Cristian Bicu.

Metodologia cercetrii

www.baicus.ro - www.baicus.com

Epidemiologia analitic
Studiile analitice investigheaz relaia dintre dou categorii de variabile, factorul(ii) de
risc i efectul (boal, complicaie, deces), cutnd s evidenieze eventualele asocieri
dintre acestea. Practic, pentru un studiu analitic trebuie s existe ntotdeauna un grup
martor fie c este cohorta martor, neexpus, din studiile de cohort i experimentale,
fie c este grupul care nu a suferit efectul din studiile caz-martor). De fapt, analiza din
aceste studii o putem descrie n dou moduri, fie ca evideniere a unei asociaii
epidemiologice (ntre factorul de risc i efect), fie ca evideniere a unei diferene, ntre
grupul de cercetat i grupul martor.
Exemple. Studiu de cohort n care vrem s demonstrm c diabetul este factor de risc pentru apariia
infarctului de miocard o cohort de indivizi cu diabet = expui i una de indivizi fr diabet = cohorta
martor. Dovedim c diabetul zaharat i infarctul de miocard sunt asociate prin demonstrarea faptului c
exist o diferen ntre frecvena apariiei (incidena, riscul) infarctului de miocard ntre cohorta de diabetici
i cea martor.
Studiu caz-martor prin care vrem s artm acelai lucru cazurile, care sunt indivizi internai cu infarct
miocardic acut i martorii, care sunt indivizi asemntori ca vrst, sex, ali factori de risc, doar c nu au
infarct miocardic. Pe toi i evalum n privina prezenei diabetului. Dovedim asocierea dintre diabet i
infarctul de miocard prin demonstrarea faptului c exist o diferen n ceea ce privete frecvena prezenei
(prevalena) diabetului zaharat la cazuri fa de martori.
n urma acestor studii vor rezulta nite msuri ale forei asocierii dintre factorul de risc i
efect, reprezentate prin riscul relativ (dup studiile de cohort) sau odds ratio (dup
studiile caz-martor), atunci cnd variabilele studiate (factorul de risc i efectul) sunt
nominale, dihotomice. Dac variabilele a cror asociere vrem s o evideniem sunt
numerice, msura asocierii va fi redat prin mrimea coeficientului de corelaie (pentru
detalii privind variabilele, vezi Capitolul 11. Pregtirea, prezentarea, analiza si
interpretarea rezultatelor).
nafara forei asocierii, studiile vor msura i impactul expunerii, prin intermediul
riscului atribuibil (la studiile observaionale de cohort), sau al reducerii absolute a
riscului (la studiile experimentale).
Fora asocierii (redat prin rapoarte risc relativ, odds ratio, reducerea relativ a
riscului) reprezint un argument cu privire la etiologie, pe cnd impactul expunerii (redat
prin diferene risc atribuibil, reducerea absolut a riscului) este un argument privind
latura de sntate public a asocierii respective.
Pentru fiecare dintre parametrii care cuantific asociaia epidemiologic (risc relativ, odds
ratio, coeficient de corelaie, reduceri relativ sau absolut a riscului etc.) avem o
semnificaie statistic, exprimat ca p i/sau interval de ncredere (vezi Capitolul 11.
Pregtirea, prezentarea, analiza si interpretarea rezultatelor).
Trebuie precizate i definite nc dinaintea nceperii studiului (n protocol): obiectul
investigaiei, populaia i cele dou tipuri de variabile (expunerea = variabila independent
i efectul = variabila dependent), precum i modul de msurare al variabilelor.
Studiile de cohort
n epidemiologie, cohorta este un grup de indivizi desemnat pe baza unor caracteristici
comune, care este urmrit de-a lungul timpului. Studiul de cohort, care este arhetipul
tuturor studiilor epidemiologice, implic msurarea apariiei efectului (bolii) n dou sau
mai multe cohorte (dac este urmrit o singur cohort, studiul este o serie de cazuri, i
este de tip descriptiv). Aadar, evenimentele se produc exact ca n realitate, pornind de la
expunere i ajungnd la efect i din acest motiv studiile de cohort sunt singurele care
permit calcularea incidenei bolii, i deci previziunea riscului.
Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

www.baicus.ro - www.baicus.com

Sunt dou scopurile studiilor de cohort, unul descriptiv (descrierea incidenei unor efecte
= boli, complicaii) de-a lungul timpului, iar cellalt analitic (analiza asocierilor dintre
factori de risc sau factori prognostici i efectele respective).
Studiile de cohort se mai numesc i studii de urmrire (follow-up), de inciden,
longitudinale, etiologice, prospective. n privina ultimelor dou denumiri, pe de o parte
mai exist i alte studii al cror scop este s caute etiologia (studiile caz-martor) - dei cele
de cohort sunt cele mai valide, iar pe de alt parte exist i studii de cohort
retrospective.
n studiile de cohort, investigatorul selecioneaz un grup (cohort) de indivizi expui i
unul (cohort) de neexpui, urmrind ambele grupuri pentru a compara incidena bolii (sau
mortalitatea din cauza bolii).
Dac exist o asociere pozitiv ntre expunere i boal, ne ateptm ca incidena bolii s
fie mai mare n grupul expus dect n cel neexpus.
n Figura .4 este prezentat schema unui studiu de cohort de tip I. n acest tip de studiu,
factorul de risc este frecvent rspndit n populaie, astfel nct pentru studiul nostru
includem indivizi din populaia general la care evalum prezena/absena factorului de
risc, pe baza creia mprim populaia n dou cohorte, de expui i de martori.
De exemplu, vrem s evalum fumatul ca factor de risc pentru apariia bolii arteriale periferice. Selecionm
prin tragere la sori un eantion de indivizi, pe care-i ntrebm apoi dac fumeaz. Pe baza rspunsului la
ntrebare, din eantionul nostru se vor autoseleciona dou cohorte, una de fumtori (expui) i una de
nefumtori (martori).
Figura .4. Schema unui studiu de cohort de tip I.
La nceput trebuie s ne asigurm, pe de o parte, c indivizii inclui n studiu nu au suferit
deja efectul urmrit (nu vom include indivizi care deja au boal arterial periferic), iar pe
de alt parte c sunt la risc, adic pot suferi efectul (nu vom include indivizi care au
membrele inferioare amputate).
Generalizare
ANALIZA
RR, RA p, CI
NONBOLNAVI BOLNAVI BOLNAVI NONBOLNAVI
COHORTA EXPUI COHORTA NEEXPUI
Msurare efect
Urmrire
Msurare expunere
POPULAIA STUDIAT
Eantionare
PARTICIPANI
Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

www.baicus.ro - www.baicus.com

Dup aceasta urmeaz perioada de urmrire, care trebuie s fie suficient de lung astfel
nct fumatul, dac este implicat n etiologia arteriopatiei, s aib timp s-i produc
efectul - studiile de cohort se ntind, de obicei, pe durata multor ani, de obicei peste 10
(n cazul Framingham, studiul continu i acum, la 60 de ani, asupra descendenilor celor
inclui iniial).
La sfritul perioadei studiului, i numrm pe cei care au suferit efectul (care au
arteriopatie) din ambele cohorte, iar datele le prelucrm conform Tabelului .5, calculnd
riscul relativ i verificnd semnificaia statistic a asociaiei epidemiologice (n acest
exemplu fiind vorba despre variabile calitative, dihotomice fumeaz sau nu, au sau nu
arteriopatie - vom aplica un test statistic tip X
2
).
Studiul de cohort de tip II se efectueaz atunci cnd prevalena factorului de risc nu
este ndeajuns de mare nct din eantionul iniial s rezulte o cohort destul de numeroas
de expui, sau cnd expunerea afecteaz numai anumite categorii profesionale. S
presupunem c vrem s evideniem asociaia anticoncepionale orale - tromboembolism.
Figura .5. Schema unui studiu de cohort de tip II
Dac studiul s-ar desfura ntr-o ar dezvoltat, am putea face un studiu de tip I, pentru
c ar exista destule utilizatoare de anticoncepionale, n Romnia ns trebuie s
selecionm, separat, o cohort de utilizatoare de anticoncepionale (vare vor fi din mediul
urban, cu studii mcar medii) i o cohort de femei care nu folosesc anticoncepionale. La
fel cu expunerile care afecteaz anumite populaii sau categorii profesionale pentru
radiaiile ionizante, de exemplu, se poate lua cohorta de locuitori ai oraului Hiroshima ca
expui, i o alt populaie ca martori; sau expunerea la un toxic profesional, o cohort
reprezentat de lucrtorii din secia care folosete aceste toxice ca expui i pe cei din alt
secie sau alt fabric i vom lua ca i cohort martor (Figura .5).
n rest, studiul de cohort de tip II se desfoar, iar rezultatele sunt analizate la fel ca la
studiul de tip I. Studiile de tip II sunt, ns, mai expuse factorilor de confuzie, pentru c
Generalizare
ANALIZA
RR, RA p, CI
NONBOLNAVI BOLNAVI BOLNAVI NONBOLNAVI
COHORTA EXPUI
COHORTA NEEXPUI
Msurare efect
POPULAIA EXPUI

POPULAIA NEEXPUI
Eantionare
Urmrire
Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

www.baicus.ro - www.baicus.com

expuii i martorii nu provin din aceeai populaie, i atunci pot exista i alte diferene
ntre grupuri nafara expunerii.
S presupunem c vrem s studiem consumul de anticoncepionale orale ca i factor de risc pentru tromboza
venoas profund. Pentru aceasta, selectm o cohort de utilizatoare din mediul urban i o cohort martor,
de femei care nu le utilizeaz, din mediul rural. Dup ce le urmrim timp de civa ani, constatm c
incidena trombozei la utilizatoare este de cteva ori mai mare fa de neutilizatoare. Problema este c sunt
mult mai multe diferene ntre cele dou cohorte dect utilizarea sau nu de anticoncepionale diferene de
alimentaie, de mod de via etc. S ne gndim numai la faptul c utilizatoarele, femei de la ora cu studii
mcar medii, lucreaz la birou, se deplaseaz cu autoturismul propriu i nu fac micare, n timp ce cele
neexpuse lucreaz n agricultur. Este, aadar, posibil ca anticoncepionalele s nu fie adevratul factor de
risc al trombozei, chiar dac a rezultat n urma studiului o asociaie epidemiologic semnificativ, iar
adevtul factor de risc s fie modul de via (n acest caz, modul de via este un factor de confuzie).
Msurarea expunerii se face cu ajutorul chestionarelor, msurtorilor clinice i
paraclinice, foilor de observaie i a registrelor medicale.
Msurarea efectului (bolii) se face identic la expui i la neexpui (procedurile de
identificare a bolii trebuie s fie aceleai), ideal practicndu-se orbirea. Oricum, trebuie
definite detailat efectele de interes (criteriile diagnostice), nainte de nceperea studiului,
iar dac se studiaz efecte multiple, trebuie definit fiecare.
EFECT (BOAL)
DA NU
Factor de risc DA a b a+b
NU c d c+d
Direcia studiului
Tabelul .5. Tabel de contingen 2 x 2 reprezentnd un studiu de cohort: (a+b) expui
comparai cu (c+d) neexpui.
Lund datele din Tabelul .5, a+b este cohorta expus la factorul de risc, c+d este cohorta
neexpus, ) este incidena evenimentului la expui (= riscul la expui),
este incidena (riscul) la neexpui, iar riscul relativ (RR) este raportul dintre
cele dou riscuri: riscul la expui (Rexp) / riscul la neexpui (Rnexp),
RR =

(1).
Riscul atribuibil este diferena dintre riscul la expui i riscul la neexpui, adic:
RA =

(2),
i ne arat cu ct este mai mare riscul la expui fa de neexpui, sau ct din risc este
datorat (atribuibil) expunerii.
Exemplu: Sunt urmrite dou cohorte de cte 200 de brbai de 40-50 de ani, fr boal coronarian, una de
expui (diabet zaharat tip II) i una de neexpui (nondiabetici). Dup 10 ani se constat c n cohorta de
diabetici, 20 au boal coronarian, iar n cohorta fr diabet, 12 au boal coronarian.
Dup cum se vede n Figura .6, la sfritul studiului vom avea n cohorta cu diabet 20 de brbai care au
fcut boal coronarian i 180 de brbai (200-20) care nu au fcut, iar n cohorta martor vom avea 12
brbai care au fcut boala coronarian i 188 (200-12) care nu au fcut. Incidena bolii coronariene la
diabetici (riscul la expui) este de 0,10 (sau 10%), n timp ce incidena la nediabetici (riscul la neexpui)
este de 0,06 (6%), aadar riscul relativ = 10/6 = 1,66, care se interpreteaz ca riscul de a face boal
coronarian este de 1,6 ori mai mare la diabetici dect la nediabetici.
Riscul atribuibil este riscul la expui minus riscul la neexpui, adic 10-6=4%, ceea ce se interpreteaz ca
4% dintre brbaii de 40-50 de ani fac coronaropatie din cauza diabetului.
Dup cum am mai spus, riscul relativ (RR) ne arat de cte ori este mai mare riscul la
expui fa de neexpui, i este o msur a forei asocierii dintre factorul de risc
(expunere) i efect (boal). Logic, cu ct este mai mare RR, cu att argumentul c
Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

www.baicus.ro - www.baicus.com

Figura .6. Studiu pe dou cohorte a cte 200 de persoane (exemplul din text)
expunerea i efectul sunt asociate este mai puternic (de altfel, mrimea RR poate fi un
argument i n favoarea relaiei de cauzalitate dintre expunere i efect).
Riscul atribuibil, n schimb, ne arat ci indivizi vom salva de la efectul urmrit dac
eradicm expunerea (n exemplul de mai sus, ci brbai am salva de boal coronarian
dac am eradica diabetul). Cu ct riscul atribuibil este mai mare, cu att efectul evitrii
expunerii este mai mare.
[Dac riscul este probabilitatea de a suferi efectul, cota (odds) este raportul dintre
probabilitatea de a suferi efectul i probabilitatea de a nu-l suferi. Aadar,
riscul=probabilitatea, iar cota (odds)=probabilitatea/(1-probabilitatea). Lund exemplul de
mai sus (Figura .6), cota la expui este 20/(200-20)=0,111, iar cota la neexpui este
12/(200-12)=0,064. Comaparnd cotele cu riscurile, se vede cum cotele sunt mai mari (la
expui, riscul=0,10, cota=0,111, la neexpui riscul=0,06, cota=0,064), iar explicaia este
ct se poate de simpl, aritmetic: pentru acelai numrtor, ntotdeauna numitorul este
mai mic la cot dect la risc, iar diferena dintre cot i risc crete cu ct incidena
(prevalena) bolii este mai mare, pentru c aceasta este de fapt diferena dintre numitori la
cele dou fracii. Iar raportul cotelor (odds ratio) este 0,111/0,064=1,73, mai mare dect
riscul relativ (1,66). Aadar, dup cum se vede, cota este ntotdeauna mai mare dect
riscul, iar raportul cotelor (odds ratio) este ntotdeauna mai mare dect riscul relativ.
Dac facem calculul cotelor i al raportului acestora din tabelul de contingen (Tabelul
.5), atunci cota la expui este a/b, cota la neexpui este c/d, iar raportul cotelor este
OR =

(3).
Atenie! n studiile de cohort, unde se poate calcula direct incidena bolii = riscul, se
folosete ntotdeauna riscul relativ i nu avem de ce s calculm odds ratio, care ne
folosete pentru estimarea riscului relativ atunci cnd nu l putem calcula. Am vorbit ns
despre cote i raportul cotelor la studiile de cohort pentru a nelege cum se calculeaz, i
care sunt diferenele conceptual i aritmetic ntre riscuri i cote.]
Exemple de studii de cohort:
Exemplul 1: Unul dintre cele mai cunoscute studii de cohort este Studiul Framingham privind bolile
cardiovasculare, care a nceput n 1948. Framingham este un ora din Massachussetts, la distan de
aproximativ 40 de kilometri de Boston (unde se afl Universitatea Harvard). Cum cea mai mare problem a
studiilor de cohort este urmrirea fr prea muli pierdui din vedere, s-a considerat c aceast localitate cu
de 30.000 de locuitori este cea mai potrivit, deoarece aceti locuitori nu erau foarte mobili: pe de o parte
avea destule locuri de munc n industria local pentru a nu trebui s plece aiurea ca s-i ctige pinea, iar
200
0
188 180
Risc atribuibil
12
20
Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

www.baicus.ro - www.baicus.com

pe de lat parte aveau un spital local unde se internau n momentul n care sufereau unul dintre efectele
urmrite (infarct miocardic, accident vascular cerebral), astfel nct datele puteau fi uor strnse.
Locuitorii au fost considerai eligibili dac aveau ntre 30 i 60 de ani (cei mai tineri aveau puine anse s
sufere efectul n cei 20 de ani, ct fusese proiectat studiul s dureze, iar cei peste 62 de ani aveau n
majoritate deja boal coronarian. Investigatorii au cutat un eantion de 5.000 de indivizi, i au avut n cele
din urm 5.127 de brbai i femei ntre 30 i 62 de ani, fr boal cardiovascular la intrarea n studiu (s-a
extras un eantion de 6.507 indivizi, dintre care au acceptat s participe 4.469; la acetia s-au adugat 740 de
voluntari, n total 5.209; la numrul final de 5.127 s-a ajuns dup evaluarea iniial i excluderea celor care
aveau deja boal coronarian). n acest studiu au fost evaluate multe expuneri, printre care fumatul,
obezitatea, hipertensiunea, nivelul ridicat al colesterolului, nivelul sczut al activitii fizice etc.
Evenimentele coronariene noi au fost identificate prin examinarea populaiei studiului la fiecare 2 ani i prin
supravegherea zilnic a internrilor la singurul spital din Framingham. Studiul a fost proiectat pentru a testa
mai multe ipoteze (cte expuneri): incidena bolii coronariene crete cu vrsta i apare mai devreme i mai
frecvent la brbai; persoanele cu hipertensiune au risc mai mare de a dezvolta boal coronarian dect
normotensivii; nivelul crescut al colesterolului seric este asociat cu un risc crescut de boal coronarian;
fumatul i consumul habitual de alcoolu sunt, de asemenea, asociate cu un risc crescut de boal coronarian;
activitatea fizic este, dimpotriv, asociat cu o scdere a apariiei bolii coronariene; obezitatea este asociat
cu un risc crescut de boal coronarian; i, n sfrit, boala coronarian apare mai frecvent la indivizii cu
diabet zaharat.
Cnd ne uitm astzi pe aceast list, ne putem ntreba de ce a fost nevoie de aa un studiu laborios pentru a
examina aceste relaii evidente i binecunoscute. Tocmai, de aceea aceste relaii sunt astzi evidente i
bunecunoscute, pentru c a existat studiul Framingham, un studiu clasic de cohort care a adus contribuii
fundamentale la nelegerea epidemiologiei bolii cardiovasculare i din acelai motiv este, acest studiu,
celebru.
Studiul Framingham este un studiu de cohort de tip I, selectnd o populaie definit pe baza locului de
reedin sau a altor factori fr legtur cu expunerea. Populaia a fost apoi observat de-a lungul timpului
pentru a vedea care dintre indivizi sunt sau devin expui, iar mai apoi care dintre ei fac boala
cardiovascular. Aceast abordare a permis studiul simultan al mai multor expuneri, precum hipertensiunea,
fumatul, obezitatea, colesterolul i altele.
Exemplul 2: Studiul privind sntatea asistentelor (Nurses Health Study) a evaluat incidena i factorii de
risc pentru bolile frecvente ale femeilor. Etapele de baz ale acestui studiu au fost:
1.Asamblarea cohortei: n 1976, investigatorii au obinut, de la Colegiul Asistentelor, lista cu asistentele
nregistrate n primele 11 state ale SUS ca mrime a populaiei, avnd vrstele ntre 25 i 42 de ani, crora li
s-a trimis prin pot o invitaie de a participa la studiu.
2. Msurarea variabilelor independente (expuneri) i a posibililor factori de confuzie. A fost trimis un
chestionar privind dieta i ali poteniali factori de risc i au primit chestionarele completate de la 121.700 de
asistente. Apoi, au retrimis chestionarele la fiecare 2 ani timp de 20 de ani, actualiznd astfel expunerile care
se modificaser ntre timp i au evaluat i ali factori de risc, neevaluai iniial.
3. Au urmrit cohorta i au msurat efectele. Chestionarele periodice includeau i ntrebri privind apariia
mai multor efecte, care erau apoi confirmate prin cercetarea documentelor medicale.
Mrimea cohortei i durata lung de urmrire a furnizat o ocazie unic de studiu al factorilor de risc pentru
diferite forme de boli cardiovasculare, cancer, i alte boli frecvente. De exemplu, investigatorii au evaluat
ipoteza c alimentaia bogat n fibre este asociat cu scderea riscului de cancer colorectal. Aportul de fibre
a fost evaluat n 1980, i 787 de cazuri de cancer colorectal au fost confirmate ntre 1980 i 1994. Incidena
cancerului colorectal printre femeile cu consumul cel mai mic de fibre a fost similar incidenei cancerului
printre femeile cu consumul cel mai mare (riscul relativ = 1,0; intervalul de ncredere 95% ntre 0,7 i 1,4),
deci aportul alimentar crescut de fibre nu previne cancerul de colon.
Studiul de cohort retrospectiv are, conceptual, acelai design ca i cel prospectiv: un
grup de subieci este urmrit de-a lungul timpului, msurarea factorilor de risc efectundu-
se mai nti, iar apoi evalundu-se efectele. Diferena const n faptul c asamblarea
cohortei, msurtorile iniiale, urmrirea i evaluarea efectelor a avut loc n trecut
(naintea nceperii studiului).
Unui investigator i-a venit ideea de a evalua asocierea dintre anticorpii anticardiolipinici (aCL) i incidena
accidentului vascular cerebral. Pe aceast tem sunt nenumrate studii caz martor, pentru un studiu de
cohort prospectiv ar fi trebuit muli ani, aa c investigatorii au efectuat un studiu de cohort retrospectiv
pe cohorta Framingham. Factorul de risc, care trebuia msurat de la nceput, este reprezentat de aCL, i cum
din fericire, pentru fiecare participant la studiu cruia i se msuraser colesterolul, glicemia etc. se pstraser
la congelator i eprubete cu ser pentru determinri viitoare, s-au putut determina, iar cohorta Framingham a
putut fi mprit, pe baza lor, n expui i neexpui. nregistrarea accidentelor vasculare cerebrale oricum se
Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

www.baicus.ro - www.baicus.com

fcuse, pentru c fusese unul dintre efectele urmrite de studiul Framingham, aa c nu a mai rmas dect de
fcut statisticile (msurarea riscului relativ cu interval de ncredere i p). Acelai lucru s-ar putea face i cu
proteina C reactiv, la care nu se gndea nimeni la nceputurile studiului Framingham c ar fi factor de risc
cardiovascular.
Studiile de cohort avantaje i dezavantaje
Avantaje:
- Permit msurarea direct a incidenei (riscului absolut al) bolii la expui i neexpui
- Pot elucida temporal relaia dintre expunere i boal.
- Deosebit de utile cnd expunerea este rar (studiu de cohort de tip II).
- Pot evalua efecte multiple ale unei singure expuneri.
- Atunci cnd sunt prospective, minimizeaz erorile sistematice de msurare a expunerii
Dezavantaje:
- Ineficiente, deoarece trebuie nrolai mult mai muli dect cei cate sufer evenimentul
de interes (De exemplu, studiul Framingham asupra bolilor cardiovasculare, cele mai frecvente din
SUA, a fost cel mai mare de acest tip atunci cnd a nceput. Cu toate cacestea, a fost nevoie de
urmrirea a peste 5000 de oameni, timp de mai muli ani, pn cnd au putu fi publicate primele
concluzii. Doar 5% dintre indivizi avuseser un eveniment coronarian n timpul primilor 8 ani).
Aadar, nu pot fi folosite pentru studiul bolilor rare.
- Atunci cnd sunt prospective, dureaz mult timp (cel puin zece ani) (cu excepia
cazurilor n care riscul este foarte mare, iar factorul de risc acioneaz repede)
- Atunci cnd sunt retrospective: necesit documente medicale de bun calitate
- Validitatea rezultatelor poate fi afectat serios de pierderile din vedere (un studiu este
valid cnd sunt pierdui din vedere mai puin de 5% dintre pacieni, i aproape sigur
invalid cnd sunt pierdui peste 20%).