B r . J . c l i n . P h a r m a c .

( 1 9 8 0 ) , 1 0 , 2 9 1 S - 2 9 8 S
KINETICS AND METAB OLIS M
OF P ARACETAMOL AND P HENACETIN
L. F. P RES COTT
U n i v e r s i t y De p a r t m e n t o f Th e r a p e u t i c s a n d Cl i n i c a l P h a r m a c o l o g y , Th e Ro y a l In f i r m a r y ,
Ed i n b u r g h , U K
1 Th e r a t e o f a b s o r p t i o n o f o r a l p a r a c e t a m o l d e p e n d s o n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g a n d i s u s u a l l y
r a p i d a n d c o m p l e t e . Th e m e a n s y s t e m i c a v a i l a b i l i t y i s a b o u t 7 5 7 o .
2 P a r a c e t a m o l i s e x t e n s i v e l y m e t a b o l i z e d a n d t h e p l a s m a h a l f - l i f e i s 1 . 5 - 2 . 5 h o u r s . Ab o u t 5 5 % o a n d
3 0 0 7 o f a t h e r a p e u t i c d o s e i s e x c r e t e d i n t h e u r i n e a s g l u c u r o n i d e a n d s u l p h a t e c o n j u g a t e s , r e s p e c t i v e l y ,
w h e r e a s m e r c a p t u r i c a c i d a n d c y s t e i n e c o n j u g a t e s ( r e p r e s e n t i n g c o n v e r s i o n t o a p o t e n t i a l l y t o x i c
i n t e r m e d i a t e m e t a b o l i t e ) e a c h a c c o u n t f o r s o m e 4 % o o f t h e d o s e . P a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m i s a g e - a n d
d o s e - d e p e n d e n t .
3 W i t h h e p a t o t o x i c d o s e s , p a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m i s i m p a i r e d a n d t h e h a l f - l i f e p r o l o n g e d . S u l p h a t e
c o n j u g a t i o n i s s a t u r a t e d a n d t h e p r o p o r t i o n e x c r e t e d a s m e r c a p t u r i c a c i d a n d c y s t e i n e c o n j u g a t e s i s
i n c r e a s e d .
4 Th e r e n a l c l e a r a n c e o f p a r a c e t a m o l d e p e n d s o n u r i n e f l o w r a t e b y n o t p H. Th e r e n a l c l e a r a n c e s o f '
t h e g l u c u r o n i d e a n d s u l p h a t e c o n j u g a t e s o f t e n e x c e e d t h e g l o m e r u l a r f i l t r a t i o n r a t e a n d a r e
i n d e p e n d e n t o f u r i n e f l o w a n d p H.
5 P h e n a c e t i n a b s o r p t i o n d e p e n d s o n f o r m u l a t i o n . It i s e x t e n s i v e l y m e t a b o l i z e d t o p a r a c e t a m o l a n d
m i n o r m e t a b o l i t e s a r e
p r o b a b l y r e s p o n s i b l e
f o r
t o x i c i t y
P a r a c e t a m o l
P ARACETAMOL ( a c e t a m i n o p h e n , N- a c e t y l - p - a m i n o -
p h e n o l , 4 - h y d r o x y a c e t a n i l i d e ) i s a m o d e r a t e l y w a t e r -
a n d l i p i d - s o l u b l e w e a k o r g a n i c a c i d . It h a s a p Ka
v a l u e o f 9 . 5 a n d i s t h e r e f o r e l a r g e l y u n i o n i z e d o v e r
t h e p h y s i o l o g i c a l r a n g e o f p H.
Ab s o r p t i o n
P a r a c e t a m o l i s i n v a r i a b l y t a k e n o r a l l y . Ab s o r p t i o n
f r o m t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t i s b y p a s s i v e t r a n s p o r t
( B a g n a l l , Ke l l e h e r , W a l k e r & Lo s o w s k y , 1 9 7 9 ) a n d
t h e r e i s o n l y m i n o r m e t a b o l i s m o f t h e d r u g b y t h e
g a s t r o i n t e s t i n a l m u c o s a i n t h e r a t ( J o s t i n g , W i n n e &
B o c k , 1 9 7 6 ) . In m a n , p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n i s
n e g l i g i b l e f r o m t h e s t o m a c h b u t v e r y r a p i d f r o m t h e
s m a l l i n t e s t i n e a n d t h e r a t e o f a b s o r p t i o n t h e r e f o r e
d e p e n d s o n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g ( He a d i n g ,
Ni m m o , P r e s c o t t & To t h i l l , 1 9 7 3 ) . Ab s o r p t i o n i s
s l o w e d i f g a s t r i c e m p t y i n g i s d e l a y e d b y f o o d ,
p o s t u r e , d i s e a s e a n d d r u g s s u c h a s p r o p a n t h e l i n e a n d
n a r c o t i c a n a l g e s i c s , b u t t h e t o t a l a m o u n t a b s o r b e d i s
n o t d e c r e a s e d ( Mc G i l v e r a y & Ma t t o k , 1 9 7 2 ; Ni m m o ,
He a d i n g , To t h i l l & P r e s c o t t , 1 9 7 3 ; Ni m m o ,
He a d i n g , W i l s o n , To t h i l l & P r e s c o t t , 1 9 7 5 ; Ni m m o
& P r e s c o t t , 1 9 7 8 ) .
In f a s t i n g h e a l t h y s u b j e c t s , a b s o r p t i o n o f p a r a -
c e t a m o l i n s o l u t i o n i s v e r y r a p i d w i t h p e a k p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n s o f t e n o c c u r r i n g w i t h i n 1 5 - 3 0 m i n o f
i n g e s t i o n . Ab s o r p t i o n f r o m t a b l e t s i s u s u a l l y s l o w e r ,
a n d i n p r a c t i c a l c l i n i c a l c o n d i t i o n s t h e r e m a y b e a s
m u c h a s a n 8 0 - f o l d r a n g e i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s
1 h a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f a t h e r a p e u t i c d o s e
( P r e s c o t t , 1 9 7 4 ) .
Di s t r i b u t i o n
P a r a c e t a m o l i s r a p i d l y a n d r e l a t i v e l y u n i f o r m l y
d i s t r i b u t e d i n t h e t i s s u e s ( B r o d i e & Ax e l r o d , 1 9 4 9 ) .
Th e r a t i o o f c o n c e n t r a t i o n s i n r e d b l o o d c e l l s a n d
p l a s m a i s a b o u t 1 . 2 : 1 a n d b i n d i n g t o p l a s m a
p r o t e i n s i s i n s i g n i f i c a n t ( G a z z a r d , Fo r d - Hu t c h i n s o n ,
S m i t h & W i l l i a m s , 1 9 7 3 ) . Th e a p p a r e n t v o l u m e o f
d i s t r i b u t i o n o f p a r a c e t a m o l i n m a n i s a b o u t 0 . 9 1 / k g
( s e e b e l o w ) .
Me t a b o l i s m
P a r a c e t a m o l i s e x t e n s i v e l y m e t a b o l i z e d a n d o n l y
2 - 5 W o o f a t h e r a p e u t i c d o s e i s e x c r e t e d u n c h a n g e d i n
t h e u r i n e . Al t h o u g h b i o t r a n s f o r m a t i o n o c c u r s
p r e d o m i n a t e l y i n t h e l i v e r , t h e r e m a y b e s o m e
m e t a b o l i s m o f t h e d r u g i n t h e g u t a n d k i d n e y
( J o s t i n g , W i n n e & B o c k , 1 9 7 6 ; J o n e s , S u n d b y ,
Or m s t a d & Or r e n i u s , 1 9 7 9 ; Mi t c h e l l , Mc Mu r t r y ,
S t a t h a m & Ne l s o n , 1 9 7 7 ) .
Th e m a j o r m e t a b o l i t e s o f p a r a c e t a m o l a r e t h e
s u l p h a t e a n d g l u c u r o n i d e c o n j u g a t e s , b u t a m i n o r
3 $ Ma c m i l l a n P u b l i s h e r s Lt d 1 9 8 0 0 3 0 6 - 5 2 5 1 / 8 0 / 1 4 0 2 9 1 - 0 8
$ 0 1 . 0 0 2 9 1 S
2 9 2 S L. F. P RES COTT
2 0 r
C
0
. 5
0
E
L
0 2 4 6 8
Ti m e a f t e r a d m i n i s t r a t i o n ( h )
Fi g u r e 1 Me a n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l
( 0 ;
t 4 =
2 . 3 ) a n d i t s s u l p h a t e ( Q) a n d g l u c u r o n i d e
c o n j u g a t e s ( 0 ) ( e x p r e s s e d a s p a r a c e t a m o l e q u i v a l e n t s ) i n
8 h e a l t h y s u b j e c t s a f t e r a n o r a l d o s e o f 2 0 m g / k g .
f r a c t i o n i s c o n v e r t e d b y h e p a t i c m i x e d f u n c t i o n
o x i d a s e t o a h i g h l y r e a c t i v e a l k y l a t i n g m e t a b o l i t e .
Th i s m e t a b o l i t e i s n o r m a l l y r a p i d l y i n a c t i v a t e d b y
c o n j u g a t i o n w i t h r e d u c e d g l u t a t h i o n e a n d e v e n t u a l l y
e x c r e t e d i n t h e u r i n e a s c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c a c i d
c o n j u g a t e s . La r g e d o s e s o f p a r a c e t a m o l c a u s e a c u t e
h e p a t i c n e c r o s i s a s a r e s u l t o f d e p l e t i o n o f
g l u t a t h i o n e a n d o f c o v a l e n t b i n d i n g o f t h e e x c e s s
r e a c t i v e m e t a b o l i t e t o v i t a l c e l l c o n s t i t u e n t s
( Mi t c h e l l , J o l l o w , P o t t e r , Da v i s , G i l l e t t e & B r o d i e ,
1 9 7 3 ; Mi t c h e l l , Th o r g e i r s s o n , P o t t e r , J o l l o w &
Ke i s e r , 1 9 7 4 ) . P a r a c e t a m o l c a u s e s a c u t e r e n a l t u b u l a r
n e c r o s i s b y a s i m i l a r m e c h a n i s m a n d i t s t o x i c i t y i s
d e p e n d e n t o n m i c r o s o m a l e n z y m e a c t i v i t y a n d
g l u t a t h i o n e a v a i l a b i l i t y ( Mi t c h e l l e t a l . , 1 9 7 7 ) . In
k e e p i n g w i t h t h e s e m e c h a n i s m s , l i v e r d a m a g e a n d
r e n a l f a i l u r e f o l l o w i n g p a r a c e t a m o l o v e r d o s a g e c a n
b e p r e v e n t e d b y e a r l y a d m i n i s t r a t i o n o f s u l p h y d r y l
c o m p o u n d s s u c h a s N- a c e t y l c y s t e i n e ( P r e s c o t t ,
Il l i n g w o r t h , Cr i t c h l e y , S t e w a r t , Ad a m & P r o u d f o o t ,
1 9 7 9 ) . Ot h e r m i n o r m e t a b o l i t e s o f p a r a c e t a m o l
i n c l u d e c o n j u g a t e s o f 3 - m e t h o x y - , 3 - h y d r o x y - a n d 3 -
t h i o m e t h y l p a r a c e t a m o l ( An d r e w s , B o n d , B u r n e t t ,
S a u n d e r s & W a t s o n , 1 9 7 6 ; Kl u t c h , Le v i n , Ch a n g ,
Va n e & Co n n e y , 1 9 7 8 ) .
P a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m i s a g e - a n d d o s e -
d e p e n d e n t . In h e a l t h y y o u n g a d u l t s t h e p l a s m a
p a r a c e t a m o l h a l f - l i f e f o l l o w i n g a t h e r a p e u t i c d o s e i s
a b o u t 2 h ( r a n g e 1 . 5 - 2 . 5 h ) , a n d a b o u t 4 0 o , 3 0 % 0 ,
5 5 % , 4 0 7 a n d 4 % o f t h e d o s e i s e x c r e t e d i n t h e u r i n e
i n 2 4 h a s u n c h a n g e d p a r a c e t a m o l a n d i t s s u l p h a t e ,
g l u c u r o n i d e , c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c a c i d
c o n j u g a t e s , r e s p e c t i v e l y . In n e o n a t e s a n d y o u n g
c h i l d r e n , h o w e v e r , g l u c u r o n i d e c o n j u g a t i o n i s
d e f i c i e n t . Th e h a l f - l i f e i s p r o l o n g e d a n d s u l p h a t e
c o n j u g a t i o n i s t h e d o m i n a n t m e t a b o l i c p a t h w a y
( Le v y , Kh a n n a , S o d a , Ts u z u k i & S t e r n , 1 9 7 5 ; Mi l l e r ,
Ro b e r t s & Fi s c h e r , 1 9 7 6 ) . Al t h o u g h i t h a s b e e n
c l a i m e d t h a t p a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m i s i m p a i r e d i n
t h e e l d e r l y ( B r i a n t , Do r r i n g t o n , Cl e a l & W i l l i a m s ,
1 9 7 6 ) , t h e m e a n p l a s m a h a l f - l i f e ( 2 . 1 7 h ) i s w e l l
w i t h i n t h e r a n g e r e p o r t e d i n y o u n g a d u l t s b y m a n y
i n v e s t i g a t o r s . Th e p l a s m a p a r a c e t a m o l h a l f - l i f e i s
p r o l o n g e d i n c h r o n i c l i v e r d i s e a s e , b u t t o a l e s s e r
e x t e n t t h a n a n t i p y r i n e a n d l i g n o c a i n e , a n d o v e r a l l i t s
m e t a b o l i s m i s q u a n t i t a t i v e l y t h e s a m e a s i n h e a l t h y
s u b j e c t s ( Fo r r e s t , Fi n l a y s o n , Ad j e p o n - Y a m o a h &
P r e s c o t t , 1 9 7 7 ; Fo r r e s t , Ad r i a e n s s e n s , Fi n l a y s o n &
P r e s c o t t , 1 9 7 9 ) . P a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m i s a l s o
i m p a i r e d i n s e v e r e p a r a c e t a m o l p o i s o n i n g , a n d
p r o l o n g a t i o n o f t h e p l a s m a h a l f - l i f e i s t h e n a r e l i a b l e
i n d e x o f t h e s e v e r i t y o f l i v e r d a m a g e ( P r e s c o t t &
W r i g h t , 1 9 7 3 ) .
P a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m h a s b e e n c o m p a r e d i n
h e a l t h y a d u l t s g i v e n a n o r a l d o s e o f 2 0 m g / k g a n d
p a t i e n t s w i t h p a r a c e t a m o l p o i s o n i n g r e c e i v i n g
d i f f e r e n t t r e a t m e n t s ( P r e s c o t t e t a l . , 1 9 7 9 ) . P l a s m a
a n d u r i n e c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l a n d i t s
m e t a b o l i t e s h a v e b e e n m e a s u r e d b y h i g h
p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y ( Ad r i a e n s s e n s &
P r e s c o t t , 1 9 7 8 ) . Th e 2 0 m g / k g d o s e i s r a p i d l y
a b s o r b e d a n d a f t e r 3 h t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f
g l u c u r o n i d e e x c e e d t h o s e o f t h e p a r e n t d r u g ( Fi g u r e
1 ) . Th e r e i s a s i m i l a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l a n d i t s g l u c u r o n i d e
c o n j u g a t e i n p a t i e n t s w i t h p a r a c e t a m o l p o i s o n i n g
w i t h o u t l i v e r d a m a g e , b u t i n t h o s e w h o d e v e l o p e d
s e v e r e l i v e r d a m a g e ( p l a s m a a m i n o t r a n s f e r a s e s >
1 , 0 0 0 IU / 1 ) p a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m i s i m p a i r e d , t h e
h a l f - l i f e i s p r o l o n g e d a n d g l u c u r o n i d e c o n c e n t r a t i o n s
a r e l o w e r t h a n t h o s e o f t h e u n c h a n g e d d r u g a t a l l
t i m e s ( Fi g u r e s 1 - 3 ) . Th e i m p a i r m e n t o f g l u c u r o n i d e
c o n j u g a t i o n s e e m s t o b e d e p e n d e n t o n l y o n t h e e x t e n t
o f l i v e r d a m a g e a n d i s u n r e l a t e d t o t r e a t m e n t ( e x c e p t
i n s o f a r t h a t e a r l y t r e a t m e n t p r e v e n t s l i v e r d a m a g e ) .
Th e s u l p h a t e c o n j u g a t i o n o f p a r a c e t a m o l b e c o m e s
s a t u r a t e d i n a d u l t s w i t h i n t h e t h e r a p e u t i c d o s e r a n g e
( Le v y & Y a m a d a , 1 9 7 1 ) . Af t e r a d o s e o f 2 0 m g / k g ,
t h e m e a n m a x i m u m p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f
p a r a c e t a m o l s u l p h a t e i s a b o u t 5
p g / m l ,
a n d t h e
c o n c e n t r a t i o n s a r e o n l y s l i g h t l y h i g h e r i n u n t r e a t e d
p o i s o n e d p a t i e n t s . Ho w e v e r , p a t i e n t s r e c e i v i n g e a r l y
t r e a t m e n t w i t h N- a c e t y l c y s t e i n e a n d c y s t e a m i n e s h o w
a m a r k e d i n c r e a s e i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f t h e
s u l p h a t e , a n d t h e r e i s a m i n o r d e l a y e d i n c r e a s e i n
t h o s e w i t h s e v e r e l i v e r d a m a g e r e c e i v i n g l a t e t r e a t -
m e n t ( Fi g u r e s 1 - 3 ) . Th e s e r e s u l t s a r e c o n s i s t e n t w i t h
s a t u r a t i o n o f s u l p h a t e c o n j u g a t i o n , d e p l e t i o n o f
i n o r g a n i c s u l p h a t e w i t h l a r g e d o s e s o f p a r a c e t a m o l ,
a n d i n c r e a s e d a v a i l a b i l i t y o f s u l p h a t e f o l l o w i n g e a r l y
METAB OLIS M OF P ARACETAMOL & P HENACETIN 2 9 3 S
a
1 0 0 k
3 0 1 -
1 0 -
1
0 2
0 1 0 2 0
b
0 1 0 2 0 3 0
Ti m e a f t e r i n g e s t i o n ( h )
Fi g u r e 2 Me a n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l ( @ ) a n d i t s s u l p h a t e ( 0 )
a n d g l u c u r o n i d e c o n j u g a t e s ( A)
( e x p r e s s e d a s p a r a c e t a m o l e q u i v a l e n t s ) i n p o i s o n e d p a t i e n t s ( n = 4 ) w i t h o u t l i v e r d a m a g e r e c e i v i n g n o t r e a t m e n t ( a )
a n d e a r l y t r e a t m e n t w i t h N- a c e t y l c y s t e i n e ( n = 1 4 ) a n d c y s t e a m i n e ( n = 4 ) . P a r a c e t a m o l t t : a , 3 . 4 h ; b , 3 . 7 h o u r s .
b
1 0 2 0 3 0 0 1 0 2 0 3 0
Ti m e a f t e r i n g e s t i o n ( h )
Fi g u r e 3 Me a n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l ( - ) a n d i t s s u l p h a t e ( 0 ) a n d g l u c u r o n i d e c o n j u g a t e s ( A)
( e x p r e s s e d a s p a r a c e t a m o l e q u i v a l e n t s )
i n p o i s o n e d p a t i e n t s ( n = 5 ) w i t h s e v e r e l i v e r d a m a g e r e c e i v i n g n o t r e a t m e n t
( a ) a n d l a t e ( > 1 0 h ) t r e a t m e n t w i t h N- a c e t y l c y s t e i n e ( n
=
9 ) a n d c y s t e a m i n e ( n
= 4 ) . P a r a c e t a m o l
t + :
a , 6 . 7 h ; b , 6 . 9
h o u r s .
t r e a t m e n t w i t h N- a c e t y l c y s t e i n e . In t r a v e n o u s s o d i u m
s u l p h a t e h a s a s i m i l a r e f f e c t o n s u l p h a t e c o n j u g a t i o n
o f p a r a c e t a m o l i n r a t s ( G a l i n s k y , S l a t t e r y & Le v y ,
1 9 7 9 ) .
Th e u r i n a r y e x c r e t i o n o f p a r a c e t a m o l a n d i t s
m e t a b o l i t e s a f t e r o v e r d o s a g e a n d a f t e r a d o s e o f
2 0 m g / k g i s s h o w n i n Ta b l e 1 . In t h e l a t t e r g r o u p
t h e r e c o v e r y o f s u l p h a t e a n d g l u c u r o n i d e c o n j u g a t e s
i s a b o u t 3 0 % 0 a n d 5 5 % 0 o f t h e d o s e , r e s p e c t i v e l y ,
a n d
e x c r e t i o n i s v i r t u a l l y c o m p l e t e w i t h i n 2 4 h o u r s . Th e
s u l p h a t e c o n j u g a t e a c c o u n t s f o r a v e r y h i g h i n i t i a l
b u t r a p i d l y f a l l i n g p r o p o r t i o n o f t h e t o t a l e x c r e t e d
( Fi g u r e 4 ) , a g a i n c o n s i s t e n t w i t h a l i m i t e d a n d
d e c r e a s i n g c a p a c i t y f o r s u l p h a t e c o n j u g a t i o n .
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Ti m e a f t e r a d m i n i s t r a t i o n ( h )
Fi g u r e 4 Ch a n g e s i n t h e m e a n p r o p o r t i o n a l u r i n a r y
e x c r e t i o n o f p a r a c e t a m o l ( 0 ) a n d i t s s u l p h a t e ( 0 ) ,
g l u c u r o n i d e ( 0 ) , c y s t e i n e ( A) a n d m e r c a p t u r i c a c i d
c o n j u g a t e s ( U ) ( e x p r e s s e d a s p a r a c e t a m o l e q u i v a l e n t s )
w i t h t i m e a f t e r a n o r a l d o s e o f 2 0 m g / k g i n e i g h t h e a l t h y
s u b j e c t s .
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Ti m e a f t e r o v e r d o s e ( h )
Fi g u r e 5 Ch a n g i n g p a t t e r n o f r e l a t i v e u r i n a r y e x c r e t i o n
o f t h e s u l p h a t e ( 0 ) , g l u c u r o n i d e ( 0 ) , a n d c y s t e i n e p l u s
m e r c a p t u r i c a c i d c o n j u g a t e s ( 0 ) o f p a r a c e t a m o l
( e x p r e s s e d a s p a r a c e t a m o l e q u i v a l e n t s ) i n a p a t i e n t w i t h
f a t a l l i v e r d a m a g e a f t e r p a r a c e t a m o l o v e r d o s a g e
r e c e i v i n g s u p p o r t i v e t h e r a p y .
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METAB OLIS M OF P ARACETAMOL & P HENACETIN
In t h e p o i s o n e d p a t i e n t s o n l y 1 0 - 1 2 % o f t h e t o t a l
e x c r e t e d i s r e c o v e r e d a s s u l p h a t e a n d t h e r e i s a
c o r r e s p o n d i n g i n c r e a s e i n t h e e x c r e t i o n o f
g l u c u r o n i d e a n d u n c h a n g e d d r u g ( Ta b l e 1 ) . As t h e
a m o u n t o f p a r a c e t a m o l r e m a i n i n g i n t h e b o d y
d e c r e a s e s , t h e r e i s a p r o g r e s s i v e i n c r e a s e i n t h e
p r o p o r t i o n r e c o v e r e d a s s u l p h a t e ( Fi g u r e 5 ) a n d i n
s o m e p a t i e n t s i t b e c o m e s t h e d o m i n a n t u r i n a r y
m e t a b o l i t e .
Th e p r o d u c t i o n o f c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c a c i d
c o n j u g a t e s o f p a r a c e t a m o l i s o f m a j o r t o x i c o l o g i c a l
s i g n i f i c a n c e ( Mi t c h e l l e t a l . , 1 9 7 3 ; 1 9 7 4 ; 1 9 7 7 ) .
Ab o u t 4 % o f a d o s e o f 2 0 m g / k g i s r e c o v e r e d i n t h e
u r i n e a s c y s t e i n e , a n d 4 % a s m e r c a p t u r i c a c i d
c o n j u g a t e s . Ir r e s p e c t i v e o f t r e a t m e n t , t h e r e c o v e r y i s
v i r t u a l l y t h e s a m e i n t h e p o i s o n e d p a t i e n t s w i t h o u t
l i v e r d a m a g e , b u t t h e r e i s a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n
t h o s e w i t h s e v e r e l i v e r d a m a g e ( Ta b l e 1 ) . Th e m e a n
t o t a l u r i n a r y r e c o v e r y o f c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c
a c i d c o n j u g a t e s i s a l m o s t t w i c e a s h i g h i n p a t i e n t s
w i t h s e v e r e l i v e r d a m a g e t h a n i n t h o s e w i t h o u t ( 1 . 9 5
a n d 1 . 1 3 g , r e s p e c t i v e l y ) . Th e p e a k p e r c e n t a g e
e x c r e t i o n o f t h e c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c a c i d
c o n j u g a t e s i s u s u a l l y d e l a y e d f o r a b o u t 3 0 h i n
p a t i e n t s w i t h s e v e r e l i v e r d a m a g e , w h e n t h e s e t w o
m e t a b o l i t e s a c c o u n t f o r 2 0 - 5 0 % o f t h e t o t a l e x c r e t e d
( Fi g u r e 5 ) .
Tr e a t m e n t w i t h c y s t e a m i n e a n d m e t h i o n i n e h a s
l i t t l e i f a n y e f f e c t o n t h e p a t t e r n o f e x c r e t i o n o f
p a r a c e t a m o l m e t a b o l i t e s b u t s u l p h a t e , c y s t e i n e a n d
m e r c a p t u r i c a c i d c o n j u g a t e s a r e c l e a r l y i n c r e a s e d b y
N- a c e t y l c y s t e i n e ( Ta b l e 1 ) .
Re n a l e x c r e t i o n
Th e m e a n r e n a l c l e a r a n c e o f p a r a c e t a m o l i n t h e
h e a l t h y s u b j e c t s g i v e n 2 0 m g / k g w a s 1 3 m l / m i n u t e .
A s i m i l a r v a l u e h a s b e e n r e p o r t e d i n a p r e v i o u s s t u d y ,
a n d t h e c l e a r a n c e d e p e n d s o n u r i n e f l o w r a t e b u t n o t
p H ( P r e s c o t t & W r i g h t , 1 9 7 3 ) . P a r a c e t a m o l s e e m s
t o b e f i l t e r e d a t t h e g l o m e r u l u s w i t h s u b s e q u e n t
e x t e n s i v e t u b u l a r r e a b s o r p t i o n .
Th e m e a n r e n a l c l e a r a n c e s o f p a r a c e t a m o l s u l p h a t e
a n d g l u c u r o n i d e a r e 1 6 6 a n d 1 3 0 m l / m i n , r e s p e c -
t i v e l y , a n d t h e r e i s n o c o r r e l a t i o n w i t h u r i n e f l o w o r
p H. Th e s e f i n d i n g s i n d i c a t e a c t i v e r e n a l t u b u l a r
s e c r e t i o n , a n d s i m i l a r m e c h a n i s m s o f t h e r e n a l
e x c r e t i o n o f p a r a c e t a m o l a n d t h e s e c o n j u g a t e s h a v e
b e e n d e m o n s t r a t e d i n d o g s ( Du g g i n & Mu d g e , 1 9 7 5 ) .
Th e p l a s m a h a l f - l i f e o f p a r a c e t a m o l i s n o t i n c r e a s e d
i n p a t i e n t s w i t h i m p a i r e d r e n a l f u n c t i o n , b u t t h e r e i s
a c c u m u l a t i o n a n d r e t e n t i o n o f c o n j u g a t e s ( P r e s c o t t ,
1 9 6 9 ; 0 i e , Lo w e n t h a l , B r i g g s & Le v y , 1 9 7 5 ) .
Ki n e t i c s
Th e k i n e t i c s o f p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n , d i s t r i b u t i o n
a n d e l i m i n a t i o n h a v e b e e n s t u d i e d b y m a n y
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Ti m e a f t e r a d m i n i s t r a t i o n ( h )
6
Fi g u r e 6 Me a n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l i n
f o u r h e a l t h y s u b j e c t s f o l l o w i n g i n t r a v e n o u s ( - ) a n d o r a l
d o s e s ( 0 ) o f 1 2 m g / k g o n s e p a r a t e o c c a s i o n s .
i n v e s t i g a t o r s ( Ne l s o n & Mo r i o k a , 1 9 6 3 ; Cu m m i n g s ,
Ki n g & Ma r t i n , 1 9 6 7 ; Le v y & Y a m a d a , 1 9 7 1 ;
P r e s c o t t & W r i g h t , 1 9 7 3 ; 0 i e e t a l . , 1 9 7 5 ; Cl e m e n t s &
P r e s c o t t , 1 9 7 6 ; B r i a n t e t a l . , 1 9 7 6 ; Ra w l i n s ,
He n d e r s o n & Hi j a b , 1 9 7 7 ; Cl e m e n t s , He a d i n g ,
Ni m m o & P r e s c o t t , 1 9 7 8 ; S l a t t e r y & Le v y , 1 9 7 9 ; a n d
o t h e r s ) . A n e w p h a r m a c o k i n e t i c m o d e l h a s r e c e n t l y
b e e n d e v e l o p e d t o t a k e i n t o a c c o u n t t h e c r i t i c a l e f f e c t
o f v a r i a t i o n i n g a s t r i c e m p t y i n g r a t e o n p a r a c e t a m o l
a b s o r p t i o n i n m a n . W i t h t h i s m o d e l t h e r e i s e x c e l l e n t
a g r e e m e n t b e t w e e n o b s e r v e d a n d c a l c u l a t e d p l a s m a
p a r a c e t a m o l c o n c e n t r a t i o n s w i t h d i f f e r e n t r a t e s a n d
p a t t e r n s o f g a s t r i c e m p t y i n g . Th e m e a n h a l f - t i m e f o r
p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n f r o m t h e s m a l l i n t e s t i n e i s
l e s s t h a n 7 m i n ( Cl e m e n t s e t a l . , 1 9 7 8 ) .
Af t e r t h e i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f 1 2 m g / k g o f
p a r a c e t a m o l o v e r 2 m i n i n h e a l t h y a d u l t s , p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n s d e c r e a s e r a p i d l y d u r i n g t h e f i r s t h o u r
f o l l o w e d b y a s l o w e r e l i m i n a t i o n p h a s e ( Fi g u r e 6 ) .
Th e d a t a a r e c o n s i s t e n t w i t h a t w o - c o m p a r t m e n t
o p e n m o d e l , a n d t h e r e s u l t s o f c o n v e n t i o n a l p h a r m a -
c o k i n e t i c a n a l y s i s a r e s u m m a r i z e d i n Ta b l e 2 . Th e
v o l u m e o f d i s t r i b u t i o n a n d t o t a l b o d y c l e a r a n c e i n
a 7 0 k g a d u l t a r e a b o u t 6 5 1 a n d 3 8 0 m l / m i n ,
r e s p e c t i v e l y . In t h e s a m e s u b j e c t s s u b s e q u e n t l y g i v e n
t h e s a m e d o s e o f p a r a c e t a m o l o r a l l y i n s o l u t i o n ,
a b s o r p t i o n i s v e r y r a p i d w i t h t h e m e a n p e a k p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n o c c u r r i n g a t 1 5 m i n ; a f t e r a s h o r t
d i s t r i b u t i v e p h a s e , c o n c e n t r a t i o n s d e c l i n e i n p a r a l l e l
2 9 5 S
2 9 6 S L. F. P RES COTT
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Ti m e a f t e r a d m i n i s t r a t i o n ( h )
Fi g u r e 7 Me a n u r i n a r y e x c r e t i o n r a t e s o f p a r a c e t a m o l
( @ ) a n d i t s s u l p h a t e ( 0 ) , g l u c u r o n i d e ( 0 ) , c y s t e i n e ( A)
a n d m e r c a p t u r i c a c i d c o n j u g a t e s ( * ) ( e x p r e s s e d a s
p a r a c e t a m o l e q u i v a l e n t s ) i n e i g h t h e a l t h y s u b j e c t s a f t e r
a n o r a l d o s e o f 2 0 m g / k g .
w i t h t h o s e a f t e r i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n ( Fi g u r e 6 ) .
Me a n s y s t e m i c a v a i l a b i l i t y o f p a r a c e t a m o l c a l c u l a t e d
f r o m t h e r e l a t i v e a r e a s u n d e r t h e i n t r a v e n o u s a n d
o r a l p l a s m a - c o n c e n t r a t i o n - t i m e c u r v e s i s 7 6 0 7 .
S i m i l a r r e s u l t s h a v e b e e n r e p o r t e d b y o t h e r s , a n d t h e
' f i r s t - p a s s ' m e t a b o l i s m o f p a r a c e t a m o l m a y b e d o s e -
d e p e n d e n t a n d i n d u c i b l e ( Ra w l i n s e t a l . , 1 9 7 7 ;
P e r u c c a & Ri c h e n s , 1 9 7 9 ) .
Th e u r i n a r y e x c r e t i o n o f p a r a c e t a m o l a n d i t s
s u l p h a t e , g l u c u r o n i d e , c y s t e i n e a n d m e r c a p t u r i c a c i d
c o n j u g a t e s i n h e a l t h y s u b j e c t s g i v e n a n o r a l d o s e o f
2 0 m g / k g i s s h o w n i n Fi g u r e 7 . W h e n t h e d a t a a r e
p l o t t e d a s ' s i g m a - m i n u s ' v a l u e s ( Cu m m i n g s e t a l . ,
1 9 6 7 ) , t h e r e g r e s s i o n l i n e s b e c o m e a p p r o x i m a t e l y
p a r a l l e l a f t e r 3 - 4 h o u r s .
P h e n a c e t i n
P h e n a c e t i n ( a c e t o p h e n e t i d i n e ) i s h i g h l y l i p i d - s o l u b l e
w i t h l i m i t e d a q u e o u s s o l u b i l i t y , a n d i t s o r a l
a b s o r p t i o n i s h i g h l y d e p e n d e n t o n f o r m u l a t i o n
f a c t o r s s u c h a s p a r t i c l e s i z e ( P r e s c o t t , S t e e l & Fe r r i e r ,
1 9 7 0 ) . Th e d r u g i s e x t e n s i v e l y m e t a b o l i z e d a n d l e s s
t h a n 0 . 5 % o f a d o s e i s r e c o v e r e d u n c h a n g e d i n t h e
u r i n e . Th e m a j o r m e t a b o l i c r o u t e i s 0 - d e a l k y l a t i o n
t o p a r a c e t a m o l ( 6 0 - 8 0 % o ) , a n d m i n o r p a t h w a y s
i n c l u d e d e a c e t y l a t i o n a n d h y d r o x y l a t i o n t o f o r m p -
p h e n e t i d i n e , 2 - h y d r o x y p h e n e t i d i n e , 2 - a n d 3 -
h y d r o x y p h e n a c e t i n a n d N- h y d r o x y p h e n a c e t i n . Th e s e
m e t a b o l i t e s , t o g e t h e r w i t h t h e p r e v i o u s l y m e n t i o n e d
m e t a b o l i t e s o f p a r a c e t a m o l , a r e e x c r e t e d l a r g e l y a s
c o n j u g a t e s i n t h e u r i n e ( B r o d i e & Ax e l r o d , 1 9 4 9 ;
J a g e n b u r g & To c z k o , 1 9 6 4 ; B u c h , P f l e g e r , Ru m m e l ,
U l l r i c h , He y & S t a u d i n g e r , 1 9 6 7 ; P r e s c o t t , 1 9 6 9 ;
Ra a f l a u b & Du b a c h , 1 9 6 9 ; Ne r y , 1 9 7 1 ; U e h l e k e ,
1 9 7 3 ; S m i t h & Ti m b r e l l , 1 9 7 4 ; Kl u t c h e t a l . , 1 9 7 8 ) .
Th e r e i s e x t e n s i v e ' f i r s t - p a s s ' m e t a b o l i s m o f
p h e n a c e t i n b y t h e s m a l l i n t e s t i n a l m u c o s a a n d l i v e r ,
w h i c h i s i n d u c i b l e b y p o l y c y c l i c h y d r o c a r b o n s a n d
c i g a r e t t e s m o k i n g ( Ku n t z m a n , P a n t u c k , Ka p l a n &
Co n n e y , 1 9 7 7 ) . Th e h y d r o x y l a t i o n o f p h e n a c e t i n i s
u n d e r g e n e t i c c o n t r o l a n d t h e r e a r e m a r k e d s p e c i e s
d i f f e r e n c e s i n t h e m e t a b o l i s m o f t h e d r u g ( S m i t h &
Ti m b r e l l , 1 9 7 4 ) . In a n i m a l s a n d i n m a n t h e d e -
a c e t y l a t i o n o f p h e n a c e t i n i s d o s e - d e p e n d e n t w i t h a
m a r k e d r e l a t i v e i n c r e a s e i n t h e p r o d u c t i o n o f p -
p h e n e t i d i n e a n d 2 - h y d r o x y p h e n e t i d i n e a t h i g h e r
d o s e s ( Ra a f l a u b & Du b a c h , 1 9 6 9 ; S m i t h & Ti m b r e l l ,
1 9 7 4 ) . Th e p l a s m a h a l f - l i f e o f p h e n a c e t i n i n m a n i s
a b o u t 1 h ( P r e s c o t t , S a n s u r , Le v i n & Co n n e y , 1 9 6 8 ;
Ta b l e 2 P h a r m a c o k i n e t i c v a r i a b l e s i n f o u r h e a l t h y a d u l t m a l e s g i v e n p a r a c e t a m o l
1 2 m g / k g i n t r a v e n o u s l y a n d o r a l l y o n s e p a r a t e o c c a s i o n s .
Or a l l y
El i m i n a t i o n h a l f - l i f e ( h )
Di s t r i b u t i o n h a l f - l i f e ( h )
To t a l b o d y c l e a r a n c e ( m l k g - ' m i n - ' )
VD,
( m l / k g )
VD, ,
( m l / k g )
AU Co o u g
m l ' h - ' )
S y s t e m i c a v a i l a b i l i t y
1 . 9 7 + 0 . 3
2 8 . 0 + 5 . 8
7 6 + 1 3 %
In t r a v e n o u s l y
1 . 9 8 + 0 . 3
0 . 1 3 + 0 . 0 5
5 . 4 5 + 0 . 2
5 0 9 + 6 8
8 9 7 + 9 4
3 6 . 7 + 1 . 2
Va l u e s g i v e n a r e m e a n s . d .
VDC, Vo l u m e o f c e n t r a l c o m p a r t m e n t .
VD,
Vo l u m e o f c e n t r a l a n d p e r i p h e r a l c o m p a r t m e n t s .
I I~~~~
1
METAB OLIS M OF P ARACETAMOL & P HENACETIN 2 9 7 S
Ku n t z m a n e t a l . , 1 9 7 7 ) .
Th e t o x i c i t y o f p h e n a c e t i n i s r e l a t e d t o i t s
m e t a b o l i s m . Me t h a e m o g l o b i n a e m i a h a s b e e n
a t t r i b u t e d t o t h e f o r m a t i o n o f p - p h e n e t i d i n e a n d N-
h y d r o x y m e t a b o l i t e s a n d i s i n c r e a s e d b y m i c r o s o m a l
e n z y m e i n d u c t i o n ( U e h l e k e , 1 9 7 3 ) . Li k e
p a r a c e t a m o l , p h e n a c e t i n i s c o n v e r t e d t o a r e a c t i v e
a l k y l a t i n g m e t a b o l i t e w h i c h b i n d s c o v a l e n t l y t o
h e p a t i c a n d r e n a l t u b u l a r c e l l p r o t e i n s c a u s i n g
n e c r o s i s ( Mi t c h e l l e t a l . , 1 9 7 7 ) . Th e r e a c t i v e
m e t a b o l i t e i s p r o b a b l y a b e n z o q u i n o n e - i m i n e d e r i v e d
f r o m N- h y d r o x y p h e n a c e t i n ( Ne r y , 1 9 7 1 ; Ca l d e r ,
Cr e e k , W i l l i a m s , Fu n d e r , G r e e n , Ha m & Ta n g e ,
1 9 7 3 ) .
P h e n a c e t i n h a s b e e n u n i v e r s a l l y a n d u n c r i t i c a l l y
i m p l i c a t e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f t u m o u r s o f t h e
r e n a l p e l v i s , u r e t e r s a n d b l a d d e r i n p a t i e n t s w i t h
a n a l g e s i c n e p h r o p a t h y . Al t h o u g h c h r o n i c t o x i c i t y
s t u d i e s o f p h e n a c e t i n h a v e f a i l e d t o p r o d u c e s i m i l a r
t u m o u r s i n a n i m a l s , m a n y c a r c i n o g e n i c a r o m a t i c
a m i n e s a r e a c t i v a t e d b y N- h y d r o x y l a t i o n a n d r e c e n t
s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t t h e N- O- s u l p h a t e a n d
g l u c u r o n i d e c o n j u g a t e s o f N- h y d r o x y p h e n a c e t i n a r e
p o t e n t a l k y l a t i n g a g e n t s ( Mu l d e r , Hi n s o n & G i l l e t t e ,
1 9 7 7 ; 1 9 7 8 ) . Th e s e u n s t a b l e c o n j u g a t e s a r e
c o n c e n t r a t e d i n t h e u r i n e a n d l i a b l e t o e n z y m i c
h y d r o l y s i s b y t h e u r o e p i t h e l i u m a n d p o s s i b l y
b a c t e r i a . U n l i k e i t s p o l a r m e t a b o l i t e s , p h e n a c e t i n i s
e x t e n s i v e l y r e - a b s o r b e d b y t h e r e n a l t u b u l e s . Th e r e i s
n o s i g n i f i c a n t c o r t i c o m e d u l l a r y c o n c e n t r a t i o n
g r a d i e n t a n d t h e r a t i o o f u r i n e t o p l a s m a c o n c e n t r a -
t i o n s i s e s s e n t i a l l y u n i t y ( Du g g i n & Mu d g e , 1 9 7 6 ) .
Re f e r e n c e s
ADRIAENS S ENS , P . I. & P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 8 ) . Hi g h p e r -
f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h i c e s t i m a t i o n o f p a r a -
c e t a m o l m e t a b o l i t e s i n p l a s m a . B r . J . c l i n . P h a r m a c . ,
6 , 8 7 - 8 8 .
ANDREW S , R. S . , B OND, C. C. , B U RNETT, J . , S AU NDERS , A. &
W ATS ON, K. ( 1 9 7 6 ) . Is o l a t i o n a n d i d e n t i f i c a t i o n o f
p a r a c e t a m o l m e t a b o l i t e s . J . In t . m e d . Re s . , 4 , s u p p l . 4 ,
3 4 - 3 9 .
LOS OW S KY , M. S . ( 1 9 7 9 ) . Th e g a s t r o i n t e s t i n a l a b s o r p t i o n
o f p a r a c e t a m o l i n t h e r a t . J . P h a r m . P h a r m a c . , 3 1 ,
1 5 7 - 1 6 0 .
B RIANT, R. H. , DORRING TON, R. E. , CLEAL, J . & W ILLIAMS ,
F. M. ( 1 9 7 6 ) . Th e r a t e o f a c e t a m i n o p h e n m e t a b o l i s m i n
t h e e l d e r l y a n d t h e y o u n g . J . Am . G e r i a t r i c S o c . , 2 4 ,
3 5 9 - 3 6 1 .
B RODIE, B . B . & AXELROD, J . ( 1 9 4 9 ) . Th e f a t e o f a c e t o -
p h e n e t i d i n ( p h e n a c e t i n ) i n m a n a n d m e t h o d s f o r t h e
e s t i m a t i o n o f a c e t o p h e n e t i d i n a n d i t s m e t a b o l i t e s i n
b i o l o g i c a l m a t e r i a l . J . P h a r m a c . e x p . Th e r a p . , 9 7 ,
5 8 - 6 7 .
B OCH, H. , P FLEG ER, K. , RU MMEL, W . , U LLRICH, V. ,
HEY , D. & S TAU DING ER, . H. ( 1 9 6 7 ) . U n t e r s u c h u n g e n
u b e r d e n o x y d a t i v e n S t o f f w e c h s e l d e s P h e n a c e t i n s b e i
d e r Ra t t e . B i o c h e m . P h a r m a c . , 1 6 , 2 2 4 7 - 2 2 5 6 .
CALDER, I. C. , CREEK, M. J . , W ILLIAMS , P . J . , FU NDER,
C. C. , G REEN, C. R. , HAM, K. N. & TANG E, J . D. ( 1 9 7 3 ) .
N- Hy d r o x y l a t i o n o f p - Ac e t o p h e n e t i d i d e a s a f a c t o r i n
n e p h r o t o x i c i t y . J . m e d . Ch e m . , 1 6 , 4 9 9 - 5 0 2 .
CLEMENTS , J . A. , HEADING , R. C. , NIMMO, W . S . &
P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 8 ) . Ki n e t i c s o f a c e t a m i n o p h e n
a b s o r p t i o n a n d g a s t r i c e m p t y i n g i n m a n . Cl i n . P h a r m a c .
Th e r . , 2 4 , 4 2 0 - 4 3 1 .
CLEMENTS , J . A. & P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 6 ) . Da t a p o i n t
w e i g h t i n g i n p h a r m a c o k i n e t i c a n a l y s i s : i n t r a v e n o u s
p a r a c e t a m o l i n m a n . J . P h a r m . P h a r m a c . , 2 8 , 7 0 7 - 7 0 9 .
CU MMING S , A. J . , KING , M. L. & MARTIN, B . K. ( 1 9 6 7 ) .
A k i n e t i c s t u d y o f d r u g e l i m i n a t i o n : t h e e x c r e t i o n o f
p a r a c e t a m o l a n d i t s m e t a b o l i t e s i n m a n . B r . J . P h a r m a c .
Ch e m o t h e r . , 2 9 , 1 5 0 - 1 5 7 .
DU G G IN, G . G . & MU DG E, G . H. ( 1 9 7 5 ) . Re n a l t u b u l a r
t r a n s p o r t o f p a r a c e t a m o l a n d i t s c o n j u g a t e s i n t h e d o g .
B r . J . P h a r m a c . , 5 4 , 3 5 9 - 3 6 6 .
DU G G IN, G . G . & MU DG E, G . H. ( 1 9 7 6 ) . P h e n a c e t i n : r e n a l
t u b u l a r t r a n s p o r t a n d i n t r a r e n a l d i s t r i b u t i o n i n t h e d o g .
J . P h a r m a c . e x p . Th e r . , 1 9 9 , 1 0 - 1 6 .
FORRES T, J . A. H. , ADRIAENS S ENS , P . 1 . , FINLAY S ON, N. D. C.
& P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 9 ) . P a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m i n
c h r o n i c l i v e r d i s e a s e . Eu r . J . c l i n . P h a r m a c . , 1 5 , 4 2 7 - 4 3 1 .
FORRES T, J . A. H. , FINLAY S ON, N. D. C. , ADJ EP ON- Y AMOAH,
K. K. & P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 7 ) . An t i p y r i n e , p a r a c e t a m o l ,
a n d l i g n o c a i n e e l i m i n a t i o n i n c h r o n i c l i v e r d i s e a s e . B r .
m e d . J . , 1 , 1 3 8 4 - 1 3 8 7 .
G ALINS KY , R. E. , S LATTERY , J . T. & LEVY , G . ( 1 9 7 9 ) . Ef f e c t
o f s o d i u m s u l p h a t e o n a c e t a m i n o p h e n e l i m i n a t i o n b y r a t s .
J . p h a r m . S c i . , 6 8 , 8 0 3 - 8 0 5 .
G AZZARD, B . G . , FORD- HU TCHINS ON, A. W . , S MITH, M. J . H.
& W ILLIAMS , R. ( 1 9 7 3 ) . Th e b i n d i n g o f p a r a c e t a m o l t o
p l a s m a p r o t e i n s o f m a n a n d p i g . J . P h a r m . P h a r m a c . ,
2 5 , 9 6 4 - 9 6 7 .
HEADING , R. C. , NIMMO, J . , P RES COTT, L. F. & TOTHILL,
P . ( 1 9 7 3 ) . Th e d e p e n d e n c e o f p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n o n
t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g . B r . J . P h a r m a c . , 4 7 ,
4 1 5 - 4 2 1 .
J AG ENB U RG , O. R. & TOCZKO, K. ( 1 9 6 4 ) . Th e m e t a b o l i s m
o f a c e t o p h e n e t i d i n e . Is o l a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f
S - ( l - a c e t a m i d o - 4 - h y d r o x y p h e n y l ) - c y s t e i n e , a m e t a b o l i t e
o f a c e t o p h e n e t i d i n e . B i o c h e m . J . , 9 2 , 6 3 9 - 6 4 3 .
J ONES , D. P . , S U NDB Y , G . - B . , ORMS TAD, K. & ORRENIU S , S .
( 1 9 7 9 ) . U s e o f i s o l a t e d k i d n e y c e l l s f o r s t u d y o f d r u g
m e t a b o l i s m . B i o c h e m . P h a r m a c . , 2 8 , 9 2 9 - 9 3 5 .
J OS TING , D. , W INNE, D. & B OCK, K. W . ( 1 9 7 6 ) . G l u c u r o n i d a -
t i o n o f p a r a c e t a m o l , m o r p h i n e a n d l - n a p h t h o l i n t h e r a t
i n t e s t i n a l l o o p . B i o c h e m . P h a r m a c . , 2 5 , 6 1 3 - 6 1 6 .
KLU TCH, A. , LEVIN, W . , CHANG , R. L. , VANE, F. &
CONNEY , A. H. ( 1 9 7 8 ) . Fo r m a t i o n o f a t h i o m e t h y l
m e t a b o l i t e o f p h e n a c e t i n a n d a c e t a m i n o p h e n i n d o g s
a n d m a n . Cl i n . P h a r m a c . Th e r a p . , 2 4 , 2 8 7 - 2 9 3 .
KU NTZMAN, R. , P ANTU CK, E. J . , KAP LAN, S . A. & CONNEY ,
A. H. ( 1 9 7 7 ) . P h e n a c e t i n m e t a b o l i s m : Ef f e c t o f h y d r o -
c a r b o n s a n d c i g a r e t t e s m o k i n g . Cl i n . P h a r m a c . Th e r a p . ,
2 9 8 S L. F. P RES COTT
2 2 , 7 5 7 - 7 6 4 .
LEVY , G . , KHANNA, N. N. , S ODA, D. M. , TS U ZU KI, 0 . &
S TERN, L. ( 1 9 7 5 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s o f a c e t a m i n o p h e n
i n t h e h u m a n n e o n a t e : f o r m a t i o n o f a c e t a m i n o p h e n
g l u c u r o n i d e a n d s u l f a t e i n r e l a t i o n t o p l a s m a b i l i r u b i n
c o n c e n t r a t i o n a n d d - g l u c a r i c a c i d e x c r e t i o n . P e d i a t r i c s ,
5 5 , 8 1 8 - 8 2 5 .
LEVY , G . & Y AMADA, H. ( 1 9 7 1 ) . Dr u g b i o t r a n s f o r m a t i o n
i n t e r a c t i o n s i n m a n III: a c e t a m i n o p h e n a n d s a l i c y l a m i d e .
J . p h a r m . S c i . , 6 0 , 2 1 5 - 2 2 1 .
Mc G ILVERAY , I. J . & MATTOK, G . L. ( 1 9 7 2 ) . S o m e f a c t o r s
a f f e c t i n g t h e a b s o r p t i o n o f p a r a c e t a m o l . J . P h a r m .
P h a r m a c . , 2 4 , 6 1 5 - 6 1 9 .
MILLER, R. P . , ROB ERTS , R. J . & FIS CHER, L. J . ( 1 9 7 6 ) .
Ac e t a m i n o p h e n e l i m i n a t i o n k i n e t i c s i n n e o n a t e s ,
c h i l d r e n , a n d a d u l t s . Cl i n . P h a r m a c . Th e r a p . , 1 9 ,
2 8 4 - 2 9 4 .
MITCHELL, J . R. , J OLLOW , D. J . , P OTTER, W . Z. , DAVIS ,
D. C. , G ILLETTE, J . R. & B RODIE, B . B . ( 1 9 7 3 ) . Ac e t a m i n o -
p h e n - i n d u c e d h e p a t i c n e c r o s i s . I. Ro l e o f d r u g m e t a -
b o l i s m . J . P h a r m a c . e x p . Th e r a p . , 1 8 7 , 1 8 5 - 1 9 4 .
MITCHELL, J . R. , Mc MU RTRY , R. J . , S TATHAM, C. N. &
NELS ON, S . D. ( 1 9 7 7 ) . Mo l e c u l a r b a s i s f o r s e v e r a l d r u g -
i n d u c e d n e p h r o p a t h i e s . Am . J . Me d . , 6 2 , 5 1 8 - 5 2 6 .
MITCHELL, J . R. , THORG EIRS S ON, S . S . , P OTTER, W . Z. ,
J OLLOW , D. J . & KEIS ER, H. ( 1 9 7 4 ) . Ac e t a m i n o p h e n -
i n d u c e d h e p a t i c i n j u r y : P r o t e c t i v e r o l e o f g l u t a t h i o n e i n
m a n a n d r a t i o n a l e f o r t h e r a p y . Cl i n . P h a r m a c . Th e r a p . ,
1 6 , 6 7 6 - 6 8 4 .
MU LDER, G . J . , HINS ON, J . A. & G ILLETTE, J . T. ( 1 9 7 7 ) .
G e n e r a t i o n o f r e a c t i v e m e t a b o l i t e s o f N- h y d r o x y -
p h e n a c e t i n b y g l u c u r o n i d a t i o n a n d s u l f a t i o n . B i o c h e m .
P h a r m a c . , 2 6 , 1 8 9 - 1 9 6 .
MU LDER, G . J . , HINS ON, J . A. & G ILLETTE, J . R. ( 1 9 7 8 ) .
Co n v e r s i o n o f t h e N- O- g l u c u r o n i d e a n d N- O- s u l f a t e
c o n j u g a t e s o f N- h y d r o x y p h e n a c e t i n t o r e a c t i v e i n t e r -
m e d i a t e s . B i o c h e m . P h a r m a c . , 2 7 , 1 6 4 1 - 1 6 4 9 .
NELS ON, E. & MORIOKA, T. ( 1 9 6 3 ) . Ki n e t i c s o f t h e m e t a -
b o l i s m o f a c e t a m i n o p h e n b y h u m a n s . J . p h a r m . S c i . ,
5 2 , 8 6 4 - 8 6 8 .
NERY , R. ( 1 9 7 1 ) . S o m e n e w a s p e c t s o f t h e m e t a b o l i s m o f
p h e n a c e t i n i n t h e r a t . B i o c h e m . J . , 1 2 2 , 3 1 7 - 3 2 6 .
NIMMO, J . , HEADING , R. C. , TOTHILL, P . & P RES COTT,
L. F. ( 1 9 7 3 ) . P h a r m a c o l o g i c a l m o d i f i c a t i o n o f g a s t r i c
e m p t y i n g : e f f e c t s o f p r o p a n t h e l i n e a n d m e t o c l o p r o m i d e
o n p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n . B r . m e d . J . , 1 , 5 8 7 - 5 8 9 .
NIMMO, W . S . , HEADING , R. C. , W ILS ON, J . , TOTHILL, P .
& P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 5 ) . In h i b i t i o n o f g a s t r i c e m p t y i n g
a n d d r u g a b s o r p t i o n b y n a r c o t i c a n a l g e s i c s . B r . J . c l i n .
P h a r m a c . , 2 , 5 0 9 - 5 1 3 .
NIMMO, W . S . & P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 8 ) . Th e i n f l u e n c e o f
p o s t u r e o n p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n . B r . J . c l i n .
P h a r m a c . , 5 , 3 4 8 - 3 4 9 .
0 IE, S . , LOW ENTHAL, D. T. , B RIG G S ,
W . A. & LEVY ,
G .
( 1 9 7 5 ) . Ef f e c t o f h e m o d i a l y s i s o n k i n e t i c s o f
a c e t a m i n o p h e n e l i m i n a t i o n b y a n e p h r i c p a t i e n t s . Cl i n .
P h a r m a c . Th e r a p . , 1 8 , 6 8 0 - 6 8 6 .
P ERU CCA, E. & RICHENS , A. ( 1 9 7 9 ) . P a r a c e t a m o l d i s -
p o s i t i o n i n n o r m a l s u b j e c t s a n d i n p a t i e n t s t r e a t e d w i t h
a n t i e p i l e p t i c d r u g s . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 7 , 2 0 1 - 2 0 6 .
P RES COTT, L. F. ( 1 9 6 9 ) . Th e m e t a b o l i s m o f p h e n a c e t i n i n
p a t i e n t s w i t h r e n a l d i s e a s e . Cl i n . P h a r m a c . Th e r a p . ,
1 0 , 3 8 3 - 3 9 4 .
P RES COTT, L. F. ( 1 9 7 4 ) . G a s t r o i n t e s t i n a l a b s o r p t i o n o f
d r u g s . Me d . Cl i n . N. Am . , 5 8 , 9 0 7 - 9 1 6 .
P RES COTT, L. F. , ILLING W ORTH, R. N. , CRITCHLEY ,
J . A. J . H. , S TEW ART, M. J . , ADAM, R. D. & P ROU DFOOT,
A. T. ( 1 9 7 9 ) . In t r a v e n o u s N- a c e t y l c y s t e i n e - t h e t r e a t -
m e n t o f c h o i c e f o r s e v e r e p a r a c e t a m o l p o i s o n i n g . B r .
m e d . J . , 2 , 1 0 9 7 - 1 1 0 0 .
P RES COTT, L. F. , S ANS U R, M. , LEVIN, W . & CONNEY ,
A. H. ( 1 9 6 8 ) . Th e c o m p a r a t i v e m e t a b o l i s m o f p h e n a c e t i n
a n d N- a c e t y l - p - a m i n o p h e n o l i n m a n , w i t h p a r t i c u l a r
r e f e r e n c e t o e f f e c t s o n t h e k i d n e y . Cl i n . P h a r m a c .
Th e r a p . , 9 , 6 0 5 - 6 1 4 .
P RES COTT, L. F. , S TEEL, R. F. & FERRIER, W . R. ( 1 9 7 0 ) .
Th e e f f e c t s o f p a r t i c l e s i z e o n t h e a b s o r p t i o n o f
p h e n a c e t i n i n m a n . Cl i n . P h a r m a c . Th e r a p . , 1 1 ,
4 9 6 - 5 0 4 .
P RES COTT, L. F. & W RIG HT, N. ( 1 9 7 3 ) . Th e e f f e c t s o f
h e p a t i c a n d r e n a l d a m a g e o n p a r a c e t a m o l m e t a b o l i s m
a n d e x c r e t i o n f o l l o w i n g o v e r d o s a g e . A p h a r m a c o -
k i n e t i c s t u d y . B r . J . P h a r m a c . , 4 9 , 6 0 2 - 6 1 3 .
RAAFLAU B , H. & DU B ACH, U . C. ( 1 9 6 9 ) . Do s e - d e p e n d e n t
c h a n g e i n t h e p a t t e r n o f p h e n a c e t i n m e t a b o l i s m i n m a n
a n d i t s p o s s i b l e s i g n i f i c a n c e i n a n a l g e s i c n e p h r o p a t h y .
Kl i n . W s c h r . , 4 7 , 1 2 8 6 - 1 2 8 7 .
RAW LINS , M. D. , HENDERS ON, D. B . & HIJ AB , A. R. ( 1 9 7 7 ) .
P h a r m a c o k i n e t i c s o f p a r a c e t a m o l ( a c e t a m i n o p h e n ) a f t e r
i n t r a v e n o u s a n d o r a l a d m i n i s t r a t i o n . Eu r . J . c l i n .
P h a r m a c . , 1 1 , 2 8 3 - 2 8 6 .
S LATTERY , J . T. & LEVY , G . ( 1 9 7 9 ) . Ac e t a m i n o p h e n k i n e t i c s
i n a c u t e l y p o i s o n e d p a t i e n t s . Cl i n . P h a r m a c . Th e r a p . ,
2 5 , 1 8 4 - 1 9 5 .
S MITH, R. L. & TIMB RELL, J . A. ( 1 9 7 4 ) . Fa c t o r s a f f e c t i n g t h e
m e t a b o l i s m o f p h e n a c e t i n . I. In f l u e n c e o f d o s e , c h r o n i c
d o s a g e , r o u t e o f a d m i n i s t r a t i o n a n d s p e c i e s o n t h e
m e t a b o l i s m o f [ 1 - 1 4 C- a c e t y l J p h e n a c e t i n . Xe n o b i o t i c a ,
4 , 4 8 9 - 5 0 1 .
U EHLEKE, H. ( 1 9 7 3 ) . B i o c h e m i c a l p h a r m a c o l o g y a n d t o x i -
c o l o g y o f p h e n a c e t i n . In In t e r n a t i o n a l S y m p o s i u m o n
P r o b l e m s o f P h e n a c e t i n Ab u s e . Ed . Ha s c h e k , H. P p .
3 1 - 4 4 . Vi e n n a : Fa c t a P u b l i c a t i o n .