NOIUNI INTRODUCTIVE

I.1. DEFINIII
Ramur a farmacologiei care studiaz
influena codului genetic asupra
rspunsului organismului la
medicamente.
variabilitatea raspunsului organismului la
medicament din punct de vedere genetic.
Farmacogenomica
particula material a ereditii,
localizat n cromozom i care
condiioneaz formarea uneia sau
mai multor caractere sau nsuiri (o
gena = o proteina).
Gena
I.1. DEFINIII
totalitatea genelor unui
organism viu (cele nucleare).
Genotip
totalitatea genelor dincadrul unui set
haploid de cromozomi, transmise ca o
unitate de la unul din prini.
Genom =
Raspunsul genotipul la interactiunea cu
mediul inconjurator (felul de a fi al unui
individ pe baza interactiuni genotip
conditii de mediu).
Fenotip
Single nucleotid polimorfism (polimorfismul
unui singur nucleotid) o schimbare pozitiei unui
singur nucleotid, fata de pozitia obisnuita din
structura ADN-ului.
SNP
I.1. DEFINIII
I.2 SCOPUL
I.2 SCOPUL
Personalizarea
farmacoterapiei
limita toxicitatea
creste eficacitatea
pe baza profilului
genetic individual.
I.2 SCOPUL
Personalizarea
farmacoterapiei
limita
toxicitatea
creste
eficacitatea
pe baza
profilului genetic
individual.
Concept
Terapie cu
medicamentu
l adecvat, i o
doz corect,
exact la
pacientul
potrivit
Therapy with
the right drug
,at the right
dose, in the
right patient
I.2 SCOPUL
Personalizarea
farmacoterapiei
limita toxicitatea
creste eficacitatea
pe baza profilului
genetic individual.
Concept
Terapie cu
medicamentul
adecvat, i doza
corect, la pacientul
potrivit
Therapy with the
right drug ,at the
right dose, in the
right patient
pentru a
reduce
spitalizarile i
decesele cu
cauz
iatrogena
FENOTIPARE
GENOTIPARE
vs.
1.3 Personalizarea
farmacoterapiei
ultrarapid,
extensiv,
intermediar,
slab
Ex: Identificarea
fenotipurilor de
metabolizatori pentru
izioforma CYP2D6
Dextrometorfan
rata de excretie
urinara
dextrometorfan
dextrorfan
la intervale exacte de
timp
Fenotipul se stabilesete
comparand datele
nregistrate la pacient, cu
relaia populaional
frecven distribuie a
activitii enzimei
respective.
ultrarapid,
extensiv,
intermediar,
slab
Biomarkeri
predictivi
GENOTIPARE
determinare a
polimorfismului
nucleotidic
singular
predispoziia
la anumite
boli
rspunsul la
farmacoterapie
reacii
adverse
induse de
medicamente
PCR
genotipare a
reprezinta o
alternativa a
fenotipari
rapida
exacta
genotipul nu
se schimba.
Genotiparea necesita
prelevarea unei singure
probe biologice de la
pacient
SNPs identificate sunt
ereditare.
Fenotiparea impune
prelevarea mai multor
probe de la pacienti
Genotiparea impune la
momentul actual costuri
foarte mari:
limitarea folosirii
un acces inegal al
pacientilor
I.4 Aspecte
legislative si etice
Confidentialitatea
si accesului la
teraipa bazata pe
FGEN
Actul de
protejare a
cetatenilor
americani de
discraminari
bazate pe
informatia
genetica in
fata legii
Actul pentru
genomica si
personalizare
a medicinei
FDA recomanda
studii de
genotipare sau
fenotipare
Azatioprina
6-Mercaptopurina
Irinotecan
II.Polimorfismul genetic-
cauza de varibilitate a
farmacoterapiei
SNPs implicate in
variabilitatea raspunsului la
medicamente, sunt intalnite la
nivelul genelor care codifica:
situsuri-receptoare,
proteine transportoare,
enzime metabolizatoare.
implicarea
unuia sau a mai
multor gene
polimorfe.
II.1 Polimorfismul
situsurilor receptoare
RECEPTORUL 2 ADRENERGIC
RECEPTORUL 2 ADRENERGIC
Gena ADRB2 :
are mai multe SNPs, la
codonii care care determina
secvanta aminoacizilor la
nivelul situsurilor de legare a
medicamentelor de receptori
RECEPTORUL 2 ADRENERGIC
Gena ADRB2 :
are mai multe SNPs, la
codonii care care determina
secvanta aminoacizilor la
nivelul situsurilor de legare a
medicamentelor de receptori
RECEPTORUL 2 ADRENERGIC
Un studiu (2009), realizat pe
960 de copiii astmatici si aflati
in tratament cu beta2
adrenomimetice:
692 nu au raspuns la tratament
268 au rapuns
Gena ADRB2 :
are mai multe SNPs, la
codonii care care determina
secvanta aminoacizilor la
nivelul situsurilor de legare a
medicamentelor de receptori
RECEPTORUL 2 ADRENERGIC
absenta raspunsului
brohodilatator la 2
adrenomimetice este
corelat cu genotipurile
Arg/Gly si Gly/Gly, cauzate
de alela Gly, din pozitia 16.
Gena ADRB2 :
are mai multe SNPs, la
codonii care care determina
secvanta aminoacizilor la
nivelul situsurilor de legare a
medicamentelor de receptori
RECEPTORUL 2 ADRENERGIC
Genotiparea
polimorfismului
recptorului poate
sa identifice copii
cu astm rezistent
la medicamete
absenta raspunsului
brohodilatator la 2
adrenomimetice este
corelat cu genotipurile
Arg/Gly si Gly/Gly, cauzate
de alela Gly, din pozitia 16.
Gena ADRB2 :
are mai multe SNPs, la
codonii care care determina
secvanta aminoacizilor la
nivelul situsurilor de legare a
medicamentelor de receptori
RECEPTORUL 2 ADRENERGIC
Genotiparea
polimorfismului
recptorului poate sa
identifice copii cu
astm rezistent la 2
adrenomimetice
absenta raspunsului
brohodilatator la 2
adrenomimetice este
corelat cu genotipurile
Arg/Gly si Gly/Gly, cauzate
de alela Gly, din pozitia 16.
Un studiu (2009), realizat pe
960 de copiii astmatici si aflati
in tratament cu 2
adrenomimetice:
692 nu au raspuns la tratament
268 au rapuns
II.2 Polimorfismul
Proteinelor de
transport
GLICOPROTEINA P
GLICOPROTEINA P
Transportor memenbranar
pompeaza activ
xenobiotice din celul
ATP dependenta
Nu are specificitate de substrat
GLICOPROTEINA P
Transportor memenbranar
pompeaza activ
xenobiotice din celul
ATP dependenta
Nu are specificitate de substrat
GLICOPROTEINA P
Este larg rspndit n
organism: enterocite,
hepatocite, bariera
hemato-encefalic,
tubul proximal renal,
celulele canceroase.
Transportor memenbranar
pompeaza activ
xenobiotice din celul
ATP dependenta
Nu are specificitate de substrat
GLICOPROTEINA P
Rolul fiziologic al P-GP :
limitarea absorbiei orale a peptidelor i peptidomimeticelor;
protector celular , prin efluxul substanelor toxice i metaboliilor toxici, din celule.
la nivelul barierei snge-creier, n plexul coroid, limitarea acumulrii n creier a
multor medicamente;
Este larg rspndit n
organism: enterocite,
hepatocite, bariera
hemato-encefalic,
tubul proximal renal,
celulele canceroase.
GLICOPROTEINA P
Formele mutante ale genei MDR1
care codifica expresia P-GP prezinta
consecinte clinice in tratamentul
pacientilor cu:
digoxina,
fexofenadina, ciclosporina,
nelfinavir,
zidovudina,
adriamicina,
doxorubicina,
vinblastina.
Genele ce codific
P-GP sunt: genele
MDR (Multidrug-
resistant genes).




scazute ale P-GP conduc la
concentraii plasmatice nalte de
digoxin.


nalte ale P-GP conduc la
concentraii plasmatice sczute
de nelfinavir
Astfel, variante mutante
corelate cu nivele
II.3 Polimorfismul
Enzimelor de
metabolizare
Izoformele Cit P450 implicate in
biotranformarea majoritatii
medicamentelor sunt
urmatoarele:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4

In functie de mutatiile care pot sa
apara la nivelul genelor care le
controleaza expresia, pentru un
numar considerabil de medicamente
pot sa apara probleme de ineficacitate
terapeutica.

Este implicata izoforma
CYP2C19, al carei
polimorfism conduce la
impartirea populatiei in
3 categorii de
metabolizatori:

Omeprazolul
Caile principale de
biotransformare in organismul
uman
Lenti
Normali
Rapizi
Acest fapt are ca conduce la
o rata de vindecare a ulcerului
HP+ scazuta pentru
metabolizatorii rapizi.
Rata de vindecare
nregistrat a fost cu mult
mai mare la pacienii
genetic metabolizatori leni
(cu allele nemutante M),
comparativ cu
metabolizatorii extensivi.
(cu allele mutante = wild
type allele WT)
Clopidogrel
Caile principale de
biotransformare in organismul
uman
Clopidogrel este
biotransformat la
metabolitul activ,
sub aciunea
enzimei CYP2C19
Studiul PRINC (Plavix
Response in Coronary
Intervention) a investigat corelaia
dintre dozele de clopidogrel,
polimorfismul CYP2C19 i
rspunsul terapeutic
Rezultatele studiului PRINC
au demonstrat c pacienii cu
variantele alelice CYP2C19, ce
se asociaz cu activitate
enzimatic sczut exista o
capacitate redus de
biotransformare a clopidogrelului
la metabolitul activ; din aceasta
cauza necesit doze iniiale de
clopidogrel, peste 600 mg i doze
ridicate de ntreinere.
Ca alternativa pentru acest
grup de pacienti este
PRASUGRELUL, in activarea
caruia este implicata Cyp 3A4,
al carei polimorfism nu a
prezentat rezultate cu
semnificatie clinica.
Raspunsul la terapia cu Statine
Toxicitate
Eficacitate
Raspunsul la terapia cu Statine
Toxicitate
polimorfismul enzimatic CYP3A4 i CYP3A5
Raspunsul la terapia cu Statine
Toxicitate
polimorfismul enzimatic CYP3A4 i CYP3A5
Concentraii plasmatice pentru atorvastatina, lovastatina, simvastatina,
mai putin fluvastatina, pravastatina;
Raspunsul la terapia cu Statine
Toxicitate
gena SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family member)
ce codific transportorul polipeptidic pentru anioni organici (OATP1B1)
responsabila de preluarea hepatica a statinelor;
Raspunsul la terapia cu Statine
Toxicitate
gena SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family member)
ce codific transportorul polipeptidic pentru anioni organici (OATP1B1)
responsabila de preluarea hepatica a statinelor;
Studiul STRENGTH (Statin Response Examined by Genetic Haplotype
Markers) a artat c variante alelic a acestei gene este asociat cu:
Raspunsul la terapia cu Statine
Toxicitate
gena SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family member)
ce codific transportorul polipeptidic pentru anioni organici (OATP1B1)
responsabila de preluarea hepatica a statinelor;
Studiul STRENGTH (Statin Response Examined by Genetic Haplotype
Markers) a artat c variante alelic a acestei gene este asociat cu:
o preluare hepatic redus a statinelor i
un clearance hepatic redus corespunztor;
inducerea miopatiilor
nivele crescute CPK
Raspunsul la terapia cu Statine
Eficacitate
Raspunsul la terapia cu Statine
Eficacitate
gena ApoE, protein de legare pentru VLDL i LDL colesterol.
Raspunsul la terapia cu Statine
Eficacitate
gena ApoE, protein de legare pentru VLDL i LDL colesterol.
exista variante alelice care sunt responsabile de eficacitate si ineficacitate a tratamentului
()
Raspunsul la terapia cu Statine
Toxicitate
polimorfis
mul
enzimatic
CYP3A4 i
CYP3A5
Concentraii
plasmatice
pentru
atorvastatina
, lovastatina,
simvastatina,
mai putin
fluvastatina,
pravastatina;
gena SLCO1B1 (solute carrier organic
anion transporter family member) ce
codific transportorul polipeptidic pentru
anioni organici (OATP1B1)
responsabila de preluarea hepatica a
statinelor;
Studiul STRENGTH (Statin Response
Examined by Genetic Haplotype Markers) a
artat c variante alelic a acestei gene este
asociat cu:
o preluare hepatic redus a
statinelor i
un clearance hepatic redus
corespunztor;
inducerea
miopatiilor
nivele
crescute CPK
Eficacitate
gena ApoE,
protein de
legare
pentru
VLDL i
LDL
colesterol.
exista variante
alelice care
sunt
responsabile
de eficacitate
si ineficacitate
a tratamntului
()