Anexa 4

Managementul sindroamelor neurologice paraneoplazice: raportul

grupului de lucru EFNS
C.A.Vedeler
a,b
, J.C. Antoine
c
, B.Giometto
d
, F.Graus
e
, W. Grisold
f
, I.K. Hart

, J. Honnorat
!
,
".A.#. $ille%is $mitt
i
, J.J.G.&. Versc!uuren
'
and (.Vol)
*
+entru "araneo+lastic
,euroloical $-ndrome #uronet.or*
a
Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway;
b
Department of Clinical
Medicine, University of Bergen,Bergen, Norway;
c
Department of Neurology, Hopital Bellevue, aint
!tienne, "rance;
d
Department of Neurology and #syc$iatry %&Neurologic Clinic' University of #adua,
#adua, (taly;
e
ervice of Neurology, (nstitut d)(nvestigacio Biomedica *ugust #i i unyer%(D(B*#',
Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, pain;
f
+udwig Bolt,mann (nstitut fur
Neuroonkologie, -ienna, +in,,*ustria;
g
Neuroimmunology .roup, Department of Neurological cience,
+iverpool, U/;
$
*ta0ia 1esearc$ Center, Neurology B, Hospital Neurologi2ue, +yon, "rance;
(
Department
of Neurology, !rasmus University Medical Center, 1otterdam, 3$e Net$erlands;
4
Department
ofNeurology, +eiden University Medical Center, +eiden, 3$e Net$erlands; and
k
Department of #alliative
Medicine, University of Cologne, Cologne, .ermany
Cuvinte cheie/ cancer, in%estiatie, neuroloie, +araneo+la)ic, tratament
$indroamele neuroloice +araneo+la)ice 0",$1 re+re)int2 efectele la distan32 ale
cancerului asu+ra sistemului ner%os. "re)entul ra+ort re+re)int2 o +re)entare eneral2
a manaementului ",$ clasice ca encefalita limbic2 +araneo+la)ic2, neurono+atia
sen)orial2 subacut2, deenerescen3a cerebeloas2 +araneo+la)ic2, mioclonusul4
o+soclonusul +araneo+la)ic, sindromul miastenic 5ambert4#aton 6i !i+erexcitabilitatea
ner%oas2 +eriferic2 +araneo+la)ic2. &iastenia ra%is 6i neuro+atiile +ara+roteinemice
nu sunt incluse 7n acest ra+ort. ,u au fost +osibile recomand2ri ba)ate +e do%e)i dar
s4a a'uns la un consens +ri%ind reuli de bun2 +ractic2 medical2. $unt indicate
in%estia3iile urente, 7n s+ecial 7n sindroamele ce afectea)2 sistemul ner%os central,
astfel 7nc8t s2 +oat2 fi +osibil un tratament c8t mai +recoce al tumorii si s2 +oat2 fi
+re%enite distruc3ia neuronal2 +roresi%2 6i deficitele neuroloice ire%ersibile. Anticor+ii
onconeuronali sunt de mare im+ortan32 7n in%estiarea ",$ 6i sunt utili 7n de+istarea
tumorii subiacente. "9G4"#: este folositoare atunci c8nd screenin4ul radioloic
tumoral ini3ial a fost neati%. 9etec3ia 6i tratamentul +recoce al tumorii +ar s2 ofere cea
mai mare sans2 +entru stabili)area ",$. :era+ia imun2 nu are de obicei nici un efect
1
sau are un efect moderat asu+ra sindroamelor ce im+lic2 sistemul ner%os central ins2
acest ti+ de tera+ie este benefic2 +entru ",$ ce afectea)2 'onctiunea neuromuscular2.
:oti +acientii cu ",$ ar trebui sa +rimeasc2 tratament sim+tomatic.
Introducere
$indroamele neuroloice
+araneo+la)ice 0",$1 au fost ini3ial
definite ca sindroame neuroloice de
cau)2 necunoscut2 care de obicei
antedatea)2 dianosticul unui cancer
care st2 la ba)a acestui sindrom 6i care
nu este de obicei e%ident clinic. In
ultimele dou2 decade, s4a desco+erit c2
multe dintre ",$ sunt asociate cu
anticor+i im+otri%a unor antiene
neuronale ex+rimate de tumor2
0anticor+i onconeuronali1 ceea ce a
suerat ca unele dintre $," sunt
mediate imun. ",$ sunt rare si a+ar la
;<= din +acien3ii cu cancer.
9ianosticul 6i tratamentul ",$ sunt
im+ortante intruc8t deficitul neuroloic
cau)at de aceste sindroame este de
obicei se%er iar dianosticul corect
+oate duce la desco+erirea unei tumori
mici cu 6ans2 de %indecare.
:abelul </ $indroame neuroloice +araneo+la)ice 6i tratamentul lor
$indrom
+araneo+la)ic
:umori
asociate
frec%ent
Anticor+i
onconeurali
(2s+uns la
tera+ia
sim+tomatic2
(2s+uns la
tera+ia
imunoloic2
(2s+uns la
tera+ia
tumoral2
#ncefalit2 limbic2 $C5C
Cancer
testicular
Cancer de s8n
Boal2
Hod*in>s
:imom
Hu
&a?
CV?@C(&"A
Amfifi)in2
VGKC, dar nu
sunt s+ecifici
+tr
+araneo+la)ie
9a Variabil.
"acien3ii &a?
+o)iti%i 6i cei
f2r2 anticor+i
onconeurali
+ar s2
r2s+und2 cel
mai bine
9a, +acien3ii
se
stabiliuea)2
frec%ent dac2
se efectuea)2
tratament
+recoce
,eurono+atie
sen)orial2
subacut2
$C5C
Cancer de s8n
Cancer
o%arian
$arcoame
Boal2
Hod*in>s
Hu
CV?@C(&"A
9a (ar 9a, 7n s+ecial
7n ca)ul
tratamentului
+recoce
9eeneresccen32
cerebeloas2
Cancer
o%arian
Cancer de s8n
$C5C
Boal2
Hod*in>s
Bo
Hu
:r
CV?@C(&"A
VGCC, dar nu
sunt s+ecifici
+tr
+araneo+la)ie
9a (ar 9a, 7n s+ecial
7n boala
Hod*ins
2
C+soclonus4
mioclonus
Cancer
+ulmonar
Cancer de s8n
Cancere 7n
sfera
inecoloic2
&elanom
Histiocitom
,euroblastom
la co+ii
(i
Hu
&a?
Amfifi)in2
9e obicei, nici
unul, 7n s+ecial
la co+ii
9a Cca)ional la
adul3i
Frec%ent la
co+ii
9a
$indrom miastenic
5ambert4#aton
$C5C VGCC, dar nu
sunt s+ecifici
+tr
+araneo+la)ie
9a 9a 9a
Hi+erexcitabilitatea
ner%oas2
+eriferic2
:imom
$C5C
,on4$C5C
Boal2
Hod*in>s
"lasmocitom
VGKC, dar nu
sunt s+ecifici
+tr
+araneo+la)ie
9a 9a 9a
$C5C, cancer +ulmonar cu celule mici
(ecent, criterii de dianostic +entru ",$ au
fost +ublicate de "araneo+lastic
,euroloical $-ndromes #uronet.or*. In
acest document ru+ul de lucru #F,$, ca
+arte a "araneo+lastic ,euroloical
$-ndromes #uronet.or*, a enuntat +rinci+ii
enerale +entru manaementul ",$
clasice.
&etode
Gru+ul de lucru a luat in considerare
diferite sindroame +araneo+la)ice si a
decis s2 se concentre)e asu+ra celor
clasice D<E/ #ncefalita limbic2
+araneo+la)ic2 0"5#1, neurono+atia
sen)orial2 subacut2 0$$,1,
deenerescen3a cerebeloas2
+araneo+la)ic2 0"C91, o+soclonusul4
mioclonusul +araneo+la)ic 0"C&1,
sindromul miastenic 5ambert4#aton
05#&$1, !i+erexcitabilitatea ner%oas2
+eriferic2 +araneo+la)ic2 0"",H1
0:abelul <1. &iastenia ra%is nu a fost
inclus2 si %a fi discutat2 ulterior +e lar
im+reun2 cu sindromul miastenic
5ambert4#aton si !i+erexcitabilitatea
ner%oas2 +eriferic2 intr4un ra+ort
se+arat al ru+ului de lucru +ri%ind
tratamentul bolilor
neuromusculare.,euro+atiile
+ara+roteinemice au fost +re)entate
anterior intr4un ra+ort al unui ru+ de
lucru #F,$. (etino+atia +araneo+la)ic2
si dermatomio)ita nu au fost incluse 7n
acest ra+ort. $trateiile de cercetare au
inclus literatur2 in limba enle)2 din
ba)ele de date/ Coc!rane, &ed5ine 6i
"ub&ed 0data ultimei c2ut2ri a fost <A
decembrie ?FF41. "rintre cu%intele c!eie
3
utili)ate +entru c2utare au fost/
Gencefalit2 limbic2H, Gneurono+atie
sen)orial2H, Gataxie cerebeloas2H,
Gmioclonus4o+soclonusH, Hsindrom
miastenic 5ambert4#atonH,
GneuromiotomieH 7n combina3ie cu
Gin%estia3ieH 6i Gtera+ieH. :oate do%e)ile
2site au fost clasificate 7n clasa IV I
ra+oarte de ca)uri, serii de ca)uri 6i
o+iniile ex+er3ilor DJE. Astfel, nu +utem
a%ea nici o recomandare de ni%el A,B
sau C DJE. Cricum, +rin consens au fost
stabilite reuli de buna +ractic2
medical2.
Encefalita limbic paraneoplazic
&anifest2ri clinice
#ncefalita limbic2 +araneo+la)ic2 se
caracteri)ea)2 +rintr4un debut acut sau
subacut al unor sim+tome ce suerea)2
afectarea sistemului limbic. "acien3ii +ot
de)%olta +ierderi de scurt2 durat2 ale
memoriei sau amne)ie, +ot de%eni
de)orienta3i sau +ot de)%olta +si!o)e cu
!alucina3ii %i)uale sau auditi%e sau
obsesii cu idei +aranoide. Kn mod
obi6nuit +ot s2 a+ar2 confu)ie, de+resie
6i anxietate. A+roximati% AF= dintre
+acien3i +re)int2 cri)e enerali)ate sau
+ar3iale com+lexe. 5a ma'oritatea
+acien3ilor, sim+tomele antedatea)2, 7n
medie cu J4A luni, dianosticul unei
tumori. #ncefalita limbic2
+araneo+la)ic2 este +referen3ial
asociat2 cu/ cancerul +ulmonar cu
celule mici 0$C5C1 04F=1, tumorile
erminati%e +rimare testiculare 0?F=1,
cancerul de s8n 0L=1, limfomul
Hod*in>s, timoamele 6i teratoamele
imature D4E.
In%estia3ii
5a +acien3ii cu "5# a+ar modific2ri +e
imainile de re)onan32 manetic2 0I(&1
7n a+roximati% MF= din ca)uri, +rocentul
+ut8nd fi cu mult mai mare dac2 sunt
ac!i)i3ionate 6i sec%en3e F5AI(. Cele
mai e%idente modific2ri I(& sunt la
ni%elul sec%en3elor coronale 6i 7n mod
ti+ic constau 7n !i+erintensita3i anormale
de semnal +e sec%en3ele :? la ni%elul
unuia sau ambilor lobi tem+orali mediali.
"e sec%en3ele :< aria limbic2 tem+oral2
+oate fi !i+ointens2 6i atrofic2 6i rar
+oate a+2rea iin !i+ersemnal c8nd se
folose6te substanta de contrast DAE. Kn
absen3a modific2rilor +e I(&,
examinarea F9G4"#: ar trebui s2 arate
o acti%itate crescut2 a trasorului la
ni%elul lobilor tem+orali mediali, ceea ce
+oate s2 reflecte stadiul acut al
+rocesului inflamator DME. 5a 4A= din
4
+acien3i, ##G arat2 modific2ri e+ile+tice
la ni%elului lobilor tem+orali, dar la
ma'oritatea +acien3ilor a+ar unde lente
la ni%el tem+oral unilateral sau bilateral.
#xamenul lic!idului cefalora!idian arat2
modific2ri inflamatorii 0ex/ +leiocito)2 6i
ben)i olioclonale1 la a+roximati% MF=
dintre +acien3i.
5a MF= dintre +acien3ii cu "5# +ot fi
2si3i anticor+i onconeuronali 7n lic!idul
cefalora!idian 6i 7n ser. Cei mai frec%en3i
anticor+i onconeuronali sunt/ anti4Hu,
anti4&a? 0cu sau f2r2 anti4&a<1, anti4
CV?@C(&"A 6i anti4amfifi)in2. NL=
dintre +acien3ii cu "5# 6i anticor+i anti4
Hu au sim+tome suesti%e +entru
disfunc3ii 7n alte )one ale sistemului
ner%os dec8t sistemul limbic. 9e fa+t,
"5# +oate fi afec3iunea de debut sau
+redominant2 la +acien3ii cu
encefalomielit2 +araneo+la)ic2 0"#&1
sau cu sindrom Oanti4HuH. Ace6ti +acien3i
au de obicei +este 4F de ani iar tumora
subiacent2 este cancerul +ulmonar cu
celule mici.
"acien3ii ce +re)int2 doar anticor+i &a?
sunt de obicei b2rba3i, cu %8rsta sub 4F
de ani 6i se +re)int2 cu sim+tome ce
suerea)2 disfunc3ii ale diencefalului
sau ale +or3iunii su+erioare a trunc!iului
cerebral. #xaminarea +rin I(& +oate
ar2ta le)iuni la ni%elul lobilor tem+orali
mediali, !i+otalamusului, anlionilor
ba)ali, talamusului sau coliculilor
c%adriemeni su+eriori DNE. Anticor+ii
CV?@C(&"A sunt detecta3i la +acien3ii
cu timoame sau cancer +ulmonar cu
celule mici DLE. Anticor+ii VGKC +ot fi
asocia3i cu "5# 6i timoame sau cu
encefalita limbic2 non4+araneo+la)ic2
DP4<<E.
"acien3ii cu %8rsta +este 4F de ani,
fum2tori, ce +re)int2 anticor+i Hu trebuie
s2 fie in%estia3i +entru de+istarea unui
cancer +ulmonar cu celule mici. 9e
asemenea, +acien3ii anti4Hu +o)iti%i +ot
a%ea tumori extratoracice, dar acestea
+ot fi considerate res+onsabile +entru
+re)en3a "5# numai atunci c8nd
ex+rim2 antiene Hu D<?E. Absen3a
anticor+ilor Hu nu exclude +re)en3a
cancerului +ulmonar cu celule mici. 5a
+acien3ii cu %8rsta +este 4F de ani, f2r2
anticor+i onconeurali, cele mai frec%ent
asociate tumori sunt cancerul de s8n,
cancerul +ulmonar altul dec8t cel cu
celule mici 6i timoamele. &i'loacele
imaistice utili)ate +entru a detecta
cancerul +ulmonar cu celule mici includ
tomorafia com+uteri)at2 toracic2 de
7nalt2 re)olu3ie 0C:1 6i "9G4"#:, dac2
la C: nu s4au 2sit modific2ri D<J4<4E. C
aten3ie s+ecial2 trebuie acordat2
5
anlionilor mediastinali anormali.
Bron!osco+ia nu arat2 de obicei
modific2ri. 5a b2rba3ii cu %8rsta sub 4F
de ani +re)en3a anticor+ilor &a?
suerea)2 +re)en3a cancerului testicular
care trebuie e%aluat ultrasonorafic.
:ratament
Abordarea ce ofer2 cea mai mare
ameliorare 6i stabili)are a sim+tomelor
neuroloice const2 7n detec3ia 6i
tratamentul +recoce al tumorii
subiacente. 5a b2rba3ii ce au doar
anticor+i &a? 6i +re)int2 un risc crescut
de a a%ea cancer testicular 0+re)en3a
calcific2rilor 6i testicul necobor8t1 este
indicat2 de elec3ie or!idectomia 6i
examin2rile seriate ale testiculelor
+entru a exclude un carcinom in situ.
Abunden3a do%e)ilor c2 "5# este
mediat2 imun a dus la utili)area tera+iei
imunoloice. ,u exist2 do%e)i referitor la
care tera+ie imunoloic2 ar trebui
folosit2. "acien3ii sunt de obicei trata3i
cu una sau mai multe din urm2toarele/
imunolobuline administrate intra%enos,
+lasmafere)2, corticotera+ie D4E.
"acien3ii cu "5# f2r2 anticor+i
onconeuronali sau cu anticor+i &a? 0cu
sau f2r2 &a<1 +ar s2 r2s+und2 mai bine
la tera+ia imunoloic2 D4E. :era+ia
sim+tomatic2 la +acien3ii cu "5# se
adresea)2 cri)elor e+ile+tice 6i
sim+tomelor din sfera +si!iatric2.
Neuronopatia senzitiva subacut
(SSN
&anifest2ri clinice
9e6i s4a ra+ortat +re)en3a mai multor
neuro+atii in context +araneo+la)ic,
numai $$, este considerat2 a fi un
sindrom neuroloic +araneo+la)ic clasic
D<E. $$, este asociat2 7n NF4LF= din
ca)uri cu cancerul +ulmonar cu celule
mici, dar +oate a+2rea 6i la +acien3ii cu
cancer de s8n, cancer o%arian,
sarcoame 6i boal2 Hod*in>s D<AE. $$,
+recede manifest2rile clinice e%idente
ale cancerului subiacent 7n medie cu 4,A
luni. 9ebutul $$, este de obicei
subacut 6i ra+id +roresi% +e +arcursul
mai multor s2+t2m8ni, ulterior se a'une
la o fa)2 de +latou. 9istribu3ia este
frec%ent multifocal2 6i asimetric2.
$im+tomele constau 7n durere 6i
+areste)ii D<?E. &embrele su+erioare
sunt afectate de obicei 7nc2 de la debut
sau sunt a+roa+e in%ariabil im+licate +e
+arcursul e%olu3iei. :ulburarea de
sensibilitate, afect8nd in s+ecial
sensibilitatea +rofund2, duce de obicei
la ataxie sen)orial2 se%er2 iar reflexele
6
osteotendionoase sunt absente. "ot
a+2rea tulbur2ri de sensibilitate 6i la
ni%elul fe3ei, toracelui 6i abdomenului.
&ul3i dintre +acien3i de%in imobili)a3i la
+at dar au fost ra+ortate 6i ca)uri 7n care
e%olu3ia a fost foarte lent2 D<ME. $$,
a+are la N4= dintre +acien3ii cu
encefalomielit2 +araneo+la)ic2 fiind
manifestarea +redominant2 7n AF4MF=
din ca)uri 6i sinura manifestare 7n ?4=
din ca)uri D<?E. "oate a+2rea frec%ent
neuro+atie autonomic2 manifestat2 +rin
+seudo4oclu)ii la ni%elul tractului
diesti%.
In%estia3ii
5a anali)a lic!idului cefalora!idian +ot
a+2rea concentra3ii ridicate de +roteine,
+leiocito)2 6i uneori ben)i olioclonale.
&arca electrofi)ioloic2 este o alterare
se%er2 6i difu)2 a +oten3ialelor de
ac3iune electrice ner%oase sen)oriale
care sunt fie absente fie mult reduse
D<NE. Vite)ele de conducere motorii +ot fi
u6or modificate. 9e obicei nu este
ne%oie de bio+sie ner%oas2, dar aceasta
+oate fi uneori de a'utor 7n diferen3ierea
$$, de mononeuro+atiile multi+le
datorate %asculitelor.
Anticor+ii Hu sunt cel mai frec%ent
asocia3i cu $$,. $+ecificitatea lor
estimat2 7n dianosticul cancerului la
+acien3ii cu sus+iciune de $$, este de
PP=, dar sensibilitatea este de L?=
D<PE. Absen3a anticor+ilor Hu nu exclude
+re)en3a unui cancer subiacent. Kn
neuro+atiile +eriferice pot f prezeni i
anticorpii CV2/CRMP5 [20]. n aceat!
it"aie ne"ropatia este de obicei
sen)iti%a sau sen)iti%o4motorie,
membrele su+erioare fiind mai +u3in
frec%ent im+licate, dar se +oate asocia
frec%ent ataxie cerebeloas2 DL4?<E.
"attern4ul electrofi)ioloic este axonal
sau mixt axonal 6i demielini)ant.
Cancerul +ulmonar cu celule mici,
tumorile neuroendocrine 6i timoamele
sunt de obicei asociate cu anticor+i
CV?@C(&"A. Atunci c8nd tomorafia
com+uteri)at2 toracic2 de 7nalt2
re)olu3ie nu arat2 modific2ri se
recomand2 efectuarea F9G4"#:
D<J,<4E.
:ratament
Kntr4un studiu retros+ecti% +e ?FF de
+acien3i cu "#&@$$,, tratamentul
tumorii a fost un +redictor inde+endent
al amelior2rii 6i stabili)2rii afec3iunii
neuroloice D<?E ceea ce suerea)2 c2
dianosticul +recoce al cancerului
re+re)int2 cel mai im+ortant mod de
stabili)are a sim+tomelor neuroloice.
#
9e6i anali)e oca)ionale arat2 c2
+acien3ii cu $$, 6i anticor+i Hu +ot
beneficia de +e urma ter+iei
imunosu+resi%e, serii mai lari nu au
ar2tat un beneficiu clar al
imunolobulinelor administrate
intra%enos,corticotera+iei, +lasmafere)ei
sau ciclofosfamidei, administrate sinure
sau 7n combina3ii D??E. :ratementul
sim+tomatic se adresea)2 durerii
neuro+atice, ataxiei sen)oriale 6i
manifest2rilor autonomice
0ex/ !i+otensiunea ortostatic21.
!egenerescen"a cerebeloas
paraneoplazic (#C!
&anifest2ri clinice
9eenerescen3a cerebeloas2
+araneo+la)ic2 se caracteri)ea)2 +rin
instalarea subacut2 a unei disfunc3ii
+ancerebeloase se%ere. $emnele
cerebeloase debutea)2 de obicei cu
ataxia mersului 6i +roresea)2 +e
+arcursul mai mulor s2+t2m8ni sau luni
c2tre ataxie de obicei simetric2 a
trunc!iului 6i membrelor, cu di)artrie 6i
nistamusD?JE.Cca)ional
sim+tomatoloia se instalea)2 brusc, 7n
mai +u3in de c8te%a ore sau )ile. Verti'ul
este obi6nuit 6i mul3i +acien3i se +l8n
de di+lo+ie. 9eficitul cerebelos de obicei
se stabili)ea)2 dar +acien3ii sunt intens
afecta3i 6i cei mai mul3i de%in imobili)a3i
la +at 7n +rimele trei luni de la
dianostic. "C9 este asociat2 cu
+rec2dere cu cancerul o%arian, cancerul
de s8n, cancerul +ulmonar cu celule
mici 6i boala Hod*in>s.
In%estia3ii
#xaminarea +rin re)onan32 manetic2
cerebral2 nu arat2 modific2ri 7n stadiile
+recoce, ulterior, 7n stadiile tardi%e +oate
demonsta atrofie cerebeloas2. Anali)a
lic!idului cefalora!idian arat2 semne
inflamatorii f2r2 +re)en3a celulelor
neo+la)ice 0ex/ +leiocito)2 6i ben)i
olioclonale1 la a+roximati% MF= dintre
+acien3ii cu "C9.
Cel mai frec%ent asocia3i cu "C9 sunt
anticor+ii Bo. Ace6ti +acien3i sunt in
ma'oritate femei cu o medie de %8rst2
de M< de ani. Cancerele asociate sunt
cel de o%ar, cel de s8n 6i cele din sfera
inecoloic2. "acien3ii cu anticor+i Hu,
s+re deosebire de cei ce +re)int2
anticor+i Bo, au mai frec%ent cancer
+ulmonar cu celule mici, sunt 7n eal2
m2sur2 femei sau b2rba3i 6i +re)int2 de
obicei alte manifest2ri neuroloice
datorate encefomielitei +araneo+la)ice
D<?E. ,euro+atia a+are la MF= dintre
+acien3ii cu "C9 6i anticor+i
$
CV?@C(&"A DL,?<E, acest ti+ de
anticor+i a+2r8nd la a+roximati% N=
dintre +acien3ii cu "C9 D?4E. Cei cu
anticor+i CV?@C(&"A sunt in ma'oritate
b2rba3i 0NF=1 cu o medie de %8rst2 de
M? de ani. Cel mai frec%ent asociat este
cancerul +ulmonar cu celule mici 0MF=1.
Anticor+ii :r sunt s+ecifici +acien3ilor cu
"C9 6i boal2 Hod*in>s, care este al
treilea cancer ca frec%en32 ce se
ascocia)2 cu "C9, du+2 cel +ulmonar
cu celule mici 6i cel o%arian. $+re
deosebire de ceilal3i anticor+i, cei :r
dis+ar de obicei du+2 tratamentul
tumorii sau, la unii +acien3i, sunt 2si3i
numai 7n lic!idul cefalora!idian D?AE.
Anticor+ii (i sunt obser%a3i 7n +rinci+al
la +acien3ii cu ataxie cerebeloas2 6i
o+soclonus4mioclonus +araneo+la)ic.
Cancerele asociate sunt cel de s8n 6i de
+lam8n. Au fost ra+ortate c8te%a ca)uri
de "C9 la +acien3i cu anticor+i anti
amfifi)in2, &a?, Qic4, mGlu(< sau
VGCC D<,?M,?NE. Absen3a anticor+ilor
onconeurali nu exclude dianosticul de
"C9, numai AF= dintre +acien3ii cu
"C9 +re)ent8nd astfel de anticor+i D?4E.
9ac2 se sus+ectea)2 un cancer
+ulmonar cu celule mici trebuie
efectuat2 o tomorafie com+uteri)at2
toracic2 de 7nalt2 re)olu3ie. C aten3ie
s+ecial2 trebuie acordat2 anlionilor
mediastinali anormali. Bron!osco+ia nu
arat2 de obicei modific2ri. Rtili)area
F9G4"#: ar trebui re)er%at2 +acien3ilor
cu anticor+i onconeurali la care
imaistica con%en3ional2 nu a de+istat
tumora subiacent2 D<J,<4E. 5a +acien3ii
f2r2 anticor+i onconeurali sensibilitatea
6i s+ecificitatea F9G4"#: sunt sc2)ute.
9ac2 se sus+ectea)2 o tumor2 7n sfera
inecoloic2 sunt recomandate o
examinare atent2 a reiunii mamare 6i
+el%ine, mamorafie 6i tomorafie
com+uteri)at2 +el%in2. 9ac2, cu a'utorul
acestor ex+lor2ri nu se 2se6te nici o
malinitate atunci sunt 'ustificate
ex+lorarea c!irurical2 6i anexectomia,
7n s+ecial la femeile 7n +erioada
+ostmeno+au)2 ce au anticor+i Bo D?JE.
:ratament
:ratamentul tumorii subiacente are cele
mai mari 6anse de a stabili)a acest
sindrom D?NE. :era+ia imunoloic2 este
rareori eficient2, dar sunt ra+ortate
c8te%a ca)uri de amelior2ri la +acien3i
ce au +rimit imunolobuline administrate
intra%enos, steroi)i sau +lasmafere)2
D??,?P,JFE. "acien3ii cu anticor+i anti4:r
6i boal2 Hod*in au 6anse mai mari de
ameliorare dec8t cei cu alte ti+uri de
%
anticor+i D?AE. "entru cei cu anticor+i Bo,
+ronosticul este mai re)er%at 7n ca)ul
cancerului o%arian 6i mai bun 7n ca)ul
cancerului de s8n DJ<E. "ronosticul este
de asemenea mai bun la +acien3ii f2r2
anticor+i onconeurali fa32 de cei cu
anticor+i Hu D?4E. :ratamentul
sim+tomatic al ataxiei cerebeloase
include neuroreabilitare cu tera+ie
loo+edic2 si reeducarea delutitiei.
Administrarea de +ro+ranolol sau
medicamente antie+ile+tice duce la
7mbun2ta3iri modeste.
$psoclonusul%mioclonusul
paraneoplazic (#$M
&anifest2ri clinice
C+soclonusul re+re)int2 mi6carea
in%oluntar2 a oc!ilor 7n orice direc3ie. ,u
se remite la 7ntuneric 6i nici la
7nc!iderea oc!ilor 6i +oate a+2rea
intermitent, sau in ca)urile mai se%ere
+oate fi +ermanent. Kn "C&,
o+soclonusul este deseori acom+aniat
de semne cerebeloase ca ataxia
mersului 6i mioclonusul membrelor,
constituind a6a4numitul sindrom
Odancin e-es I dancind feetH 6i de
encefalo+atie DJ?4J4E. Kn contrast cu
celelalte sindroame +araneo+la)ice
e%olu3ia "C& este fluctuent2, cu
remisiuni 6i rec2deri DJ?4JAE.
5a co+ii, cea mai frec%ent
asociat2 tumor2 este neuroblastomul
DJM4JNE. 5a adul3i, sindromul se asocia)2
frec%ent cancerului +ulmonar, cancerului
de s8n sau cancerelor din sfera
inecoloic2 0o%ar, uter1 DJL44FE. $unt
men3ionate 7n literatur2 6i ca)uri
sinulare de asociere cu alte ti+uri de
cancer/ melanom D4<E 6i !istiocitom
fibros malin D4?E.
In%estia3ii
#xamin2rile (& au as+ect normal dar
anali)a lic!idului cefalora!idian +oate s2
arate +leiocito)2 u6oar2 6i ni%el crescut
de +roteine. &a'oritatea co+iilor D4J,44E
6i adul3ilor nu +re)int2 un anticor+
onconeural bine definit DJL44AE. 5a
+acientii la care totu6i se 2sesc
anticor+i acestia sunt de obicei anti4Hu,
anti4amfifi)in2, anti4(i sau anti4&a?
DJL,4M44LE.
5a co+ii ar trebui s2 fie c2utat un
neuroblastom ocult cu a'utorul C: sau
(& toracic 6i abdominal, determin2rilor
de catecolamine urinare 0V&A 6i HVA1 6i
imaisticii ce folose6te
metaiodoben)iluanida D4PE. Atunci c8nd
nu se de+istea)2 nici o tumor2
10
e%aluarea ar trebui re+etat2 du+2 c8te%a
luni DAFE.
:ratament
:ratamentul tumorii este cel mai eficient
tratament DJLE. 5a co+ii, "C& se +oate
ameliora du+2 administrarea de !ormon
adrenocorticotro+, steroi)i sau
imunolobuline, dar frec%ent +ersist2
semne ale C,$ DJM,AF,A<E. $+re
deosebire de o+soclonusul4mioclonusul
idio+atic, 7n cel +araneo+la)ic nu s4au
demonstrat beneficii clare ale tera+iei
imunoloice DJLE. Kn c8te%a ca)uri s4au
descris amelior2ri du+2 administrarea
de steroi)i, ciclofosfamid2, a)atio+rin2,
imunolobuline i.%., +lasmafere)2 sau
+lasmafiltrare cu coloan2 de +roteine A
DJA, A?4A4E. :ratamentul sim+tomatic al
nistamusului 6i oscilo+siei include
utili)area medicamentelor anti4
e+ile+tice, a baclofenului sau a
+ro+ranololului DJ4E. &ioclonusul +oate fi
tratat cu medicamente anti4e+ile+tice.
Sindromul miastenic &ambert%Eaton
&anifest2ri clinice
5a mai mult de PF= din +acien3i, la
debut a+are deficit motor crural
+roximal. $labiciunea muscular2 se
+oate extinde ulterior 6i la al3i mu6c!i
sc!eletici 7n sens caudo4cranial, dar
foarte rar duce la necesitatea folosirii
su+ortului %entilator. "to)a 6i
oftalmo+leia tind s2 fie mai atenuate
dec8t 7n miastenia ra%is DA4E. 9isfunc3ia
autonom2 se caracteri)ea)2 +rin
+re)en3a usc2ciunii urii, usc2ciunii
oc!ilor, %ederii 7nce3o6ate, im+oten3ei,
consti+a3iei, disfunc3iei sudori+are 6i a
!i+otensiunii ortostatice DAAE. 9isfunc3ia
autonom2 este 7n ma'oritatea ca)urilor
u6oar24moderat2, 7n contrast cu alte
$$,@"#& 7n care aceast2 disfunc3ie
este se%er di)abilitant2. Kn ca)uri rare,
+acien3ii cu 5#&$ 6i cancer +ulmonar
cu celule mici de)%olt2 "C9 D?44?LE.
In%estia3ii
$tudiile electrofi)ioloice arat2 o
am+litudine redus2 a +oten3ialului de
ac3iune muscular du+2 stimulare
ner%oas2 cu o sc2dere de +este <F=
atunci c8nd se foloste6te stimularea cu
frec%en3e mici 0JH)1 6i cu o cre6tere de
+este <FF= du+2 contrac3ia muscular2
%oluntar2 maxim2 +entru o +erioad2 de
<A secunde. $timularea cu frec%en3e
7nalte S?FH) +roduce o cre6tere
im+ortant2, dar este dureroas2 6i de
obicei nu este necesar2. Anticor+ii anti
VGCC de ti+ "@T sunt +re)en3i 7n ser la
11
+este LA= din +acien3i DAME. Ace6ti
anticor+i a+ar 7n ambele forme de
5#&$, cu sau far2 +re)en3a cancerului
+ulmonar cu celule mici. $4au 2sit 7n
ser 6i anticor+i VGCC de ti+ ,, dar
contribu3ia lor la slabiciunea muscular2
sau disfunc3ia autonomic2 este +robabil
mic2U nu sunt folosi3i 7n sco+ dianostic.
5a 'um2tate dintre +acien3ii cu
5#&$ %a fi dianosticat cancerul
+ulmonar cu celule mici 7n mai +u3in de
doi ani. Rn studiu retros+ecti% +e NN de
+acien3i cu 5#&$ a ar2tat c2 +acien3ii
fum2tori 0actuali sau fo6ti1, H5A4BL
neati%i au a%ut o 6ans2 de MP= de a
de)%olta cancer +ulmonar cu celule mici.
Kn contrast, nici unul dintre cei ?4 de
+acien3i, care nu au fumat niciodat2 6i
erau H5A4BL4+o)iti%i, nu au de)%oltat
acest ti+ de cancer DANE. Cricum, se
recomand2 ca to3i +acien3ii s2 fie
examina3i +rin tomorafie com+uteri)at2
toracic2 de 7nalt2 re)olu3ie,
bron!osco+ie atunci c8nd este ca)ul 6i,
dac2 tomorafia nu arat2 modific2ri, +rin
"9G4"#:. Acest +rotocol de in%estia3ie
este im+ortant 7n mod s+ecial +entru
+acien3ii cu risc crescut 0fum2tori, H5A4
BL neati%i1. "acien3ii ar trebui urm2ri3i
+entru o +erioad2 de 4 ani +rin
efectuarea tomorafiilor la fiecare M luni.
:ratament
5a +acien3ii cu cancer +ulmonar cu
celule mici este im+ortant2 tera+ia
oncoloic2. (e)ultatele des+rinse dintr4
un studiu retros+ecti% +e o serie mic2 de
+acien3ii arat2 c2 du+2 tratamentul
s+ecific al tumorii, sindromul neuroloic
sVa remis 7n M4<? luni DALE. Rn +acient la
care s4au efectuat re)ec3ie local2 6i
radiotera+ie nu a a%ut rec2deri tim+ de
<? ani. C!imiotera+ia, care este +rima
o+3iune de tratament, are efect
imunosu+resi% 7n 5#&$. $4a demonstrat
c2 +re)en3a 5#&$ la +acien3ii cu
cacncer +ulmonar cu celule mici cre6te
su+ra%ie3uirea DAPE. :ratamentul
sim+tomatic const2 7n administrarea de
J,44diamino+iridin2 DMFE 6i dac2 se
adau2 6i +iridostimin2 se +oate ob3ine
un efect tera+eutic adi3ional. 9ac2
aceast2 tera+ie nu este suficient2 +ot fi
luate 7n considerare steroi)ii,
a)atio+rina,+lasmafere)a 6i
imunolobulinele administrate
intra%enos.
'ipere(citabilitatea nervoas
periferic paraneoplazic (##N'
&anifest2ri clinice
Cea mai obi6nuit2 form2 de
!i+erexcitabilitate ner%oas2 +eriferic2
12
0",H1 0numit2 6i neuromiotonie sau
sindrom Isaacs1 este autoimun2 6i este
cau)at2 de obicei de anticor+ii VGKC
DM<E. "",H a+are la +8n2 la ?A= din
+acien3i 6i +oate antedata detec3ia
tumorii cu +8n2 la 4 ani DM?E. Kntr4un
studiu +e MF de +acien3i, 6a+te 0<?=1 au
a%ut timom 6i miastenia ra%is, doi 0J=1
au a%ut timom f2r2 a a%ea 6i miastenia
ra%is, +atru 0N=1 au a%ut cancer
+ulmonar cu celule mici 6i unul 0?=1 a
a%ut adenocarcinom +ulmonar DM?E.
"",H +oate s2 a+ar2 6i la +acien3ii cu
boal2 Hod*in>s DMJ,M4E sau la cei cu
+lasmocitom DMAE.
Caracteristica !i+erexcitabilit23ii
ner%oase +eriferice este !i+eracti%itatea
s+ontan2 6i continu2 a mu6c!ilor
sc!eletici, de obicei sub form2 de
mioclonii 6i cram+e dureroase uneori
acom+aniate de %ariate combina3ii de
riiditate, +seudomiotonie,
+seudotetanie 6i sl2biciune DMME.
A+roximati% JJ= din +acien3i au 6i
tulbur2ri de sensibilitate 6i +8n2 la AF=
au !i+er!idro)2 suer8nd afectarea
sistemului ner%os autonom. "oate fi
afecatat 6i sistemul ner%os central, cu
a+ari3ia tulbur2rilor de +ersonalitate,
insomniei, +si!o)ei cu idei ilu)orii,
!alucina3iilor 6i disfunc3iei autonomice
0$indromul &or%an>s1.
In%estia3ii
#lectromiorafia este util2 7n
confirmarea dianosticului de
!i+erexcitabilitate ner%oas2 +eriferic2 6i
7n excluderea altor cau)e de
!i+eracti%itate muscular2 continu2 ca
sindromul OstiffH al membrelor. $tudiul
conducerii ner%oase +oate s2
e%iden3ie)e o neuro+atie +eriferic2
subiacent2 DM?,MME.
,u exist2 nici un anticor+ care s2
indice dac2 !i+erexcitabilitatea ner%oas2
+eriferic2 este de oriine
+araneo+la)ic2. Anticor+ii VGKC sunt
+re)en3i la JA= dintre +acien3ii cu
!ie+rexcitabilitate ner%oas2 +eriferic2
dob8ndit2, acest +rocent cresc8nd la
LF= la cei cu timoame DM<E. Ace6ti
anticor+i sunt +re)en3i 6i la cei cu "5# 6i
timom f2r2 ",H 6i la cei cu encefalit2
limbic2 non4+araneo+la)ic2 DP4<<E.
Anticor+ii Hu +ot fi de a'utor 7n ca)ul 7n
care un +acient cu "",H a a%ut cancer
+ulmonar cu celule mici DMNE. C2utarea
+ara+roteinelor 7n ser 6i urin2 +oate
a'uta la identificarea +lasmocitoamelor
DMAE.
#ste indicat examenul com+uter
tomorafic mediastinal cu contrast
13
7ntruc8t +8n2 la <A= din +acien3i au un
timom, uneori 7n absen3a miasteniei
ra%is sau a anticor+ilor Ac!( DM?E. #ste
util2 6i efectuarea unuei examin2ri
tomorafice toracice de 7nalt2 re)olu3ie
7ntruc8t a+roximati% <F= din +acien3ii cu
",H au cancer +ulmonar cu celule mici
sau adenocarcinom +ulmonar DM?E.
#xaminarea C: +oate de asemenea
identifica +acien3ii cu boal2 Hod*ins
DMJ,M4E. "9G4"#: este in%estia3ia de
elec3ie atunci c8nd exist2 sus+iciunea
unei malinit23i dar in%estia3iile ini3iale
nu o detectea)2. 5a cei ce au risc
crescut de cancer +ulmonar este
indicat2 urm2rirea +e o +erioad2 de
+8n2 la 4 ani DM?E.
:ratament
"",H se ameliorea)2 de obicei sau se
+oate c!iar remite du+2 tratamentul
oncoloic adec%at DMJ,MA4MNE.
Cbser%a3ia c2 ma'oritatea ca)urilor de
"",H sunt autoimune a dus la
7ncercarea administr2rii medicamentelor
imunomodulatoare, inclusi% la c83i%a
+acien3i cu timoame DMM,MLE ale c2ror
sim+tome erau di)abilitante sau
refractare la tera+ia sim+tomatic2.
"lasmafere)a +roduce de obicei o
ameliorare clinic semnificati%2 ce
durea)2 7n medie M s2+t2m8ni 6i este
7nso3it2 de o sc2dere a acti%ita3ii
electromiorafice DMME 6i de o sc2dere a
titrurilor de anticor+i VGKC DMPE.
#x+erien3a suerea)2 c2 6i
imunolobulinele administrate
intra%enos +ot a'uta DNFE de6i s4a
ra+ortat ara%area ",H la un +acient
du+2 administrarea lor 6i eficien32
inferioar2 +lasmafere)ei la altul DN?E.
"rin analoie cu 5#&$, anumi3i +acien3i
cu "",H refractar2 la alte forme de
tratament +ot beneficia de 6edin3e
re+etate de tera+ie imunomodulatorie la
fiecare M4L s2+t2m8ni.
"rednisolonul, cu sau f2r2
a)atio+rin2, a fost util la unii +acien3i cu
",H autoimun2 DMM,NJE, inclusi% la
c83i%a +acien3i cu "",H asociat2
timomului a c2ror sim+tomatoloie nu s4
a 7mbun2t23it du+2 timectomie DMME.
:oate formele de !i+erexcitabilitate
ner%oas2 +eriferic2, inclusi% cele
+araneo+la)ice, se ameliorea)2 de
obicei du+2 tratamentul sim+tomatic cu
medicamente anti4e+ile+tice DMME.
)ecomadri de bun practic
medical
"acien3ii cu ",$ +re)int2 de
obicei sim+tome neuroloice 7nainte de
detec3ia tumorii subiacente. Anticor+ii
14
onconeurali ar trebui s2 fie c2uta3i seriat
la +acien3ii cu sus+iciune de ",$.
Anticor+ii sunt im+ortan3i +entru
dianosticul 6i locali)area tumorii.
$unt im+ortante in%estia3iile
radioloice +entru detec3ia tumorii 0ex/
examinarea tomorafic2 de 7nalt2
re)olu3ie +entru cancerul +ulmonar cu
celule mici1, dar acestea ar trebui
urmate de "9G4"#: dac2 nu se
2se6te tumora.
"acien3ii trebuie urm2ri3i la
inter%ale reulate, de exem+lu la fiecare
M luni +e o +erioad2 de +8n2 la 4 ani, cu
sco+ul de a detecta tumora atunci c8nd
screenin4ul ini3ial a fost neati%.
Cea mai de succes abordare 7n
%ederea stabili)2rii ",$ este detec3ia 6i
tratamentul +recoce al tumorii
subiacente. Aceasta +resu+une
colaborarea cu oncoloi, +neumoloi,
inecoloi sau +ediatri, 7n func3ie de
ti+ul tumorii asociate.
:era+ia imunoloic2 0steroi)i,
+lasmafere)2, imunolobuline
administrate intra%enos1 nu are de
obicei nici un efect sau are un efect
modest 7n "5#, $$, 6i "C9.
Co+iii cu "C& +ot r2s+unde bine
la tera+ie imunoloic2U la adul3ii cu "C&
7ns2, nu exist2 do%e)i clare ale eficien3ei
acestei tera+ii.
:era+ia imunoloic2 la +acien3ii
cu 5#&$ sau "",H duce la
ameliorarea sim+tomatoloiei.
:o3i +acien3ii cu ",$ ar trebui s2
beneficie)e de tratament sim+tomatic.
!eclara"ie
Accest studiu a fost finan3at +rin Grant4
ul Rniunii #uro+ene cu num2rul T5G<4
C:4?FF?4F<NAM.
*ibliografie
<. Graus F, 9elattre JB, Antoine JC, et
al. (ecommended dianostic criteria for
+araneo+lastic neuroloical s-ndromes.
Journal of ,eurolo-, ,eurosurer- and
"s-c!iatr- ?FF4U NA/ <<JAI<<4F.
?. Willison HJ, An W, Gil!us ,#, et al.
#F,$ :as* force re+ort/ a
Wuestionnaire4based sur%e- on t!e
ser%ice +ro%ision and Wualit- assurance
for determination of dianostic
autoantibod- tests in #uro+ean
neuroimmunolo- centres. #uro+ean
Federation of ,euroloical $ocieties.
#uro+ean Journal of ,eurolo- ?FFFU N/
M?AIM?L.
J. Brainin &, Barnes &, Baron J4C, et al.
Guidance for t!e +re+aration of
neuroloical manaement uidelines b-
#F,$ scientific tas* forces I re%ised
15
recommendations ?FF4. #uro+ean
Journal of ,eurolo- ?FF4U <</ ANNI
AL<.
4. Gulte*in $H, (osenfeld &(, Volt) (,
et al. "araneo+lastic limbic ence+!alitis/
neuroloical s-m+toms, immunoloical
findins and tumor association in AF
+atients. Brain ?FFFU <?J/ <4L<I<4P4.
A. 9irr 5B, #lster A9, 9onofrio "9, $mit!
&. #%olution of brain abnormalities in
limbic ence+!alitis. ,eurolo- <PPFU 4F/
<JF4I<JFM.
M. "ro%en)ale J&, Barboria* 9",
Coleman (#. 5imbic
ence+!alitis/ com+arison of F9G "#:
and &(I findins. American Journal of
(oentenolo- <PPLU <L/ <MAPI<MMF.
N. 9almau J, Graus F, Villare'o A, et al.
Clinical anal-sis of anti4&a?4associated
ence+!alitis. Brain ?FF4U <?N/ <LJ<I
<L44.
L. Bu Q, Kr-)er :J, Grisemann G#, et al.
C(&"4A neuronal autoantibod-/ mar*er
of lun cancer and t!-momarelated
autoimmunit-. Annals of ,eurolo-
?FF<U 4P/ <4MI<A4.
P. Buc*le- C, Cer J, Clo%er 5, et al.
"otassium c!annel antibodies in t.o
+atients .it! re%ersible limbic
ence+!alitis. Annals of ,eurolo- ?FF<U
AF/ N4INP.
<F. "o)o4(osic! ", Clo%er 5, $ai) A, et
al. Voltae4ated +otassium c!annel
antibodies in limbic ence+!alitis. Annals
of ,eurolo- ?FFJU A4/ AJFIAJJ.
<<. Vincent A, Buc*le- C, $c!ott J&, et
al. "otassium
c!annel antibod-4associated
ence+!alo+at!-/ a +otentiall-
immunot!era+-4res+onsi%e form of
ence+!alitis. Brain ?FF4U <?N/ NF<IN<?.
<?. Graus F, Keime4Guibert F, (enXe (,
et al. Anti4Huassociated +araneo+lastic
ence+!alom-elitis/ anal-sis of ?FF
+atients. Brain ?FF<U <?4/ <<JLI<<4L.
<J. 5in*e (, $c!roeder &, Helmberer
:, Volt) (. Antibod-+ositi%e
+araneo+lastic neuroloic &n'ro(e)
*a+"e of C: and "#: for tumor
dianosis. ,eurolo- ?FF4U MJ/?L?I?LM.
<4. Bounes4&!enni $, Janier &F, Cinotti
5, et al. F9G4"#: im+ro%es tumour
detection in +atients .it! +araneo+lastic
neuroloical s-ndromes. Brain ?FF4U
<?N/ ?JJ<I?JJL.
<A. Hor.ic! &$, C!o 5, "orro ($,
"osner JB. $ubacute sensor-
neuro+at!-/ a remote effect of
carcinoma. Annals of ,eurolo- <PNNU ?/
NI<P.
<M. Graus F, Bona%entura I, Rc!-a &, et
al. Indolent anti4Hu4associated
16
+araneo+lastic sensor- neuro+at!-.
,eurolo- <PP4U 44/ ??ALI??M<.
<N. Camdesssanc!e J", Antoine JC,
Honnorat J, et al. "araneo+lastic
+eri+!eral neuro+at!- associated .it!
anti4Hu antibodies. A clinical and
electro+!-sioloical stud- of ?F +atients.
Brain ?FF?U <?A/ <MMI<NA.
<L. Bouner 9$, 9almau J, In!irami G,
et al. Anti4Huassociated +eri+!eral ner%e
and muscle micro%asculitis. ,eurolo-
<PP4U 44/ <L<I<LJ.
<P. &olinue%o J5, Graus F, $errano C,
et al. Rtilit- of anti4Hu antibodies in t!e
dianosis of +araneo+lastic sensor-
neuro+at!-. Annals of ,eurolo- <PPLU
4/ PNMIPLF.
?F. Antoine JC, Honnorat J,
Camdessanc!e J", et al. "araneo+lastic
anti4CV? antibodies react .it! +eri+!eral
ner%e and are associated .it! a mixed
axonal and dem-elinatin +eri+!eral
neuro+at!-. Annals of ,eurolo- ?FF<U
4P/?<4I??<.
?<. Honnorat J, Antoine JC, 9errinton
#, et al. Antibodies to a sub+o+ulation of
lial cells and a MM *9a de%elo+mental
+rotein in +atients .it! +araneo+lastic
neuroloical s-ndromes. Journal of
,eurolo-, ,eurosurer- and "s-c!iatr-
<PPMU M</ ?NFI?NL.
??. Keime4Guibert F, Graus F, Fleur- A,
et al. :reatment of +araneo+lastic
neuroloical s-ndromes .it!
antineuronal antibodies 0anti4Hu, anti4
Bo1 .it! a combination of
immunolobulins, c-clo+!os+!amide,
and met!-l+rednisolone. Journal of
,eurolo-, ,eurosurer- and "s-c!iatr-
?FFFU ML/ 4NPI4L?.
?J. "eterson K, (osenblum &K,
Kotanides H, "osner JB."araneo+lastic
cerebellar deeneration. I. A clinical
anal-sis of AA anti4Bo antibod-4+ositi%e
+atients. ,eurolo- <PP?U 4?/ <PJ<I
<PJN.
?4. &ason W", Graus F, 5an B, et al.
$mall4cell lun cancer,+araneo+lastic
cerebellar deeneration and t!e
5ambertI#aton m-ast!enic s-ndrome.
Brain <PPNU <?F/ <?NPI<JFF.
?A. Bernal F, $!amsYZ li $, (o'as I, et al.
Anti4:r antibodies as mar*ers of
+araneo+lastic cerebellar deeneration
and Hod*in>s disease. ,eurolo- ?FFJU
MF/ ?JFI?J4.
?M. Graus F, 5an B, "o)o4(osic! ", et
al. "@T t-+e calcium c!annel antibodies
in +araneo+lastic cerebellar
deeneration .it! lun cancer.
,eurolo- ?FF?U AP/ NM4INMM.
1#
?N. $!amsYZ li $, Gref*ens J, de 5eeu.
B, et al. "araneo+lastic cerebellar
deeneration associated .it!
antineuronal antibodies/ anal-sis of AF
+atients. Brain ?FFJU <?M/ <4FPI<4<L.
?L. Fu*uda :, &otomura &, ,a*ao B, et
al. (eduction of "@T4t-+e calcium
c!annels in t!e +ostmortem cerebellum
of +araneo+lastic cerebellar
deeneration .it! 5ambertI#aton
m-ast!enic s-ndrome. Annals of
,eurolo- ?FFJU AJ/ ?<I?L.
?P. Widdess4Wals! ", :a%ee JC,
$c!uele $, $te%ens GH. (es+onse to
intra%enous immunolobulin in anti4Bo
associated +araneo+lastic cerebellar
deeneration/ case re+ort and re%ie. of
t!e literature. Journal of ,euro4
Cncolo- ?FFJU MJ/ <LNI<PF.
JF. Vernino $, C>,eill B", &ar*s ($, et
al. Immunomodulator- treatment trial for
+araneo+lastic neuroloical disorders.
,euro4oncol ?FF4U M/ AAIM?.
J<. (o'as I, Graus F, Keime4Guibert F, et
al. 5on4term clinical outcome of
+araneo+lastic cerebellar deeneration
and anti4Bo antibodies. ,eurolo- ?FFFU
AA/ N<JIN<A.
J?. Anderson ,#, Budde4$teffen C,
(osenblum &K, et al. C+soclonus,
m-oclonus, ataxia, and ence+!alo+at!-
in adults .it! cancer/ a distinct
+araneo+lastic s-ndrome. &edicine
<PLLU MN/ <FFI<FP.
JJ. Buttner R, $traube A, Hand*e V.
C+soclonus and ocular flutter.
,er%enar)t <PPNU ML/ MJJIMJN.
J4. $traube A, 5ei! (J, Bronstein A, et
al. #F,$ tas* forcet!era+- of
n-stamus and oscillo+sia. #uro+ean
Journal of ,eurolo- ?FF4U <</ LJILP.
JA. 9ro+c!o #J, Kline 5B, (iser J.
Antineuronal 0anti4(i1 antibodies in a
+atient .it! steroid4res+onsi%e
o+soclonus4m-oclonus. ,eurolo-
<PPJU 4J/ ?FNI?<<.
JM. &itc!ell WG, 9a%alos4Gon)ale) B,
Brumm V5, et al. C+soclonus4ataxia
caused b- c!ild!ood neuroblastoma/
de%elo+mental and neuroloic seWuelae.
"ediatrics ?FF?U <FP/ LMIPL.
JN. Gambini C, Conte &, Bernini G, et
al. ,euroblastic tumors associated .it!
o+soclonus4m-oclonus s-ndrome/
!istoloical, immuno!istoc!emical and
molecular features of <A Italian cases.
Virc!o.s Arc!i% ?FFJU 44?/ AAAIAM?.
JL. Bataller 5, Graus F, $ai) A, Vilc!e)
JJ. Clinical outcome in adult onset
idio+at!ic or +araneo+lastic
o+soclonusm-oclonus. Brain ?FF<U <?4/
4JNI44J.
1$
JP. Volt) (. "araneo+lastic neuroloical
s-ndromes/ an u+date on dianosis,
+at!oenesis, and t!era+-. 5ancet
,eurolo- ?FF?U </ ?P4IJFA.
4F. 9arnell JC, "osner JB.
"araneo+lastic s-ndromes in%ol%in t!e
ner%ous s-stem. ,e. #nland Journal
of &edicine ?FFJU J4P/ <A4JI<AA4.
4<. Berer J(, &e!ari #. "araneo+lastic
o+soclonusm-oclonus secondar- to
malinant melanoma. Journal of ,euro4
Cncolo- <PPPU 4</ 4JI4A.
4?. Qamecni* J, Cern- (, Bartos A, et
al. "araneo+lastic o+soclonus4
m-oclonus s-ndrome associated .it!
malinant fibrous !istioc-toma/
neuro+at!oloical
findins.Ces*oslo%ens*a "atoloie
?FF4U 4F/ MJIMN.
4J. Antunes ,5, K!a*oo B, &att!a- KK,
et al. Antineuronal antibodies in +atients
.it! neuroblastoma and +araneo+lastic
o+soclonus4m-oclonus. Journal of
"ediatric Hematolo-@oncolo- ?FFFU
??/ J<AIJ?F.
44. "ran)atelli &(, :ate #9, W!eeler A,
et al. $creenin for autoantibodies in
c!ildren .it! o+soclonus4
m-oclonusataxia. "ediatric ,eurolo-
?FF?U ?N/ JL4IJLN.
4A. Bataller 5, (osenfeld &(, Graus F,
et al. Autoantien di%ersit- in t!e
o+soclonus4m-oclonus s-ndrome.
Annals of ,eurolo- ?FFJU AJ/ J4NIJAJ.
4M. "restiiacomo CJ, Balmaceda C,
9almau J. Anti4(iassociated
+araneo+lastic o+soclonus4ataxia
s-ndrome in a man .it! transitional cell
carcinoma. Cancer ?FF<U P</<4?JI
<4?L.
4N. Won A&, &usallam $, :omlinson
(9, et al. C+soclonus in t!ree
dimensions/ oculora+!ic,
neuro+at!oloic and modellin
correlates. Journal of t!e ,euroloical
$ciences ?FF<U <LP/ N<IL<.
4L. Wirt) "W, $ille%is $mitt "A, Hoff JI,
et al. Anti4(i
antibod- +ositi%e o+soclonus4m-oclonus
in a male +atient .it! breast carcinoma.
Journal of ,eurolo- ?FF?U ?4P/ <N<FI
<N<?.
4P. $.art JF, de Kra*er J, %an der 5el-
,. &etaiodoben)-luanidine total4bod-
scintira+!- reWuired for re%ealin occult
neuroblastoma in o+soclonus4
m-oclonus s-ndrome. #uro+ean Journal
of "ediatrics ?FF?U <M</ ?AAI?AL.
AF. Ha-.ard K, Jerem- (J, Jen*ins $,
et al. 5on4term
1%
neurobe!a%ioral outcomes in c!ildren
.it! neuroblastoma and o+soclonus4
m-oclonus4ataxia s-ndrome/
relations!i+ to &(I findins and anti4
neuronal antibodies. Journal of
"ediatrics ?FF<U <JP/ AA?IAAP.
A<. (udnic* #, K!a*oo B, Antunes ,5,
et al. C+soclonusm-oclonus4ataxia
s-ndrome in neuroblastoma/ clinical
outcome and antineuronal antibodies4a
re+ort from t!e C!ildren>s Cancer Grou+
$tud-. &edical and "ediatric Cncolo-
?FF<U JM/ M<?IM??.
A?. Jonen J5, &oll WJ, $ille%is $mitt
"A, et al. Anti4(i
+ositi%e o+soclonus4m-oclonus4ataxia in
o%arian duct cancer. Journal of
,eurolo- <PLLU ?4A/ MP<IMP?.
AJ. ,itsc!*e &, Hoc!ber F, 9ro+c!o #.
Im+ro%ement of +araneo+lastic
o+soclonus4m-oclonus after +rotein A
column t!era+-. ,e. #nland Journal of
&edicine <PPAU JJ?/ <P?.
A4. Wirt) "W, $otode! &, ,i'nuis &, et
al. 9ifference in distribution of muscle
.ea*ness bet.een m-ast!enia ra%is
and t!e 5ambertI#aton m-ast!enic
s-ndrome. Journal of ,eurolo-,
,eurosurer- and "s-c!iatr- ?FF?U NJ/
NMMINML.
AA. C>,eill JH, &urra- ,&, ,e.som4
9a%is J. :!e 5ambertI#aton m-ast!enic
s-ndrome. A re%ie. of AF cases.Brain
<PLLU <<</ ANNIAPM.
AM. &otomura &, Jo!nston I, 5an B, et
al. An im+ro%ed dianostic assa- for
5ambertI#aton m-ast!enic s-ndrome.
Journal of ,eurolo-, ,eurosurer- and
"s-c!iatr- <PPAU AL/ LAILN.
AN. Wirt) "W, Willcox ,, %an der $li*
A(, et al. H5A and smo*in in +rediction
and +ronosis of small cell lun cancer
in autoimmune 5ambertI#aton
m-ast!enic s-ndrome. Journal of
,euroimmunolo- ?FFAU <AP/ ?JFI?JN.
AL. C!al* CH, &urra- ,&, ,e.som4
9a%is J, C>,eill JH, $+iro $G. (es+onse
of t!e 5ambertI#aton m-ast!enic
s-ndrome to treatment of associated
small4cell lun carcinoma. ,eurolo-
<PPFU 4F/ <AA?I<AAM.
AP. &addison ", ,e.som49a%is J, &ills
K(, $ou!ami (5. Fa%ourable +ronosis
in 5ambertI#aton m-ast!enic s-ndrome
and small4cell lun carcinoma. 5ancet
<PPPU JAJ/ <<NI<<L.
MF. &c#%o- K&, Windeban* AJ, 9aube
J(, 5o. "A. J,449iamino+-ridine in t!e
treatment of 5ambertI#aton m-ast!enic
s-ndrome. ,e. #nland Journal of
&edicine <PLPU J?</ <AMNI<AN<.
20
M<. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al.
Autoantibodies detected to ex+ressed
+otassium c!annels are im+licated in
neurom-otonia. Annals of ,eurolo-
<PPNU 4</ ?JLI?4M.
M?. Hart IK, &addison ", ,e.som49a%is
J, et al. "!enot-+ic %ariants of
+eri+!eral ner%e !-+erexcitabilit-. Brain
?FF?U <?A/ <LLNI<LPA.
MJ. Caress JB, Abend WK, "reston 9C,
5oiian #5. A case of Hod*in>s
l-m+!oma +roducin
neurom-otonia.,eurolo- <PPNU 4P/
?ALI?AP.
M4. 5a!rmann H, Albrec!t G, 9rlice* &,
et al. AcWuired neurom-otonia and
+eri+!eral neuro+at!- in a +atient .it!
Hod*in>s disease. &uscle and ,er%e
?FF<U ?4/ LJ4ILJL.
MA. Qif*o R, 9rlice* &, &ac!ace* #, et
al. $-ndrome of continuous muscle fiber
acti%it- and +lasmac-toma .it! I&
+ara+roteinemia. ,eurolo- <PP4U 44/
AMFIAM<.
MM. ,e.som49a%is J, &ills K(.
Immunoloical associations of acWuired
neurom-otonia 0Isaacs[ s-ndrome1.
(e+ort of fi%e cases and literature
re%ie.. Brain <PPJU <<M/ 4AJI4MP.
MN. :oe+fer &, $c!roeder &, Rner J&,
et al. ,eurom-otonia, m-oclonus,
sensor- neuro+at!- and cerebellar
s-m+toms in a +atient .it! antibodies to
neuronal nucleo+roteins 0anti4Hu4
antibodies1. Clinical ,eurolo- and
,eurosurer- <PPPU <F</ ?FNI?FP.
ML. Ha-at G(, Kul*antra*orn K,
Cam+bell WW, Giuliani &J.
,eurom-otonia/ autoimmune
+at!oenesis and res+onse to immune
modulatin t!era+-. Journal of t!e
,euroloical $ciences ?FFFU <L</ JLI
4J.
MP. $!illito ", &olenaar "C, Vincent A, et
al. AcWuired neurom-otonia/#%idence for
autoantibodies directed aainst KV
c!annels of +eri+!eral ner%es. Annals of
,eurolo- <PPAU JL/ N<4IN??.
NF. Alessi G, 9e (euc* J, 9e Bleec*er
J, Vanca-)eele $. $uccessful
immunolobulin treatment in a +atient
.it! neurom-otonia. Clinical ,eurolo-
and ,eurosurer- ?FFFU <F?/ <NJI<NA.
N<. Is!ii A, Ha-as!i A, C!*os!i ,, et al.
Clinical e%aluation of +lasma exc!ane
and !i! dose intra%enous
immunolobulin in a +atient .it! Isaacs[
s-ndrome. Journal of ,eurolo-,
,eurosurer-, and "s-c!iatr- <PP4U
AN/ L4FIL4?.
N?. %an den Ber J$, %an #nelen BG,
Boerman (H, de Baets &H. AcWuired
21
neurom-otonia/ su+eriorit- of +lasma
exc!ane o%er !i!4dose intra%enous
!uman immunolobulin. Journal of
,eurolo- <PPPU ?4M/ M?JIM?A.
NJ. ,a*atsu'i B, Kaido &, $uai F, et al.
Isaacs[ s-ndrome successfull- treated
b- immunoadsor+tion +lasma+!eresis.
Acta ,euroloica $candina%ica ?FFFU
<F?/ ?N<I?NJ.
22