6
8 jours ; elles ralisent un syndrome de condensation cli-
nique et radiologique et saccompagnent dune hyperleu-
cocytose marque ; leur pronostic est considrablement
amlior par un traitement antibiotique adapt. Lencadr 3
compare ces pneumonies bactriennes la pneumopathie
virale dcrite plus haut, les deux pathologies pouvant
dailleurs sassocier.
Autres complications : elles sont beaucoup plus excep-
tionnelles :
complications neurologiques type de mningoenc-
phalite ou de polyradiculonvrite (aux tats-Unis, une pi-
dmie de syndromes de Guillain et Barr avait fait suite
une campagne de vaccination; il semble que cette compli-
cation ait t conscutive une purification insuffisante du
vaccin) ;
myocardite ;
110
GR I P P E
cytolyse hpatique et insuffisance rnale fonctionnelle ;
myosite avec rhabdomyolyse et myoglobinurie, en par-
ticulier chez lenfant avec le type B; la rcupration se fait
habituellement sans squelles ;
syndrome de Reye associant une encphalopathie d-
mateuse et une dgnrescence graisseuse du foie ; ce syn-
drome, de pronostic redoutable, serait dans 10 % des cas
conscutif une infection grippale, en gnral de type B;
on discute le rle dune perturbation transitoire des
enzymes mitochondriales hpatiques.
4. Formes selon le terrain
Chez le nourrisson, la grippe est plus rare que dautres
viroses ; elle peut se traduire par une rhinopharyngite banale
ou par une forme plus svre: laryngite ou laryngotrachite,
bronchiolite, bronchopneumopathie dyspnisante. La
fivre peut tre lorigine de convulsions hyperthermiques.
Chez la femme enceinte, la frquence des grippes graves
est trs augmente. La grippe est responsable davorte-
ments spontans au premier trimestre de la grossesse ; son
rle tratogne nest pas tabli.
Les vaccins peuvent avoir une grippe attnue.
Diagnostic diffrentiel
Le diagnostic de grippe est souvent pos de faon abu-
sive car la clinique est insuffisante pour affirmer lorigine
grippale dun syndrome parfois peu spcifique. Il existe
en effet de nombreuses autres maladies infectieuses qui
peuvent simuler la grippe, au moins dans leur phase ini-
tiale : fivre typhode, mningite aigu, endocardite, lep-
tospirose, septicmie, paludisme, etc. En se retranchant
derrire le diagnostic de grippe, en particulier dans un
contexte pidmique, on risque de mconnatre de telles
affections qui ncessitent un traitement spcifique par-
fois urgent.
En dehors de la grippe, il existe de nombreuses viroses pou-
vant associer des signes gnraux et une atteinte respira-
toire plus ou moins marque ; les agents en cause sont les
virus parainfluenz, le virus respiratoire syncytial, les ad-
novirus, les rhinovirus, les entrovirus, etc.
En cas de pneumopathie atypique, il faut voquer les bact-
ries tropisme intracellulaire pour lesquelles il existe un trai-
tement antibiotique: Mycoplasma pneumoni, Chlamydia
pneumoni, Legionella pneumophila ou Coxiella burnetii.
Diagnostic tiologique
Les examens virologiques sont indispensables pour poser
le diagnostic prcis de grippe dans les formes graves ; ils
sont galement utiles pour confirmer les premiers cas dune
pidmie, en particulier sous langle pidmiologique.
Les prlvements (couvillonnage nasal profond ou lavage
rhinopharyng) doivent tre raliss dans les premiers jours
car le virus disparat rapidement de larbre respiratoire
suprieur. En quelques heures, les antignes du virus grip-
pal peuvent tre dcels par immunofluorescence ou par
technique immunoenzymatique laide danticorps mono-
clonaux, permettant un diagnostic de type ou de sous-type.
La culture cellulaire, plus lente et dlicate, est surtout utile
pour lpidmiologie et la mise jour des vaccins. Les tech-
niques damplification gnomique (PCR) sont encore exp-
rimentales dans le diagnostic de la grippe mais savrent
prometteuses.
Le srodiagnostic repose sur une variation significative du
titre des anticorps entre 2 srums prlevs 2 ou 3 semaines
dintervalle. La fixation du complment et linhibition de
lhmagglutination sont les techniques les plus utilises. Il
faut connatre lexistence de rsultats faussement ngatifs
chez le jeune enfant.
Traitement
Il nexiste pas de traitement curatif spcifique de la grippe,
en dehors de la ribavirine antiviral actif sur un large spectre
de virus ARN, qui peut savrer utile dans les grippes
malignes. Lamantadine na pas deffet titre curatif.
Complications pulmonaires de la grippe (daprs Raffi)
Pneumopathie virale Pneumopathie bactrienne
ou grippe maligne de surinfection
Frquence Faible leve
Circonstances de survenue Cardiopathie, grossesse, adulte jeune Sujets gs, insuffisants respiratoires
Tableau clinique Grippe se prolongeant Intervalle libre entre la grippe
et saggravant et la pneumonie
Examen clinique Signes diffus Rles localiss
et radiologique dme pulmonaire Syndrome de condensation
Bactriologie de lexpectoration Flore normale Germe pyogne Gram positif
ou plus rarement ngatif
Rponse aux antibiotiques NON OUI
Mortalit leve Fonction du terrain
111
Dans la forme commune, on recommande le repos au lit,
une bonne hydratation et on prescrit des salicyls contre la
fivre et le syndrome algique et ventuellement un sdatif
de la toux.
Les antibiotiques titre prophylactique ne sont justifis
que chez le sujet g ou porteur de tare ; on prconise un
macrolide ou une btalactamine par voie orale. Les formes
surinfectes doivent faire lobjet dune antibiothrapie
adapte selon les rsultats de lexamen bactriologique des
expectorations.
Les formes pulmonaires graves ncessitent une prise en
charge de ranimation respiratoire.
Prvention
Prvention non spcifique
1. Surveillance pidmiologique
Dans le but disoler et didentifier le plus rapidement pos-
sible les virus faisant lobjet de variations antigniques, la
grippe fait lobjet dune surveillance pidmiologique
constante en diffrents points du globe. Deux centres inter-
nationaux, lun Londres, lautre Atlanta (Gorgie, tats-
Unis), colligent lensemble des donnes. La France est
dcoupe en 2 secteurs sous la responsabilit de 2 centres
nationaux lInstitut Pasteur de Paris et Lyon. Les dif-
frents indicateurs utiliss pour cette surveillance sont :
le pourcentage de sujets prsentant un syndrome grippal
dans une population visite par des mdecins sentinelles ;
le recueil de donnes virologiques partir des labora-
toires hospitaliers de virologie ;
la consommation dantibiotiques, bien corrle avec la
progression des pidmies de grippe ;
labsentisme dans certaines collectivits (coles, entre-
prises) dclar par les mdecins scolaires ou du travail.
2. Mesures dhygine
Compte tenu de sa grande contagiosit et de son incuba-
tion trs courte, la grippe est difficile matriser par des
mesures dhygine classiques. En milieu hospitalier, il
convient de procder un isolement des patients de type
gouttelettes prconisant lutilisation dun masque par
le personnel pour les soins rapprochs ; pour prvenir la
transmission manuporte, une hygine correcte des mains
est exige. Une sectorisation des patients infects, toujours
souhaitable, est difficile en cas dpidmie.
Prvention spcifique
1. Antiviraux
titre prventif lamantadine et la rimantadine possdent
un certain intrt lors des pidmies dues au virus de la
grippe A (voir encadr).
Thrapeutiques antivirales
Deux types de mdicaments antiviraux peuvent tre utiliss contre les
virus de la grippe.
1. Amantadine et ses drivs
Ils ne sont efficaces que sur les virus de type A, sans doute en emp-
chant la dcapsidation du virus dans la cellule infecte. Cette effica-
cit na pu tre dmontre qu titre prophylactique ; elle est estime
70-80 % (comme la vaccination). Seule lamantadine est disponible
en France sous le nom de Mantadix. Dot galement de proprits
antiparkinsoniennes, ce produit peut entraner chez le sujet g des
effets secondaires type de troubles centraux (cphales, insomnies,
nervosit, troubles du caractre). Par ailleurs, son utilisation prolon-
ge induit rapidement lmergence de mutants rsistants. Pour toutes
ces raisons, lamantadine et ses drivs ont des indications trs limi-
tes dans la prophylaxie de la grippe au cours des pidmies virus
A: sujets trs haut risque, sujets non vaccins en contact avec des
patients trs fragiles, immunodprims ne rpondant pas la vacci-
nation, contre-indications au vaccin (allergie vraie luf). Par
ailleurs, ces substances pourraient permettre de retarder la progres-
sion dune nouvelle souche tendance pandmique dans lattente de
produire un vaccin efficace.
2. Ribavirine (1--ribofuranosyl-1, 2, 4-triazole-3-carboxamide) ou
Virazole
Il sagit dun analogue nuclosidique de la guanine, actif sur de nom-
breux virus dont le virus de lhpatite C, le virus respiratoire syncy-
tial et les virus grippaux A et B. Une toxicit non ngligeable (en par-
ticulier mdullaire), un cot lev et une efficacit modeste limitent
son utilisation aux formes svres de grippe en complment des
manuvres symptomatiques de ranimation.
Vaccination antigrippale
en usage en France
Prpars partir de virus multiplis dans la cavit allantoque dufs
de poule embryonns, les vaccins antigrippaux sont partiellement
purifis (pour rduire les risques de sensibilisation aux protines
duf) et inactivs par le formol, la -propionolactone et les rayons X.
Il sagit de vaccins polyvalents comportant 2 souches de virus A et
une souche de virus B, choisies chaque anne en fonction du contexte
pidmique. Leur immunognicit est amliore par ladjonction
dadjuvants (sels dalumine) ou par le traitement par des dtergents,
afin de fragmenter lenveloppe virale (vaccins dits splits ou frac-
tionns). Le vaccin est administr chaque anne en automne, par voie
sous-cutane profonde (rgion deltodienne). Il est contre-indiqu en
cas dallergie vraie luf. Les effets secondaires sont mineurs (rac-
tion locale le plus souvent type drythme, dinduration ou de dou-
leur passagre ; syndrome grippal a minima). Limmunit apparat
15jours 3 semaines aprs la vaccination et dure au moins 6 mois.
Le taux de protection est estim 70-80 %. Il faut prvenir les patients
que le vaccin nest pas susceptible de les protger vis--vis des autres
viroses de lhiver (rhumes en particulier). Les populations risque
chez qui le vaccin est recommand sont :
les personnes ges de plus de 65 ans, quel que soit leur tat de
sant ;
les sujets en institution quel que soit leur ge ;
les sujets porteurs de tares viscrales ou mtaboliques (voir dans le
texte) ;
les sujets immunodprims ;
les personnels des professions de sant, dans un double but :
. prserver les effectifs lors des pidmies o les besoins en soignants
sont accrus,
. viter la transmission nosocomiale de la grippe aux patients fragiles.
112
GR I P P E
2. Vaccination
Cest la cl de la prophylaxie antigrippale. Les modalits
de cette vaccination sont dfinies dans lencadr corres-
pondant. Lefficacit de ce vaccin en terme de srocon-
versions est estime 70 % chez le sujet jeune. Au fil
des annes, la rponse humorale diminue mais le vaccin
conserve un pouvoir protecteur satisfaisant, mme chez le
grand vieillard, sans doute du fait de la rptition annuelle
des injections et peut-tre du rle adjuvant mal connu de
limmunit cellulaire. Les limites des vaccins actuels sont
lies aux facteurs suivants :
variabilit des antignes viraux ncessitant un rajuste-
ment, toujours a posteriori, des souches qui composent le
vaccin ;
fragilit de limmunit confre par les virus grippaux et
a fortiori par les vaccins ;
difficult de susciter une protection locale, au niveau du
site de linfection, pour une maladie virale qui reste en
gnral localise lappareil respiratoire.
Les voies de recherche concernant les vaccins antigrippaux
sont multiples :
vaccins prpars sur cultures cellulaires ;
vaccins base de mutants attnus thermostables (ts) ou
adapts au froid (ca) ;
vaccins recombinants ;
vaccins base de peptides de synthse ou dADN nu ;
vaccination par voie intranasale.
Quelle que soit la stratgie privilgie dans les annes
venir, il est sr que lradication de la grippe dans lespce
humaine ne peut passer que par la vaccination gnralise ;
Dans cette attente, la protection mme partielle des
groupes risque reste imprative. I
La grippe est une affection virale pidmique trs
contagieuse, transmission respiratoire et forte
recrudescence hivernale. Lagent responsable est
myxovirus influenz qui prsente trois types (A, B
et C) dimportance dcroissante; ce virus ARN
se caractrise par une grande variabilit antignique
responsable de son pouvoir pidmiogne. Sous
langle clinique, la grippe se caractrise
par la survenue brutale, aprs une incubation
de 1 4 jours, dun syndrome fbrile
saccompagnant de signes respiratoires et dune
atteinte marque de ltat gnral. Lvolution,
habituellement bnigne en quelques jours, peut
se faire vers un dme pulmonaire
ou des surinfections bactriennes grevs dune
importante mortalit chez les sujets porteurs dune
tare viscrale et (ou) gs. Le traitement curatif
est essentiellement symptomatique. La prvention
est centre sur la vaccination annuelle des sujets
risque et sur la surveillance des pidmies.
Hannoun C. Le vaccin antigrippal daujourdhui et de demain.
Virologie 1997; 1: 121-31.
Huraux JM, Nicolas JC, Agut H. Les virus de la grippe. In: Viro-
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Raffi F. Les complications de la grippe. Immunol Med 1990; 7: 8-12.
POUR EN SAVOIR PLUS
B 192
dclarations, tait de 7,7 millions (dont 77% en Afrique).
En 1998, 1,8 million de dcs ont t causs par cette
maladie en Afrique.
LEurope compte 3% de lensemble des cas mondiaux
de sida, soit 185 000 cas au 30 juin 1996. Le type de
transmission prdominant varie selon les rgions du
monde : transmission quasi exclusivement htrosexuelle
en Afrique, htrosexuelle et par injection de drogues en
Asie et en Europe du Sud, majoritairement homosexuelle
aux tats-Unis et en Europe du Nord. On assiste depuis
peu une importante propagation dans les pays
dEurope centrale et orientale par le biais des toxico-
manes et par voie htrosexuelle.
2. En France
Le sida est une maladie dclaration anonyme obligatoire
la Direction dpartementale de l'action sanitaire et
sociale (DDASS). La dcouverte dune sropositivit au
VIH quel quen soit le stade va dsormais galement
donner lieu une dclaration obligatoire (dcret n
o
99-363
du 6 mai 1999 fixant la liste des maladies dclaration
obligatoire).
Le nombre total de cas de sida depuis le dbut de lpi-
dmie a t estim 49 000 au 30 juin 1998. Le nombre
de nouveaux cas est en nette diminution depuis le
second semestre 1996, en raison de larrive des tri-
thrapies comportant des antiprotases.
La rpartition des groupes risques au 30 juin 1998 sur
lensemble des cas cumuls depuis 1978 est la suivante :
homo-bisexuels masculins : 45 % ; toxicomanes par
voie intraveineuse : 24% ; contamination htrosexuelle :
19 %; transfuss : 3,7 %; hmophiles : 1,2 %. Cette
rpartition a volu et, en 1998, les htrosexuels sont la
premire population risques avec 35 % des cas de sida.
Les homosexuels reprsentent 29% des cas et les toxi-
comanes 21 %.
Le nombre de nouvelles contaminations serait de
4 000 6 000 par an.
Les rgions les plus touches sont lle-de-France, la
rgion Provence-Cte dAzur et la rgion Antilles-
Guyane. Le nombre total de personnes vivant avec le
VIH en France est estim 110 000. Il est en augmen-
tation en raison de la diminution du nombre annuel des
dcs. Le nombre habituel de 3 000 5 000 dcs
annuels a diminu de prs de 70 % entre 1996 et 1998
et seulement 343 dcs ont t dclars au premier
semestre 1998.
pidmiologie
Nombre de cas
1. Dans le monde
Le nombre de personnes vivant avec le VIH, au niveau
mondial, tait estim en juin 1996 22,6 millions (dont
800 000 enfants) rpartis pour la plupart en Afrique
subsaharienne (60 %, 14 millions) et en Asie (22 %,
5,2 millions). Il serait de 30 millions de personnes en
1998. Le nombre de nouvelles contaminations est estim
6 millions par an, essentiellement en Afrique et en Asie.
Au 30 juin 1996, le nombre total de cas de sida (maladie
avre) dclars lOrganisation mondiale de la sant
(OMS) depuis 1981 atteignait 1 400 000. Le nombre de
cas rels estim, en raison dun important taux de sous-
Infection par le VIH
pidmiologie, dpistage, prvention, principales anomalies immunologiques, marqueurs
pronostiques biologiques, classification (stades volutifs)
DR Valrie GARRAIT, PR Jean-Michel MOLINA
Service des maladies infectieuses et tropicales, hpital Saint-Louis, 75475 Paris Cedex 10.
Linfection par le virus de limmunodficience
humaine (VIH) est une pandmie mondiale
dont la transmission se fait par voie sexuelle,
par voie sanguine et par transmission materno-
ftale. LAfrique et lAsie regroupent la majorit
des cas mondiaux. La transmission htro-
sexuelle est le mode de transmission prdominant.
Le VIH est un rtrovirus dont les cibles
sont les lymphocytes T CD4 et les monocytes-
macrophages.
Aprs la contamination, il existe une phase
de dissmination du virus, parfois cliniquement
apparente sous forme de primo-infection.
Le virus ralise ensuite une infection chronique
avec rplication virale permanente.
Le dficit immunitaire qui en rsulte est li
des mcanismes complexes encore mal lucids.
Lvolution de ce dficit conduit au sida.
Il existe 3 marqueurs pronostiques :
les manifestations cliniques, le nombre
de lymphocytes CD4 et surtout la charge virale
plasmatique du VIH qui est galement
le principal marqueur defficacit thrapeutique.
Modes de transmission
Les 3 modes de transmission du VIH sont la voie sexuelle,
la voie sanguine et la transmission maternoftale.
1. Transmission sexuelle
Cest le mode de contamination le plus frquent : 80%
des infections ont t acquises lors de rapports sexuels
non protgs avec un(e) partenaire contamin(e). Pour
un rapport vaginal avec un des partenaires sropositif, le
risque de transmission est valu moins de 0,1%.
Ce risque est augment par certains facteurs : partenaire
avec une charge virale leve et (ou) un sida dclar,
partenaire en phase de primo-infection, prsence de
lsions gnitales, de maladie sexuellement transmissible
(MST), rapport anal, rapport rceptif, nombre lev de
partenaires. Toutefois, un seul contact sexuel, mme
sans aucun facteur de risque accru, peut tre contami-
nant. La contamination dans le sens homme-femme
serait plus importante que dans le sens femme-homme.
Des cas de contamination aprs rapport oro-gnital ont
t dcrits.
2. Transmission sanguine
Elle concerne 4 groupes de populations : les toxico-
manes intraveineux, les hmophiles, les transfuss, les
professions mdicales et paramdicales.
La contamination par change de seringues chez les
toxicomanes est le principal mode de transmission aprs
la transmission sexuelle.
La transmission par transfusion sanguine et administra-
tion de drivs sanguins est actuellement extrmement
limite par les mesures de scurit transfusionnelle. Le
dpistage des donneurs de sang est obligatoire en France
depuis juillet 1985 et a permis dobtenir un risque rsi-
duel infrieur 1 pour 600 000 units de sang. Ce risque
est li aux donneurs en phase de sroconversion, encore
srongatifs. On peut en rapprocher la transmission au
cours des dons dorgane ou de sperme qui donne lieu
un dpistage obligatoire.
La transmission accidentelle par inoculation chez le
personnel soignant en cas daccident dexposition au
sang est estime 0,3 %. On dnombre en France ce
jour 13 contaminations professionnelles documentes et
29 prsumes. Des cas exceptionnels de contamination
de patients par des professionnels de sant porteurs du
VIH (chirurgien, dentiste) ont galement t rapports.
3. Transmission maternoftale
Le taux de transmission de la mre lenfant en labsence
de traitement est de 20%. Il est de 5% avec le traitement
par azidothymidine (AZT) en cours de grossesse. La
transmission a lieu essentiellement dans la priode
prinatale (1/3 des cas pendant le 3
e
trimestre, 2/3 des
cas au cours de laccouchement). Le risque de transmission
par allaitement maternel est estim 10%. Le risque de
transmission maternoftale augmente si la mre est un
stade avanc de linfection, si le taux de lymphocytes
CD4 est faible, si la charge virale plasmatique est leve.
Dpistage
Indications du dpistage
Le dpistage du VIH est obligatoire et lgal lors des
dons du sang, dorgane, de tissu, de cellules (sperme)
ainsi que lors daccidents dexposition au sang (AES)
chez les professionnels de sant. Dans tous les autres
cas, il nest pas obligatoire et ne doit tre pratiqu
quavec laccord pralable du patient.
Il doit tre systmatiquement propos lors de lexamen
prnuptial, lors dune dclaration de grossesse, devant
un facteur de risque de contamination (homo- et
bisexualit masculine, toxicomanie intraveineuse,
rapports non protgs avec des partenaires multiples
ou occasionnels, antcdents de transfusions de sang
ou de drivs du sang, partenaire sexuel ayant un
facteur de risque, nouveau-ns de mres sropositives,
en cas de maladie sexuellement transmissible), devant
des signes cliniques ou biologiques vocateurs de
linfection par le VIH: infection opportuniste, altration
de ltat gnral, fivre au long cours, polyadnopathie,
candidose orale, diarrhe chronique, zona, tuberculose,
syndrome inflammatoire inexpliqu, lymphopnie,
thrombopnie, hypergammaglobulinmie polyclonale.
Le dpistage peut tre ralis la demande du patient
soit dans un Centre de dpistage anonyme et gratuit,
soit dans un laboratoire danalyses mdicales sur
prescription mdicale.
Modalits de dpistage
1. Srologie VIH
Les tests actuels, trs sensibles et spcifiques, dtectent
des anticorps sriques dirigs contre les protines
constitutives du VIH-1 et du VIH-2. Les anticorps sont
mis en vidence par une raction avec des antignes
recombinants ou synthtiques visualise par la tech-
nique immuno-enzymatique ELISA. Le dpistage
comporte obligatoirement un double test ELISA avec
2 mthodes distinctes (2 types dantignes diffrents).
Ces tests de dpistage comportent le risque de faux
positifs. Si les 2 tests ELISA sont positifs ou dissocis,
on a recours au western blot comme test de confirmation
sur un 2
e
prlvement. Les anticorps prsents dans le
srum du patient et dirigs contre les diffrentes
protines du virus sont visualiss par une raction
immuno-enzymatique avec des protines virales. Un
western blot est considr comme positif sil y a prsence
danticorps dirigs contre des protines denveloppe
(gp 160, gp 120, gp 41) et au moins un anticorps contre
une protine interne du virus (p 24, p 55). Le VIH-2
ncessite un western blot spcifique. Lorsquil est ngatif
ou quil met en vidence une ractivit incomplte
stable plus de 3 mois dintervalle, on peut considrer
le rsultat comme ngatif.
I NF E CT I ON P AR L E V I H
Prvention
En labsence de traitement curatif et de perspectives
proches de vaccin, la prvention reste le seul moyen
dviter ou de limiter la propagation de cette infection.
Contamination sexuelle
dans la population gnrale
La prvention est base sur des campagnes dducation
sanitaire dbutes ds lcole. Cette information doit
tre relaye par les professionnels de sant chaque fois
que possible. Les recommandations doivent tre person-
nalises et adaptes selon les cas. Il faut proposer le
dpistage du VIH ds que lon constate un comporte-
ment risque de faon viter de nouvelles contamina-
tions et proposer une prise en charge prcoce. Des
actions et campagnes de prvention spcifiques doivent
tre menes auprs des communauts homosexuelles.
La prvention de la contamination sexuelle passe essen-
tiellement par lutilisation dun prservatif pour tout
rapport sexuel vaginal, anal ou oro-gnital.
Depuis 1997, un traitement antirtroviral prophylactique
peut tre propos aprs une exposition au risque de
transmission du VIH (rupture de prservatif avec un par-
tenaire sropositif, change de seringue, viol).
Contamination chez les toxicomanes
Des actions de prvention spcifique doivent tre
menes auprs des toxicomanes. Afin de rduire le
risque li lchange des seringues, la vente libre, la
distribution ou les programmes dchanges de seringues
usages ont t dvelopps. Les traitements substitutifs
par la mthadone et la buprnorphine permettent gale-
ment de renforcer la prvention.
Risque transfusionnel
La prvention du risque transfusionnel repose sur lexclusion
des donneurs risque dinfection par le VIH et le dpistage
obligatoire depuis juillet 1985 de tous les dons de sang.
Les indications des transfusions sanguines doivent gale-
ment tre limites. Les facteurs de coagulation sont,
quant eux, soumis des techniques dinactivation virale.
Transmission maternoftale
Le dpistage du VIH doit tre systmatiquement propos
lors dune dclaration de grossesse. Le traitement anti-
rtroviral par AZT administr en fin de grossesse, puis
lors de laccouchement et au nouveau-n pendant les
premires semaines de vie permet de diminuer le risque
de transmission maternoftale environ 5%. Des essais
sont en cours avec dautres molcules comme la lamivudine
Les anticorps anti-VIH apparaissent 3 6 semaines
aprs la contamination. En cas de ngativit des tests
srologiques, ceux-ci doivent tre rpts 3 mois aprs
la contamination prsume. Pendant cette phase srolo-
giquement muette, seule la positivit de lantignmie
p24 permet de dpister la primo-infection.
2. Autres tests pour le diagnostic biologique
de linfection par le VIH
La recherche de lantigne p24 ne doit tre pratique
que pour le dpistage dune primo-infection, avant
lapparition des anticorps.
Lisolement du virus en culture cellulaire est une mthode
longue et coteuse, non utilise en routine sauf pour le
diagnostic prcoce de linfection nonatale.
La dtection des acides nucliques viraux (ARN viral
plasmatique, ADN proviral cellulaire) par amplification
gnique nest pas une technique de dpistage sauf pour
le diagnostic prcoce de linfection nonatale.
3. En pratique
Le dpistage seffectue simplement par la prescription
dune srologie VIH par 2 tests ELISA. En cas de
contamination potentielle rcente (infrieure 1 mois)
ou en prsence de symptmes vocateurs de
primo-infection, lantignmie p 24 est indique en
plus de la srologie. Si ces tests sont ngatifs, il faut
refaire un nouvelle srologie 3 mois aprs la conta-
mination potentielle, avec des conseils de prvention
pour viter une contamination dans lintervalle (prser-
vatifs) et interdiction des dons de sang avant le rsultat
du second test.
Devant une suspicion de primo-infection clinique, il faut
pratiquer une antignmie p 24 et rpter le test ELISA
tous les mois pendant 3 mois.
Chez le nouveau-n de mre sropositive pour le VIH,
les anticorps maternels transmis passivement ne
permettent pas un dpistage srologique et persistent
en moyenne 10 12 mois. Le dpistage de linfection
du nourrisson se fait donc la naissance par culture
virale cellulaire et (ou) dtection dADN viral par
polymerase chain reaction (PCR), rptes 1, 3, 6, 9 et
12 mois. La culture cellulaire a une meilleure valeur
prdictive que la PCR ADN. La mesure de lARN
plasmatique est parfois ngative en cas de traitement
prventif chez lenfant et ne permet pas daffirmer
labsence dinfection. Les dlais de positivit de ces
dpistages sont en moyenne de 90 % 1 mois, de 99%
3 mois. Ces dlais peuvent tre retards denviron
6 semaines si lenfant reoit un traitement prventif.
Dans ce cas, il faut confirmer la ngativit de la culture
cellulaire ou de la PCR ADN, 1 mois aprs larrt du
traitement antirtroviral. partir de 9 mois, les rsultats
de srologie en ELISA et western blot deviennent
interprtables. Si la srologie est ngative sur 2 prlve-
ments effectus 12 mois, on peut conclure que lenfant
na pas t contamin.
(3TC) mais le risque toxique sur le ftus semble major.
La csarienne programme avant le dbut du travail
diminue galement le risque de transmission de la mre
lenfant. Lallaitement doit tre vit.
Risque de transmission professionnelle
Le risque de transmission du VIH est de 0,3 % pour
une blessure percutane avec du sang contamin. Il est
beaucoup plus faible en cas de simple contact avec la
peau ou les muqueuses. Les mesures gnrales de pr-
vention (prcautions universelles) restent primordiales
pour diminuer le nombre daccidents dus une exposi-
tion au sang ou tout liquide biologique. Elles doivent
tre appliques tous les patients connus ou pas comme
infects par le VIH: port de gants pour tout contact avec
un liquide biologique ou du matriel souill en cas de
lsions cutanes ; lavage des mains systmatique ; inter-
diction de recapuchonner les aiguilles ; matriel conta-
min jet dans un conteneur spcial. En cas daccident,
le risque de transmission du VIH doit tre valu imm-
diatement par un mdecin rfrent qui peut prescrire un
traitement antirtroviral prophylactique. Le risque est
important en cas de blessure profonde, de sang visible
sur le matriel, daiguille creuse et de sida chez le
patient-source. Il a t montr quun traitement par AZT
avait permis de diminuer de 80% le risque de transmis-
sion du VIH aprs accident d une exposition au sang.
Le traitement recommand est une trithrapie dbute
dans les 4 heures suivant laccident et poursuivie
pendant 1 mois. La dsinfection locale, la dclaration
daccident de travail et le suivi srologique doivent
galement tre assurs.
Principales anomalies
immunologiques
Pathogense de linfection
Linfection par le VIH est une infection virale chronique
avec production constante de virus. Le virus chappe au
systme immunitaire par ses capacits de variation
gntique et son intgration au gnome des cellules
infectes.
La molcule CD4 fonctionne comme un rcepteur de la
molcule gp 120 du VIH en association avec des cor-
cepteurs. Elle est exprime par les lymphocytes T CD4
et par les cellules prsentatrices dantigne. Le VIH
infecte ainsi les cellules rgulatrices de la rponse
immunitaire. Aprs la contamination, il existe une
multiplication virale trs importante avec une virmie
massive qui se manifeste parfois par une primo-
infection symptomatique. Lapparition danticorps anti-
VIH et une forte rponse des lymphocytes cytotoxiques
permet de contrler progressivement cette virmie. Le
VIH reste alors prsent dans les organes lymphodes o
il continue se rpliquer de manire chronique. Les
lymphocytes T, les macrophages et les cellules prsenta-
trices dantigne telles que les cellules dendritiques
constituent les rservoirs du virus.
Troubles quantitatifs : lymphopnie CD4
1. Destruction des cellules infectes
Par effet cytopathogne direct du virus mais le
nombre de lymphocytes T CD4 infects par le VIH est
faible mme la phase symptomatique (<10 %).
Par la destruction des cellules infectes par les lym-
phocytes T cytotoxiques anti-VIH.
2. Destruction des cellules non infectes
Par apoptose (mort cellulaire programme) conscu-
tive une activation chronique.
Par dficit central de production des lymphocytes T
par la moelle osseuse et le thymus.
Par la formation de syncytium entre les cellules
infectes et les cellules non infectes.
3. Au total
Laction combine des dfenses immunes dtruisant les
cellules infectes par le VIH, la surmortalit des cellules
CD4 non infectes mais stimules en permanence et le
dficit de rgnration des lymphocytes CD4 expliquent
le dficit quantitatif en lymphocytes CD4.
Anomalies qualitatives
Elles apparaissent prcocement au cours de linfection,
indpendamment du dficit quantitatif et leurs mca-
nismes ne sont pas parfaitement compris.
Lanergie concerne les lymphocytes T, les lympho-
cytes B et les cellules prsentatrices dantigne. La perte
des capacits fonctionnelles des cellules T se traduit par
un dficit de production dinterleukine 2 (IL2) dabord
en prsence dantignes mmoires, puis dallo-antignes
et, enfin, de mitognes.
Dpltion slective des lymphocytes T mmoires.
Dsquilibre des populations lymphocytaires CD4
Th1 et Th2 avec un dficit fonctionnel Th1 et une
diminution de la production dIL2.
Dficit de rgnration centrale dans le thymus et
perte du rpertoire.
Perturbation des mcanismes de prsentation de
lantigne.
Altration prcoce des rponses prolifratives des
lymphocytes T en prsence dantignes de rappel.
Marqueurs pronostiques biologiques
Lvaluation du pronostic de linfection repose sur la
mesure du nombre de lymphocytes CD4 et du taux
dARN VIH plasmatique.
infection virale (grippe, herps, zona), vaccinations, etc.
La mesure de la charge virale plasmatique est galement
le principal outil de suivi de lefficacit thrapeutique
sous traitement antirtroviral.
Autres marqueurs
Ils nont plus dintrt dans le suivi en routine.
La mesure des lymphocytes CD8 et le rapport
CD4/CD8 nont pas de valeur pronostique.
La bta-2-microglobulinmie na pas dintrt.
Lhypergammaglobulinmie polyclonale est trs fr-
quente.
Lvolution des capacits de prolifration des lym-
phocytes in vitro lors de stimulations par des antignes
ou des mitognes peut tre tudie ponctuellement.
Lvaluation de lanergie cutane (tuberculine) est
faite dans le bilan initial ou en cas de suspicion de
tuberculose.
La mesure de lantignmie p24, peu sensible, est
abandonne.
Les autres techniques de quantification du virus,
faisant appel la culture (virmie cellulaire, virmie
plasmatique) ne sont pas utilises en routine du fait de
leur lourdeur et de leur cot.
Suivi des patients
ct de la surveillance clinique, le suivi des patients
repose sur lvaluation rgulire des marqueurs pronos-
tiques biologiques. Le bilan initial et le suivi actuelle-
ment recommands en France sont les suivants (tableau I).
valuation de latteinte du systme
immunitaire : typage de la sous-population
lymphocytaire T CD4
Les lymphocytes T CD4 sont la cible principale du VIH.
Leur valeur normale varie de 600 1 200/mm
3
(30
50 % des lymphocytes circulants). La survenue des
manifestations cliniques est directement lie la baisse
du nombre des lymphocytes CD4. Cest le marqueur du
niveau dimmunodpression ainsi que du risque de
survenue dinfections opportunistes et de mortalit,
indpendamment de la charge virale. Leur dcroissance
en labsence de traitement est de 50 70/mm
3
par an.
valuation du taux de rplication virale:
la charge virale plasmatique VIH
Il a t dmontr que la quantification de lARN plas-
matique du virus permet de prdire la progression de la
maladie indpendamment du taux de lymphocytes CD4.
Plus la charge virale plasmatique est leve, plus le
risque dvolution vers le sida est important. Il nexiste
pas de valeur de charge virale plasmatique en dessous de
laquelle il ny a pas de risque de progression.
La charge virale plasmatique mesure le nombre de parti-
cules dARN viral circulantes. La quantification de la
charge virale plasmatique (mesure en copies/mL ou en
log dARN/mL) fait appel 3 techniques : PCR, ADN
branch, NASBA. Les seuils actuels de dtection de ces
techniques varient de 20 50 copies/mL en dessous des-
quels la charge virale est dite indtectable. Dans cer-
taines circonstances, la mesure de la charge virale nest
pas souhaitable car elle peut augmenter transitoirement :
Bilan initial
ARN VIH < 20 000
et CD4 > 500
Bilan tous les 6 mois
ARN VIH > 20000
ou CD4 350-500
Traitement
antirtroviral
Srologie VIH (western blot) +
Numration formule sanguine, plaquettes + + + +
Lymphocytes CD4 + + + +
Transminases, gamma-GT + +
Glycmie, triglycrides, cholestrol + +
Srologies syphilis, hpatites B et C, + Selon le rsultat du bilan initial
toxoplasmose*, cytomgalovirus**
Intradermo-raction la tuberculine (10 U) +
Radiographie du thorax +
Charge virale + + + +
Examen gyncologique chez la femme +
Pas de traitement
Examens recommands
* Si elle est ngative, il faut viter une contamination par des mesures de prvention hyginodittiques et effectuer un contrle annuel.
** Une srologie ngative justifie des prcautions transfusionnelles.
Suivi clinique et biologique dun patient sropositif pour le VIH
TABLEAU I
Bilan initial
La sropositivit au VIH doit toujours tre confirme sur
2 prlvements et par un western blot.
Bilan de surveillance
1. En labsence de traitement
Un bilan comportant une numration formule sanguine
(NFS), plaquettes, un typage lymphocytaire CD4/CD8
et une charge virale plasmatique est ralis tous
les 6 mois si les CD4 sont suprieurs 500/mm
3
, et
tous les 3 mois sils sont compris entre 350 et 500/mm
3
ou si la charge virale plasmatique est leve (suprieure
20 000 copies/mL).
2. Sous traitement antirtroviral
La surveillance de la tolrance et de lefficacit du
traitement se fait tous les 2 3 mois en moyenne. La
tolrance biologique est surveille sur la NFS-plaquettes,
les transaminases, la glycmie, la cholestrolmie, la
triglycridmie. En fonction des traitements, une
surveillance de lamylasmie et (ou) de la cratininmie
peut tre indique. Lefficacit est value par le nombre
de lymphocytes CD4 et la charge virale du VIH 3
4 fois par an avec une mesure prcoce ventuelle 1 mois
aprs une modification de traitement.
3. Dtection des infections opportunistes
Concernant le cytomgalovirus, une antignmie pp65
ou une virmie positive est prdictive du risque de loca-
lisation viscrale, surtout rtinienne. Aucune recom-
mandation prventive nexiste mais la surveillance rgu-
lire du fond dil (tous les 2 3 mois) doit tre
systmatique chez les patients ayant moins de 100 CD4/mm
3
et une srologie positive au cytomgalovirus.
Un contrle annuel de la srologie de la toxoplasmose
est souhaitable si elle est ngative.
4. valuation de la rsistance du VIH
aux antirtroviraux
Il sagit de tests de rsistance gnotypique par squenage
des gnes de la transcriptase inverse et de la protase.
On recherche ainsi des mutations de rsistance aux anti-
rtroviarux. Ces tests taient jusque-l effectus dans les
essais thrapeutiques mais leur pratique devrait se
gnraliser surtout en cas dchappement thrapeutique.
5. Indication dun traitement antirtroviral
Une indication de mise en route dun traitement doit
intgrer les donnes cliniques, le taux et lvolution des
lymphocytes CD4, le niveau et lvolution de la charge
virale (tableau II). Le traitement fait appel, en premire
intention, une trithrapie associant 2 inhibiteurs
nuclosidiques de la transcriptase inverse et un inhibi-
teur de protase ou un inhibiteur non nuclosidique
(tableau III).
KPrimo-infection
KPrsence de manifestations cliniques du groupe B
ou du groupe C (voir : Pour approfondir)
KLymphocytes CD4 < 350/mm
3
KLymphocytes CD4 < 500/mm
3
avec diminution rapide
KARN VIH > 30 000 50 000 copies/mL en dehors
dune infection intercurrente
Indications du traitement
antirtroviral anti-VIH
TABLEAU II
Inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase
inverse**
KAZT(zidovudine) Retrovir
KddI (didanosine) Videx
KddC (zalcitabine) Hivid
K3 TC (lamivudine) Epivir
KD4T (stavudine) Zerit
KAZT+3TC Combivir
Kabacavir Ziagen
Inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase
inverse**
KNvirapine Viramune
KDelavirdine Rescriptor
KEfavirenz Sustiva
Inhibiteurs de protase (IP)**
KIndinavir Crixivan
KNelfinavir Viracept
KRitonavir Norvir
KSaquinavir-hgc Invirase
KSaquinavir-sgc Fortovase
KAmprnavir Agnrase
*Le traitement fait appel, en premire intention, une trithrapie
associant 2 inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse et
1 inhibiteur de protase ou un inhibiteur non nuclosidique.
** Les cibles des mdicaments anti-VIH actuellement disponibles sont
2 enzymes spcifiques du VIH: la transcriptase inverse et la protase.
DCI Nom commercial
Antirtroviraux disponibles
pour le traitement de linfection
par le VIH*
TABLEAU III
Classification
Depuis 1981, plusieurs classifications de linfection par
le VIH ont t utilises, bases essentiellement sur des
critres cliniques. La classification actuellement utilise
a t propose par les CDC (Centers for Disease
Control) dAtlanta (tats-Unis) en 1993 pour les adultes
et adolescents et en 1994 pour les enfants de moins de
13 ans (voir : Pour approfondir). Cette classification est
double, la fois clinique et biologique. Linfection
par le VIH est donc classe en 3 catgories de manifes-
tations cliniques A, B, C subdivises en 3 catgories
selon le nombre de lymphocytes CD4. La catgorie C
dfinit le sida quel que soit le chiffre des lymphocytes
CD4. Par exemple, un patient asymptomatique avec
150 CD4/mm
3
est class A3, un patient avec un Kaposi
et 250 CD4/mm
3
est class C2. La charge virale du
VIH nest pas prise en compte dans cette classification
qui a un intrt essentiellement pidmiologique. I
Le virus de limmunodficience humaine
se transmet par voie sexuelle, par voie sanguine
et par transmission maternoftale.
La contamination sexuelle est la plus importante
et, en France, les htrosexuels reprsentent
actuellement le principal groupe risque
devant les homosexuels et les toxicomanes
intraveineux.
Cette infection reprsente un problme
de sant publique majeur surtout dans les pays
dAfrique et dAsie o plusieurs millions
de personnes sont infectes.
La survenue des manifestations dfinissant
le sida est corrle au dficit immunitaire
reflt par le taux de lymphocytes T CD4.
Le suivi rgulier dun patient sropositif,
clinique et biologique, permet dapprcier
le stade volutif et de dcider de la mise
en route dun traitement antirtroviral.
La mesure de la charge virale plasmatique
est le principal marqueur pronostique et permet
galement un suivi prcis de lefficacit
thrapeutique.
Lvolution de linfection par le virus
de limmunodficience humaine a t
bouleverse par larrive des trithrapies
avec antiprotases en 1996 et le panel
des traitements sest considrablement largi.
Malheureusement, ces progrs thrapeutiques
restent inaccessibles la majorit des patients
dans le monde pour des raisons conomiques.
Girard PM, Katlama C, Pialoux G. Sida. Paris : Doin, 1998.
Dormont J. Prise en charge des personnes atteintes par le VIH.
Rapport au ministre, juin 1996. Paris : Mdecine-Science,
Flammarion, 1996.
Stratgies dutilisation des antirtroviraux dans linfection par le VIH.
Recommandations du groupe dexperts cliniciens et virologues,
sous la direction du Pr J. Dormont. Rapport 1998. Paris :
Mdecine-Science, Flammarion, 1998.
Surveillance du sida en France. Situation au 30 juin 1998. Rseau
national de sant publique. Bull Epidemiol Hebd 1998 ; n
O
37.
POUR EN SAVOIR PLUS
Classification de linfection
par le VIH chez les adultes et chez
les adolescents (1993)
A : infection asymptomatique, lymphadnopathie persistante gnrali-
se (LPG), primo-infection symptomatique, absence de critres B ou
C.
B : manifestations cliniques sans critres C.
C : sida.
Dfinition des diffrentes catgories
de manifestations cliniques au cours
de linfection par le VIH
Catgorie A
Infection asymptomatique, lymphadnopathie persistante gnralise
(LPG), primo-infection symptomatique, absence de critres B ou C.
Catgorie B
Manifestations cliniques ne faisant pas partie de la catgorie C : angio-
matose bacillaire, candidose oropharynge, candidose vaginale persis-
tante, dysplasie du col modre ou grave ou carcinome in situ, syndro-
me constitutionnel pendant plus de 1 mois : fivre > 38,5 C ou
POUR APPROFONDIR
Catgories cliniques
Nombre de lymphocytes CD4 A B C
500/mm
3
A1 B1 C1
200 499/mm
3
A2 B2 C2
< 200/mm
3
A3 B3 C3
diarrhe, leucoplasie chevelue de la langue, zona rcurrent ou envahis-
sant plus dun dermatome, purpura thrombocytopnique idiopathique,
salpingite complique dabcs tubo-ovariens, neuropathie priphrique.
Catgorie C*
Pneumonie Pneumocystis carinii, toxoplasmose crbrale, crypto-
sporidiose intestinale > 1 mois, rtinite et infection viscrale cyto-
mgalovirus (autre que foie, rate ou ganglions), infection herptique
cutane ou muqueuse > 1 mois, ou bronchique, pulmonaire ou so-
phagienne, candidose sophagienne ou plus rarement bronchique, tra-
chale ou pulmonaire, cryptococcose extrapulmonaire, infection
Mycobacterium avium ou kansasii dissmine ou extrapulmonaire,
infection Mycobacterium tuberculosis pulmonaire ou extrapulmonai-
re, infection mycobactrie identifie ou non dissmine ou extra-
pulmonaire, pneumopathie bactrienne rcurrente, leuco-encphalo-
pathie multifocale progressive, septicmie Salmonella non typhi
rcurrente, coccidiodomycose dissmine ou extrapulmonaire, his-
toplasmose dissmine ou extrapulmonaire, isosporidiose intestinale
chronique > 1 mois, encphalopathie due au VIH, maladie de Kaposi,
cancer invasif du col, lymphome de Burkitt ou immunoblastique, lym-
phome crbral primitif, syndrome cachectique d au VIH.
* Lorsquun sujet a prsent une des affections de cette liste, il est class
dfinitivement dans la catgorie C.
Classification de linfection par le VIH
en pdiatrie (CDC 1994)
La classification clinique (N, A, B, C) est croise avec une classification bio-
logique du nombre et du pourcentage des CD4 en fonction de lge (1, 2,
3).
Classification clinique
Catgorie N : asymptomatique
Catgorie A : symptmes mineurs : lymphadnopathie, hpato-
splnomgalie, dermatose, parotidite, infection ORL ou bron-
chique rcidivante
Catgorie B : symptmes modrs : infection bactrienne,
pneumopathie lymphode interstitielle, thrombopnie, anmie,
neutropnie, zona, candidose ou herps buccal rcidivant, nphro-
pathie, cardiopathie, liomyosarcome
Catgorie C : symptmes svres : infection opportuniste,
infections bactriennes svres rptes, encphalopathie,
lymphome ou cancer, cachexie
Classification biologique selon lge
Nombre de lymphocytes CD4
< 12 mois 1-5 ans 6 -12 ans
1. Absence de dficit 1 500/mm
3
> 1 000/mm
3
> 500/mm
3
immunitaire
CD4 > 25 %
2. Dficit modr 750-1499/mm
3
500-999/mm
3
200-499/mm
3
CD4 15-24 %
3. Dficit svre < 750/mm
3
< 500/mm
3
< 200/mm
3
POUR APPROFONDIR (SUITE)
1109
B 196
Les infections anarobies des tissus mous sont peu fr-
quentes mais graves, constituant une vritable urgence
infectieuse. Elles sont polymorphes, tant par leur prsen-
tation clinique (myoncrose, fasciite), que d'un point de
vue bactriologique. Le diagnostic doit en tre voqu rapi-
dement afin d'assurer une prise en charge mdico-chirur-
gicale immdiate.
tiologie
1. Bactriologie
Les bactries anarobies sont incapables de pousser en
atmosphre contenant plus de 20 % d'oxygne. En fonc-
tion de leur degr de tolrance, on distingue les germes
EOS (extrmement sensible l'oxygne), les anaro-
bies stricts et les anarobies facultatifs. Parmi les germes
anarobies, on diffrencie :
les germes sporuls : du genre Clostridium (perfringens,
septicum, novyi, bifermentens), bacilles Gram-positif
retrouvs dans le sol ou le tube digestif de l'homme ou des
animaux, dont la pathognicit est lie la production
d'exotoxines : exemple de la toxine de C. perfringens,
Infections des parties molles
par les germes anarobies
tiologie, diagnostic, traitement
Dr Irne JARRIN, Dr Bertrand GACHOT
Service des maladies infectieuses et tropicales (Pr B. Dupont), hpital de lInstitut Pasteur, 75724 Paris cedex 15
Les infections des parties molles germes
anarobies sont graves et constituent une urgence
infectieuse mdico-chirurgicale, le principal
facteur pronostique restant le dlai de prise en
charge. Ce sont la plupart du temps des infections
polymicrobiennes, mixtes aro-anarobies, ce que
doit prendre en compte lantibiothrapie
empirique initiale. La moindre suspicion clinique
impose une exploration chirurgicale qui
confirmera le diagnostic. ct de la chirurgie, de
lantibiothrapie adapte et du traitement
symptomatique, loxygnothrapie hyperbare fait
partie intgrante de la prise en charge
thrapeutique pour de nombreux auteurs, sans
oublier le traitement de la porte dentre.
ltale, ncrosante, et hmolytique. Les Clostridium sont
des bactries gazognes et non pyognes ;
les germes anarobies non sporuls, moins virulents, ne
possdant pas de toxine, mais dont le pouvoir pathogne est
li la production d'enzymes protinases, hyaluronidase
(entranant un clivage des structures de soutien), fibrinoly-
sine, coagulase et de facteurs anti-phagocytaires. On
retrouve dans ce groupe des cocci Gram-positif (Peptos-
treptococcus, Peptococcus) ou ngatif (Veillonella) et des
bacilles Gram-positif (Propionibacterium acnes, Actino-
myces) ou ngatif (Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium).
Il est important de souligner que les infections des parties
molles germes anarobies sont, en dehors de la myon-
crose le plus souvent monomicrobiennes, clostridiales, de
vritables infections mixtes, polymicrobiennes. Ainsi, il
est galement frquent de mettre en vidence, ct de
plusieurs anarobies, la prsence de germes arobies
Gram-positif (staphylocoques, streptocoques) ou Gram-
ngatif (entrobactries, Haemophilus, Pseudomonas),
ceux-ci favorisant eux-mmes, en diminuant le potentiel
d'oxydo-rduction locale, la multiplication des germes
anarobies. Il existe donc une vritable synergie bact-
rienne, dont un autre exemple est reprsent par les Bac-
teroides qui ont la capacit d'inhiber le pouvoir phagocy-
taire des polynuclaires vis--vis des germes arobies,
favorisant leur tour leur croissance.
2. Facteurs favorisants
Tout ce qui entrane une hypoxie ou une ischmie tissu-
laire est susceptible de favoriser ce type d'infections (angio-
pathie diabtique, athrome, lsions dmateuses, pr-
sence d'un corps tranger, intervention chirurgicale, froid,
prolifration noplasique) ainsi que le dveloppement d'une
infection germes arobies. De mme, un terrain prdis-
posant est le plus souvent retrouv : dnutrition, thylisme
chronique, granulopnie, traitement immunosuppresseur.
La contamination est externe, par inoculation directe d'une
plaie souille, ou interne, par effraction des muqueuses,
mettant alors en continuit une cavit septique avec des tis-
sus normalement striles.
3. Classification
Diffrentes classifications sont utilises, essayant de
1110
I NF E CT I ONS DE S P AR T I E S MOL L E S P AR L E S GE R ME S ANA R OB I E S
prendre en compte la variabilit des germes, la nature du
tissu infect, les particularits lies la localisation de l'in-
fection. En pratique, il n'est pas toujours vident de dis-
tinguer cliniquement une fasciite d'une cellulite progres-
sive ; en outre, l'volution d'une forme une autre est
toujours possible au cours du temps. La classification ana-
tomo-clinique distingue, en fonction du tissu primitivement
touch, et du mode volutif : les myoncroses (atteinte pri-
mitive du muscle), clostridiales ou non ; les cellulites
(atteinte des tissus sous-cutans et des fascias), ncrosantes
si le mode volutif est aigu ou progressives dans le cas
contraire. Finegold propose en outre une classification cli-
nico-bactriologique en 5 entits : cellulite clostridiale,
myoncrose clostridiale, myosite streptococcique anaro-
bie, fasciite ncrosante, cellulite ncrosante synergistique.
Ces classifications ont, nanmoins, un certain nombre de
caractres en commun, qui permet de les regrouper dans
un mme cadre nosologique : caractre non limit de l'in-
fection ; absence de pus franc ; caractre ncrosant de ce
type d'infections, li des phnomnes thrombotiques mul-
tiples au niveau des petits vaisseaux.
Diagnostic
1. Formes cliniques
Myoncrose germes anarobies : la myoncrose
germes anarobies, ou gangrne gazeuse, est le plus sou-
vent clostridiale (80 90 %) mais peut se voir avec d'autres
germes (Bacteroides ou streptocoques anarobies). Elle
implique une atteinte musculaire initiale. Son incidence
reste faible (0,1-0,4 pour 100 000) mais en recrudescence
actuelle, paralllement avec la traumatologie routire. Elle
est le plus souvent d'origine traumatique, parfois post-chi-
rurgicale ; rarement, elle fait suite un geste infectant
(injection intramusculaire ou intra-articulaire de corticodes
ou d'anti-inflammatoires non strodiens). Elle peut sur-
venir enfin suite une contamination d'ulcres ou d'escarres
(pied du diabtique notamment). La contamination se fait
rarement par une flore endogne, contrairement aux cellu-
lites ncrosantes, mais par une flore exogne d'origine tel-
lurique partir d'une plaie souille.
Le dlai d'apparition varie de quelques heures un ou
deux jours, le plus souvent trs court, entre 12 et 24 heures
avec un mode volutif aigu. Le premier signe et le plus
constant est la douleur locale qui se majore rapidement
pour devenir intolrable. La peau, ce stade est encore peu
inquitante, ple, tendue, ou discrtement rythmateuse,
froide ; puis apparaissent un dme, un exsudat avec issue
de srosits dont l'odeur ftide doit interpeller, et une cr-
pitation au palper.
L'volution non traite se fait par une extension locale
rapide : la peau prend un aspect bronz avec des zones
ncrotiques et des bulles srosanglantes (fig. 1), parallle-
ment lapparition de signes gnraux: hyper- ou hypo-
thermie, tachycardie, hypotension, agitation, oligurie,
ictre, tat de choc, autant de signes voquant un tat sep-
tique grave, conduisant au dcs du patient. Si clinique-
ment, il est difficile de diffrencier une myoncrose clos-
tridiale dune myoncrose non clostridiale, les signes gn-
raux et locaux sont souvent plus prcoces et plus marqus
dans le premier cas. Lodeur putride de lexsudat, par
ailleurs pauvre en polynuclaires neutrophiles et prsen-
tant des bacilles Gram-positif lexamen direct, est ga-
lement fortement vocatrice du premier diagnostic.
Lintervention chirurgicale confirme le diagnostic, en
retrouvant des masses musculaires dmaties, ples ou
bruntres, atones, saignant peu au contact. La peau et les
tissus sous-cutans, initialement normaux, sont atteints de
faon secondaire.
Les diagnostics diffrentiels (rysiple, phlbothrom-
bose) ne posent en gnral aucun problme tant donn
laspect local et limportance des signes infectieux. On
retiendra, par ailleurs, en faveur dune cellulite germes
anarobies, le caractre plus modr des signes gnraux,
lvolution plus lente et la moindre tendance au dcolle-
ment sous-cutan lors des constatations chirurgicales.
Il existe une forme particulire de myoncrose, sponta-
ne, sans porte dentre retrouve, dont plusieurs cas ont
t dcrits C. septicum, invitant alors rechercher une
pathologie tumorale sous-jacente, notamment ilo-colique.
C. septicum serait plus arotolrant que C. perfringens et
la dose infectante ncessaire serait moins grande, do une
plus grande toxicit.
La mortalit de la gangrne gazeuse varie selon les tudes
de 5 31 %, les principaux facteurs pronostiques tant le
retard diagnostique, lge avanc, lextension au tronc et
le caractre spontan.
Cellulites ncrosantes germes anarobies : on
regroupe, sous ce terme, les infections des tissus sous-cuta-
ns diffusant le long des fascias, avec atteinte secondaire
de la peau. Il ny a pas en pratique datteinte musculaire,
hormis comme complication tardive. Elles font souvent
suite un traumatisme local avec une contamination poly-
microbienne dorigine endogne. Il en existe plusieurs
formes cliniques, en fonction de la localisation :
Cellulites prinales. Initialement dcrite en 1883, la gan-
grne de Fournier correspondait une ncrose du scrotum
et du fourreau de la verge, en apparence primitive, surve-
Gangrne gazeuse de cuisse aprs traumatisme minime.
Flore polymicrobienne dont E. coli, E. foecalis, Bacterodes
distasonis et C. perfringens.
1
1111
nant chez le sujet jeune et bien portant. Actuellement, cette
pathologie est la plus souvent rencontre chez le sujet g,
une cause est retrouve dans 95% des cas et le terme de
gangrne de Fournier englobe dornavant les fasciites
ncrosantes des rgions gnitales, prinales, et prirec-
tales. Cest une pathologie potentiellement ltale caract-
rise par un dbut brutal et une ncrose rapidement pro-
gressive des tissus sous-cutans par un mcanisme
dendartrite oblitrante. Linfection est mixte, chaque bac-
trie implique ayant une pathognicit limite mais agis-
sant de faon synergique, pour aboutir une infection
svre. Les germes les plus souvent rencontrs sont : Esche-
richia coli, Streptococcus, Klebsiella, Enterobacter, Bac-
teroides et Clostridium. Ces germes font partie de la flore
commensale normale urtrale, rectale ou cutane. En
moyenne, quatre germes sont associs.
Les tiologies sont multiples : infections anorectales ou
gnito-urinaires ; traumatismes locaux iatrognes (biopsie
prostatique) ou non (folliculites) ; postchirurgicales (cure
de fistule anale) ; complications dhmorrodes. Un terrain
prdispos est par ailleurs le plus souvent retrouv : dia-
bte, pathologie tumorale, ge avanc, thylisme, immu-
nodpression, cirrhose, insuffisance rnale.
Cliniquement le dbut est insidieux, marqu par des signes
aspcifiques : malaise, irritabilit, gne ou douleur scrotale
lancinante. Puis, apparaissent un dme scrotal doulou-
reux, une tumfaction prinale, une suppuration et une
crpitation paralllement, l encore, linstallation de
signes gnraux. La rapidit de progression de linfection
sexplique par les liens anatomiques troits existant entre
les diffrents fascias du prine (fascia de Colles en arrire,
de Scarpa en avant, de Buck et Dartos autour des organes
gnitaux externes).
Une fois le processus engag, lextension est donc rapide
conduisant une atteinte locale svre (fig. 2) et une dt-
rioration clinique, marque par un tat de choc parfois irr-
versible. On notera nanmoins que, si latteinte des tissus
pelviens et prinaux peut tre massive, la vessie, le rec-
tum et les testicules sont le plus souvent pargns car sous
la dpendance dun rseau vasculaire diffrent. La morta-
lit moyenne est de 21%, plus leve chez le diabtique,
lthylique, et en cas dinfection initiale colorectale (pr-
sentation atypique lorigine dun retard diagnostique).
Cellulites cervico-faciales. Elles font suite le plus sou-
vent un abcs ou une extraction dentaire (2
e
et 3
e
molaires
infrieures surtout), parfois une infection rhinopharyn-
ge (angine, phelgmon amygdalien), plus rarement un
traumatisme (fracture mandibulaire) ou une intervention
chirurgicale. La richesse des flores buccales et pharynges
en germes anarobies expliquent la possibilit de telles
infections. L encore, la flore responsable est mixte. La
gravit de cette pathologie sexplique en majeure partie par
la possibilit dune extension mdiastinale, du fait de lab-
sence de barrire anatomique sopposant la progression
du processus infectieux.
Cliniquement, les signes initiaux se rsument ceux de
laffection causale, prcdant un dme extensif qui donne
alors un aspect empt la rgion sous-maxillaire. La peau
devient rythmateuse et la douleur est intense. Lexistence
dun dme laryng latral ou postrieur conditionne le
pronostic immdiat, par le risque dasphyxie aigu quil
entrane.
Lextension de la fasciite se fait diffremment en cas dori-
gine dentaire ou pharynge : en rgle gnrale, en cas de
foyer dentaire, sont atteints successivement : les espaces
sous-maxillaires, sous-mandibulaires et sublingual. ce
stade, si latteinte est bilatrale, on parle dangine de Lud-
wig. De l, linfection peut facilement gagner le mdiastin
par les espaces latropharyng, puis rtropharyng.
Lorsque lorigine de linfection est amygdalienne, cest
lespace latropharyng atteint le premier.
Dans tous les cas, le risque datteinte mdiastinale (pleu-
rsie, empyme, pricardite, mdiastinite), rend lexamen
tomodensitomtrique cervico-thoracique vise diagnos-
tique quasi systmatique en propratoire dans la mesure
o la clinique et mme lexploration chirurgicale peuvent
tre prises en dfaut (fig. 3 et 4). De mme, on aura ten-
dance rpter cet examen au cours de lvolution, de faon
systmatique pour certains, au moindre signe dappel pour
dautres.
La mortalit varie entre 22 et 50 % avec comme principales
causes une dfaillance multiviscrale ou un choc septique
et une asphyxie par obstruction des voies ariennes. Les
principaux facteurs de mauvais pronostic sont lge, lexis-
tence dun diabte, lapparition dun choc septique dans
les 24 premires heures, lexistence dune coagulopathie,
lextension au mdiastin et l encore le retard thrapeu-
tique.
Cellulites progressives germes anarobies. Latteinte
infectieuse est limite dans ce cas aux tissus sous-cutans ;
les fascias profonds sont pargns. Linfection se dveloppe
aprs chirurgie abdominale ou thoracique, partir dun ori-
fice de drainage dun abcs, dun orifice de colostomie, ou
encore spontanment sans lsion primitive dcelable.
Lvolution est beaucoup plus progressive, lextension sou-
vent limite au tiers superficiel des tissus sous-cutans, les
manifestations gnrales rares. La clinique est avant tout
marque par des signes locaux: existence dune zone cen-
trale indure voluant progressivement vers la ncrose puis
Gangrne de Fournier aprs sondage urinaire traumatique.
Flore polymicrobienne lexamen direct, culture ngative sous
antibiothrapie. volution favorable sous traitement mdico-
chirurgical.
2
Mme malade que la figure 3. Extension mdiastinale au
scanner thoracique. volution lentement favorable aprs drai-
nage par thoracotomie.
4
1112
lulcration; ce stade il peut dj exister des bourgeons
de granulation ou des lots dpidermisation. La zone pri-
phrique est rythmateuse, parfois prcde dune zone
intermdiaire pourpre, douloureuse et hyperesthsique.
Lvolution se fait sur plusieurs jours avec une diffusion
sous-cutane responsable de lsions satellites. Les com-
plications sont exceptionnelles. Le traitement associe un
drainage chirurgical et une antibiothrapie adapte.
Infections des parties molles abdominales (fig. 5). La
paroi abdominale peut tre indiffremment le sige de cel-
lulites progressives, de fasciites ncrosantes ou mme de
myoncrose. Ltiologie est le plus souvent postchirurgi-
cale, notamment quand il existe une ouverture de lintes-
tin ou des voies biliaires. Il faudra toujours rechercher un
foyer localis intra-abdominal ou une pritonite associe.
2. Diagnostic
Il est avant tout clinique et la ralisation dexamens com-
plmentaires ne doit pas retarder la prise en charge thra-
peutique. Ds le diagnostic suspect, on effectuera :
Un bilan biologique la recherche dun syndrome infec-
tieux et de signes de gravit : numration formule sanguine,
fonction rnale, ionogramme sanguin, bilan hpatique,
enzymes musculaires, lactates, bilan dhmostase, gaz du
sang, protides, calcmie.
Un bilan radiologique : radiographie de thorax, radio-
graphie des zones touches (ces dernires peuvent parfois
mettre en vidence des bulles ou des tranes gazeuses au
sein des parties molles). Un examen scanographique est
utile dans certaines localisations (cellulites cervico-
faciales). Limagerie par rsonance magntique peut tre
utile en cas de doute diagnostique. Elle retrouve dans les
cellulites ncrosantes un hypersignal au niveau des fascias
atteints sur les squences acquises en T2 alors que ceux-ci
paraissent sains en cas drysiple par exemple.
Un bilan bactriologique qui sera poursuivi en perop-
ratoire : hmocultures, et surtout prlvements de toute
srosit. Ces derniers seront effectus de faon stricte, la
seringue avec ensemencement rapide sur milieu anarobie
et acheminement dans les plus brefs dlais au laboratoire
de bactriologie.
Traitement
Quelle que soit la localisation, le traitement de toute infec-
tion des parties molles germes anarobies constitue une
urgence mdicochirurgicale, le dlai de prise en charge
constituant le principal facteur pronostique. La prise en
charge sera au mieux ralise en milieu spcialis et com-
porte, outre les mesures de ranimation gnrale, trois
volets majeurs : lantibiothrapie, la chirurgie, loxygno-
thrapie hyperbare.
1. Antibiothrapie
Instaure en urgence, lantibiothrapie empirique doit
prendre en compte le caractre souvent polymicrobien
Gangrne gazeuse abdominale C. perfringens aprs abord
chirurgical du pdicule hpatique.
5
Cellulite cervico-faciale compliquant un phelgmon amyg-
dalien. Scanner cervical mettant en vidence une collection
abcde. Flore polymicrobienne lexamen direct, culture
ngative sous antibiothrapie.
3
Mme malade que la figure 1. Premier temps chirurgical.
volution initiale favorable. Dcs aprs plusieurs semaines de
ranimation.
6
1113
aro-anarobie de ce type dinfection et la possibilit de
germes anarobies rsistants la pnicilline. Ladaptation
secondaire est souvent discutable compte tenu des diffi-
cults habituelles disolement des germes anarobies, a for-
tiori si les prlvements ont t effectus aprs linitiation
de lantibiothrapie.
Le site de linfection (germes arobies associs) condi-
tionne le choix de lantibiothrapie initiale. Dans les cel-
lulites cervico-faciales, lassociation amoxicilline-acide
clavulanique (Augmentin) est lantibiothrapie empirique
de choix; ladjonction de mtronidazole (Flagyl) ou dor-
nidazole (Tibral) est thoriquement redondante au plan
du spectre, mais ces drivs possdent une excellente dif-
fusion tissulaire qui les font volontiers utiliser. Lintrt de
la clindamycine (Dalacine), bonne activit anti-anaro-
bies et forte diffusion tissulaire, est galement souli-
gner. Dans les cellulites abdomino-prinales et de proxi-
mit (membre infrieur), lantibiothrapie empirique doit
prendre en compte les entrobactries : place des associa-
tions pipracilline-tazobactam (Tazocilline) + aminoside
ou imipnme (Tinam) + aminoside ; la mme remarque
que prcdemment peut tre faite concernant ladjonction
initiale de mtronidazole.
La dure de lantibiothrapie varie selon lvolution, en
pratique 10 15 jours.
2. Traitement chirurgical
Le traitement chirurgical doit tre prcoce et ntre diffr
sous aucun prtexte. Il sera au mieux ralis par une quipe
habitue et entrane. Le geste chirurgical a un triple int-
rt : diagnostique, retrouvant les lsions typiques et en ra-
lisant le bilan dextension exact, le degr dextension de
linfection sous-jacente ne pouvant en aucun cas tre estim
par latteinte en surface des tissus cutans ; bactriologique,
permettant des prlvements locaux avec mise en culture
de collections purulentes et analyse bactriologique tissu-
laire ; curatif, un dbridement chirurgical suffisant et cor-
rectement ralis conduisant souvent rapidement une
amlioration du patient. La chirurgie permet, en outre, de
diminuer les phnomnes compressifs, responsables en par-
tie de lischmie et de lhypoxie (favorisant eux-mmes la
pullulation microbienne et la moindre diffusion des anti-
biotiques). Des principes gnraux restent valables quelle
que soit la localisation: premier temps exploratoire avec
bilan dextension et prlvements bactriologiques ; va-
cuation des dbris et des corps trangers ; excision de tous
les tissus ncross et dbridement des zones sous tension,
sans craindre un sacrifice trop important (lexprience
montre en effet quun dbridement initial inadquat
conduira des procdures ultrieures encore plus muti-
lantes en gnral, tant que la peau et les tissus sous-cuta-
ns sont facilement clivables du fascia, cest que la fasciite
est prsente (fig. 6) ; vacuation des collections purulentes,
des hmatomes et lavage abondant, hmostase complte ;
drainage de toutes les zones infectes par de multiples
lames, en laissant souvent la plaie largement ouverte ; trai-
tement indispensable de la porte dentre (pritonite en cas
de cellulites abdominales, fig. 7).
Les pansements seront initialement raliss de faon quo-
tidienne, voir pluriquotidienne, au bloc opratoire, pour
excision de nouveaux tissus ncross, mise en place de nou-
veaux drains et irrigation large. La frquence des panse-
ments sera progressivement diminue en cas dvolution
favorable pour servir par la suite une attitude de cicatri-
sation dirige. distance, une chirurgie reconstructrice par
greffe cutane et lambeaux musculaires sera ralise le cas
chant. Il persiste souvent des squelles esthtiques et (ou)
fonctionnelles.
Il existe, par ailleurs, des aspects propres certaines loca-
lisations. Dans les cellulites pelviennes, le drainage uri-
naire par cathtrisme suspubien en sonde urinaire, en fonc-
tion des quipes, est le plus souvent ncessaire. De mme,
une colostomie sera ralise en cas dinfection de la zone
anorectale ou dans toute atteinte pelvienne pour dautres.
Enfin, le problme de lamputation peut se poser dans la
myoncrose de membre, constituant parfois le seul geste
salvateur.
Mme malade que la figure 5. Pritonite gnralise dori-
gine biliaire. volution dfavorable malgr une chirurgie dla-
brante, une antibiothrapie demble adapte et loxygnoth-
rapie hyperbare.
7
1114
3. Oxygnothrapie hyperbare
Si lutilisation de loxygnothrapie hyperbare a fait la
preuve de son efficacit dans des modles exprimentaux
de gangrne gazeuse chez la souris et le chien, aucune tude
contrle na t conduite chez lhomme. Elle reste nan-
moins de mise dans les gangrnes gazeuses et est recom-
mande par beaucoup dquipes dans les autres infections
des parties molles germes anarobies. Les effets bn-
fiques de loxygnothrapie hyperbare sexpliquent dune
part, par laugmentation de la pression partielle en oxygne
permettant une meilleure diffusion pricapillaire de loxy-
gne et donc une restitution de pressions normales au sein
de zones pralablement hypoxiques (rcupration du pou-
voir bactricide des polynuclaires et effet direct de fortes
concentrations doxygne sur certains agents bactriens) ;
dautre part par un effet eutrophique et cicatrisant ; enfin,
par un effet bnfique sur langiogense, permettant une
majoration de la microcirculation et donc une augmenta-
tion de la diffusion des antibiotiques au site dinfection.
En pratique, loxygnothrapie hyperbare sera le plus sou-
vent institue si elle ne retarde pas le geste chirurgical, si
son accs est facile et que le dplacement du patient vers
un centre quip ne retarde en rien la prise en charge et
enfin si le patient est stable au plan hmodynamique. Il
existe peu de contre-indication (en dehors du pneumotho-
rax, de lemphysme et de lpilepsie) et son utilisation est
pratiquement dpourvue deffets secondaires hormis le
risque de crise convulsive hyperoxique et de barotrauma-
tisme pulmonaire ou ORL. Les modalits dapplication
comprennent le plus souvent 3 sances de 90 minutes
3ATA le premier jour sous une FI0
2
, 100 % puis deux
sances par jour par la suite, la dure tant fonction des
quipes et de ltat de cicatrisation.
4. Mesures gnrales
La prise en charge mdico-chirurgicale, urgente, se fera en
milieu de ranimation et si possible dans une structure pos-
sdant une unit de traitement hyperbare. Les mesures
gnrales seront rapidement mises en uvre afin de res-
taurer le cas chant les conditions circulatoires, dassurer
lquilibre hydrolectrolytique et acido-basique. La prise
en charge de toute dfaillance viscrale se fera de manire
habituelle. Enfin, on noubliera pas des apports nutrition-
nels adapts, prfrentiellement par voie entrale, un trai-
tement analgsique adquat faisant le plus souvent appel
aux drivs morphiniques et limmunisation antittanique
en cas de vaccination douteuse ou ancienne. La prise en
charge de tels patients est donc lourde, difficile, ncessi-
tant le plus souvent un support ventilatoire prolong. I
Remerciements : Les auteurs remercient vivement le professeur Franois
Vachon, les photos illustrant cet article ayant t prises de 1991 1995
dans la clinique de ranimation des maladies infectieuses de lhpital
Bichat-Claude-Bernard.
Mathieu D, Neviere R, Changnon JL, Wattel F. Les infections ana-
robies des tissus mous. Ran Urg 1994; 3 : 435-9.
Clair B, Gajdos P. Infections des parties molles par les germes
anarobies. In: Socit de Ranimation de Langue Franaise, ed.
Actualits en Ranimation et Urgences. Paris : Arnette Blackwell,
1997: 333-46.
Wattel F, Mathieu D, Nevire R. Place de loxygnothrapie
hyperbare dans le traitement des infections aigus germes ana-
robies. Chirurgie 1992 ; 118: 615-20.
POUR EN SAVOIR PLUS
B 395
publics de sant, puis constamment renforce depuis
1992 par une attribution de moyens financiers spci-
fiques, ncessaires la professionnalisation de cette
activit et au dveloppement dune politique nationale
de prvention des infections nosocomiales.
Dfinitions standardises et critres
du diagnostic utiliss en France
Infection nosocomiale
Une infection est dite nosocomiale si elle apparat au
cours ou la suite dune hospitalisation et si elle tait
absente ladmission lhpital. Pour les besoins de
certaines enqutes, les infections nosocomiales peuvent
tre diffrencies en fonction de leur acquisition : infec-
tion acquise au sein du service o lenqute est effectue
ou bien infection dite importe , cest--dire acquise
dans un autre hpital voire dans un autre service de
ltablissement (linfection tant alors prsente au
moment de ladmission dans le service enqut). Les
mmes critres de dfinition du caractre nosocomial
sappliquent dans ce cas. Ce critre est applicable
toute infection.
Lorsque la situation prcise ladmission nest pas
connue, un dlai dau moins 48 h aprs ladmission (ou
un dlai suprieur la priode dincubation lorsque
celle-ci est connue) est communment accept pour dis-
tinguer une infection dacquisition nosocomiale dune
infection communautaire. Toutefois, il est recommand
dapprcier, dans chaque cas douteux, la plausibilit du
lien causal entre hospitalisation et infection. Pour les
infections du site opratoire, on considre comme noso-
comiales les infections survenues dans les 30 j suivant
lintervention, ou, sil y a mise en place dune prothse
ou dun implant, dans lanne qui suit lintervention.
La dfinition concerne les patients mais aussi les soi-
gnants qui peuvent prsenter une infection nosocomiale
dans le cadre de leurs activits professionnelles.
Infection urinaire nosocomiale
1. Bactriurie asymptomatique
Une uroculture quantitative positive ( 10
5
micro-
organismes/mL) est rvlatrice si le patient a t sond
(sondage vsical demeure) au cours de la semaine
prcdant le prlvement.
Si le risque de contracter une infection lhpital a
toujours exist, il sest accru avec lvolution des
pratiques de soins et de recrutement des patients.
Ltablissement de pratiques de soins plus efficaces
mais souvent plus invasives sest accompagn dune
possibilit de contamination par des micro-organismes
dorigine endogne ou exogne. Dautre part le recrute-
ment des patients hospitaliss sest modifi en particulier
avec la prise en charge de personnes de plus en plus
vulnrables linfection (patients immunodprims,
intervention chirurgicale lourde, patients prsentant
plusieurs pathologies graves, patients polytraumatiss
en ranimation). Cependant, les infections nosocomiales
ne sont pas le prix payer du progrs mdical car
elles sont au moins en partie vitables comme ont pu le
montrer dautres pays en dveloppant une politique de
prvention. Cette politique a t tablie en France partir
de 1988 avec la cration des comits de lutte contre les
infections nosocomiales (CLIN) dans les tablissements
Infections nosocomiales
pidmiologie, critres du diagnostic, prvention, principes du traitement
DR Gilles MANQUAT
UDLIN (Unit dpartementale de lutte contre les infections nosocomiales), centre hospitalier, 73011 Chambry Cedex.
Les infections nosocomiales sont des infections
acquises au cours dune hospitalisation dans le
cas des patients ou durant lexercice professionnel
dans le cas du personnel hospitalier.
Le niveau de lexposition au risque nosocomial
dpend, pour un patient donn, de facteurs
rsultant de son tat et inhrents aux procdures
de soins ncessaires sa prise en charge mdicale.
Le risque nosocomial est un risque sanitaire qui
concerne lensemble des spcialits mdicales
et chirurgicales. Cette universalit impose
une organisation de la gestion de ce risque dite
transversale, impliquant lensemble des catgories
de professionnels de sant.
Lorganisation de la lutte et de la prvention
de ces infections dans un tablissement repose
sur le Comit de lutte contre les infections
nosocomiales. La mise en uvre des objectifs
de prvention dfinis par ce comit devrait
reposer sur une quipe oprationnelle compo-
se de professionnels de la prvention des infec-
tions nosocomiales (infirmires hyginistes,
mdecin hyginiste, pharmacien hyginiste).
En labsence de sondage, 2 urocultures quantitatives
conscutives positives ( 10
5
micro-organismes/mL)
au(x) mme(s) micro-organisme(s), sans quil y ait plus
de 2 micro-organismes isols, sont ncessaires.
2. Bactriurie symptomatique
(chez un patient sond ou non)
Elle est dfinie par une fivre (> 38 C) sans autre
localisation infectieuse et (ou) une envie imprieuse
et (ou) une dysurie et (ou) une pollakiurie et (ou)
une tension sus-pubienne, et une uroculture positive
( 10
5
micro-organismes/mL) sans quil y ait plus de
2 espces microbiennes isoles, ou une uroculture
positive ( 10
3
micro-organismes/mL) avec leuco-
cyturie (10
4
leucocytes/mL).
Infection du site opratoire
1. Infection superficielle de lincision
Elle est dfinie par une infection survenant dans les 30 j
suivant lintervention et affectant la peau (ou les
muqueuses), les tissus sous-cutans ou les tissus situs
au-dessus de laponvrose de revtement. Elle est
diagnostique par :
un coulement purulent ou puriforme de lincision
ou du drain;
un micro-organisme isol par culture du liquide
produit par une plaie ferme ou dun prlvement
tissulaire ;
une ouverture par le chirurgien en prsence de lun
des signes suivants : douleur ou sensibilit la palpa-
tion, tumfaction localise, rougeur, chaleur (sauf si la
culture du prlvement de plaie est ngative).
Le diagnostic dinfection est tabli par le chirurgien ou
le mdecin.
Linflammation minime confine aux points de pntra-
tion des sutures ne doit pas tre considre comme une
infection.
2. Infection profonde de lincision
suivant lintervention, ou dans lanne sil y a eu mise
en place dun implant ou dune prothse, affectant les
tissus ou espaces situs au niveau ou au-dessous de
laponvrose de revtement, diagnostique par :
un coulement purulent ou puriforme provenant dun
drain sous-aponvrotique ;
la prsence dune dhiscence spontane de lincision,
de la cicatrice ou de la paroi, ou louverture par le
chirurgien en cas de fivre suprieure 38 C, une
douleur localise, une sensibilit la palpation (sauf
si la culture du prlvement de plaie est ngative) ;
un abcs ou autres signes dinfection observs lors
dune rintervention chirurgicale ou dun examen his-
topathologique.
le mdecin.
3. Infection de lorgane ou du site
ou de lespace (sreuse)
suivant lintervention ou dans lanne, sil y a eu mise
en place dun implant ou dune prothse, impliquant les
organes ou espaces (autres que lincision) ouverts ou
manipuls durant lintervention. Elle est diagnostique
par :
la prsence de pus franc ou le liquide puriforme pro-
venant dun drain plac dans lorgane ou le site ou
lespace ;
un micro-organisme isol par culture dun prlve-
ment de lorgane ou du site ou de lespace ;
des signes vidents dinfection impliquant lorgane
ou le site ou lespace, observs lors dune rinterven-
tion chirurgicale ou dun examen histopathologique.
le mdecin.
Bactrimie nosocomiale
Elle est dfinie par au moins une hmoculture positive
prleve au pic thermique (avec ou sans autre signe
clinique) sauf pour les micro-organismes tels staphylo-
coques coagulase ngative, bacilles spp, Corynebacterium
spp, Propionibacterium spp, Micrococcus spp, ou autres
micro-organismes saprophytes ou commensaux potentiel
pathogne comparable, pour lesquels 2 hmocultures
positives prleves lors de ponctions diffrentes, des
moments diffrents, sont exiges.
Les syndromes septiques (sans hmoculture positive) ne
rentrent pas dans cette dfinition.
Infection sur cathter
1. Locale
Elle est caractrise par du pus franc ou un liquide puri-
forme au niveau de lmergence ou la tunnellisation du
cathter.
2. Avec bactrimie
Elle est dfinie par une hmoculture priphrique (pr-
leve par ponction veineuse) positive. On doit retrouver
les critres suivants :
infection locale et isolement du mme micro-organisme
dans le pus et le sang priphrique ;
culture positive du cathter (mthode quantitative de
Brun-Buisson : > 1 000 UFC/mL ou mthode semi-
quantitative de Maki : > 15 UFC [units formant colo-
nies]) et isolement du mme micro-organisme que
dans lhmoculture ;
le rapport de la concentration en micro-organismes
(UFC/mL) de lhmoculture prleve sur le cathter
la concentration en micro-organismes (UFC/mL)
(des) de lhmoculture(s) priphrique(s) est sup-
rieur ou gal 5 ;
I NF E CT I ONS NOS OCOMI AL E S
pidmiologie gnrale
La participation de 830 tablissements de sant dans
lenqute nationale de prvalence 1996, soit 77 % des
tablissements publics, permet une bonne approche de
lpidmiologie gnrale des infections nosocomiales
en France. Les donnes principales sont :
dune part le taux de prvalence des patients prsentant
une ou des infections nosocomiales acquises dans
ltablissement enqut (nombre de patients infects/
nombre de patients prsents x 100) : 6,7%. Ce taux de
prvalence recouvre des disparits importantes selon
les tablissements : 18 % des tablissements avaient un
taux infrieur 3% et 13% des tablissements avaient
un taux suprieur 12%;
dautre part le taux de prvalence des patients prsentant
une ou des infections nosocomiales acquises dans un
autre tablissement que celui enqut qui est de 1,3%.
Ces donnes montrent que pratiquement 8 patients sur
100 vont prsenter une infection non prsente leur
admission en rapport avec les soins dont ils ont bnfici
au cours de leur hospitalisation. Ainsi en France en une
anne, prs de 900 000 personnes hospitalises seront
concernes constituant un vritable problme de sant
publique dont lenjeu est une rduction de la frquence
de ces infections par ltablissement dune politique
nationale de prvention.
Sites infectieux
Les 5 principaux sites reprsentent 70 % de lensemble
des infections nosocomiales (figure) avec par ordre
dimportance dcroissante : infections urinaires (35%),
infections respiratoires basses (12 %), infections sur le
site opratoire (11%), bactrimies (6%), infection par
cathter (4%).
des signes cliniques dinfection rsistant lantibio-
thrapie mais disparaissant 48 h aprs lablation du
cathter ;
des signes cliniques dinfection lors de la manipula-
tion du cathter.
Pneumopathie infectieuse
nosocomiale
Le diagnostic est radiologique (radiographie thora-
cique, scanner), montrant une ou plusieurs opacits
parenchymateuses anormales, rcentes et volutives et
ncessite lune des caractristiques suivantes.
Un micro-organisme isol doit tre identifi par :
lexpectoration sil sagit dun micro-organisme
pathogne qui nest jamais commensal des bronches :
Legionella pneumophila, Aspergillus fumigatus,
mycobactries, virus syncytial;
un lavage bronchoalvolaire avec 5 % au moins de
cellules contenant des micro-organismes lexamen
microscopique direct aprs centrifugation approprie,
ou plus de 10
4
micro-organismes/mL;
un prlvement par brosse tlescopique protge ou
un prlvement trachal distal par cathter protg
avec plus de 10
3
micro-organismes/mL (en labsence
dantibiothrapie rcemment instaure) ;
une ponction dun abcs pulmonaire ou de plvre ;
une pneumopathie infectieuse ou un abcs authentifis
par un examen histologique.
Un srodiagnostic est ralis si le taux des anticorps
est considr comme significatif par le laboratoire
(ex. : Legionella).
Au moins un des signes suivants doit tre prsent :
expectoration (ou scrtions trachales chez les
patients ventils) purulente dapparition rcente ;
fivre suprieure 38,5 C dapparition rcente en
labsence dautre cause ;
hmoculture positive un micro-organisme pathogne
en labsence de tout autre foyer et aprs avoir limin
une infection sur cathter.
Des dfinitions spcifiques bases sur des critres cli-
niques peuvent tre utilises dans les units de long
sjour.
Infection cutane
coulement purulent, pustules, vsicules ou
furoncles la caractrisent.
La prsence de 2 des signes suivants : douleur
locale, tumfaction, chaleur, sensibilit, rougeur
doit tre recherche, ainsi que celle dun des signes
suivants : micro-organisme isol par culture dun
prlvement du site concern, micro-organisme isol
dhmoculture (ex. : pyogne), cellules gantes multi-
nucles observes lors dun examen microscopique
des tissus.
Sites infectieux des infections nosocomiales : daprs les donnes
de lenqute nationale de prvalence 1996.
Autres
4 %
Site urinaire
35 %
Site opratoire
11 %
Bact-
rimies
6 %
Cathter
4 %
Respiratoire
bas
12 %
Respiratoire
autre
8 %
Peau/tissu mou
11 %
ORL/il
6 %
Gastro-
intestinal
3 %
Principaux micro-organismes responsables
Les micro-organismes les plus souvent isols sont les
bacilles gram-ngatifs (53%) et les cocci gram-positifs
(33%) : Escherichia coli (21%), Staphylococcus aureus
(16 %), Pseudomonas ruginosa (11 %), Enterococcus
spp (8%).
Ces 4 espces bactriennes reprsentent 56 % des micro-
organismes retrouvs dans les infections nosocomiales.
Notion dexposition au risque
Un patient a dautant plus de risque dacqurir une
infection nosocomiale au cours de lhospitalisation quil
est expos des procdures de soins risque dont les
principales sont les suivantes.
Le sondage urinaire : le taux de prvalence des infections
urinaires est 14 fois plus lev chez les patients sonds.
Lintervention chirurgicale : le taux de prvalence
des infections nosocomiales est 2 fois plus lev chez
les oprs et 4,5 % des oprs ont une infection du site
opratoire.
Les autres procdures des soins risque sont la pose
dun cathter central, la mise en place dune ventilation
mcanique, la pose dun cathter priphrique, la rali-
sation dun acte endoscopique.
Spcificit franaise
Si le taux de prvalence globale des infections noso-
comiales et les sites infectieux sont au mme niveau
dans les autres pays europens ou aux tats-Unis, il nen
est pas de mme pour le niveau de multirsistance aux
antibiotiques des micro-organismes responsables des
infections nosocomiales, qui est particulirement lev
en France compar aux pays dj cits.
On dispose dindicateurs montrant une frquence parti-
culirement leve de rsistance aux antibiotiques :
la frquence de rsistance la mticilline des
Staphylococcus aureus isols lhpital est comprise
entre 30 et 40% en France alors quelle est infrieure
5 % dans les pays dEurope du Nord;
la frquence de la multirsistance des Pseudomonas
ruginosa;
le dveloppement et la dissmination pidmique de
souches dentrobactries scrtrices denzyme
hydrolysant les cphalosporines de 3
e
gnration
(btalactamases spectre tendu).
Principes gnraux de la prvention
Objectif principal
Il sagit de prvenir la survenue dinfections nosoco-
miales chez les patients hospitaliss en vitant la conta-
mination par des micro-organismes dorigine exogne
ou endogne au cours des activits de soins (voir : Pour
approfondir).
Organisation
Les infections nosocomiales et leur prvention dans les
hpitaux concernent lensemble des professionnels,
toutes les spcialits mdicales ou chirurgicales et la
plupart des activits de soins. Cette universalit
impose au sein de chaque tablissement de sant une
organisation de la prise en charge des infections noso-
comiales dite transversale qui doit permettre la
mobilisation et la coordination de lensemble des pro-
fessionnels concerns. Cest pourquoi, depuis 1988 dans
les hpitaux publics et depuis 1998 dans lensemble des
tablissements de sant, doivent fonctionner des comits
de lutte contre les infections nosocomiales qui runissent
les reprsentants des professionnels concerns pour
dterminer les axes du programme de prvention de
ltablissement. Depuis 1995, lorganisation de la prise
en charge du risque nosocomial est complte par lquipe
oprationnelle de lutte contre les infections noso-
comiales, compose de professionnels spcialistes de la
prvention de ces infections (infirmires en hygine
hospitalire, mdecin hyginiste) qui sont chargs de
la mise en uvre du programme du comit de lutte
contre les infections nosocomiales et de la politique
nationale tablie par le Comit technique national des
infections nosocomiales (CTIN).
Ce type dorganisation a t confirm et renforc par un
dcret rcent (voir : Pour approfondir) en rendant obli-
gatoire dans tout tablissement de sant : le CLIN, un
programme annuel dactivits de prvention, lexistence
dune quipe oprationnelle comprenant des profession-
nels forms.
Notion de programme de prvention
Lefficacit de la prvention repose sur une organisation
particulire qui consiste dterminer un objectif (ex. :
prvention des infections urinaires nosocomiales) puis
laborer une stratgie permettant la mise en uvre des
mesures de prvention defficacit prouve dans lensemble
des services concerns : rdaction de procdures, ad-
quation des moyens figurant dans la procdure, informa-
tion et formation des soignants, mise en application,
valuation des pratiques, surveillance pidmiologique
du type dinfection nosocomiale concerne, adaptation
des mesures selon les rsultats de laudit des pratiques et
les rsultats de la surveillance pidmiologique.
Axes principaux des programmes
de prvention
Le lavage et la dsinfection des mains des soignants
reste le dogme de la prvention des infections noso-
comiales : les mains du personnel soignant sont toujours
le vecteur principal de la transmission croise des
micro-organismes entre les patients. Ce point reste
ternellement dactualit , les tudes les plus rcentes
montrant que lobservance du lavage de mains en
situation de soins (nombre de lavages de mains effectus/
Pneumopathies nosocomiales
Le diagnostic microbiologique par des mthodes valides
est indispensable pour tablir une antibiothrapie adapte.
En cas dantibiothrapie empirique, il convient de
prendre en compte lpidmiologie bactrienne du service
et de ltablissement.
La bithrapie est de rgle par voie parentrale. Pour
un coccus gram-positif, on utilise un glycopeptide et un
aminoside. Pour un bacille gram-ngatif, on utilise une
cphalosporine de 3
e
gnration ou des carbapnmes
ou de la pnicilline associe un inhibiteur de btalac-
tamases ou des fluoroquinolones. Lantibiotique associ
est en gnral un aminoside.
La dure du traitement est dau moins 2 semaines.
Infection du site opratoire
On procde une reprise chirurgicale, avec ablation
ventuelle du matriel prothtique en cas dinfection grave.
On met en place une antibiothrapie adapte aux
rsultats microbiologiques ou lpidmiologie.
Infection de cathter
Le retrait du cathter reste un lment essentiel de la
gurison.
En cas de ncessit absolue de conserver un abord
veineux central, on peut tenter de conserver le cathter
en labsence de sepsis svre ou dinfection locale. On
procde de prfrence un changement de cathter sur
guide pour confirmer le diagnostic.
Lantibiothrapie de 1
re
intention par voie parentrale
doit tre active sur les cocci gram-positifs rsistants la
mticilline (staphylocoque coagulase ngative) : glyco-
peptides ventuellement associs des aminosides.
Lantibiothrapie doit tre adapte aux rsultats
microbiologiques de lanalyse du cathter et (ou) des
hmocultures et (ou) du prlvement local.
La dure du traitement est infrieure 2 semaines si
le cathter est retir et les signes cliniques amliors
dans les 48 h et suprieure 2 semaines dans les autres
cas (cathter laiss en place, non-rsolution de symp-
tmes, patient neutropnique).
Bactrimie nosocomiale
La thrapeutique doit comprendre une prise en charge
ventuelle de la porte dentre (cathter veineux central,
site opratoire),
Lantibiothrapie par voie parentrale doit com-
prendre une association pendant les 5 7 premiers
jours dun aminoside un antibiotique bactricide adapt
selon lantibiogramme et les caractristiques du patient.
Lantibiothrapie de 1
re
intention est indispensable
devant des signes de sepsis dans lattente du rsultat des
hmocultures. Elle doit tre adapte lpidmiologie
bactrienne de la porte dentre, du service ou de lta-
blissement, aux facteurs de risque du patient (immuno-
dpression, diabte). I
nombre dindications de lavages de mains x 100) reste
encore beaucoup trop faible avec des valeurs moyennes
de 30 40% (moins de 1 lavage de mains effectu sur
2 indiqus).
Pour les 5 grands types dinfections nosocomiales,
un programme de prvention spcifique peut tre
dvelopp pour chaque site infectieux.
Les patients prsentant des maladies infectieuses
transmissibles par contact ou par voie arienne doivent
tre isols car il existe un risque important de transmis-
sion dans les lieux de soins.
Les pidmies dinfections nosocomiales doivent tre
gres.
Il faut prvenir la diffusion des bactries multi-
rsistantes aux antibiotiques.
Le matriel de soins doit faire lobjet dun programme
spcifique portant sur les modalits dentretien du matriel
rutilisable selon le niveau de risque infectieux et lta-
blissement dun systme dassurance qualit dans le
secteur de strilisation.
La matrise de lenvironnement hospitalier (eau, air,
surfaces, circuit du linge et des dchets) est indispen-
sable. Le niveau de contamination de lenvironnement
du patient doit tre rduit un niveau compatible avec la
prvention de la contamination du patient et adapt ses
facteurs de risque (ex. : immunodpression).
Les accidents dexposition au sang et liquides bio-
logiques concernant le personnel soignant doivent tre
prvenus.
Rsultats et efficacit de la prvention
Les tats-Unis qui conduisent une politique de prvention
des infections nosocomiales depuis les annes 1970 ont
dmontr quen moyenne, 30 % de celles-ci pouvaient
tre vites dans les tablissements qui consacraient des
ressources spcifiques (en particulier humaines) leur
prvention et qui organisaient la lutte en termes de
programme de prvention. Lintrt conomique de la
prvention a aussi t dmontr : la prvention des
infections nosocomiales cote moins cher que leur
traitement.
Principes du traitement
Infection urinaire nosocomiale
La bactriurie asymptomatique du patient sond ne
doit pas tre traite par antibiotique.
Le traitement de linfection urinaire nosocomiale
ne doit pas tre raccourci et doit prendre en compte la
frquente multirsistance des espces bactriennes
concernes. Ce traitement doit comprendre un antibio-
tique diffusion et limination rnale (quinolones de 2
e
gnration, btalactamines [cphalosporine de 3
e
gn-
ration]). Le patient peut bnficier dune association
comprenant un aminoside dans la phase aigu.
La prvalence des infections nosocomiales
dans les tablissements de sant est de 6 8 %
ce qui reprsente 600 900 000 patients par an
en France et constitue un vritable problme
de sant publique.
Les 5 principaux types dinfections
nosocomiales sont : les infections urinaires
(35%), les pneumopathies nosocomiales (12 %),
les infections du site opratoire (11 %),
les bactrimies nosocomiales (6%) et les infections
de cathter (4 %).
Les principaux micro-organismes responsables
sont : Escherichia coli (21%), Staphylococcus
aureus (16 %), Pseudomonas ruginosa (11 %)
et Enterococcus sp (8 %).
En France, lpidmiologie bactrienne
de ces infections se caractrise par le niveau
lev de la rsistance aux antibiotiques.
Les facteurs de risque dinfections nosocomiales
concernent principalement ltat du patient
(facteur de morbidit [score ASA],
polytraumatisme, immunodpression, ge)
et les procdures de soins risque infectieux
(intervention chirurgicale, ranimation,
pose de cathters, actes endoscopiques).
Prvention
La prvention des infections nosocomiales repose sur ladaptation
des pratiques de soins au niveau de risque infectieux et sur la prven-
tion de la transmission croise des micro-organismes dans les tablis-
sements de sant.
Lactivit de prvention est axe sur la mise en uvre et lapplication
de mesures defficacit dmontre dans le cadre de programmes de
prvention institus par le CLIN (Comit de lutte contre les infections
nosocomiales) de chaque tablissement.
Les programmes de prvention doivent concerner : le lavage et la
dsinfection des mains, des programmes spcifiques de prvention de
chacun des 5 types dinfections, lisolement des patients, la gestion
des pidmies dinfections nosocomiales, la prvention de la dissmi-
nation des bactries multi-rsistantes, lentretien du matriel de soin,
la matrise du risque environnemental nosocomial, la prvention des
accidents dexposition au sang et liquides biologiques pour le
personnel soignant.
Lefficacit de la prvention est dpendante des modalits dorgani-
sation en termes de programme de prvention. Celui-ci doit
comprendre un objectif prcis, une stratgie de mise en place des
mesures de prvention qui privilgie celles dont lefficacit est tablie,
une rdaction de procdure de soins axe sur la prvention du risque
infectieux, une information et une formation du personnel soignant
concern, une valuation des mesures mises en place, une
surveillance pidmiologique cible sur le type dinfection nosocomiale
concerne qui doit permettre de juger de lefficacit du programme
et denvisager les adaptations ncessaires. Le fonctionnement dun
programme de prvention doit reposer sur lorganisation institution-
nelle de la prise en charge des infections nosocomiales et sur des
ressources humaines spcifiques consacres la professionnalisation
de ces activits de prvention.
Ce type dorganisation est susceptible de permettre une rduction
des infections nosocomiales de 30 % en moyenne. Labsence de prise
en charge adapte de ce risque sanitaire conduit une augmentation
constante de lincidence des infections nosocomiales.
POUR APPROFONDIR
Dcret 99-1034 du 6 dcembre 1999 relatif lorganisation de la
lutte contre les infections nosocomiales dans les tablissements
de sant et modifiant le code de la sant publique.
Comit technique national des infections nosocomiales. Cent
recommandations pour la surveillance et la prvention des infections
nosocomiales, 1999.
Avril JL, Carlet J. Les infections nosocomiales et leur prvention.
Paris : Ellipses, 1999.
Enqute nationale de prvalence des infections nosocomiales,
1996. Bull Epidemiol Hebd 1997 ; n
o
36 : 161-3.
POUR EN SAVOIR PLUS
B 197
La mningite clinique herpesvirus est peu frquente
et survient principalement lors de la primo-infection
herpesvirus simplex de type 2 (HSV2) (11 33 %).
Elle doit tre distingue de la mningo-encphalite
herptique, due le plus souvent lherpesvirus simplex
de type 1, dont le pronostic est redoutable. Dans 30 % des
cas, lencphalite est primitive et dans 70 % des cas, elle
est prcde dantcdents herptiques focaliss bnins.
Elle touche 1 personne sur 250 000 500 000 par an.
La primo-infection lie au virus de limmuno-
dficience humaine (VIH) peut se rvler par un
tableau de mningite aigu virale : une mningite virale
survient dans 5 10 % des primo-infections VIH-1 ; il
sagit habituellement dun adulte jeune avec un tableau
viral non spcifique ; sa reconnaissance permet la mise
en route dun traitement antirtroviral prcoce.
pidmiologie tiologie
Mningites aigus virales
Elles reprsentent la cause la plus frquente de mningite
aigu infectieuse (tableau I). Les principaux virus en
cause en France sont les entrovirus, le virus ourlien, et
les herpesvirus.
Le diagnostic tiologique prcis du virus causal
nest habituellement pas port en pratique clinique, sauf
sil existe un contexte clinique vocateur (ruption,
parotidite).
Linfection survient habituellement chez lenfant ou
ladulte jeune en bonne sant.
Les entrovirus non poliovirus sont responsables
denviron 80 % des mningites aigus virales.
Lincidence des oreillons diminue depuis lintroduction
de la vaccination chez les enfants. Ils surviennent
surtout aprs lge de 10 ans et chez les adolescents.
Mningites infectieuses
liquide clair
pidmiologie,tiologie,diagnostic,volution,traitement
PR Bruno FANTIN
Unit de mdecine interne,hpital Beaujon,92118 ClichyCedex.
Le principal problme pos par les mningites
liquide clair est celui du diagnostic tiologique,
en raison de la multitude des causes possibles.
La proccupation du clinicien est de pouvoir
identifier les causes qui vont ncessiter
un traitement urgent spcifique. Ces causes
sont habituellement reconnues : soit parce que
le tableau clinique est inquitant avec des signes
de gravit (signes dencphalite associs
la mningite notamment) ; soit parce que
ltat du liquide cphalo-rachidien (LCR) est
inquitant : prsence dune hypoglycorachie.
Le plus souvent, il sagit dune mningite virale
dvolution spontanment simple, identifie
par un faisceau darguments rassurants : sujet
jeune, non immunodprim, nayant pas pris
dantibiotique, ayant un tableau de mningite
pure, avec lymphocytose et glycorachie normale.
Virus
Entrovirus :
virus coxsackie A et B
virus ECHO
poliovirus
Virus ourlien
(paramyxovirus)
Herpesvirus :
HSV 1, HSV 2
HSV 6
virus varicelle-zona
cytomgalovirus
virus dEpstein-Barr
Virus de limmuno-
dficience humaine
Adnovirus
Virus de la chorio-
mningite lymphocytaire
(arenavirus)
Arbovirus
Bactries
Listriose
Brucellose
Tuberculose
Cryptococcose
Spirochtes
Syphilis
Lyme
Leptospirose
Rickettsioses
Parasitoses
Agents infectieux responsables
de mningites liquide clair
TABLEAU I
Mningites bactriennes
1. Mningite listrienne
Elle doit tre systmatiquement voque au-del de
60 ans, chez limmunodprim, chez le nouveau-n,
chez la femme enceinte.
Parmi les formes non prinatales, les deux tiers survien-
nent aprs 60 ans.
2. Brucellose
Cest une zoonose transmise lhomme soit par consom-
mation de fromage ou de lait contamin, soit par contact
avec des animaux contamins ou leur cadavre, soit dans
un contexte professionnel (levage, agriculture, abattoir).
Les ovins et les caprins sont le plus souvent en cause.
Une centaine de cas annuels sont dclars en France.
Mningite tuberculeuse
Lincidence de la tuberculose diminue depuis 1993 en
France. La mningite reprsente 1 2 % de lensemble
des tuberculoses en France. Elle touche essentiellement
lenfant, les personnes ges, les transplants, les immuno-
dprims.
Mningite cryptocoques
Elle survient habituellement sur un terrain immuno-
dprim : syndrome de limmunodficience acquise
(sida), hmopathie, lymphomes, immunodpression
thrapeutique (corticodes), maladies systmiques.
Mningites spirochtes
1. Syphilis
La mningite syphilitique sobserve essentiellement lors
de la phase secondaire de la maladie, 2 8 semaines
aprs lapparition du chancre. Elle est symptomatique
chez 1 2 % des patients cette phase.
2. Maladie de Lyme
Linfection Borrelia burgdorferi est transmise
lhomme par morsure de tiques infectes du genre
Ixodes. La mningite survient lors de la phase secondaire
de linfection, chez environ 15 % des patients non
traits.
3. Leptospirose
Cest une zoonose transmise lhomme par voie
transcutane. Linfection est acquise en eau douce
(baignade, pche), par contact avec des animaux
infects (rongeurs) ou dans un contexte professionnel
(riziculteur, personnel de station dpuration, gou-
tier). Une mningite est observe dans 15 % des cas
environ.
Rickettsioses
En France, Rickettsia conorii, agent de la fivre
boutonneuse mditerranenne, et Coxiella burnetii,
agent de la fivre Q, peuvent tre responsables dune
atteinte mninge ou mningo-encphalitique. R. conorii
est transmis par morsure de tique. La maladie est
observe sur le pourtour mditerranen. C. burnetii
est transmis lhomme par inhalation de produits de
parturition ou ingestion de produits laitiers non
pasteuriss de mammifres sauvages et domestiques. La
maladie est ubiquitaire.
Mningites parasitaires
Elles sont exceptionnelles en France. Elles sont vo-
ques en fonction de lorigine gographique ou la notion
de sjour en pays dendmie.
Diagnostic
Diagnostic positif
1. Circonstances du diagnostic
Il est gnralement ralis lors dun syndrome mning
aigu fbrile mais le tableau est parfois moins typique :
fivre voluant depuis plusieurs jours, syndrome
mning limit des cphales : signes neurologiques
fbriles, focaliss ou non, signes psychiatriques
fbriles (syndrome confusionnel ou tableau psychia-
trique aigu), fivre prolonge inexplique, miliaire ou
une polysrite.
Quel que soit le tableau initial, lessentiel est dvoquer
le diagnostic et de pratiquer la ponction lombaire.
2. Examen du liquide cphalo-rachidien
Il confirme le diagnostic : le liquide est clair, hyper-
tendu, dit eau de roche , la raction cellulaire est
variable, il existe une hyperprotinorachie, la glyco-
rachie est variable.
3. Recherche de signes de gravit
Elle est systmatique.
Il peut sagir de troubles hmodynamiques ou de lexis-
tence de signes neurologiques se traduisant par : des
troubles de la conscience, des signes de localisation ou
des convulsions. Les troubles neurovgtatifs sont
dordre respiratoire ou touchent la dglutition. La pr-
sence dun de ces signes impose un scanner crbral
avant la ponction lombaire afin dliminer un processus
expansif intracrnien. Ces signes encphaliques peuvent
tre lis une atteinte encphalique infectieuse
spcifique, des troubles ischmiques, une vascularite, un
dme crbral.
La prsence dun de ces signes de gravit impose le
transfert en ranimation.
M NI NGI T E S I NF E CT I E US E S L I QUI DE CL AI R
Le diagnostic tiologique tient compte du terrain, du
mode de dbut, du contexte pidmiologique et de la
composition du liquide cphalo-rachidien (tableau II).
2. Mningite lymphocytaire hypoglycorachique
Ce tableau impose une enqute tiologique la
recherche dune cause imposant un traitement urgent.
Mningite tuberculeuse : les arguments en faveur de
ce diagnostic sont une absence de vaccination par le
BCG, un contage rcent, une primo-infection tubercu-
leuse (PIT) non traite, des antcdents de tuberculose,
de transplantation, un diabte, un thylisme, un ge
extrme ou une corticothrapie au long cours.
Les circonstances de survenue sont une installation sub-
aige des troubles en contexte fbrile, une altration de
ltat gnral, des troubles du comportement ou du
caractre et des cphales daggravation progressive.
On recherche des signes basilaires (atteinte du III
surtout, avec mydriase et ptosis), une ingalit pupillaire.
Les formes cliniques atypiques ne doivent pas tre
mconnues : forme pseudo-tumorale, forme vasculaire
simulant un ramollissement, mais survenant en contexte
fbrile, forme psychiatrique ou confusionnelle fbrile,
mningite dans le cadre dune miliaire ou dune polysrite.
Les examens complmentaires recherchent un syndrome
de Schwartz-Bartter, tmoignant dune atteinte basilaire,
des tubercules de Bouchut au fond dil, des images
pleuropulmonaire ou pricardique la radiographie
pulmonaire, la prsence de bacilles de Koch au direct
ou en culture des tubages, urines ou autres liquides bio-
logiques. Lintradermo-raction la tuberculine a une
valeur si la raction est fortement positive ou phlyctnulaire,
en sachant quune raction ngative est possible au dbut.
Ltude du liquide cphalo-rachidien montre habituellement
une hypercytose modre prdominance lymphocytaire,
une hyperprotinorachie, souvent suprieure 1 g/L.
Lhypoglycorachie peut manquer au dbut . Le bacille de
Koch est trs rarement mis en vidence au direct ;
Diagnostic tiologique
1. Arguments du diagnostic
linterrogatoire, il faut rechercher les antcdents,
le terrain sous-jacent, le mode dinstallation des
troubles, la prise ventuelle dantibiotiques.
Lexamen neurologique doit rechercher notamment
des signes basilaires.
Lexamen complet permet de dterminer la porte
dentre ou la localisation extramninge vocatrice
dun micro-organisme.
Les examens complmentaires doivent tre simples
et systmatiques : numration formule sanguine, pla-
quettes, vitesse de sdimentation, ionogramme sanguin,
hmocultures, radiographie thoracique, intradermo-
raction la tuberculine.
Ltude du liquide cphalo-rachidien permet dob-
server la raction cellulaire (importance et formule) et le
taux de protinorachie. Le chiffre de la glycorachie doit
tre interprt en fonction de la glycmie prleve avant
la ponction lombaire. En effet, une glycorachie infrieure
0,40 g/L ou 2,5 mmol/L ou infrieure 40 % de la
glycmie concomitante est considre comme abaisse.
Le liquide cphalorachidien permet aussi ltude bactrio-
logique directe (coloration de Gram, de Ziehl-Neelsen) ;
la culture systmatique sur milieux usuels (Sabouraud et
Lwenstein) et ltude cytologique en cas de doute.
Certains examens biologiques plus spcifiques ne
sont demands quen fonction du contexte. Lantignmie
P24 et PCR (polymerase chain reaction) VIH est
dmande en cas de suspicion de primo-infection VIH.
Dans le liquide cphalo-rachidien, on ralise au direct
lexamen lencre de Chine et la mise en culture en
milieu de Sabouraud en cas de suspicion de mningite
cryptocoque. La PCR est sensible et spcifique pour
la recherche de lherpesvirus simplex. La recherche des
antignes solubles est ralise en fonction de lorientation
(bactries, cryptocoques) .
Composition du liquide
cphalo-rachidien
Hypoglycorachie Normoglycorachie
Prdominance lymphocytaire
Prdominance des polynuclaires
Tuberculose
Listriose
Cryptococcose
Viroses
Listriose
Brucellose
Spirochtsioses
Rickettsioses
Orientation diagnostique des principales causes de mningite infectieuse
liquide clair selon la composition du liquide cphalo-rachidien
TABLEAU II
Bactrienne dcapite
Bactrienne au dbut
Listriose
Raction mninge un foyer
infectieux
Endocardite
la culture sur Lwenstein est systmatique. Le plus
souvent, on se retrouve donc devant une mningite lym-
phocytaire hypoglycorachique, sans germe au direct.
Lattitude consiste rpter la ponction lombaire 3 jours
de suite pour rechercher les bacilles de Koch au direct et
en culture, mettre en route un traitement spcifique anti-
tuberculeux sans attendre le rsultat des cultures.
La mningite listrienne : elle est redouter sur cer-
tains terrains : immunodprims, nouveau-n, femme
enceinte, personnes ges.
La prsence de signes basilaires, de laltration du
niveau de vigilance, tmoignant de la frquence de
latteinte encphalique, a une valeur dorientation.
Ltude du liquide cphalo-rachidien montre une protino-
rachie souvent suprieure 1 g/L, une hypoglycorachie
habituelle mais inconstante. La formule du liquide est
variable avec prdominance lymphocytaire, prdomi-
nance de polynuclaires ou liquide panach. La prsen-
ce de cellules monocytodes est inconstante.
La recherche du germe est rarement positive au direct.
La culture est systmatique.
Le traitement doit tre dbut en urgence, ds le rsultat
du direct si le terrain et le liquide cphalo-rachidien sont
compatibles avec le diagnostic.
Mningites mycosiques : la mningite Cryptococcus
neoformans est la plus frquente. Le tableau clinique est
caractris par son caractre subaigu, le syndrome
mning est peu marqu ou absent. La mningite crypto-
coque survient habituellement sur un terrain immuno-
dprim : hmopathie, lymphomes, immunodpression
thrapeutique (corticodes), sida.
Le liquide cphalo-rachidien montre des anomalies peu
spcifiques : une hypercytose souvent trs modre,
prdominance lymphocytaire, une hypoglycorachie
inconstante, mais la cytologie et la biochimie peuvent
tre normales.
La recherche du champignon dans le liquide cphalo-
rachidien quand le contexte oriente vers ce diagnostic
est importante : lexamen direct, aprs coloration
lencre de Chine, par la recherche dantignes solubles
capsulaires, la culture du liquide cphalo-rachidien sur
milieu de Sabouraud.
Des localisations extramninges sont possibles : pulmo-
naire, cutane, hmatopotique, osseuse. Un traitement
fongicide simpose durgence.
Les autres mningites mycosiques sont beaucoup plus
rares : candidose, histoplasmose
La mningite ourlienne peut saccompagner dune
hypoglycorachie.
3. Mningites lymphocytaires
normoglycorachiques
Les mningites virales sont les plus frquentes.
La mningo-encphalite herptique est la seule tio-
logie imposant un diagnostic et un traitement urgents.
Elle survient surtout chez le grand enfant et ladulte.
Elle est due essentiellement lherpesvirus simplex
de type 1. Anatomiquement, elle ralise une ncrose
hmorragique prdominant dans les lobes frontaux et
temporaux associe un dme crbral. Le pronostic
de cette encphalite est gravissime. Cliniquement, le
diagnostic doit tre suspect devant lassociation dun
syndrome infectieux, de signes mnings, de signes
pouvant faire suspecter une atteinte temporale ou fronto-
temporale : anosmie, hallucination olfactive, auditive,
gustative, aphasie, troubles du comportement ; de
convulsions. Rapidement sinstalle un tableau dhyper-
tension intracrnienne lie ldme crbral. Les exa-
mens complmentaires pratiqus en urgence montrent,
dans le liquide cphalo-rachidien, une lymphocytose
avec protinorachie variable, glycorachie normale et
prsence dhmaties (ncrose crbrale hmorragique).
Llectroencphalogramme montre prcocement des
signes diffus de souffrance crbrale. Le scanner cr-
bral recherche des zones hypodenses fronto-temporales
dapparition tardive. La suspicion du diagnostic sur
lensemble des donnes cliniques, cytologiques et tomo-
densitomtriques doit faire entreprendre un traitement
antiviral en urgence. Le diagnostic peut tre confirm
ultrieurement par les examens srologiques, en cas de
sroconversion (srum, liquide cphalo-rachidien) ;
dans le liquide cphalo-rachidien, par la positivit de
la PCR de lherpesvirus simplex, la culture du virus,
linconstance de llvation de linterfron.
La primo-infection lie au virus de limmuno-
dficience humaine peut se rvler par une mningite
aigu virale. Le tableau est comparable celui dune
mningite virale aigu banale. Lvolution spontane de
la mningite est favorable. Il est donc essentiel de faire
le diagnostic de linfection lie au virus de limmuno-
dficience humaine ds la primo-infection.
La notion de conduite risque, la positivit de lanti-
gnmie p24, celle de la charge virale, puis la sro-
conversion permettent le diagnostic.
Les autres mningites virales reprsentent ltiologie
la plus frquente de mningite liquide clair. Elles sont
caractrises par leur volution aigu, bnigne, sponta-
nment favorable sans traitement : il doit donc sagir
dun diagnostic dlimination, afin de ne pas mcon-
natre les autres causes de mningite liquide clair
imposant un traitement urgent.
Les arguments cliniques du diagnostic sont : un dbut
rapide, chez un sujet en pleine sant, un syndrome
mning franc, un contexte viral (syndrome pseudo-
grippal), aucun signe de gravit ou de mauvaise tolrance.
Les arguments biologiques, fournis par ltude du liquide
cphalo-rachidien, sont une pliocytose importante, une
formule lymphocytaire, une glycorachie normale, une
protinorachie modrment leve habituellement < 1 g/L.
Les arguments virologiques sont une mise en vidence
du virus dans la gorge, les selles, le liquide cphalo-
rachidien et llvation du taux des anticorps 2 semaines
dintervalle.
Les tiologies sont trs nombreuses, souvent non iden-
tifies. Les mningites entrovirus sont les plus
frquentes telles que le virus coxsackie (myalgies
intenses) ; le virus ECHO (enteric cytopathogenic
human orphan) (exanthme maculo-papuleux) ; le
normale. La ponction lombaire doit tre rpte,
quelques heures plus tard, ramenant un liquide cphalo-
rachidien caractristique.
La mningite listrienne peut avoir une prdominance
de polynuclaires.
Une raction mninge une infection bactrienne
au contact des mninges (abcs crbral, empyme sous-
dural, autres foyers infectieux) se traduit cliniquement
par la prsence de signes dhypertension intracrnienne,
de signes de localisations, de convulsions. La ponction
lombaire est contre-indique. Parfois, cependant, le
tableau clinique est vocateur dune mningite infec-
tieuse et conduit la ponction lombaire : valeur de la
glycorachie normale, des polynuclaires non altrs.
Limagerie fait le diagnostic (scanner, imagerie par
rsonance magntique). Le transfert en milieu neuro-
chirurgical est ncessaire.
La mningite au cours dune endocardite bactrienne
peut ventuellement rvler lendocardite et pose le
problme de sa signification : embolie septique, ramol-
lissement embolique, hmatome, abcs. Le scanner
crbral avec injection de produit de contraste prcise le
diagnostic.
Au tout dbut dune virose, le liquide cphalo-
rachidien peut avoir une formule prdominance de
polynuclaires. La rptition de la ponction lombaire est
utile, ramenant un liquide caractristique.
1. Mningites carcinomateuses
Le diagnostic ne pose de problme que si la mningite
vient rvler la maladie. Il existe un contexte daltration
de ltat gnral, parfois un tableau de mningite diffuse.
Souvent, la mningite est rvle par une atteinte rapi-
dement extensive des racines ou des nerfs crniens.
Lanalyse du liquide cphalo-rachidien montre une
hypoglycorachie, une hypercytose pouvant passer pour
lymphocytaire en labsence dtude cytologique prcise.
Lvolution est trs pjorative, le contexte algique sou-
vent majeur. La mningite tmoigne du caractre diss-
min de la carcinomatose.
2. Sarcodose
Une atteinte neurologique est prsente dans 5 % des cas.
Le problme diagnostique est majeur quand la mningite
rvle la maladie. Le diagnostic diffrentiel peut tre
trs difficile voire impossible avec une tuberculose.
3. Maladie de Behet
Une mningo-encphalite se dveloppe chez 25 % des
patients. Le diagnostic repose sur la prsence de signes
vocateurs de la maladie : aphtose bipolaire, uvite,
atteinte cutane.
poliovirus (signes datteinte de la corne antrieure de la
moelle, avec dissociation albuminocytologique retarde,
chez un sujet non vaccin).
La mningite ourlienne peut prcder, accompagner, ou
suivre la parotidite et rsume la maladie clinique dans la
moiti des cas. Lamylasmie peut tre augmente.
Les autres causes sont nombreuses : fivres ruptives
de lenfant, adnovirus, mononuclose infectieuse,
hpatites virales, choriomningite lymphocytaire
La brucellose : le diagnostic repose sur la notion de
contage ou de profession expose, la notion de fivre
sudoro-algique reste inexplique et non traite, la co-
existence possible datteinte radiculaire, la srologie
dans le sang et le liquide cphalo-rachidien. Les hmo-
cultures et la culture du liquide cphalo-rachidien sont
habituellement ngatives.
La listriose peut saccompagner dune mningite
lymphocytaire normoglycorachique.
La maladie de Lyme : son diagnostic repose sur la
notion de morsure de tique, la notion derythema chroni-
cum migrans dans les semaines ou mois prcdents,
lassociation une atteinte radiculaire priphrique ou
une paralysie faciale, latteinte dautres organes (peau,
articulations), la prsence danticorps spcifiques dans
le sang et le liquide cphalo-rachidien.
La leptospirose : son diagnostic repose sur les myal-
gies intenses, linjection conjonctivale, latteinte rnale,
avec protinurie et atteinte hpatique, la notion de bain
en eau douce ou de profession expose, les hmo-
cultures la premire semaine puis la srologie.
La syphilis : son diagnostic repose sur la notion de
contage avec chancre 2 8 semaines auparavant, lasso-
ciation ventuelle dautres manifestations clinique de
la maladie : fivre, ruption cutane, atteinte hpatique,
la prsence danticorps spcifiques dans le sang et le
liquide cphalo-rachidien.
Les mningites parasitaires sont exceptionnelles en
France. Le diagnostic repose sur lorigine gographique
ou la notion de sjour en pays dendmie, la mise en
vidence du parasite, la srologie. Les tiologies sont la
toxoplasmose chez limmunodprim, la trypanosomiase.
4. Mningites prdominance de polynuclaires
Les mningites bactriennes dcapites sont de plus
en plus frquentes du fait de la prescription croissante
dantibiotiques. Le tableau clinique est aspcifique et le
liquide cphalo-rachidien est ngatif au direct et strile.
Le diagnostic repose sur la prise rcente dantibiotiques,
lexistence dune porte dentre ou de localisations
infectieuses distance : foyer ORL ou pulmonaire,
signes cutans. Lanalyse du liquide cphalo-rachidien
montre une hypoglycorachie plus ou moins franche, une
formule prdominance de polynuclaires, plus ou
moins altrs. Des antignes solubles sont recherchs
dans le liquide cphalo-rachidien et le srum. Une anti-
biothrapie doit tre dbute au moindre doute.
Une mningite bactrienne son tout dbut, notam-
ment mningocoque peut donner un liquide clair avec
une raction cellulaire modre et une glycorachie
4. Vascularites systmiques
La mningite nest alors quune localisation dune maladie
systmique. Une atteinte mninge peut sobserver au
cours du lupus systmique, de la priartrite noueuse et
de la maladie de Wegener. La prsence de signes extra-
neurologiques cliniques et biologiques facteurs anti-
nuclaires (FAN), anticorps anti-cytoplasmes des poly-
nuclaires (ANCA) oriente le diagnostic tiologique.
5. Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
Latteinte mningocphalique est associe une uvite
et une atteinte cutane.
6. Thrombophlbite crbrale
Elle saccompagne dune raction mninge prdomi-
nance de polynuclaires. Elle survient dans un contexte
septique locorgional, dans un contexte de troubles de
lhmostase thrombogne. Des signes de localisation et
des convulsions sont frquents. Le diagnostic repose sur
limagerie : scanner avec injection, angio-imagerie par
rsonance magntique, artriographie.
7. Mningites mdicamenteuses
Habituellement de caractre aigu et prdominance de
polynuclaires, elles peuvent se voir aprs la prise diso-
niazide, de cotrimoxazole, lazathioprine et linjection
intrathcale dantibiotiques ou de mthotrexate
volution
Mningite aigu virale
Leur volution est en rgle favorable en moins dune semaine,
avec amlioration clinique aprs la ponction lombaire. Les
complications sont exceptionnelles : encphalite, surdit.
Aucune ponction lombaire de contrle nest ncessaire.
La mningo-encphalite herptique a un pronostic redou-
table : la mortalit spontane est de 70 %, et des squelles
neuropsychiques importantes sont quasi constantes.
Lvolution est fonction de la prcocit de la mise en
route du traitement. La gurison est sans squelle dans les
cas favorables, sinon, les squelles neurologiques sont
graves, jusquau dcs.
Mningite tuberculeuse
Lvolution peut tre favorable avec une amlioration
clinique rapide et une normalisation du liquide cphalo-
rachidien en quelques semaines.
Elle peut tre dfavorable, la mortalit tant encore non
ngligeable. Des complications peuvent tre prsentes
demble ou en cours de traitement telles quune hydro-
cphalie, une pidurite, une vascularite crbrale qui
peut se compliquer daccident vasculaire crbral, une
scrtion inapproprie dADH (hormone antidiurtique),
un tuberculome.
Des squelles sont possibles : ccit, paralysie oculomo-
trice, dficit moteur, comitialit, troubles psychiques.
Mningite bactrienne
Lvolution de la listriose et de la brucellose est celle
de toute mningite bactrienne, avec des squelles
possibles, fonction de la prcocit du traitement.
Mningite cryptocoque
Lvolution de la mningite est largement conditionne
par le terrain sous-jacent et ltat clinique initial du
patient. La mortalit globale est de lordre de 25 30 %.
Vingt 25 % des patients guris initialement rechutent,
de nombreuses squelles sont possibles : paralysie des
nerfs crniens, hydrocphalie, dficit moteur, troubles
neuropsychiatriques.
Mningite spirochtes
Syphilis : en labsence de traitement, la mningite
volue par pousses et conduit dans prs dun tiers des
cas la syphilis tertiaire. Le traitement, mal codifi,
permet dviter lvolution vers la forme tertiaire.
Cependant, il permet inconstamment de striliser le
liquide cphalo-rachidien, surtout chez le patient infect
par le virus de limmunodficience humaine, et des
rechutes sont possibles.
Une raction dHerxheimer (raction de lyse) peut
sobserver au cours du traitement dune syphilis ou
dune maladie de Lyme, exceptionnellement au cours du
traitement de la leptospirose.
Traitement
Traitement anti-infectieux
1. Tuberculose
Quadruple association initiale : isoniazide 5 mg/kg/j
(Rimifon), rifampicine 10 mg/kg/j (Rifadine), thambutol
20 mg/kg/j (Myambutol), pyrazinamide 30 mg/kg/j
(Pirilne), en une prise unique quotidienne pour chaque
mdicament, pendant une dure de 2 mois, puis bi-
thrapie par isoniazide et rifampicine pendant une dure
totale de traitement de 9 12 mois.
Effets secondaires ncessitant une surveillance
rgulire : isoniazide (hpatite, neuropathies priph-
riques, troubles psychiques, ractions dhypersensibilit),
rifampicine (troubles digestifs, ractions dhyper-
sensibilit, induction enzymatique), thambutol (nvrite
optique rtrobulbaire [vision des couleurs]), pyra-
zinamide (hpatite, hyperuricmie, ractions cutanes
allergiques).
La corticothrapie peut se discuter pour limiter la
raction inflammatoire et les squelles neurologiques,
sous forme de prednisone (Cortancyl) 0,5 mg/kg/j
pendant les 2 3 premiers mois.
Traitement symptomatique
1. Bonne quilibration hydro-lectrolytique
La bonne quilibration des apports hydriques, du bilan
ionique et mtabolique est importante.
2. Traitement des complications
Les convulsions sont traites par benzodiazpines.
Ldme crbral est trait par linjection de mannitol
ou de corticodes. Une hypocapnie modre peut tre
induite si le malade est ventil.
Lhydrocphalie entrane la ncessit dune drivation
du liquide cphalo-rachidien.
Traitement de la porte dentre
Cela comprend le traitement dun foyer ORL, le traite-
ment neurochirurgical dune collection paramninge et
dune endocardite (antibiothrapie de 4 6 semaines).
Traitement prventif
Les vaccinations obligatoires ou systmatiques en
France sont la rougeole-oreillons-rubole (ROR), la
poliomylite, le BCG la naissance.
La prvention de la tuberculose se fait par dpistage et
traitement des sujets bacillifres et des primo-infections.
Tuberculose, poliomylite, mningite mningocoque,
cryptococcose classant sida et brucellose sont des
maladies dclaration obligatoire. I
2. Listriose
Amoxicilline : 150 mg/kg/j en 6 injections pendant 21
jours et gentamicine (3 mg/kg/j) pendant les premiers
jours du traitement.
3. Mningite bactrienne dcapite
Amoxicilline : 150 mg/kg/j en 6 injections.
4. Mningite cryptocoque
Deux traitements sont possibles.
Amphotricine B (Fungizone) avec laugmentation
progressive des doses jusqu 0,5-0,7 mg/kg/j, en perfu-
sion prolonge sur 6 8 heures, + flucytosine (Ancotil) :
150 mg/kg/j en 3 4 perfusions par jour. Les effets
secondaires et la toxicit importants de lamphotricine
B imposent une surveillance rigoureuse. Pendant la
perfusion, fivre, troubles digestifs, hypotension, voire
choc anaphylactique, imposent lutilisation dune dose
test initiale de 0,1 mg/kg, et linjection systmatique
avant chaque perfusion dantihistaminique. La nphro-
toxicit dose-dpendante, type de tubulopathie, avec
hypokalimie, hypomagnsmie, reprsente la toxicit
majeure de lamphotricine B et est la cause la plus
frquente darrt du traitement. La flucytosine a une
toxicit mdullaire et hpatique, dpendante de la dose.
Fluconazole (Triflucan) : il sagit dune alternative
interessante la Fungizone, utilise la dose dau-
moins 400 mg/j en 2 injections intraveineuses. Ce traite-
ment est mieux tolr et aussi efficace que lampho-
tricine B. Dans les formes svres, une dose de charge
de 800 mg/j peut tre utilise les premiers jours. La dure
du traitement dattaque est de lordre de 6 semaines.
Un traitement dentretien (prophylaxie secondaire),
visant viter les rechutes, est ncessaire chez les
patients immunodprims.
5. Mningo-encphalite herptique
Aciclovir (Zovirax) : 10 15 mg/kg toutes les 8 heures
pendant 14 21 jours.
6. Leptospirose
Pnicilline G : 10 MUI/j pendant 10 jours.
7. Maladie de Lyme
Ceftriaxone (Rocphine) : 2 3 g/j en intraveineux
pendant 10 jours.
8. Mningite syphilitique
Ceftriaxone (Rocphine): 2 3 g/j en intraveineux
pendant 10 jours.
9. Mningite brucellienne
Doxycycline (Vibramycine) 200 mg/j en 1 prise per os
et rifampicine 15 mg/kg/j en 2 prises pendant 3 mois.
Parmi les mningites aigus virales,
2 diagnostics ne doivent pas tre mconnus :
la mningo-encphalite herptique,
car le pronostic vital est en jeu ;
la primo-infection lie au virus
de limmunodficience humaine,
car un traitement prcoce est alors possible.
Toute mningite liquide clair hypoglyco-
rachique ncessite un diagnostic tiologique
et un traitement urgent.
Les mningites liquide clair prdominance
de polynuclaires doivent faire rechercher
une cause bactrienne : mningite bactrienne
dcapite, au tout dbut, listriose,
raction mninge un foyer, endocardite.
Au-del de 60 ans, toute mningite doit tre sus-
pecte de listriose.
1681
B 198
Mningites purulentes
pidmiologie, tiologie, diagnostic, volution, traitement, prvention
Pr Jean-Paul STAHL
Service de mdecine infectieuse, CHU, 38043 Grenoble cedex 09
Les troubles neurologiques fbriles font toujours
souponner une mningite.
La diffusion des antibiotiques dans le LCR est
difficile, donc les posologies sont leves.
Une mningite bactrienne est une urgence vitale.
Des signes de choc : tachycardie, marbrures, chute de la
tension artrielle.
3. Ponction lombaire
Elle doit tre pratique sans tarder.
Il nest logique de la faire prcder dun examen tomo-
densitomtrique crbral que :
sil existe des signes de focalisation, faisant souponner
un abcs crbral ;
si le diagnostic hsite avec une hmorragie mninge ;
si cet examen radiologique peut tre ralis dans un dlai
trs rapide, compatible avec le caractre durgence.
Les renseignements apports sont :
immdiats : laspect macroscopique varie de clair,
louche (> 400 cellules/mm
3
) jusqu puriforme ; le liquide
est souvent hypertendu ;
dans un dlai trs rapide : lexamen cytologique affirme
le caractre pathologique du liquide (> 10 lments
blancs/mm
3
) et la nature des cellules prsentes (majorit
de polynuclaires, mais parfois formule panache entre
lymphocytes et polynuclaires). Lexamen direct vise
bactriologique peut renseigner sur le germe responsable :
diplocoque gram-ngatif (Neisseria meningitidis), cocci
gram-positif (Streptococcus pneumoni), bacilles gram-
ngatifs Hmophilus influenz) sont les plus frquents.
Mais un traitement antibiotique antrieur peut ngati-
ver cet examen direct. Il peut galement tre ngatif en cas
dinoculum bactrien faible, ou de bactries difficiles voir
en raison de leur petite taille (Brucella par exemple).
La biochimie du liquide cphalo-rachidien (LCR) est
enfin informative, sans tre spcifique : hypoglycorachie,
hypochlorurorachie et hyperprotinorachie sont les l-
ments les plus typiques dune mningite bactrienne.
La recherche des antignes bactriens dans le LCR, le
srum et les urines a t prometteuse, mais il est mainte-
nant tabli quelle est peu informative, et de moins en moins
pratique.
Retards. La mise en culture du LCR permet disoler
lagent pathogne et den dfinir lantibiogramme. Cette
culture nest cependant pas constamment positive, mme
dans le cas de mningites trs certainement bactriennes.
La prescription antrieure dantibiotiques peut tre en cause
(anciennement mningites dites dcapites ), mais ga-
lement le faible inoculum et la fragilit de la bactrie elle-
mme (tout particulirement Neisseria meningitidis).
Les mningites bactriennes reprsentent une urgence
extrme, qui impose trs souvent la mise en route dun trai-
tement prsomptif, avant toute identification bactrienne.
Toute suspicion de mningite bactrienne impose une hos-
pitalisation en urgence par transport mdicalis.
Urgence
1. Signes cliniques devant conduire
la ponction lombaire
un contexte fbrile dapparition brutale, quelle que soit
limportance de lhyperthermie ;
des signes neurologiques trs varis, mais de valeur gale
quant lindication de la ponction lombaire = cphales,
ralentissement intellectuel, obnubilation, coma, atteinte des
paires crniennes, surdit brutale ;
lexamen clinique permet dobjectiver, lorsque linfec-
tion volue depuis quelques heures, une photophobie, une
attitude en chien de fusil, une raideur de la nuque lors de
la flexion passive. Ces signes sont cependant inconstants,
surtout si le diagnostic est voqu trs rapidement.
2. Signes cliniques devant tre
demble recherchs afin dapprcier
la gravit immdiate
Altration des fonction neurologiques suprieures.
Purpura cutan, et il faut alors en estimer le caractre
rapidement extensif.
1682
M NI NGI T E S P U R U L E NT E S
Chez le jeune enfant (avant 3 ans), une infection associe
de loreille moyenne est en faveur dH. influenz. Aprs
cet ge, une infection des cavits de la face est plutt en
faveur dune origine pneumococcique.
La notion dune pharyngite antrieure est en faveur
dune cause mningococcique. Cependant, au moment de
la mningite, lexamen clinique pharyng est normal.
Lassociation une infection distance fait interprter
la mningite comme une mtastase septique au cours dune
bactrimie : pneumonie pneumocoque, septicmie sta-
phylocoque, brucellose.
Ces ventualits sont cependant rares.
2. Certains terrains sont associs
des causes spcifiques
Lassociation Listeria et grossesse ou immunodpression
de type cellulaire est classique.
Mais dans 50 % des cas, une mningite Listeria survient
chez un patient sans facteur de risque.
Linfection VIH nest pas associe un risque suppl-
mentaire de mningite bactrienne, en dehors des mnin-
gites mycobactries. Les atteintes mninges sont sur-
tout parasitaires (cryptocoques) et virales.
Le dficit congnital en certains lments de la chane
complmentaire (C6-C7) expose avec plus de frquence
des infections mningococciques.
De tels patients sont exposs des mningites mningo-
cocciques rcidivantes.
La constatation dun tel dficit chez un patient impose une
enqute familiale.
Splnectomie : une splnectomie anatomique ou fonc-
tionnelle favorise la survenue et la gravit des infections
bactries encapsules. En matire de mningite, Hmo-
philus influenz b et Streptococcus pneumoni sont les
plus impliqus.
Traumatismes et chirurgie : les mningites post-trau-
matiques peuvent tre dues S. pneumoni, par ouverture
vers la mninge dune des cavits de la face.
Il peut galement survenir une mningite bacille gram-
ngatif.
Le traumatisme le plus frquent est cependant lacte chi-
rurgical. Il peut tre contaminant, comme tout acte chirur-
gical. Une telle mningite est nosocomiale et implique des
bactries souvent multirsistantes : staphylocoques (y com-
pris coagulase ngative) et bacilles gram-ngatifs (y com-
pris Pseudomonas).
Lge : cest lun des lments les plus dterminants pour
suspecter telle ou telle origine bactrienne.
pidmiologie bactrienne
Elle est en mutation, dans les pays dvelopps, en ce qui
concerne lenfant de plus de 5 ans et les adultes
1. Mningocoque
Il diffuse par une bactrimie, partir dun portage pha-
ryng.
4. Aspects scanographiques trs variables
Normalit.
dme.
Hmorragie.
Abcs.
5. Le traitement antibiotique doit tre instaur
sans tarder
Le plus souvent sans documentation
bactriologique
Le choix des molcules est fonction de la suspicion bact-
riologique (cf. infra). En labsence dhypothse prcise, il
est logique de prescrire une antibiothrapie a priori effi-
cace sur les germes les plus frquents : N. meningitidis et
S. pneumoni. Une btalactamine est certainement la plus
adapte en premire intention:
soit amoxicilline, une posologie qui ne doit pas tre
infrieure 200-300 mg/kg/j en 4 injections i.v. ;
soit C3G i.v. (cfotaxime 200 mg/kg/j ou ceftriaxone 70
100 mg/kg/j en 1 2 injections i.v.).
Sans quil existe de dmonstration clinique, certains pr-
conisent linjection dune btalactamine, avant le transport
lhpital, au domicile du patient. Cette attitude rduirait
la mortalit due au mningocoque (cf. traitement).
6. Il faut sassurer des fonctions vitales
Mise en place de voie veineuse.
Correction dun ventuel choc.
Placement en secteur de soins intensifs en cas de
dfaillance cardiovasculaire ou de coma.
Comportement
de deuxime intention
Cest le moment de la recherche dune porte dentre, dun
facteur favorisant et dun terrain particulier sil tait
inconnu.
Au total, en extrme urgence, il faut :
avoir la ponction lombaire facile et hospitaliser au moindre doute.
reprer les signes de gravit.
mettre en place rapidement un traitement antibiotique prsomptif.
Cest aussi le moment de la rvaluation thrapeutique,
guide par lidentification bactrienne et lantibiogramme.
Les investigations doivent porter sur la sphre ORL:
examen clinique des tympans, recherche dune mastodite
par la pression rtro-auriculaire, recherche dun coule-
ment purulent pharyng postrieur.
Des radiographies des sinus de la face sont utiles. Leur qua-
lit, et donc leur interprtation, dpend de ltat du malade,
de mme lexploration radiologique des mastodes.
1683
Il est responsable denviron 400 mningites par an en
France, soit 26 % des mningites bactriennes.
Il sagit dune bactrie fragile, ce qui explique la ngati-
vit de certains LCR sils sont ensemencs avec retard,
aprs le prlvement.
Le srotype B est le plus frquent en france (environ 50 %
des cas). Les autres srotypes se partagent les autres cas :
A, C (environ 30 % des cas), Z.
On constate des pics de frquence en fonction de lge :
plus du tiers des cas survient avant 3 ans, et 41 % entre
3ans et 20 ans.
La sensibilit de N. meningitidis a longtemps t peu pro-
blmatique : on assiste actuellement une augmentation
des souches moins sensibles la pnicilline (17 % des
souches ont une CMI [(concentration minimale inhibitrice)
comprise entre 0,12 et 1 mg/L], ce qui est proccupant pour
lavenir. Le srogroupe B est majoritairement concern par
ce problme de rsistance.
2. Streptococcus pneumoni
Cest la deuxime bactrie la plus souvent responsable de
mningite bactrienne : environ 30 % des cas de mningite
bactrienne, en dehors du nouveau-n.
Les srotypes les plus frquemment en cause sont les sro-
types 6, 9, 18 et 23.
Vingt-huit pour cent des souches isoles de LCR en France
ont une sensibilit intermdiaire vis--vis de la pnicilline
(CMI comprise entre 0,12 et 1 mg/L), et 20 % sont consi-
dres comme rsistantes (CMI > 1 mg/L).
Les facteurs de risque de pneumocoque rsistant la pni-
cilline sont :
un ou des traitements par btalactamases dans les mois
prcdents ;
une immunodpression ;
une infection VIH associe et, pour les enfants, la vie
en collectivit (crche).
3. Hmophilus influenz b (Hmophilus encapsul)
Il a longtemps t le troisime germe en cause, au cours
des mningites, essentiellement avant lge de 3 ans.
Depuis lintroduction de la vaccination contre H. influenz,
cette cause est devenue beaucoup plus rare : 3 % des cas,
en France, en 1997.
Il nest plus gure possible de fournir des donnes statis-
tiquement valables sur la sensibilit dH. influenz isol
des LCR. Par contre, le point de dpart tant ORL, il est
logique de sappuyer sur la sensibilit des H. influenz iso-
ls de pus doreille moyenne, pour extrapoler vers les
souches responsables de mningites. Actuellement, envi-
ron un tiers des souches sont productrices de btalactamase,
et donc rsistantes aux pnicillines A et aux cphalospo-
rines de premire gnration.
4. Listeria
Cest un petit bacille gram-positif, naturellement prsent
dans lenvironnement
Lhomme est colonis par le biais de lalimentation (cru-
dits, fromages non pasteuriss). Il peut ensuite se produire
une diffusion hmatogne et un envahissement du systme
nerveux central. Il sagit avant tout dune atteinte enc-
phalitique. Il nexiste pas de transmission interhumaine.
On rpertorie environ 150 200 mningites Listeria,
annuellement en France.
Listeria nest pas sensible aux cphalosporines mme de
nouvelle gnration.
Lamoxicilline est lantibiotique de rfrence. Lassocia-
tion avec la Gentalline est synergique. Le cotrimoxazole a
une activit comparable lassociation prcdente.
5. Mningites gram-ngatifs
Elles sont soit post-traumatiques, soit nosocomiales. Les
entrobactries et le Pseudomonas reprsentent environ
11 % des mningites bactriennes en France.
Leur sensibilit aux antibiotiques est un problme impor-
tant, compte tenu de lorigine nosocomiale.
6. Tuberculose
Elle est devenue beaucoup plus rare (7cas, pour 287 mnin-
gites bactriennes documentes, dans une tude rcente).
Un milieu social dfavoris, une arrive rcente dun pays
forte endmie, une immunodpression (infection VIH)
et un ge avanc sont autant de facteurs de risque, quils
soient pris isolment ou quils soient associs entre eux.
Actuellement, le bacille de Koch (BK), en France, ne pose
pas de problme de multirsistance.
Les prsentations cliniques de ces diverses mningites peu-
vent tre plus ou moins spcifiques
1. Mningocoque
Le purpura, extensif, au pire fulminans, est caractristique.
Le dbut des signes est brutal, et lvolution vers la gravit
est trs rapide.
Les lments biologiques ne sont pas spcifiques : hyper-
leucocytose priphrique, polynuclaires dans le LCR (leur
faible nombre, ou mme leur absence, est un signe de gra-
vit). Linoculum bactrien dans le LCR est faible au dbut,
et le germe nest parfois pas retrouv.
2. Pneumocoque
Il sagit le plus souvent dune contamination du LCR par-
tir dune infection de voisinage (ORL). Une brche osto-
durale congnitale, post-traumatique ou post-chirurgicale
doit tre systmatiquement recherche.
ge et origines bactriennes
TABLEAU I
Nouveau-n Streptococcus B
Entrobactries
Listeria
Nourrisson et Neisseria meningitidis
enfant de moins Hmophilus influenz
de 5 ans Streptococcus pneumoni
Adulte et Neisseria meningitidis
enfant de plus Streptococcus pneumoni
de 5 ans Listeria
1684
4. Hmophilus influenz
Linfection par H. influenzest devenue rare, depuis la vac-
cination des jeunes enfants
Elle concerne les enfants avant 5 ans. Des cas sont pos-
sibles chez ladulte, mais de faon trs sporadique. La pr-
sentation clinique nest pas spcifique, sauf en cas dasso-
ciation avec un syndrome otite-conjonctivite lui, trs
vocateur.
5. Mningite tuberculeuse
Elle a une prsentation trs diffrente, par son dbut : il est
progressif, insidieux. Les signes gnraux peuvent prdo-
miner sur les signes proprement mnings. Un tableau psy-
chiatrique peut prendre le devant de la scne.
Les signes cliniques de localisation sont frquents, un
stade avanc et peuvent concerner nimporte quel niveau
du nvraxe. Une vascularite sassocie enfin latteinte bac-
trienne proprement dite, pour provoquer des lsions
inflammatoires diffuses : pidermite, arachnodite.
Le LCR montre une cellularit modre (10 500 cellules),
de type lymphocytaire prdominant. Il sy associe une
hypoglycorachie et une hyperprotinorachie. La recherche
de BAAR (bacilles acido-alcoolo-rsistant) lexamen
direct est trs dcevante : il sagit dune bactrie intracel-
lulaire et son inoculum dans le LCR est trs faible. Les
ractions de type PCR seraient intressantes pour obtenir
un diagnostic rapide, mais elles ne sont pas encore parfai-
tement valides.
Le diagnostic est donc, le plus souvent, retard car dpen-
dant de la pousse lente des BAAR en milieu de culture sp-
cifique. Le traitement antibiotique est donc presque tou-
jours instaur partir darguments pidmiologiques et
cliniques.
6. Mningites du nouveau-n
Ce sont dabord des bactrimies. La mningite en est une
localisation mtastatique.
La contamination survient au cours de lun des actes, natu-
rels ou chirurgicaux, lis laccouchement et ses suites
immdiates. Toute infection urinaire ou gnitale de la mre
est un facteur de risque supplmentaire.
La clinique est peu spcifique, domine par un tableau sep-
tique svre. Le retentissement gnral est rapide et grave :
prostration, refus de boire, troubles respiratoires, convul-
sions, syndrome hmorragique, ictre. Par contre, les signes
mnings traditionnels sont absents : pas de raideur de
nuque, et mme nuque plutt molle.
Les causes bactriennes sont spcifiques, tmoignant du
mode de contamination: Streptococcus agalacti (strep-
tocoque du groupe B), Listeria et entrobactries (E. coli
surtout). S. agalacti reprsente environ 3 % des causes
des mningites bactriennes en France, tous ges confon-
dus.
7. Mningites de la personne ge
Elles ne sont pas spcifiques quant ltiologie, si ce nest
une frquence particulire du BK. Leur particularit se situe
au niveau de la prsentation clinique : les signes neurolo-
giques centraux (confusion, coma) sont plus frquents.
Causes bactriennes
et circonstances pidmiologiques
les plus reprsentatives
TABLEAU II
Pneumocoque Alcoolisme
Antcdents de traumatisme crnien,
chirurgie de la base du crne
Mningite antrieure
Infection des cavits de la face
Baisse des moyens de dfense
Mningocoque Hiver
Dficit en complment
ge jeune
Listeria ge > 50 ans
Grossesse
Immunodpression (corticothrapie,
mylome)
pidmie ventuelle
Hmophilus ge > 5 ans
influenz Non vaccin
Tuberculose Immigr
Corticothrapie
Infection VIH
Antcdents de primo-infection non traite
Tout purpura fbrile doit faire souponner une mningite mningo-
coque, toute suspicion de mningite doit tre hospitalise en urgence.
Le dbut est brutal. Un purpura est possible, mais il est rare.
Latteinte neurologique est souvent svre demble: coma,
signes de focalisation. La formule sanguine montre une
nette polynuclose et il existe une forte polynuclose dans
le LCR, accompagne dune hyperprotinorachie nette.
3. Listeria
Il provoque une rhombencphalite, la mningite tant
secondaire.
Le dbut est progressif, mais net. Il implique demble des
manifestations encphalitiques : atteinte du tronc crbral,
des paires crniennes, altration de la conscience plus ou
moins marque.
Ltude du LCR permet de voir un aspect panach , avec
une cellulorachie balance entre polynuclaires et lym-
phocytes. Lhyperprotinorachie et lhypoglycorachie
aident voquer lorigine bactrienne plutt que virale.
1685
Compte tenu de lge, dune part les diagnostics diffren-
tiels sont nombreux (accident vasculaire, dmence, acci-
dent diabtique), et dautre part leur pronostic est encore
plus pjoratif.
Enfin, la prsence dinsuffisances chroniques (cur, pou-
mon, rein, vasculaire) ventuelles rend le pronostic dfa-
vorable.
8. Mningites liquide clair
Elles sont un problme extrmement frquent.
Les plus frquentes sont sans ambigut virales : lympho-
cytose dans le LCR, tat gnral conserv, contexte pi-
dmique, atteinte infectieuse dautres muqueuses.
Les atteintes panaches peuvent signifier une listriose ou
une tuberculose, ou bien encore tre lies une antibio-
thrapie antrieure. Seule lanalyse pidmiologique et cli-
nique permettra de prendre une dcision.
Si cette dcision est en faveur dune origine bactrienne de
type pyogne, le comportement rejoint alors celui concer-
nant ces mningites, comme si la bactrie avait t identi-
fie.
9. Mningites nosocomiales
Elles sont de plus en plus frquentes, lies laugmenta-
tion des actes neurochirurgicaux. Les causes bactriennes
sont trs diverses : pneumocoques, staphylocoques, bacilles
gram-ngatifs.
Un problme particulier est celui des mningites sur dri-
vation ventriculaire. Ce corps tranger favorise la prenni-
sation de colonies bactriennes adhrentes : staphylocoques
(trs souvent coagulase ngative), corynbactries.
Le diagnostic de ces mningites sur drivation est souvent
difficile en raison de leur caractre pauci-symptomatique :
la fivre est souvent le seul symptme.
Traitements
1. Antibiotiques
Au domicile du patient, avant le transport vers lhpital,
en cas de lsions purpuriques :
soit ampicilline ou amoxicilline, en i.v. lente, 25 mg/kg
chez lenfant (sans dpasser 1 g) ; 1 g chez ladulte ;
soit ceftriaxone, 50 mg/kg chez lenfant (sans dpasser
1 g) ; 1 g chez ladulte.
Les propositions thrapeutiques sont alors, lhpital,
guides par lexamen direct. Sil est positif, un traitement
spcifique est mis en route. Sil est ngatif, lanalyse pi-
dmiologique et clinique doit conduire faire un choix le
plus raisonn possible, mais qui adopte les propositions
spcifiques (tableaux III et IV).
La culture du LCR et lantibiogramme permettent une
adaptation thrapeutique secondaire. En cas de sensibilit
bactrienne sans problme, il convient de pratiquer une
simplification du traitement au cas o la premire pres-
cription visait des bactries rsistantes.
2. Cas particuliers
La mningite de lenfant de moins de 5 ans est encore
possiblement due H. influenz. Compte tenu de la fr-
quence des souches productrices de btalactamases, il est
impratif dutiliser une C3G.
Les mningites H. influenz de lenfant sont les seules
chez qui la prescription de corticodes, en mme temps que
lantibiothrapie, est valide en clinique : dexamthasone,
1 mg/kg/j pendant 3 jours. Ces corticodes contribuent
diminuer de faon significative la frquence des squelles.
Les mningites nonatales reconnaissent des tiologies
bien spcifiques.
Il est recommand dassocier une amoxicilline ou une
ampicilline avec une C3G.
Propositions de traitement
des mningites communautaires
chez lenfant de plus de 5 ans et ladulte
en cas dexamen direct du LCR ngatif
TABLEAU III
Suspicion de pneumocoque
il ny a pas de risque de rsistance la pnicilline, ni
signe de gravit :
C3G
il y a risque de rsistance la pnicilline et (ou) des
signes de gravit :
C3G + vancomycine
Suspicion de mningocoque
amoxicilline ou C3G
Suspicion de Listeria
amoxicilline + gentamicine
ou cotrimoxazole
Aucun lment dorientation et signes de gravit
amoxicilline + C3G
Aucun lment dorientation, pas de signes de gravit
amoxicilline ou C3G
Posologies des antibiotiques
prescrits pour le traitement prsomptif
des mningites bactriennes
communautaires
TABLEAU IV
C3G cfotaxime : 200 300 mg/kg/j
en 4 perfusions
ceftriaxone : 70 100 mg/kg/j
en 1 ou 2 i.v./jour
vancomycine 40 60 mg/kg/j en 4 perfusions dune heure
au moins ou perfusion continue aprs une
dose de charge de 15 mg/kg
amoxicilline 200 300 mg/kg/j en 4 6 perfusions
gentamicine 3 mg/kg/j en 2 perfusions
1686
Si lexamen direct permet de visualiser des bacilles gram-
ngatifs, la proposition est alors : C3G + aminoside.
Les mningites tuberculeuses sont traites comme toutes
les localisations tuberculeuses par quadrithrapie, puis
bithrapie. La dure totale du traitement est comprise entre
9 et 12 mois.
Les mningites sur drivation sont dues des bactries
nosocomiales, souvent multirsistantes. Lantibiogramme
est donc trs important. Dans tous les cas, il faut discuter
de la possibilit ou non dablation du matriel.
volution sous traitement
1. Ponctions lombaire de contrle
Elles ne sont justifies quen cas dchec du traitement ini-
tial, valu le plus souvent vers la 48
e
heure.
2. Dure des traitements
Elle est mal codifie.
Les propositions suivantes sont admises :
Mningocoque : 7 jours
Pneumocoque : 10 jours
Listeria : 2 3 semaines
H. influenz : 10 jours
Nonatales : 2 3 semaines
3. Complications
Immdiates : dcs, dans un tableau de purpura fulmi-
nans du mningocoque, de choc septique (lors de toute bac-
trimie) ou de coma.
Semi-retardes : elles sont pour partie lies ldme
crbral entran par linfection et linflammation mnin-
ge. Cet dme est source dhypertension intracrnienne,
au pire responsable de dcs retards, au mieux de signes
neurologiques centraux. Leur rversibilit nest pas pr-
dictible.
Les autres complications sont lies lorganisation dun
abcs crbral ou dun empyme.
Les facteurs pronostiques dune mningite sont lis
limportance de latteinte neurologique. Toutes les tudes
confirment le caractre pjoratif de laltration de
conscience et a fortiori du coma.
Lge lev, compte tenu des insuffisances dorganes
(poumon, cur, rein) plus frquents, est galement un fac-
teur pjoratif.
Les squelles sont neurologiques, mais leur frquence
est difficile apprcier, car elle dpend trs directement du
dlai coul entre linfection et lapprciation de ces
squelles : plus il est long, moins la frquence des squelles
est importante.
La survenue dune mningite chez le nouveau-n, le nour-
risson ou le jeune enfant expose un retard du dveloppe-
ment psychomoteur.
La survenue brutale dune surdit est caractristique du
pneumocoque.
Prvention des mningites
bactriennes
Elle est essentielle.
1. Mningites pneumocoques
Elle sont lies une infection locorgionale ou une
contamination directe du LCR.
La prvention est donc le traitement correct des infections
ORL.
Les brches ostodurales de ltage antrieur doivent tre
obtures, dans la mesure du possible, que leur origine soit
traumatique ou quelle soit congnitale.
Dans ces conditions, la vaccination antipneumococcique
actuellement disponible (vaccin polysaccharidique) na pas
fait la preuve de son efficacit dans la prvention des
mningites. Cependant, les patients splnectomiss sont
une indication, en raison de lextrme gravit des ven-
tuelle bactrimie chez ces patients.
2. Mningites Hmophilus influenz b
Elles sont en trs nette rgression grce la vaccination
largement pratique. Il sagit dun vaccin polysacchari-
dique, efficace ds lge de 2 mois.
Une antibioprophylaxie dans lentourage dune mningite
Hmophilus doit galement tre propose: Rifampicine=
20 40 mg/kg/j pendant 4 jours, sans dpasser 600 mg/j.
Cette posologie est applicable ds lge de 1 mois. Les
personnes sujettes cette prophyaxie sont : la famille du
malade, si au moins un enfant de moins de 4 ans (autre que
le malade) habite au domicile ; les enfants et les adultes des
collectivits abritant des enfants de moins de 2 ans.
3. Mningites mningocoques
Elles doivent entraner trois types dattitude prventive
Sant publique : il sagit dune infection dclaration
obligatoire.
Les services de la DDASS doivent tre prvenus au plus
vite, afin de pouvoir reprer la survenue de cas groups.
Antibioprophylaxie : elle concerne, selon les circons-
tances, diffrentes personnes (tableau V).
Les molcules proposes sont :
rifampicine orale : 4 doses de 5 mg/kg, 12 h dinter-
valle ;
ou spiramycine : 50 mg/kg chez lenfant, 2 g/j chez
ladulte, pendant 5 jours.
Le malade enfin, doit recevoir cette antibioprophylaxie,
aprs son traitement curatif. Ce dernier, en effet, nest pas
efficace pour radiquer le portage pharyng du mningo-
coque.
Vaccination
Le vaccin antimningococcique ne concerne que les sro-
groupes A et C. Il ne peut donc tre propos pour la pro-
tection contre le srogroupe B, le plus frquent en France.
Il ne fait donc pas partie, actuellement, des vaccins syst-
matiquement recommands en mtropole.
Par contre, il est recommand pour les voyageurs qui se
rendent en zone dendmie mningococcique (la ceinture
du mningocoque , intertropicale).
1687
Il est enfin systmatique lincorporation des militaires.
Il sagit dun vaccin administr en une dose. Limmunit
est effective 10 jours aprs linjection. Les rappels sont
raliser tous les 5 ans. Il est peu immunogne avant lge
de 18 mois.
La tolrance du vaccin est trs bonne et il ne donne lieu
qu quelques ractions locales ou fbriles la 48
e
heure.
La vaccination antimningococcique est indique aux
mmes personnes qui reoivent une antibioprophylaxie dans
lentourage dune mningite mningocoque A ou C.
4. Prvention contre les infections
La seule prvention contre les infections et donc les mnin-
gites Listeria est la surveillance de lalimentation. Les
patients exposs (femme enceinte, immunodprim) doi-
vent viter autant que faire se peut la consommation de fro-
mages pte molle, faits avec du lait cru, et celle de cru-
dits.
5. BCG
Il est efficace dans la prvention des mningites tubercu-
leuses de lenfant.
Son efficacit chez ladulte est moins vidente. La vacci-
nation antrieure dun patient ne permet en aucun cas dli-
miner le diagnostic de mningite tuberculeuse.
6. Prvention des mningites nonatales
Elle repose sur le respect des rgles dhygine et dasep-
sie.
Il en est de mme pour les mningites nosocomiales.
Une antibiothrapie encadrant le geste chirurgical est pos-
sible, mais elle nest pas clairement valide.
Diagnostics diffrentiels
Ils sont finalement peu nombreux, et leur vocation ne doit
jamais retarder la mise en route dun traitement antibio-
tique si lon a un doute.
1. Mningites virales
Elles sont voques en cas dassociation de la symptoma-
tologie mninge avec des signes datteinte muqueuse : rhi-
norrhe, toux, conjonctivite. Les cphales sont souvent
Cas
Sujets contacts
en collectivit
Enfants
coles primaires
collges, lyce
Crches, pouponnires,
coles maternelles
Ensemble
de
ltablissement
Adultes
Travail Universit
Camarades
habituels
Les 2 classes
concernes
Toute
la classe
Voisins
de classe
Pas de
prophylaxie
(sauf si cas
secondaires)
en ville
1 seul
cas
2 cas
dans
2 classes
diffrentes
2 cas
dans
la mme
classe
3 cas ou
plus dans
au moins
2 classes
Traitement prophylactique
la sortie de lhpital
Sujets au domicile du malade
Sujets exposs aux scrtions
oropharynges du malade
Camarades habituels
de jeu ou de rfectoire
Voisins de dortoir (internat)
Personnes concernes par les mesures de prophylaxie
de la mningite mningocoque
TABLEAU V
1688
trs importantes sans aucun rapport avec la bnignit de
cette pathologie.
2. Encphalites
Elles peuvent associer un syndrome mning avec des
manifestations centrales.
Lencphalite herptique est une urgence thrapeutique, au
mme titre que les mningites bactriennes. Certaines pr-
sentations atypiques peuvent entraner lassociation du trai-
tement antiherptique avec lantibiothrapie, dans lattente
du diagnostic prcis. La confusion peut se faire essentiel-
lement avec les mningites liquide clair (Listeria, BK).
Les encphalites dans le cadre de la pathologie VIH
posent moins de problmes.
3. Abcs crbraux
Ils prsentent une symptomatologie surtout focalise, simu-
lant une tumeur. Ils peuvent nanmoins se compliquer
dune mningite bactrienne.
4. Mningites parasitaires
Elles sont reprsentes, en France, essentiellement par les
infections opportunistes au cours du sida : toxoplasmose,
cryptococcose.
Lexamen tomodensitomtrique crbral est lexamen cl
pour le diagnostic de la toxoplasmose, lexamen direct du
LCR est celui qui permet le diagnostic de la cryptococcose.
5. Hmorragies mninges
Elles peuvent tre fbriles.
Le scanner crbral permet de prciser le diagnostic. Il peut
sagir, en cas dhmorragie importante, dune contre-indi-
cation la ponction lombaire.
En rsum, les points cls des mningites bactriennes :
Une urgence diagnostique et thrapeutique absolue, qui impose une
hospitalisation sans retard.
Un traitement probabiliste qui tient compte de lpidmiologie bac-
trienne.
Des mesures prophylactiques importantes en cas dinfection mnin-
gocoque.
La ponction lombaire est une urgence.
Le traitement antibiotique prsomptif est une
extrme urgence.
Lhospitalisation est imprative au moindre
doute.
6. Neuropaludisme
Le neuropaludisme peut enfin simuler une mningite bac-
trienne, surtout mningocoque, compte tenu de la simi-
litude des zones tropicales risque : ce diagnostic diff-
rentiel peut tre pos loccasion dun retour de pays
tropical. I
B 182
des rcepteurs spcifiques aux cellules pithliales oro-
pharynges et parotidiennes, o il se multiplie pendant
30 50 j, entranant une destruction de ces cellules et
une libration du virus dans la salive. Lors de leur
passage dans les tissus pithliolymphodes de loro-
pharynx, les lymphocytes B sassocient au virus
dEpstein-Barr par lintermdiaire de rcepteurs qui lui
sont spcifiques. Les lymphocytes B sont alors stimuls
et prolifrent, do une synthse de nombreux anticorps :
des anticorps spcifiques dirigs contres les antignes
viraux (antigne de la capside virale ou VCA pour
viral capside antigen, antigne prcoce ou EA pour
early antigen, antigne nuclaire ou EBNA pour
Epstein-Barr nuclear antigen) ;
des anticorps non spcifiques dirigs contre les hmaties
de diverses espces animales dits anticorps htro-
philes ou htrologues ;
enfin, des anticorps varis dont les anticorps anti-
polynuclaires neutrophiles, anti-plaquettes, anti-
nuclaire, anti-pnicilline, etc.
Limmunit cellulaire contrle la prolifration des lym-
phocytes B, dabord de faon non spcifique par laction
des cellules natural killers (NK), puis par les lympho-
cytes T cytotoxiques spcifiques. Ces lymphocytes T
activs entranent la plupart des signes cliniques de la
mononuclose infectieuse avec atteinte des organes
lymphodes riches en lymphocytes T (amygdales,
ganglions, rate). Sur le plan biologique, lactivation
lymphocytaire T se traduit par le syndrome mono-
nuclosique.
Ce contrle immunitaire ne permet pas lradication du
virus qui persiste dans les lymphocytes B infects en
phase de latence. Le virus dEpstein-Barr est incrimin
dans la gense de cancer comme le lymphome africain
de Burkitt et le carcinome indiffrenci du rhino-pharynx.
Diagnostic
Diagnostic clinique
Aprs une phase prodromique de 3 5 j qui associe
cphales, asthnie et myalgies, lexpression clinique de
la mononuclose infectieuse est variable.
1. Forme typique
Dans sa forme typique, 4 signes cliniques sont retrouvs
de faon frquente (tableau I).
pidmiologie Physiopathologie
La frquence de la mononuclose infectieuse (MNI) est
estime environ 45/100 000 personnes par an.
Expression clinique de la primo-infection par le virus
dEpstein-Barr (EBV), elle atteint surtout ladolescent et
ladulte jeune, avec un pic de frquence entre 15 et 25 ans.
Dans cette tranche dge, une primo-infection sur deux
est symptomatique alors que dans lenfance, elle est le
plus souvent inapparente. Cette primo-infection survient
dautant plus prcocement que le niveau de vie est
faible, elle confre une immunit durable.
Dans les enqutes srologiques, 80 90 % des adultes
ont des anticorps anti-EBV et 20 30 % sont excrteurs
asymptomatiques de virus.
Le rservoir viral est humain avec excrtion au niveau
oropharynge. La transmission se fait par voie salivaire
( maladie du baiser ), exceptionnellement de faon
accidentelle par voie sanguine. La contagiosit est faible
et la mononuclose infectieuse survient de faon
sporadique, un contage prcis tant rarement retrouv.
Lincubation est en moyenne de 45 jours (2 6 semaines).
Aprs pntration dans lorganisme, le virus se lie par
Mononuclose infectieuse
pidmiologie, diagnostic, volution
PR Pascal CHAVANET
Service des maladies infectieuses et tropicales, complexe du Bocage, 21000 Dijon Cedex.
La mononuclose infectieuse est lexpression
clinique symptomatique de la primo-infection
par le virus dEpstein-Barr.
Il appartient au groupe des Herpesvirid,
et est caractris par sa persistance
dans lorganisme aprs la primo-infection,
labsence de rcurrence clinique chez le sujet
immunocomptent, et son double tropisme
cellulaire (cellules pithliales oropharynges
et lymphocytes B).
Dans lorganisme, le virus existe sous forme
de virions dans la salive et sous forme de gnome
viral dans les lymphocytes B.
La mononuclose infectieuse est typiquement
responsable dun tableau clinique et biologique :
le syndrome mononuclosique.
Lvolution est bnigne grce au contrle
immunitaire mais la persistance du virus dans
lorganisme rend compte de son association
diverses tumeurs (lymphomes et carcinomes
du rhino-pharynx).
La fivre est prsente dans 80 90 % des cas, aux
alentours de 38,5 C et dure en moyenne 10 15 j.
Langine typique est une angine fausses membranes
ou pseudomembraneuse avec un enduit pultac, sur les
amygdales hypertrophiques, respectant la luette et
devant faire liminer une angine diphtrique.
Le plus souvent, langine est rythmateuse ou ryth-
matopultace et saccompagne dun dme de la luette
avec voix nasonne et gne respiratoire ; elle est caract-
rise par sa dure et sa persistance.
Les adnopathies sont quasi constantes, prcoces,
diffuses, parfois douloureuses mais sans suppuration,
de localisation cervicale et occipitale mais parfois aussi
axillaire, rarement inguinale ou pitrochlenne. Les
adnopathies profondes sont exceptionnelles.
Enfin, dans 50 % des cas environ, lexamen clinique
retrouve une splnomgalie modre.
ces 4 signes principaux peut sassocier une atteinte
cutane dans 5 10% des cas sous la forme dune ruption
de type variable : exanthme ruboliforme, morbilliforme,
scarlatiniforme. Cette ruption est diffrencier de
lruption qui accompagne la prise dampicilline dans
90% des cas et qui ne contre-indique pas la prise ult-
rieure dampicilline. La prsence dun purpura du voile
du palais est vocatrice mais non spcifique de la mono-
nuclose infectieuse. Enfin, trs rarement il peut y avoir
une hpatomgalie voire un ictre.
2. Localisations rvlatrices
La mononuclose infectieuse peut se rvler par des
localisations trompeuses, parfois svres (tableau II).
Des atteintes cardiaques sous forme de pricardites,
de myocardites ont t dcrites en sachant que des ano-
malies lectrocardiographiques sont retrouves dans
6 % des cas de mononuclose infectieuse en dehors de
toute manifestation clinique.
Des atteintes neurologiques sont de bon pronostic :
encphalite notamment crbellite, mningite aigu
lymphocytaire, rare polyradiculonvrite voire mylite
transverse.
Des atteintes respiratoires existent avec prsence
dun infiltrat interstitiel pulmonaire dans 3 5 % des cas
et plus rarement un dme pharyng pouvant aller
jusquau syndrome asphyxique.
Plus rarement, il sagit dulcrations gnitales ou
digestives, de formes pseudo-appendiculaires lies une
adnolymphite msentrique, datteintes rnales avec
prsence dune hmaturie dans 10 % des cas de mono-
nuclose infectieuse voire des glomrulonphrites plus
ou moins grave.
Le syndrome de Purtilo ou maladie de Duncan caractris
par un dficit immunitaire li lX doit tre considr
part. Chez les garons, la primo-infection par le virus
dEpstein-Barr se manifeste demble par un tableau
svre avec prolifration lymphocytaire, infiltration du
foie et des organes lymphodes entranant le dcs 2 fois
sur 3. La physiopathologie de ce tableau est mal connue.
Enfin, la primo-infection par le virus dEpstein-Barr est
une des causes du syndrome hmophagocytaire avec
prolifration histiocytaire, hmophagocytose mdullaire
et ganglionnaire.
1. lments dorientation
La numration formule sanguine montre dans 70 % des
cas un syndrome mononuclosique. Ce syndrome est
dfini par la prsence dune hyperlymphocytose absolue
(60 70 % de lymphocytes) et par la prsence de
grandes cellules mononucles hyperbasophiles, dites
lymphocytes atypiques et qui sont en fait des lympho-
cytes T-CD8 activs.
Une thrombopnie modre, entre 100 et 150 000 pla-
quettes/mm
3
est assez frquente, alors quun purpura
thrombopnique avec un taux de plaquettes infrieur
10 000/mm
3
est rare.
Dans 0,5 3 % des cas, on peut observer une anmie
hmolytique auto-immune avec test de Coombs positif,
lie la prsence dIgM de spcificit anti-i.
La prsence dune cytolyse hpatique avec des trans-
aminases 3 ou 4 fois la normale est constate dans
80 90 % des cas et est vocatrice dans le contexte.
Divers anomalies immunologiques sont possibles avec
prsence danticorps anti-muscle lisse, anticorps anti-
nuclaires, anti-plaquettes, cryoglobulinmie.
MONONUCL OS E I NF E CT I E US E
KAdolescent et adulte jeune
KFivre prolonge
KAngine rythmatopultace ou pseudomembraneuse
KPolyadnopathie
KSplnomgalie
KRash cutan sous aminopnicilline
Tableau clinique
de la mononuclose infectieuse
TABLEAU I
KSplniques : rupture de la rate
KNeurologiques : encphalite (crbellite),
mningite lymphocytaire
KCardiaques : anomalies lectrocardiographiques (6%),
pricardites, myocardites
KRespiratoires : dme pharyng, infiltrat interstitiel
pulmonaire
KGnitales : ulcrations
KDigestives : ulcrations, forme pseudo-appendiculaire
KNphrologiques : hmaturie, glomrulonphrite
Formes atypiques et complications
de la mononuclose infectieuse
TABLEAU II
Sur le plan biologique, un syndrome mononuclosique
typique peut aussi sobserver au cours de la primo-
infection par le cytomgalovirus (CMV), au cours dune
primo-infection par le virus de limmunodficience
humaine (VIH) et au cours de la toxoplasmose acquise.
La primo-infection par le CMV se manifeste environ
3 semaines aprs le contage par une fivre persistante,
un rash morbilliforme, une hpatosplnomgalie, une
hpatite biologique et une thrombopnie. Le diagnostic
repose sur une sroconversion avec prsence dIgM
anti-CMV et dune virmie CMV positive.
La primo-infection par le VIH, symptomatique dans
40 60 % des cas peut revtir laspect de la mononuclose
infectieuse avec de la fivre, un rash cutan, une pharyngite,
une polyadnopathie, des ulcrations buccales ou gnitales.
Ce tableau doit faire demander la recherche de lantign-
mie VIH (voire le dosage de la virmie VIH plasmatique).
La toxoplasmose acquise donne de la fivre, une
polyadnopathie cervicale postrieure, une atteinte
hpatique, une hyperosinophilie modre. Le diagnostic
repose sur la mise en vidence danticorps spcifiques.
Une raction mononuclosique avec prsence simple de
lymphocytes hyperbasophiles peut sobserver plus rare-
ment au cours dinfections bactriennes (syphilis, bru-
cellose, typhode, rickettsiose), virales (rubole, rougeole,
oreillons, hpatite).
Parfois, chez un enfant ou un adulte jeune, prsentant un
tableau avec une angine plus ou moins ulcre, une
polyadnopathie, une altration de ltat gnral, une
hyperlymphocytose avec de grands lymphocytes bleuts
voquant des blastes, le diagnostic de leucmie aigu est
voqu do la ralisation dun mylogramme au
moindre doute.
volution
Lvolution habituelle de la mononuclose infectieuse se
fait vers la gurison en 2 3 semaines, marque par une
asthnie prolonge. Le traitement est symptomatique :
repos, notamment le sport est viter surtout sil existe
une splnomgalie antipyrtique. Une antibiothrapie sera
prescrite uniquement sil existe une surinfection pharynge.
De rares complications mortelles sont dcrites : la rupture
splnique est exceptionnelle survenant dans 0,1% 0,5%
des cas, 10 20 j aprs le dbut de linfection. Ldme
pharyng peut aller jusquau syndrome asphyxique.
Dans cette situation, une corticothrapie est prescrite
la dose de 1 mg/kg et par jour pendant 10 j avec dimi-
nution progressive. Certaines complications biologiques
comme le purpura thrombopnique peuvent galement
ncessiter une corticothrapie. Lindication des corti-
codes dans les autres complications (neurologiques,
cardiaques) est discute.
En fin, lvolution peut se faire sur un mode chronique,
associant une fatigue chronique, une fbricule, une
faiblesse musculaire, des arthralgies migratrices, des
adnopathies cervicales et axillaires, une irritabilit.
Pour linstant, il nexiste pas de vaccin anti-EBV, ni
dimmunoglobulines spcifiques anti-EBV. I
2. Confirmation srologique (fig. 1)
Le diagnostic de la mononuclose infectieuse repose sur
la recherche danticorps sriques htrologues dirigs
contre les hmaties de cheval : cest le MNI-test ou test
dagglutination rapide qui met en vidence des aggluti-
nines de type IgM. Ralisable en quelques minutes,
dune sensibilit de 98 %, le MNI-test devient positif
ds les premiers jours mais du fait dune mauvaise sp-
cificit, il doit tre confirm par la raction de Paul-
Bunnell-Davidsohn (PBD). Ce test, trs spcifique, met en
vidence des agglutinines anti-hmaties de mouton, non
absorbes par le rein de cobaye mais absorbes par les
hmaties de buf linverse des agglutinines naturelles.
Il se positive au-del du 7
e
j dvolution et se ngative
aprs plusieurs semaines. Sa ralisation demande 24
48 h et le seuil de positivit est au 1/80
e
(figure).
Ces 2 tests dagglutination, MNI-test et Paul-Bunnell-
Davidsohn, peuvent tre retards de 2 3 semaines et ne
sont positifs que dans 80 % des cas de mononuclose
infectieuse.
En cas de ractions douteuses ou ngatives dans un
contexte clinique ou biologique vocateur, il est possible,
avant dcarter le diagnostic de mononuclose infectieuse,
de rechercher les anticorps anti-EBV spcifiques par
immunofluorescence indirecte. Les anticorps anti-VCA
avec IgM spcifiques apparaissent prcocement et per-
sistent jusqu 3 mois, les IgG anti-VCA persistent
vie. Plus tardivement, apparaissent les anticorps anti-EA
et les anticorps anti-EBNA. La prsence dIgM anti-
VCA et labsence danticorps anti-EBNA signent une
infection rcente par le virus dEpstein-Barr. En pratique,
les anticorps anti-EA et anti-EBNA sont surtout recherchs
lors de la surveillance de ractivation virale ventuelle
au cours dimmunodpression ou au cours de certains
lymphomes associs au virus dEpstein-Barr.
Sur le plan clinique, la prsence dune angine pseudo-
membraneuse doit faire liminer une diphtrie en
recherchant un contexte pidmiologique (notion de
vaccination, voyages rcents), labsence de membrane
sur la luette et doit faire pratiquer un MNI-test en urgence.
Devant une angine rythmatopultace, lorigine strepto-
coccique est voque.
Rponses anticorps au cours de la mononuclose infectieuse.
Incubation
(%)
Phase
aigu
Anti-VCA
Ig M
100
Anti-VCA
Ig G
100
Anti-EA 70
100 Anti-EBNA
Anti-EBNA 70
Convalescence
(%)
Annes
plus tard
MONONUCL OS E I NF E CT I E US E
1 / Autres manifestations cliniques associes
au virus dEpstein-Barr
Chez le sujet immunocomptent, le virus dEpstein-Barr est associ
diverses pathologies malignes. Le lymphome de Burkitt est une proli-
fration monomorphe lymphoblastique B frquente en Afrique de
lEst et en Nouvelle-Guine chez les enfants de 7 9 ans, se manifes-
tant par des tumeurs maxillaires. Dans sa forme africaine, il est asso-
ci dans plus de 90% des cas, au virus dEpstein-Barr et dans seule-
ment 20 30 % des cas dans les rgions moindre incidence.
Le virus dEpstein-Barr est galement associ 100 % des cas de car-
cinome du nasopharynx peu ou pas diffrenci touchant les hommes
de 20 50 ans, notamment en Chine du Sud et en Afrique du Nord.
Sur le plan clinique, ce carcinome donne des atteintes ORL, neurolo-
giques et des adnopathies cervicales mtastatiques.
Enfin, le gnome du virus dEpstein-Barr a t dtect dans certaines
cellules tumorales de la maladie de Hodgkin cellularit mixte,
essentiellement les cellules de Reed-Sternberg.
Chez les patients immunodprims, le virus dEpstein-Barr est associ
des manifestations cliniques dans 2 situations :
les transplants (surtout les greffs cur/poumons) traits par
immunosuppresseurs au long cours ont un risque de dvelopper
des prolifrations lymphodes non hodgkiniennes 30 50 fois plus
lev que les non transplants. Il sagit de prolifration B associes
au virus dEpstein-Barr dans la grande majorit des cas avec possible
rgression larrt du traitement immunosuppresseur ;
au cours de linfection par le VIH, la leucoplasie chevelue de la
langue traduit une infection chronique des cellules pithliales par
le virus dEpstein-Barr. Le diagnostic clinique repose sur la constata-
tion de stries blanchtres verticales sur les bords latraux linguaux.
La leucoplasie est un marqueur pronostique pjoratif de linfection
par le VIH.
Les lymphomes non hodgkiniens sont plus frquents chez les patients
infects par le VIH. Au stade prcoce, il sagit de lymphomes de
Burkitt monoclonaux, associs au virus dEpstein-Barr dans 30 40%
des cas. un stade plus tardif de limmunodpression, ce sont des
lymphomes immunoblastiques (dont le lymphome crbral primitif)
associs dans 100 % des cas au virus dEpstein-Barr. noter gale-
ment que 100 % des maladies de Hodgkin chez le patient infect par le
VIH sont associes au virus Epstein-Barr.
2 / Physiopathologie des manifestations malignes
associes au virus dEpstein-Barr
Le virus dEpstein-Barr a un double tropisme pour les lymphocytes B et
les cellules pithliales de loropharynx. Il se fixe sur les membranes
cellulaires par lintermdiaire dune glycoprotine denveloppe virale
sur les rcepteurs CD21 (rcepteurs des fractions C3d du compl-
ment). Ces rcepteurs sont prsents sur les lymphocytes B, certains
lymphocytes T et les cellules pithliales. Une fois entr dans la cellule,
le gnome viral se circularise sous forme dpisome et la phase de
latence stablit. Pendant cette phase et selon le type de lignes cellu-
laires, plusieurs protines peuvent tre exprimes dont 6 protines
EBNA,
3 protines membranaires ou LMP et 2 RNA non codants, appels EBER.
La protine EBNA2 est la premire exprime : elle active lexpression
des LMP, induit lexpression des gnes cellulaires CD23 et CD21
(marqueurs dactivation lymphocytaire), active le promoteur Cp res-
ponsable de la synthse des autres EBNA. Elle augmente lexpression
des proto-oncognes C-fgr (responsables daltration des mcanismes
de croissance et de diffrenciation des cellules) et augmente de 100 fois
la rsistance des cellules linterfron (qui a un effet antiprolifratif).
La protine EBNA1 est indispensable la survie de lEBV dans sa
cellule hte en assurant le maintien du gnome viral sous forme
pisomale et active son propre promoteur.
La protine LMP1 augmente lexpression des molcules dadhsion
leucocytaire et des CD23, induit la synthse dADN cellulaire, et
agirait comme un oncogne au niveau des cellules pithliales en
altrant la diffrenciation cellulaire. Dans les lymphocytes B, LMP1
augmente lexpression du proto-oncogne bcl2 qui protge les cellules
de lapoptose.
Au total, en stimulant des mcanismes dactivation physiologique,
LMP1 et EBNA2 induisent la prolifration des lymphocytes infects.
Spontanment ou sous leffet dagents inducteurs, le virus peut tre
ractiv dans certaines lignes cellulaires. Le cycle viral a une expres-
sion diffrente selon la ligne cellulaire considre, caractris par la
phase de latence.
Lorsque toutes les protines de latence sont exprimes, on parle de
latence de type III, observe dans les lignes lymphoblastodes avec
prsence de marqueurs dactivation lymphocytaire, caractristique
des lymphomes immunoblastiques.
Dans la latence de type I, seul EBNA1 est exprim et les cellules nex-
primant pas de marqueurs dactivation lymphocytaire : cest la seule
latence observe chez les sujets immunocomptents et dans les cel-
lules drives de lymphome de Burkitt.
Enfin, la latence de type II avec expression de EBNA1 et LMP, se voit
dans les cellules du carcinome nasopharyng, certains lymphomes T
et certains lymphomes hodgkiniens.
Sur le plan immunitaire, linfection par le virus dEpstein-Barr
dclenche une rponse humorale et cellulaire. La rponse humorale
se traduit par la production de nombreux anticorps qui nont aucune
activit antivirale. Le principal effecteur de la rponse cellulaire est le
lymphocyte T cytotoxique ou CTL CD8, qui reconnat les antignes
viraux exprims la surface des lymphocytes infects lorsquils sont
associs aux molcules du complexe dhistocompatibilit HLA1. Les
cellules infectes et rpliquant le virus vont tre dtruites par les
CTL. Lorsque les cellules infectes sont en phase de latence de type I,
seul EBNA1 est exprim. Or aucun peptide driv dEBNA1 ne peut
tre exprim avec les molcules de classe HLA1. Les cellules en
phase de latence I ne sont donc pas reconnues par le systme immu-
nitaire, do la persistance de cellules infectes par le virus dEpstein-
Barr dans lorganisme.
Les latences moins strictes, type II ou III, sont associes une expres-
sion de protines virales qui vont tre la cible de la rponse cyto-
toxique des CTL. Ces latences ne sobservent que si le contrle
immunitaire est moins bon.
En rsum, dans les lignes lymphoblastodes exprimant la latence de
type III, le virus dEpstein-Barr initie et maintient la transformation
cellulaire. La faillite de la rponse immunitaire permet la rplication
continue du virus avec lymphoprolifration B polyclonale ce qui
explique la frquence des lymphomes immunoblastiques chez limmuno-
dprim. Dans cette situation, le virus dEpstein-Barr a un rle
primordial dans la gense du lymphome.
En revanche, dans les cellules drives du lymphome de Burkitt, le
virus dEpstein-Barr a une expression limite (latence type I) et ne
serait quinitiateur de la transformation par drgulation des onco-
gnes, agissant comme un cofacteur.
Conclusion
La comprhension de la relation hte-virus, aussi bien chez limmuno-
comptent que chez limmunodprim, permet denvisager pour
lavenir des thrapeutiques immunologiques slectives des syndromes
lymphoprolifratifs lis au virus dEpstein-Barr.
POUR APPROFONDIR
Chez un adolescent ou un adulte jeune,
lassociation dune asthnie, dune fivre,
avec une angine bilatrale, un dme
de la luette, un purpura du voile, une voix
nasonne, une polyadnopathie cervicale
et occipitale, une splnomgalie suffit faire
poser le diagnostic clinique de mononuclose
infectieuse, confirmer par la ralisation
dun MNI-test.
B187
tiologie
Le Plasmodium est un sporozoaire (Phylum des
Apicomplexa) dont 4 espces sont spcifiques de l'hom-
me : Plasmodium falciparum est l'espce la plus fr-
quente et responsable d'accs fbriles simples suscep-
tibles de se transformer en accs graves dits pernicieux,
mortels en l'absence de traitement. Plasmodium vivax,
Plasmodium ovale et Plasmodium malari sont respon-
sables uniquement d'accs simples.
pidmiologie
1. Cycle parasitaire (cf.figure)
Il s'effectue chez 2 htes successifs : l'homme, chez qui
a lieu la reproduction asexue ou schizogonie, et un
moustique vecteur, l'anophle femelle, o se ralise la
reproduction sexue ou sporogonie (voir : pour appro-
fondir).
Cycle chez l'homme : il comporte 2 phases. La pre-
mire, asymptomatique, suit l'injection intravasculaire
par l'anophle femelle de sporozotes (formes allonges
de 4 5 m de long), qui disparaissent du flux sanguin
en une demi-heure, puis gagnent l'hpatocyte o s'effec-
tue pendant une semaine une multiplication intense du
parasite (schizogonie exo-rythrocytaire). Ainsi se for-
ment des corps bleus contenant puis librant de nom-
breux mrozotes, stade parasitaire infestant pour les
globules rouges.
Dans une seconde phase rythrocytaire, les mrozotes
pntrent dans l'hmatie, se transforment en tropho-
zotes, s'y multiplient par schizogonie intra-rythrocy-
taire. Le schizonte ainsi form (ou rosace) clate et lib-
re d'autres mrozotes qui vont parasiter de nouvelles
hmaties. Cette phase dure de 48 72 heures selon l'es-
pce plasmodiale. Aprs plusieurs cycles, se diffren-
cient quelques gamtocytes mles et femelles dont la
potentialit sexuelle est bloque jusqu' l'absorption par
le moustique.
Cycle chez le moustique : aprs ingestion de sang
humain parasit, le gamtocyte mle subit une exflagel-
Le paludisme est une maladie parasitaire transmissible
qui svit dans les rgions tropicales et subtropicales.
Selon l'Organisation mondiale de la sant (OMS),
2 3 milliards d'individus sont exposs au risque, le
nombre de cas cliniques est valu 300-500 millions.
Environ 2 millions de malades dcdent de cette infec-
tion chaque anne. L'Afrique subsaharienne est la plus
touche, l'incidence annuelle y est de 500 900 cas pour
1 000 habitants, alors qu'en Asie et Amrique latine, elle
est seulement de 5 6 pour 1 000 personnes. La vogue
actuelle des voyages a considrablement augment
l'ventualit diagnostique de cette maladie dans tous les
pays. En France, le paludisme d'importation est en nette
progression depuis 1996, plus de 5 000 cas par an,
essentiellement chez les voyageurs en provenance
d'Afrique de l'ouest et centrale ; la ltalit, secondaire
un retard diagnostique, y est estime 20 dcs par an.
Paludisme
pidmiologie, tiologie, physiopathologie, diagnostic, volution, traitement,
principes de la prvention individuelle
DR Fabrice SIMON
1
, DR Vronique LAVARDE
2
1. Maladies infectieuses et tropicales (Pr R. Rou), hpital Bgin, 94160 Saint-Mand
2. Microbiologie (parasitologie), hpital Broussais, 75014 Paris
Le paludisme est une infection
due au parasitisme des globules rouges
par un protozoaire du genre Plasmodium.
C'est une maladie transmise par un moustique
vecteur : l'anophle femelle.
Quatre espces parasitent l'homme :
P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malari.
Seul P. falciparum est potentiellement mortel.
Un accs palustre doit tre suspect devant
toute fivre au retour d'un sjour en zone
tropicale.
La recherche des critres de gravit doit tre
systmatique dans tout accs palustre.
La recherche des parasites par frottis sanguin
et goutte paisse est pratiquer en urgence.
Le choix thrapeutique doit tre adapt
la gravit clinique et la prsomption
de chimiorsistance.
Cycle volutif des plasmodiums. (daprs Parasitologie tropicale, M. Larivire, ed. Foucher, Paris 1978).
1
lation et produit des gamtes mles, le gamtocyte femelle
se transforme en ovule ; puis s'effectue une fcondation
dans le tube digestif du moustique avec formation d'un
oocinte mobile, puis d'un oocyste o s'individualisent les
sporozotes qui vont gagner les glandes salivaires. Ce
cycle dure de 10 40 jours selon la temprature extrieure
et l'espce d'anophle en cause.
2. Vecteur et transmission
Seules les femelles hmatophages des moustiques du
genre Anopheles transmettent le paludisme ; celles-ci
piquent entre le coucher et le lever du soleil. Les larves ont
besoin deau pour se dvelopper. Une vingtaine d'espces
anophliennes sont impliques, chacune avec des condi-
tions cologiques et biologiques diffrentes, dont la
connaissance est indispensable la lutte antivectorielle.
Hormis cette transmission naturelle, une transmission est
possible par transfusion, greffe, voie congnitale,
seringue.
3. Rpartition gographique
En zone tropicale chaude et humide, le paludisme essen-
tiellement P. falciparum svit l'tat endmique. Parfois
des pousses pidmiques surviennent la saison des
pluies avec l'arrive de nouveaux vecteurs et de sujets non
immuns. P. vivax est plus rare et P. ovale se rencontre en
Afrique l o n'existe pas P. vivax. En zone subtropicale, le
paludisme est saisonnier et survient par petites pidmies,
dues principalement P. vivax. Dans les pays temprs, le
paludisme est habituellement une maladie d'importation,
le paludisme d'aroport restant rare.
Physiopathologie
La priode de schizogonie exo-rythrocytaire est sans
consquence clinique. Par contre, l'clatement des
hmaties parasites produit une hmolyse avec fivre,
anmie et ictre. L'organisme ragit par une hyperplasie
des macrophages se rvlant essentiellement par un
hypersplnisme. Progressivement, lorsque la transmis-
sion palustre est constante et rgulire en zone d'end-
mie, s'labore une immunit labile ou tat de prmuni-
tion, non strilisante, qui fait tolrer une parasitmie
basse et rend la perniciosit rare. Cette prmunition
apparat d'autant plus prcocement que la transmission
est intense et disparat rapidement en l'absence de
piqres anophliennes.
P AL UDI S ME
Mrozotes issus du foie
et allant parasiter les globules rouges
Trophozote
Schizonte
Corps en rosace
Oocyste contenant
les sporozotes
Eclatement de loocyste
et libration des sporozotes
Gamtocytes
Gamtes
Eclatement de la rosace
et libration de mrozotes
CHEZ LANOPHELE
S
c
h
i
z
o
g
o
n
i
e

s
a
n
g
u
i
n
e
Stockage des sporozotes
dans les glandes salivaires
de lanophle
Piqre du moustique
et inoculation
de sporozotes
S
c
h
i
z
o
g
o
n
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p
r

e
t

e
x
o
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r
y
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c
y
t
a
i
r
e
Eclatement
du corps bleu
Corps bleu
Sporozote
CHEZ LHOMME
F
o
i
e
Prsentations atypiques : le sjour en zone de chloro-
quinorsistance et la notion dune chimioprophylaxie,
parfois inadapte ou mal suivie, sont les lments pr-
disposants une prsentation atypique de laccs de
primo-invasion. Le dlai de survenue peut atteindre
quelques mois aprs le retour mais jamais plus dun an.
Ainsi certains accs palustres survenant lautomne
sont initialement pris en charge comme un syndrome
grippal avec un retard diagnostique parfois dramatique.
Une asthnie, une fatigabilit leffort, des cphales
rcentes et rebelles, un amaigrissement, une pleur cuta-
no-muqueuse, une splnomgalie modre isole sont
les manifestations possibles de laccs palustre aty-
pique. Certaines anomalies biologiques alertent le clini-
cien : anmie normochrome normocytaire, rgnrative
avec stigmates modrs dhmolyse [lvation des
lacticodshydrognases (LDH), abaissement de lhapto-
globinmie] ou peu rgnrative, thrombopnie, leuco-
pnie, hypocholestrolmie, hypotriglycridmie,
absence de syndrome inflammatoire net. Non recon-
nues, ces formes atypiques voluent vers laccs
palustre grave. Il vaut donc mieux voquer ce diagnostic
par excs et demander au biologiste une recherche opi-
nitre du Plasmodium.
Accs palustre grave ou pernicieux : il dcoule trop
souvent derreurs vitables : mauvaise information ou
ngligence du voyageur face au risque de paludisme ;
chimioprophylaxie absente, inadquate ou incorrecte-
ment suivie ; retard la consultation ; diagnostic non
voqu ou rcus sur les seuls critres cliniques ; lecture
errone du frottis sanguin (erreur despce, fausse nga-
tivit) ; erreur dans le traitement de laccs simple
(choix inopportun de la molcule antimalarique, posolo-
gie errone, voie dadministration inadquate).
Les critres de dfinition du paludisme grave ou perni-
cieux ont t dfinis par lOMS (tableau). Leur
recherche doit tre systmatique et la constatation dau
moins un critre justifie un traitement parentral urgent,
ventuellement en unit de soins intensifs. Il en est de
mme pour la prsence de troubles digestifs (vomisse-
ments, diarrhe) ou dun terrain fragile (femme encein-
te, enfant, sujet g). Chez ladulte non immun, la com-
plication la plus frquente est le neuropaludisme avec
coma hypotonique sans convulsion ni signe focal ; il est
souvent associ une insuffisance rnale et une anmie
hmolytique dinstallation retarde. Dautres atteintes
viscrales sont parfois au premier plan : choc hmody-
namique, dme pulmonaire, syndrome hmorragique.
La survenue dune infection bactrienne communautaire
ou nosocomiale nest pas rare. Chez lenfant, les convul-
sions et lhypoglycmie sont frquentes.
2. Paludisme en zone dendmie
Pour les expatris non immuns sjournant quelques
semaines ou quelques mois en zone dendmie, la pr-
sentation peut tre galement typique ou trompeuse sous
chimioprophylaxie ou grave. Rappelons la fivre bilieu-
se hmoglobinurique qui survient chez des sujets
consommant irrgulirement de la quinine, de la mflo-
Dans le neuropaludisme, l'adhrence et la squestration
des hmaties parasites par P. falciparum dans les capil-
laires crbraux jouent un rle majeur. Des dsordres
complexes des cytokines participent aux diverses
atteintes viscrales du paludisme grave.
Diagnostic clinique et volution
La survenue dune fivre au retour dun voyage rcent
(dans les 6 derniers mois) en zone dendmie palustre
doit faire voquer la possibilit dun paludisme, mme
pour un sjour bref (quelques heures) et avec une chi-
mioprophylaxie bien conduite. La mconnaissance dun
voyage en zone tropicale, la confiance excessive dans
lefficacit des mesures prventives et lignorance des
formes atypiques reprsentent les principaux piges
conduisant au retard diagnostique qui transforme un
accs palustre simple P. falciparum, typique ou pauci-
symptomatique, en un accs palustre grave, potentielle-
ment ltal.
Paludisme P. falciparum
1. Paludisme dimportation du sujet non
immun
Il survient habituellement 10 20 jours aprs la piqre
infestante, mais ce dlai peut atteindre quelques mois,
en particulier pour une souche chloroquino-rsistante
chez un sujet avec une chimioprophylaxie inadquate
ou mal suivie.
Accs de primo-invasion : le tableau clinique typique
de laccs simple comporte linstallation en quelques
heures dun embarras gastrique associant asthnie,
anorexie, nauses voire vomissements, diarrhe fcale.
Prcde de courbatures, de sensation de froid intense et
de frissons, la fivre sinstalle brutalement, atteignant
39 40C et saccompagne de cphales et de sueurs
abondantes. Lexamen physique retient labsence de
splnomgalie ; parfois une rsurgence dherps labial
ou un discret subictre sont observs. La normalit de
lexamen clinique est un argument diagnostique fort en
faveur du paludisme et contre les autres causes de
fivres au retour des tropiques [amibiase hpatique, sal-
monellose, arbovirose, primo-infection par le virus de
limmunodficience humaine, hpatites virales]. ce
stade, la notion dun voyage rcent ( toujours recher-
cher) avec survenue rapide et brutale dune fivre nue
fait voquer le diagnostic de paludisme.
volution : si le diagnostic nest pas pos, la fivre
devient irrgulire, en plateau ou intermittente. La suc-
cession dune apyrexie spontane et dune reprise fbri-
le aprs 24 heures fait parler de fivre tierce, mais cette
volution reste rare et ne doit pas tre attendue pour vo-
quer le diagnostic. En effet, non diagnostiqu et non
trait, tout accs palustre simple peut voluer vers la
rcurrence et la perniciosit en peu de jours ; la gurison
spontane parat exceptionnelle chez le sujet non
immun.
quine ou de l'halofantrine. Accident allergique, ce
tableau svre associe une hmolyse aigu intense avec
insuffisance rnale et dfaillance hmodynamique.
Les autochtones sont exposs ds lenfance de mul-
tiples piqres danophles et des souches plasmodiales
diffrentes. Aprs quelques annes, de multiples accs
palustres confrent une prmunition responsable dune
tolrance partielle de linfection mais ne protgeant pas
des rinfections. Schmatiquement, on oppose le palu-
disme-infection avec portage rgulier et asymptoma-
tique dhmatozoaires et le paludisme-maladie avec
accs palustres simples ou graves. Le paludisme-infec-
tion entrane souvent une anmie chronique et une spl-
nomgalie chez lenfant, majore lanmie de la femme
enceinte et favorise lhypotrophie ftale ; la prsence
dune parasitmie non ngligeable peut faire porter le
diagnostic daccs palustre par excs et mconnatre une
infection associe. Le paludisme-maladie peut se tradui-
re par des accs palustres bien tolrs cliniquement mal-
gr des parasitmies leves, dvolution favorable
aprs traitement voire spontanment. Les accs graves
touchent surtout les enfants de 6 mois 6 ans en zone de
transmission permanente, parfois plus gs en zone de
transmission saisonnire et les femmes enceintes. Trois
aspects dominent le paludisme grave de lenfant : le
neuropaludisme avec coma hypertonique ou convul-
sions, lanmie hmolytique svre fbrile et lhypogly-
cmie ; le dcs peut survenir en quelques heures. Enfin,
le paludisme viscral volutif de lenfant est dfini par
lassociation dune altration de ltat gnral avec cas-
sure de la courbe de croissance, dune fbricule, dune
anmie profonde, dun subictre hmolytique, dune
splnomgalie modre ainsi que dune parasitmie
faible.
Paludisme P.vivax, P. malariae et P.ovale
Les accs de primo-invasion dus aux 3 autres espces
plasmodiales ne se distinguent pas cliniquement des
accs simples P. falciparum. Le dlai de survenue
atteint plusieurs mois aprs le retour. Ces accs compor-
tent classiquement une phase de frissons pendant
1 2 heures, une fivre intense pendant quelques heures
puis une dfervescence thermique avec sueurs abon-
dantes et asthnie. Non traits, ces accs peuvent se
reproduire tous les 2 jours (fivre tierce bnigne
P. vivax ou P. ovale) ou tous les 3 jours (fivre quarte
P. malari), sestompent et gurissent spontanment en
1 2 semaines. Il ny a jamais dvolution vers la perni-
ciosit. Des rechutes tardives sont possibles pour P.vivax
et P.ovale, malgr un traitement schizonticide.
1. Recherche du parasite
Elle doit tre effectu devant toute fivre, mme mod-
re, au retour d'un sjour, mme ancien, en zone d'end-
mie palustre, mme sous chimioprophylaxie bien suivie.
En raison de la gravit du paludisme P. falciparum et
de l'urgence du traitement, un diagnostic rapide doit tre
ralis. Aucun accs diagnostiqu et trait suffisamment
tt ne devient fatal. Par contre un retard dans le diagnos-
tic peut entraner le dcs et est inacceptable. Au
moindre doute et avant tout traitement, on doit pratiquer
en urgence un examen de sang priphrique en priode
fbrile par frottis mince, color par May-Grnwald-
Giemsa. La mise en vidence des hmatozoaires dans
les globules rouges affirme le paludisme. Ce frottis sera
examin par un biologiste averti qui prendra le temps
ncessaire l'examen microscopique, car la parasitmie
peut tre faible. Le diagnostic d'espce et l'importance
de la parasitmie doivent tre prciss par le
laboratoire ; l'aspect morphologique du Plasmodium et
des globules rouges parasits permet d'identifier l'espce
en cause. Des descriptions prcises sont donnes dans
des ouvrages spcialiss. P. falciparum est caractris
par une parasitmie souvent leve. La goutte paisse
est une technique plus sensible que le frottis mais dli-
cate, qui permet de concentrer les parasites sur une peti-
te surface, par contre le diagnostic d'espce y est plus
difficile car les globules rouges sont lyss et leur aspect
P AL UDI S ME
CRITRES MAJEURS
Neuropaludisme (coma irrductible sans autre tiologie)
Anmie grave (taux dhmatocrite infrieur 15 % ou hmoglo-
bine infrieure 5 g/dL avec parasitmie suprieure 10 000 para-
sites par mL)
Insuffisance rnale (oligurie infrieure 400 mL/24h chez
ladulte, 12 mL/kg/24h chez lenfant, non corrige par la rhy-
dratation, et cratininmie suprieure 265 mmol/L)
dme pulmonaire ou syndrome de dtresse respiratoire de
ladulte
Hypoglycmie infrieure 2,2 mmol/L
Collapsus circulatoire ou tat de choc (pression systolique inf-
rieure 70 mmHg chez ladulte ou 50 mmHg chez lenfant, asso-
cie une peau moite et froide)
Hmorragies spontanes (muqueuses) ou coagulation intravascu-
laire dissmine
Convulsions gnralises rptes (plus de 2 par 24 h, malgr les
mesures de refroidissement)
Acidmie (pH artriel infrieur 7,25) ou acidose mtabolique
(bicarbonatmie infrieure 15 mmol/L)
Hmoglobinurie macroscopique
CRITRES ACCESSOIRES
Atteintes de la conscience moindres quun coma
Prostration ou faiblesse extrme
Ictre clinique ou bilirubinmie totale suprieure
50 mmol /L
Parasitmie suprieure 5 %
Hyperthermie suprieure 40C (adulte et enfant)
Dfinition d'un paludisme grave
P. falciparum (OMS 1990).
Tableau
tion en quinine base : Quinimax dos 96 %,
Quinoforme dos 87,6 %, Quinine chlorhydrate
Lafran dos 81,7 %. Lors dadministration intravei-
neuse, la quininmie doit tre dose H8 et quotidien-
nement pendant quelques jours ; le taux efficace et non
toxique se situe entre 10 et 12 mg/L. Syndrome frquent
et rgressif larrt du traitement, le cinchonisme asso-
cie acouphnes, hypoacousie, vertiges, nauses, cpha-
les, troubles de la vision ; il traduit limprgnation de
loreille interne par la quinine mais non le surdosage
(rassurer le malade). La dure du traitement est dune
semaine.
2. Amino-alcools
Mfloquine (Lariam) et halofantrine (Halfan) sont des
schizonticides actifs sur les souches chloroquinorsis-
tantes, daction plus lente que la quinine (donc non
adaptes laccs grave) ; toutes 2 sont contre-indi-
ques en cas de grossesse. La mfloquine ne doit pas
tre prescrite un sujet avec antcdent psychiatrique
ou comitial, ni en cas daccs palustre survenu sous pro-
phylaxie par cette molcule. Elle peut dclencher des
effets indsirables digestifs svres, des perturbations de
lquilibre, des troubles psychiatriques. Le traitement
curatif par halofantrine est souvent mieux tolr, mais
peut entraner des accidents svres : torsades de pointes
mortelles, hmolyse. Il doit tre interdit aux patients
risque cardiaque : antcdent familial de mort subite,
antcdent personnel de syncope, toute cardiopathie
traite ou non, prise dun mdicament pro-arythmique
(antiarythmiques, antihypertenseurs, diurtiques), allon-
gement du segment QT. Le risque dhmolyse par mca-
nisme immuno-allergique fait aussi rcuser les malades
avec antcdents dallergie la quinidine.
3. Amino-4-quinolines
La chloroquine (Nivaquine), schizonticide daction rapi-
de, est peu efficace sur la plupart des souches de
P. falciparum isoles en 1998, mais reste active sur les
autres espces plasmodiales. Bien tolre aux doses
curatives, elle dclenche parfois un prurit chez les
malades peau noire. Lamodiaquine (Flavoquine),
dlimination lente, a peu de place en thrapeutique.
4. Autres antimalariques
Lassociation de sulfadoxine et de pyrimthamine
(Fansidar) est schizonticide sur les souches chloroquino-
rsistantes par interfrence sur la voie des folates des
hmatozoaires. Utilise en dose unique mais inefficace
sur certaines souches asiatiques et est-africaines de
P. falciparum, cette association peut entraner des acci-
dents allergiques svres : pidermolyse, atteintes
hmatologiques. Le chlorhydrate de proguanil
(Paludrine) ayant le mme mode d'action est utilis en
prophylaxie. Dautres molcules sont en cours dvalua-
tion : drivs de lartmisine, atovaquone, pyronaridine,
ne peut donc contribuer confirmer l'espce plasmodia-
le. Si frottis et goutte paisse restent les examens indis-
pensables de rfrence, le biologiste peut s'aider d'autres
techniques de laboratoire qui sont actuellement com-
mercialises. La technique dite de QBC (Quantitative
Buffy Coat Test) permet de traiter une plus grande quan-
tit de sang dans des microtubes, de concentrer et visualiser,
aprs centrifugation, les parasites fixant l'acridine orange ;
cette technique ncessite cependant un matriel adapt :
centrifugeuse et microscope fluorescence. Des tests non
microscopiques par bandelettes sont aussi proposs : le
Parasight F et l'ICT Malaria Pf pour P. falciparum qui
dtectent un antigne soluble spcifique ; ils ont une
sensibilit quivalente la goutte paisse, mais ne met-
tent pas en vidence les autres espces plasmodiales ;
des faux positifs ont t signals. Le test Optimal rvle
des enzymes spcifiques de P. falciparum et
P. vivax. Ces tests restent cependant des tests d'appoint
et n'excluent pas l'examen sanguin.
La srologie spcifique a peu d'intrt diagnostique en
dehors du paludisme viscral volutif ; elle a cependant
2 indications : la prvention du paludisme transfusion-
nel et la ralisation d'enqutes pidmiologiques.
2. Perturbations biologiques
L'anmie est constante avec baisse de l'hmoglobine et
stigmate d'hmolyse : hyperbilirubinmie libre, lva-
tion des LDH, haptoglobinmie basse. Le taux de leuco-
cytes est souvent normal, parfois diminu mais dpasse
rarement 10 000/mm
3
. La thrombopnie est frquente,
sans valeur prosnostique, et se restaure rapidement sous
traitement. Les taux de cholestrol et de triglycrides
sont abaisss, une insuffisance rnale fonctionnelle est
possible de mme qu'une hypergammaglobulinmie.
Les hmocultures pratiques lors du bilan de la fivre
restent ngatives.
Traitement
Mdicaments antimalariques
1. Quinine
Alcalode naturel extrait de l'corce de quinquina, la
quinine est schizonticide par action sur les lysosomes
des trophozotes intra-rythrocytaires des 4 espces
plasmodiales ; son effet est nul au stade intra-hpatique
et faible sur les schizontes gs et les gamtocytes. Sa
demi-vie est denviron 10 heures et elle est totalement
limine par voie rnale en 24-48 heures. Utilise sous
forme de sels basiques dans du solut glucos 5 %
(pour viter toute hypoglycmie), ladministration intra-
veineuse doit tre lente, en perfusion dau moins
4 heures. Lutilisation de la voie intramusculaire doit
tre exceptionnelle, du fait du risque de ncrose ou dab-
cs. La posologie exprime en quinine base doit tre cal-
cule avec attention, surtout chez lenfant ; les diffrents
produits commercialiss nont pas la mme concentra-
mais nont aucune place dans le traitement du paludis-
me en 1998. Lartmther (Paluther), rapidement diffu-
sible aprs administration intramusculaire profonde,
actif sur toutes les souches plasmodiales, pourrait tre
utile dans le traitement de certains accs pernicieux. La
doxycycline et lrythromycine, inactives en monoth-
rapie contre P. falciparum, sont utilises en association
avec la quinine en cas de souches de moindre sensibilit
la quinine.
Chimiorsistance
La chimiorsistance des hmatozoaires est la cons-
quence de la large utilisation des antimalariques. La
chloroquinorsistance est apparue dans les annes 1960-
70, d'abord en Thalande, en l'Afrique de l'est et en
Amazonie, puis s'est ensuite tendue toute l'Afrique
sub-saharienne, en Asie jusqu'au Pakistan l'ouest et la
Nouvelle-Guine l'est. Une rsistance aux autres anti-
paludens utiliss en prophylaxie ou en thrapeutique
s'est galement dveloppe. Seule la quinine reste une
molcule toujours active, mme si quelques souches de
P. falciparum ont une sensibilit diminue en Asie du
Sud-Est et Amazonie.
Traitement curatif
1. Paludisme P. falciparum
Accs simple : la chloroquine na plus sa place dans le
traitement de laccs P. falciparum du sujet non immun,
du fait de lextension de la chloroquinorsistance en parti-
culier en Afrique. Signalons toutefois que la chloroqui-
ne reste le traitement de laccs simple recommand par
les ministres de la Sant de bien des pays africains,
mais cela ne concerne que les sujets autochtones qui
possdent une prmunition. Pour laccs simple, le trai-
tement repose sur les amino-alcools et la quinine orale.
En labsence de contre-indications, lhalofantrine est
prescrite en une cure dune journe avec 3 prises de 8
mg/kg espaces de 6 heures et distance des repas ; le
risque de rechute tant de 25 %, il est recommand def-
fectuer une seconde cure 7 jours plus tard. En labsence
de contre-indication, la mfloquine peut galement tre
utilise en cure dune journe raison de 25 mg/kg,
rpartie en 3 prises, mais entrane frquemment des
troubles digestifs et neurosensoriels. Lorsque ces
2 amino-alcools sont rcuss, en particulier chez la
femme enceinte, il convient dutiliser la quinine par voie
orale la posologie de 25 mg/kg/j de quinine base pen-
dant 5 jours, chez ladulte comme chez lenfant. En cas
de prsomption de moindre sensibilit la quinine
(jungles dAsie du Sud-Est et Amazonie), il est indis-
pensable dadjoindre 200 mg/j de doxycycline ou 1,5 g/j
drythromycine. Pour les accs simples avec nauses
ou vomissements, le traitement est la quinine intravei-
neuse la posologie est de 8,3 mg/kg de quinine base
administrer en 4 6 heures (en perfusion lente ou au
pousse-seringue lectrique) toutes les 8 heures ; le relais
oral est dbut le troisime jour pour une dure totale de
5 7 jours. Pour tous les accs simples, la dfervescen-
ce thermique survient dans les 48 heures, les frottis san-
guins quotidiens affirment la disparition de la parasit-
mie en moins de 4 jours.
Accs pernicieux : pour les formes graves, la prise en
charge est hospitalire, souvent en unit de soins inten-
sifs. Aprs stre assur de labsence dadministration
pralable de mfloquine ou de quinine, il est recomman-
d deffectuer une dose de charge de 16,7 mg/kg de qui-
nine base en 4 heures pour obtenir une concentration
efficace plus prcoce. Quatre heures aprs la fin de cette
dose, le traitement est poursuivi raison de 8 mg/kg
toutes les 8 heures pendant une semaine. La doxycycline
intraveineuse est adjointe en cas de rsistance possible
la quinine. Les traitements symptomatiques sont guids
par les complications : remplissage vasculaire prudent
en cas dhypovolmie ou dinsuffisance rnale fonction-
nelle (risque ddme pulmonaire de surcharge), pr-
vention de lhypoglycmie, ventilation mcanique en
cas de troubles de la conscience, voire puration extra-
rnale. Chez lenfant, le traitement anticonvulsivant et
lapport glucos sont systmatiques, la transfusion de
concentrs rythrocytaires est souvent ncessaire.
Dans tout accs palustre trait, une aggravation ou une
reprise fbrile doit faire rechercher une infection asso-
cie, le plus souvent septicmie ou pneumopathie bact-
rienne entrobactries, et dbuter un traitement anti-
biotique probabiliste.
2. Paludisme P. vivax, P. ovale, P. malari
La chloroquine (10 mg/kg/j pendant 5 jours) per os est
efficace dans tout accs de primo-invasion de ces
espces mais aussi dans toute reviviscence P. vivax et
P. ovale.
Chimioprophylaxie
Le choix de la chimioprophylaxie est guid par la desti-
nation et les modalits du sjour. Pour prescrire une chi-
mioprophylaxie adapte, il est conseill de suivre les
recommandations du Conseil suprieur d'hygine
publique de France qui sont publies chaque anne dans
le Bulletin pidmiologique hebdomadaire (BEH).
Plusieurs zones sont dfinies :
pays du groupe 0 : pas de risque, aucune chimiopro-
phylaxie ;
pays du groupe 1 : pas de chloroquinorsistance. La
chloroquine (Nivaquine 100 mg/j pour l'adulte ou
1,5 mg/kg/j pour l'enfant) est indique pendant le dure
du sjour et 4 semaines aprs le retour ;
pays du groupe 2 : prvalence de la choroquinorsis-
tance modre. L'association chloroquine-proguanil est
conseille pendant la dure du sjour et 4 semaines
aprs le retour, soit 1 comprim par jour de Savarine
pour l'adulte ou l'association de 1,5 mg/kg/j de chloro-
quine et 3 mg/kg/j de proguanil (Paludrine) ;
pays du groupe 3 : prvalence leve de chloroquino-
rsistance et multirsistance.
P AL UDI S ME
Le paludisme est une maladie grave,
c'est une urgence.
Tout retard la consultation, au diagnostic,
au traitement adapt, peut tre fatal.
Les formes trompeuses sont frquentes
sous chimioprophylaxie.
Le laboratoire doit prciser l'espce plasmodiale
et le taux de parasitmie.
Le traitement oral est rserv aux accs
sans gravit ni intolrance digestive.
La quinine intraveineuse est le traitement
de l'accs pernicieux P. falciparum.
Aucune chimioprophylaxie mme respecte
n'est efficace 100 %.
Particularits du cycle en fonction des espces
P. falciparum possde un unique cycle intrahpatique durant
environ 1 semaine 2 semaines. Le cycle rythrocytaire est de 48
heures, la schizogonie s'effectue dans les capillaires profonds ; la
parasitmie priphrique peut tre intense, jusqu' 50 % d'hmaties
parasites.
P. vivax et P. ovale ont une schizogonie hpatique de 8 jours ; cer-
tains schizontes d'volution lente (hypnozotes) restent quiescents,
responsables de rechutes tardives ou accs de reviviscence, pouvant
se produire jusqu' 4 ans aprs l'infestation. La schizogonie dans
les hmaties est de 48 heures ; la parasitmie dpasse rarement 2
%.
P. malariae prsente des accs de reviviscence tardive au-del de
20 ans, s'expliquant par la persistance de formes quiescentes ry-
throcytaires. La schizogonie intra-rythrocytaire est d'une dure de
72 heures ; la parasitmie est faible, infrieure 1 %.
POUR APPROFONDIR
Recommandations aux voyageurs. BEH 21 ; 1998.
Monographie Paludisme . Rev Prat (Paris)1998 ; 48 : 251-97.
POUR EN SAVOIR PLUS
Sjour de moins de 3 mois, Mfloquine: un comprim
de Lariam 250 mg par semaine pour l' adulte ou dose
adapte au poids pour l'enfant, prophylaxie dbuter dix
jours avant le dpart (pour valuer la tolrance), pour-
suivre pendant la dure du sjour et 3 semaines aprs le
retour. L'association chloroquine-proguanil peut gale-
ment tre utilise, en particulier lors d'intolrance ou de
contre-indication la mfloquine.
Sjour de plus de 3 mois, chloroquine-proguanil.
Dans les zones forestires du sud-est asiatique, la doxy-
cycline peut tre conseille la dose de 100 mg/jour de
la veille du dpart 4 semaines aprs le retour de la zone
risque. Pour des sjours faible risque ou des sjours
de plusieurs mois, l'abstention de toute chimioprophy-
laxie ne peut se discuter qu'aprs analyse rigoureuse du
niveau de responsabilisation du voyageur, des condi-
tions de sjour et des structures sanitaires disponibles
sur place.
PRINCIPES DE LA PRVENTION
DU PALUDISME
Aucun moyen prventif nassure lui seul une protec-
tion totale. Plusieurs mesures doivent tre associes.
1. Information du patient
Qu'il soit touriste ou migrant, en particulier africain
vivant en France, le voyageur doit tre inform du risque
de paludisme et de la ncessit d'une consultation prco-
ce au moindre symptme survenant dans les semaines
suivant le retour.
2. Rduction du risque de piqres
de moustiques
Pour viter les piqres d'anophles, le voyageur doit
sabstenir de sjourner l'extrieur aprs le coucher du
soleil, vivre dans des pices protges par des grillages
aux ouvertures ou climatises, utiliser des insecticides et
des rpulsifs (insectifuges) sur les parties dcouvertes
du corps (dure de protection 2 5 heures), dormir sous
des moustiquaires imprgnes de pyrthinodes.
3. Prise de chimioprophylaxie
Laisser partir un voyageur sans prophylaxie en zone de
transmission intense (Afrique, Amrique latine et Asie
forestire) est dangereux. Pour choisir une chimiopro-
phylaxie, il est recommand de prendre l'avis d'un centre
de conseils aux voyageurs qui dispose d'informations
actualises sur le risque de transmission et l'existence
d'une chimiorsistance dans le pays visit.
(BEH n21. 1998).
4. Vaccination
Aucune modalit vaccinale n'a actuellement fait sa preu-
ve malgr quelques succs partiels, les difficults tant
l'isolement de fractions vaccinales parmi une multiplici-
t antignique de stades parasitaires et l'absence de
modle animal. Une dizaine de vaccins sont actuelle-
ment en cours d'tude privilgiant la phase prrythro-
cytaire du parasite. I
B 195
Diagnostic clinique
La rtinite et les atteintes digestives sont les manifes-
tations les plus frquentes et dominent le pronostic
fonctionnel mais dautres atteintes viscrales (neuro-
logiques, pulmonaires) ont t rapportes.
Rtinite
Cette infection opportuniste oculaire nest pas rare
puisquelle touche 10 15 % des patients ayant des CD4
infrieurs 50/mm
3
. Cest aussi la localisation la plus
frquente de linfection par le cytomgalovirus (80 %).
Dans prs de la moiti des cas, elle est asymptomatique.
Les signes fonctionnels, lorsquils existent, ne sont en
rien spcifiques. Lapparition dun flou visuel, dune
baisse de lacuit visuelle, dune altration du champ
visuel (apparition dun scotome) ou de myodsopsies
chez un malade sropositif pour le virus de limmuno-
dficience humaine doit faire pratiquer un examen du
fond dil en urgence. La rtinite est bilatrale demble
dans 20% des cas et elle le devient au cours de lvolution
dans 50% des cas.
Le fond dil est lexamen cl et permet daffirmer le
diagnostic. Non invasif, il doit tre ralis tous les mois
chez les patients trs immunodprims (CD4 < 50/mm
3
).
Typiquement, il montre un exsudat floconneux associ
des plages de ncrose hmorragique dans lesquelles il
existe des engainements vasculaires tmoignant de la
propagation de linfection le long des vaisseaux (diss-
mination hmatogne). Cette atteinte rtinienne peut
saccompagner dune uvite. Langiographie rtinienne
confirme le diagnostic et permet de suivre lvolution
des lsions sous traitement.
Sans traitement, les lsions voluent de faon centrifuge
et peuvent se compliquer de dcollement de rtine,
datrophie optique ou docclusions vasculaires entra-
nant la ccit.
Les diagnostics diffrentiels se discutent surtout lorsque
les lsions sont prcoces et peu volues. La choriortinite
toxoplasmique est devenue rare depuis lintroduction
Le cytomgalovirus (CMV) est un virus ADN de la
famille des Herpesvir.
Linfection cytomgalovirus est frquente dans la
population gnrale (50 70 % des adultes jeunes
possdent des anticorps). La primo-infection passe le
plus souvent inaperue mais le virus persiste ltat
latent dans de nombreuses cellules.
Chez les patients infects par le virus de limmuno-
dficience humaine (VIH), la ractivation endogne de
linfection est favorise par limmunodpression. Elle
apparat lorsque les lymphocytes CD4 sont infrieurs
50/mm
3
et touche environ 20 % des malades avant
lintroduction des antiprotases. Depuis la fin de lanne
1996, lincidence de linfection par le cytomgalovirus a
t divise par 2 grce la gnralisation des trithrapies.
En effet lutilisation dassociations de diffrentes mol-
cules antirtrovirales a permis une restauration immu-
nitaire avec ascension du taux de lymphocytes CD4
chez de nombreux malades. Cette infection reste un
critre de sida et sa dcouverte signifie lentre du
patient sropositif dans la maladie.
Pathologies dues
au CMV chez un patient
infect par le VIH
Diagnostic, volution, principes du traitement
DR Anne-Sophie LASCAUX, PR Yves LEVY
Service dimmunologie clinique, hpital Henri-Mondor, 94000 Crteil.
Chez les patients sropositifs au virus
de limmunodficience humaine, la maladie
due au cytomgalovirus est une infection
opportuniste lie la ractivation endogne
dune infection ancienne.
Sous traitement antirtroviral puissant
(trithrapie), lincidence de la maladie
a diminu de moiti.
La rtinite et les atteintes digestives
sont les manifestations les plus frquentes.
Le diagnostic repose sur lassociation
de signes cliniques et la mise en vidence
du cytomgalovirus dans le sang ou les tissus.
Le traitement fait appel des antiviraux
administrs par voie intraveineuse.
dune prophylaxie systmatique. Des nodules cotonneux
peuvent sobserver au cours du sida. Ils sont souvent
dcouverts lors dun examen systmatique et ne ncessitent
pas de traitement car ils rgressent spontanment en 4
6 semaines. La rtinite ncrosante due aux herpesvirus
ou au virus varicelle-zona est le principal diagnostic
diffrentiel. Langiographie rtinienne permet souvent
de faire le diagnostic. Enfin, des causes plus exception-
nelles doivent tre voques : rtinite syphilitique,
choriortinite Pneumocystis carinii, foyer tuberculeux
et candidose ou cryptococcose oculaire.
Infections digestives
Les atteintes digestives cytomgalovirus sont retrouves
chez environ 10 % des patients sropositifs pour le virus
de limmunodficience humaine. Elles surviennent
lorsque le taux de CD4 est infrieur 100/mm
3
et peuvent
toucher lensemble du tractus digestif. Elles saccompa-
gnent souvent de fivre. Le diagnostic est affirm par
la prsence dinclusions cytomgalovirus dans les
cellules du chorion et de lendothlium digestif.
1. Atteinte sophagienne
Lsophagite cytomgalovirus reprsente environ
30 % des sophagites ulcres. La symptomatologie
clinique nest pas spcifique et peut associer dysphagie,
brlures rtrosternales, odynophagie, pigastralgies,
nauses et vomissements. Ces manifestations doivent
conduire raliser une fibroscopie so-gastro-duodnale
qui retrouve une ou plusieurs ulcrations superficielles
ou creusantes, bien limites et souvent linaires.
Lexistence dune candidose sophagienne peut gner
le diagnostic qui est affirm par la prsence dinclusions
virales CMV sur les biopsies ralises sur les berges et
au fond dune ulcration.
2. Gastrite et entrite
Ces atteintes sont moins frquentes (6 10% des locali-
sations digestives). Elles se manifestent par des troubles
digestifs (nauses, vomissements), des douleurs pigas-
triques et peuvent tre responsables de malabsorption.
Lendoscopie montre des lsions trs inflammatoires
et des ulcrations gantes pouvant faire supposer un
lymphome. Lexamen histologique avec immunomarquage
anti-cytomgalovirus est indispensable.
3. Colite
Cest latteinte digestive la plus frquente. Le tableau
clinique nest pas spcifique. La diarrhe est souvent
au premier plan (2 20 selles par jour) associe des
douleurs abdominales type de crampes. Elle saccom-
pagne dune altration de ltat gnral avec amaigrisse-
ment de plusieurs kilogrammes. Elle peut se compliquer
dhmorragie ou de perforation digestive. Dauthentiques
syndromes appendiculaires cytomgalovirus ont t
dcrits. Lexamen endoscopique montre des ulcrations
superficielles ou des atteintes plus importantes type
dulcrations ncrotiques profondes faisant craindre la
perforation ou le lymphome. Lexamen histologique de
biopsies tages confirme le diagnostic en retrouvant
des cellules contenant des inclusions virales cytom-
galovirus. Il permet aussi dliminer la responsabilit
dautres agents pathognes opportunistes (cryptosporidies,
microsporidies, mycobactries).
Des localisations rectales et anales sont possibles et font
discuter une infection herpesvirus.
4. Atteintes hpatiques et biliaires
Le cytomgalovirus peut tre responsable dhpatites.
Le diagnostic repose sur la ponction-biopsie hpatique.
Des atteintes splniques et pancratiques ont t
dcrites.
Latteinte des voies biliaires par le cytomgalovirus peut
se traduire par une cholangite (douleur de lhypocondre
droit, fivre et cholestase biologique) ou tre asympto-
matique. Elle survient tardivement au cours de lvolution
de linfection par le virus de limmunodficience humaine.
Lchographie abdominale et lcho-endoscopie confirment
latteinte des voies biliaires en montrant un paississe-
ment et (ou) une dilatation des voies biliaires, un aspect
crnel des parois des voies biliaires et souvent une
stnose papillaire. La confirmation histologique de
linfection par le cytomgalovirus par biopsie endo-
biliaire est rarement ralisable. Il convient dliminer
une cryptosporidiose, une microsporidiose ou une
infection mycobactrie atypique avant de traiter le
cytomgalovirus.
Atteintes neurologiques
Latteinte du systme nerveux par le cytomgalovirus
est exceptionnelle en dehors du sida. Il existe 3 principaux
types datteinte neurologique qui reprsentent 5 10%
des atteintes viscrales du cytomgalovirus : lencphalite,
la myloradiculite ou polyradiculonvrite et la neuropathie
priphrique. Leur frquence a diminu depuis lintro-
duction des trithrapies antirtrovirales.
1. Encphalite
La frquence de lencphalite cytomgalovirus dans
les sries autopsiques est denviron 25%. Cette infection
est souvent asymptomatique ou masque par lassociation
avec dautres complications neurologiques centrales
(toxoplasmose, leuco-encphalite multifocale progressive,
encphalite due au VIH) qui rendent le diagnostic difficile.
Dans la moiti des cas, elle survient chez un patient
ayant un contexte dinfection cytomgalovirus (rti-
nienne ou digestive). Lorsquelle se manifeste clini-
quement, on distingue 2 tableaux : la forme subaigu
associant des troubles mnsiques, un syndrome dmen-
tiel dinstallation progressive et un dficit moteur
inconstant aboutissant un tat grabataire en quelques
mois ; et la forme plus aigu de mningo-encphalite
associant fivre, signes dficitaires touchant surtout
le tronc crbral (atteinte dune paire crnienne,
P AT HOL OGI E S DUE S AU CMV CHE Z UN P AT I E NT I NF E CT P AR L E V I H
cytomgalovirus intrapulmonaire sans que celui-ci soit
responsable de maladie respiratoire. Il faut donc liminer
toutes les autres causes de pneumopathies fbriles
hypoxmiantes avant de retenir ce diagnostic.
Le tableau associe fivre, toux sche non productive,
dyspne et image de pneumopathie interstitielle diffuse
sur la radiographie de thorax. Il existe des formes graves
avec insuffisance respiratoire aigu et aspect de poumons
blanc radiologique. Le lavage broncho-alvolaire oriente
le diagnostic en montrant la prsence dinclusions
virales et en liminant dautres agents pathognes
(Pneumocystis carinii, Hmophilus influenz, Toxoplasma
gondii, Mycoplasma pneumoni). Ltude histologique de
biopsies pulmonaires retrouve ces inclusions.
Le diagnostic repose surtout sur un faisceau darguments
associant des manifestations respiratoires cliniques et
radiologiques, la positivit du lavage broncho-alvolaire
en culture, la prsence dinclusions virales caractristiques
dans les cellules de celui-ci et labsence dautres agents
pathognes. Lassociation une autre atteinte viscrale
cytomgalovirus est un argument supplmentaire.
Autres atteintes
La localisation surrnale du cytomgalovirus, souvent
asymptomatique, peut donner un tableau dinsuffisance
surrnale aigu.
Des pancytopnies peuvent survenir, latteinte mdullaire
tant authentifie par la prsence dinclusions cyto-
mgalovirus sur la biopsie mdullaire.
La principale difficult consiste diffrencier linfection
latente cytomgalovirus (prsence du virus dans lorga-
nisme) de la maladie cytomgalovirus qui tmoigne de
la pathognicit du virus. Le diagnostic repose sur la
virologie et lanatomopathologie.
Diagnostic srologique
La recherche danticorps spcifiques anti-cytomgalovirus
napporte aucune information diagnostique except lors
de la primo-infection o lon dtecte la prsence dimmuno-
globulines de classe M. Elle permet cependant de
connatre le statut immunitaire dun patient et de savoir
sil a eu un contact ancien avec le virus. Lorsquelle est
positive il existe un risque potentiel de ractivation. Si la
srologie est ngative, un contrle annuel est ncessaire.
Diagnostic virologique direct
Tous les types de prlvements peuvent tre analyss
(liquides biologiques, biopsies, couvillonnages).
Plusieurs mthodes sont utilises.
nystagmus), convulsions et troubles de la conscience.
Les examens complmentaires sont peu contributifs. Le
scanner crbral est souvent normal ou ne montre
quune atrophie cortico-sous-corticale non spcifique.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) rvle
parfois une ventriculite vocatrice (hypersignal pri-
ventriculaire en T2). Ltude du liquide cphalo-rachidien
(LCR) montre une hyperleucocytose (< 100/mm
3
)
prdominance de polynuclaires neutrophiles, une
hypoglycorachie et une hyperprotinorachie modre.
La culture est positive pour le cytomgalovirus dans
15 25 % des cas et lamplification gnomique dans
90 % des cas. Le diagnostic de certitude repose sur la
biopsie crbrale strotaxique qui nest discute quau
cas par cas. La coexistence dune autre atteinte viscrale
CMV doit tre recherche.
2. Myloradiculite
Cest latteinte neurologique la plus frquemment
reconnue. Elle touche surtout les membres infrieurs.
Les signes apparaissent en quelques semaines, associant
des paresthsies, une parsie ou une paralysie flasque
des membres infrieurs, une arflexie tendineuse et des
troubles sphinctriens. Ils peuvent coexister avec des
signes de neuropathie priphrique, mais les troubles
sphinctriens doivent faire voquer le diagnostic din-
fection par le cytomgalovirus. Une fois constitu, le
tableau voque un syndrome de la queue de cheval ou
une atteinte du cne terminal de la moelle. Lassociation
une atteinte du systme nerveux central (ventriculite)
est possible.
Limagerie par rsonance magntique de la moelle peut
montrer une prise de contraste de lespace mning
entourant le cne mdullaire et les racines de la queue
de cheval. Lanalyse du liquide cphalo-rachidien
retrouve une hypercellularit polynuclaire, inconstan-
te mais vocatrice. Le diagnostic de certitude repose sur
la mise en vidence du virus dans le liquide cphalo-
rachidien, soit par culture, soit par amplification gno-
mique de lADN du cytomgalovirus.
3. Neuropathie priphrique
Les lsions du systme nerveux priphrique surviennent
toujours une phase trs avance du sida. Leur traduction
clinique est une neuropathie sensitivo-motrice asym-
trique svre, voluant en quelques semaines. Parfois, le
tableau est moins svre, associant des troubles sensitifs
subjectifs, des douleurs et une amyotrophie. Le diagnostic
est confirm par la dtection de lADN viral dans le
liquide cphalo-rachidien et la biopsie neuromusculaire.
Pneumopathie
Peu frquente, elle reprsente 1 5% des manifestations
dues au cytomgalovirus. La difficult consiste affirmer
sa ralit et diffrencier une infection latente dune
maladie pulmonaire volutive. La prsence de cytom-
galovirus dans le liquide du lavage broncho-alvolaire
(LBA) est frquente et un malade peut tre porteur de
1. Culture cellulaire lente
Cest la mthode de rfrence. Compte tenu de la fragilit
du virus, le prlvement doit tre achemin rapidement
au laboratoire. Il est inocul des cellules adhrentes de
type fibroblastique. La rplication du virus entrane un
effet cytopathique caractristique aprs 1 4 semaines.
Cette technique lente nest pas utilise en pratique courante.
2. Culture rapide
Cette technique est plus rapide que la prcdente car la
prsence du virus est dcele avant que napparaisse
leffet cytopathique caractristique, grce lutilisation
danticorps monoclonaux en immunofluorescence ou
immunoperoxydase. Aprs 48 h de culture, les cellules
sont fixes sur un support et un immunomarquage
spcifique permet la visualisation des cellules infectes.
La virmie, positive dans 40 80 % des manifestations
viscrales dues au cytomgalovirus, est un lment
dorientation diagnostique. Sa ngativit nlimine pas
le diagnostic. Lorsquelle est positive plusieurs
reprises, elle est prdictive dune atteinte viscrale dans
60 % des cas environ.
3. Dtection des antignes viraux
La dtection de la protine pp65 par des techniques
dimmunomarquage dans les leucocytes sanguins, appele
antignmie pp65, est la technique la plus utilise. Cette
mthode est simple, rapide (rsultat en quelques heures)
et trs spcifique. Sa valeur pronostique ne parat pas
suprieure la culture virale. Plusieurs tudes suggrent
que le risque de dvelopper une localisation viscrale
cytomgalovirus est denviron 50% en cas dantignmie
positive. Cet examen doit donc tre rpt chez les
patients ayant un taux de CD4 infrieur 50/mm
3
lors-
quon suspecte une infection cytomgalovirus.
4. Amplification gnomique
La dtection de fragments dADN viral par amplification
gnomique peut se faire dans les cellules (ADN leuco-
cytaire) ou dans le plasma (ADN plasmatique). Le rsultat
obtenu est une charge virale que lon peut quantifier.
Plusieurs tudes ont montr que le risque de voir appa-
ratre une maladie cytomgalovirus tait corrl la
positivit de lADN du cytomgalovirus. Ce risque
semble dautant plus grand que la charge virale est
leve (une augmentation de la charge virale dun log 10
est associ une augmentation du risque relatif de maladie
CMV de 3,1%). Lutilisation de ce marqueur dans le
suivi de lvolution de la maladie sous traitement est en
cours dvaluation.
La dtection dARNm tardifs dans les cellules est un
bon marqueur dinfection active.
Diagnostic anatomopathologique
Linfection par le cytomgalovirus se traduit par un
effet cytopathique caractristique, observ sur les
prlvements cytologiques ou les coupes histologiques,
associant une cytomgalie, une volumineuse inclusion
intranuclaire oxyphile et des inclusions intracyto-
plasmiques inconstantes. Des techniques dimmuno-
marquage permettent la dtection de protines ou
dantignes viraux sur les prlvements biopsiques.
Elles ont lavantage dtre rapides (rsultat en quelques
heures).
volution
La ractivation de linfection cytomgalovirus survient
lorsque limmunodpression est svre (CD4 < 50/mm
3
).
Latteinte viscrale est prcde dune phase virmique
qui ncessite la mise en route dun traitement par voie
systmique. En labsence de traitement, la rtinite volue
vers la ccit, secondaire la ncrose rtinienne et aux
complications (dcollement de rtine, occlusions vascu-
laires). Latteinte digestive se complique de cachexie
extrme et parfois dhmorragies ou de perforations
digestives. Lvolution des mylopathies est constamment
dfavorable, aboutissant au dcs en quelques semaines ;
latteinte du systme nerveux central conduit inlucta-
blement un tat grabataire.
Lvolution sous traitement est variable. La cicatrisation
de la rtine se fait en 3 6 semaines. En labsence de
traitement dentretien, la rcidive survient dans 100 %
des cas dans un dlai moyen de 3 semaines. Lorsque le
traitement dattaque est suivi dun traitement dentretien,
le dlai moyen de rcidive est de 12 semaines. On observe
malgr tout une progression de la rtinite par rechutes
successives qui aboutit le plus souvent la ccit.
Lorsque latteinte est unilatrale, lutilisation de traitements
systmiques empche le dveloppement dune rtinite
controlatrale.
Les atteintes digestives cicatrisent en 3 semaines environ.
Un traitement dentretien nest pas ncessaire au dpart
mais est discut aprs une ou plusieurs rechutes.
Lefficacit des traitements sur les atteintes neuro-
logiques est variable. Lvolution est le plus souvent
dfavorable moyen terme.
Principes du traitement
Limpossibilit dliminer totalement le cytomgalo-
virus de lorganisme rend ncessaire lutilisation de
traitements systmiques prolongs, exposant des
problmes de tolrance, de toxicit et dmergence de
rsistance.
On dispose actuellement de 3 antiviraux efficaces : le
ganciclovir, le foscarnet et le cidofovir (tableau). Seul le
ganciclovir peut tre administr par voie orale. Pour les
rtinites un traitement local est possible (injection intra-
vitrenne ou implant). Lefficacit du ganciclovir et du
foscarnet tant quasiment identique, le choix est fonction
de la toxicit et de la tolrance de chaque molcule
(mylotoxicit surtout pour le ganciclovir et nphro-
toxicit pour le foscarnet).
M
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Ganciclovir IV
(Cymvan)
Ganciclovir per os
(Cymvan)
Ganciclovir injection
intravitrenne
Ganciclovir
implant intravitren
Foscarnet IV
(Fossoir)
Cidofovir
(Vistide)
Traitement 5 mg/kg/12 h pas dautorisation 400 g pas dindication 90 mg/kg/12 h 5mg/kg
dattaque en 2 perfusions de 1h de mise sur le march 2 fois par semaine en 2 perfusions de 2 h 1 fois par semaine15 j
Traitement 5 mg/kg/j 1 g (4 gl 250 mg) 400 g par semaine 1,4 g/h 90 mg/kg/j 5 mg/kg
dentretien en 1 perfusion de 1h 3 fois par jour en 1 perfusion de 2 h tous les 15 jours
Surveillance NFS 2 fois par semaine NFS 1 fois/14 j aucune aucune ionogramme sanguin cratininmie
biologique en attaque puis 1 fois phosphormie et protinurie
par semaine et cratininmie 2 fois avant chaque
par semaine en attaque injection
puis 1 fois par semaine
Effets leuconeutropnie leuconeutropnie endophtalmie dcollement de rtine nphrotoxicit protinurie
secondaires anmie anmie hmorragie baisse provisoire troubles ioniques fivre
thrombopnie thrombopnie sous-conjonctivale de lacuit visuelle troubles digestifs nauses
fivre douleur endophtalmie ulcration gnitale vomissements
cytolyse hpatique neutropnie
syndrome confusionnel survenue de localisations survenue de localisations ruption cutane
ruption cutane controlatrales controlatrales insuffisance rnale
ou extra-oculaires ou extra-oculaires uvite
Prcautions si PNN < 500/mm
3
: Si PNN < 500/mm
3
: Pose chirurgicale Hydratation 1 L hydratation 2 L
demploi associer du GM-CSF associer du GM-CSF Remplacement/6 mois de srum physiologique probncide 2 g
si thrombopnie lors de chaque perfusion avant la perfusion
< 20 000/mm
3
: arrt et 1 g 2 h et 8 h aprs
Traitements anti-cytomgalovirus disponibles, surveillance et effets secondaires
TABLEAU
PNN : polynuclaires neutrophiles ; GM-CSF : granulocyte macrophage colony stimulating factor.
Traitement de la rtinite
Il comporte un traitement dattaque par voie intra-
veineuse utilisant le ganciclovir (10 mg/kg/j) ou
le foscarnet (180 mg/kg/j) pendant une dure de 15
21 j, correspondant au temps de cicatrisation de la
rtinite. Lorsquil existe une contre-indication
lutilisation de ces 2 molcules, le cidofovir peut tre
prescrit (5 mg/kg/semaine).
Le traitement dattaque est toujours suivi dun traitement
dentretien par voie intraveineuse, ou par voie orale en
labsence datteinte de la macula. Ladministration
intraveineuse quotidienne dun traitement dentretien
ncessite le recours une voie veineuse centrale (cathter
ou chambre implantable). Les infections et septicmies
rsultant de leur manipulation quotidienne sont frquentes
et constituent un inconvnient majeur des traitements
intraveineux. Lutilisation du ganciclovir per os permet
dviter cet inconvnient. Malheureusement son efficacit
nest pas quivalente la forme intraveineuse et le taux
de rcidive est plus rapide et important. Ce traitement
est donc rserv aux formes peu svres.
Les traitements locaux remplacent avantageusement les
traitements systmiques lorsque ceux-ci sont contre-
indiqus. Des injections intravitrennes de ganciclovir
ou la mise en place dimplants avec dispositif relargage
prolong sont possibles. Ces techniques ne prviennent
pas la survenue dune atteinte rtinienne controlatrale
ou dautres localisations viscrales de linfection par le
cytomgalovirus.
Traitement des atteintes digestives
Le traitement fait appel au ganciclovir ou au foscarnet
par voie intraveineuse pendant une dure de 14 21 j.
La survenue de rcidives tant plus tardive que dans la
rtinite (3 4 mois en moyenne), un traitement dentre-
tien systmatique nest pas indiqu. Il sera discut en
cas de rechutes rapproches et frquentes.
Traitement des localisations neurologiques
Peu de donnes sont disponibles sur lefficacit du
ganciclovir ou du foscarnet dans les atteintes neuro-
logiques. Compte tenu de la mauvaise diffusion de ces
molcules dans le liquide cphalo-rachidien et de leur
action synergique, leur association semble intressante.
Plusieurs cas de gurison de polyradiculonvrites ont
t rapports si le traitement est dbut prcocement.
Traitement des pneumopathies
Le traitement ne diffre pas de celui des autres localisa-
tions du cytomgalovirus. La difficult rside surtout
dans lindication du traitement (rle pathogne certain
du virus).
Prophylaxie primaire
La frquence leve des atteintes dues au cytomgalovirus
avant lapparition des trithrapies justifiait la mise en
route dune prophylaxie primaire chez des patients
ayant un taux de CD4 infrieurs 100/mm
3
. Le ganci-
clovir oral ( la dose de 3 g/j) a t valu dans une
tude randomise contre placebo et a permis une rduc-
tion de 50 % de lincidence de la maladie cytomgalo-
virus. Le taux dchec important de cette prophylaxie
(50 % environ) et la possibilit dun meilleur contrle de
linfection par le virus de limmunodficience humaine
par les antirtroviraux ont frein lintrt de cette
approche prophylactique.
Breton G, Crmieux AC. Le traitement des infections cyto-
mgalovirus au cours de linfection VIH. Presse Med 1996 ; 25 :
1967-73.
Compte rendu symposium. Rtinites CMV et VIH. Med Mal Infect
1997 ; 27 : 743-8.
Katlama C. Infection cytomgalovirus. Sida. Paris : Doin, 1998 :
217-27.
POUR EN SAVOIR PLUS
La maladie due au cytomgalovirus survient
chez les patients sropositifs pour le virus
de limmunodficience humaine lorsque
les CD4 sont infrieurs 50/mm
3
.
La rtinite cytomgalovirus est la localisation
la plus frquente (80 % des cas).
Le diagnostic repose sur le fond dil
et la dtection des antignes viraux dans le sang
ou les tissus.
Le traitement dattaque se fait par voie
intraveineuse. Il est toujours suivi
dun traitement dentretien systmique
ou local (implant intravitren).
Chez les patients ayant des CD4 infrieurs
100/mm
3
, une surveillance rgulire du fond
dil est indispensable.
B 193
Diagnostic
Manifestations cliniques
Dans sa forme typique, la pneumocystose atteint
exclusivement le poumon, ralisant une pneumopathie
hypoxmiante non spcifique.
Le dbut est gnralement progressif sur une dizaine de
jours quelques semaines, associant une toux sche et
(ou) un dcalage thermique, alors mme que lauscul-
tation et la gazomtrie de repos sont encore normales.
En labsence de traitement, le tableau typique apparat,
associant dyspne deffort puis de repos, toux sche peu
ou pas productive, hyperthermie 38,5-39 C. Une
insuffisance respiratoire aigu avec cyanose et polypne
peut alors se dvelopper au terme de lvolution ;
parfois elle survient demble.
Lauscultation pulmonaire est pauvre la plupart du
temps, pouvant retrouver des rles crpitants bilatraux,
souvent discrets en regard des anomalies radiologiques.
Si la sropositivit est connue, linterrogatoire doit
rechercher les antcdents lis linfection par le virus
de limmunodficience humaine, les traitements anti-
rtroviraux, les prophylaxies en cours, ainsi que la
dernire numration des lymphocytes CD4.
Si la sropositivit nest pas connue, linterrogatoire
doit rechercher un comportement risque et lexamen
des signes vocateurs dune infection par le virus de
limmunodficience humaine (VIH) : amaigrissement
rcent, polyadnopathie, candidose buccale, dermite
sborrhique, lsions cutanes ou muqueuses de
sarcome de Kaposi, diarrhe, troubles neurologiques.
De principe le diagnostic doit tre voqu chez tout sujet
prsentant une pneumopathie interstitielle, ne rpondant
pas une antibiothrapie classique, et faire rechercher
une sropositivit au virus de limmunodficience
humaine.
ce stade il faut pratiquer un certain nombre dexamens
complmentaires, dont obligatoirement une radiogra-
phie pulmonaire et une mesure des gaz du sang afin
dapprcier la gravit de latteinte pulmonaire.
Dcrite sporadiquement dans les suites de transplan-
tation dorganes et lors de noplasies avant 1981, lobser-
vation de plus en plus frquente de pneumocystose
pulmonaire (PCP), chez des sujets apparemment sains, a
permis dindividualiser le syndrome immunodficitaire
acquis (sida). Lutilisation systmatique dune prophy-
laxie primaire a permis den diminuer la frquence en
Europe ou aux tats-Unis. Elle reprsentait toujours en
France, la premire pathologie dentre dans le sida.
tiologie
La pneumocystose pulmonaire est une infection oppor-
tuniste due Pneumocystis carinii. Ce protozoaire uni-
cellulaire, dveloppement extracellulaire, existe sous
2 formes principales, lune kystique, lautre tropho-
zotique (group en amas). Cest un saprophyte ubiquiste,
mode de transmission principalement pulmonaire.
Pneumocystose
pulmonaire chez un sujet
infect par le VIH
Diagnostic,volution,traitement et prvention
PR Gilles BEAUCAIRE
Service de ranimation,CH hpital Gustave-Dron,59208 TourcoingCedex.
La pneumocystose pulmonaire est
une infection opportuniste due Pneumocystis
carinii qui survient chez les patients
immunodprims et principalement au cours
de linfection par le virus de limmunodficience
humaine (VIH).
Elle ralise une pneumopathie hypoxmiante
interstitielle bilatrale non spcifique.
La radiographie pulmonaire et la mesure
des gaz du sang sont ncessaires pour orienter
le diagnostic et apprcier la gravit de latteinte
pulmonaire.
Le diagnostic positif ncessite la mise
en vidence sur les prlvements respiratoires
des kystes et trophozotes de P. carinii.
Le lavage broncho-alvolaire est la mthode
de prlvement de rfrence.
Examens complmentaires
1. Signes dorientation
Radiographie du thorax : normale au dbut, elle
montre un stade plus volu un syndrome interstitiel
avec opacits rticulo-nodulaires, ou alvolo-interstitiel
bilatral prdominant aux bases. Laspect ultime est
celui de poumon blanc radiologique.
Gaz du sang : hypoxie normale ou hypocapnie dim-
portance variable tmoignent dun effet shunt, avec
baisse de la diffusion de loxyde de carbone, et lvation
du gradient alvolo-artriel en oxygne au repos et
lexercice. Il existe frquemment une dissociation clinico-
radiographique et gazomtrique, une radiographie pulmo-
naire normale devant faire voquer une pneumocystose
en prsence dune hypoxmie (voir : Pour approfondir).
Numration formule sanguine : elle objective une
lymphopnie le plus souvent < 500/mm
3
. Les hmaties,
les polynuclaires neutrophiles et les plaquettes sont
normaux ou abaisss.
Lacticodshydrognases (LDH) sriques : leur taux
est souvent lev. Elles ont essentiellement un intrt
pronostique, leur persistance malgr un traitement bien
conduit tant pjorative.
Marqueurs dimmunodpression : une dpltion
lymphocytaire CD4 < 200/mm
3
est habituelle.
Le bilan biologique doit tre complt par un ionogramme
sanguin et urinaire, une cratininmie, un bilan hpatique.
2. Diagnostic positif
Il ncessite la mise en vidence sur les prlvements
respiratoires des kystes et trophozotes de P. carinii,
lexamen direct, par la coloration approprie de Gomori-
Grocott, ou par immunofluorescence spcifique en cas de
doute. Le rsultat est rendu en quelques heures, en tout
cas dans la journe.
Le lavage broncho-alvolaire (LBA) est la mthode
de rfrence, avec une sensibilit et une spcificit
proches de 100 %, y compris chez les patients soumis
des arosols prophylactiques de pentamidine.
Ncessitant lintroduction dun fibroscope souple, il
peut se rvler de ralisation difficile chez les patients
trs hypoxmiques, dont il risque daggraver ltat.
Dans ce cas, le lavage broncho-alvolaire peut tre ralis
sous oxygnothrapie, voire sous ventilation assiste,
au masque ou aprs intubation.
Lexpectoration induite est moins invasive, mais
nettement moins sensible (50 %). Elle demande une
technique rigoureuse (expectoration aide par une kinsi-
thrapie active aprs arosol de srum physiologique),
chez un patient cooprant. Elle ne permet pas de
diagnostiquer dautres causes dinfection pulmonaire et
est contre-indique chez un patient dyspnique, fatigu,
ayant des antcdents de pneumothorax ou de tuber-
culose. Lusage danticorps monoclonaux permet den
amliorer la sensibilit. Elle devra tre suivie dun lavage
broncho-alvolaire en cas de ngativit.
Les techniques invasives, biopsie transbronchique ou
thorax ouvert, ne sont que rarement utilises.
Cest celui dune pneumopathie fbrile chez un patient
immunodprim.
Devant un syndrome interstitiel, les diagnostics suivants
sont voqus : toxoplasmose, cryptococcose, cyto-
mgalovirus, mycobactries tuberculeuses ou atypiques.
Devant un syndrome alvolaire, on voque une origine
bactrienne : pneumocoque ou Hmophilus sp. si linfec-
tion est communautaire, staphylocoque, Pseudomonas sp.
ou bactries du groupe KES (Klebsiella, Enterobacter,
Serratia) si elle est nosocomiale.
Le lavage broncho-alvolaire et (ou) un brossage protg
donnent le diagnostic.
Traitement curatif
Signes de gravit
Il peut sagir de signes cliniques dpuisement (tachy-
cardie, polypne, tirage), voire de signes de choc
(hypotension, marbrures).
Le principal critre de gravit de la pneumocystose
pulmonaire est la gazomtrie initiale en air ambiant.
Elle permet de dfinir 3 niveaux de gravit : minime
(PaO
2
> 70 mmHg) ; modre (50 < PaO
2
< 70 mmHg) ;
svre (PaO
2
< 50 mmHg).
La pneumocystose pulmonaire est une urgence thra-
peutique, ncessitant donc un traitement rapide, qui ne
doit en aucun cas tre diffr dans lattente du lavage
broncho-alvolaire puisque P. carinii est identifi sur les
prlvements dorigine pulmonaire pendant plusieurs
jours ou semaines, mme aprs un traitement bien
conduit.
Il est possible de traiter en ambulatoire, par voie orale,
un patient ltat gnral conserv et dont la gazomtrie
est peu perturbe (PaO
2
> 80 mmHg). Dans la majorit
des cas, lhospitalisation simpose.
Traitement de rfrence
1. Traitement anti-infectieux
Le traitement de rfrence, en labsence de contre-
indication, est lassociation trimthoprime-sulfam-
thoxazole ou cotrimoxazole (Bactrim, Eusaprim).
Il est administr par voie orale dans quelques formes
minimes, ou le plus souvent par voie intraveineuse, la
posologie de 75 100 mg/kg/j de sulfamthoxazole et
de 15 20 mg/kg/j de trimthoprime, sans dpasser
6 comprims de Bactrim Forte, ou 12 ampoules de
Bactrim en intraveineux, raison de 3 4 ampoules
toutes les 6 ou 8 h passer en 1 h, dilues dans 500 cm
3
de srum glucos isotonique.
Le traitement doit tre poursuivi 3 semaines en moyenne,
systmatiquement relay par un traitement de prvention
secondaire.
P NE UMOCYS TOS E P UL MONAI R E CHE Z UN S UJ E T I NF E CT PAR L E V I H
2 3 mg/kg/j en perfusion lente de 3 4 h, sous
surveillance mdicale.
Administr sous forme darosols quotidiens la
posologie de 300 mg/j, sa tolrance est bonne mais la
lenteur de la rponse clinique et le taux lev de
rcidives font rserver cette modalit thrapeutique
aux pneumocystoses pulmonaires peu hypoxmiantes.
En pratique, il est essentiellement utilis en traitement
de relais, aprs amlioration clinique.
2. Atovaquone (Wellvone)
la posologie de 750 mg x3/j, disponible en suspension
buvable, elle est utilise de plus en plus souvent en
seconde intention en cas de pneumocystose pulmonaire
peu svre avec allergie au cotrimoxazole, la place de
la pentamidine.
3. Autres produits moins utiliss
Cela concerne lassociation trimthoprime et diamino-
diphnylsulfone ; clindamycine et primaquine, en cas de
pneumocystose peu modrment svre ; lflornithine
(400 mg/kg/j en intraveineux) ; lassociation trimtrexate
(Neutrexin) (30 mg/m
2
/j en intraveineux) et acide folinique.
Surveillance
1. Efficacit du traitement
Elle est apprcie quotidiennement sur les signes :
cliniques : rgression de la fivre, de la dyspne et
de la toux, amlioration du poids, de ltat gnral, de
lindex de Karnofsky ;
biologiques : amlioration de lhypoxie, normali-
sation de la dshydrognase lactique (LDH) ;
radiologiques : amlioration partir de la 1
re
semaine,
mais normalisation seulement la fin du traitement.
2. Tolrance du traitement
La frquence des effets secondaires mdicamenteux
est trs leve chez les sidens (de 50 80 % pour le
cotrimoxazole) et ils doivent tre recherchs systma-
tiquement.
Cotrimoxazole : les effets secondaires, cutans ou
hmatologiques, sont frquents mais rarement graves.
Les phnomnes dallergie immdiate sont exceptionnels
(urticaire, dme de Quincke, choc anaphylactique) et
font interrompre le traitement. Dans prs de 50 % des
cas, on observe des manifestations dintolrance, qui
surviennent classiquement entre le 8
e
et le 10
e
jour,
associant de la fivre et un rash cutan dintensits
variables. Le traitement peut dans ce cas tre poursuivi
sous surveillance, les symptmes rgressant spontanment
en quelques jours dans la moiti des cas. La survenue
de dcollements cutans et (ou) muqueux doit faire
immdiatement interrompre le traitement.
Plus rarement, on peut observer des hpatites cyto-
lytiques, des anomalies de la formule sanguine (neutro-
pnie, anmie, thrombopnie), une hyperkalimie, une
insuffisance rnale.
2. Oxygnothrapie
Elle est ralise par sonde nasale selon la gazomtrie.
3. Hospitalisation en ranimation
Elle est imprative demble si lhypoxmie est svre
(PaO
2
< 50 mmHg, frquence respiratoire > 30/min),
ou en cas daggravation secondaire.
4. Corticothrapie
Elle diminue la mortalit des pneumocystoses pulmo-
naires svres quand elle est dbute prcocement
(48 h). Elle limite la raction inflammatoire alvolaire,
et rduirait le nombre de ractions allergiques au
cotrimoxazole.
Elle est indique en prsence dune PaO
2
< 70 mmHg en
air ambiant. La posologie est variable et dcroissante sur
21 jours (prednisone : 80 mg/j sur 5 j, 40 mg/j sur 5 j,
20 mg/j sur 11 j).
5. Traitements adjuvants
La pose dune voie dabord veineuse est souvent
ncessaire. Compte tenu des troubles de la permabilit
alvolocapillaire, il convient dviter une surcharge
volmique.
Lacide folinique en intraveineux (50 mg, 2 fois par
semaine) vise diminuer la toxicit du cotrimoxazole.
La kinsithrapie respiratoire est systmatique. Le nursage
est adapt ltat du patient.
6. Traitement antirtroviral
Il peut tre poursuivi pendant le traitement de la pneumo-
cystose pulmonaire, sauf manifestations dintolrance
(neutropnie svre). Si le patient na pas de traitement
antirtroviral, celui-ci doit tre dbut de prfrence
la fin du traitement dattaque de la pneumocystose pul-
monaire.
7. Dclaration
La survenue dune pneumocystose inaugurale doit faire
remplir une dclaration obligatoire.
En cas dallergie au cotrimoxazole
En cas de raction modre (rash, prurit), certains
poursuivent le traitement par le cotrimoxazole en
ajoutant des antihistaminiques, antimtiques, anti-
pyrtiques voire des corticodes.
En cas de raction svre (dcollement cutan bulleux
type de syndrome de Lyell, Stevens-Johnson, neutro-
pnie) ou de contre-indications, il est immdiatement
arrt ou il nest pas dbut. Plusieurs autres possibilits
thrapeutiques sont disponibles.
1. Isthionate de pentamidine (Pentacarinat)
Il est aussi efficace par voie intraveineuse que le cotri-
moxazole, mais le risque de complications toxiques
graves fait rserver cette modalit thrapeutique aux
pneumocystoses pulmonaires svres, la posologie de
Pentamidine : ladministration par voie intraveineuse
doit se faire imprativement en milieu hospitalier du fait
de sa toxicit importante : malaise lors de la perfusion
(hypotension), voire choc ; surveillance de la glycmie
(hypoglycmies ou hyperglycmies frquentes, diabte
parfois irrversible larrt du traitement), de la fonc-
tion pancratique (pancratite aigu), de la fonction
rnale (insuffisance rnale) et de llectrocardiogramme
(torsades de pointes).
Ladministration par arosol peut dclencher une toux
ou un bronchospasme, qui peuvent tre prvenus par
administration pralable dun bronchodilatateur.
Traitement prophylactique
Il protge efficacement de la pneumocystose pulmonaire
(mais nradique pas P. carinii qui donne rarement
dautres localisations : peau, il, thyrode, cur). La
gnralisation du traitement prophylactique devrait faire
diminuer, voire disparatre la pneumocystose pulmonaire.
On distingue la prophylaxie primaire qui vise empcher
la survenue du 1
er
pisode de pneumocystose pulmonaire,
et la prophylaxie secondaire qui prvient les rechutes.
1. Indications
Elle est indique chez tout patient sropositif :
ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm
3
ou un
pourcentage de lymphocytes CD4 infrieur 15 % ;
quelle que soit la numration des lymphocytes CD4,
lorsquune chimiothrapie ou une corticothrapie sont
prescrites ;
ayant fait une autre infection opportuniste.
2. Modalits
Deux traitements sont recommands :
trimthoprime-sulfamthoxazole (Bactrim Forte) :
la posologie de 1 comprim par jour (160/800 mg),
cest le traitement le plus efficace, qui protge galement
contre la toxoplasmose crbrale. Ses effets secondaires
obligent prs de 50 % des patients linterrompre,
et utiliser le second traitement. La dose de un demi ou
1 comprim, 1 jour sur 2 est probablement aussi efficace,
mais napporte pas une scurit suffisante vis--vis de la
toxoplasmose ;
pentamidine (Pentacarinat) : cette prvention, moins
efficace que le cotrimoxazole, est trs bien tolre.
Elle est inefficace en prvention de la toxoplasmose.
Elle est indique en cas dallergie svre aux sulfa-
mides, raison de 1 arosol de 300 mg/mois, prcd de
2 bouffes de salbutamol (Ventoline), dilu dans 6 cm
3
deau distille, diffus en 30 min un dbit de 6 L/min
par un arosol Respigard II.
Un autre traitement efficace est lassociation pyri-
mthamine-sulfadoxine (Fansidar), raison de 2 com-
prims 1 fois par semaine, mais son utilisation est limite
par le risque dallergie croise avec le cotrimoxazole.
Prophylaxie secondaire
Elle doit tre systmatique sous peine de rcidive certaine.
Elle fait diminuer le taux de rechutes 1 an de 60
5-15 %. Le traitement dpend de celui reu par le patient
en traitement dattaque. Si le cotrimoxazole a t bien
tolr, il est poursuivi la dose de 1 comprim de
Bactrim Forte par jour. En cas dintolrance aux sulfa-
mides, des arosols mensuels relaient la pentamidine
parentrale.
La prophylaxie secondaire peut tre interrompue si le
traitement antirtroviral induit une remonte significative
des CD4 de faon prolonge, en pratique suprieure
200/mm
3
pendant au moins 1 an.
volution et pronostic
En labsence de traitement, la pneumocystose pulmonai-
re est constamment mortelle par insuffisance
respiratoire aigu.
Sous traitement, lvolution est le plus souvent
favorable. Si une aggravation transitoire clinique et
radiologique sobserve classiquement jusquau 5
e
jour,
lamlioration clinique est nette partir du 10
e
jour.
Labsence damlioration doit faire rechercher une autre
affection associe.
Un 1
er
pisode de pneumocystose pulmonaire modre
est de bon pronostic (70 90 % de survie). Les pneumo-
cystoses pulmonaires ncessitant un passage en ranimation
ont une mortalit de 50 %. Les rcidives ncessitant une
prise en charge en ranimation ont une mortalit de 90 %.
Conclusion
La survenue dune pneumocystose pulmonaire marque
un tournant volutif dans linfection par le virus de
limmunodficience humaine, car elle signe le passage
au stade C de la classification des CDC (Centers for
Disease Control) cest--dire un syndrome immuno-
dficitaire acquis dclar. Elle impose, si ce nest dj
fait, de dbuter un traitement antirtroviral, et de prvoir
une surveillance rgulire du patient afin de dpister
dautres infections opportunistes. I
P NE UMOCYS TOS E P UL MONAI R E CHE Z UN S UJ E T I NF E CT PAR L E V I H
Girard PM, Katlama Ch, Pialoux G. Sida. Paris : Doin, 1998.
Association des professeurs de pathologie infectieuse et tropicale
(APPIT). Infections VIH et SIDA. In : APPIT(ed), Pilly E, Montmorency,
2M2 ed, 1997 : 362-76.
Association des professeurs de pathologie infectieuse et tropicale
(APPIT). Infections VIH et SIDA. In : APPIT(ed), Popi, Montmorency,
2M2 ed, 1997 : 140-55.
POUR EN SAVOIR PLUS
Un aspect radiologique vocateur associ
une hypoxmie est suffisant pour voquer
le diagnostic de pneumocystose chez un patient
sropositif ne prenant pas de prophylaxie
et pour dbuter un traitement, sans attendre
la confirmation du diagnostic. La pneumocystose
pulmonaire est une urgence thrapeutique.
Le principal critre de gravit de la pneumocys-
tose pulmonaire est la gazomtrie initiale en air
ambiant. Lhospitalisation en ranimation est
imprative demble si la PaO
2
< 50 mmHg.
Le traitement de rfrence, en labsence
de contre-indication, est le cotrimoxazole.
Il doit tre poursuivi 3 semaines en moyenne,
systmatiquement relay par un traitement
de prvention secondaire.
La corticothrapie est indique en prsence
dune PaO
2
< 70 mmHg en air ambiant.
La survenue dune pneumocystose pulmonaire
inaugurale doit faire remplir une dclaration
obligatoire.
La frquence des signes dintolrance
au cotrimoxazole est trs leve chez les sidens
et ils doivent tre recherchs systmatiquement.
Le traitement prophylactique protge
efficacement de la pneumocystose pulmonaire.
La prvention primaire est indispensable
chez tout patient ayant moins de 200 lymphocytes
CD4/mm
3
.
Tout patient ayant eu une pneumocystose
pulmonaire doit bnficier dun traitement
prventif des rechutes.
Remarques pratiques
Le clinicien peut tre confront des aspects smiologiques inhabi-
tuels de la pneumocystose, incluant des atypies radiologiques (prdo-
minance des infiltrats au niveau des sommets chez les patients sous
prophylaxie par arosols de pentamidine, atteinte unilatrale, nodules
dissmins plus ou moins excavs, pseudokystes, abcs, syndrome
alvolaire, pneumothorax, hydropneumothorax) et des localisations
extrapulmonaires endothoraciques (bronchiques, ganglionnaires,
mdiastinales, pleurales, pricardiques) et (ou) extrathoraciques
(mdullaires, hpatiques, splniques, cutanes, etc.). Ces anomalies
sobservent le plus souvent chez des patients parvenus des stades
trs volus de sida et soumis une prophylaxie par arosols de
pentamidine. Devant de telles anomalies, il faut voquer une pneumo-
cystose sur lintensit de limmunodpression, laltration de ltat
gnral, et poursuivre les investigations mme si la recherche de
P. carinii dans le lavage broncho-alvolaire se rvle parfois ngative
dans ces formes tropisme interstitiel et vasculaire.
Aucune prophylaxie nest efficace 100 % et une prvention rpute
efficace peut tre en chec du fait dune non-observance du patient ou
pour dautres raisons (vomissements, interactions mdicamenteuses).
Au moment de la mise en route du traitement, une PaO
2
< 50 mmHg
en air ambiant et une lvation majeure de la dshydrognase lactique
srique seraient de mauvais pronostic.
Une aggravation progressive de lhypoxmie en dpit dun traitement
bien conduit au 7
e
jour peut correspondre un chec vrai, ou une
rponse retarde au traitement. La ralisation dun nouveau lavage
broncho-alvolaire cette date nest pas justifie dans la mesure o la
persistance de P.carinii ne prjuge aucunement de lvolution ultrieure,
la prsence frquente de cytomgalovirus na aucune incidence
pronostique, il est exceptionnel de dpister une infection associe.
Dans ce cas la conduite thrapeutique nest pas clairement codifie.
Si ltat du patient en situation dchec thrapeutique ncessite la
mise sous ventilation contrle, celle-ci est peu lgitime dans la mesure
o la mortalit est alors proche de 100 %.
POUR APPROFONDIR
B 190
en Europe de lOuest. la fin de la dernire guerre
mondiale, ladaptation du virus rabique au renard
contribue la propagation de la rage dans de nombreux
pays.
En mars 1968, la France est atteinte par la frontire
nord-est et partir de cette date, lpizootie gagne en
quelques annes le quart nord-est du territoire mtropo-
litain. Depuis 1989, date de lutilisation de vaccins anti-
rabiques contenus dans des appts destins la vaccina-
tion orale des renards, le nombre de cas de rage animale
a considrablement diminu en France et dans toute
lEurope (tableau I).
Les cas de rage humaine restent exceptionnels en
France. Depuis la rintroduction de la rage en 1968, une
quinzaine de cas humains ont t rapports. Dans tous
les cas, il sagissait de cas imports , cest--dire
secondaires des morsures contractes ltranger.
Agent infectieux
Le virus de la rage, membre de la famille des
Rhabdovirid, appartient au genre Lyssavirus dont on
distingue 4 srotypes (tableau II). Il sagit dun virus
ARN monocatnaire dont lenveloppe est constitue de
glycoprotines immunognes qui constituent les cibles
des anticorps neutralisants induits par la vaccination. Le
virus rabique est fragile, il est facilement inactiv dans
le milieu extrieur ainsi que par lalcool, les dtergents,
les ammoniums quaternaires, la chaleur ou les ultraviolets.
Rservoirs et cycles de transmission
Le rservoir de la rage est exclusivement animal. Tous
les mammifres peuvent transmettre la maladie. Selon le
rservoir animal prpondrant, on distingue 2 cycles
principaux de rage (figure) : le cycle de la rage sylva-
tique qui concerne avant tout les animaux sauvages et le
cycle de la rage urbaine (rage des rues) qui intresse les
animaux domestiques.
1. Cycle de la rage sylvatique
Ce cycle prdomine en Europe et en France o le renard
et les mustlids (martres, putois, furets, belettes)
constituent le rservoir principal. Toutefois, en France,
les rongeurs ne font pas partie du cycle de transmission
de la rage. Ce rservoir sauvage est responsable de la
contamination secondaire des animaux domestiques.
La rage est une maladie infectieuse connue depuis
lAntiquit. On en trouve dj une description dans le
code Eshuma de Babylone (XXIII
e
sicle avant J.-C.). Ds
cette poque, un lien est fait entre une morsure danimal
et la survenue de la maladie. La rage, zoonose des mam-
mifres, ralise chez lhomme une encphalomylite
aigu constamment mortelle. En Europe, au XX
e
sicle,
la rage canine est responsable dun trs grand nombre de
cas humains. Cest en 1885 que, mettant profit la
longue dure dincubation de la maladie, Pasteur met au
point le premier traitement postexposition.
pidmiologie
Distribution gographique
Dans le monde, la rage est responsable de plus de 30 000
dcs annuels. La grande majorit dentre eux sont
secondaires une contamination canine et surviennent
principalement en Asie (Inde) et en Amrique du Sud.
En Europe, lpidmiologie de la rage sest profond-
ment modifie au cours des dernires dizaines dannes.
La vaccination des chiens domestiques et llimination
des chiens errants a permis lradication de la rage canine
Rage
pidmiologie, prvention
DR Francis DUCHNE, DR Jean-Marie ESTAVOYER, PR BRUNO HOEN
Service de maladies infectieuses et tropicales, CHU de Besanon, 25030 Besanon Cedex.
Le rservoir du virus de la rage
est exclusivement animal.
Les animaux enrags excrtent le virus
dans la salive 15 jours avant de mourir.
La meilleure prvention consiste en lradication
du rservoir animal afin de limiter le risque
de contamination accidentelle. Cet objectif
est obtenu en France par la vaccination orale
des renards dans les rgions contamines
en concertation avec les pays limitrophes
concerns (Luxembourg, Belgique, Allemagne,
Suisse).
La longue dure dincubation de la rage
est mise profit dans la vaccination
de postexposition qui permet lacquisition
danticorps neutralisants protecteurs avant
lapparition de la maladie.
2. Cycle de la rage urbaine
Ce cycle est celui qui prdomine en Asie, en Afrique et
en Amrique du Sud. La rage est transmise lhomme
par les animaux domestiques, surtout par les chiens mais
aussi par les chats ou les mammifres dlevage (ovins,
bovins).
3. Rage des chiroptres
Jusquen 1989, la rage des chauves-souris tait limite
au continent amricain. Depuis cette date, 5 chauves-
souris contamines ont t identifies en France. Il
sagit toujours de la mme espce, la srotine commune
(Eptesicus serotinus). Ce nouveau mode de diffusion de
la maladie pose le problme de son contrle pidmio-
logique, puisque des chauves-souris enrages ont pu tre
retrouves plusieurs centaines de kilomtres du foyer
rabique connu le plus proche. Il a t montr rcemment
que la srotine peut transmettre la maladie aux moutons.
La rage des chiroptres expose ainsi au risque hypoth-
tique de contamination des animaux domestiques dans
des dpartements considrs comme indemnes de rage.
R AGE
Anne Animaux Renards Chats Chiens Chauves-souris
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
4 212
2 983
2 165
1 285
261
99
39
17
2
4
3 340
2 046
1 683
1 000
198
74
26
10
1
1
117
82
83
49
11
3
0
2
0
1
52
49
38
30
4
2
1
0
0
1
2
0
0
0
0
0
1
0
1
1
Animaux enrags diagnostiqus en France depuis 1989
TABLEAU I
Srotype Nom
I
II
III
IV
Rage
Lagos Bat
Mokola
Duvenhage
Diffrents srotypes de Lyssavirus
apparents la rage
TABLEAU II
Les cycles de la rage.
RAGE SYLVATIQUE
RAGE URBAINE
Loup
Renar d
Mouffette
Blaireau
Car ni vor es sauvages Chi r opt r es
Car ni vor es domest i ques
HOMME
HOMME
Her bi vor es domest i ques
Vampires
Chauves-
sour i s
Chi en
Chat
Ovins
Bovi ns
Caprins
RAGE HUMAINE
ment. La prsence dantignes rabiques peut tre rvle
en 1 heure par immunofluorescence directe. Cet examen
est coupl un test ELISA pratiqu sur broyat crbral.
Enfin, un test de confirmation par culture sur cellules de
neuroblastome murin est pratiqu.
ct de ces examens de routine, dautres explorations
peuvent tre ralises. Ainsi lidentification prcise du
srotype viral peut tre faite grce des anticorps mono-
clonaux. Le gnome viral peut aussi tre dtect par
amplification gnique (PCR, polymerase chain
reaction). Des tests srologiques recherchant lexistence
danticorps neutralisants spcifiques sont aussi dispo-
nibles. Ils sont positifs chez lhomme malade dans 50 %
des cas partir du 8
e
jour de la maladie et dans 100 %
des cas aprs le 15
e
jour mais sont dinterprtation diffi-
cile en cas de vaccination ou de srothrapie pralable.
Lexamen anatomopathologique de prlvements autop-
siques crbraux peut montrer des lsions spcifiques
(corps de Negri) dans les cellules de la corne dAmmon.
Prvention
Chez lhomme, aprs exposition au virus rabique, le
seul traitement efficace repose sur la vaccination com-
plte ventuellement par une srothrapie spcifique.
Cette stratgie est rendue possible par la longue dure
dincubation de la maladie. On parle de vaccination
curative ou de postexposition.
Outils de prvention
Les vaccins modernes, prpars sur cultures cellulaires
(cellules diplodes humaines ou cellules Vro), prsen-
tent une efficacit et une innocuit similaires. En
France, seul le vaccin prpar sur cellules Vro est dis-
ponible. Dautres vaccins inactivs, prpars sur cer-
veau danimaux ou sur embryons aviaires sont encore
utiliss dans le monde mais peuvent entraner des com-
plications neurologiques.
Les immunoglobulines spcifiques dorigine humaine
ont obtenu une nouvelle autorisation de mise sur le
march (AMM) en 1998. Elles remplacent le srum
dorigine quine qui expose des accidents de type
allergique. Lorsquelles sont indiques, les immuno-
globulines sont administres en mme temps que la pre-
mire injection vaccinale la dose de 20 UI/kg. La plus
grande quantit possible doit tre infiltre autour des
lsions et le reste inject en intramusculaire en un site
diffrent de celui employ pour la vaccination.
Modalits pratiques du traitement
prophylactique de la rage aprs exposition
1. Estimer les risques de contamination
Les paramtres suivants sont prendre en compte pour
estimer le risque de contamination rabique :
le lieu gographique de la morsure appartient-il une
zone denzootie rabique ?
Mode de contamination
La contamination humaine est presque toujours
conscutive une inoculation par morsure, griffure ou
lchage sur peau excorie par de la salive virulente.
Plus rarement, la transmission peut se faire par voie
muqueuse, par inhalation de particules virales en sus-
pension, principalement dans les grottes infestes de
chauves-souris. Des cas de transmission par greffe de
corne ont aussi t rapports.
Diagnostic
1. Manifestations cliniques
Chez lanimal, le diagnostic de rage est souvent
difficile porter. Les symptmes sont souvent peu
spcifiques et varient dune espce lautre. La forme
classique, furieuse, est probablement plus rare que la
forme tranquille. La salive nest contaminante que dans
les 15 jours qui prcdent la mort de lanimal. Cette par-
ticularit est mise profit dans lapprciation du risque
rabique pour la stratgie de la prvention vaccinale de
postexposition lorsque lanimal peut tre surveill.
Chez lhomme, la rage est une maladie dclaration
obligatoire. Lincubation dure en moyenne de 30
90 jours, mais peut tre plus courte, notamment chez les
enfants, en cas de morsures graves ou intressant des
zones richement innerves (tte, extrmits, organes
gnitaux). Des cas dincubation particulirement pro-
longe, suprieure une anne, ont t rapports.
La priode dinvasion dure de 2 4 jours. Elle ralise un
tableau infectieux peu spcifique associant diversement
une asthnie, des myalgies et une fivre peu leve.
Dans 50 % des cas, la survenue de douleurs ou de pares-
thsies dans le territoire de la morsure constitue des
signes vocateurs du diagnostic.
la phase dtat, la rage ralise un tableau dencphalite
aigu qui peut prendre 3 formes cliniques : la forme
spastique caractrise par le classique spasme laryng
hydrophobique ; la forme furieuse domine par des
signes de dmence et une agitation ; la forme paraly-
tique qui ralise une paralysie ascendante type de syn-
drome de Guillain et Barr (forme muette ou tranquille).
La notion dune exposition au risque constitue videm-
ment un lment essentiel du diagnostic. Toutefois cette
information fait parfois dfaut. Ainsi on na retrouv un
antcdent avr de morsure animale que chez 7 des
32 derniers cas humains de rage aux tats-Unis.
2. Diagnostic biologique
Chez lanimal, la confirmation diagnostique repose sur
la mise en vidence du virus ou dantignes viraux sur
prlvement dencphale. Lorsque lanimal est en cause
dans un accident de contamination humaine, ces exa-
mens sont raliss lInstitut Pasteur de Paris. Dans les
autres situations cest le Laboratoire dtude de la rage
et de la pathologie des animaux sauvages (LERPAS) de
Nancy-Malzville qui a la charge de ces examens.
Diverses techniques sont mises en uvre systmatique-
lanimal mordeur peut-il transmettre la rage ?
lanimal peut-il tre soumis une surveillance vt-
rinaire ?
le comportement de lanimal tait-il anormal au moment
de la morsure (attaque spontane ou ractionnelle) ?
la morsure prsente-t-elle des caractres de gravit
propres en termes :
.
de localisation (muqueuses, face, scalp, cou, mains) ?
.
dimportance (nombre, profondeur, ncessit de suturer
les lsions) ?
.
de circonstance (pas dinterposition de vtement) ?
2. Conduite tenir envers lanimal mordeur
Tout animal mordeur doit tre soumis une surveillance
vtrinaire J0, J7 et J14 par rapport la date de la
morsure. Trois certificats, dclarant labsence ou la pr-
sence de signe de rage, doivent tre tablis. Pour les
animaux sauvages, en raison du risque dexcrtion sali-
vaire prsymptomatique plus longue, la 3
e
visite doit
tre faite J30. Si lanimal est vivant au terme de cette
surveillance, il na pu tre contaminant au moment de la
morsure. La surveillance peut alors tre interrompue, de
mme que la vaccination. En cas de dcs de lanimal
mordeur, accidentel ou non, lencphale de lanimal doit
tre adress un laboratoire agr pour un examen viro-
logique et anatomopathologique.
3. Traitement local
Un traitement local doit toujours tre institu. Dans un
premier temps, un parage de la plaie est ralis. Il associe
un lavage, une dsinfection locale et lexcision des tissus
ncrotiques. Si une suture est ncessaire elle doit, dans
la mesure du possible, tre reporte de 24 48 heures.
En cas de morsure grave, la plaie doit tre infiltre par
des immunoglobulines antirabiques. Il convient par
ailleurs de ne ngliger ni la prophylaxie antittanique ni
le risque dinfection bactrienne.
4. Vaccination curative
Il nexiste pas de contre-indication la vaccination de
postexposition. En France, cette vaccination ne peut tre
pratique que dans un centre antirabique. La dcision de
traitement dpend de la gravit de la lsion et de la pos-
sibilit de mettre lanimal en surveillance vtrinaire.
Les recommandations de lOrganisation mondiale de la
sant (OMS) concernant la vaccination antirabique en
fonction de la nature du contact et de ltat de lanimal
mordeur sont rapportes dans le tableau III.
Divers schmas vaccinaux sont valids par le comit
dexperts de lOMS. En France, seuls les protocoles de
vaccination par voie intramusculaire sont utiliss. Le
protocole de rfrence dit Essen comporte 5 injec-
tions. Il est le seul applicable en cas dutilisation dim-
munoglobulines spcifiques, le schma 3 injections dit
Zagreb ne garantissant pas la sroconversion lors-
quil est associ aux immunoglobulines. Ces schmas
vaccinaux sont rappels dans le tableau IV. Si le patient
mordu a dj t vaccin avant lexposition, une seule
injection de rappel peut tre ralise condition que le
patient prsente un titre danticorps neutralisants protec-
teur le jour du rappel.
5. Contrle de limmunit
Un contrle srologique, par dosage des anticorps neutra-
lisants, peut tre propos aux sujets vaccins prventive-
ment. Dans le cadre dun traitement de postexposition, cet
examen est facultatif, il peut tre pratiqu 1 3 semaines
aprs la dernire injection vaccinale, chez des sujets
R AGE
Pas de blessure, lchage sur peau saine Pas de traitement si anamnse fiable
Morsure ou griffure bnigne Sain Vaccination dbute secondairement
Lchage sur peau lse si apparition de signe de rage chez lanimal
Suspect Vaccination immdiate arrte si animal
sain au 10
e
jour dobservation
Enrag, inconnu, Traitement vaccinal immdiat et complet
non examin
Morsure ou griffure grave Sain Srovaccination si apparition de signes de rage
Lchage de muqueuse Suspect Srovaccination immdiate arrte si animal
sain au 10
e
jour dobservation
Enrag, inconnu, Srovaccination immdiate et complte
non examin
Nature de la blessure tat de lanimal au Traitement
moment de la blessure
Vaccination curative Recommandations du huitime comit dexperts
de lOrganisation mondiale de la sant pour la rage 1992
TABLEAU III
immunodprims, lorsque le schma thrapeutique sest
loign des recommandations ou que des immunoglobu-
lines ont t employes aprs le dbut de la vaccination.
Mesures gnrales de prophylaxie
de la rage
Trois niveaux de prophylaxie peuvent tre distingus.
1. Lutte contre la rage sylvatique
En France, lradication de la rage vulpine est en passe
dtre obtenue grce linstauration depuis 1989 de
programmes de vaccination orale des renards dans les
zones dendmies.
2. Vaccination des animaux domestiques
Quoique obligatoire dans les rgions endmiques
(tableau V), elle nest que trs incompltement ralise
par les propritaires danimaux. Les vaccins anti-
rabiques ne peuvent tre utiliss qu titre prventif.
Tout animal non vaccin mordu par un autre animal
enrag doit donc tre euthanasi.
La rage est une maladie dclaration
obligatoire. Elle constitue une encphalomylite
dvolution constamment mortelle en labsence
de traitement. Il nexiste pas dautre traitement
curatif que la vaccination de postexposition.
La dcision de vaccination aprs contamination
ne peut-tre prise que dans un centre anti-
rabique. Elle repose sur lestimation du risque
de rage chez lanimal, de la gravit de la morsure
et de la possibilit de surveiller lanimal mordeur.
Deux schmas vaccinaux valids sont utiliss en
France ; le schma 5 injections dit Essen
et celui 4 injections en 3 visites dit Zagreb .
Ce traitement vaccinal doit tre complt par
une injection dimmunoglobulines spcifiques
antirabiques en cas de morsure grave.
Lorsque lanimal mordeur est connu,
une surveillance vtrinaire doit tre mise en
uvre. Si lanimal meurt, un examen
de lencphale doit tre ralis.
Protocoles J0 J3 J7 J14 J21 J30 J90
Essen
Zagreb
1
2**
1 1
1
1
1
1 1*
Schma de vaccination antirabique de lOrganisation mondiale de la sant
TABLEAU IV
K Aisne
K Ardennes
K Aube
K Doubs
K Marne
K Haute-Marne
K Meurthe et Moselle
K Meuse
K Moselle
K Nord
K Bas-Rhin
K Haut-Rhin
K Haute-Sane
K Vosges
K Territoire de Belfort
Dpartements franais dclars
concerns par la rage vulpine 1998
TABLEAU V
3. Prophylaxie chez lhomme
La vaccination humaine prventive (prexposition) est
applicable chez les sujets exposs rgulirement au
risque rabique, le plus souvent du fait de leur activit
professionnelle (vtrinaires, personnel de laboratoire)
ou dans le cadre dun voyage prolong en rgion de
forte enzootie rabique. Le schma de vaccination com-
porte alors 2 injections J0 et J28, un rappel un an
puis des rappels tous les 3 ans. I
Bulletin pidmiologique mensuel de la rage en France. Nancy :
CNEVA, 1998 ; 28, 7-9 : 1-18.
Comit OMS dexperts de la rage. Huitime rapport. OMS srie
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Hoen B, Blancou J, Canton Ph. pidmiologie, diagnostic et pro-
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Toma B. La rage en France en 1999. Rev Prat (Paris) 1999 ; 49 :
POUR EN SAVOIR PLUS
* injection de rappel (facultative) ** 2 injections en 2 sites diffrents.
B 186
de plusieurs espces animales (bovins) et plus rarement
de lhomme. Aprs limination de la bactrie dans les
fces, celle-ci persiste dans la terre sous une forme spo-
rule, trs rsistante aux facteurs physico-chimiques.
Aprs une effraction cutano-muqueuse et pntration
de la spore dans lorganisme, sa transformation en une
forme vgtative est favorise par une diminution du
potentiel doxydorduction local (par ischmie, ncrose
tissulaire ou prsence dun corps tranger). La forme
vgtative est responsable de la maladie, mais le ttanos
ne survient que chez les sujets non ou mal vaccins.
Aprs pntration, la bactrie reste localise au point
dinoculation, lieu de libration des toxines lors de lau-
tolyse bactrienne. Il existe 2 toxines diffrentes : la
ttanolysine, qui ne semble pas avoir de rle dans la
symptomatologie, et la ttanospasmine, cause du syn-
drome ttanique. Le ttanos est en effet une toxi-
infection neurotrope, la participation infectieuse de la
bactrie elle-mme tant minime. La ttanospasmine est
clive en 2 fragments par une protase bactrienne. La
chane lgre, ou fragment A, bloque la libration des
neurotransmetteurs : cest le fragment actif. Le fragment
B permet la fixation de la toxine aux cellules nerveuses.
La ttanospasmine, appele toxine ttanique est une
exotoxine protique qui pntre dans laxone au niveau
de la plaque motrice via une vsicule dendocytose. Elle
poursuit ensuite un trajet rtrograde intra-axonal vers la
corne antrieure de la moelle jusqu la premire synapse
des fibres motrices. Aprs franchissement de lespace
inter-synaptique, la toxine est transporte jusquau sys-
tme nerveux central o elle saccumule au niveau de
la terminaison prsynaptique des fibres inhibitrices
des motoneurones. Elle bloque ainsi la libration des
neurotransmetteurs inhibiteurs GABA (acide gamma-
amino-butyrique) et glycine ce qui provoque une
dsinhibition centrale des motoneurones . Les neurones
sont anormalement excitables et il apparat des contrac-
tures musculaires anarchiques. La leve de linhibition
des motoneurones concerne galement linnervation
rciproque et il existe donc des contractures simultanes
des muscles agonistes et antagonistes.
Diagnostic
Il sagit dun diagnostic clinique : les explorations com-
plmentaires sont inutiles et retarderaient le transfert du
patient en unit de soins intensifs. Toute effraction cutano-
muqueuse peut tre en cause, la porte dentre ntant
Le ttanos a pratiquement disparu des pays pourvus
dun bon programme de vaccination. La maladie y est
rare mais reste greve dun taux de mortalit lev
(30 % en France en 1997) car elle survient le plus souvent
sur des terrains fragiliss. Vingt-neuf cas de ttanos
gnralis ont t dclars en France en 1997 (Institut
de veille sanitaire), 86 % concernaient des sujets gs de
plus de 70 ans, plus souvent des femmes. Entre janvier
et novembre 1998, lInstitut de veille sanitaire a enregistr
19 cas de ttanos gnralis. Pour les pays de bas niveau
socio-conomique, notamment africains, le ttanos
demeure un rel problme de sant publique. La prise en
charge est lourde et onreuse et la couverture vaccinale
est trs insuffisante (expliquant latteinte privilgie des
nouveau-ns, des enfants et des adultes jeunes sans pr-
dominance de sexe). Grce des campagnes de vaccina-
tion grande chelle, lUNICEF a enregistr ces der-
nires annes une baisse significative des cas de dcs
par ttanos chez les nouveau-ns (360 000 en 1990
contre 224 000 en 1998), mais le ttanos reste dans les
pays en dveloppement une cause frquente de dcs.
Physiopathologie
Le germe en cause est le Clostridium tetani ou bacille de
Nicolaer. Bacille gram-positif anarobie strict, il sagit
dune bactrie ubiquitaire, commensale du tube digestif
Ttanos
Physiopathologie, diagnostic, prvention
DR Magali CIROLDI, DR Bertrand GACHOT
Service des maladies infectieuses et tropicales (Pr B. Dupont ), hpital de lInstitut Pasteur, 75724 Paris Cedex 15.
0Le ttanos est une toxi-infection neurotrope
non immunisante dclaration obligatoire.
Son incidence est faible en France, mais reste
importante dans les pays en dveloppement.
La maladie est caractrise par une contracture
musculaire gnralise sur laquelle se greffent
des spasmes toniques. Le premier symptme
est, en rgle gnrale, le trismus. Le diagnostic
est uniquement clinique. La prise en charge
systmatique en ranimation a rduit le taux
de mortalit, mais celui-ci reste lev du fait
de complications infectieuses nosocomiales
et de dcubitus.
La prvention du ttanos repose sur la vaccination
(seule susceptible dradiquer la maladie).
parfois pas retrouve. Le plus souvent, il sagit de plaies
minimes (type charde) ou ngliges, parfois de plaies
chroniques telles que les ulcres variqueux et artriels,
les tumeurs cutanes ncroses. Dans les pays en
dveloppement, labsence de vaccination des mres
et dans certains cas lapplication de substances sur
la plaie ombilicale la naissance lors de rituels sont
responsables du ttanos nonatal. Il en va de mme pour
les plaies lies la circoncision, lexcision, et les
injections intramusculaires, notamment de quinine
(produit provoquant une ischmie tissulaire favorisant
la diminution du potentiel doxydorduction). On peut
enfin citer les cas de ttanos post-partum, post-abortum
et postopratoires.
Trismus
Dans la majorit des cas, le trismus qui apparat
aprs une incubation moyenne de 15 jours est le
premier symptme de la maladie. Le trismus correspond
une contraction des muscles massters et temporaux
qui se manifeste par une limitation de louverture
buccale progressivement croissante, aboutissant terme
limpossibilit de salimenter et de parler. Toute
tentative douverture de la bouche aggrave la sympto-
matologie. Il sagit du signe classique de labaisse-
langue captif (lexamen buccal avec un abaisse-langue
provoque une contracture invincible des muscles de la
mandibule). Le trismus du ttanos est par ailleurs peu
douloureux, bilatral, permanent et ne saccompagne
pas ou peu de fivre. La conscience est parfaitement
conserve.
Les diagnostics diffrentiels de trismus sont des dia-
gnostics dlimination. Dans les causes locales, plus
latteinte est postrieure, plus le trismus est intense ;
il est dans ce cas unilatral et atypique.
1. Causes locales
Causes infectieuses : elles regroupent les atteintes
dorigine dentaire (atteinte des molaires principale-
ment), amygdalienne (phlegmon de la loge amygdalien-
ne), cervico-faciale (ostite, gingivite) et larthrite tem-
poro-mandibulaire. Cette dernire peut tre satellite
dun foyer infectieux, ractionnelle une infection
gonococcique, dorigine rhumatismale ou secondaire
une srothrapie htrologue.
Causes traumatiques : elles concernent les atteintes
des muscles lvateurs de la mandibule, directe par
embrochement ou par contigut lors dun hmatome, et
les atteintes de larticulation, notamment dans les frac-
tures condyliennes.
Causes tumorales : elles sont primitives ou mtasta-
tiques, mais le trismus en est une manifestation tardive.
2. Causes gnrales
Il faut retenir : les atteintes protubrantielles dorigine
vasculaire, dgnrative, tumorale ou infectieuse ; lin-
toxication par la strychnine ; les neuroleptiques.
volution initiale
Aprs les muscles massters, les contractures stendent
aux muscles superficiels de la face et du cou caractri-
sant le rictus sardonique (le patient semble sourire).
Linvasion est le temps coul entre le 1
er
symptme et
latteinte des muscles de la nuque et du tronc. Quand ces
groupes musculaires sont atteints, le ttanos est dit
gnralis. Lextension progresse vers les muscles para-
vertbraux donnant une intense lordose lombaire (ou
opisthotonos) permettant classiquement de passer une
main entre le lit et le dos du patient. Latteinte des
muscles thoraciques limite les mouvements respira-
toires. La rigidit des muscles abdominaux est similaire
la contracture abdominale de la pritonite et peut faire
hsiter le diagnostic entre pritonite et ttanos aprs une
chirurgie abdominale. Les membres suprieurs sont en
flexion, les membres infrieurs en extension.
La contracture des muscles stris est permanente mais
ne constitue pas la seule manifestation du ttanos. Des
spasmes musculaires paroxystiques peuvent apparatre
soit demble (il sagit alors dun lment de mauvais
pronostic) soit secondairement, quand le ttanos est
gnralis. Ils sont le plus souvent localiss sur le
membre o se situe la plaie. Les spasmes toniques sont
dclenchs et exacerbs par des stimulations physiques
comme le bruit, la lumire, les efforts de dglutition et la
mobilisation du patient. Ils sont brefs mais douloureux
et dans des cas svres, leur rptition rapproche
conduit un tat de mal ttanique. Les spasmes muscu-
laires au niveau des tractus digestif et respiratoire sont
responsables de manifestations graves, voire fatales
telles que :
la dysphagie, qui saggrave lors des stimulations
mcaniques (mastication, dglutition, sonde naso-
gastrique), et interdit toute alimentation orale ;
la dyspne et lapne, conscutives un spasme muscu-
laire thoracique ou un spasme de la glotte, peuvent
conduire un arrt respiratoire ;
une hyperractivit sympathique peut enfin apparatre
dans le ttanos gnralis, associant des sueurs
profuses, une hyperthermie, une tachycardie, des pics
hypertensifs, voire un collapsus cardiovasculaire.
Formes cliniques
Le ttanos peut ntre localis qu un segment du
corps, quel quil soit, et se gnraliser secondairement.
Latteinte isole dun membre est de bon pronostic mais
exceptionnelle.
Le ttanos cphalique de Rose est provoqu par une
plaie de la face, il se manifeste par un trismus, une rai-
deur de nuque, et une paralysie faciale priphrique, le
plus souvent du mme ct que la plaie (plus rarement
par une paralysie bilatrale si la plaie est mdiane).
Le ttanos ophtalmoplgique de Worms, secondaire
une blessure au niveau de lorbite se traduit clinique-
ment par des paralysies oculomotrices et une paralysie
faciale priphrique, homolatrales leffraction cutane.
T T ANOS
Infectieuses nosocomiales
Il sagit essentiellement des infections du parenchyme
pulmonaire favorises par lencombrement bronchique,
la diminution de lampliation thoracique, linefficacit
de la toux, les fausses routes, la paralysie diaphragma-
tique, la ventilation mcanique et la sdation ven-
tuelles. Par ailleurs, les infections urinaires et les infec-
tions sur cathter sont frquentes.
Mtaboliques
Elles sont lies lhypercatabolisme, provoquant une
dnutrition intense, et la rhabdomyolyse.
Gastro-intestinales
Lilus paralytique et la dilatation gastrique sont
frquents et aggravs par la sdation. Lhmorragie
digestive sur ulcre de stress est plus rare.
Osseuses
Les fractures tassements des corps vertbraux sont rares
mais peuvent se voir dans les ttanos graves lors des
spasmes toniques. Des ossifications para-articulaires
sont possibles.
Traitement
Curatif
Le traitement curatif est uniquement symptomatique.
Tout patient suspect de ttanos doit tre transfr dans
un service de ranimation. Tant que le patient nest pas
sous sdatif, une ambiance calme et peu lumineuse est
favoriser autant que possible. Lalimentation entrale
(orale ou par sonde nasogastrique) est proscrire au
moins dans un 1
er
temps. La voie entrale est par contre
prfre en cas de ventilation artificielle.
Le traitement de la porte dentre est impratif (excision
de tissus ncross, parage de la plaie, ablation du corps
tranger). La dsinfection se fait par un driv iod. On
instaure galement une antibiothrapie pour diminuer la
production de la toxine ttanique (pnicilline G ou
mtronidazole pendant 10 j).
La srothrapie na pas deffet sur la toxine dj fixe,
son utilisation au cours du traitement curatif est contro-
verse. Au srum htrologue dorigine quine, on
prfre les immunoglobulines dorigine humaine, moins
allergisantes. La voie intramusculaire est la plus utilise,
la voie intrathcale nayant pas fait la preuve de sa
supriorit.
Par ailleurs, la vaccination antittanique est dbute car
la maladie nest pas immunisante (1
re
injection intra-
musculaire danatoxine, 2
e
injection 1 mois plus tard).
Le traitement myorelaxant est lun des principaux axes
de la prise en charge du ttanos. Les benzodiazpines, et
Le ttanos nonatal est frquent dans les pays en
dveloppement, et particulirement grave, avec une
mortalit atteignant 80 %. La contamination est le plus
souvent ombilicale. Le signe le plus prcoce au 7
e
jour
est une difficult la succion. La gnralisation des
contractures ne diffre pas de la forme adulte.
Facteurs pronostiques
Les facteurs de mauvais pronostic ont t dfinis lors de
la Confrence internationale de Dakar. En plus de lge
lev et des tares viscrales associes, interviennent les
dures dincubation et dinvasion, la porte dentre, la
prsence de fivre et (ou) de paroxysmes, et la frquence
cardiaque (tableau I).
Facteurs
pronostiques
0 point 1 point
Incubation (jours)
Invasion (jours)
Porte dentre
Paroxysmes
Temprature (C)
Frquence
cardiaque(batt/min)
K adulte
K nouveau-n
< 7
< 2
ombilicale, utrine,
brlure, fracture
ouverte, interven-
tion chirurgicale,
injection intra-
musculaire
Prsents
> 38,4
< 120
> 150
> 7 ou inconnue
> 2 ou inconnue
Autre(s)
ou inconnue
Absents
< 38,4
> 120
< 150
Score de Dakar
TABLEAU I
Complications
Respiratoires
La rigidit des muscles respiratoires est responsable de
troubles ventilatoires (encombrement bronchique, at-
lectasies). Par ailleurs, le spasme glottique peut conduire
larrt respiratoire tout moment. Il faut enfin tre
attentif aux complications habituelles de la ventilation
artificielle (pneumopathie nosocomiale, pneumothorax,
pneumomdiastin, fistule sotrachale).
Cardiovasculaires
Le syndrome dysautonomique est lapanage des formes
les plus graves, il peut tre la cause de mort subite
(trouble du rythme ventriculaire, bradypne extrme).
Les patients (surtout les plus gs) sont galement expo-
ss aux complications thromboemboliques, principales
causes de dcs.
notamment le diazpam (Valium), sont trs largement
utilises pour le contrle des spasmes. Ce sont des mol-
cules myorelaxantes mais aussi anticonvulsivantes,
anxiolytiques et sdatives. Si les spasmes ne sont pas
contrls, on peut avoir recours aux analgsiques centraux
(tels que le Fentanyl) et aux curares (bromure de pancu-
ronium). Ils ncessitent une assistance respiratoire
(intubation nasotrachale ou trachotomie) mise en
place au cours dune anesthsie gnrale, pour limiter le
spasme glottique. Certains traitements nont pas encore
fait totalement la preuve de leur efficacit :
le baclofne intrathcal qui est GABA-agoniste permet
un contrle des paroxysmes musculaires mais entrane
une dpression centrale pouvant tre responsable de coma
et de quadriplgie ; son utilisation reste discute ;
le dantrolne par voie intraveineuse est encore en cours
dvaluation.
La prvention et le traitement des complications, notam-
ment infectieuses, sont primordiaux. La prophylaxie de la
maladie thromboembolique est systmatique par hparine
de bas poids molculaire. Le traitement du syndrome dys-
autonomique fait appel aux -bloquants et la clonidine.
Prventif
Il sagit de la mesure la plus importante. Le vaccin anti-
ttanique a une efficacit totale pendant 10 ans. Le ttanos
ne concerne que les sujets non vaccins ou nayant pas
effectu leur dernire injection de rappel. Le vaccin est
fraction antignique, anatoxinique. Lexotoxine subit
une dtoxification par le formol, la transformant en
anatoxine. Elle perd alors son pouvoir toxique mais
conserve un pouvoir antignique. La vaccination est
obligatoire chez lenfant (ralisable ds lge de 2 mois).
Le vaccin antittanique est alors souvent associ aux
vaccins injectables contre la diphtrie, la poliomylite,
la coqueluche et lHmophilus influenz. La vacci-
nation antittanique est galement obligatoire chez le
personnel de sant et chez les militaires. Elle est recom-
mande chez ladulte, notamment chez les sujets voya-
geant ou sjournant dans les pays de bas niveau socio-
conomique. Ce vaccin na pas de contre-indication.
Chez lenfant, on ralise 3 injections intramusculaires
1 mois dintervalle, puis un rappel 1 an, un rappel tous
les 5 ans jusqu 21 ans, enfin tous les 10 ans. Pour un
adulte non vaccin, ou si le dernier rappel date de plus
de 10 ans, on propose une vaccination de 2 injections
1 mois dintervalle, puis rappel 1 an, et tous les 10 ans
(sans limite dge).
En cas de plaie, il faut vrifier le statut vaccinal du
patient et raliser le traitement de la porte dentre : net-
toyage, dsinfection de la plaie, ablation des corps
trangers, ventuelle exploration chirurgicale de la plaie
si besoin. Limmunoprophylaxie doit tre systmatique-
ment envisage et adapte la situation (tableau II).
Le ttanos est une maladie dclaration obligatoire
(n
o
20). Seuls les cas de ttanos gnralis doivent tre
signals. Le ttanos peut tre reconnu comme maladie
professionnelle (travaux dans les gouts, et au contact
danimaux). En France, les taux dincidence et de morta-
lit diminuent danne en anne grce une couverture
vaccinale importante. Alors quil existe une vaccination
prventive efficace, le ttanos tue de nombreux enfants
et adultes dans les pays en dveloppement, constituant
un vritable flau. Les spores de Clostridium tetani tant
ubiquitaires, leur radication est impossible. Les efforts
doivent donc se porter sur la vaccination (de masse ou
cible sur les femmes enceintes). La gnralisation des
rgles lmentaires dasepsie (lavage des mains, strili-
sation du matriel chirurgical) et lapplication de
topiques antiseptiques sur les plaies ombilicales sont
galement essentielles, mais de ralisation pratique
difficile sur le terrain. I
T T ANOS
Le traitement curatif de la maladie
ttanique est uniquement symptomatique
et repose sur les myorelaxants (notamment
sur les benzodiazpines).
La mortalit teste leve malgr la prise
en charge en ranimation.
La vaccination confre une protection absolue
pendant 10 ans. Une campagne de vaccination
de grande envergure permettrait dradiquer
la maladie.
Demazire J, Sassy JM. Le ttanos. In : Sassy JM (ed). Ranimation
tropicale. Paris : Arnette, 1997 ; XIV (482) : 73-94
Vachon F. Ttanos. In : Encyclopdie mdico-chirurgicale (Paris,
France). Urgences 24037 B10. 3-1985 : 1-5.
POUR EN SAVOIR PLUS
Vaccination Risque
modr
Risque
important*
Complte prouve
Dernier rappel
K 5 10 ans
K > 10 ans
Incomplte
Absente
ou douteuse
rien
rappel de vaccin
rappel de vaccin
rappel de vaccin
rappel de vaccin
rappel de vaccin
+ Ig 250 UI
rappel de vaccin
+ Ig 250 UI
rappel de vaccin
+ Ig 500 UI
Immunoprophylaxie
TABLEAU II
* : plaies souilles, brlures tendues, avortement septique.
Ig : immunoglobulines dorigine humaine.
B 194
Diagnostic
Donnes cliniques
1. Toxoplasmose crbrale
Dans 90 % des cas, la ractivation de Toxoplasma gondii
a lieu au niveau crbral, conduisant progressivement
la formation dun ou plusieurs abcs crbraux collects.
Linstallation des manifestations est habituellement pro-
gressive, en lespace de plusieurs jours ou semaines.
Une volution plus aigu de quelques jours est plus rare-
ment observe. Exceptionnellement, les manifestations
cliniques sont absentes, la toxoplasmose crbrale tant
rvle par limagerie.
Le tableau clinique le plus vocateur associe un syndrome
infectieux et des signes dencphalite collecte (abcs
crbraux) : fivre (prsente dans 60 70 % des cas),
cphales (la moiti des cas environ), troubles de la
conscience de degr variable, parfois convulsions, et
(ou) signes neurologiques focaux. Les signes focaux
sont trs polymorphes, en fonction de la localisation du
ou des abcs, au niveau des voies motrices, sensitives,
sensorielles, ou crbelleuses. Parfois, cest lun de ces
signes, isol, qui rvle la maladie.
2. Toxoplasmose extracrbrale
Dans 10 % des cas, la toxoplasmose est une maladie
extracrbrale. Les manifestions cliniques sont trs
diverses :
fivre, altration de ltat gnral, en cas de toxo-
plasmose dissmine ;
baisse de lacuit visuelle en cas de toxoplasmose
choriortinienne ;
fivre, dyspne, toux, pouvant voluer vers un
syndrome de dtresse respiratoire aigu, en cas de
toxoplasmose pulmonaire ;
syndrome dpanchement pricardique, en cas de
toxoplasmose pricardique ;
tachycardie, signes dinsuffisance cardiaque rvla-
teurs dune myocardite ;
douleurs musculaires en cas de localisation musculaire.
Les formes extracrbrales doivent faire rechercher une
localisation intracrbrale associe, asymptomatique au
plan clinique, par une exploration radiographique du
Linfection crbrale Toxoplasma gondii (toxoplasmose
crbrale) tait (en termes de frquence) la 2
e
infection
opportuniste au cours du sida en France jusquen 1996.
Elle est due un parasite ubiquitaire Toxoplasma gondii.
En France, o la sroprvalence, de 60 70 %, est parmi
les plus leves du monde, un quart des patients dvelop-
paient une toxoplasmose au stade dimmunodpression
avance de linfection par le virus de limmundficience
humaine (VIH). Cette toxoplasmose tait la consquence
de la ractivation de Toxoplasma gondii du fait de la
dfaillance de limmunit cellulaire. Les progrs dans le
domaine de la prophylaxie primaire (depuis 1992) et
lavnement des traitements antirtroviraux hautement
actifs (en 1996) ont permis de rduire considrablement
le nombre de cas de toxoplasmose crbrale.
Toxoplasmose crbrale
chez un sujet infect par le VIH
Diagnostic, volution, traitement et prvention
PR Catherine LEPORT, DR Xavier DUVAL
Service des maladies infectieuses et tropicales, groupe hospitalier Bichat-Claude-Bernard, 75877 Paris Cedex 18.
Toxoplasma gondii est un parasite ubiquiste,
avec un taux dinfestation de 60 70 %
en France. La primo-infection, le plus souvent
dans lenfance, est souvent asymptomatique.
Toxoplasma gondii persiste sous forme latente
(kyste) dans lorganisme aprs la primo-infection
(cerveau, cur, muscle, rtine). Cet tat
dquilibre est contrl par limmunit cellulaire.
La ractivation de ces formes latentes
du parasite, du fait de la baisse de limmunit,
survient pour des taux de lymphocytes
CD4 < 200/mm
3
, le plus souvent < 100/mm
3
(immunodpression prononce).
La forme la plus frquente de toxoplasmose
chez les patients infects par le virus
de limmunodficience humaine (VIH)
est lencphalite collecte (abcs).
La toxoplasmose est la cause la plus frquente
dabcs crbraux chez les patients infects
par le VIH en France.
Les images dabcs crbral, unique
ou multiples, au scanner ou en imagerie
par rsonance magntique, sont hautement
suggestives dans le contexte de linfection
par le VIH (principal diagnostic diffrentiel :
lymphome crbral).
systme nerveux central. Il nest pas rare que ces formes
extracrbrales soient peu parlantes au plan clinique et
de dcouverte anatomique lors de lautopsie.
Linterrogatoire est capital. La notion dune prophylaxie
primaire antrieure bien suivie par le cotrimoxazole est
un argument fort contre le diagnostic. Linterrogatoire
attentif doit donc rechercher si la prise de la prophylaxie
a t rgulire. Linterruption ou lirrgularit des prises
durant plusieurs jours est par contre un lment compa-
tible avec le diagnostic.
Examens paracliniques
1. Scanner crbral
Il met en vidence des images vocatrices dans la quasi-
totalit des cas. Lanomalie la plus caractristique est
limage dun abcs crbral : prise de contraste annulaire
ou nodulaire au sein dune hypodensit (figure). Ces
abcs sont demble multiples (dans prs de deux tiers
des cas), pouvant tre associs des signes de compression
et refoulement des cavits ventriculaires, dengagement.
2. Rsonance magntique nuclaire (RMN)
Elle serait plus sensible pour visualiser les lsions. Elle
peut en particulier montrer des anomalies l o le scanner
est normal. Laspect est celui dun abcs sous la forme
dun hyposignal en squence T1 avec prise de gado-
linium, et hypersignal en squence T2. Les images
scannographiques ou de rsonance magntique nuclaire
sont actuellement le principal critre du diagnostic de
toxoplasmose. En effet, lorsquelles sont vocatrices, le
traitement antiparasitaire est dbut demble.
3. Ponction lombaire
Un argument diagnostique pourrait tre apport par la
mise en vidence dune production intrathcale danti-
corps contre Toxoplasma gondii, lorsquune ponction
lombaire est ralise. En fait, celle-ci est trs souvent
contre-indique, du fait de lexistence de masses intra-
crniennes, avec dme priphrique, exposant au
risque dengagement crbral. Cela explique que devant
toute suspicion clinique de toxoplasmose, un scanner ou
une imagerie par rsonance magntique doivent tre
effectus avant la ponction lombaire.
4. Examens parasitologiques
La srologie est positive dans la plupart des cas. Elle nest
vraiment utile que si elle est ngative (soit dans environ
5 % des cas), cartant alors avec une forte probabilit le
diagnostic de toxoplasmose (valeur prdictive ngative).
La mise en vidence directe du parasite est rarement
effectue. Elle peut se faire par culture cellulaire ou ino-
culation lanimal. La parasitmie est rare (7 % des cas)
au cours de la toxoplasmose crbrale. Son intrt pour
le diagnostic des formes extracrbrales est valuer.
La mise en vidence du parasite au niveau des abcs
crbraux ncessite labord de ce tissu par biopsie.
Les techniques de dtection des antignes parasitaires et
damplification gnique nont pas dmontr leur intrt.
5. Prlvements tissulaires
La biopsie chirurgicale de tissu crbral effectue lors
des premires observations de toxoplasmose a t
abandonne du fait dun taux lev de complications. La
biopsie strotaxique (aiguille fine avec guidage par
imagerie) est une technique moins invasive, mais qui
nest pas non plus totalement dnue deffets secon-
daires. Elle est rserve des situations de diagnostic
incertain, essentiellement aprs chec dun traitement
dpreuve. Exceptionnellement, le parasite a pu tre mis
en vidence par biopsie dautres tissus (ganglionnaire,
mdullaire, hpatique).
6. Examen histopathologique
La toxoplasmose ralise des lsions inflammatoires,
parfois accompagnes de ncrose, au sein desquelles le
parasite est visible en coloration standard de May-
Grnwald-Giemsa.
La dtection est amliore par lutilisation dune coloration
immunohistochimique utilisant des anticorps spcifiques
antiparasitaires marqus.
Il se pose devant toute manifestation neurologique chez
un patient infect par le VIH.
Le lymphome crbral est le principal diagnostic dif-
frentiel de la toxoplasmose crbrale. Ni les donnes
cliniques, ni les images radiologiques (image plus souvent
unique dans le lymphome) ne les distinguent de faon
formelle. En labsence de rponse au traitement spci-
fique antitoxoplasmique, le diagnostic histologique est
le seul lment permettant daffirmer le lymphome.
Dautres infections peuvent raliser des abcs intra-
crbraux : tuberculose, cryptococcose, nocardiose. Le
diagnostic de ces infections peut tre port lorsquil
existe des localisations extracrbrales. Les abcs
T OXOP L AS MOS E C R B R AL E CHE Z UN S UJ E T I NF E CT P AR L E V I H
Image caractristique de toxoplasmose crbrale au
scanner. Hypodensit contenant en son sein une prise de
contraste annulaire.
peut conduire une dtresse respiratoire, favorisant la
survenue dautres complications nosocomiales.
Aprs la cure du 1
er
pisode, il existe un risque de rechute
favoris par la mauvaise observance du traitement den-
tretien. Il a en effet t montr quen labsence de celui-
ci et si limmunodpression persiste, le risque de rechute
est de lordre de 5 20 %. Les rechutes peuvent siger
dans le mme territoire que lpisode initial, mais
presque toujours saccompagnent de nouvelles localisa-
tions intracrbrales.
Traitement
Traitement curatif
Le traitement anti-infectieux est urgent et impratif.
Il est institu ds les rsultats de lexamen radiologique
(scanner ou rsonance magntique nuclaire) qui
doivent tre transmis immdiatement. Il sagit donc
dans la plupart des cas dun traitement empirique mis
en route sans avoir avec certitude identifi le parasite
responsable.
1. Traitement de rfrence
Cest lassociation pyrimthamine-sulfadiazine (Malocide-
Adiazine). Il est utilis en premire intention en labsence
de contre-indication (allergie connue). La posologie,
aprs une dose de charge de 200 mg pendant les
premires 24 heures, est de 50 75 mg/j soit 1 mg/kg/j
de pyrimthamine par voie orale, et 4 6 g/j soit
100 mg/kg/j de sulfadiazine en 4 prises par voie orale.
Les effets secondaires sont frquents (prs de 60 % des
cas) : cytopnie (touchant une ou plusieurs lignes san-
guines), ruption cutane, fivre. Ils peuvent ncessiter
linterruption de lun, voire des 2 mdicaments pour une
dure variable. Le risque de cristallurie, voire dinsuf-
fisance rnale due aux sulfamides, doit tre prvenu par
une alcalinisation suffisante au cours du traitement.
La dure du traitement dattaque est au minimum de
3 semaines, en cas de rmission complte. Dans la
plupart des cas, 6 8 semaines sont ncessaires.
2. Autres traitements
Ils sont utiliss demble lorsque le traitement de
rfrence ne peut tre employ, ou en relais lorsquun
effet secondaire a ncessit son interruption.
Pyrimthamine-clindamycine (Dalacine) : la posologie
de pyrimthamine est la mme que dans le schma
standard, celle de la clindamycine est de 2,4 g/j per os.
Lefficacit est proche de celle du traitement de rfrence.
Les principaux effets secondaires de la clindamycine
sont : fivre, ruption, troubles digestifs, colite pseudo-
membraneuse Clostridium difficile.
Pyrimthamine-clarithromycine : pyrimthamine
(mme posologie que prcdemment), clarithromycine
2 g/j per os, value seulement dans une tude pilote.
Atovaquone (Wellvone) : posologie 750 mg 4 fois par
jour par voie orale, value seulement dans une tude pilote.
pyogne (streptocoque, bacilles gram-ngatifs, ana-
robies) sont exceptionnels. Dans certains cas, seule
labsence de rponse au traitement spcifique anti-
toxoplasmique, conduisant la biopsie, peut permettre
de redresser le diagnostic.
Les encphalites diffuses VIH, cytomgalovirus,
leuco-encphalite multifocale progressive papovavirus,
se traduisent souvent par des manifestations neuro-
logiques sans signe de localisation. Les explorations
radiographiques mettent en vidence des lsions diffuses
du systme nerveux central qui les diffrencient habi-
tuellement aisment des lsions localises de toxoplas-
mose. Cependant, au dbut, ces encphalites peuvent se
prsenter sous forme localise. Exceptionnellement, la
toxoplasmose se prsente sous forme dune encphalite
diffuse sans image dabcs lexamen radiologique.
volution
volution favorable
Sous traitement adapt, lvolution est favorable dans 70
80 % des cas. La temprature se normalise ds les pre-
miers jours, les signes neurologiques sattnuent plus
lentement, en 4 6 semaines, disparaissant totalement,
ou laissant des squelles de gravit extrmement
variable.
Limage radiologique samliore galement de faon
souvent retarde, par rapport la clinique, jusqu la
normalisation, ou la persistance dimages squellaires,
pouvant se calcifier.
Le scanner ou la rsonance magntique nuclaire sont
habituellement recontrls vers la 3
e
semaine. Il est
recommand dutiliser le mme type dexamen que
celui ralis avant traitement pour pouvoir comparer les
images observes. Si lensemble des anomalies na pas
rtrocd ce stade, le traitement est poursuivi jusqu
un nouveau contrle effectu aprs 6 8 semaines.
Au dcours du traitement, il faut sassurer de la dclaration
obligatoire de la maladie sida aux autorits sanitaires si
cela nest pas dj fait, de la mise en route de la prophy-
laxie secondaire, de la mise en route ou de la poursuite
dun traitement antirtroviral.
volution dfavorable
Lvolution spontane en labsence de traitement se fait
vers laugmentation progressive de la taille des lsions,
la survenue dune hypertension intracrnienne, se com-
pliquant dengagement et du dcs du patient.
Lvolution peut tre dfavorable, mme en cas de
traitement adapt.
La mortalit au cours dun pisode aigu de toxoplasmose
crbrale trait est de lordre de 25 %. Dans un certain
nombre de cas, les signes neurologiques ne samliorent
pas, voire saggravent aprs le dbut du traitement et un
contrle radiologique est alors ncessaire prcocement
vers le 10
e
jour. Laggravation des troubles de la conscience
3. Mdicaments associs
Ce sont :
lacide folinique qui pourrait limiter les effets hmato-
toxiques de la pyrimthamine la posologie de 10
20 mg/j ;
les corticostrodes qui sont indiqus en cas de
troubles graves de la conscience, ddme crbral
important au scanner ;
les anticonvulsivants qui sont indiqus chez les
patients ayant eu des convulsions.
4. Traitement antirtroviral
Si la toxoplasmose inaugure linfection par le VIH,
un traitement antirtroviral doit tre mis en route. Ce
traitement doit rpondre aux recommandations en cours
concernant les stratgies thrapeutiques dans linfection
par le VIH : actuellement une trithrapie comportant
lassociation de 2 nuclosides inhibiteurs de transcriptase
inverse et un inhibiteur de protase ou plus rarement un
inhibiteur non nuclosidique de la transcriptase inverse.
Si le patient tait dj sous traitement antirtroviral lors
de la survenue de la toxoplasmose, celle-ci tmoigne
dun chec clinique du traitement anti-VIH et invite
modifier ce dernier, si cela est possible, en utilisant de
nouveaux antirtroviraux que le patient navait pas reus
pralablement, ou, du moins, rcemment.
Prophylaxie secondaire
Elle est indique aprs tout premier pisode de toxoplas-
mose, pour viter la survenue dune rechute.On estime
que le risque de rechute est de 50 80 % en labsence de
traitement. Le traitement dentretien permet de rduire
ce risque environ 20 %. Le traitement doit tre poursuivi
de faon ininterrompue, vie. Les posologies danti-
infectieux sont approximativement rduites de moiti.
Ainsi, le traitement de rfrence est lassociation pyri-
mthamine-sulfadiazine : pyrimthamine 25 50 mg/j,
sulfadiazine 2 3 g/j. Il protge galement contre la
pneumocystose. En alternative, la clindamycine peut
tre utilise la dose de 1,2 g/j. Lintrt du cotrimo-
xazole a t suggr dans quelques tudes.
Sous traitement antirtroviral efficace, lamlioration du
statut immunovirologique peut conduire une relative
restauration immunitaire. Les lymphocytes CD4 des
patients, environ 50/mm
3
au moment de la toxoplamose
crbrale, peuvent augmenter quelquefois jusqu plus
de 300/mm
3
. La question est de savoir si, chez de tels
patients ayant une charge virale indtectable, et une
restauration immunitaire stable, la prophylaxie secon-
daire de la toxoplasmose peut tre allge.
Elle a pour but dviter la survenue dune toxoplasmose
chez les patients risque, cest--dire ayant un taux de
lymphocytes CD4 infrieur 200/mm
3
. Le risque est
nettement major pour des lymphocytes CD4 infrieurs
100/mm
3
. Ce risque concerne les patients ayant des
anticorps contre Toxoplasma gondii. Chez les patients
srongatifs pour le parasite, la prophylaxie a pour
objectif dviter lacquisition du parasite et repose sur
des recommandations : viter le contact avec les chats,
la terre, manger la viande suffisamment cuite ou congele.
Chez les patients risque de toxoplasmose, des facteurs
de risque plus prcis ont t mis en vidence : un titre
danticorps suprieur 150 UI/mL serait associ un
risque 3 fois plus lev de survenue de toxoplasmose
crbrale. Il est possible galement que le profil des
anticorps, tudi en western blot, contribue dfinir ce
risque (la prsence de certaines bandes semble associe
un risque accru de survenue de linfection).
Lassociation trimthoprime-sulfamthoxazole (Bactrim)
est le traitement prophylactique recommand de premire
intention (480 mg/j ou 960 mg/j). Ce traitement assurerait
galement la prophylaxie primaire de la pneumocystose.
Il a t rcemment montr que 1 comprim de Bactrim
faible (480 mg/j) a un effet de prvention identique
1 comprim de Bactrim fort (960 mg/j), mais est associ
une moindre survenue deffets secondaires de type
fivre et rash, imputables au cotrimoxazole. Linto-
lrance au Bactrim concerne en effet 30 % des patients,
le mdicament devant tre interrompu, tant donn le
risque de toxicit majeure dvolution potentiellement
fatale. Lassociation pyrimthamine 50 mg 1 fois/semaine
+ dapsone 50 mg/j est efficace pour prvenir la toxoplas-
mose et la pneumocystose, mais doit tre interrompue,
pour effet secondaire, chez 25 % des patients. Les autres
traitements, pyrimthamine seule, atovaquone, sont en
cours dvaluation. I
T OXOP L AS MOS E C R B R AL E CHE Z UN S UJ E T I NF E CT P AR L E V I H
Le traitement dpreuve est licite chez
un patient sropositif pour Toxoplasma gondii :
toute lsion intracrbrale circonscrite,
chez un patient sropositif pour le VIH
immunodprim est une toxoplasmose crbrale
jusqu preuve du contraire et doit faire
dbuter sans attendre le traitement spcifique.
Le traitement dattaque comporte
lassociation synergique de pyrimthamine
200 mg/j pendant 24-48 h, puis 50-75 mg/j per os,
et sulfadiazine 4 6 g/j per os pour 3 6 semaines.
Le diagnostic est confirm, a posteriori,
sur lvolution favorable (clinique
et radiologique par 2 explorations comparatives
3-6 semaines) sous traitement spcifique
dpreuve. En cas dchec du traitement
spcifique, un prlvement in situ par biopsie
strotaxique est discuter.
Une rcidive survient dans 50 80 %
des cas en labsence de traitement dentretien,
do la prophylaxie secondaire systmatique.
B 200
Vaccinations
Bases immunologiques et microbiologiques, indications, contre-indications, accidents,
efficacit (calendrier et caractre obligatoire des vaccinations exclus)
PR Philippe Henri LAGRANGE
Service de microbiologie, hpital Saint-Louis, UFR de mdecine Lariboisire-Saint-Louis, 75475 Paris Cedex 10.
Lobjectif de toute vaccination est dinduire,
chez le plus grand nombre dindividus
dune communaut, une protection secondaire
individuelle vis--vis de la pathologie infectieuse
cible par le vaccin afin den diminuer
la morbidit et la mortalit. Dans certaines
circonstances, en fonction de lagent pathogne
cibl et de son domaine pathologique,
la vaccination peut tre considre comme
altruiste : elle a un but communautaire
sur le court terme, qui est de limiter
la circulation de lagent pathogne
dans les populations risque. Son ultime but
est lradication de lagent pathogne
sur lensemble de la plante. Ce dernier
aspect a t ralis en 1979 avec la vaccination
antivariolique. Le prochain virus cibl est celui
de la poliomylite.
Les termes de vaccination et de vaccin ont t
adopts sous limpulsion de Louis Pasteur
en reconnaissance des travaux de Jenner
qui a introduit pour la premire fois (1796)
lutilisation dun virus non pathogne chez
lhomme (le virus de la vaccine: le cowpox)
dans la lutte contre la variole.
Ladministration dun ou de plusieurs vaccins
chez un individu et dans une collectivit donne
doit tre planifie en fonction de diffrentes
contraintes : ge, rythme des injections, type
de vaccins, et rponses immunitaires.
Ladministration des vaccins est alors intgre
dans ce qui est appel un programme
de vaccination. Pour un individu donn,
ce programme est un calendrier de vaccinations
qui intgre les diffrents vaccins administrer,
les doses et les dates des injections. En France,
il est rvis annuellement et sapplique
en majorit aux enfants.
Points Forts comprendre Bases immunologiques
et microbiologiques
Bases immunologiques
1. Systme immunitaire
Il sagit dune organisation de cellules et de molcules
ayant un rle spcialis dans la dfense contre les
infections. Il existe 2 types de rponses diffrentes vis-
-vis des micro-organismes pathognes. Les rponses
innes (ou naturelles) se dveloppent de faon identique
et chaque rencontre vis--vis des diffrents agents
pathognes. Les rponses acquises (ou adaptatives)
samliorent au fur et mesure des expositions avec le
mme agent pathogne. Ces dernires incluent des
effecteurs humoraux (les anticorps [Ac]) produits par
les lymphocytes B (bursodpendants) et des effecteurs
cellulaires reprsents en majorit par les lymphocytes
T (thymodpendants) dits de coopration (T. helper
[Th]) et les lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T
lymphocytes [CTL]).
Gnralits
Les rponses innes utilisent des cellules phagocytaires
dites professionnelles (polynuclaires neutrophiles
[PNN], monocytes [Mo], macrophages [Ma]), des cellules
qui relarguent des mdiateurs inflammatoires (poly-
nuclaires basophiles [PNB] et polynuclaires osino-
philes |PNE], mastocytes), des cellules tueuses natu-
relles (natural killer [NK]) et des cellules prsentatrices
dantignes (CPA). Les constituants molculaires solubles
des rponses innes comprennent le complment (C),
les protines de la phase aigu de linflammation, des
cytokines, comme les interfrons (IF) et des chimiokines
comme linterleukine-8 (IL-8).
Les rponses acquises incluent la prolifration, la diff-
renciation et lexpansion clonale des lymphocytes B
et T spcifiques dun antigne (Ag). Elles se produisent
lorsque les rcepteurs spcifiques de ces cellules se lient
avec lantigne suivant 2 voies :
directe par les immunoglobulines (Ig) spcifiques et
pour les rcepteurs des lymphocytes B, constitus
dimmunoglobulines ancres leur surface ;
indirecte par les cellules prsentatrices dantignes
spcialises dans la prsentation des sous-units
peptidiques (pitopes) aux lymphocytes T nafs. Les
cellules prsentatrices dantignes sont impliques
dans lapprtement, dans la prsentation des antignes
et dans lmission de signaux dactivation induisant
les rponses polarises et adaptes des lymphocytes.
Les lymphocytes B scrtent des immunoglobulines
spcifiques (ou Ac) qui se rpartissent en diffrentes
classes et sous-classes. Les anticorps sont responsables
de llimination des agents pathognes en position
extracellulaire et de leurs produits.
Les lymphocytes T sont impliqus dans plusieurs fonc-
tions : aide la production des anticorps, limination des
micro-organismes en position intracellulaire par activation
des macrophages, lyse des cellules infectes.
En gnral, les rponses innes et acquises sont coor-
donnes et interagissent afin dliminer lagent pathogne
et de reconstituer ad integrum les tissus ou lorgane
infect.
Fonctionnement : toutes les cellules du systme
immunitaire drivent des cellules souches hmatopo-
tiques pluripotentes issues du foie ftal et de la moelle
osseuse. Ces cellules circulent secondairement dans les
espaces extracellulaires. Les lymphocytes B compltent
leur maturation in situ dans la moelle osseuse, les lym-
phocytes T doivent migrer dans le thymus pour complter
leur maturation et acqurir leurs activits fonctionnelles.
Les rponses adaptatives sont inities au sein des
organes lymphodes secondaires (ganglions lymphatiques,
rate, tissus lymphodes associs aux muqueuses). Dans
ces organes, lactivation des lymphocytes B et T par les
antignes se produit dans des compartiments distincts :
les zones B, constitues de follicules secondaires
contenant les centres germinatifs o se produisent les
rponses des lymphocytes B au sein dun rseau de
cellules dendritiques folliculaires (CDf) ;
les zones T, organises leur priphrie o les lympho-
cytes T nafs sont en contact troit avec les cellules
dendritiques interdigites (CDi).
La vaccination a pour but dtre le premier contact
informatif qui engendre une rponse immunitaire acquise,
visant mimer le premier contact infectant dun agent
pathogne. Il est donc essentiel de bien connatre les
constituants qui interviennent dans ce premier contact et
les modalits des rponses immunitaires qui induisent la
protection secondaire.
2. Physiopathologie infectieuse
Pour quune infection et que la maladie infectieuse
secondaire se dveloppent, lagent pathogne doit en
premier lieu dpasser les barrires cutano-muqueuses
superficielles, qui ont un effet antimicrobien et empchent
lattachement des micro-organismes ces surfaces. De
mme, aprs avoir franchi lectoderme, de faon autono-
me (facteurs dinvasion) ou par lintermdiaire de vec-
teurs inertes (piqres, plaies, brlures) ou vivants
(insectes piqueurs), les agents pathognes doivent
tre capables dchapper aux 1
res
lignes des dfenses
sous-jacentes et datteindre, plus ou moins facilement,
leurs niches leur permettant de se rpliquer et de se
transmettre dautres individus sensibles.
Les dfenses antimicrobiennes innes comprennent
lensemble des mcanismes de dfense qui ne possdent
pas de mmoire immunologique, associant des cellules
et leurs mdiateurs solubles relargus au cours de lin-
flammation.
Les cellules impliques sont caractrises par 4 fonctions
spcialises.
La 1
re
fonction est la phagocytose des polynuclaires
neutrophiles et des macrophages.
Ces cellules possdent leur surface des rcepteurs pour
des sucres, non exprims la membrane des cellules des
vertbrs, tel le mannose. De mme, ces cellules ont des
rcepteurs pour les immunoglobulines (RFc) et pour
le complment (CR) facilitant lingestion des micro-
organismes recouverts danticorps et de fragments du
complment. Cette ingestion saccompagne dune acti-
vation, tuant les micro-organismes ingrs par libration
dans la vacuole de phagocytose des molcules toxiques.
Les agents pathognes, ayant slectionn des mca-
nismes dchappement aux molcules toxiques aprs
leur ingestion, sont groups sous le nom de micro-
organismes multiplication intracellulaire (MMI). Les
cellules non actives prsentent un environnement
favorable leur survie et leur multiplication. Pour
survivre, les micro-organismes multiplication extra-
cellulaire (MME) ont slectionn des mcanismes leur
permettant dchapper aux phagocytes, comme la pro-
duction dune capsule bactrienne et la pntration des
virus directement dans des cellules non phagocytaires
avant le dclenchement de la rponse inflammatoire.
Le systme immunitaire adaptatif sest dvelopp en
fonction des mcanismes dchappement de ces deux
groupes dagents pathognes en induisant contre les
micro-organismes multiplication intracellulaire des
effecteurs cellulaires capables de dtruire les cellules
infectes et en produisant des anticorps facilitant la
phagocytose ou protgeant les cellules cibles non pha-
gocytaires, pour les micro-organismes multiplication
extracellulaire.
ct de leur fonction dendocytose, les cellules pha-
gocytaires sont activables produisant des mdiateurs
solubles (cytokines, chimiokines) leur permettant de
communiquer distance et avec les cellules environ-
nantes. Deux structures coactivatrices sont impliques,
le CD14 et les rcepteurs Toll. Elles reconnaissent des
molcules trangres prsentes la surface des micro-
organismes : mannanes, lipopolysaccharides (LPS),
lipoglycanes, lipoarabinomannanes (LAM).
La 2
e
fonction est assure par un ensemble de cellules
faible activit phagocytaire (polynuclaires osinophiles
et basophiles, et mastocytes) qui, aprs activation, sont
capables de tuer les micro-organismes quils ont reconnus.
La 3
e
fonction est assure par les cellules NK. Ces cellules
tuent les cellules infectes et les cellules tumorales.
Elles reconnaissent ces cellules par lintermdiaire
danticorps lis aux RFc et des rcepteurs KAR (Killer-
activating receptor), ces derniers tant inhibs en
permanence par dautres rcepteurs, appels KIR
(Killer-inhibitoring receptor). La cytotoxicit se produit
V ACCI NAT I ONS
accrotre leur affinit suivant un schma classique nces-
sitant laide des lymphocytes T CD4+ en 2 phases : une
rponse primaire avec des anticorps de faible affinit et
une rponse secondaire avec des anticorps de forte affinit.
Ces 2 tapes dterminent les conditions dimmunisation
et lefficacit des vaccins moyen et long termes.
Structure des rcepteurs spcifiques dantigne :
les lymphocytes B et les anticorps solubles : tous les
anticorps sont constitus de 2 chanes lourdes et de
2 chanes lgres identiques, runies par des ponts
disulfures.
La portion N terminale de chaque chane possde un
domaine variable se liant un antigne. La portion C
terminale de chacune des chanes forme la partie
constante des anticorps, constituant le fragment Fc
(fragment cristallisable aprs digestion protolytique).
Les 5 classes dIg sont les IgG, IgA, IgM, IgD et IgE.
Les IgG se rpartissent en 4 sous-classes et les IgA en
2. Chacune des classes et sous-classes a des fonctions
diffrentes.
Chaque type danticorps peut tre produit comme une
molcule circulante ou comme une molcule ancre
la membrane des lymphocytes B;
le rcepteur des lymphocytes T: cette molcule est
compose de 2 htrodimres / ou /. Chaque
chane contient un domaine variable et un domaine
constant. Le 1
er
contient 3 rgions de liaison qui
reconnaissent, en particulier pour les chanes et ,
le complexe form par le peptide (lpitope) associ
la cavit dune molcule du complexe majeur
dhistocompatibilit (CMH). La grande majorit des
lymphocytes / ne sont pas restreints au CMH
classique mais reconnaissent certains peptides hydro-
phobes prsents par les structures de type CD1.
Les squences des rcepteurs des lymphocytes T ne
sont pas altres durant lexpansion clonale des lym-
phocytes T aprs activation contrairement celles des
lymphocytes B. En effet, lorsque ceux-ci prolifrent
dans les centres germinatifs, de nouveaux rarrange-
ments des gnes et des mutations somatiques permet-
tent la slection des lymphocytes B ayant la meilleure
affinit, leur permettant dchapper lapoptose et de
survivre. Cette slection aboutit la production dan-
ticorps haute affinit pour les antignes.
Activation et rgulation des lymphocytes :
le rcepteur des lymphocytes T est associ aux
molcules CD3 (, , ) qui transmettent les signaux
dactivation aprs la liaison au complexe peptide-
CMH. Cela entrane un changement conformationnel
de la membrane conduisant la phosphorylation des
tyrosines de la portion cytoplasmique du complexe
CD3 et lmission des messagers avec activation du
systme NF-b, qui transactive diffrents gnes codant
les cytokines stimulant et modulant la prolifration
lymphocytaire ;
le BCR est lui aussi associ 2 molcules (Ig et Ig)
qui transmettent les signaux dactivation la cellule
par phosphorylation de leur portion cytoplasmique.
Aprs ltape ultime de diffrenciation, les lympho-
par le relargage des produits tels la perforine et les
granzymes B dans lenvironnement intercellulaire
immdiat. Les cellules NK produisent des cytokines,
dont linterfron est la cytokine majeure ; sa production
dpend de la liaison de plusieurs cytokines (IL-12,
IL-15 et du TNF ) sur leurs rcepteurs spcifiques.
La 4
e
fonction est ralise par les cellules dendritiques
interdigites qui tablissent un lien entre limmunit
inne et limmunit adaptative. Les 2 rles majeurs de
ces cellules sont de prsenter les antignes et dactiver
les lymphocytes T spcifiques nafs. Les cellules dendri-
tiques interdigites sont des cellules leucocytaires,
issues du tissu hmatopotique, se rpartissant dans
lensemble des tissus drivs de lectoderme. Leur
maillage et leur migration dans les organes lymphodes
secondaires leur permettent dtre en veille permanente
linterface du monde extrieur. Elles sont capables
dendocyter tout antigne, par phagocytose, pinocytose
ou macro-endocytose. Les molcules qui interviennent
comme rcepteurs ubiquitaires (appels pattern-
recognition receptor) correspondent aux rcepteurs du
mannose, du LPS (CD14), et une famille de ligands
appels Toll (TLR). ct de ces rcepteurs ubiquitaires,
les cellules dendritiques interdigites possdent aussi
des rcepteurs particuliers pour certains virus (CD155
pour le virus polio, CD46 pour le virus de la rougeole,
CCR5 et CXCR4 pour le virus de limmunodficience
humaine [VIH]) et pour les acides nucliques (ADN,
ARN, et oligonuclotides dmthyls des procaryotes).
Enfin, lendocytose des antignes peut tre indirecte par
lintermdiaire des rcepteurs des IG et pour le compl-
ment (CR1, C9, CD88). Il est important de signaler que
les cellules dendritiques sont aussi capables dendocyter
les corps apoptosiques, mais cette endocytose ne sac-
compagne pas dactivation cellulaire.
Suivant les cytokines produites (IL-4, IL-10 et IL-12)
par les cellules dendritiques interdigites, celles-ci vont
influencer le devenir de la diffrenciation des lympho-
cytes T nafs activs en polarisant leur descendance,
vers la voie appele Th1 ou la voie Th2. Ces 2 voies
sont exclusives lune de lautre. Les molcules de
surface impliques dans la prsentation des antignes et
dans la costimulation sont aussi sous linfluence auto-
crine des cytokines produites en fonction des rcepteurs
de surface.
Par ailleurs, les produits de certains agents pathognes
modulent positivement ou ngativement lexpression de
ces molcules, leur permettant de diriger les rponses
adaptatives vers une voie favorable leur survie et leur
maintien par la dviation des rponses acquises.
Les dfenses antimicrobiennes acquises, que ce soit
aprs la survenue dune premire infection, aprs une
vaccination, se caractrisent par lacquisition dune
mmoire immunologique. Les rcepteurs cellulaires,
associs aux cellules-mmoires, reconnaissent un seul
antigne, un seul pitope spcifique. Si laffinit (cest-
-dire la capacit de liaison) des rcepteurs des lympho-
cytes T (TCR) est acquise en une seule tape, il nen est
pas de mme pour les immunoglobulines qui vont
cytes B deviennent des plasmocytes, capables de
produire de grandes quantits danticorps.
Linduction des signaux par les seuls rcepteurs des
lymphocytes T, en labsence de signaux de costimulation,
nactive pas les lymphocytes, mais au contraire induit
lanergie ou lapoptose. Les signaux additionnels sont
fournis par diffrentes molcules costimulantes de
surface des cellules dendritiques interdigites dans
lenvironnement immdiat et en prsence de cytokines.
Protection antimicrobienne acquise :
protection mdie par les anticorps : plusieurs mca-
nismes sont impliqus en fonction du type et de la
structure mmes des immunoglobulines.
Les anticorps sont directement protecteurs lorsquils
inhibent de faon strique la liaison dun agent infectieux
ou dune toxine au rcepteur correspondant dune
cellule cible. Lefficacit des anticorps neutralisants
dpend de leur haute affinit, induite par des rponses
secondaires la suite de plusieurs injections vacci-
nales, en particulier avec les vaccins tus ou avec les
vaccins protiques purifis.
Les anticorps sont indirectement protecteurs, agissant
en association avec les autres composants du systme
immunitaire inn.
Lactivit antimicrobienne des anticorps, la plus fr-
quente, est celle qui associe la voie classique dactiva-
tion du complment. Cette voie associe la fixation du
C1q sur le complexe Ag-Ac et la gnration de frag-
ments dont les C3a et le C3b. Ceux-ci se lient aux
rcepteurs (CR1 et CR3) des polynuclaires neutro-
philes et macrophages. Ainsi les micro-organismes
opsoniss (recouverts danticorps opsonisants) sont-
ils doublement lis aux cellules, ce qui augmente
considrablement lefficacit de lingestion, et lacti-
vation des polynuclaires neutrophiles et des macro-
phages, induisant la scrtion des produits toxiques.
Un 2
e
mcanisme indirect (C-dpendant) des anti-
corps est la lyse de lagent pathogne induite par les
derniers composants du complment (C-6789) fixs et
polymriss sur la paroi microbienne produisant un
pore dans celle-ci.
Un 3
e
mcanisme, trs indirect, aboutit lamplification
de la rponse inflammatoire et au chimiotactisme des
polynuclaires neutrophiles induits par les fragments
C3a, C4a et C5a, anaphylactognes.
Certaines classes et sous-classes dimmunoglobulines
sont incapables de fixer le complment, ainsi seuls les
RFc sont impliqus, soit pour la phagocytose (peu
efficace), soit pour lADCC (Antibody-dependent
cellular cytotoxicity). Cette activit a t dcrite dans
la protection vis--vis de parasites. Ce sont les cellules
NK, les monocytes, les macrophages, les polynu-
claires osinophiles et mme les plaquettes qui sont
impliqus dans lADCC mdie par les IgE, mais
aussi par les IgG et les IgA.
On distingue 2 formes majeures dIgA, les IgA
sriques et les IgA scrtoires (IgAs) prsentes uni-
quement la surface des muqueuses. Lactivit anti-
microbienne de ces IgAs, dans les lumires intesti-
nales, prvient ladhrence des microbes la surface
des cellules cibles ;
la protection mdie par les cellules : les Th-CD4+
sont en gnral des cellules coopratrices scrtant
des cytokines, les T-CD8+ sont cytotoxiques (CTL).
Cependant cette dichotomie nest pas toujours aussi
tranche, puisque des T-CD4+ peuvent tre cyto-
toxiques et que la majorit des T-CD8 produit des
cytokines comme lIFN ou lIL-4.
Les Th-CD4+ se subdivisent en 2 grandes catgories
fonctionnelles, les Th1 et les Th2 suivant les cytokines
produites, les Th1 essentiellement de lIL-2, de lIFN
et du TNF , les Th2 de lIL-4, IL-5 ,IL-6 et IL-10.
Les Th1 induisent une rponse antimicrobienne dpen-
dante des CTL et des monocytes-macrophages. Les
Th2 conduisent aux rponses mdiation humorale
anticorps-dpendantes.
La capacit accrue des mcanismes bactricides, viru-
licides et fongicides des macrophages est obtenue
sous laction conjugue de lIFN associe au TNF ,
lIL-12 et certains produits microbiens (lipopoly-
saccharide, lipoarabinomannanes, peptidoglycane).
Par ailleurs, lIL-2 favorise la prolifration et la diff-
renciation des lymphocytes CD8+.
Les T-CD8+ liminent les cellules infectes par les
virus et par dautres micro-organismes multiplication
intracellulaire (bactries, champignons et parasites
intracellulaires). Cest dans le cadre de limmunit
antivirale que laction des lymphocytes T cyto-
toxiques (CTL) a t la plus tudie. Les cellules
infectes sont reconnues du fait de lexpression des
peptides drivs des protines virales associes aux
molcules de classe I du complexe majeur dhisto-
compatibilit. Les CTL tuent suivant 2 modalits,
soit par la voie dexocytose des srine-estrase
(granzyme B), soit par la voie du Fas-Fas ligand. Les
cellules CD8+ produisent aussi des cytokines,
incluant le TNF , la lymphotoxine (ou TNF ) et
lIFN . Enfin, trs rcemment, il a t montr que des
clones de CD8+ humains taient capables dune cyto-
toxicit vis--vis des macrophages infects par
M. tuberculosis, et dune bactricidie intracellulaire
du fait du relargage denzymes lytiques (granulyzine)
dans les vacuoles des macrophages.
3. Adjuvants associs aux vaccins
Rles : dans la production dun vaccin inactiv efficace,
les adjuvants (du latin adjuvans : aidant) immunologiques
sont utiliss comme des composants critiques, ct des
antignes, afin dinstruire et de contrler linduction
slective dune rponse immunologique spcifique la
plus approprie pour obtenir une protection la plus
longue avec le minimum deffets secondaires.
Modes daction : leurs modes daction ne sont pas
connus de faon prcise et leur choix dans le pass sest
fait de manire empirique. On rattachait leur effet une
activit de dpt permettant un relargage retard du
ou des antignes au site dinjection. Lvaluation des
marqueurs immunologiques (les anticorps et leur affinit),
V ACCI NAT I ONS
1. Vaccins actuels
Les vaccins antiviraux: 2 stratgies ont t utilises
pour leur production, les virus vivants de virulence
attnue pour lhomme et les virus inactivs.
Les vaccins vivants (ou attnus) sont issus de 2 modalits
de slection. La 1
re
a t de slectionner un virus patho-
gne chez lanimal, mais inoffensif chez lhomme. Le
virus de la vaccine (cowpox virus) correspond cette
1
re
modalit. Il nest plus employ depuis lradication
du virus de la variole. La 2
e
modalit est la slection de
mutants non virulents aprs de nombreux passages en
culture in vitro. Les vaccins obtenus de cette faon sont
ceux contre la poliomylite (voie orale, vaccin Sabin), la
rougeole, les oreillons, la rubole, la fivre jaune et la
varicelle.
Les vaccins inactivs sont obtenus par inactivation
chimique ou physique aprs rcolte des virions. Les
vaccins obtenus de cette faon sont ceux contre la
poliomylite (voie injectable, vaccin Salk), la grippe,
lhpatite A, la rage et lencphalite japonaise.
Quant aux vaccins sous-units, le seul exemple
actuel est celui contre lhpatite B. Il a t obtenu
initialement aprs purification sur des colonnes daffi-
nit partir des plasmas de donneurs, et actuellement
par recombinaison gntique aprs extraction et purifi-
cation protique.
Les vaccins antibactriens : en dehors des ana-
toxines, les vaccins antibactriens correspondaient des
bactries tues. Leurs effets secondaires frquents et
importants ont ncessit la recherche dantignes non
associs au LPS aboutissant la production des vaccins
sous-units composs doligosaccharides (OS) trs bien
tolrs. Cependant, les rponses obtenues avec les
oligosaccharides sont de dure limite (sans mmoire
immunologique) et sont absentes chez les enfants gs
de moins de 2 ans. Cette limitation, lie leur thymo-
indpendance, a t contourne par la prparation de
conjugus protiques capables dinduire une rponse
secondaire avec une haute affinit des AC.
Les vaccins vivants : le seul actuellement utilis en pra-
tique courante est le BCG (bacille bili de Calmette et
Gurin), vaccin antituberculeux. Il est issu dune souche
de M. bovis attnue aprs 230 passages en culture sur
milieux bilis.
Les vaccins inactivs sont de moins en moins utiliss du
fait de leurs effets secondaires. Trois vaccins font partie
de cette catgorie : anti-typhode (anti-S. typhi, anti-A
et anti-B), anti-cholra (voie injectable), le vaccin anti-
coqueluche ( germes entiers).
Les vaccins protiques sont des toxines bactriennes
purifies et dtoxifies. Ce sont les vaccins antittanique
et antidiphtrique.
Les vaccins sous-units sont constitus des sous-units
OS correspondant aux sucres de la paroi des bactries.
On distingue actuellement 2 formulations :
les vaccins OS non conjugus : anti-mningocoque
(sous-types A et C), anti-pneumocoque (23 srotypes),
anti-typhode (typhim Vi ) ;
aprs une vaccination utilisant diffrents adjuvants,
permettait de choisir celui qui tait associ la meilleure
rponse obtenue.
Classiquement les adjuvants ont t utiliss pour
augmenter le niveau des anticorps dans les modles
exprimentaux de vaccinologie. Cependant, certains ont
t vite reconnus comme induisant des effets secondaires
insupportables pour la pratique mdicale humaine.
Ainsi, si chez les animaux les composs suivants ont t
et sont encore utiliss mulsions huileuses, saponine,
drivs du LPS ou mycobactries, surfactants et sels de
calcium et daluminium en fait chez lhomme, seuls
ces derniers sont demploi courant.
lheure actuelle, de nombreuses vidences tendent
montrer que le rle des adjuvants serait de favoriser une
plus grande attractivit des cellules dendritiques inter-
digites au site dinjection avec une slection positive
ou ngative de leurs sous-populations et de faciliter leur
maturation et leur migration vers les zones T ou B
dpendantes des ganglions lymphatiques. De mme, ils
interviennent aussi par laugmentation directe ou indi-
recte des signaux de costimulation. Ainsi, les adjuvants
comme les LPS, le lipide A, le muramyl-dipeptide
driv des parois de mycobactries , la toxine de
Bordetella pertussis, les oligonuclotides dmthyls
de type CpG des procaryotes sont reconnus par les
rcepteurs ubiquitaires dcrits prcdemment.
Par ailleurs, les protines du choc thermique (heat shock
protein, HSP) ont des activits adjuvantes importantes.
Ainsi laction des adjuvants serait de crer un environ-
nement propice la libration des HSP qui, agissant
comme des chaperons dantigne, augmenterait la
capture et les capacits de prsentation des cellules
dendritiques interdigites.
Enfin, linduction dune rponse inflammatoire, avec
libration in situ de cytokines, reprsente une aide addi-
tionnelle lactivation cellulaire. La seule cytokine mise
en vidence aprs linjection dhydroxyde dalumine, de
muramyl dideptide ou de saponine a t lIL-1.
Nanmoins ladjonction dIL-2, de GM-CSF ou dIL-12,
simultanment linjection dantigne, augmente les
rponses humorales et cellulaires.
En conclusion (et suivant les concepts immunologiques
actuels non mutuellement exclusifs de limmunognicit),
les adjuvants peuvent tre considrs comme des produits
immunostimulants qui agissent aux diffrentes tapes de
la prsentation des antignes de faible immunognicit.
Bases microbiologiques
Les vaccins sont classs suivant les agents pathognes
combattre (virus, bactries, parasites, champignons) ; un
sous-classement seffectue considrant leurs types et
leurs modalits de production (vaccin vivant, vaccin
inactiv, protine purifie, sous-units, protine recom-
binante, vecteurs recombinant, acides nucliques).
Seront envisags les vaccins existants, utiliss en
pratique mdicale, et ceux en cours de recherche et de
dveloppement.
les vaccins OS conjugus : un seul est actuellement
commercialis, le vaccin anti-Hmophilus influenz
type b. Dans un avenir trs proche, interviendra la
commercialisation dun nouveau vaccin conjugu
anti-pneumocoque coupl sur 7 srotypes (4, 6B, 9V,
14, 18C, 19F et 23F).
Vaccins antiparasitaires et antifungiques : aucun
vaccin nest commercialis actuellement.
2. Vaccins en cours dtudes et de dveloppement
De trs nombreux candidats vaccins sont actuellement
dvelopps afin doffrir une prophylaxie vis--vis dun
plus grand ventail de maladies infectieuses.
Indications
On en distingue 2 types : les vaccinations obligatoires et
celles qui sont recommandes. Pour chacune dentre
elles, les indications sont fonction de diffrents para-
mtres : lge, les professions et les circonstances
(grossesse, voyages, dficits immunitaires).
Vaccinations obligatoires
Elles sont dfinies par des dcrets et des articles du code
de la sant publique qui, pour chaque vaccin, donnent
les populations vacciner et les ges requis.
Lobligation vaccinale est variable selon les pays. En
France, elle est dcide suivant des critres cono-
miques et de sant publique. Elles sont gratuites et
engagent la responsabilit de ltat quant aux prjudices
secondaires aux complications de la vaccination.
On distingue les vaccinations de lenfant et de ladulte.
Pour les 1
ers
, le carnet des vaccinations est souvent un
prrequis pour ladmission des enfants en collectivit
BCG, vaccins contre la diphtrie, le ttanos et la polio-
mylite. Pour les 2
es
, elles sont de la responsabilit des
mdecins du travail et sont requises en fonction des
risques professionnels. Par exemple, pour lensemble
des personnels de sant, viss par larticle L10, 3 vaccins
sont obligatoires : contre le ttanos, la diphtrie et
lhpatite B avec, en plus, celui contre la typhode pour
les personnels des laboratoires.
Vaccinations recommandes
Elles varient en fonction des risques pidmiologiques
(leur remboursement est plus ou moins pris en charge
par ltat). On distingue ici encore celles qui concernent
lenfant de celles de ladulte.
1. Chez lenfant
Six vaccinations sont recommandes contre la coque-
luche, la rougeole, la rubole, les oreillons, lhpatite B
et les infections H. influenz b. Les diffrentes
valences vaccinales peuvent tre associes et sont
prsentes dans des seringues prtes lemploi.
2. Chez ladulte
Les recommandations dpendent des risques particuliers
en fonction de circonstances pidmiologiques.
Pour lensemble de la population: sont recommands,
partir de 18 ans, des rappels contre le ttanos et la
poliomylite (tous les 10 ans).
Pour le 3
e
ge : le vaccin anti-grippe est recommand
pour les personnes ges, tous les ans. Il est gratuit
partir de 65 ans.
Pour les terrains particuliers : le vaccin anti-
pneumocoque est recommand pour les splnectomiss,
les drpanocytaires homozygotes et les patients atteints
de pathologies chroniques cardiaques, respiratoires,
rnales et hpatiques. De mme, le vaccin anti-grippe
est recommand dans ce dernier groupe. Chez les
femmes, en ge de procrer, le vaccin anti-rubole est
recommand en absence dimmunisation pralable.
Pour certaines professions : le vaccin contre lhpatite A
est recommand pour les personnels des collectivits
soccupant denfants et de personnes handicapes, ou
travaillant au contact des eaux uses ou dans la restaura-
tion collective. Le vaccin contre la leptospirose pour les
goutiers, et le vaccin antirabique pour les personnels
des services vtrinaires et de certaines professions
exposes (gardes-chasse, forestiers).
Pour les voyageurs : en dehors des mises jour des
vaccinations contre le ttanos, la diphtrie et la polio-
mylite, certains vaccins sont indiqus suivant les zones
gographiques visites ; contre la fivre jaune (avec la
ncessit dun carnet international de vaccinations jour
pour entrer dans certains pays dendmie), le cholra,
la rage, les mningites A et C, les hpatites A et B et
lencphalite japonaise. Des associations vaccinales per-
mettent de rduire le dlai entre les injections et leur
nombre.
Contre-indications
Elles sont trs limites et spcifiques certains types de
vaccins et pour certains sujets. Il faut les sparer en
contre-indications dfinitives et temporaires. Par
ailleurs, il faut aussi considrer certains tats particuliers
pouvant influencer la conduite tenir comme lallergie,
le diabte, la grossesse, la prmaturit et linfection par
le virus de limmunodficience humaine (VIH).
Dfinitives
Elles sont dcrites dans des circulaires qui prcisent
les conditions pathologiques qui contre-indiquent les
vaccinations.
Le BCG: la prmaturit, les dermatoses tendues vo-
lutives, les maladies aigus, le dficit immunitaire T-
dpendant, le sida.
Le vaccin anti-coqueluche : les enfants atteints
dencphalopathie, ou ayant eu des convulsions, sauf
sils doivent tre traits dans un service hospitalier ou
sils sont susceptibles dtre contamins.
V ACCI NAT I ONS
Ractions allergiques locales
Elles apparaissent surtout aprs des injections rptes
et peuvent tre classes en 3 sous-groupes.
Les ractions immdiates, apparaissant rapidement
en 30 min avec urticaire et rythme,
Les ractions plus tardives, de type Arthus, survenant
entre 6 et 24 h, sont caractrises par un rythme, suivi
dun dme, parfois dune ncrose au point dinjection.
Elles disparaissent en 3 6 j.
Les ractions diffres, vues vers la 48
e
et la 72
e
h,
sont caractrises par un dme avec induration.
Ractions gnrales
Elles sont dues le plus souvent la toxicit des consti-
tuants vaccinaux et se manifestent presque toujours
par : fivre, malaise, cphales et chez lenfant par
abattement, pleurs et ventuellement des convulsions.
La fivre apparat en 2 6 h, pour les vaccins bactriens
entiers, elle est fonction du nombre de bactries injec-
tes et imputable au LPS. Pour le vaccin grippal elle est
lie la toxicit des virions, et pour les vaccins vivants
la rplication virale chez le vaccin.
Complications graves
Les complications neurologiques sont certainement
ceux qui sont signals comme les plus dramatiques et
ont dans le pass fait chouer certaines campagnes de
vaccination (anticoquelucheuse en Angleterre, antiva-
riolique aux tats-Unis). Les accidents et incidents neu-
rologiques sont les suivants :
les convulsions aprs le vaccin anticoquelucheux (
bacilles entiers) (1 sur 10 000 doses injectes) chez les
enfants de 6 30 mois, elles disparaissent sans squelles ;
le syndrome du cri persistant apparat chez lenfant de
3 6 mois aprs la 1
re
injection (1 10 fois pour
1 000 doses injectes) ;
ltat de choc survenant aprs la 1
re
injection chez les
enfants du mme ge (1 sur 10 000 doses injectes),
il a un dbut brutal avec pleur et agitation et est
rsolutif en quelques minutes sans squelle ;
les encphalopathies surviennent chez des nourris-
sons de 2 6 mois, dans les 2 ou 3 j aprs la vaccina-
tion aprs la survenue de convulsions et de troubles
sensoriels (1 4 sur 1 000 vaccinations). Elles
voluent en gnral sans squelles sauf dans 1 cas sur
100 000 vaccinations.
Ces 4 complications taient associes au vaccin anti-
coquelucheux ( germes entiers). Il semble quelles
aient compltement disparu avec le nouveau vaccin
anticoquelucheux acellulaire actuellement commer-
cialis. Ce vaccin est recommand pour les rappels
11-16 mois et ceux 11-13 ans ;
des paralysies secondaires ladministration du vac-
cin polio oral ont t releves (93 cas sur 300 millions
de doses). Elles taient lies la rversion de la virulence
des virions de type 3 (36 cas chez les vaccins et
57 dans leur entourage).
Le vaccin anti-rougeole : la grossesse, les leucmies
et les syndromes malins gnraliss, le traitement
par corticodes et les dficits immunitaires congnitaux
ou acquis.
Temporaires
Elles doivent tre aussi peu nombreuses que possible
afin de ne pas compromettre les programmes de
vaccination. Elles dpendent de la dure des phno-
mnes pathologiques sous-jacents qui retardent la
vaccination.
Pour les vaccins inactivs, les anatoxines et polysac-
charides, les maladies infectieuses en volution, lhyper-
thermie, les maladies volutives chroniques et les sujets
porteurs de pyodermites ou deczma.
Pour les vaccins vivants, les maladies infectieuses en
volution, lhyperthermie, les traitements immunod-
presseurs, les injections rcentes dimmunoglobulines,
la grossesse.
Circonstances particulires
Lallergie : en dehors des pousses aigus, les vacci-
nations doivent tre ralises aprs stre assur que
les vaccins ne contiennent pas lallergne concern et
avoir test la sensibilit du sujet une dilution du vaccin
5 pour 1 000 dans un solut physiologique phnol.
En cas dallergie luf, les vaccins contre la grippe,
la fivre jaune, les oreillons et la rougeole sont viter.
Le diabte : aucune contre-indication nexiste chez les
patients dont le diabte est quilibr et bien contrl.
Pour la grossesse, 3 catgories de vaccins sont
retenir :
les vaccins sans risque, contre la grippe, la poliomy-
lite (vaccin inactiv), lhpatite B, lhpatite A, le tta-
nos, la typhode (si Typhim Vi) ;
les vaccins inutiles, contre le pneumocoque (sauf si
splnectomie) ;
les vaccins viter, contre la rubole, les oreillons, la
rougeole, la varicelle, la coqueluche. Les suivants sont
viter en gnral sauf en cas de ncessit majeure :
contre la diphtrie, la rage, la fivre jaune,
le mningocoque.
La prmaturit : il est recommand de vacciner les
prmaturs un ge reconstitu de 2 3 mois quel que
soit leur poids, la seule exception du vaccin anti-
hpatite B o il est recommand datteindre un poids
de 2 kg. En rgle gnrale tout vaccin vivant est contre-
indiqu.
Accidents
Ceux-ci doivent tre hirarchiss en fonction de leur
gravit et de leur frquence ; 3 catgories peuvent tre
individualises : les ractions allergiques locales, les
ractions gnrales et les complications graves.
Autres complications
Les adnopathies, complications locorgionales aprs
BCG, apparaissent 3 5 semaines aprs linjection intra-
dermique (0,3 pour 100 inoculations) et plus rarement
aprs linoculation avec la bague. Elles disparaissent en
3 4 semaines ; leur persistance et leur suppuration, sous
la forme dun abcs froid, sont plus rares (0,025 pour
1 000 inoculations), en gnral vues chez les enfants de
moins de 2 ans ou aprs inoculation sous-cutane.
Des ractions articulaires ont t dcrites sous la forme
darthralgies fugaces dans 5 10 % des adultes vaccins
contre la rougeole.
Des complications hmatopotiques, titre de purpura
thrombopnique, ont t dcrites aprs vaccination
contre la rougeole et la rubole.
Des complications osseuses, sous forme dostites
signales aprs BCG (1 cas sur 1 million de vaccins).
Les atteintes dissmines mortelles aprs BCG, qui
surviennent chez des nourrissons porteurs dun dficit
dexpression du rcepteur de lIFN (1 cas sur 10 millions).
Efficacit
Dfinitions
1. Efficacit vaccinale
Lefficacit vaccinale se dfinit comme la capacit dun
vaccin prvenir la survenue dune maladie chez les
sujets vaccins exposs lagent infectieux. Il ne sagit
pas de la capacit dun vaccin produire une rponse
immunologique juge satisfaisante sur la foi dun test
biologique ; il ny a, par ailleurs, pas obligatoirement un
paralllisme total entre la raction immunitaire et leffi-
cacit vaccinale. Cependant, pour certains vaccins des
seuils de rponse peuvent tre utiliss pour indiquer la
ncessit de revacciner (ex. : vaccin contre lhpatite B).
2. Efficacit des programmes de vaccination
ct de lefficacit dun vaccin, se pose aussi la ques-
tion de lvaluation de lefficacit des programmes de
vaccination pour une population donne, connaissant
lefficacit vaccinale intrinsque du ou des vaccins
administrs. Cette valuation permet dapprcier dans
quelle mesure les objectifs fixs ont t atteints. Les
questions poses concernent les rubriques suivantes : la
couverture vaccinale (cest--dire le pourcentage de la
population ayant reu le vaccin), les modalits opti-
males dadministration ralises, le niveau des rponses
immunologiques values, les effets secondaires observs/
attendus, lefficacit conforme aux prdictions de leffi-
cacit vaccinale et limpact sur la maladie cible.
Mesures
1. Calcul thorique de lefficacit vaccinale
En pratique, lefficacit vaccinale est calcule par la
comparaison des taux dattaque selon le statut vaccinal :
celui de la maladie considre dans le groupe de sujets
non vaccins (TANV) auquel on retranche celui chez
les sujets vaccins (TAV), le tout est divis par le TANV
et est multipli par 100 pour avoir un pourcentage
suivant la formule suivante :
(TANV-TAV/TANV) x 100
Si la mthode la plus rigoureuse pour valuer lefficacit
vaccinale est lexprimentation (tude randomise en
double aveugle) lefficacit vaccinale est souvent
tudie aprs la mise sur le march du vaccin par des
tudes pidmiologiques dobservations dont plusieurs
types ont t utiliss (mthode indirecte, investigations
des pidmies, tude cas tmoins, taux dattaque secon-
daire).
2. Biais mthodologiques sur lefficacit vaccinale
Lors dtudes randomises, et surtout lors dtudes
dobservation, 4 lments contribuent biaiser lestimation
de lefficacit vaccinale, vers des valeurs infrieures,
sils ne sont pas pris en considration. Il sagit de la
spcificit de la dfinition clinique de la maladie, la
recherche des cas, la dtermination du statut vaccinal et
la compatibilit de lexposition lagent infectieux des
vaccins et des non-vaccins.
3. valuation des programmes
La couverture vaccinale en France est mesure de
2 faons : centralise par les relevs des carnets de sant
des enfants au 24
e
mois, au cours denqutes spcifiques
sur des chantillons alatoires.
Le niveau de protection des populations cibles se fait
par la ralisation denqutes sur des rponses immunolo-
giques (anticorps pr- et postvaccinaux), par la
surveillance pidmiologique des maladies cibles
(si notifies).
La vaccino-vigilance doit dtecter des effets secon-
daires inattendus et lancer des enqutes complmen-
taires afin de dterminer les liens de causalit avec la
vaccination.
Lefficacit clinique du programme sapprcie au
cours denqutes pidmiologiques pour vrifier la
conformit du niveau de protection des personnes
vaccines par rapport lefficacit vaccinale. De mme,
la rduction du nombre de cas peut svaluer par la
surveillance continue de la maladie dans les populations
cibles.
Rsultats
Dans ltat actuel des rsultats publis, lefficacit
des vaccinations disponibles peut tre rpertorie en
3 catgories.
1. Vaccinations trs efficaces (> 99,5%)
On peut classer dans cette catgorie, dune part, les
vaccins qui ont permis lradication de maladies et
celles en voie de ltre dans certains pays et, dautre
part, ceux qui contribuent une rduction massive de la
morbidit un niveau trs faible.
V ACCI NAT I ONS
3. Vaccinations dintrt limit
Il sagit de vaccins contre le cholra ( germes entiers
par voie parentrale) et le vaccin anti-typhode (
germes entiers tus), dont les pourcentages de protection
sont de 50 60 % pour le 1
er
et de 50 80 % pour le 2
e
.
Parmi les 1
ers
se trouvent les vaccins contre le ttanos, la
diphtrie, la poliomylite.
Parmi les 2
es
se trouvent les vaccins contre la
coqueluche, lH. influenz b, la typhode (Typhim Vi),
lhpatite B, la rougeole, la rubole et les oreillons.
ct de ces 2 groupes, signalons ceux qui induisent
une protection quasi absolue aux vaccins : le vaccin
antirabique et celui contre la fivre jaune. Ils ne peuvent
tre impliqus actuellement dans lradication sagis-
sant de zoonoses non contrles.
2. Vaccinations moyennement efficaces
Le BCG dont lefficacit vaccinale varie en fonction
des essais raliss (de 0 85 %) avec une tendance
de lefficacit plus grande vis--vis des formes
dissmines et des mningites tuberculeuses (75
100 %) et dune moyenne de 50 % pour les formes
pulmonaires calcule partir dune mta-analyse
ralise rcemment.
La vaccination antigrippale, qui assure une protection
estime entre 80 et 90 %, mais dont la variabilit anti-
gnique des souches exige le changement annuel des
antignes composant le vaccin.
Les vaccinations contre le pneumocoque et les mningo-
coques (A et C), avec les vaccins non conjugus ont
une efficacit variant de 75% pour le 1
er
90-95% pour
le 2
e
. Seules des donnes fragmentaires existent pour
les vaccins conjugus, celles-ci donnent des rsultats
en gnral trs suprieurs.
Initialement, le dveloppement des vaccins
a t domin par lempirisme, avec comme
principes gnraux linactivation ou lattnuation
des agents pathognes.
Lutilisation des techniques de gntique
permet denvisager la cration de trs
nombreux vaccins pour lavenir proche.
La mise en vidence deffecteurs sanguins
(par exemple les anticorps), associs la
protection induite aprs la vaccination et aussi
aprs linfection naturelle, a t lorigine
du fabuleux dveloppement de limmunologie.
Lagrange PH, Dei-Cas E. Relations htes-pathognes (I). Bases
cellulaires et molculaires de la physiopathologie des maladies
transmissibles. ditions techniques. Encycl Med Chir, Maladies
infectieuses, 8-001-B-10, 1994.
Revillard JP. Immunologie, 3
e
ed. Paris, Bruxelles : De Boeck &
Larcier, 1998.
POUR EN SAVOIR PLUS
B 181
La phase dtat se caractrise par une ruption prurigi-
neuse qui volue en plusieurs pousses successives
(coexistence dlments dges diffrents). Lruption
est constitue initialement de macules rythmateuses,
qui se transforment en vsicules. Celles-ci se troublent
en quelques heures pour donner des pustules qui vont
sinvaginer (pseudo-ombilication centrale) et laisser
place des crotes (du 2 au 4
e
jour) qui tombent 8
10 jours plus tard. Il persiste alors des cicatrices roses
blanchtres qui vont disparatre, sauf en cas dexcoriation
ou de surinfection, source de cicatrices indlbiles. Les
lsions sigent essentiellement sur la face et sur le tronc,
mais peuvent atteindre lensemble du revtement cutan.
Les lsions du cuir chevelu ainsi que celles des
muqueuses (buccale surtout, mais galement gnitale et
oculaire) sont les localisations les plus caractristiques
de la maladie. Elles sont rechercher tout particulire-
ment dans les formes frustes.
Les signes gnraux, en particulier la fivre, sont
discrets chez lenfant. Une fivre suprieure 38,5 C
doit faire rechercher une complication. La numration
formule sanguine peut montrer une leucopnie avec une
lymphomonocytose relative.
pidmiologie et physiopathologie
La varicelle correspond la primo-infection par le virus
varicelle-zona. Il existe un pic dincidence de la maladie
au printemps. Sa contagiosit est extrme puisque 90 %
de la population est infecte entre 1 et 14 ans. La trans-
mission se fait le plus souvent par voie arienne (goutte-
lettes de salive), plus rarement par les lsions cutanes.
Les patients sont contagieux quelques jours avant lrup-
tion et jusqu lapparition des crotes. Une transmission
maternoftale est possible, mais rare (risque de varicelle
congnitale avant la 24
e
semaine damnorrhe, de
varicelle nonatale aprs la 24
e
semaine damnorrhe).
Le zona est d la ractivation du virus varicelle-zona
rest quiescent dans les ganglions sensitifs aprs la
primo-infection. Cest gnralement une forme localise
de la maladie, de topographie mtamrique. Il apparat
chez 10 20 % de la population, en particulier chez le
sujet g et les sujets immunodprims (hmopathies
malignes, traitements immunosuppresseurs, infection
par le virus de limmunodficience humaine). Le rle
de limmunit cellulaire est prpondrant dans la dfense
contre ce virus. Le zona est beaucoup moins contagieux
que la varicelle (contamination par voie cutane).
Diagnostic
Varicelle
1. Forme typique
Dans la forme typique, le diagnostic est clinique.
Lincubation dure environ 14 jours, suivie dune phase
dinvasion de 1 3 jours, rarement symptomatique
(malaise, fivre).
Varicelle et zona
pidmiologie, physiopathologie, diagnostic, volution, traitement
DR Valrie ZELLER, DR ric CAUMES, PR Franois BRICAIRE
Service de maladies infectieuses et tropicales, groupe hospitalier La Piti-La Salptrire, 75651 Paris Cedex 13.
La varicelle et le zona sont dus un virus
ADN, le virus varicelle-zona (VZV),
appartenant la famille des Herpesvirid.
Lhomme est le seul rservoir de ce virus.
La varicelle et le zona sont les manifestations
respectives de la primo-infection
et des rcurrences dune infection
par le virus varicelle-zona. Ce sont en gnral
des infections bnignes.
Varicelle rcente dissmine.
1
2. Formes cliniques
Les formes frustes ncessitent un examen minutieux.
Cest dans ces formes que les localisations sur le cuir
chevelu et sur les muqueuses prennent une valeur dia-
gnostique importante.
Les formes graves (adulte, sujet immunodprim)
associent une altration svre de ltat gnral, une
ruption extensive, parfois hmorragique et bulleuse,
et des atteintes viscrales.
La varicelle congnitale est la consquence dune
varicelle contracte chez une femme enceinte avant
la 24
e
semaine damnorrhe ; elle expose au risque
dembryopathie dans 5 10 % des cas. Latteinte ftale,
rechercher par des chographies mensuelles, est carac-
trise par une hypoplasie des membres, une dilatation
ventriculaire crbrale, une choriortinite, une hpato-
splnomgalie, des cicatrices cutanes et un excs de
liquide amniotique.
La varicelle nonatale est responsable dune forme
dissmine de la maladie, domine par un tableau de
pneumopathie, dvolution souvent mortelle. Le risque
de contamination est maximal lorsque lruption mater-
nelle dbute 5 jours avant et jusqu 2 jours aprs
laccouchement.
3. Complications
Elles surviennent dans environ 5 % des cas. Elles sont
plus frquentes chez ladulte et le sujet immunodprim.
Les surinfections bactriennes cutanes sont les
complications les plus frquentes.
La pneumopathie varicelleuse (adulte, sujet immuno-
dprim) dbute vers le 3
e
ou 4
e
jour de lruption par
une fivre leve, une altration de ltat gnral et des
signes respiratoires (dyspne, toux, cyanose). Lexamen
trouve des rles bronchiques et la radiographie thora-
cique des opacits nodulaires de grande taille, bilat-
rales. Lvolution peut tre fatale, en particulier lorsquil
existe une atteinte multiviscrale.
Lencphalite avec une atteinte crbelleuse aigu
(ataxie, nystagmus) est parfois prcde par des troubles
de la conscience. Elle atteint prfrentiellement lenfant
entre 2 et 4 ans et survient entre les 3
e
et 15
e
jours.
Lvolution est toujours favorable, sans squelles, en
quelques semaines.
Dautres atteintes neurologiques peuvent sassocier
ce tableau ou apparatre isolment : une mningite
liquide clair lymphocytaire, des troubles de la conscience,
une hmiplgie ou un autre dficit focalis, une mylite
aigu, une nvrite ou une polyradiculonvrite aigu.
Lencphalite doit tre distingue du syndrome de
Reye qui peut faire suite une varicelle. Ce syndrome de
plus en plus rare, de cause et de mcanisme inconnus,
atteint prfrentiellement le jeune enfant et semble tre
favoris par la prise daspirine. Il associe une encphalo-
pathie (convulsions, dlire, agitation puis coma) et une
statose hpatique microvsiculaire. Lammonimie est
leve, lhypoglycmie frquente et le bilan hpatique
montre une cytolyse modre, ainsi quune lvation peu
importante de la bilirubine. Lvolution est souvent fatale.
La laryngite est en rapport avec un dme secondaire
des vsicules larynges.
La kratoconjonctivite prcoce est dvolution favo-
rable ; la kratite tardive peut entraner une taie cornenne.
4. Diagnostic diffrentiel
La variole (papulo-pustules enchsses nvoluant
quen une seule pousse, altration svre de ltat
gnral) nexiste plus.
La vaccine gnralise nest plus observe, car le
vaccin contre la variole nest plus utilis.
Une infection Monkeypox virus est possible dans
certains endroits dAfrique.
Un herps ou un zona gnralis se rencontre chez le
sujet immunodprim.
Le syndrome pieds-mains-bouche est d une infec-
tion par un virus Coxsackie.
Lrythme polymorphe saccompagne de lsions
avec un aspect en cocarde qui nvoluent pas par pous-
ses successives.
Des lsions de prurigo se manifestent par des papules
qui respectent la face et le cuir chevelu et nvoluent pas
par pousses.
Zona
1. Forme typique
Le diagnostic de zona est clinique dans la forme
typique.
Il associe une atteinte cutane et neurologique. La loca-
lisation la plus frquente est latteinte thoracique.
Le zona dbute par une douleur intercostale unilatrale
de radiculite, type de brlures, dintensit variable,
associe en gnral une hypo- ou anesthsie.
Lexamen peut mettre en vidence une adnopathie
axillaire homolatrale, une fivre peu leve.
V AR I CE L L E E T Z ONA
Zona lombaire rcent.
2
Diagnostic biologique de linfection
virus varicelle-zona
Il est le plus souvent inutile.
Le cytodiagnostic rapide fait partir dun prlve-
ment dune vsicule (cytodiagnostic de Tzanck)
recherche leffet cytopathogne du virus : prsence de
cellules arrondies, ballonnisantes parfois fusionnes.
Cet examen est certes rapide et peu coteux, mais ne
permet pas de distinguer le virus varicelle-zona du virus
Herpes simplex.
Lexamen de rfrence est la culture du virus sur
fibroblastes.
Les techniques dimmunofluorescence directe ou
dimmunohistochimie sur frottis de lsions ou biopsies
cutanes, mettent en vidence les antignes du virus
varicelle-zona.
Deux srologies (IgM et IgG anti-VZ) prleves
2 ou 3 semaines dintervalle peuvent montrer une sro-
conversion, en cas de varicelle.
La PCR (polymerase chain reaction) faite sur le liquide
cphalo-rachidien est utile dans les atteintes neuro-
logiques centrales.
Lruption apparat quelques jours aprs. Les lsions
dbutent prs du rachis puis stendent en hmiceinture
sur un ou plusieurs mtamres adjacents. La lsion
lmentaire volue de la mme faon que celle de la
varicelle (macules, vsicules, pustules, crotes) et
galement par pousses successives. Les cicatrices
sont frquentes et dfinitives. La dure de lruption
est trs variable, mais nexcde gnralement pas
1 mois.
2. Formes cliniques
Le zona ophtalmique touche la premire branche
du nerf trijumeau (nerf ophtalmique de Willis) qui
se divise en 3 branches : les nerfs frontal, lacrymal
et nasal. Ces branches peuvent tre atteintes de faon
isole ou associe. La gravit de cette atteinte est due
aux complications oculaires prsentes dans 50 70 %
des cas. Elles sont domines par les atteintes cornennes
et luvite antrieure et peuvent aboutir la perte
fonctionnelle ou anatomique de lil.
Le zona otitique ou du ganglion gnicul affecte
le nerf VII-bis (intermdiaire de Wrisberg). Lruption
sige dans la zone de Ramsay-Hunt (versant externe
du tympan, conduit auditif externe, conque, tragus,
anthlix) et atteint parfois les deux tiers antrieurs
de lhmilangue. Une paralysie faciale priphrique
peut tre associe, habituellement de bon pronostic.
Cette localisation peut galement tre responsable
dhypoacousie et de vertiges (atteinte du nerf cochlaire).
Dautres nerfs crniens peuvent tre atteints : maxil-
laires suprieur et infrieur, glossopharyngien.
Le zona des membres a une topographie radiculaire.
Le zona des racines sacres peut entraner des
troubles mictionnels (rtention vsicale).
Laspect du zona peut tre atypique dans les formes :
hmorragiques et ncrotiques (sujet immunodprim) ;
imptiginises ; bulleuses ; tages ou bilatrales (sujet
g et immunodprim) ; sans ruption (importance des
signes neurologiques) ; sans algies (importance des
signes cutans).
Il existe des formes nonatales dues une contamina-
tion de la mre aprs la 24
e
semaine de grossesse. Ces
formes, ainsi que celles du nourrisson et de lenfant,
sont en gnral indolores et de courte dure.
Le zona du vieillard est souvent prolong et
surtout caractris par la frquence des algies post-
zostriennes.
3. Complications
Les algies post-zostriennes, dfinies par la persistance
des douleurs un mois aprs lruption, sont les plus
frquentes. Leur frquence augmente avec lge (rares
avant 40 ans) et en cas datteinte ophtalmique. Leur
dure qui augmente galement avec lge, peut tre trs
prolonge (plus de 20 ans). Le traitement est souvent
difficile (voir ci-dessous).
Les autres complications sont plus rares. Elles sont
dtailles dans le tableau I.
Neurologiques
K Atteintes motrices
nerfs crniens : paralysie faciale, nerfs oculomoteurs
(III surtout)
nerfs priphriques : paralysie diaphragmatique
(atteinte C3-C4)
K Polyradiculonvrite
K Encphalite, mningite, mylite
K Angite granulomateuse
(branches de lartre carotide interne)
K Algies post-zostriennes
Oculaires
K Conjonctivite, sclrite
K Uvite antrieure
K Kratite
K Nvrite optique
K Ncrose rtinienne aigu
K Thromboses, hmorragies
K Lsions palpbrales
Viscrales
K Pneumopathie interstitielle
K Hpatite, pancratite
K sophagite, gastrite, entrite, colite
K Myocardite
K Myosite, arthrite, syndrome algodystrophique
Cutanes
K Surinfections bactriennes
K Lsions extensives et (ou) ncrosantes
Complications de linfection
par le virus varicelle-zona
TABLEAU I
Aciclovir Inhibition de lADN-polymrase Herpes simplex virus Biodisponibilit 10-20 %
aprs triple phosphorylation Virus varicelle-zona Demi-vie plasmatique : 2-3 h
(aciclovir triphosphate)
Valaciclovir Conversion en aciclovir, Herpes simplex virus Biodisponibilit : 54 %
puis idem Virus varicelle-zona Demi-vie plasmatique : 2-3 h
Cytomgalovirus
Famciclovir Conversion en penciclovir, Herpes simplex virus Biodisponibilit : 77 %
puis inhibition de lADN-polymrase Virus varicelle-zona Demi-vie plasmatique : 2 h
aprs triple phosphorylation Virus de lhpatite B Demi-vie intracellulaire : 7-20 h
(penciclovir triphosphate)
Foscarnet Analogue du pyrophosphate Cytomgalovirus Biodisponibilit : 0 %
Blocage de lADN-polymrase Herpes simplex virus Demi-vie plasmatique : 6 h
au site de fixation du pyrophosphate et virus varicelle-zona
rsistants laciclovir
Traitement
Mdicaments
Depuis quelques annes de nouvelles molcules sont
venues largir larsenal thrapeutique contre le virus
varicelle-zona (tableau II).
Laciclovir a t pendant de trs nombreuses annes le
principal mdicament utilis dans les infections virus
varicelle-zona. Mais cet analogue nuclosidique, qui
inhibe aprs triple phosphorylation lADN-polymrase
virale, a une mdiocre biodisponibilit orale (10-20 %)
et une demi-vie courte.
Le valaciclovir est lester de la L-valine et de laciclovir.
Il est mieux absorb par voie orale puis mtabolis dans
le foie en aciclovir qui est le principe actif de la molcule.
La biodisponibilit de laciclovir partir du valaciclovir
est de 54 %, donc 3 5 fois plus leve que pour laci-
clovir.
Le famciclovir est la prodrogue (forme administrable
par voie orale) du penciclovir qui est lantiviral actif. Il
est absorb rapidement et de faon importante (bio-
disponibilit leve 77 %) aprs administration orale
puis transform en penciclovir. Le penciclovir a une
demi-vie intracellulaire prolonge (7-20 h).
Le valaciclovir et le famciclovir, disponibles unique-
ment par voie orale, sont des alternatives thrapeutiques
intressantes dans le traitement du zona chez le sujet
immunocomptent. En revanche, laciclovir par voie
intraveineuse reste pour linstant le traitement de rf-
rence des infections virus varicelle-zona graves et chez
le sujet immunodprim.
Le foscarnet est un analogue du pyrophosphate qui
bloque lADN-polymrase virale en se fixant sur le site
de fixation du pyrophosphate. Il est utilis en cas de
rsistance du virus varicelle-zona laciclovir, car il na
pas besoin dtre phosphoryl pour tre actif.
Varicelle
1. Traitement symptomatique
Les soins locaux comprennent des bains (ou douches)
quotidiens avec un savon dermatologique et des applica-
tions de chlorhexidine. Tout autre topique (talc, crme,
antibiotiques, antiviraux) est proscrire.
Le prurit est trait par les antihistaminiques (anti-H1).
Chez lenfant, il faut couper les ongles pour rduire le
risque dexcoriation et de surinfection cutane.
En cas de surinfection cutane, une antibiothrapie orale
active sur les staphylocoques et les streptocoques,
comme la pristinamycine est indique.
Il faut viter laspirine en cas de fivre, en raison du
risque de syndrome de Reye.
2. Traitement antiviral
La varicelle simple chez le sujet immunocomptent ne
justifie pas de traitement spcifique.
Un traitement antiviral par aciclovir par voie intraveineuse
est indiqu dans les cas suivants : sujet immunodprim
(infection par le virus dimmunodficience humaine, hmo-
pathie maligne, chimiothrapie) ; nouveau-n [indica-
tion hors AMM (autorisation de mise sur le march)];
nouveau-n avant toute ruption, si la mre a une varicelle
qui a dbut 5 jours avant et jusqu 2 jours aprs
laccouchement (indication hors AMM) ; femme enceinte
lorsque lruption survient 8 10 jours avant laccouche-
ment (indication hors AMM) ; formes graves avant un an
(indication hors AMM) ; varicelle complique, en parti-
culier en cas de pneumopathie (indication hors AMM).
Laciclovir est administr la dose de 10 mg/kg toutes
les 8 heures chez ladulte ; 15 mg/kg toutes les 8 heures
chez la femme enceinte ; 20 mg/kg toutes les 8 heures
chez le nouveau-n et 500 mg/m
2
de surface corporelle,
toutes les 8 heures chez lenfant.
Molcule Mcanisme daction Spectre anti-viral Proprits pharmacocintiques
Caractristiques des molcules anti-virus varicelle-zona
TABLEAU II
2. Zona ophtalmique
Le traitement antiviral est systmatique.
Latteinte ophtalmique ncessite une prise en charge
spcialise. Un traitement antiviral local peut tre
indiqu (meilleure pntration intracornenne).
Les corticodes par voie locale ne sont indiqus quen cas
de kratite immunologique ou duvite antrieure svre.
La corticothrapie par voie gnrale est rserve la
ncrose rtinienne aigu et la neuropathie optique
ischmique.
3. Virus varicelle-zona rsistant laciclovir
En cas de rsistance du virus varicelle-zona laciclovir,
le foscarnet la dose de 120 200 mg/kg/j par voie
intraveineuse est indiqu (tableau III).
4. Douleurs associes
la phase aigu, on a recours aux antalgiques de classe
II (paractamol plus un driv morphinique) si les dou-
leurs sont modres. En cas dinefficacit, lutilisation
de la morphine peut tre ncessaire.
Les algies post-zostriennes sont plus difficiles traiter.
Ce sont des douleurs neurognes qui rpondent essen-
tiellement lamitriptyline (fond douloureux), au clona-
zpam et la carbamazpine (paroxysmes hyper-
algiques). Leur intensit est variable selon les individus.
5. Mesures de prvention
La vaccination (virus vivant attnu) est rserve aux
enfants sans antcdent dinfection virus varicelle-
zona atteints dhmopathie maligne ou de cancer solide
distance de la chimiothrapie. Chez lenfant de moins
de 12 ans, linjection dune dose vaccinale unique
(2 000 units formant plage) par voie sous-cutane est
Zona
1. Traitement antiviral
Il est indiqu chez le sujet immunocomptent
en cas de localisation ophtalmique : aciclovir (Zovirax)
800 mg, 5 fois/j per os ou valaciclovir (Zlitrex)
1 000 mg, 3 fois/j per os, mettre en route avant
la 72
e
heure et pendant 7 jours pour prvenir les compli-
cations oculaires ; chez le sujet de plus de 50 ans :
valaciclovir (Zlitrex) 1 000 mg, 3 fois/j per os ou
famciclovir (Oravir) 500 mg, 3 fois/j per os pendant
7 jours pour prvenir les douleurs post-zostriennes ;
chez le sujet de moins de 50 ans, sil existe des facteurs
prdictifs dvolution vers des algies post-zostriennes
(douleurs plusieurs jours avant la phase ruptive,
gravit de lruption, intensit de la douleur lors de
lruption) : valaciclovir (Zlitrex) 1 000 mg, 3 fois/j
ou famciclovir (Oravir) 500 mg, 3 fois/j pendant
7 jours (indication hors AMM).
Chez le sujet immunodprim, tout zona justifie un
traitement antiviral.
Laciclovir doit tre administr par voie intraveineuse
la dose de 10 mg/kg/8 h (500 mg/m
2
de surface
corporelle/8 h chez lenfant) pendant au moins 7
10 jours.
En cas de cancer solide distance dune chimiothrapie
ou en cas dinfection par le virus de limmunodficience
humaine avec un dficit immunitaire modr (lympho-
cytes CD4 > 200/mm
3
), le mme schma thrapeutique
que chez le sujet immunocomptent peut tre appliqu ;
mais sous rserve dun zona monomtamrique, non
compliqu, non suspect dtre d un virus varicelle-
zona rsistant laciclovir, et dune surveillance
clinique rapproche.
Aciclovir IV
(Zovirax)
amp. 250 et 500 mg
Aciclovir PO
(Zovirax)
cp. 200 et 800 mg
Valaciclovir
(Zelitrex)
cp. 500 mg
Famciclovir
(Oravir)
cp. 500 mg
Varicelle grave
ou chez un sujet
immunodprim
Zona du sujet g
de plus de 50 ans
(prvention
des algies
post-zostriennes)
Zona ophtalmique
(prvention
des complications
oculaires)
Zona svre
ou chez un sujet
immunodprim
10 mg/kg
ou 500 mg/m
2
de SC
toutes les 8 h 10 j
10 mg/kg
ou 500 mg/m
2
toutes les 8 h 10 j
800 mg
5 fois/j 7 j
1 000 mg
3 fois/j 7 j
1 000 mg
3 fois/j 7 j
500 mg
3 fois/j 7 j
Indications des traitements anti-varicelle-zona
TABLEAU III
SC : surface corporelle.
suffisante. Au-del de cet ge, 2 injections 3 mois
dintervalle sont ncessaires.
Il faut galement vacciner la fratrie et le personnel soi-
gnant en contact troit avec ces enfants en labsence
dantcdents de varicelle ou de zona.
Une chimioprophylaxie par laciclovir peut tre
recommande chez le nouveau-n dont la mre a eu une
varicelle dans les 5 jours prcdant ou les 2 jours suivant
laccouchement et chez les greffs de moelle la phase
dimmunosuppression maximale aprs une exposition.
Les immunoglobulines spcifiques anti-virus vari-
celle-zona ne sont plus disponibles actuellement. Elles
rduisaient la gravit de la maladie chez les sujets
risque lorsquelles taient administres par voie intra-
veineuse dans les 72 heures suivant le contage avec un
sujet atteint de varicelle. Les immunoglobulines poly-
valentes par voie intraveineuse nont pas fait la preuve
de leur efficacit dans cette indication.
Lviction scolaire dun enfant atteint de varicelle est
ncessaire jusqu ce quil ny ait plus de nouvelles pous-
ses de la maladie. Le retour en collectivit peut donc se
faire, malgr la persistance de quelques crotes. Ces
mmes mesures disolement sappliquent en milieu hospi-
talier pour un sujet atteint de varicelle et de zona dans les
services prenant en charge les sujets immunodprims. I
La varicelle et le zona peuvent tre graves
du fait de leurs complications ou lorsquils
surviennent chez des sujets risque
(sujet immunodprim, femme enceinte,
nouveau-n, vieillard).
Laciclovir par voie intraveineuse reste
dans ces cas le traitement de rfrence.
En revanche, de nouvelles molcules
(valaciclovir, famciclovir) peuvent tre utilises
par voie orale chez le sujet immunocomptent.
XI
e
Confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse.
Prise en charge des infections virus varicelle-zona. Med Mal
Infect 1998 ; 28 : 1-8.
Straus S, Ostrove J, Inchausp G et al. Varicella-Zoster virus
infection. NIH Conference. Ann Intern Med 1988 ; 108 : 221-37.
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