CUPRINS

CUPRINS

I. PARTEAI:MORFOPATOLOGIEGENERAL

1. LEZIUNICELULAREIEXTRACELULARE.REACIIDEADAPTARE 1
2. INFLAMAIA35
3. TUMORILE 78

II. PARTEAII:MORFOPATOLOGIASPECIAL

1. PATOLOGIARINICHIULUIICILORURINARE 124
2. APARATULGENITALFEMININ 154
3. PATOLOGIAGLANDEIMAMARE 179
4. TULBURRIHEMODINAMICE 189
5. PATOLOGIACARDIOVASCULAR 205
6. PATOLOGIAAPARATULUIRESPIRATOR261
7. PATOLOGIATRACTULUIGASTROINTESTINAL285
8. PATOLOGIAFICATULUI,CILORBILIAREIAPANCREASULUIEXOCRINE 311
9. PATOLOGIASISTEMULUIHEMOPOIETICILIMFOID 335
LEZUN CELULARE LEZUN CELULARE LEZUN CELULARE LEZUN CELULARE
EXTRACELULARE EXTRACELULARE EXTRACELULARE EXTRACELULARE REAC DE REAC DE REAC DE REAC DE
ADAPTARE ADAPTARE ADAPTARE ADAPTARE


2.1. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE ACUTE

Celula normal se aIl n stare de homeostazie. Stimulii Iiziologici n
exces sau stimulii patologici pot determina modiIicri morIo-Iunctionale n
cadrul Ienomenelor de ,adaptare celular (hipertroIie, atroIie, etc.).
Atunci cnd limitele acestui proces sunt depsite sau cnd adaptarea nu
este posibil, se produc leziuni celulare care pot Ii pn la un punct reversibile.
Cnd stimulul persist sau este exagerat, se produc leziuni celulare ireversibile
care conduc la moarte celular prin necroz sau apoptoz.
Aceste modiIicri reversibile si ireversibile caracterizeaz leziunile
celulare acute. n prezenta unor stimuli subletali persistenti se produc leziuni
celulare cronice cum sunt:
alterrile subcelulare;
acumularea intracelular a unor substante;
reactiile de adaptare (hiperplazie, hipertroIie, atroIie) la stimuli patologici.
IndiIerent de cauz si tip de aIectare, n majoritatea Iormelor de leziuni
celulare se regsesc cteva principii comune:
rspunsul celular depinde de tipul, durata si intensitatea agentului patogen
(ex. o ischemie de scurt durat determin leziuni reversibile, n timp ce o
ischemie prelungit se soldeaz cu moarte celular);
consecintele leziunilor celulare depind de tipul celulei, de starea celulei n
momentul actiunii agentului si de capacitatea de adaptare a acesteia (ex. dup
expunere la CCl
4
unele persoane nu sunt aIectate, n timp ce la altele, la aceeasi
intensitate a expunerii, se produce moarte celular; aceast diIerent este
dependent genetic de enzimele hepatice implicate n metabolismul CCl
4
);

nivelul la care actioneaz diversi agenti patogeni este n general diIicil de
precizat, dar patru sisteme intracelulare sunt n mod particular vulnerabile:
- membranele celulare a cror integritate este esential n mentinerea
echilibrului hidro-ionic;
- mitocondriile (deoarece respiratia aerob este dependent de
IosIorilarea oxidativ si producerea de ATP la nivel mitocondrial);
- ribozomii (pentru c sunt implicati n sinteza proteic);
- integritatea genomului celular.
elementele structurale si biochimice celulare Iiind n strns interrelatie, o
agresiune initial poate determina eIecte secundare multiple. AstIel, aIectarea
respiratiei aerobe se soldeaz si cu alterarea pompei Na-K membranare;
modiIicrile morIologice letale sunt evidente mai trziu dect cele din
leziunile reversibile; de exemplu, balonizarea celular apare n cteva minute,
2 22 2
1
iar aspectele de moarte celular sunt evidente n miocard abia dup 12 ore, desi
leziunea ireversibil se produce dup 20-60 minute de ischemie acut.
ModiIicrile ultrastructurale, evidentiabile prin microscopie electronic, sunt
mai precoce dect cele observabile n microscopia optic.

2.1.1. Mecanisme generale de producere a leziunilor
celulare acute
Oricare ar Ii agentul nociv, n producerea leziunilor celulare sunt
implicate cteva mecanisme:
depletia de ATP care apare n agresiunile de tip ischemic si toxic;
oxigenul si radicalii liberi (numiti si specii reactive de oxigen, apar n
cursul reducerii O
2
la ap si pot aIecta lipidele, proteinele, acizii nucleici);
calciul intracelular, stocat n mitocondrii si reticulul endoplasmatic,
este n mod normal n concentratie mai redus comparativ cu compartimentul
extracelular. Acest gradient este modulat de ATP-aza Ca

- Mg

dependent.
Ischemia va determina cresterea calciului intracelular, ceea ce va avea ca eIect
cresterea permeabilittii membranare. AstIel, nivelul calciului intracelular va
creste si mai mult, activnd enzime cu potential lezional (IosIolipaz, proteaze).
deIectele de permeabilitate membranar reprezint un aspect
important al tuturor Iormelor de leziune celular. Membrana celular poate Ii
aIectat direct prin actiunea toxinelor bacteriene, proteinelor virale, perIorinelor
(n cadrul sistemului complement), agentilor Iizico-chimici sau indirect, prin
depletia de ATP si activarea, modulat de calciu, a IosIolipazelor.
aIectarea ireversibil a mitocondriilor. Initial apare un canal n
membrana mitocondrial intern, aspect reversibil, care va determina aIectarea
potentialului electric al mitocondriei si n consecint IosIorilarea oxidativ.
Aparitia unui por si n membrana mitocondrial extern (aspect ireversibil)
determin eliberarea de citocrom C n citoplasm, cu declansarea mortii
apoptotice.

2.1.2. Mecanismele afectrii ischemice si hipoxice
AIectarea celular prin hipoxie sau ischemie reprezint un model de
studiu al derulrii evenimentelor n cursul producerii leziunilor celulare acute
reversibile si ireversibile (Iig. 2.1).
Hipoxia semniIic un aport deIicitar de oxigen la un tesut, sau organ.
Ischemia, care este deIinit ca un Ilux sanguin arterial insuIicient ntr-
un teritoriu tisular, este mai grav dect hipoxia deoarece, n plus, este aIectat si
aportul de substante nutritive (substratul energetic pentru glicoliz este sczut).
n hipoxie se produce reducerea IosIorilrii oxidative, scade ATP si
creste nivelul de AMP cu stimularea IosIoIructokinazei si a IosIorilazei. Ca
rezultat, se va activa glicoliza anaerob, cu consum de glicogen si cu cresterea
nivelului de acid lactic intratisular. Scderea corespunztoare a pH-ului celular
va determina condensarea cromatinei si eliberarea enzimelor lizozomale, Iiind
2
initiate digestia proteic, modiIicrile nucleare si scderea bazoIiliei
citoplasmatice (vizibil n microscopia optic). La nceput leziunea este
reversibil, ulterior ns, modiIicrile mitocondriale devin ireversibile. Uneori,
la restabilirea Iluxului sanguin, se accelereaz leziunile unor celule ischemiate
(leziunea de ischemie-reperIuzie). Reducerea IosIorilrii oxidative si a nivelului
de ATP au ca eIect scderea activittii pompei de Na-K si consecutiv,
hiperhidratarea celular cu dilatarea REN si balonizare celular. La balonizarea
celular particip si acumularea de carbohidrati. n continuare va Ii aIectat
sinteza proteic datorit detasrii ribozomilor si a disocierii poliribozomilor n
monozomi. Dac hipoxia continu, mitocondriile se mresc mult ca volum, RE
rmne dilatat si celula se balonizeaz extrem. Toate aceste modiIicri sunt
reversibile dac se restabileste Iluxul sanguin.


Fig. 2.1. Mecanismele afectrii celulare n ischemie
(modiIicat dup A. Stevens, 1995)
Cnd leziunea devine ireversibil, mitocondriile sunt sever tumeIiate, se
produce aIectarea membranei si a lizozomilor, apar densiIicri amorIe
mitocondriale. n miocard, astIel de modiIicri apar dup 20-60 minute de
ischemie. InIluxul de Ca este important si eIectele sale sunt ampliIicate n
3
special cnd se produce si reperIuzia. Alterarea lizozomilor va determina
revrsarea enzimelor si digestia componentelor celulare. n Iinal, celula va Ii
nlocuit prin mase voluminoase de Iiguri mielinice (IosIolipide) care ulterior
vor Ii Iagocitate sau degradate n acizi grasi care pot Ii calciIicati, rezultnd
spunuri. Distrugerea celulelor va determina eliberarea de enzime extracelular si
n plasm (motiv pentru care determinarea nivelului lor seric este important n
diagnosticul si urmrirea evolutiei inIarctului miocardic acut sau al pancreatitei
acute necrotico-hemoragice).
Ireversibilitatea leziunii celulare este caracterizat prin dou aspecte:
imposibilitatea reIacerii Iunctiei mitocondriale;
tulburri accentuate n Iunctia membranei.
DisIunctia mitocondrial va avea ca eIect cresterea nivelului de Ca
intracelular si depletia de ATP, cu activarea IosIolipazelor mitocondriale,
acumularea de acizi grasi liberi si aIectarea membranei mitocondriale interne.
FosIolipazele vor determina pierderea IosIolipidelor membranare. Produsii de
degradare a lipidelor vor avea eIect detergent pe membrana celular. Activarea
proteazelor va determina anomalii ale citoscheletului celular. Se produce
pierderea aminoacizilor intracelulari, iar acumularea radicalilor liberi de O
2
este
Ioarte toxic.
Oricare ar Ii mecanismul de alterare a membranei celulare, rezultatul va
Ii un inIlux si mai important de Ca (n special n reperIuzie) care va Ii preluat de
mitocondrii intoxicndu-le permanent, cu inhibarea enzimelor celulare,
denaturarea si precipitarea proteinelor (aspecte caracteristice necrozei de
coagulare). n cazul reIacerii Iluxului sanguin se produce o crestere a radicalilor
liberi de O
2
care vor determina alterarea membranei mitocondriale interne cu
aIectarea consecutiv a procesului energetic. Leziunile vor Ii n continuare
agravate de aIluxul de polimorIonucleare neutroIile n teritoriul ischemiat
(datorit echipamentului lor enzimatic).
Radicalii liberi induc leziuni celulare acute prin urmtoarele mecanisme
importante:
- peroxidarea lipidelor membranare cu aIectarea membranei;
- modiIicarea prin oxidare a proteinelor cu aIectarea pompelor
ionice;
- lezarea mitocondriilor si Iavorizarea ptrunderii calciului n celul;
- lezarea ADN ( Iiind astIel implicati n procesele de mbtrnire
celular si n transIormarea malign).
Substantele chimice pot si ele induce leziuni celulare Iie n mod direct,
prin combinare cu diIerite componente moleculare, sau organite celulare, Iie
indirect, prin transIormarea lor n metaboliti toxici.

2.1.3. Morfologia leziunilor celulare reversibile acute
n microscopia optic se identiIic dou tipuri comune de leziuni
celulare reversibile:
- degenerescenta vacuolar (hidropic);
4
- steatoza.
Degenerescena vacuolar
Degenerescenta vacuolar se produce cnd celula si pierde capacitatea
de a mentine echilibrul hidro-electrolitic si este prima maniIestare n aproape
toate Iormele de agresiune celular. AIectarea prin diIerite mecanisme a pompei
Na-K membranare va avea ca eIect ptrunderea Na si apei n celul si iesirea K.
Se produce astIel o hiperhidratare celular.
n microscopia electronic cisternele reticulului endoplasmatic apar
dilatate. Dac agentul cauzator este Ioarte intens, sau persistent, mitocondriile
vor deveni si ele balonizate, cu densiIicri amorIe, ribozomii se vor detasa, apar
alterri nucleare. AstIel leziunea, la nceput reversibil, se poate solda cu
moartea celular.
Macroscopic, organul aIectat este mrit de volum, palid, Iriabil, cu
aspect de 'carne Iiart (intumescent tulbure).
Microscopic, celulele sunt balonizate, mrite de volum, cu citoplasma
palid, Iin vacuolizat (degenerescent vacular). n grade extreme, celula, mult
mrit de volum, prezint o citoplasm clar, care nu se mai coloreaz
(degenerescent hidropic).
Steatoza
Este o leziune celular reversibil caracterizat prin ncrcarea cu lipide
neutre (trigliceride) a unor celule care n mod normal nu contin acest metabolit.
Apare n hipoxie si diIerite Iorme de agresiune toxic sau metabolic. Aspectele
n detaliu vor Ii discutate n subcapitolul urmtor, deoarece leziunea are mai
Irecvent un caracter cronic.

2.2. NECROZA I APOPTOZA

2.2.1. Necroza
Necroza semniIic totalitatea modiIicrilor morIologice produse prin
actiunea enzimelor asupra celulelor lezate letal, n tesuturi, n timpul vietii
(diIerit de putreIactia tisular, care se produce post-mortem).
MorIologia teritoriului necrozat va Ii diIerit n raport de predominanta
Ienomenelor de liz enzimatic a celulelor sau de denaturare si coagulare a
proteinelor celulare.
Ultrastructural se caracterizeaz prin:
- balonizarea mitocondriilor si alterarea membranei mitocondriale;
- alterri nucleare;
- Iragmentarea RE si disparitia ribozomilor;
- tardiv, alterarea lizozmilor;
- Iiguri mielinice n citoplasm.
n microscopia optic, n aria de necroz, celulele prezint modiIicri
nucleare si citoplasmatice :
ModiIicri nucleare:
picnoz (retractia si aglutinarea cromatinei);
5
kariorhexis (Iragmentarea nucleului);
Karioliz (liza nucleului rezultnd o umbr nuclear si apoi
disparitia sa).
ModiIicri citoplasmatice:
Cnd predomin coagularea proteinelor, citoplasma devine
retractat, intens acidoIil, omogen, iar limitele celulare sunt
pstrate;
Cnd predomin liza enzimatic, citoplasma si limitele celulare
dispar.
Aspectele ariei necrozate sunt diIerite n raport cu agentul etiologic si
tipul de tesut aIectat:
> Necro:a de coagulare reprezint Iorma cea mai comun de necroz,
prototipul Iiind necroza de cauz ischemic (ex. inIarctele miocardic, splenic,
renal, etc.). Microscopic celulele si pstreaz limitele. Aspectul macroscopic va
depinde de cauza mortii celulare si n special de starea vascularizatiei (dilatare
vascular sau ntrerupere a Iluxului sanguin). Teritoriul necrozat este palid, are
consistent Ierm, este uscat, cu limite distincte, deoarece suportul colagenic
este mult mai rezistent la ischemie. Ulterior, prin activitatea macroIagelor,
consistenta poate deveni moale (risc de ruptur n inIarctul miocardic).
> Necro:a de lichefiere este o Iorm particular de necroz ischemic,
numit astIel deoarece teritoriul necrozat are o consistent vscoas, moale.
Este proprie inIarctului cerebral unde apare datorit absentei unui tesut
conjunctiv de suport si a procentului important de ap n tesut. n inIarctul
cerebral, la periIeria ariei de necroz, se produce o reactie glial important cu
evolutie Iinal spre Iormarea unui chist. Un alt exemplu de necroz de licheIiere
este cea produs n inIlamatiile purulente.
> Necro:a de ca:eificare este o Iorm particular de necroz, de cauz
imun, caracteristic inIlamatiei tuberculoase. Microscopic, aria necrozat este
amorI, omogen, Ir structur, intens acidoIil. Dac este de dat recent, pot
Ii observate Iragmente nucleare hematoxilinoIile. Macroscopic, se
caracterizeaz printr-o consistent moale, culoare alb-glbuie, avnd un aspect
grunjos, asemntor cu al brnzei (cazeum).
> Necro:a hemoragic este tot o Iorm de necroz ischemic si apare
n organele cu structur lax sau cu dubl circulatie (ex. pulmon, intestin).
Datorit inIiltrrii masive cu snge, aria are o culoare rosie (ex. inIarct rosu
pulmonar).
> Gangrena este o Iorm de necroz ischemic n care deseori se
produce suprainIectie bacterian (n special cu Clostridii). La nivelul
extremittilor, rezultatul ischemiei acute va Ii o arie de culoare neagr, Iriabil,
cu limite nete, uscat (gangren uscat). Cnd se produce suprainIectie
bacterian, teritoriul devine verzui, Ir demarcatie cu tesutul din jur, Ietid si
umed (gangren umed). Deoarece genul clostridium este comun n intestin,
inIarctul intestinal deseori evolueaz spre gangren. Gangrena gazoas este
rezultatul inIectiei cu Clostridium perfringens.
6
> Necro:a fibrinoid este o arie de necroz n care exist depunere de
Iibrin. Un exemplu este necroza Iibrinoid a arteriolelor n hipertensiunea
arterial malign. n acest context, datorit ciIrelor presionale extrem de
ridicate, se produce necroza pturii musculare si inIiltrarea cu Iibrin de la nivel
plasmatic. Teritoriul interesat este n coloratia H&E intens, strlucitor eozinoIil.
Uneori termenul este gresit utilizat, n situatii n care necroza este minim sau
absent, dar datorit asemnrii cu o zon de necroz, a Iost mentinut, Iiind
utilizat n continuare.
> Citosteatonecro:a reprezint necroza tesutului adipos. Poate Ii
urmarea unui traumatism direct cu eliberarea extracelular a lipidelor (n zone
superIiciale ca tesutul adipos subcutanat, glanda mamar) sau a lizei enzimatice
sub actiunea lipazelor. n pancreatita acut, sub actiunea lipazei pancreatice,
trigliceridele sunt scindate n acizi grasi si glicerol, care prin combinare cu
srurile de calciu Iormeaz spunuri de calciu. Ariile respective au culoare alb,
asemntoare cu ceara natural (pete de spermantet).

2.2.2. Apoptoza
Reprezint o Iorm de moarte celular izolat, programat intern si
desemnat n mod normal s elimine celulele nedorite. Acest proces necesit
energie si este mediat de endonucleaze.
Apoptoza este implicat n urmtoarele procese Iiziologice si
patologice:
- embriogenez;
- involutia hormono-dependent la adult (ex. involutia endometrului
n ciclul menstrual, involutia timusului la pubertate);
- procesul de mbtrnire;
- depletie pentru mentinerea unei anumite densitti n populatiile
celulare proliIerante (ex. n criptele intestinale);
- moartea celular n tumori;
- moartea PMN n inIlamatia acut;
- moartea limIocitelor B/T dup depletia citokinelor;
- n unele boli virale (ex. corpii Councilman n hepatita viral acut);
- atroIia patologic a unor organe consecutiv obstructiei ductelor
excretorii (ex. rinichi);
Morfologie
n cursul apoptozei, n microscopia optic si electronic se constat:
> retractie celular, citoplasma devenind dens, intens eozinoIil, cu
organite dens mpachetate;
> condensarea periIeric a cromatinei cu producerea unor mase sub
membrana nuclear; nucleul se poate Iragmenta;
Activarea caspazelor, cu clivajul consecutiv al proteinelor nucleare si de
citoschelet si antrenarea secundar a endonucleazelor, explic aspectele
nucleare si citoplasmatice speciIice descrise.
7
> apar prelungiri citoplasmatice care apoi se Iragmenteaz Iormnd
corpi apoptotici (mase citoplasmatice cu, sau Ir Iragmente nucleare,
delimitate de membran);
Activarea transglutaminazei determin conversia proteinelor
citoplasmatice cu legturi covalente ncrucisate si Iormarea de Iascicule
retractate care se pot Iragmenta n corpi apoptotici.
> n Iinal, celula apoptotic, sau corpii apoptotici vor Ii Iagocitati de
ctre celulele vecine normale, sau de ctre macroIage si va Ii nlocuit
prin migrarea, sau proliIerarea celulelor neaIectate.
Recunoasterea si Iagocitoza precoce, Ir antrenarea unui rspuns
inIlamator, este mediat de exprimarea pe supraIata celulelor apoptotice a
IosIatidilserinei si uneori a trombospondinei (glicoprotein de adezivitate
celular).
n coloratia H&E, pe sectiunea histologic, apoptoza este identiIicabil
la nivelul unor celule izolate sau n mici grupuri, care apar intens eozinoIile, cu
Iragmente nucleare. Spre deosebire de necroz, celulele inIlamatorii sunt
absente deoarece apoptoza nu incit o reactie inIlamatorie.
Dereglri ale apoptozei pot Ii identiIicate ntr-o varietate Ioarte larg de
boli, care ar putea Ii grupate astIel:
1. Boli cu apoptoz inhibat si cresterea consecutiv a supravietuirii
celulare:
- tumori maligne;
- boli autoimune (cnd limIocitele autoreactive nu sunt ndeprtate
dup reactia imun).
2. Boli asociate cu apoptoz ampliIicat si n consecint moarte
celular exagerat:
- boli neurodegenerative, cu pierdere de neuroni;
- ischemia acut (ex. inIarctul miocardic);
- depletia de limIocite indus de virusuri (ex. SIDA).

2.3. REACII CELULARE DE ADAPTARE

n conditiile unei suprastimulri, Iie Iiziologice, Iie patologice, celulele
pot suIeri procese adaptative care s le permit supravietuirea. ModiIicrile
morIo-Iunctionale aprute caracterizeaz un status celular intermediar, ntre
celula normal si ce lezat si privesc cresterea si diIerentierea celular. n acest
context se nscriu Hiperplazia, HipertroIia, AtroIia si Metaplazia.
Tot rspunsuri adaptative, pn la un anumit punct, pot Ii considerate si
acumulrile intracelulare ale unor substante endogene, normale sau anormale,
ca si a unor substante de natur exogen:
- produsi endogeni normali (lipide, proteine, glicogen, Iier, etc.);
- produsi endogeni anormali (ex. proteine ca
1
antitripsina);
- produsi exogeni (pigment antracotic).

8
2.3.1. Hiperplazia
Reprezint cresterea numrului de celule ntr-un organ, sau tesut, avnd
ca rezultat cresterea volumului acestuia. Desi este diIerit de hipertroIie,
Irecvent cele dou procese coexist, sub actiunea unor stimuli, unele celule
suIerind si hipertroIie si hiperplazie. Producerea unuia sau a altuia din cele doua
procese depinde si de natura celulei ,tint pentru stimulul respectiv. Celulele
labile si n anumite conditii si cele stabile sunt capabile de multiplicare putnd
suIeri modiIicri att hiperplazice, ct si hipertroIice (Iig. 2.2). Celulele
permanente, cum sunt Iibrele miocardice, nu se multiplic si singura lor
posibilitate de adaptare este hipertroIia. Hiperplazia poate Ii ntlnit n conditii
Iiziologice si patologice.
Fig. 2.2. Hiperplazia i Hipertrofia (modiIicat dup Underwood, 1992)

Hiperplazii fiziologice:
hormonal: ex. hiperplazia uterului gravid, hiperplazia glandei
mamare n lactatie (procese la care se asociaz si hipertroIia);
compensatorie: ex. hiperplazia tesutului hepatic restant dup
hepatectomii partiale;
Hiperplazii patologice
Hiperplaziile patologice pot apare n tesuturi ,tint n situatia unei
stimulri hormonale excesive sau ca eIect al Iactorilor de crestere. AstIel, sub
eIectul unei hiperestrogenii absolute sau relative (un nivel estrogenic normal n
prezenta unui nivel progesteronic insuIicient), endometrul poate suIeri diIerite
grade de hiperplazie. Procesul este reversibil, endometrul revenind la normal
cnd nivelurile hormonale Iiziologice sunt reconstituite; importanta unei astIel
de leziuni const n riscul de transIormare malign pe care l implic.
9
Un alt exemplu este hiperplazia de prostat datorat actiunii hormonilor
androgeni.
Sub eIectul combinat al unor hormoni si Iactori de crestere se produce
hiperplazia hepatocitelor si a Iibroblastelor n Iicat, urmare a pierderii
importante de hepatocite din unele hepatite severe. Combinatia de noduli de
regenerare hepatocitar si tesut conjunctiv caracterizeaz ciroza hepatic.
Hiperplazia este important si n procesele de reparare si vindecare a
plgilor, cnd Iibroblastele si capilarele de neoIormatie proliIereaz sub eIectul
Iactorilor de crestere si Iormeaz tesutul de granulatie (tesut conjunctivo-
vascular de neoIormatie) care n Iinal se va maturiza dnd nastere unei cicatrici
conjunctive.

2.3.2. Hipertrofia
HipertroIia reprezint mrirea de volum a unui tesut sau organ pe seama
mririi de volum a celulelor componente, Ir multiplicare celular. Cresterea
dimensiunilor celulare este datorat cresterii sintezei de componente structurale.
HipertroIia poate Ii Iiziologic sau patologic si se produce ca o
consecint a necesittii unei activitti Iunctionale crescute sau ca urmare a unui
stimul hormonal excesiv.
Hipertrofii fiziologice
hipertroIia miometrului n uterul gravid;
hipertroIia musculaturii scheletice si a miocardului ventricular
stng la sportivi.
Hipertrofii patologice
Un exemplu clasic de hipertroIie patologic l reprezint hipertroIia
miocardului ventricular stng n hipertensiunea arterial (hipertroIia concentric
a ventriculului stng). Se produce ca o reactie adaptativ la rezistenta periIeric
crescut, cordul trebuind s-si creasc Iorta contractil pentru ejectia sngelui.
Sinteza crescut de proteine si mioIilamente, cu mrirea volumului celular, vor
conduce la cresterea capacittii Iunctionale a celulei. Cnd limitele adaptative
sunt depsite, apare insuIicienta cardiac, iar n celule se produc leziuni
degenerative ca liza si pierderea de elemente contractile. Se produce si moarte
celular prin necroz sau prin apoptoz.

2.3.3. Atrofia
Reprezint scderea dimensiunilor celulare cu scderea consecutiv a
volumului tesutului, sau organului respectiv (care anterior era normal
dezvoltat). Ea trebuie diIerentiat de hipoplazie care semniIic un volum redus
al unui organ datorit unei insuIiciente dezvoltri (morIogenez neadecvat).
AtroIia poate s se produc n circumstante Iiziologice, sau patologice.
Atrofia fiziologic
Este important nc din embriogenez, cnd pe parcursul morIogenezei
unele componente embrionare dispar si pn la vrste naintate, cnd se produce
10
atroIia senil a unor variate tesuturi (Tabel 2.1).

Tabel 2.1 : Atrofii fiziologice n raport cu vrsta
Viaa embrionar i fetal:
- Iantele branhiale;
- notocordul;
- canalul tireoglos;
- ductul mullerian; ductul wolIIian
Perioada neonatal:
- vasele ombilicale;
- canalul arterial;
Pubertate:
- timusul;
Viaa adult i vrste naintate:
- uterul, endometrul;
- testiculele;
- sistemul osos (n special la sexul Ieminin);
- cerebelul;
- tesutul limIoid.

Atrofii patologice
AtroIii patologice se pot produce n mai multe situatii:
1. Atrofia de imobili:are (sau de scdere a activittii)
AstIel, membrele imobilizate n aparat ghipsat n urma unei Iracturi,
suIer o atroIie muscular care este reversibil. Un aspect similar se gseste la
persoanele lung timp imobilizate la pat. Dac lipsa de activitate este prelungit,
pe lng atroIie se produce si o reducere a numrului de Iibre musculare. n
astIel de situatii se asociaz si atroIia osoas cu osteoporoz.
2. Atrofia de denervare (neuropatic)
Pierderea inervatiei ntr-un segment (prin sectiune traumatic a
nervului, poliomielit) determin atroIie muscular. La paraplegici, lipsa de
inervatie si activitate precipit si osteoporoza.
3. Atrofia ischemic
Reducerea Iluxului sanguin arterial va determina atroIia tesutului
aIectat. n miocard, cnd exist leziuni diIuze de ateroscleroz care determin o
reducere cronic a aprovizionrii cu snge, se produce atroIia Iibrelor
miocardice, moartea unora dintre ele si nlocuirea cu tesut conjunctiv (Iibroza
ischemic a miocardului). Pe plan Iunctional pacientul va dezvolta insuIicient
cardiac. Probabil tot datorit aterosclerozei si stenozrii progresive a arterelor
cerebrale, la vrstnici se produce o atroIie cerebral progresiv. La bolnavii cu
varice (dilatri ale sistemului venos superIicial al membrelor inIerioare),
11
datorit stagnrii sngelui neoxigenat, ca si la cei cu insuIiciente circulatorii
arteriale periIerice, poate apare atroIia epidermului.
4. Atrofia de compresiune
Orice Iactor, de natur exogen sau endogen, care determin
compresiune pe tesuturi, este cauzator de atroIie a tesutului respectiv.
AstIel, la persoanele imobilizate la pat, prin presiunea exercitat la
contactul tesuturilor moi cu planul dur, se poate produce atroIie si pot apare
ulceratii de decubit n zonele interesate.
O tumor de dimensiuni mai mari va determina prin compresiune,
atroIia tesuturilor vecine.
Acumularea lichidului ceIalorahidian n sistemul ventricular, determin
atroIia parenchimului cerebral (hidroceIalie).
n mod similar, un obstacol n calea eliminrii urinei din vezic
(hiperplazie de prostat), ntr-o prim etap se va solda cu hipertroIia de
adaptare a muschiului vezical si ulterior, cnd obstructia este complet, cu
atroIia peretelui vezical si dilatarea acesteia (glob vezical). Acumularea urinei
n sistemul pielo-caliceal determin dilatarea acestuia si atroIia parenchimului
renal (hidroneIroz).
n toate aceste cazuri, Iactorul major care determin atroIie este
reducerea Iluxului sanguin, cu hipoxie tisular.
5. Atrofia de denutriie
Lipsa unei nutritii adecvate poate determina atroIia tesutului adipos, a
intestinului, pancreasului si n cazuri extreme, atroIie muscular. O Iorm
extrem de atroIie sistemic, similar celei observate n malnutritiile severe,
este casexia care apare n stadiile avansate ale tumorilor maligne.
6. Atrofia endocrin
Cnd stimularea endocrin este neadecvat, se produce atroIia tesutului
,tint. n acest context se nscrie atroIia endometrului sau a mucoasei vaginale
la Iemei ovariectomizate, atroIia suprarenalei n tumori sau inIarcte ale hipoIizei
care determin o reducere a ACTH.
7. Atrofia senil
Procesele de mbtrnire se asociaz cu pierdere de celule si atroIie
tisular. Se observ n tesuturile cu celule permanente, n special creier si
miocard. Acest tip de atroIie poate Ii privit ca o Iorm de atroIie Iiziologic.
n celulele atroIiate se produce o scdere a numrului organitelor si
componentelor celulare (mitocondrii, mioIilamente, reticul endoplasmatic).
Aceast reducere reprezint o adaptare la noile conditii pentru mentinerea
viabilittii. Uneori, aceiasi stimuli antreneaz si apoptoza, aceasta devenind o
alt cauz a micsorrii volumului tesutului respectiv. Mecanismele care
declanseaz atroIia sunt complexe si aIecteaz echilibrul dintre sinteza si
degradarea proteinelor: lizozomii, prin bagajul enzimatic pe care l posed,
degradeaz nu numai materiale endocitate, dar si componente celulare. O alt
cale prin care se poate produce degradarea proteinelor celulare este cea a
ubiquitinei care se pare c este responsabil pentru proteoliza din casexia
canceroas.
12
Deseori, atroIia se nsoteste de cresterea numrului vacuolelor de
autoIagie (vacuole intracitoplasmatice, delimitate de membran, care contin
Iragmente de componente celulare si n care se vor descrca enzimele
lizozomale). Uneori, materialul celular rezist digestiei, persistnd n aceste
vacuole si Iormnd ,corpi reziduali. Un exemplu este reprezentat de granulele
de lipoIuscin, care atunci cnd sunt n cantitate mare determin o coloratie
brun a tesutului (ex. atroIia brun a miocardului).

2.3.4. Metaplazia
Reprezint o modiIicare reversibil, n care un tip celular adult, epitelial
sau conjunctiv, este nlocuit de un alt tip celular tot adult. n general, nlocuirea
se produce cu un tip de celule mai rezistent la anumiti Iactori agresori,
metaplazia reprezentnd o reactie de adaptare la un mediu agresiv pentru celule.
Ea este rezultatul activrii sau inhibrii unor gene implicate n procesul de
diIerentiere celular.
Metaplazia se produce prin diIerentierea pe o linie nou a celulelor stem
(celulele de rezerv de la nivelul epiteliilor sau a celulelor mezenchimale
nediIerentiate din tesuturile conjunctive)
Cel mai Irecvent tip de metaplazie este nlocuirea epiteliului cilindric de
la nivel bronsic, cu un epiteliu de tip scuamos stratiIicat (metaplazie scuamoas
sau epidermoid). Aceasta apare ca rezultat al unei iritatii cronice a tractului
respirator, cum se ntmpl la Iumtori. Desi mai rezistent, epiteliul scuamos nu
are capacitate de muco-secretie si n plus, n epiteliul metaplazic, dac Iactorii
iritativi persist, se poate produce transIormarea malign (cel mai Irecvent tip
de tumor malign a tractului respirator, carcinomul scuamo-celular, apare n
acest mod). n mod similar, n canalele excretorii ale glandelor salivare,
pancreasului sau n cile biliare, sub eIectul iritant al calculilor, se produce
metaplazie epidermoid a epiteliului cilindric; la nivelul vezicii urinare, epiteliul
de tip tranzitional poate Ii nlocuit de un epiteliu scuamos.
Un alt exemplu este metaplazia epiteliului scuamos esoIagian n epiteliu
cilindric de tip intestinal n esoIagita Barrett. Si n aceast situatie se poate
produce transIormare malign, cu dezvoltarea unui adenocarcinom.
Metaplazia n tesuturi conjunctive este mai rar si reprezentat de
Iormarea de os, cartilaj, tesut adipos, n tesuturi care nu contin aceste elemente.
Se poate produce metaplazie osoas n tesutul muscular (ex. miozit osiIiant),
n plcile ateromatoase dup depunerea de sruri de calciu, n cartilajul bronsic
etc.






13
2.4. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE CRONICE PRIN
TULBURRI DE METABOLISM I ACUMULRI
INTRACELULARE

n unele conditii patologice pot apare leziuni la nivelul organitelor
celulare sau al citoscheletului. Ele pot Ii identiIicate n leziunile celulare acute,
altele reprezint Iorme cronice sau rspunsuri celulare de adaptare
Leziunile la nivel ultrastructural pot interesa:
Lizozomii;
REN;
REG;
Mitocondriile;
Citoscheletul.
Li:o:omii, asa cum este cunoscut, sunt implicati, prin bagajul
enzimatic pe care l posed, n distrugerea materialului Iagocitat. Acest proces
se poate realiza prin heteroIagie sau autoIagie. HeteroIagia este eIectuat de
leucocitele neutroIile si de macroIage (ex. Iagocitoza bacteriilor sau a celulelor
apoptotice). AutoIagia este implicat n distrugerea organitelor celulare lezate si
este n mod particular evident n celulele care suIer atroIie. Uneori pot rmne
resturi nedigerate (ex. unele lipide) care Iormeaz corpii reziduali (ex.
pigmentul de lipoIuscin sau particulele de carbon inspirate din atmosIer).
Unele substante anormale pot Ii depozitate la nivel lizozomal n cadrul asa
numitelor boli de stocaj. Acestea pot avea caracter ereditar, Iiind datorate unor
deIicite enzimatice mostenite (enzimopatii congenitale) care conduc la
acumularea n diIerite celule din organism, a unor compusi care nu pot Ii
metabolizati (ex. acumulare de glicogen n glicogenoze, de mucopolizaharide n
mucopolizaharidoz, de lipide complexe n dislipidoze). Sub inIluenta unor
medicamente (clorochina, amiodarona) pot apare boli de stocaj dobndite sau
iatrogene. n lizozomi poate Ii stocat Ieritina n hemocromatoz, cuprul n
boala Wilson.
Reticulul endoplasmatic neted (REN)
Obisnuinta, care apare n timp la medicatia cu barbiturice, este datorat
inductiei de ctre acestea a hipertroIiei REN n hepatocitele care metabolizeaz
acest medicament. Celulele adaptate la un medicament vor prezenta o capacitate
crescut de metabolism si pentru altele (de aceea pacientii care sunt tratati cu
Ienobarbital pentru epilepsie si n acelasi timp beau alcool, pot prezenta niveluri
subterapeutice ale medicamentului).
n intoxicatia cronic cu alcool, n hepatocite, se produce acumulare de
lipoproteine n REN.
Reticulul endoplasmatic rugos (REG)
REG poate Ii aIectat prin degranulare n intoxicatia cu tetraclorur de
carbon.
La nivelul su pot Ii stocate diIerite substante ca lipide, proteine,
glicoproteine, imunoglobuline cristalizate (corpii Russel).
14
Mitocondriile
Cum a Iost deja prezentat, disIunctia mitocondrial are un rol important
n leziunile celulare acute, necroz si apoptoz. n diIerite procese pot apare
modiIicri ale numrului, dimensiunilor si Iormei mitocondriilor. AstIel, n
hipertroIie, creste numrul de mitocondrii, iar n atroIie scade. n hepatocitele
alcoolicilor apar mitocondrii de dimensiuni mari (megamitocondrii). n
miopatiile mitocondriale (boli metabolice mostenite ale muschiului striat)
mitocondriile sunt numeroase, mrite de volum, cu criste alterate si cu
acumulri de Iormatiuni cristaline. n tumorile benigne numite oncocitoame, se
constat mitocondrii numeroase, mari, care determin eozinoIilia celulelor n
microscopia optic.
Citoscheletul
Anomaliile citoscheletului se pot maniIesta prin alterri ale motilittii
celulare sau ale deplasrii intracelulare a organitelor; alteori se produc
acumulri intracelulare de material Iibrilar.
Alterarea Iilamentelor de actin si miozin sub inIluenta unor toxine sau
medicamente poate aIecta motilitatea si Iunctia Iagocitar a leucocitelor.
DeIectele microtubulilor se reIlect n: alterarea motilittii
spermatozoizilor (cauz de sterilitate masculin) sau a cililor epiteliului
respirator (sindromul cililor imobili); alterarea capacittii de diviziune celular
(unele medicamente antimitotice utilizate n terapia cancerului se bazeaz pe
aceast actiune).
n unele Iorme de lezare celular se produc acumulri de Iilamente
intermediare (ex. Iilamente intermediare de keratin care Iormeaz corpii
Mallory n hepatocitele din Iicatul alcoolic).
n continuare vom detalia aspectele cele mai importante cu privire la
leziunile celulare cronice caracterizate prin acumulri intracelulare.
Ca urmare a unor tulburri metabolice, n celule se pot acumula diIerite
substante endogene, sau exogene, n mod tranzitoriu sau deIinitiv. Uneori
substantele sunt produse de nssi celula n care se identiIic, alteori celulele
respective nu Iac dect s stocheze substante produse n alt parte. Acumulrile
intracelulare (n citoplasm sau n nucleu) pot apare n trei moduri (Iig. 2.3):
1. acumularea unei substante endogene normale ca urmare a unei
insuIiciente metabolizri (ex. steatoza);
2. acumularea unei substante endogene normale sau anormale datorat
unor deIecte genetice sau dobndite n metabolizare, transport sau
secretie (ex. boli de stocaj prin deIicite enzimatice, cum este
deIicitul de
1
antitripsin);
3. Acumularea unei substante cu origine exogen, datorat
imposibilittii metabolizrii ei de ctre celula respectiv (ex.
acumulri de praI de crbune, siliciu, etc.).
Leziunile prin acumulri pot Ii la nceput reversibile. Dac acumularea
este progresiv, leziunile pot deveni ireversibile si s se soldeze cu moarte
celular.
15








































Fig. 2.3. Mecanismele acumulrilor intracelulare
(dup Cotran R.S. et al., 1999 )
(1. metabolizare insuIicient; 2. deIecte de metabolizare, conIigurare, transport
sau secretie; 3. imposibilitatea metabolizrii unor substante exogene).

16
2.4.1. Acumulri de lipide
La nivel celular se pot produce acumulri de:
trigliceride
colesterol liber si esteriIicat
lipide complexe

Acumulri de trigliceride
Steatoza
Steatoza reprezint acumularea de trigliceride n celule
parenchimatoase care n mod normal nu contin acest compus. Apare des la nivel
hepatic, dar se descrie si n miocard, muschi, rinichi.
Cauze:
- hipoxia;
- malnutritia si bolile consumptive;
- tulburri metabolice;
- substante chimice;
- toxine bacteriene;
- Irecvent, consumul cronic de alcool.
Acumularea trigliceridelor n Iicat (aspectul cel mai important al
steatozei) se poate produce prin diIerite mecanisme.
Hipoxia determin reducerea oxidrii acizilor grasi la corpi cetonici
(creste transIormarea lor prin esteriIicare in trigliceride, cu acumularea
acestora).
n malnutritie si bolile consumptive, datorit absentei carbohidratilor, se
produce o mobilizare excesiv a acizilor grasi din depozite si o scdere a
oxidrii lor n celulele parenchimatoase, avnd ca rezultat acumularea
trigliceridelor. La aceasta se adaug scderea productiei de apoprotein si deci a
Iormrii de lipoproteine (Iorma de circulatie a trigliceridelor).
Tulburrile metabolice (ex. Diabetul zaharat) actioneaz prin aceleasi
mecanisme, cu aIectarea metabolismului carbohidratilor si eliberarea excesiv a
acizilor grasi din depozite.
Alcoolul, substantele toxice (CCl
4
) scad productia de lipoproteine,
trigliceridele acumulndu-se n celul.
Prin deIinitie, steatoza este o leziune reversibil, ns n grade extreme,
prin aIectarea Iunctiilor celulare, poate conduce la moartea celulei.
Morfologia steatozei
Steato:a hepatic:
Macroscopic, Iicatul este mrit de volum (hepatomegalie ce poate
atinge 3-5 Kg), de consistent moale, cu margini rotunjite si supraIata neted.
Aceste aspecte, care se pot aprecia prin palpare, asociate cu istoricul cazului,
sunt esentiale pentru orientarea diagnosticului clinic. Datorit acumulrii de
lipide, culoarea Iicatului va Ii galben, iar supraIata de sectiune va avea aspect
grsos. Steatoza poate Ii diIuz sau partial. Ultimul aspect este speciIic
hipoxiei hepatice prin staza sngelui venos n insuIicienta cardiac dreapt
17
(denumit Iicat pestrit sau muscad, datorit alternantei de zone normale, cu zone
congesive si steatozice).
Microscopic, n coloratiile de rutin, steatoza se prezint initial ca
vacuole optic goale, de dimensiuni mici, delimitate de membran (lizozomi).
Acest aspect caracterizeaz steatoza microvezicular (leziune celular acut). Pe
msura progresiei, vacuolele se mresc (steatoz macrovezicular, leziune cu
aspect cronic), devin coalescente si deplaseaz nucleul periIeric (hepatocitul are
aspectul unui adipocit). Uneori, prin distructia hepatocitelor, lipidele pot Iuza,
Iormnd chisturi lipidice.
Steato:a miocardic
n cord, datorit hipoxiei cronice (cum se ntmpl n anemii) se
produce acumulare de picturi lipidice n citoplasma Iibrelor miocardice, dnd
un aspect macroscopic caracteristic, tigrat (alternant de benzi galbene si benzi
brune de tesut neaIectat). n hipoxii Ioarte severe sau n unele miocardite,
aspectul macroscopic al steatozei poate Ii diIuz.
n microscopia optic, la coloratii de rutin, acumulrile de trigliceride
se pot conIunda cu cele de glicogen sau ap. Pentru identiIicare precis, cnd
exist dubii, se utilizeaz coloratii elective pentru lipide pe sectiuni histologice
la criostat (Sudan negru, Sudan IV, Oil Red).
Obezitatea
Obezitatea este deIinit ca o greutate corporal cu peste 15-20 mai
mare dect greutatea normal (deIinit n standarde de greutate corporal
raportat la nltime), datorat cresterii masei de tesut adipos. Etiologia
obezittii este complex, incomplet cunoscut. Numeroase studii sunt axate
actual pe interrelatia dintre centrii hipotalamici de reglare a apetitului si a
consumului energetic si adipocite ca sediu de stocare a excesului caloric sub
Iorm de trigliceride. La nivel hipotalamic este secretat un hormon polipeptidic
denumit leptin (Iactor antiobezitate) care actioneaz prin intermediul unor
receptori si a unor transmittori de semnal (neuropeptidul Y- NPY); adipocitele
prezint receptori 2-adrenergici prin intermediul crora norepineIrina
determin hidroliza acizilor grasi, decuplnd stocajul de productia de energie.
DeIecte ale sistemului leptinic de comunicare (ex. rezistent la leptin) pot
conduce la aparitia obezittii.
Desi Iactorii genetici au un rol, Iactorii cei mai importanti sunt cei de
mediu, cci Ir un aport caloric n exces comparativ cu necesittile energetice
si consumul organismului, obezitatea nu apare.
Obezitatea, n special cea central, se asociaz cu un risc crescut pentru
numeroase boli:
- diabet zaharat tip II (non-insulinodependent); obezitatea este
asociat cu rezistent crescut la insulin si hiperinsulinemie,
aspecte caracteristice acestui tip de diabet;
- riscul de dezvoltare a hipertensiunii arteriale la persoane anterior
normotensive creste proportional cu cresterea greuttii;
- hipertrigliceridemia cu niveluri sczute de HDL atrage un risc
crescut de aparitie a aterosclerozei si coronaropatiilor;
18
- litiaza biliar este de sase ori mai Irecvent la persoane obeze
(datorit cresterii nivelului de colesterol excretat n bil);
- prin cresterea eIortului la nivelul articulatiilor, Irecvent apar
modiIicri degenerative articulare si osteoartrite;
- sindrom de hipoventilatie sau sindrom Pickwick (somnolent diurn
si nocturn, apnee de somn).
Acumulri de colesterol liber i esterificat
Desi majoritatea celulelor din organism utilizeaz colesterol pentru
ediIicarea sistemelor de membran, nu este necesar stocarea acestuia n
citoplasm. Acumulri patologice se pot observa n:
- plcile ateromatoase la nivelul crora apar acumulri de celule
musculare netede si macroIage ncrcate cu colesterol si esteri de
colesterol. Datorit aspectului citoplasmei, aceste celule sunt
denumite celule spumoase. Agregarea lor determin coloratia
galben a acestor plci. Esteri de colesterol se identiIic si
extracelular, unde pot cristaliza sub Iorma unor cristale aciculare.
- Xantoamele sunt mase pseudotumorale, de consistent moale, care
apar la nivelul tesutului subcutanat si al tendoanelor n
hiperlipidemii. Sunt constituite din aglomerri de macroIage
ncrcate cu colesterol. La nivelul pleoapelor, aceste mase sunt
denumite xantelasme.
- n ariile de inIlamatie acut si de necroz, pot s apar macroIage
cu colesterol Iagocitat, rezultat din distructia celular.
- Colesterolo:a se caracterizeaz prin acumulare de agregate de
macroIage ncrcate cu colesterol n corionul mucoasei veziculei
biliare, sub epiteliul de supraIat. Acestea sunt celule de talie mare,
au aspect spumos si sunt denumite celule xantice. Macroscopic,
aglomerrile apar sub Iorma unor proeminente punctiIorme de
culoare galben denumite ,achene, care contrastnd cu Iondul
rosu, congestiv al mucoasei, dau acesteia aspect asemntor Iragilor
(,vezicul Irag).
Acumulri de lipide complexe
Aceste acumulri se produc n cadrul bolilor de stocaj datorit
deIicitelor enzimatice lizozomale mostenite (dislipidoze):
- boala Gaucher, datorat deIicitului de glucocerebrozidaz, se
caracterizeaz prin acumulare de cerebrozide n macroIage n
diIerite localizri avnd ca eIecte: hepatomegalie, splenomegalie,
adenopatii. Depozitele de la nivelul mduvei hematogene explic
pancitopenia si Iracturile patologice.
- Boala Niemann-Pick, prin deIicitul de sIingomielinaz, se
caracterizeaz prin acumulare de sIingomielin si ceroid (un
pigment brun) n variate celule si n special n histiocite (care devin
spumoase) cu aIectarea Iicatului, splinei, tractului gastro-intestinal,
pulmonului, ganglionilor limIatici. Copiii vor prezenta
19
hepatosplenomegalie, limIadenopatie generalizat, deteriorare
psiho-motorie progresiv, cu deces n primii doi ani de viat.
- Boala Tav-Sachs este determinat de un deIicit de hexozaminidaz
A. Ca urmare se vor acumula gangliozide n diIerite organe (n
special n creier). Se maniIest clinic prin orbire, retardare mental
sever; decesul se produce pn la vrsta de trei ani.

2.4.2. Acumulri de proteine
Acumulri de proteine pot s apar n diIerite situatii:
- n caz de proteinurie, se produce reabsorbtia n celulele tubulare
renale; proteinele, n vezicule pinocitare care vor Iuziona cu
lizozomii (Iagolizozomi), vor avea aspectul unor picturi hialine
intracitoplasmatice; procesul este reversibil.
- Plasmocitele pot prezenta cantitti excesive de imunoglobuline
stocate n reticulul endoplasmatic mult mrit; n microscopia optic,
apar ca incluzii eozinoIile omogene denumite corpi Russell.
- Agregarea de proteine cu conIiguratie anormal, determinat de
mutatii genetice, procesul de mbtrnire, Iactori de mediu,
reprezint un aspect al bolilor neurodegenerative (Al:heimer,
Huntington, Parkinson) sau al unor Iorme de amiloidoz. AstIel de
depozite pot apare intra sau extracelular.
- Sinteza sau glicozilarea anormal de alIa 1-antitripsin (
1
AT), cu
interIerarea excretiei, duce la acumularea acesteia n hepatocite cu
aspectul unor globule hialine.
- Prin tulburri ale metabolismului acizilor nucleici (purinelor) se
produce depunerea n diIerite tesuturi a uratilor, aspect caracteristic
gutei (leziuni extracelulare).

2.4.3. Acumulri de glicogen
Acumulri de glicogen se produc n cazul unor deIecte n sinteza sau
catabolismul glicogenului. n microscopia optic, n coloratii uzuale, depozitele
intracelulare determin un aspect clar al citoplasmei. Evidentierea speciIic
poate Ii realizat cu coloratia Best carmine sau prin reactia PAS.
n diabetul zaharat se identiIic depozite de glicogen n celulele
epiteliale ale tubilor contorti, ansa Henle, hepatocite, celule insulare
pancreatice, Iibre miocardice.
Acumulri de glicogen pot s apar si n bolile de stocaj glicogenic
(glicogenoze). DeIectele enzimatice ereditare din aceste boli pot s rezulte n
stocri masive si chiar moarte celular. n glicogenozele hepatice, deIecte
genetice ale enzimelor implicate n metabolismul glicogenului, vor determina
acumularea n hepatocite a acestuia, dar si scderea glucozei sanguine (ex. boala
von Gierke cu deIicit de glucozo-6-IosIat dehidrogenaz). Glicogenul se
acumuleaz n diIerite organe, dar simptomatologia este dominat de
20
hepatomegalie si hipoglicemie. n Iormele miopatice de glicogenoze, cnd
exist deIecte ale enzimelor implicate n glicoliz, glicogenul se acumuleaz n
muschii striati, iar pacientii prezint oboseal si crampe musculare datorat
absentei substratului energetic (ex. boala McArdle cu deIicit de IosIorilaz, sau
deIicitul de IosIoIructokinaz din glicogenoza tip VII). O alt grup de
glicogenoze se caracterizeaz prin stocaj glicogenic n organe multiple si deces
la vrste tinere (ex. boala Pompe prin deIicit de maltaz acid, caracterizat prin
cardiomegalie si insuIicient cardiac).

2.4.4. Acumulri de pigmeni
Pigmentii (substante colorate) pot Ii de natur exogen (ex. pigmentul
antracotic), sau endogen (pigmentii biliari, hemosiderina). Unii pigmenti sunt
normal prezenti n celul (melanina), majoritatea ns se acumuleaz
intracelular n diIerite conditii patologice.
Pigmenii exogeni
Pigmentii exogeni ptrund n organism prin inhalare, ingestie, sau
injectare.
Cel mai Irecvent ntlnit este praIul de crbune. Fiind totdeauna prezent
n atmosIer si n special n zonele cu o poluare marcat, practic este inhalat de
toate persoanele. PraIul inhalat este preluat de macroIagele alveolare. O parte va
rmne Iixat n tesutul pulmonar si va determina coloratia neagr a acestuia
(petele de antracoz care se gsesc n pulmonul persoanelor adulte), iar o alt
parte va Ii drenat prin limIaticele pulmonului n ganglionii traheo-bronsici. n
situatia unei poluri extrem de intense si de lung durat, cum se ntmpl n
minele de crbune, agregatele de carbon pot determina leziuni pulmonare severe
(Iibroze, emIizem) care caracterizeaz pneumoconioza minerului din minele de
crbune.
Ingestia cronic de metale (Ag, Pb) determin o coloratie metalic a
tegumentelor. n cazul plumbului, la nivel gingival apare o linie albastr (Pb si
hidrogen sulIurat).
Ingestia crescut de carotenoizi va colora tegumentele n galben.
O pigmentare localizat la nivel cutanat se obtine prin injectarea
intradermic a unor substante colorate tatuajele.
Pigmeni endogeni
1. Pigmeni non-hemoglobinici
Lipofuscina (lipocrom, pigment de mbtrnire) este un pigment
intracelular granular, galben-brun, cu dispozitie perinuclear. Este prezent n
celulele cu modiIicri regresive la persoanele vrstnice, n special n cord si
Iicat; organele sunt atroIiate si colorate n brun (atroIie brun). LipoIuscina
reprezint resturi de componente celulare nedigerate n vacuolele autoIagice
(polimeri de lipide si IosIolipide complexate). Acumularea acestui pigment nu
aIecteaz Iunctia celular.
Melanina este un pigment non-hemoglobinic de culoare brun-neagr,
Iormat de ctre melanocite (sub actiunea tirozinazei, tirozina este oxidat la
21
dihidroxiIenilalanin). Dup secretie este preluat de celulele epidermice.
Pigmentrile pot Ii localizate sau generalizate.
Pigmentri localizate se produc n tumori benigne (nevi) sau maligne
(melanoame) ale melanocitelor.
Pigmentri generalizate apar n boala Addison. n acest caz, controlul
prin Ieed-back al suprarenalei Iiind inhibat (datorit distructiei
corticosuprarenalei n diIerite procese patologice ca tuberculoz, tumori
metastatice, amiloidoz, sau ntr-o insuIicient suprarenalian cronic), se
produce o secretie necontrolat de MSH. Pe lng alte eIecte, datorate absentei
glucocorticoizilor si mineralocorticoizilor, rezultatul va Ii si activarea
melanocitelor cu coloratia brun a tegumentelor.
Pigmentul de melanin trebuie diIerentiat doar de acidul
homogentizinic, un pigment tot de culoare neagr care apare la pacientii cu
alcaptonurie, localizat n piele, tesut conjunctiv si cartilaj (ocronoz).
2. Pigmeni cu derivaie hemoglobinic
n mod normal, dup distructia eritrocitelor (n splin si alte tesuturi ca
Iicatul, mduva osoas), hemoglobina este metabolizat, cu conservarea Iierului
si a aminoacizilor. Fierul va Ii transportat de ctre transIerina plasmatic la
mduva osoas si utilizat pentru sinteza hemului. Globina este degradat n
aminoacizi. Ficatul, intestinul si rinichii sunt organe implicate n excretia
produsilor de degradare ai hemului ca derivati ai bilirubinei.
> Pigmeni fr fier - Bilirubina
Bilirubina este produsul Iinal al degradrii hemului, majoritatea
productiei zilnice provenind prin distrugerea eritrocitelor mbtrnite n sistemul
Iagocitelor mononucleate (splin) si circul n snge sub Iorm neconjugat,
legat la albumin, insolubil. Aceast Iorm nu poate Ii excretat n urin. O
mic parte, necomplexat, poate diIuza n tesuturi (ex. cu eIect toxic cerebral la
nou nscut). n Iicat, sub actiunea glucuronil transIerazei, va Ii conjugat cu
dou molecule de acid glucuronic. Bilirubina conjugat este netoxic, putin
legat la albumine, solubil n ap si poate trece Iiltrul renal Iiind excretat n
urin (urina devine hipercrom cnd sunt aIectate secretia bilirubinei si Iluxul
bilar). La nivel intestinal, bacteriile vor converti bilirubina n stercobilinogen
din care o parte va Ii absorbit si reexcretat n bil (circuitul hepato-entero-
hepatic), iar urme Iine vor Ii excretate urinar ca urobilinogen. Stercobilinogenul
intestinal va Ii oxidat n stercobilin, pigment care va colora materiile Iecale
(Iig. 2.4). Acizii biliari deriv din colesterol si au rol detergent. Sunt reabsorbiti
din intestin, revenind la Iicat.
Hiperbilirubinemia este deIinit ca un nivel seric al bilirubinei de peste
1,2 mg/dl. Cresterea bilirubinei serice poate Ii datorat cresterii Iractiunii
neconjugate, a celei conjugate, sau a ambelor. La niveluri de peste 2-2,5 mg/dl
se produce colorarea galben a sclerelor si tegumentelor (icterul). Icterul apare
cnd echilibrul ntre producerea de bilirubin, metabolismul si excretia ei este
aIectat prin unul din urmtoarele mecanisme:
- productie crescut de bilirubin
- preluare hepatic deIicitar a bilirubinei neconjugate
22










































Fig. 2.4. Metabolismul bilirubinei (dup Cotran R.S. et al., 1999)
Ictere cu hiperbilirubinemie predominant conjugat, datorat:
23
- conjugare hepatocitar aIectat
- excretie hepatocitar redus
- obstructii n calea Iluxului biliar (ci intrahepatice si extrahepatice)
Cunoscnd aceste mecanisme, icterele pot Ii clasiIicate astIel:
Ictere cu hiperbilirubinemie predominant neconjugat, datorat:
- supraproduciei de bilirubin determinat de distructii eritrocitare n
anemii (ex. anemia hemolitic) si sindroame de eritropoez deIectuoas
(anemie pernicioas, talasemie) sau reabsorbtia hemoragiilor interne
(hemoragii digestive, hematoame). La nou nscut, n cazul incompatibilittii
Ieto-materne Rh, se produce un icter grav, cu eIect toxic cerebral
(kernicterus).
- prelurii hepatocitare reduse aprut ca reactie advers la unele
medicamente (ex. RiIampicina) sau n stri septicemice;
- conjugrii hepatocitare deficitare din icterul Iiziologic al nou nscutului
cu caracter tranzitoriu, Ir consecinte sau din deIecte genetice ale
activittii glocuronil transIerazei (sindromul Crigler Naffar);
- sindromul Cilbert;
- boli intrinseci ale hepatocitelor (hepatite virale, hepatite medicamentoase,
ciroz hepatic).
- obstruciilor cilor biliare extrahepatice (calculi, carcinom de cap de
pancreas, carcinoame ale cilor biliare extrahepatice sau ale ampulei Vater,
stricturi post-inIlamatorii, atrezia canalelor biliare extrahepatice) sau
intrahepatice (atrezie congenital);
- excreiei hepatocitare reduse n leziuni hepatocitare diIuze (hepatite),
colestaza hepatocelular indus medicamentos, colestaza de sarcin, aIectarea
moleculelor de transport membranar din sindromul Dubin-Johnson sau
sindromul Rotor.
Aceast clasiIicare este util pentru orientarea diagnosticului unui
sindrom icteric, dar trebuie avut n vedere Iaptul c si ambele Iractiuni ale
bilirubinei pot Ii crescute (ex. n leziunile hepatice intrinseci ca hepatitele de
diIerite etiologii, sau ciroza hepatic).
MorIologic, pigmentul de bilirubin apare intracitoplasmatic
(hepatocite, celule KupIIer), cu aspect granular, brun-verzui.
Colestaza este caracterizat clinic prin icter si prurit, iar seric prin
niveluri ridicate ale bilirubinei conjugate, colesterolului, acizilor biliari (care n
mod normal sunt prezenti numai n bil), IosIatazei alcaline (enzim prezent n
epiteliul canalelor biliare si membrana hepatocitar la polul canalicular) si
lipoproteinei X. Uneori apar xantoame ca rezultat al hiperlipidemiei si aIectrii
secretiei de colesterol. Reducerea Iluxului biliar determin malabsorbtie
intestinal cu deIicite ale vitaminelor liposolubile (A, D si K). Poate Ii urmarea
unei disIunctii hepatocitare cu aIectarea secretiei de bilirubin, acizi biliari si
ap sau unei obstructii pe cile biliare intrahepatice sau extrahepatice. Colestaza
extrahepatic beneIiciaz n general de terapie chirurgical, spre deosebire de
colestaza produs prin insuIicient secretorie hepatocitar sau boli ale cilor
biliare intrahepatice (denumite mpreun colestaz intrahepatic). Din acest motiv
24
este important un diagnostic etiologic n icter si colestaz. Cteva aspecte
principale de diagnostic diIerential al icterului sunt redate n tabelul 2.2:

Tabel 2.2 : Elemente de diagnostic diferenial n ictere (dup Underwood 1992)
culoare culoare biochimie seric interpretare
materii
Iecale
urin

nchis normal BI hemoliz
deschis nchis BC si FA Colestaz;
Obstructie biliar
deschis nchis BC si BI
transaminaze
Hepatite acute
variabil variabil BC sau BI
Alte teste normale;
Ir hemoliz
Hiperbilirubinemie
congenital
(ex. sdr. Gilbert)
(BC- bilirubin conjugat; BI- bilirubin indirect (neconjugat); FA- IosIataz alcalin)

Macroscopic, datorit stazei biliare, Iicatul este colorat n verde, uneori
chiar verde nchis.
Microscopic, att n colestaza obstructiv, ct si n cea hepatocelular,
se identiIic pigmentul n parenchimul hepatic. n canaliculele biliare dilatate se
gsesc mase brun-verzui de bil (trombi biliari). Bila extravazat este Iagocitat
de celulele KupIIer. Acumularea intrahepatocitar de pigment biliar determin
un aspect Iin reticulat al citoplasmei, celulele sunt balonizate (degenerescent
spumoas). Staza biliar induce proliIerarea canaliculelor biliare. Spatiile porte
prezint edem portal si inIiltrare periductal cu PMN. Staza de lung durat
determin distructii hepatocitare cu Iormare de 'lacuri biliare sau 'inIarcte
biliare. Dac obstructia persist, n timp se dezvolt Iibroz initial portal,
ulterior extins n lobul, termenul Iinal Iiind ciroza hepatic (ciroz biliar).
Pigmeni cu fier - Hemosiderina
Hemosiderina este un pigment intracitoplasmatic granular sau cristalin,
brun-auriu, care reprezint Iorma de stocaj a Iierului n organism. Stocarea este
eIectuat n asociere cu apoprotein (apoIeritin) sub Iorm de micelii de
Ieritin (cu aspect de tetrade n microscopia electronic). Hemosiderina este
Iormat din agregate de Ieritin. n situatia unui exces local sau sistemic de Iier,
Ieritina Iormeaz granule de hemosiderin vizibile n microscopia optic. Pentru
identiIicarea speciIic se utilizeaz reactia Perls (tratarea sectiunilor histologice
ce Ierocianur de potasiu care va reactiona cu ionii Ierici, Iormnd Ierocianur
Ieric insolubil, colorat n albastru). AstIel se poate Iace diIerentierea de
granulele de lipoIuscin sau melanin.
n mod normal, mici cantitti de hemosiderin rezultat din Iagocitarea
eritrocitelor, pot Ii vizualizate n macroIagele din splin, mduv si Iicat.
Acumularea intracelular de hemosiderin n conditiile unui exces de Iier,
poart denumirea de Hemosideroz. Aceasta poate Ii localizat sau generalizat.
25
Hemosideroza localizat se caracterizeaz prin prezenta hemosiderinei
n macroIagele locale, ntr-o arie restrns. Exemple:
- la nivelul hemoragiilor interne, distrugerea hematiilor si Iagocitarea lor va Ii
urmat de transIormarea hemoglobinei n hemosiderin de ctre enzimele
lizozomale ale macroIagelor. Acest Ienomen explic si modiIicarea
progresiv a culorii la nivelul echimozelor;
- n insuIicienta cardiac stng, staza pulmonar este nsotit de mici
hemoragii intraalveolare cu distrugerea hematiilor si aparitia macroIagelor
ncrcate cu hemosiderin denumite sideroIage sau celule ale insuIicientei
cardiace.
Hemosideroza sistemic (generalizat) poate avea cauze diIerite:
- absorbtie crescut a Iierului din diet;
- utilizare deIectuoas a Iierului;
- anemii hemolitice;
- transIuzii repetate.
n aceste situatii, hemosiderina este depozitat initial n macroIagele din
Iicat, mduv osoas, splin, ganglioni (dar si piele, pancreas, rinichi). n
majoritatea cazurilor, acumularea intracelular a Iierului nu aIecteaz Iunctiile
celulelor parenchimatoase. Cnd ns aceast acumulare este Ioarte important,
n boala denumit Hemocromatoz, se produce lezarea hepatocitelor, a
celulelor pancreatice, bolnavul prezentnd clinic ciroz hepatic, diabet zaharat
si pigmentare cutanat.

2.5. LEZIUNI EXTRACELULARE

2.5.1. Hialinoza (transformarea hialin)
Hialinul este un material proteic cu structur biochimic diIerit, care se
poate acumula intra sau extracelular si care n coloratia H&E are aspect
omogen, eozinoIil, Ir structur. Uneori mecanismul acumulrii este cunoscut,
alteori este necunoscut.
Hialinoza intracelular
Acumulri cu aspect hialin pot apare n celule, n conditii variate.
Exemple:
- la nivel renal, n citoplasma celulelor epiteliale ale tubilor contorti
proximali, se identiIic picturi hialine (proteine n exces reabsorbite n
cazuri de proteinurie sever);
- n citoplasma plasmocitelor, agregate de imunoglobuline Iormeaz corpii
Russell ce acelasi aspect hialin;
- n inIectiile virale la nivelul citoplasmei sau nucleului celulelor inIectate,
nucleoproteinele virale Iormeaz incluzii hialine;
- n citoplasma hepatocitelor din Iicatul alcoolic, Iilamentele intermediare de
citokeratin Iormeaz corpii Mallory.


26
Hialinoza extracelular
Cel mai important exemplu de hialinoz extracelular este
hialinoscleroza arteriolei aIerente din NeIroangioscleroza benign (la bolnavii
cu hipertensiune arterial benign de lung durat). Sub inIluenta presiunii
sanguine moderat crescute se produce trecerea proteinelor plasmatice n peretele
arterelor mici si al arteriolelor, ducnd la ngrosarea si omogenizarea acestuia
(hialinoscleroz) cu stenoza corespunztoare a lumenului. Fluxul sanguin redus
(ischemia cronic) va determina colabarea capilarelor glomerulare si Iibroza
progresiv a glomerulilor cu transIormarea lor n sIere omogene, eozinoIile
(glomeruli hialinizati). Leziunile nu sunt uniIorme, unii neIroni neIiind aIectati,
altii Iiind lezati partial si altii Iiind complet neIunctionali. Tubii corespunztori
glomerulilor hialinizati se atroIiaz si n Iinal sunt nlocuiti de mici cicatrice
conjunctive. Macroscopic, rinichii din NeIroangioscleroza benign sunt atroIiati
(atroIie ischemic), palizi, cu supraIata Iin granulat dup decapsulare; pe
sectiune sunt evidente paloarea si atroIia corticalei.
n situatia hipertensiunii arteriale maligne, ciIrele presionale sunt
extrem crescute, n peretele arteriolar trece o cantitate mare de proteine, inclusiv
cele cu greutate molecular mare (Iibrinogen). Depunerea de Iibrin se asociaz
si cu necroza peretelui vascular (necroz Iibrinoid). Macroscopic, rinichii
atroIiati vor prezenta puncte hemoragice pe supraIat (NeIroangioscleroz
malign).
Alte exemple:
- la nivelul tesutului Iibros colagenizat din cicatricele vechi;
- hialinoza pleurei, sau a capsulei splenice, cu aspect neuniIorm,
sticlos, portelanat (splina glasat);
- hialinoza arteriolelor aIerent si eIerent n diabetul zaharat.

2.5.2. Amiloidoza
Termenul 'amiloidoz nu semniIic o entitate morbid speciIic, ci se
reIer la un grup de boli care au n comun depunerea extracelular localizat sau
generalizat a amiloidului. Amiloidoza poate Ii primar sau secundar.
Amiloidul este un material proteic Iibrilar cu conIiguratie plisat si
structur chimic diIerit. n coloratia H&E apare omogen eozinoIil, amorI, cu
aspect hialin. Reactia de identiIicare, oricare ar Ii compozitia, este coloratia rosu
Congo, toate tipurile de amiloid colorndu-se n rosu omogen. Prin examinarea
acelorasi sectiuni n lumin polarizat depozitele sunt bireIringente, de culoare
verde strlucitoare (Ienomen numit dicroism). Prin badijonare cu solutie Lugol,
organele aIectate se coloreaz n galben-roscat, culoare care se modiIic n
violet, dac se trateaz ulterior cu acid sulIuric diluat.
n microscopia electronic, toate tipurile de amiloid sunt constituite din
Iibrile neramiIicate, cu diametru de 7,5-10 nm, care prin suprapunere n planuri
diIerite dau un aspect de retea.
ConIirmarea diagnosticului, n cazul depozitelor de amiloid AA, AL si
transthyretin poate Ii obtinut si prin tehnici de imunohistochimie.
27
Compoziie chimic
95 din amiloid const n proteine Iibrilare, restul de 5 Iiind
reprezentat de componenta seric P asociat amiloidului si alte glicoproteine.
S-au identiIicat 15 tipuri distincte de amiloid, trei Iiind cele mai
Irecvente:
- AL (amiloid cu lanturi usoare) care contine lanturi usoare de
imunoglobuline si deriv din plasmocite; depozite de AL sunt
identiIicate n unele proliIerri monoclonale ale limIocitelor B;
- AA (amiloid-asociat), protein sintetizat de Iicat, se identiIic n
amiloidoza sistemic reactiv;
- A, prezent n leziunile cerebrale din boala Alzheimer.
Clasificare
Dup extinderea aIectrii, amiloidoza poate Ii sistemic (interesnd mai
multe organe) sau localizat (cnd depozitele de amiloid sunt limitate la un
singur organ):
Amiloidoza sistemic (generalizat)
1. Amiloido:a asociat discra:iei imunocitului (Amiloidoz primar)
2. Amiloido:a sistemic reactiv (Amiloidoz secundar)
3. Amiloido:a asociat hemodiali:ei
4. Amiloido:ele ereditare
5. Amiloido:a sistemic senil
Amiloidoza localizat
. Amiloido:a cerebral din boala Al:heimer
2. Amiloido:a endocrin
3. Amiloido:a cardiac
Amiloidoza sistemic
Amiloido:a asociat discra:iei imunocitului (primar) se
caracterizeaz prin depunere de amiloid AL, organele mai Irecvent aIectate
Iiind: cordul, limba, pielea, tractul gastro-intestinal, nervii periIerici si mai rar
splina sau rinichii. Se diagnosticheaz la 5-15 din pacientii cu mielom
multiplu (neoplazie a plasmocitelor maniIestat prin multiple leziuni osteolitice
localizate n special la nivelul scheletului axial). n acest neoplasm, plasmocitele
proliIerate secret cantitti anormale imunoglobuline de un singur tip
(gamapatie monoclonal) sau doar lanturi usoare de imunoglobuline, k, sau
(proteina Bence Jones). Totusi, marea majoritate a cazurilor de amiloidoz AL
nu prezint proliIerri tumorale ale celulelor B clinic maniIeste, singurele
maniIestri Iiind cele produse de acumulrile de amiloid, asociate ntotdeauna
cu niveluri serice crescute de imunoglobuline monoclonale sau lanturi usoare
(aceste cazuri, la care nu se identiIic o boal asociat, ci doar o secretie
anormal a plasmocitelor, sunt cele etichetate clasic cu termenul de Amiloidoz
primar).
Amiloido:a sistemic reactiv (secundar) se caracterizeaz prin
depunere sistemic de amiloid AA. Organele mai Irecvent aIectate sunt:
rinichiul, Iicatul, splina, suprarenalele, tractul gastro-intestinal. Initial a Iost
28
descris ca urmnd bolilor inIectioase cronice prelungite (tuberculoz,
osteomielit), actual ns este mai Irecvent diagnosticat n boli inIlamatorii
cronice neinIectioase, n special artrita reumatoid (dar si spondilita
anchilozant, rectocolita ulcero-hemoragic). Poate apare si n asociere cu unele
tumori maligne (limIom Hodgkin, carcinom renal).
Amiloido:a asociat hemodiali:ei apare la pacientii cu hemodializ de
lung durat pentru insuIicient renal cronic. Depozitele de amiloid sunt
Iormate din
2
microglobulin, protein care se gseste n concentratii nalte n
serul acestor bolnavi si care nu poate traversa membranele de Iiltrare.
Localizare: sinoviale, articulatii, tendoane.
Amiloido:a eredo-familial s-a descris n mai multe entitti
patologice. Cea mai Irecvent Iorm este Iebra mediteranean Iamilial,
maniIestat clinic prin atacuri recurente de Iebr si inIlamatie acut a seroaselor
(peritoneu, pleur, sinoviale). Este datorat unei mutatii la nivelul genei al crei
produs este pirina (implicat n procesul inIlamator acut prin inhibarea
neutroIilelor) avnd drept consecint reactii inIlamatorii la actiunea unor agenti
minori, care n mod normal nu ar avea acest eIect. Depozitele de amiloid au
caracter sistemic si sunt de tip AA (asemntor cu amiloidoza reactiv), Iiind
probabil o consecint a proceselor inIlamatorii.
O alt Iorm este reprezentat de polineuropatiile amiloidice n care
amiloidul, compus din Iorma mutant a transthiretinului este depus n nervii
periIerici si autonomi.
Amiloido:a sistemic senil a Iost anterior descris ca amiloidoz
localizat cardiac deoarece cordul este organul cel mai mult interesat (dar nu
unicul). Clinic, se maniIest prin cardiomiopatie restrictiv si aritmii, la vrste
de 70-80 de ani. Depozitele sunt compuse din transthiretin.
Amiloidoza localizat
Uneori se detecteaz depozite nodulare de amiloid, microscopice sau
macroscopice, cu localizare diIerit (mai Irecvent n laringe, pulmon, piele,
vezic urinar, limb). Cnd sunt evidente, pot pune probleme de diagnostic
diIerential cu Iormatiuni tumorale. Acestea se particularizeaz prin aIectare de
organ izolat si Irecvent sunt compuse din amiloid AL.
Amiloidoza endocrin semniIic prezenta de depozite microscopice de
amiloid asociate unor tumori ale glandelor endocrine. AstIel, se poate identiIica
amiloid n carcinomul medular al tiroidei, tumorile insulare din pancreas,
Ieocromocitom.
Morfopatologie
Desi exist o oarecare diIerent n Irecventa aIectrii unor organe ntre
diIeritele tipuri de amiloidoz, aceasta, ca si aspectele macroscopice si
microscopice nu sunt caracteristice si nu permit un diagnostic de certitudine.
Macroscopic, organele aIectate sunt de obicei mrite de volum, de
consistent Ierm, cu o supraIat lucioas. Badijonarea cu solutie Lugol si apoi
cu acid sulIuric permite identiIicarea macroscopic a acumulrii de amiloid.
29
Microscopic, se descriu depozite extracelulare de material omogen
eozinoIil, colorate speciIic n rosu cu coloratia rosu Congo. Aceste depozite
determin atroIia prin compresiune a celulelor.
Exemple:
> Organul cel mai Irecvent interesat este rinichiul. La majoritatea
pacientilor cu amiloidoz, aIectarea renal este cauza de deces. Microscopic,
initial amiloidul se depune n glomeruli la nivelul mezangiului si de-a lungul
membranei bazale a capilarelor glomerulare, determinnd stenoza si n Iinal
obliterarea lor. Depozite de amiloid apar si n interstitiu, peritubular, n peretii
arterelor si arteriolelor. Clinic se asociaz cu proteinurie, Iiind o cauz
important de sindrom neIrotic. n stadii avansate determin insuIicient renal.
> Splina, macroscopic poate s nu prezinte modiIicri, sau s Iie
mrit (uneori chiar peste 800 g.). Depozitele se pot produce n Ioliculii
splenici, dnd macroscopic un aspect granular (splina sago), sau n peretii
sinusoidelor splenice si n tesutul conjunctiv al pulpei rosii, situatie n care
macroscopic vor apare arii largi de amiloidoz (splina lardacee).
> AIectarea hepatic se soldeaz cu hepatomegalie de diIerite grade.
Amiloidul se depune n spatiile Disse determinnd atroIia prin compresiune a
hepatocitelor si stenozarea sinusoidelor hepatice. Interesant este Iaptul c si n
situatia unor depozite extensive, Iunctia hepatic rmne nealterat.
> AIectarea cardiac poate apare n orice tip de amiloidoz, dar este
mai Irecvent n cea asociat discraziei imunocitului si n cea sistemic senil.
Cordul este mrit si de consistent Ierm. Initial se constat depozite izolate
subendocardice si ntre Iibrele miocardice. n acumulri Ioarte intense, se
produce atroIia miocitelor, iar depozitele subendocardice pot aIecta sistemul de
conducere. Clinic, se maniIest prin insuIicient cardiac congestiv, aritmii sau
cardiomiopatie restrictiv
> Tractul gastro-intestinal poate Ii aIectat la orice nivel. Leziunile
debuteaz la nivelul vaselor sanguine si se extind pe arii largi n submucoas,
muscular si subseroas.
Alte organe, mai rar interesate (n special n amiloidoza sistemic) sunt
suprarenalele, tiroida, hipoIiza, nervii periIerici.
Diagnosticul amiloidozei este morIologic, prin demonstrarea
depozitelor tisulare de amiloid. Pentru aceasta, cnd exist maniIestri clinice,
se recurge la biopsierea organelor aIectate (ex. rinichi). Dac se suspicioneaz o
amiloidoz sistemic sunt utile biopsia de la nivelul tractului digestiv (biopsie
gingival sau rectal) si demonstrarea amiloidului n tesutul adipos abdominal
obtinut prin aspirare.

2.5.3. Guta
Guta este o aIectiune determinat de nivelurile sanguine de acid uric
crescute (hiperuricemie). Acidul uric reprezint produsul Iinal al
metabolismului purinic.
30
Se caracterizeaz clinic prin atacuri recurente de artrit acut
(determinat de cristalizarea uratilor la nivelul articulatiilor) care poate evolua
spre artrit gutoas cronic (cu producerea de depozite de urati nconjurate de
reactie inIlamatorie, denumite toIi gutosi). ToIii apar si la nivel subcutanat, iar
majoritatea pacientilor vor prezenta si neIropatie uratic.
n 90 din cazuri, guta este primar, datorat unor deIecte enzimatice
n cea mai mare parte a cazurilor, necunoscute. Se caracterizeaz prin
supraproductie de acid uric. Mai rar productia de acid uric este normal,
hiperuricemia Iiind consecinta unei excretii reduse. n 10 din cazuri guta este
secundar, asociat cu turnover crescut al acizilor nucleici si supraproductie de
acid uric, cum se ntmpl n leucemii, boli renale cronice cu reducerea excretiei
acidului uric, sau erori nnscute de metabolism ca n sindromul Lesch-Nyhan
n care exist un deIicit complet al hipoxantin-guanin-IosIoribozil transIerazei
(HGPRT) si productie nalt de acid uric.
Hiperuricemia singur nu determin n mod necesar gut. La
producerea acesteia se asociaz si alti Iactori:
- vrsta si durata hiperuricemiei;
- predispozitia genetic;
- consumul de alcool;
- obezitatea;
- diureticele tiazidice;
- plumbul.
Morfopatologie
ModiIicrile speciIice n gut sunt:
1. artrit acut caracterizat prin inIiltrat cu polimorIonucleare neutroIile n
lichidul articular, edemul sinovialei si inIiltrat cu limIocite, plasmocite,
macroIage. n citoplasma neutroIilelor pot Ii observate cristale de urati.
Episodul acut se remite cnd cristalizarea nceteaz si cristalele redevin
solubile;
2. artrita cronic se produce datorit precipitrii repetate a uratilor care pot
determina depozite vizibile la nivelul sinovialei. Sinoviala se Iibrozeaz si
se ngroas, este inIiltrat inIlamator si distruge cartilajul subiacent. n
cazuri grave Iunctia articular poate Ii complet compromis;
3. toIii gutosi sunt agregate de cristale de urati nconjurati de o reactie
inIlamatorie intens cu macroIage, limIocite si celule gigante de corp strin.
Pot Ii localizati n cartilajul articular, ligamente, tendoane, tesuturi moi;
4. neIropatia gutoas cuprinde: depozite interstitiale de urati la nivelul
medularei, precipitate intratubulare, calculi de acid uric. Obstructiile
produse vor Iavoriza, prin staza urinar consecutiv, inIectiile renale
(pieloneIrite).




31
2.6. LEZIUNI PRIN TULBURRI ALE METABOLISMULUI
MINERAL

2.6.1. Calcificrile tisulare
CalciIicrile patologice sunt deIinite ca depuneri anormale de sruri de
calciu n diIerite tesuturi. Exist dou Iorme de calciIicri patologice:
- calciIicri distroIice;
- calciIicri metastatice.
Calcificrile distrofice semniIic precipitarea local a srurilor de
calciu, la nivelul unor tesuturi anterior lezate, n conditiile unei calcemii normale
(metabolismul calciului este neaIectat). Pot apare ntr-o varietate de circumstante:
in esuturi necro:ate (ex. leziuni de necroz de cazeiIicare vechi n
inIlamatia tuberculoas, inIlamatii purulente vechi, paraziti morti, arii de
citosteatonecroz);
in esuturi care sufer procese degenerative lente, progresive: arii
hialine n tumori, tesuturi la vrste naintate, trombusi vechi, plci
aterosclerotice, valvule cardiace Iie cu diIerite leziuni, Iie la persoane vrstnice;
Macroscopic, depozitele de sruri de calciu sunt Iin granulare, de culoare
alb, determinnd rigiditate local. CalciIicrile sunt vizibile radiologic, aspect
care ajut uneori la diagnosticul unor tumori (ex. carcinoame de gland mamar).
Microscopic, la coloratii uzuale (H&E), srurile de calciu apar bazoIile,
hematoxilinoIile (colorate violet), cu aspect amorI, Iin granular, localizate
intracelular sau extracelular. n unele tumori se produc depozite de calciu cu
aspect lamelar, concentric, numite corpi psammoma, a cror identiIicare are
valoare de orientare a diagnosticului (ex. meningioame, carcinoame papilare ale
tiroidei sau ovarului).
Calcificrile metastatice
CalciIicrile metastatice sunt precipitri de sruri de calciu la nivelul
tesuturilor normale, n conditii de hipercalcemie.
Hipercalcemia poate Ii asociat cu:
- hiperparatiroidism primar cu secretie crescut de parathormon
(PTH) n tumori ale glandei paratiroide;
- hiperparatiroidism secundar (insuIicienta renal, prin retentie de
IosIati determin hipersecretie de PTH);
n aceste cazuri se activeaz procesele de rezorbtie osoas.
- procese distructive ale tesutului osos (tumori osteolitice primare sau
metastaze osoase, imobilizare prelungit);
- hipervitaminoza D (intoxicatie cu vitamina D sau sarcoidoza, n
care se produce activarea unui precursor al vitaminei D);
n aceste circumstante, srurile de calciu (necristaline sau cristale de
hidroxiapatit) pot s precipite n orice tesut, mai Irecvent aIectate Iiind tesuturile
interstitiale din mucoasa gastric, rinichi, pulmon, artere si vene pulmonare. Desi
cel mai Irecvent nu au consecinte Iunctionale, depozitele importante din pulmon,
sau rinichi (neIrocalcinoz) se pot solda cu disIunctii organice.
32
2.6.2. Rahitismul i osteomalacia
Rahitismul si osteomalacia sunt caracterizate printr-o mineralizare
deIicitar a matricei osoase. DiIerenta ntre ele const n vrsta persoanei
aIectate: rahitismul este de Iapt o osteomalacie care aIecteaz scheletul n
crestere al copiilor, determinnd deIormri speciIice.
Cauzele sunt multiple, de cele mai multe ori legate de un deIicit de
actiune al vitaminei D care la rndul su poate apare n conditii variate:
- sintez neadecvat (ex. expunere redus la soare, pigmentarea
nchis a tegumentelor) sau aport alimentar deIicitar;
- absorbtie intestinal redus a vitaminei D (cea mai Irecvent cauz
de osteomalacie la adult);
- rezistent crescut la 1,25 (OH)
2
vitamina D (datorat unor
receptori alterati sau absenti) avnd drept consecint producerea de
rahitism vitamino-dependent tip II;
Alte cauze:
- absorbtie sczut de IosIati la utilizatorii cronici de antiacide;
- excretie renal de IosIati crescut.
Morfopatologie
n ambele situatii deIectul de baz este lipsa mineralizrii matricei
osoase. La copii, datorit dezvoltrii scheletului si a calciIicrii deIicitare a
cartilajului epiIizar care va aIecta cresterea osului encondral, se vor produce
deIormri.
DeIormrile caracteristice rahitismului includ:
- curbarea oaselor lungi ale extremittilor inIerioare datorit
mineralizrii deIectuoase si a rezistentei sczute a osului la Iortele
Iizice (greutate);
- mrirea si expansiunea lateral a jonctiunilor osteocondrale; prin
lipsa calciIicrii normale a cartilajului, acesta continu s
proliIereze determinnd deIormri ale coastelor (,mtnii costale)
si ale oaselor lungi la nivelul zonelor de crestere; sternul va Ii
proiectat nainte (stern ,n caren). Pelvisul poate Ii si el deIormat,
ca si coloana lombar (lordoz lombar).
- aplatizri sau relieIri (bose) la nivelul oaselor calotei craniene;
regiunea occipital se aplatizeaz, iar oasele paritale sunt deplasate
spre interior (craniotabes). Prin depunere de osteoid se produce
proeminenta oaselor Irontale (bose Irontale)
La adult, lipsa vitaminei D aIecteaz remodelarea osoas care n mod
normal se produce permanent. Desi oasele nu sunt deIormate, ele au o rezistent
redus Iiind predispuse la Iracturare (n special corpii vertebrali si colul
Iemural). Persistenta insuIicientei de mineralizare la adult, poate determina n
timp reducerea masei scheletului (osteopenie), situatie cnd osteomalacia este
diIicil de diIerentiat de alte cauze de osteopenii precum osteoporoza. Spre
deosebire de osteomalacie, osteoporoza este determinat de o reducere a
productiei de osteoid, matricea proteic a osului.
33
Tratament i prevenie
Rahitismul si osteomalacia necomplicate rspund la tratamentul cu
vitamina D. n situatia malabsorbtiei, bolile de baz trebuie tratate, iar
administrarea vitaminei D se va Iace intramuscular.
Dieta adecvat cu vitamina D previne instalarea bolii.

2.6.3. Osteoporoza
Osteoporoza semniIic reducerea masei de tesut osos, Iiind determinat
de un dezechilibru ntre procesele de Iormare si reabsorbtie a osului. Este
Irecvent identiIicat la persoane vrstnice. Osteoporoza senil este datorat
reducerii capacittii osteoblastelor de a Iorma os. La Iemei exist o Iaz
accelerat de osteoporoz n primii 5-10 ani post-menopauz. Ele pot pierde
35 din osul cortical si 50 din cel trabecular n 30-40 de ani dup instalarea
menopauzei. DeIicitul estrogenic joac un rol major n aceste cazuri (nivelurile
sczute de estrogeni determin niveluri crescute de citokine care stimuleaz
activitatea osteoclastic). n patogenia osteoporozei sunt implicate si alte
mecanisme: genetic, poate exista o receptivitate anormal la vitamina D;
activitatea Iizic stimuleaz remodelarea osoas; aportul deIicitar de calciu.
Osteoporoza poate Ii localizat (ex. la nivelul unui membru imobilizat)
sau generalizat (primar sau secundar).
Factori Iavorizanti:
- vrsta;
- imobilizarea dup Iracturi, artrita reumatoid;
- tulburri endocrine: boala Cushing, tireotoxicoza, hipopituitarism,
hipogonadism, hiperparatiroidism, tumori hipoIizare, terapia cu
corticosteroizi;
- tulburri gastro-intestinale: malnutritie, malabsorbtie, hepatopatii;
- alti Iactori: alcoolismul, diabetul zaharat tip I, Iumatul, unele
medicamente (chimioterapice, anticoagulante), tumori (mielom
multiplu, carcinomatoze)
Osteoporoza are o semniIicatie deosebit prin complicatiile pe care le
poate avea:
- deIormri ale scheletului
- dureri osoase
- Iracturi
Un semn clinic Irecvent n osteoporoza senil este reducerea nltimii
paralel cu vrsta. Aceasta se datoreaz tasrii corpilor vertebrali. Persoanele
aIectate pot prezenta dureri vertebrale si pot dezvolta ciIoz sau scolioz. n
osteoporoza senil, cortexul osos este subtiat prin rezorbtie subperiosteal si
endosteal, iar sistemul haversian este lrgit. La aceste persoane Iracturile sunt
Irecvente (col Iemural, pelvis) si deseori sunt cauz de deces prin embolii
pulmonare.
34




InIlamatia reprezint rspunsul Iiziologic local la un Iactor de
agresiune tisular de natur intern sau extern. Este un proces complex la
nivelul tesutului conjunctiv vascularizat, caracterizat prin reactia vaselor
sanguine si acumularea extravascular de lichid si leucocite.
InIlamatia are scop protectiv, cu eIecte beneIice (ex. distrugerea
bacteriilor, ncapsularea unui abces pentru a preveni diseminarea germenilor,
etc.), uneori ns poate deveni duntoare (ex. reactii de hipersensibilizare,
producerea de Iibroze distorsionante, erodarea unor vase cu diseminare la
distant a germenilor, Iormarea de Iistule, perIorri de organe cavitare, etc.).
n raport cu durata, inIlamatia poate Ii clasiIicat n dou mari tipuri:
1. InIlamatia acut
2. InIlamatia cronic
Cele dou tipuri diIer nu numai prin durat, ci si prin elementele
celulare implicate n rspunsul inIlamator.
Un proces inIlamator este denumit dup denumirea tesutului interesat la
care se adaug suIixul ,it (inIlamatia meningelui-meningit, a apendicelui-
apendicit, etc.).

3.1 INFLAMAIA ACUT

InIlamatia acut reprezint reactia initial, de scurt durat (ore-zile) a
tesutului la un Iactor agresor. Se caracterizeaz printr-o faz vascular (dilatare
cu cresterea Iluxului sanguin si a permeabilittii vaselor), care are ca rezultat
exudarea din venule a lichidului plasmatic si a celulelor inIlamatorii, urmat de
o faz celular n care neutroIilele migreaz si se acumuleaz n Iocarul
inIlamator.
IndiIerent de agentul etiologic, rspunsul inIlamator este similar.
InIlamatia acut poate evolua spre rezolutie, supuratie (ex. abcesul),
organizare conjunctiv, sau transIormare n inIlamatie cronic.
Cauze
InIectii (bacterii, virusuri, etc.)
Reactii de hipersensibilizare
Agenti Iizici (traumatisme, radiatii, temperaturi crescute, sau sczute)
Substante chimice (acizi, baze, toxine bacteriene)
Necroza tisular
n ordinea producerii lor, procesele implicate n inIlamatia acut sunt:
1. vasoconstrictie reIlex, de scurt durat, urmat de vasodilatatie;
2. cresterea permeabilittii vasculare locale;
3. aIlux de leucocite (PMN) ;

35
4. aIlux de monocite-macroIage;
5. Iagocitoza;
6. eliberare extracelular de enzime din Iagocite.
Semnele cardinale ale unei inIlamatii acute, descrise de Celsus, sunt:
1. Rubor (roseat local) se datoreaz dilatrii (hiperemiei) vaselor
sanguine mici n aria aIectat (ex. roseata tegumentelor ntr-o arsur).
2. Calor (cresterea temperaturii locale, detectabil numai n zonele
periIerice ale corpului (ex. piele). Este consecinta vasodilatatiei cu
cresterea Iluxului sanguin (hiperemiei).
3. Tumor (tumeIiere local) rezult din acumularea exudatului n spatiile
extravasculare (edem local).
4. Dolor (durere) produs de compresiunea realizat de exudat asupra
terminatiilor nervoase, ca si prin actiunea unor mediatori chimici
(bradikinin, serotonin, prostaglandine);
La aceste patru semne, Virchow a adugat posibila aIectare a Iunctiei
tesutului lezat.

3.1.1 Modificrile vasculo-celulare n focarul inflamator acut
A. Modificri vasculare
Modificri de calibru vascular i de flux sanguin
Aceste modiIicri se produc la nivelul microcirculatiei (retea de
capilare ntre arteriole si venule). Capilarele sunt Ioarte nguste si Ir ptur
muscular la nivelul peretelui. Ptura muscular arteriolar Iormeaz sIinctere
precapilare care regleaz Iluxul sanguin n patul capilar. Acesta este n mod
normal intermitent, unele canale sanguine Iiind deschise (canale preIerentiale),
iar altele nchise.
ModiIicri ale microcirculatiei pot s se produc n mod Iiziologic (ex.
hiperemia muschilor scheletici la eIort). n situatia actiunii unui Iactor agresor,
va avea loc urmtoarea secvent de evenimente:
1. Vasoconstrictie reIlex, inconstant si pasager a arteriolelor.
2. Vasodilatatie (hiperemie activ) care, n raport cu intensitatea
agresiunii, poate dura de la 15 minute, la cteva ore. Vasodilatatia va
determina cresterea Iluxului sanguin n aria aIectat si ncetinirea
vitezei de circulatie a sngelui (staz). Cresterea permeabilittii
vasculare cu extravazarea de lichid bogat n proteine va determina
cresterea vscozittii sngelui si accentuarea stazei. Datorit stazei,
elementele Iigurate vor Ii redistribuite n curentul circulator. n mod
normal acestea circul n Iluxul axial, lsnd de-a lungul peretelui o
lam liber de plasm. n inIlamatie, elementele celulare circul de-a
lungul peretilor, Ienomen denumit marginaie leucocitar. Pe msura
accenturii stazei, leucocitele ncep s ruleze pe supraIata endotelial si
s adere la aceasta (pavimentare leucocitar), prim pas al procesului de
migrare a lor n spatiul extravascular.

36
Creterea permeabilitii vasculare
Cresterea permeabilittii vasculare reprezint procesul deIinitoriu al
inIlamatiei acute, avnd drept rezultat producerea exudatului inIlamator.
Vasele mici sunt tapetate de un singur strat de celule endoteliale care n
unele tesuturi Iormeaz un strat uniIorm continuu, iar n altele prezint zone mai
subtiate denumite fenestraii. AstIel, peretele vaselor mici actioneaz ca un
Iiltru care permite trecerea n tesut a apei si a substantelor solubile si blocheaz
trecerea macromoleculelor si a celulelor. Desi O
2
, CO
2
si unele substante
nutritive realizeaz acest proces prin diIuzie liber, majoritatea substantelor si a
lichidului sunt transIerate prin ultraIiltrare. n conditii Iiziologice, presiunea
hidrostatic (P
h)
nalt de la captul arteriolar, va Iorta apa s ias din vas, ea
rentorcndu-se intravascular la captul venular, unde presiunea hidrostatic
este sczut. Presiunea coloid-osmotic (Pc-o) ridicat n vas, Iavorizeaz si ea
acest proces.
n inIlamatia acut, prin cresterea Iluxului sanguin, presiunea
hidrostatic va Ii crescut, iar prin pierderea de proteine n spatiul extravascular
si presiunea coloid-osmotic intratisular va creste. Consecinta va Ii trecerea tot
mai accentuat a lichidului n spatiul extravascular. Initial, acest lichid este
srac n proteine (transudat produs sub inIluenta unei P
h
ridicate), ulterior
concentratia n proteine va creste prin cresterea permeabilittii vasculare.
Lichidul bogat n proteine extravazat intratisular este denumit exudat.
ModiIicrile permeabilittii vasculare se produc prin:
Formarea de pori n venule sub inIluenta unor mediatri chimici (histamin,
bradikinin, leucotriene, substanta P, s.a.). Porii sunt localizati intercelular sau
n apropierea jonctiunilor intercelulare si sunt determinati de contractia celulelor
endoteliale. Reorganizarea citoscheletului, sub actiunea interleukinei 1 (IL-1), a
Iactorului de necroz tumoral (TNF), interIeronului (IFN) sau hipoxiei,
poate si ea s conduc la contractia celulelor endoteliale si Iormarea porilor;
,pori pot s apar si prin Iormarea unor canale intracelulare (proces denumit
transcitoz).
Procesul descris reprezint rspunsul imediat tranzitoriu (caracteristic
reactiilor de hipersensibilitare tip I).
Agresiunea direct asupra endoteliului poate determina necroza si detasarea
acestuia (ex. n arsuri severe). Aceast reactie este denumit rspuns imediat
susinut.
Rspunsul prelungit ntrziat, apare dup 2 12 ore si dureaz ore-zile,
interesnd capilarele si venulele. Factorii cauzatori sunt diversi: eIect termic
moderat, radiatii UV, iradiere, reactii de hipersensibilizare tip IV.
AIectarea endotelial mediat de leucocitele care ader la endoteliu si
elibereaz enzime proteolitice sau radicali liberi de O
2
.
Extravazarea din vasele de neoIormatie, asa cum se ntmpl n tesutul
conjunctivo-vascular de neoIormatie (tesutul de granulatie) implicat n procesul
de reparare a plgilor. Acest tesut este umed datorit mugurilor vasculari care
rmn deschisi pn la diIerentierea celulelor endoteliale.
37
Formarea exudatului inIlamator este important deoarece acesta ajut la
diluarea agentului toxic sau iritativ, aduce anticorpi, complement si leucocite
pentru distrugerea agentilor biologici, Iactori chemotactici pentru atragerea de
noi celule de lupt. n acelasi timp, cresterea vscozittii sngelui poate Iavoriza
aglutinarea hematiilor si Iormarea de trombusi care, prin obliterare, ajut la
localizarea procesului inIlamator.
B. Modificri celulare
Acumularea de neutroIile n spatiul extravascular reprezint aspectul
histologic esential n inIlamatia acut. Stadiile prin care leucocitele ajung n
tesut sunt prezentate schematic mai jos, ele deIinind procesul denumit
extravazare sau leucodiapedez (Iig. 3.1):
1. n lumenul vascular se produc marginatia, apoi rularea si aderenta
leucocitelor la endoteliu;

2. traversarea peretelui vascular (diapedeza);

3. migrarea leucocitelor n tesut sub actiunea Iactorilor chemotactici.


1 2 3 4 5 6 7 8

Fig. 3.1. Diapedeza (dup Underwood 1992)
(1- circulatie axial normal; 2- celul endotelial; 3- adventice; 4- pericit;
5- marginatie leucocitar; 6- rulare si pavimentare; 7- traversarea peretelui;
8- deplasarea n tesut sub actiunea Iactorilor chemotactici)

Asa cum s-a mentionat, n conditiile scderii vitezei de circulatie si a
cresterii vscozittii sngelui, leucocitele se deplaseaz din curentul axial, n
zona periIeric (plasmatic), Ienomen denumit marginaie leucocitar. Ele
ruleaz si apoi ader la endoteliu astIel nct acesta devine acoperit cu
leucocite (pavimentare). Acest proces este observat numai n venule. n
continuare, leucocitele vor emite prelungiri denumite pseudopode, pe care le
inser n jonctiunile dintre celulele endoteliale si apoi traverseaz membrana
bazal pe care o lizeaz punctual prin secretie de colagenaze, prsind vasul. n
cursul acestei migrri celulele endoteliale nu sunt lezate, iar membrana bazal

38
va Ii autoreparat. NeutroIilele sunt primele celule care migreaz n aIara
vasului predominnd n inIiltratul inIlamator n primele 6-24 de ore, dup care
dispar prin apoptoz. Ele produc Iactori chemotactici pentru monocite (care
dup ce prsesc vasul sunt denumite macroIage sau histiocite). Acestea vor
nlocui neutroIilele n exudatul inIlamator. Exist si exceptii de la aceast
regul. AstIel, n inIlamatia produs de Pseudomonas, neutroIilele persist 2-4
zile, n inIlamatiile virale, celulele inIlamatorii caracteristice sunt limIocitele,
iar n reactiile de hipersensibilizare inIiltratul inIlamator este alctuit din
eozinoIile.
Aderenta la endoteliu si migrarea sunt inIluentate de legarea moleculelor
de adeziune (selectine, integrine, Iamilia de imunoglobuline ICAM-1, VCAM-
1) pe supraIata celulelor endoteliale si a leucocitelor. Mediatorii chimici
(chemoatractanti si unele citokine) aIecteaz acest proces prin modularea
exprimrii sau a avidittii de legare a acestor molecule de adeziune. Studiile
moleculare au permis identiIicarea urmtoarei succesiuni de evenimente:
- mediatorii chimici, prezenti la locul inIlamatiei, ampliIic expresia
selectinelor E si P, producnd activarea endotelial; leucocitele vor ncepe
s ruleze pe supraIata endotelial datorit unei aderente reduse, rezultat al
expresiei selectinelor;
- ulterior se produce o aderent Ierm a leucocitelor la endoteliu sub inIluenta
chemokinelor care cresc aviditatea de legare a integrinelor (activare
leucocitar);
- migrarea leucocitelor este mediat de interactiuni ntre ICAM-1/integrine si
PECAM-1 exprimate pe supraIata leucocitelor si celulelor endoteliale.
Chemotactismul
Este deIinit ca procesul prin care, dup prsirea vasului, leucocitele
migreaz n tesut ctre Iocarul inIlamator, Iiind directionate de ctre un gradient
chimic.
Substantele cu rol chemotactic pot Ii de origine exogen, sau endogen:
Ex.: substante exogene: produsii bacterieni
substante endogene: sistemul complement (n special C5a)
produsi ai cii lipooxigenatei (LTB4)
citokine (n special Iamilia chemokine-IL8)
Factorii chemotactici se leag la receptori membranari si determin
acumularea de calciu n citozol, care va actiona asupra elementelor contractile
responsabile de mobilitatea celular (deplasarea leucocitelor are loc prin
emiterea de pseudopode care contin actin si miozin). n plus, Iactorii
chemotactici determin si activarea leucocitar (cu productie de metaboliti ai
acidului arahidonic, eliberare de enzime lizozomale, modularea moleculelor de
adeziune).
Factori chemotactici pentru neutrofile:
- proteaze bacteriene;
-
C5a;

-
LTB4 si alti produsi ai acidului arahidonic.

39
Factori chemotactici pentru monocite-macrofage:
- C5a si C3a;
-
LTB4;

-
Substante bacteriene;

-
Componente ale neutroIilelor;

-
LimIokine (generate de limIocitele sensibilizate prin expunerea la
antigen);

-
Fibronectina.

Factori chemotactici pentru eozinofile:
EozinoIilele sunt atrase la locul reactiilor de hipersensibilizare imediat
(reactii anaIilactice), n unele reactii cu complexe imune si inIestri parazitare.
Factorul chemotactic pentru eozinoIile (ECF) este produs de mastocite,
bazoIile, limIocite sensibilizate.
Fagocitoza
Fagocitoza reprezint procesul prin care celulele Iagocitare (n special
PMN si macroIage) recunosc, inger si distrug particule solide strine (ex.
bacterii).
Fagocitoza se realizeaz n 3 trepte (Iig. 3.2):
1. recunoasterea si atasarea la particul;
2. ingestia particulei;

3. degradarea materialului Iagocitat.


Fig. 3.2. Fagocitoza (dup Cotran RS. et al. 1999)

Recunoaterea particulei de Iagocitat se realizeaz prin intermediul
receptorilor de supraIat care se ataseaz la opsoninele cu care este nvelit
aceasta. Opsoninele majore sunt:

40
- Iragmentul Fc al IgG (anticorpii legati la bacterii prin componentele
Fab prezint componenta Fc expus, iar neutroIilele au receptori pentru
aceasta);
- C3b (generat prin activarea complementului pe cale altern de ctre
lipopolizaharidele bacteriene, sau pe cale clasic de ctre anticorpii
legati la bacterii);
- colectinele.
Ingestia particulei se eIectueaz prin emiterea de extensii
citoplasmatice n jurul acesteia, cu Iormarea unei vacuole de digestie (Iagozom).
Acesta va Iuziona cu lizozomii Iormnd Iagolizozomul, n care se vor elibera
hidrolaze acide.
Degradarea materialului Iagocitat are loc prin:
1. Mecanisme O
2
dependente:
Activitatea bactericid este initiat de ctre oxidaza membranar prin
transIormarea oxigenului n peroxid de hidrogen; acesta se va combina cu
mieloperoxidaza (din lizozomii neutroIilelor) si cu ionii Cl
-
n Iagolizozom,
rezultnd combinatia cu cel mai puternic eIect bactericid. n timpul
metabolismului oxidativ se Iormeaz n plus si anioni peroxid (O
2
-
), radicali
hidroxil (OH
-
) si oxigen monovalent .
2. Mecanisme O
2
independente
Distrugerea bacteriilor poate Ii realizat si independent de prezenta
oxigenului, prin actiunea unor proteine precum:
- lizozimul care realizeaz distrugerea glicoproteinelor din peretele
bacterian;
-
proteinele cationice cu actiune tot pe peretele bacterian;

-
lactoIerinul.

Eliberarea n Iagolizozom

si a ionilor de hidrogen va crea un mediu cu
pH acid care suprim dezvoltarea bacteriilor.
Deversarea de enzime lizozomale din celule aIecteaz local tesuturile prin
proteoliz enzimatic (colagenaz, elastaz), activeaz FXII si atrage alte
leucocite; unii din compusii eliberati cresc permeabilitatea vascular, altii au
eIecte pirogene.
Mediatorii chimici ai inflamaiei
Procesul inIlamator acut se extinde ntr-o arie relativ restrns, ceea ce
sugereaz c de la nivelul tesuturilor aIectate se elibereaz substante chimice cu
rol n vasodilatatie, cresterea permeabilittii vasculare, migrarea leucocitelor si
chemotactism. Aceste substante au Iost denumite mediatori chimici.
1. Mediatori chimici eliberai de celule
Mediatorii chimici eliberati de celule pot Ii preIormati si stocati n
granulatii secretorii (histamina, serotonina) sau nou sintetizati (prostaglandine,
leucotriene, Iactor de activare plachetar, citokine, specii reactive de oxigen,
oxidul nitric).



41
Mediatori preformai
Proteinele vasoactive:
histamina: este stocat n principal n granulele mastocitelor, dar si n
bazoIile, eozinoIile, trombocite. Eliberarea sa este stimulat de componentele
sistemului complement C3a si C5a, de enzimele lizozomale ale neutroIilelor,
Iactori Iizici, reactii de hipersensibilizare tip I. EIectele sale constau n
vasoconstrictie tranzitorie, urmat de vasodilatatie, cresterea permeabilittii n
venele mici si venule, chemotactism pentru eozinoIile;
serotonina se gseste n mastocite si trombocite, la nivelul tractului
gastro-intestinal, SNC. Actiunile sale, asemntoare cu ale histaminei, sunt nc
incomplet elucidate. Are o puternic actiune vasoconstrictoare.
Enzimele lizozomale
Mediatori nou sintetizai
Acidul arahidonic i metaboliii si:
prostaglandinele (derivate din acidul arahidonic pe calea
ciclooxigenazei) sunt produse de numeroase celule, inclusiv cele endoteliale si
inIlamatorii. Sinteza lor poate Ii inhibat de medicamentele antiinIlamatorii ne-
steroidiene (ex. aspirina). Au actiuni multiple:
- unele potenteaz cresterea permeabilittii vasculare indus de alti
compusi;
-
altele (PGD; PGF
2
) sunt vasodilatatoare, dar si vasoconstrictoare;

-
PGE
2
si PGI
2
(prostaciclina) au eIect vasodilatator si potenteaz eIectele
histaminei;

-
PGI
2
inhib agregarea plachetar, n timp ce PGA
2
(tromboxanul), PGG
si PGH o stimuleaz.

leucotrienele (derivate din acidul arahidonic pe calea lipooxigenazei) sunt
produse n special de neutroIile. Au urmtoarele actiuni:
- sunt Iactori chemotactici (LTB4 pentru PMN si monocite);
-
au eIecte vasculare: LTC4, LTD4, LTE4 produc cresterea
permeabilittii vasculare, actiunea lor Iiind de 1000x mai intens ca a
histaminei; pot determina bronho si vasoconstrictie.

-
SRS-A (slow reacting substance oI anaphylaxis) este un amestec de
LTC4, LTD4, LTE4 Iiind implicat n reactiile de hipersensibilizare tip
I. Se gseste n mastocite, dar poate Ii produs si de PMN, macroIage.
Determin vasoconstrictie si bronhoconstrictie, cresterea permeabilittii
vasculare cu accentuarea edemului inIlamator.

> Limfokinele sunt substante biologic active produse de limIocitele T n
timpul reactiilor imune, n special mediate celular. Au actiuni multiple:
- Iactori chemotactici: MCF (pentru macroIage), NCF (pentru neutroIile),
ECF (pentru eozinoIile), BCF (pentru bazoIile);
-
Iactor de inhibare a migrrii macroIagelor (MIF) care determin oprirea
acestora la locul inIlamatiei;

42
-
Iactor de activare a macroIagelor (MAF) care stimuleaz cresterea
macroIagelor, multiplicarea organitelor lor si ampliIicarea continutului
de enzime hidrolitice;

-
interleukina 1 (IL-1) produs de macroIage, este necesar producerii de
interleukin 2 (IL-2) de ctre limIocitele T stimulate de antigen. Ea
determin proliIerarea limIocitelor T activate. Face parte din Iamilia
citokinelor care cuprinde limIokine (produse de limIocitele T) si
monokine (produse de macroIage). Chemokinele sunt si ele citokine, cu
rol n chemotactism;

-
interIeronii care sunt glicoproteine importante prin propriettile lor
antivirale si antitumorale.

> Substanele leucocitare, ca proteazele, enzimele hidrolitice, proteinele
cationice, sunt activatoare ale inIlamatiei.
> Factorul de activare a plachetelor poate Ii produs de numeroase celule:
plachete, bazoIile, PMN, celule endoteliale. Are urmtoarele actiuni:
- stimuleaz plachetele;
-
vaso si bronhoconstrictie;

-
n concentratie redus: vasodilatatie si cresterea permeabilittii;

-
Iavorizeaz aderenta leucocitar, degranularea, este Iactor chemotactic.

> Oxidul nitric produs de macroIage si celulele endoteliale, este citotoxic si
determin cresterea permeabilittii, vasodilatatie, chemotactism.
2. Mediatori chimici plasmatici
Plasma contine 4 sisteme enzimatice n cascad: sistemul complement,
sistemul kininic, sistemul de coagulare si sistemul Iibrinolitic. Acestea sunt n
interrelatie si produc variati mediatori implicati n inIlamatie.
Sistemul complement este constituit din 9 proteine plasmatice (20
mpreun cu produsele de clivaj). Punctul critic pentru actiunile biologice ale
sistemului complement este activarea sau clivajul C3 la C3a, care se poate
produce n dou moduri:
1. calea clasic, n care complexele Ag-Ac circulante activeaz sistemul si
genereaz C3a si C5a;
2.
calea altern, n care stimuli ne-imuni (ex. endotoxine bacteriene) activeaz
sistemul, clivnd C3. Complementul este activat si de produsii sistemului
kininic si Iibrinolitic, ca si de enzimele eliberate de celule n tesuturi
necrozate.

Actiuni:
- C3a si C5a sunt Iactori chemotactici pentru PMN si cresc
permeabilitatea vascular determinat de histamina eliberat din
mastocite;
-
dup activarea cascadei, combinatia C5, C6, C7 are proprietti
chemotactice pentru neutroIile; C5,6,7,8,9 au activitate citolitic
(secvena de atac membranar);

-
C4b, C2a, C3b actioneaz ca opsonine Iavoriznd Iagocitoza de ctre
macroIage.

43
Sistemul kininic: kininele sunt peptide Iormate din 9-11 aminoacizi.
Bradikinina reprezint cel mai important Iactor de permeabilitate vascular.
Activarea sistemului kininic este realizat de Iactorul de coagulare XII
(Hageman), la rndul su activat cnd plasma vine n contact cu colagenul,
proteine de membran bazal sau endotoxine (Iig. 3.3). Bradikinina determin si
contractia Iibrelor musculare netede si este un mediator al durerii (semn
cardinal n inIlamatia acut).

FXII activat



Prekalicrein Kalikrein



Plasmin Kininogen




Bradikinin alte kinine


Fig. 3.3. Activarea sistemului kininic

Sistemul de coagulare este responsabil pentru conversia
Iibrinogenului n Iibrin, element major al exudatului inIlamator. FXII activat
poate activa coagularea, sistemul kininic si Iibrinolitic, toate aceste sisteme Iiind
n interrelatie (Iig. 3.4).

F XII
(activeaz)




Sist. kininic sist. Iibrinolitic sist. de coagulare
(degradare)
kinine plasmina Iibrina


sist. complement


activarea complementului

Fig. 3.4. Interrelaia ntre sistemul complement, kininic i fibrinolitic
44
Trombina determin proliIerarea Iibroblastelor si cresterea aderentei
leucocitare. F Xa este implicat n cresterea permeabilittii vasculare.
Sistemul fibrinolitic, prin plasmin, realizeaz liza Iibrinei n produsi
care pot avea eIecte locale asupra permeabilittii vasculare.

3.1.2. Celulele implicate n procesul inflamator
Polimorfonuclearele neutrofile
Sunt celulele caracteristice inIlamatiei acute, componente ale exudatului
purulent. Au un nucleu polilobat si granulatii citoplasmatice care se coloreaz
cu coloranti neutri. n microscopia electronic aceste granulatii sunt electron
dense reprezentnd lizozomi care contin mieloperoxidaz, hidrolaze acide,
proteaze, lizozim, proteine cationice. NeutroIilele sunt primele celule care ajung
n Iocarul inIlamator acut prin diapedez si chemotactism. Rolul lor principal
este Iagocitoza si distrugerea bacteriilor prin mecanisme O
2
dependente si O
2
independente.
Bazofilele sunt celule cu granulatii albastre n citoplasm (n coloratia
Wright) care contin histamin, heparin, SRS-A. Au rol n reactiile de
hipersensibilizare imediat (determinnd prin eliberarea de histamin si alte
substante vasoactive, reactii anaIilactice la persoane susceptibile) si n reactiile
de hipersensibilizare ntrziat (ex. dermatita de contact).
Eozinofilele sunt celule cu nucleu bilobat si granulatii care se
coloreaz n rosu cu eozin. Acestea contin enzime hidrolitice (histaminaz,
Aril SulIataz-B care inactiveaz SRS-A, Proteina bazic major). Sunt crescute
n sngele periIeric (eozinoIilie) n alergii si inIestri parazitare. Pot Ii localizate
si intratisular la locul unor reactii de hipersensibilizare pe care le pot stopa.
EozinoIilele au o Iunctie Iagocitar minor. Ele sunt atrase n Iocarul inIlamator
de Iactorul chemotactic pentru eozinoIile, eliberat de mastocitele Ig E-
sensibilizate din reactiile anaIilactice.
Mastocitele sunt celule care morIo-Iunctional se aseamn cu
bazoIilele. Spre deosebire de bazoIile (care sunt prezente n sngele periIeric si
la locul inIlamatiilor), mastocitele sunt celule ale tesutului conjunctiv
identiIicate n apropierea vaselor sanguine mici. n citoplasm prezint
granulatii care se coloreaz metacromatic cu coloranti bazici si care contin
histamin, heparin, SRS-A eliberate n reactiile de hipersensibilizare tip I. Ele
produc si ECF. Eliberarea histaminei poate Ii produs de orice agent inIlamator
(agenti Iizici, medicamente, Ig, C3a, C5a, proteine cationice).
Macrofagele Iac parte din sistemul Iagocitelor mononucleate extins n
tot corpul. Provin din monocitele sanguine (cu origine n mduva hematogen)
care au prsit vasele trecnd n tesuturi. n componenta acestui sistem sunt
cuprinse: macroIagele alveolare pulmonare, macroIagele pleurale si peritoneale,
celulele KupIIer din Iicat, histiocitele din tesutul mezenchimal si conjunctiv,
celulele mezangiale din rinichi, macroIagele Iixe si mobile din ganglionii
limIatici, splin, mduv hematogen. MacroIagele au Iunctii multiple:
45
1. Iagociteaz att microorganisme, ct si resturile tisulare necrotice pe care le
vor distruge prin echipamentul lor enzimatic (proteinaze, hidrolaze acide,
lizozim, mieloperoxidaz). Actiunea lor este deosebit de eIicient mpotriva
microorganismelor intracelulare sau ncapsulate. Fagocitoza este Iacilitat
de opsonizarea microorganismelor, macroIagele prezentnd receptori pentru
Iragmentul Fc al IgG si pentru C3b.
2. au Iunctii imune importante, Iiind implicate n:
- activarea limfocitelor T: ele proceseaz antigenul si l prezint
limIocitelor T n asociere cu complexul major de histocompatibilitate,
Ienomen necesar sensibilizrii si activrii acestora; produc IL-1 care
stimuleaz limIocitele T s produc IL-2 care va determina activarea
complet si proliIerarea celulelor T;
- activarea limfocitelor B: aceasta necesit IL-1 care este secretat de
macroIage si este ajutat de limIocitele T helper-inductor, celule care
proliIereaz la semnalul IL-2 (indus de IL-1);
- activarea macrofagelor: limIocitele T activate, determin la rndul lor
mobilizarea si activarea macroIagelor prin limIokine. Desi activarea
este imunologic speciIic, macroIagele vor actiona ulterior indiIerent de
stimulul antigenic. Prin eliberarea de enzime, macroIagele particip la
distructiile tisulare si prelungirea reactiei inIlamatorii.
3. alte Iunctii:
- Iunctie secretorie: IL-1, Iactor de stimulare a coloniei si Iactor de
necroz tumoral (TNF), -interIeron, precursori ai prostaglandinelor;
- Iunctie n procesele de reparare si vindecare: ndeprteaz resturile
celulare prin Iagocitoz, stimuleaz proliIerarea Iibroblastelor.
Limfocitele sunt implicate n toate tipurile de inIlamatii.
1. LimIocitele T populeaz ariile paracorticale ale ganglionilor limIatici,
reprezentnd 70 din limIocitele periIerice. Dup markerii de diIerentiere
celular pe care i exprim, exist mai multe subseturi: limIocite T helper
(supresor si inductor), limIocite T supresor si limIocite citotoxice. n inIlamatie
au roluri multiple:
- elibereaz limIokine;
- lizeaz celule tint (important n inIectii virale si respingerea greIelor);
- sunt implicate n reactiile de hipersensibilizare ntrziat;
- activeaz si atrag macroIagele ampliIicnd rspunsul local.
2. LimIocitele B se gsesc n ariile corticale periIerice ale ganglionului
limIatic, n centrii germinali si Ioliculii secundari. Reprezint 15 din
limIocitele circulante. Contin gene care codiIic pentru lanturi usoare si lanturi
grele de Ig. Au receptori antigenici si receptori pentru Iragmentul Fc al IgG,
pentru C3b si C3d. Se pot diIerentia n plasmocite productoare de Ig.
n inIlamatie au urmtoarele Iunctii :
- produc anticorpi care neutralizeaz toxinele bacteriene;
- IgG au rol de opsonine Iavoriznd Iagocitoza de ctre macroIage;
46
- anticorpii speciIici pentru antigenele de supraIat ale bacililor G(-)
determin bacterioliz n prezenta complementului.
3. Celulele nule, n marea lor majoritate sunt reprezentate de celulele NK
(natural killer). Ele sunt citotoxice n mod nespeciIic (spre deosebire de
limIocitele K citotoxice). Au urmtoarele Iunctii:
- aprare n inIectii virale si dezvoltarea tumorilor;
- reactii de rejet n transplantul de mduv.
Celulele K au receptori pentru Iragmentul Fc al IgG si sunt capabile s
lizeze celulele ,tint nvelite cu anticorpi speciIici (citotoxicitate mediat
celular dependent de anticorpi).
Celulele K activate de limfocite (LAK) se aseamn cu celulele NK, dar au o
mai mare variabilitate de celule ,tint. Ele devin citotoxice sub actiunea IL-2
(limIokina care autoactiveaz limIocitele T).

3.1.3. Aspectele morfologice ale inflamaiei acute
InIlamatia acut este caracterizat prin Iormarea exudatului inIlamator.
n raport cu aspectul acestuia, se descriu mai multe tipuri de inIlamatie acut:
1. Inflamaia seroas
Este caracterizat printr-un exudat bogat n component lichidian cu
continut nalt de proteine si rare celule inIlamatorii (PMN). Exudatul seros
apare n inIlamatii usoare sau la debutul unor procese inIlamatorii. Lichidul
provine din vasele sanguine congestionate (ex. veziculele din arsuri sau din
inIectii virale cum este cea herpetic) sau prin secretia celulelor mezoteliale la
nivelul cavittilor seroase (ex. peritonit, pleurit, pericardit, sinovit acute,
seroase). n meningitele virale, exudatul care se acumuleaz n LCR este tot de
tip seros.
2. Inflamaia cataral
Este o inIlamatie proprie mucoaselor cu glande mucosecretorii,
exudatul Iiind bogat n mucus (ex. rinita din rceala banal, bronsita cataral,
enterite). Prin suprainIectie exudatul poate deveni muco-purulent.
3. Inflamaia fibrinoas
Se particularizeaz printr-un continut ridicat de Iibrinogen n exudatul
inIlamator, care va precipita Iormnd retele de Iibrin. Se produce n agresiuni
mai importante, asociate cu o permeabilitate vascular crescut (cnd molecule
mari ca Iibrinogenul pot trece extravascular). InIlamatiile pleurale sau
pericardice sunt deseori de acest tip, depozitele de Iibrin cenusii, rugoase,
dnd aspectul descris ca 'limb de pisic, sau 'Ielii de pine cu unt dezlipite.
Microscopic, n coloratia H&E, Iibrina apare sub Iorma unei retele intens
eozinoIile, n ochiurile creia se identiIic neutroIile. n evolutie, se poate
obtine rezolutie prin liza retelelor (Iibrinoliz) si activitatea macroIagelor sau, n
cazul n care aceasta nu se produce, are loc organizarea conjunctiv prin
activitatea Iibroblastelor si proliIerarea vaselor sanguine (ex. ntr-o pericardit
reumatismal exudatul Iibrinos organizat conjunctiv poate determina sudarea
celor dou Ioite pericardice prin punti conjunctive, sechel deIinitiv cu
47
consecinte grave asupra mecanicii cordului concretio cordis).
4. Inflamaia membranoas
Este deIinit ca un tip de inIlamatie acut Iibrinoas n care o supraIat
epitelial este acoperit cu membrane cenusii, detasabile, constituite din Iibrin,
celule epiteliale descuamate si celule inIlamatorii (ex. laringita, sau Iaringita
diIteric produse de inIectia cu Corvnebacterium diphteriae).
5. Inflamaia pseudomembranoas
Este tot un tip de inIlamatie Iibrinoas n care, pe supraIete epiteliale, se
produc depozite Ioarte aderente, compuse de Iibrin si celule inIlamatorii.
ncercarea de detasare a lor determin ulceratii superIiciale. Acest aspect este
observat n colita pseudomembranoas produs de Clostridium difficile, de
obicei urmare a tratamentelor cu antibiotice cu spectru larg care perturb Ilora
intestinal normal.
6. Inflamaia hemoragic
Este o inIlamatie care presupune o agresiune vascular important, sau
asocierea cu o depletie de Iactori de coagulare si n care exudatul este bogat n
hematii. Exemplesunt: pneumonia gripal, pancreatita acut (n care se produce
o distructie enzimatic a peretilor vasculari), septicemia meningococic
(datorit coagulrii intravasculare diseminate).
7. Inflamaia necrotizant (gangrenoas)
Este o inIlamatie acut asociat cu necroz tisular. Poate Ii descris Iie
la nivelul segmentelor periIerice necrozate datorit arteriopatiilor obliterante,
cnd se suprapune o inIectie cu germeni anaerobi (gangren umed), Iie la
nivelul unor organe, cnd exudatul abundent determin prin acumulare si
compresiune, obstructia vaselor sanguine, cu tromboza acestora si necroz
septic (ex. apendicit gangrenoas, colecistit gangrenoas, ambele cu risc
mare de perIorare).
8. Inflamaia purulent (supurat)
Exudatul inIlamator contine numeroase PMN integre si alterate, resturi
tisulare licheIiate, lichid si colonii microbiene. Acest tip de exudat este denumit
puroi, iar microorganismele responsabile, piogene (ex. Stafilococul auriu). n
evolutie, puroiul poate Ii circumscris de un perete reprezentat initial de o barier
de Iibrin care va Ii colonizat de muguri vasculari si Iibroblaste (membrana
piogen) si care ulterior, prin organizare conjunctiv, se transIorm ntr-un tesut
Iibros matur (capsul conjunctiv). n aceast situatie, inIlamatia purulent
devine localizat, Iiind denumit abces. Alteori ns, cnd microorganismele
produc enzime care Iaciliteaz diseminarea si mpiedic Iormarea unei bariere,
inIlamatia purulent are aspect diIuz, nedelimitat, Iiind denumit inflamaie
flegmonoas (ex. Ilegmon Iesier, apendicit Ilegmonoas). La nivelul
meningelui, bacteriile piogene vor determina o inIlamatie purulent cu aspect
diIuz (leptomeningita purulent). Acumularea puroiului la nivelul unui organ
cavitar poart denumirea de empiem (ex. empiem apendicular, vezicular).

48
3.1.4. Efectele inflamaiei acute
1. Efecte sistemice
- cresterea temperaturii (pirexia, Iebra) se datoreaz unor produsi ai PMN si
macroIagelor (pirogeni endogeni) care actioneaz asupra centrului termo-
reglator din hipotalamus;
- simptome generale: inIluentarea strii generale, anorexie, greturi;
- modiIicri hematologice: cresterea VSH, leucocitoz (neutroIilie n inIlamatii
piogene, eozinoIilie n inIlamatii alergice si inIestri parazitare, limIocitoz n
inIectii virale, monocitoz n mononucleoza inIectioas), anemie (prin pierdere
de snge n exudatul inIlamator, hemoliz, sau depresia mduvei hematogene n
boli cronice);
- adenopatii si limIadenite n ganglionii de drenaj;
2. Efecte locale
Acestea sunt de obicei beneIice (ex. anihilarea microorganismului,
mpiedicarea diseminrii, etc.), dar pot Ii si negative.
Efecte pozitive
- dilutia toxinelor prin Iormarea exudatului si Iavorizarea drenajului limIatic;
- cresterea permeabilittii vasculare va permite anticorpilor s ajung la locul
inIlamatiei (unde pot produce liza unor agenti sau Iavorizeaz Iagocitoza prin
opsonizare); Iibrinogenul extravazat precipit n Iibrin care Iormeaz bariere n
calea extinderii procesului inIlamator;
- exudarea permite aportul substantelor nutritive si a oxigenului (necesare
leucocitelor), ca si a substantelor medicamentoase;
- antigenele drenate limIatic pot ajunge n ganglioni si s stimuleze rspunsul
imun;
- PMN si macroIagele vor anihila agentul cauzal; n plus, macroIagele vor
curta locul si vor permite astIel procesul de vindecare.
Efecte negative:
- prin eliberarea de enzime lizozomale se produc si eIecte nedorite ca digestia
tesutului normal;
- un edem inIlamator important poate avea consecinte grave (ex. edemul glotic
ntr-o reactie alergic poate obstrua cile respiratorii producnd asIixie si chiar
deces);
- uneori rspunsul inIlamator poate Ii neadecvat (ex. n astmul alergic).

3.1.5. Evoluia inflamaiei acute
n absenta unor conditii adverse, inIlamatia acut evolueaz spre
rezolutie (Iig. 3.5)
1. Rezoluia: presupune revenirea morIo-Iunctional a tesutului la normal.
Este conditionat de :
- o aIectare tisular ct mai redus;
49
- localizarea inIlamatiei ntr-un tesut cu capacitate regenerativ; n
tesuturile care nu pot regenera, vor rmne sechele deIinitive (ex. SNC,
miocard);
- neutralizarea ct mai rapid a agentului cauzator;
- ndeprtarea rapid a exudatului.





(agent persistent)



(exudat excesiv) (necroz extins)








evacuarea puroiului (pe ci naturale, sau nou Iormate)

Fig. 3.5. Posibiliti de evoluie n inflamaia acut

2. Supuraia semniIic Iormarea puroiului cu producerea unui abces.
Anticorpii si antibioticele au acces diIicil si limitat n cavitatea
abcesului (ex. o osteomielit acut se trateaz Ioarte greu), Iiind necesar
interventia chirurgical de drenaj. n timp, peretele abcesului devine gros, Iibros
(abces cronic). Uneori puroiul poate Ii sterilizat (ex. un piosalpinx se transIorm
n hidrosalpinx), alteori, prin comunicare cu o cale preIormat, poate Ii eliminat
(ex. un abces pulmonar se poate descrca ntr-o bronsie, continutul Iiind evacuat
prin vomic). n unele cazuri pot s se Iormeze ci de drenaj care s realizeze
comunicarea abcesului cu o supraIat mucoas sau cu supraIata tegumentelor
(traiect sinusal, tapetat de tesut de granulatie). Cnd un astIel de traiect uneste
dou supraIete mucoase, sau o supraIat mucoas cu tegumentele, poart
denumirea de Iistul. AstIel de traiecte apar n special n prezenta unor corpi
strini care nu pot Ii ndeprtati de macroIage. Pentru vindecare este necesar
interventia chirurgical cu eliminarea traiectului si a corpului strin.
Abcesul se poate vindeca prin organizare conjunctiv, rezultnd o
cicatrice.
3. Organizare conjunctiv
Vindecarea prin organizare conjunctiv (Iibroz) se produce:
- dup distructii tisulare importante;
- n tesuturi Ir capacitate regenerativ;
Inflamaie acut
Rezoluie Supuraie Reparare, organizare
Inflamaie cronic Fibroz
50
- cnd exudatul este bogat n Iibrin care nu este lizat.
4. Progresia spre inflamaie cronic
Cnd agentul etiologic al inIlamatiei acute nu poate Ii ndeprtat, se
poate produce evolutia spre inIlamatie cronic. Cel mai Irecvent ns, o
inIlamatie cronic are acest caracter chiar de la debut.

3.2. INFLAMAIA CRONIC

InIlamatia cronic reprezint un proces inIlamator de lung durat n
care predomin limIocitele, plasmocitele si macroIagele, asociat cu distructii
tisulare si ncercare de vindecare prin Iibroz. De obicei este primar, uneori
ns poate urma unei inIlamatii acute (cel mai Irecvent de tip purulent). AstIel,
dac un abces este localizat proIund si nu dreneaz (sau dreneaz insuIicient),
va dezvolta un perete gros Iormat din tesut de granulatie si tesut Iibros (abces
cronic). Puroiul din interior va Ii organizat conjunctiv.
InIlamatia cronic primar poate s se produc n urmtoarele
circumstante:
1. Rezistenta agentului inIectios la Iagocitoz si distructie intracelular,
rezultnd o inIectie persistent (ex. unii bacili ca b. Koch, Treponema pallidum;
Iungi; virusuri). Uneori rspunsul inIlamator are aspect speciIicinIlamatie
granulomatoas.
2. Expunere prelungit la agenti potential toxici, de natur exogen sau
endogen (reactii de corp strin):
- materiale exogene: cristale de siliciu, azbest, materiale de sutur, etc.
- materiale endogene: tesut adipos necrozat, Iragmente osoase, cristale de
acid uric, etc.
3. Reactii autoimune (autoanticorpi care determin o reactie imun
autoperpetuat). Exemple: tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid, LES, etc.
4. Etiologie necunoscut: colita ulcerat, boala Crohn, sarcoidoza.
5. Respingerea transplantului presupune tot o reactie inIlamatorie cu
celule mononucleate.
Dup cum reiese si din deIinitie, inIlamatia cronic este caracterizat
prin trei procese cu evolutie concomitent:
- inIiltratul cu celule mononucleate (limIocite, plasmocite, macroIage) care
reIlect o reactie persistent la agresiune;
- distructia tisular (n mare parte datorat celulelor inIlamatorii);
- repararea prin nlocuire cu tesut conjunctiv (tesut de granulatie si n Iinal
Iibroz).
Aspecte macroscopice
Cele mai Irecvente aspecte macroscopice sunt:
- ulceratie cronic (ex. ulcerul peptic cronic gastro-duodenal reprezint o
pierdere de substant cu caracter penetrant care dezvolt la baz tesut de
granulatie si tesut Iibros);
- abcesul cronic;
51
- ngrosarea Iibroas a peretelui unui organ cavitar n prezenta inIiltratului
inIlamator cronic (ex. colecistit cronic);
- inIlamatie cronic parenchimatoas cu dezvoltarea Iibrozei si distorsionarea
arhitecturii organului respectiv (ex. Iibroze pulmonare, ciroz hepatic).
Aspecte microscopice
InIiltratul celular n inIlamatia cronic este constituit din macroIage,
limIocite, plasmocite si uneori rare eozinoIile.
Macrofagele
MacroIagul este celula cu rol principal. MacroIagele Iac parte din
sistemul Iagocitelor mononucleate, care cuprinde macroIagele si histiocitele
tisulare (ex. macroIagele alveolare, celulele KuppIer din Iicat, macroIagele din
splin, ganglion limIatic, probabil osteoblastele, etc.). Monocitele sanguine sunt
celulele precursor cu origine n mduva hematogen; ele au o viat scurt si prin
extravazare se transIorm n macroIage tisulare (cu viat lung, de mai multe
luni de zile).
n inIlamatia acut, macroIagele migreaz relativ precoce, dup 48 ore
reprezentnd componentul principal al exudatului. n plus Iat de Iagocitoz,
macroIagele au proprietatea de a Ii activate, situatie n care capacitatea lor de a
distruge microorganismele se ampliIic. Activarea poate Ii declansat de
citokine (IFN) secretate de limIocitele sensibilizate, endotoxine bacteriene,
Iibronectin.
Dup activare, macroIagele pot secreta numerosi produsi biologic
activi, care sunt implicati si n distructia tisular, proliIerarea vascular sau
dezvoltarea Iibrozei. Spre deosebire de inIlamatia acut unde macroIagele
dispar, n inIlamatia cronic ele persist timp ndelungat prin mai multe
mecanisme:
- recrutare permanent a monocitelor din circulatie sub actiunea moleculelor
de adeziune si a Iactorilor chemotactici pentru macroIage: C5a, chemokine
secretate de nssi macroIagele activate si de limIocite, unii Iactori de
crestere (PDGF, TGF), Iragmente din degradarea colagenului si a
Iibronectinei;
- proliIerare local a macroIagelor dup prsirea vasului (ex. n plci de
aterom);
- imobilizarea macroIagelor (sub actiunea MIF-Iactor de imobilizare a
macroIagelor sau a lipidelor oxidate).
Prin propriettile sale, macroIagul este esential pentru aprare, dar dac
activarea nu se realizeaz oportun, el poate participa la distructia tisular, proces
deIinitoriu pentru inIlamatia cronic.
Limfocitele
LimIocitele sunt mobilizate n reactiile imune umorale si celulare, dar si
n inIlamatii ne-imune. n inIlamatia cronic ele sunt n inter-relatie cu
macroIagele; astIel, limIocitele activate secret limIokine ca IFN care
stimuleaz macroIagele, acestea la rndul lor secretnd citokine cu rol n
stimularea limIocitelor (Iig. 3.6)
52

Fig. 3.6. Interrelaiile celulare n inflamaia cronic (dup Underwood 1992)
(LT- limIocit T; LB- limIocit B; MIF- Iactor de inhibare a migrrii;
sgeat nentrerupt - cale de diIerentiere; sgeat ntrerupt - interrelatii celulare)


Plasmocitele
Sunt celulele care Iormeaz anticorpi speciIici mpotriva agentilor
patogeni sau chiar mpotriva unor componente tisulare.
Eozinofilele
Sunt celule implicate n reactiile imune mediate de Ig E si n inIestrile
parazitare. Ele contin Proteina Bazic Major, o protein cationic toxic pentru
paraziti, dar care produce si distructia celulelor epiteliale.
n unele Iorme de inIlamatie cronic pot apare si PMN, desi, asa cum
s-a vzut, ele sunt caracteristice inIlamatiei acute (ex. osteomielita cronic).

3.2.1. Aspecte morfologice
1. Inflamaia cronic nespecific
Se caracterizeaz prin acumulare diIuz de macroIage si limIocite la locul
aIectat. MacroIagele stimuleaz proliIerarea Iibroblastelor cu producerea
Iibrozei care nlocuieste parenchimul normal. Numeroase boli sunt asociate cu
53
tablou inIlamator cronic, aspectul morIologic variind cu localizarea procesului
(ex. glomeruloneIrit cronic, hepatit cronic, ulcer peptic cronic, etc.).
2. Inflamaia granulomatoas
Reprezint un tip distinct de reactie inIlamatorie cronic n care celula
dominant este macroIagul activat si care se caracterizeaz prin Iormarea
granuloamelor. Geneza lor este strns legat de reactiile imune. Granulomul
este un agregat micronodular de macroIage care sunt transIormate n celule
epitelioide si celule gibante multinucleate, nconjurate de o coroan de limIocite
(uneori si plasmocite).
Celulele epitelioide sunt denumite astIel datorit asemnrii
morIologice cu celulele epiteliale. Sunt celule alungite, cu limite neclare,
citoplasm eozinoIil si nuclei veziculosi, distribuite n agregate cu aspect de
pavaj asemntor unui epiteliu scuamos. Ele au o activitate Iagocitar redus,
dar prezint Iunctii secretorii.
Celulele gigante multinucleate apar prin Iuzionarea macroIagelor.
Formarea lor pare accidental, cnd mai multe macroIage ncearc simultan s
Iagociteze o anumit particul, situatie n care membranele lor Iuzioneaz,
celulele unindu-se. Procesul este mai Irecvent n prezenta particulelor
nedigerabile ca bacilii Koch, substante minerale (ex. siliciu), corpi strini.
Celulele gigante au capacitate Iagocitar redus, Iunctiile lor Iiind nc
necunoscute. Sunt celule de talie mare (D40-50m), cu citoplasm abundent,
eozinoIil si nuclei multipli. Acestia sunt dispusi periIeric (n coroan sau n
potcoav) n celulele gigante tip Langhans, sau au o dispozitie dezordonat n
celul, n cazul celulelor de corp strin.
Exist dou tipuri de granuloame:
- Granulom de corp strin, determinat de prezenta n tesut a unor particule inerte.
- Granuloame imune, n geneza crora se identiIic doi Iactori:
prezenta de microorganisme nedigerabile (ex. bacilul tuberculos);
imunitatea mediat celular la agentul cauzal (produsi ai limIocitelor
T activate, ca IFN, sunt importanti n transIormarea macroIagelor
n celule epitelioide si celule gigante multinucleate).
Din punct de vedere etiologic inflamaiile granulomatoase pot
fi clasificate astfel:
Granuloame infecioase:
bacterii: Myc. Tuberculosis... Tuberculoz
Myc. Leprae...... Lepra
Tr. Pallidum...... SiIilis
Bacili (G-)...... Boala zgrieturii de pisic
Actinomzces israeli.... Actinomicoza
paraziti: Toxoplasma gondii... Toxoplasmoza
Helminti....... Cisticercoza
Iungi: Candida albicans...... Candidomicoza
Histoplasma capsulatum... Histoplasmoza
Aspergillus...... Aspergiloza
54
Granuloame de corp strin:
corpi strini exogeni: talc, siliciu, materiale de sutur, uleiuri;
corpi strini endogeni: keratin, tesut adipos necrozat, cristale de colesterol,
urati.
Medicamente
granuloame hepatice dup administrare de allopurinol, Ienilbutazon,
sulIonamide.
Etiologie necunoscut
Sarcoidoza;
Boala Crohn;
Granulomatoza Wegener.

3.2.2. Inflamaia tuberculoas
Etiopatogenie
InIlamatia tuberculoas este determinat de Mvcobacterium
tuberculosis tip uman sau tip bovin. Tipul uman se transmite pe cale aerogen,
rezervorul de inIectie Iiind bolnavii cu tuberculoz pulmonar. Mai rar, boala se
poate transmite pe cale digestiv, cu localizare la nivel amigdalian sau intestinal
(prin nghitirea bacilului din praIul contaminat sau a bacilului tip bovin din
laptele vacilor cu mastit tuberculoas). Prin pasteurizarea laptelui acest pericol
este actual evitat.
Dup dou sptmni de la momentul inIectant se instaleaz imunitatea
mediat celular la tuberculoprotein. Evolutia ulterioar va depinde de starea de
hipersensibilizare care, desi reprezint un mecanism protectiv, are si eIecte
agresive pentru tesuturi. Totusi, dac nu ar exista un rspuns imun,
multiplicarea bacililor ar continua necontrolat.
Modificri morfologice
La poarta de intrare n tesut, n prima zi se produce o reactie minor, cu
aIlux de PMN, care va dispare rapid. n urmtoarele zile migreaz macroIage
cu origine n monocitele sanguine; acestea vor Iagocita bacilii Ir ns a-i putea
distruge. Dup aproximativ 10 zile apar limIocite, iar macroIagele, tot mai
numeroase, se agreg Iormnd un mic nodul - granulomul macroIagic.
MacroIagele se transIorm n celule epitelioide, iar n portiunea central a
granulomului, prin Iuzionare, vor apare celule gigante multinucleate de tip
Langhans. n jurul acestor microagregate se acumuleaz o coroan de limIocite
activate. Leziunea rezultat este denumit tubercul si devine vizibil cu ochiul
liber dup aproximativ 3 sptmni.
Pe msura mririi granulomului, celulele epitelioide si celulele gigante
din centru se vor necroza rezultnd un material omogen, eozinoIil, Ir
structur. Dac necroza este de dat recent, se mai pot observa resturi de
nuclei. AstIel, granulomul va prezenta central necroz, iar n jurul acesteia,
celule epitelioide, celule gigante multinucleate tip Langhans, iar la periIerie o
coroan de limIocite speciIic sensibilizate. Macroscopic, materialul necrotic are
55
aspect grunjos, alb-glbui, asemntor cazeumului (necroz de cazeiIicare). n
cursul evolutiei granuloamele conIlueaz si se necrozeaz.
Reactia inIlamatorie devine granulomatoas si centrul suIer necroza de
cazeiIicare (citoliz imun produs prin interactiunea limIocitelor T speciIic
sensibilizate cu celulele epitelioide) n momentul n care apare sensibilizarea.
Hipersensibilizarea, care st si la baza distructiei necrotice a tesutului,
determin n acelasi timp o crestere a rezistentei la microorganismul inIectant.
Diagnosticul histopatologic al inIlamatiei tuberculoase, indiIerent de
localizarea acesteia, are la baz evidentierea granuloamelor giganto-epitelioide cu
cele dou caracteristici: tendinta la conIluare si necroza de cazeiIicare (Iig. 3.7).
































Fig. 3.7. (dup Stevens A, 1995)
a: reprezentare schematic a unui granulom tuberculos
b: aspect histologic
56
Aspecte macroscopice
Leziuni nodulare (circumscrise)
1. Tuberculii miliari sunt multipli, de dimensiuni reduse (diametru de 1-2
mm), culoare alb-glbuie, cu necroz de cazeiIicare. Reprezint leziunea
caracteristic diseminrii bacililor pe cale hematogen, putnd interesa un
organ (tuberculoz miliar de organ) sau organe multiple n tuberculoza
miliar generalizat (Iig. 3.8).













Fig. 3.8. Tuberculoz miliar (dup Stevens A., 1995)
ntr-o limIadenit tuberculoas, erodarea unei vene pulmonare determin diseminare
generalizat, iar a unei artere pulmonare, diseminare la nivel pulmonar


2. Tuberculii policiclici poart aceast denumire datorit conturului dantelat.
Au dimensiuni de aproximativ 0,5 cm si sunt centrati de o bronsiol. Sunt
caracteristici bronhopneumoniei tuberculoase, cnd diseminarea bacililor se
produce pe cale endobronsic (Iig. 3.9).













Fig. 3.9. Tuberculi policiclici (dup Stevens A., 1995)
Sunt caracteristici bronhopneumoniei tuberculoase si semniIic diseminarea bacililor pe
cale endobronsic

57
3. Nodulul simplu este o leziune circumscris cu un diametru de 1 cm, cu
necroz de cazeiIicare. Acest aspect se poate gsi si n cazul tuberculozei
primare vindecate prin Iibroz (uneori si calciIicare).
4. Tuberculomul este o leziune solitar, ncapsulat, cu necroz central
(uneori calciIicat) si dimensiuni de 3-4 cm.
Leziuni tuberculoase difuze
1. Infiltratul tuberculos apical reprezint deseori Iorma de debut a
tuberculozei secundare, prin reactivarea bacililor de la nivelul unei leziuni
primare vindecat prin Iibroz.
2. Pneumonia tuberculoas presupune necroza cazeoas a unui lob
pulmonar sau a unui pulmon n ntregime. Actual, dup descoperirea
tuberculostaticelor, nu mai exist, dar n trecut reprezenta substratul 'Itiziei
galopante, Iorm deosebit de grav, care conducea la deces.
3. Sero:itele tuberculoase (pleurezie, peritonit, meningit) se caracterizeaz
prin tuberculi miliari diseminati pe supraIata seroasei si prezenta n cavitate
a unui exudat bogat n Iibrin. Prin organizarea conjunctiv a Iibrinei se pot
produce sechele deIinitive (ex. aderente pleurale, bride conjunctive
peritoneale, etc.).
Leziuni ulcerate
Leziunile tuberculoase asociate cu pierdere de substant poart
denumirea de ulceraii dac sunt localizate pe supraIete (ex. ulceratie
tuberculoas intestinal) sau caverne, cnd sunt localizate n organe solide
(ex. caverne pulmonare, renale). Cavernele pulmonare apar prin delimitarea
masei de cazeum printr-un perete conjunctiv si descrcarea cazeumului licheIiat
ntr-o bronsie. Dac este de dat recent, caverna are pereti subtiri, acoperiti pe
supraIata intern de resturi de cazeum. Cnd este cu o evolutie de lung durat,
peretii sunt grosi, cu supraIata intern curat, iar cavitatea poate Ii traversat de
bride (punti) conjunctive care contin vase sanguine. Aceste vase prezint leziuni
anevrismale (dilatatii datorate scderii rezistentei peretelui vascular) care se pot
rupe n timpul acceselor de tuse determinnd hemoptizii (uneori Iatale). n
cavernele vechi, peretele poate deveni tapetat cu epiteliu bronsic la nivelul
cruia apar leziuni de metaplazie epidermoid (leziune precanceroas pe Iondul
creia poate s se dezvolte un carcinom epidermoid).
La nivelul coloanei vertebrale pot s apar cavitti din care cazeumul s
Iie descrcat si s migreze de-a lungul planurilor de clivaj (de-a lungul
muschiului psoas) cu localizare la distant si producerea unui abces rece
osiIluent.
Cile de diseminare n infecia tuberculoas
1. Calea limfatic: drenarea prin vasele limIatice determin leziuni
tuberculoase n ganglionii loco-regionali (limIadenit tuberculoas). Acest tip
de diseminare se produce n special n tuberculoza primar (tuberculoza de
primo-inIectie care apare la copii, urmare a primului contact cu bacilii).
58
2. Calea hematogen: este urmat consecutiv erodrii unui vas sanguin
cum ptrunderea bacililor n torentul circulator. Rezultatul va Ii o tuberculoz
miliar de organ sau generalizat.
3. De-a lungul organelor cavitare i n caviti: ex. endobronsic:
descrcarea cazeumului n sistemul bronsic va Ii urmat de nsmntarea, sub
actiunea Iortei de gravitatie, a zonelor inIerioare ale pulmonilor, cu producerea
bronhopneumoniei tuberculoase. Exist si posibilitatea expectorrii sputei
inIectate si a nghitirii acesteia cu aparitia leziunilor pe parcursul urmat
(tuberculoz laringian, amigdalian, intestinal).
de-a lungul trompelor uterine se poate produce diseminarea unei
tuberculoze salpingiene la nivelul endometrului sau al peritoneului.
de la nivelul epididimului, inIlamatia tuberculoas poate interesa
testiculele (prin canalele deIerente).
de la nivel renal, prin uretere, se poate produce o cistit tuberculoas, etc.
Vindecarea leziunilor tuberculoase
Este dependent de eliminarea, sau reducerea numrului de bacili. n
jurul leziunilor apare Iibroza, iar dac necroza este absent sau minim (leziuni
precoce) ntreaga leziune poate Ii nlocuit prin tesut Iibros, rezultnd o
cicatrice. Necrozele extinse sunt ncapsulate prin tesut conjunctiv. Uneori, n
materialul cazeos se pot depune sruri de calciu.

3.2.3. Lepra
Etiologie
Lepra este determinat de Mycobacterium leprae. Agentul etiologic are
o inIectiozitate redus, doar contactele apropiate si de lung durat putnd
determina boala. Este un bacil Ioarte sensibil la temperatur, motiv pentru care
leziunile se produc n zonele mai reci ale organismului (piele - la nivelul
nasului, urechilor; extremitti; cavitate bucal si tract respirator superior). Are
predilectie pentru nervii periIerici.
n raport cu rezistenta organismului gazd, dependent de rspunsul
imun mediat celular, se descriu dou Iorme de boal: lepra lepromatoas si lepra
tuberculoid.
1. Lepra lepromatoas se caracterizeaz printr-un numr mare de bacili,
leziunile Iiind progresive. Multiplicarea bacililor se produce n absenta unei
reactii de hipersensibilizare. Microscopic se identiIic agregate de macroIage cu
numerosi bacili Iagocitati. Leziunile tisulare se produc n special datorit
compresiunii exercitate de ctre aceste agregate la care se poate aduga
suprainIectarea n localizrile superIiciale (piele). La nivelul organelor interne
aIectarea este redus.
2. Lepra tuberculoid se particularizeaz prin leziuni morIologice
asemntoare inIlamatiei tuberculoase, produse n contextul unei reactii de
hipersensibilizare la bacili. Numrul de bacili este redus, boala putnd deveni
stationar. n aceast Iorm apar precoce leziuni nervoase.

59
3.2.4. Sifilisul
Etiologie
n Iorma sa dobndit, este o boal veneric, cu transmitere sexual,
produs de Treponema pallidum. Agentul etiologic este Ioarte sensibil la mediul
nconjurtor, inIectia producndu-se numai prin contact direct. Fiind Ioarte
mobil, poate traversa si mucoase intacte. Leziunile initiale sunt localizate mai
Irecvent la nivelul organelor genitale, dar si la limb, buze, glanda mamar,
degete. SiIilisul poate Ii transmis si transplacentar, de la mam la It (siIilis
congenital).
SiIilisul dobndit are o evolutie stadial:
1. Stadiul primar se produce n primele trei sptmni dup contactul
inIectant. Leziunea primar, cantonat la locul de inoculare, are aspectul unui
nodul nedureros, dur, palid, al crui centru se ulcereaz rapid. Ulceratia
rezultat are o baz dur si este acoperit de o serozitate care-i conIer un aspect
lucios si care contine un numr mare de treponeme, bolnavul Iiind Ioarte
contagios. Aceast ulceratie este denumit ancru dur. Microscopic, la baza
ulceratiei, se constat leziuni de endarterit cu inIiltrat inIlamator perivascular
limIo-plasmocitar. Obstructia prin tromboz a acestor vase determin necroza si
ulceratia superIicial. Se asociaz si o limIadenit regional (mai Irecvent
inghinal). Bacilii disemineaz sanguin Ir a provoca semne si simptome.
Dup cteva sptmni de evolutie, leziunile dispar spontan, ulceratia Iiind
nlocuit de o cicatrice conjunctiv.
2. Stadiul secundar apare dup 2-3 luni (uneori chiar doi ani) ca rezultat al
diseminrii generalizate a inIectiei si a unei reactii imune, Iiind caracterizat prin
leziuni simetrice, multiple, ale tegumentelor si mucoaselor.
La nivel cutanat apar:
- macule de culoare roz (ro:eole sifilitice), papule, pustule; la nivel
genital, anal, n regiunea perineal, papulele pot determina Iormarea de
condvlomata lata, leziuni Ioarte inIectioase care trebuie diIerentiate de
condvlomata acuminatum (cu etiologie viral);
- alopecie (prin aIectarea Ioliculilor pilosi);
La nivelul mucoasei buco-Iaringiene apar plci de culoare alb produse
prin hiperkeratoz, care la detasare las ulceratii superIiciale.
Microscopic, se constat dilatare vascular si inIiltrat cu celule
mononucleate (n special plasmocite, dar si limIocite, macroIage).
La aceste aspecte se asociaz o limIadenopatie generalizat (cu inIiltrat
plasmocitar). Clinic, bolnavul prezint sindrom Iebril si anemie.
Si leziunile din acest stadiu se vindec spontan.
3. Stadiul teriar apare deseori la intervale de latent lungi de la contactul
inIectant (1-30 ani) cu interesarea aparatului cardio-vascular si a sistemului
nervos central. Prin producerea gomelor pot Ii aIectate si alte organe interne
(Iicat, os, articulatii, testicul), tegumentele, mucoasele.
Leziunea caracteristic, goma, reprezint o arie localizat de necroz,
care macroscopic are aspect galben, este Ierm, ncapsulat conjunctiv.
60
Microscopic, aria de necroz este nconjurat de tesut conjunctiv inIiltrat cu
plasmocite. n evolutie se produce vindecarea prin organizare conjunctiv.
Aceasta duce la nlocuirea necrozei cu tesut Iibros si distorsionarea organului
respectiv.
Aortita sifilitic intereseaz prima portiune a aortei, deasupra
valvulelor. Microscopic se evidentiaz un inIiltrat limIo-plasmocitar n jurul
vasa-vasorum, cu extindere la nivelul mediei aortei. Leziunile de ischemie
consecutive vor determina scderea Iocalizat a rezistentei peretelui vascular cu
producerea unei dilatatii anevrismale.
Sifilisul neurologic aIecteaz aproximativ 2 din persoanele aIectate.
Exist dou Iorme:
1. Sifilisul meningovascular se caracterizeaz prin aIectarea vaselor
meningelui si meningit cu lezare parenchimatoas secundar. Macroscopic, se
constat un exudat opac, glbui care acoper un meninge cu mici nodularitti.
Microscopic, se identiIic inIiltrat limIo-plasmocitar n spatiul subarahnoidian
si pia mater, care se poate extinde perivascular n parenchimul cerebral. Prin
proliIerarea Iibroblastelor si a capilarelor se produc gome.
2. Sifilisul parenchimatos poate Ii la rndul su de dou tipuri:
- Tabes dorsalis caracterizat prin aIectarea coloanelor posterioare spinale si a
rdcinilor nervoase posterioare n regiunea lombar, cu degenerarea
axonilor si a tecilor de mielin. Clinic se asociaz cu pierderea sensibilittii
proprioceptive la picioare.
- Parali:ie generali:at asociat cu distructia tesutului cerebral.
Macroscopic, circumvolutiile cerebrale sunt atroIiate, n special la nivelul
lobilor Irontali. Examenul microscopic arat inIiltrat limIo-plasmocitar n
leptomeninge. Neuronii pot suIeri procese degenerative datorate anoxiei
consecutive leziunilor capilare.
Dac n primul stadiu, diagnosticul poate Ii precizat prin evidentierea
treponemelor n serozitatea de la nivelul sancrului (examinare microscopic pe
Iond ntunecat), n stadiile urmtoare, diagnosticul este conIirmat prin teste
serologice.
Sifilisul congenital
Este produs prin inIectie transplacentar a Itului, consecintele Iiind
avort sau nastere prematur de It mort. La examenul necroptic se constat
numeroase gome microscopice la nivelul organelor interne. La nasteri
ulterioare, eIectele sunt progresiv mai putin severe, permitnd supravietuirea:
rash papular, stirbirea n semilun a incisivilor (dinti Hutchinson) si mai trziu,
neurosiIils, keratit interstitial (soldat cu orbire).

3.2.5. Actinomicoza
Se prezint ca o supuratie cronic, localizat mai Irecvent la nivel
mandibular n regiunea gonionului, dar si la nivel ileo-cecal sau pulmonar. Este
produs de un bacil, Actinomvces israeli, germen saproIit n cavitatea bucal.
Se caracterizeaz prin Iormarea de abcese multiple nconjurate de tesut de
61
granulatie care contine macroIage ncrcate cu lipide (motiv pentru care
conturul abceselor este de culoare galben). n evolutie se produc traiecte
sinusale sau Iistule prin care se descarc un puroi cu aspect grunjos, riziIorm.
Examenul microscopic al unei granule de puroi evidentiaz coloniile de
Actinomvces nconjurate de numeroase PMN integre si degradate.

3.2.6. Boala zgrieturii de pisic
Este o inIectie cu caracter autolimitat, produs de o bacterie Gram (-).
Se maniIest prin limIadenopatie regional (mai Irecvent cervical sau axilar)
cu debut uneori la intervale lungi de timp dup o zgrietur de pisic
(sptmni). Boala este mai Irecvent la copii. Microscopic se evidentiaz
granuloame tuberculoid-like n ganglionii aIectati, n jurul capsulei si n peretii
venelor de drenaj, cu aspect caracteristic, de abcese stelate (colectii de PMN
nconjurate de celule epitelioide n palisad).

3.2.7. Inflamaii determinate de fungi
Fungii constituie un grup heterogen de microorganisme care determin
inIlamatie cu caracter granulomatos si uneori cu eozinoIile. InIectia este
denumit micoz si poate Ii superIicial sau proIund.
Candidoza (moniliaza)
Candida este cea mai Irecvent cauz de inIectie Iungic. n tesut este
identiIicat sub Iorm de spori sau Iilamente miceliene, care se pot pune n
evident prin coloratia PAS, Gram, sau coloratii argentice.
Candida albicans poate Ii prezent si la persoane normale, n cavitatea
bucal, vagin. InIectia local, caracterizat prin proliIerare superIicial, se
produce consecutiv tratamentelor cu antibiotice care suprim Ilora bacterian
normal cu eIect inhibitor. Invazia proIund apare la persoane cu
imunodepresie, diabet zaharat. n situatia unei inoculri directe n Iluxul
sanguin, la pacienti imunodeIicitari, se poate produce o candidoz diseminat
sever.
Histoplasmoza
Este determinat de inIectia pe cale aerogen cu Histoplasma
capsulatum prezent n excrementele psrilor. Poate Ii cauz de inIectii acute
si cronice pulmonare sau inIectii sistemice, la gazde imunodeIicitare. Leziunile
pulmonare mimeaz tuberculoza, se extind local si se necrozeaz, putnd apare
caverne. Uneori se produc diseminri hematogene asemntoare cu tuberculoza
miliar. Microscopic, se evidentiaz granuloame constituite din agregate de
macroIage n care se poate identiIica agentul etiologic (aspect important pentru
diagnosticul diIerential cu tuberculoza sau sarcoidoza).
Aspergiloza
Este produs prin inIectie pe cale aerogen cu Aspergillus fumigatus.
Boala aIecteaz numai persoane cu imunitatea compromis putndu-se
maniIesta la nivel pulmonar sub Iorm de: Aspergiloz alergic (cu aspect clinic
62
de astm bronsic), Pneumonie (cnd imunitatea este compromis) sau
Aspergilom (mase de Iilamente miceliene n leziuni cavitare preexistente,
precum cavernele, abcesele cronice, bronsiectaziile). De la o aspergiloz
pulmonar se pot produce diseminri sistemice cu nsmntri secundare si
dezvoltarea de abcese la nivelul valvulelor cardiace, creierului, rinichiului, etc.

3.2.8. Inflamaii determinate de protozoare
Toxoplasmoza
Este determinat de Toxoplasma gondii, rezervorul de inIectie Iiind
pisica. Testrile au dovedit c o mare parte din populatie prezint inIectie
inaparent. Boala se poate transmite de la mam, la It (inIectie intrauterin n
toxoplasmoza congenital) sau pe cale digestiv, n toxoplasmoza dobndit.
Toxoplasmoza congenital reprezint Iorma de boal cea mai sever, n
care se produce aIectarea enceIalic (enceIalit, hidroceIalie). La examenul
necroptic se constat multiple arii de necroz licheIiat care creeaz geode n
cortex, nucleii cenusii centrali si ventriculii laterali, subependimar. Microscopic,
n jurul ariilor de necroz, se identiIic acumulri de macroIage. Pentru
diagnostic este important evidentierea troIozoizilor si a chisturilor de troIozoizi
(macroIage ncrcate cu troIozoizi).
Toxoplasmoza dobndit se produce la persoanele cu rezistent sczut;
leziunile se cantoneaz n ganglionii limIatici, n special cei laterocervicali,
determinnd o limIadenit spontan reversibil. Pe un Iond de depresie imun
pot s apar leziuni de pneumonie, miocardit, enceIalit.

3.2.9. Inflamaii determinate de helmini
Trichinoza
Este produs de greIarea n Iibrele musculare scheletice a larvelor de
Trichinella spiralis. Contaminarea se produce prin ingestia crnii de porc
inIestate. n intestin, parazitii elibereaz larve care penetreaz n tesut, sunt
diseminate hematogen si paraziteaz Iibrele musculare. Clinic, se maniIest prin
miozit dureroas Mult mai rar, pacientii pot prezenta dispnee prin aIectarea
diaIragmului, enceIalit, miozit. Diagnosticul este precizat prin biopsie
muscular. Microscopic, Iibrele musculare si pierd striatiile, pstreaz numai
sarcolema si n interior se vizualizeaz larva cu aspect de bastonas torsionat; n
jurul Iibrelor parazitate exist un inIiltrat inIlamator limIo-plasmocitar, cu
numeroase eozinoIile. n evolutie se produce sclerohialinizarea si calciIicarea
Iibrelor aIectate.
Cisticercoza
InIestarea cu Taenia solium poate s se maniIeste prin disconIort
abdominal determinat de parazitul adult localizat intestinal sau printr-o
simptomatologie neuro-psihic alarmant (convulsii, cresterea presiunii
intracraniene, tulburri mentale) n situatia localizrii cerebrale a chisturilor.
InIestarea cu paraziti adulti se produce prin ingestia crnii de porc care contine
63
cisticerci de T. solium, insuIicient tratat termic. n intestin, se ataseaz la perete
si elibereaz proglote cu ou n materiile Iecale. Ingestia acestora este urmat de
Iormarea larvelor care vor penetra peretele intestinal si vor disemina hematogen
n tesuturi unde se vor nchista. Cisticercii pot Ii localizati practic n orice tesut,
mai Irecvent ns n creier, muschi, piele, miocard. Ei au aspectul unor vezicule
cu lichid clar, cu perete alb, sau opalescent care contin scolexul invaginat. Ct
timp larva este intact, reactia inIlamatorie este redus; dac se rupe, antreneaz
o inIlamatie granulomatoas de corp strin urmat de Iibroz si calciIicri.
Echinococoza (boala hidatic)
Rezervorul de inIectie este cinele, care elimin ou de paraziti n
Iecale. Ingestia, cel mai Irecvent de legume contaminate insuIicient splate, sau
o igien insuIicient, aduc oule n duoden, de unde se produce diseminarea
hematogen n tesuturi cu dezvoltarea chisturilor. Chisturile uniloculare (cele
mai Irecvente) sunt determinate de T. echinococcus granulosus. Chisturile
multiloculare, mai rare, sunt produse de T. echinococcus multilocularis sau T.
echinococcus vogeli.
Localizrile cele mai Irecvente sunt la nivelul Iicatului (2/3 din cazuri)
sau pulmonului (dar si n splin, rinichi, os, miocard, creier). Intratisular, larvele
antreneaz initial o reactie inIlamatorie cronic cu macroIage si eozinoIile. Unele
larve vor Ii distruse, altele se vor nchista. Initial, dimensiunile sunt microscopice,
evolutiv ns, pot atinge dimensiuni de 10-15 cm. Peretele chistului prezint un
strat intern nucleat (strat germinativ sau membrana proliger) si un strat extern
anucleat, opac. n exteriorul acestui perete, reactia inIlamatorie asociat cu
Iibroblaste va conduce progresiv la Iormarea unei capsule conjunctive. n
interiorul chisturilor, membrana proliger d nastere la vezicule Iiice, iar scolecsii
vor Iorma nisipul hidatic. n evolutie chistul se poate calciIica.
Complicatii:
- compresiune pe organele din vecintate;
- suprainIectie;
- ruptura chistului cu diseminarea veziculelor Iiice si uneori, soc anaIilactic.

3.2.10. Inflamaia granulomatoas de corp strin
Acest tip de inIlamatie evolueaz n general Ir necroz asociat. Corpii
strini pot Ii de natur exogen, sau endogen:
1. materiale endogene: particulate : sticl, metale, ulei s.a.;
sintetice : materiale de sutur chirurgical
vegetale : celuloza (prin contaminare Iecal a
tesuturilor n conditiile unei Iistule).
2. materiale endogene: Iire de pr, keratin, colesterol, urati, s.a.
Prezenta unor astIel de materiale va antrena o reactie inIlamatorie
cronic granulomatoas cu celule gigante de corp strin (cu nuclei multipli,
dispusi dezordonat n celul).


64
3.2.11. Inflamaii granulomatoase cu etiologie necunoscut
Sarcoidoza
Sarcoidoza este o boal caracterizat prin leziuni granulomatoase
multiple cu localizare diIerit: ganglioni limIatici, pulmon, piele, splin, glob
ocular, glande salivare, Iicat, os. Granuloamele sunt asemntoare celor din
tuberculoz, dar nu prezint necroz de cazeiIicare (Iormate din celule
epitelioide, ocazional celule gigante si cteva limIocite la periIerie). Celulele
gigante pot contine incluzii: corpi laminati alctuiti din calciu si proteine (corpi
Schaumann) sau incluzii stelate (corpi asteroi:i). n stadii avansate, leziunile
sunt nlocuite prin Iibroz si hialinizare. Diagnosticul histopatologic este un
diagnostic de excludere, leziuni similare aprnd si n berilioz, unele inIectii
micobacteriene si Iungice.
Sarcoidoza poate avea maniIestri clinice diIerite, cel mai Irecvent ns
se prezint cu adenopatie hilar bilateral sau aIectare pulmonar vizibil
radiologic. Leziunile pulmonare pot uneori mima o tuberculoz miliar.
Evolutia este nepredictibil, cu caracter acut sau cronic, uneori cu remisiuni
spontane sau dup corticoterapie. Leziunile oculare pot conduce la orbire, iar
cele pulmonare, prin Iibroz interstitial, la instalarea insuIicientei cardiace
drepte (cord pulmonar).
Diagnosticul se bazeaz pe aspectele clinice, distributia leziunilor si
excluderea tuberculozei, brucelozei, beriliozei. Testul Kweim (injectare i.d. de
suspensie steril obtinut din leziuni) este pozitiv, cu un maxim la 6 sptmni,
n timp ce testul la tuberculin este negativ. n mod caracteristic limIocitele T
sunt sczute numeric, raportul Thelper/Tsupresor este redus (de la 2/1, la 0,8/1),
ceea ce demonstreaz un deIicit de rspuns T n sngele periIeric; la nivelul
leziunii ns, limIocitele T sunt crescute numeric, iar raportul Th/Ts este 10/1.
Este posibil ca aceste LyTh, prin secretia de limIokine, s Iie responsabile de
inIluxul de monocite, leziunile de alveolit, granuloamele Ir cazeiIicare si
Iibroza progresiv pulmonar.
Boala Crohn
Boala Crohn se caracterizeaz prin leziuni inIlamatorii si ulcerative cu
aspect discontinuu, localizate oriunde la nivelul tractului digestiv, dar mai
Irecvent la nivelul ileonului distal (ileit terminal sau regional), colonului
(colit granulomatoas) si n regiunea anal si peri-anal.
Patogenia bolii nu este cunoscut, Iiind incriminati Iactori diversi:
agenti inIectiosi, Iactori de mediu, predispozitia genetic, mecanisme imune.
Microscopic, diagnosticul se bazeaz pe caracterul transmural al
inIlamatiei cronice, deseori asociat cu Iormare de granuloame epitelioide (care
pot Ii prezente si n ganglionii regionali). La aceste aspecte, asa cum va Ii
detaliat la capitolul de morIopatologie a tractului digestiv, se adaug ulceratiile
punctiIorme si Iisurile, Iibroza submucoas care determin stricturi, hiperplazia
limIoid, edemul. Caracterul segmental al leziunilor este de ajutor n precizarea
diagnosticului. Pacientii cu boal Crohn pot avea numeroase complicatii
sistemice (ex. spondilit anchilozant, eritem nodos, artrite, uveit, colangit
65
sclerozant, etc.) si au un risc crescut de dezvoltare a adenocarcinomului gastro-
intestinal.
Granulomatoza Wegener
Granulomatoza Wegener este un alt exemplu de inIlamatie
granulomatoas care se caracterizeaz prin granuloame asociate cu necroz
localizate la nivelul tractului respirator, vasculit granulomatoas a vaselor mici
si medii si glomeruloneIrit Iocal, deseori cu semilune. Boala are un mecanism
necunoscut desi exist o serie de date care sustin patogenia imun (asemnarea
cu poliarterita nodoas, rspunsul la terapia imunosupresiv).

3.3. VINDECAREA
Vindecarea reprezint capacitatea corpului de a nlocui celulele moarte
si de a repara tesuturile dup actiunea Iactorilor agresori. Ea presupune dou
procese, de cele mai multe ori intricate:
Regenerarea, care semniIic nlocuirea celulelor lezate cu alte celule
de acelasi tip, uneori avnd ca rezultat restabilirea morIo-Iunctional complet a
tesutului aIectat.
Repararea conjunctiv (fibroza) care presupune nlocuirea ariei
lezate prin tesut conjunctiv, n Iinal rezultnd o cicatrice.
Cele dou procese implic mecanisme similare (migrarea, proliIerarea
si diIerentierea celulelor pe Iondul unor interactiuni strnse cu matricea) si sunt
de cele mai multe ori intricate.

3.3.1. Regenerarea
Celulele corpului sunt de trei tipuri n raport cu capacitatea lor
regenerativ:
celule labile (care se divid continuu). AstIel de celule sunt:
*celulele epiteliilor de supraIat la nivelul crora exist o pierdere
continu si o nlocuire permanent din straturile proIunde;
*celulele mucoaselor canalelor excretorii (glande salivare, pancreas,
etc.);
*epiteliul cilindric al tractului gastro-intestinal si cel uterin;
*epiteliul tranzitional;
*celulele mduvei hematogene si ale tesuturilor hematopoietice.
Regenerarea se produce prin proliIerarea celulelor stem, urmat de
diIerentiere.
AstIel, n cazul unei leziuni epidermice superIiciale, celulele de la
marginile pierderii de substant, ca si cele de la nivelul coletului glandelor
anexe, vor proliIera si se vor deplasa, acoperind printr-un strat unicelular
deIectul respectiv. Ulterior, de la baz spre supraIat, se va reconstitui grosimea
normal a epidermului, iar crusta de supraIat, care a avut rol protectiv, se va
detasa (Iig. 3.10).
66
La nivelul tubului digestiv, pierderile de substant care intereseaz
mucoasa vor Ii vindecate prin regenerarea celulelor epiteliale; cnd ns
ulceratia intereseaz si zone mai proIunde, ca stratul muscular, acestea vor
suIeri reparare conjunctiv. n aceste procese, un rol important are inhibitia de
contact care controleaz proliIerarea si deplasarea celulelor (n tumori maligne
aceste mecanisme de control sunt pierdute, proliIerarea celular Iiind continu).


























Fig. 3.10. Vindecare prin regenerare epitelial ntr-o leziune cutanat
superficial (modiIicat dup Underwood, 1992)

celule stabile, care prezint un nivel redus de replicare, dar care, la
un moment dat, pot s se divid rapid sub actiunea unor stimuli si s
reconstituie tesutul de origine.
Exemple:
*celulele parenchimatoase ale organelor interne (Iicat, pancreas,
rinichi);
*celulele mezenchimale: Iibroblaste, celule musculare netede);
*celulele endoteliale.
Desi aceste dou grupe de celule prezint capacitate regenerativ,
pentru restabilirea structurii normale sunt importante si interrelatiile celul-
67
matrice, deci mentinerea neaIectat a matricei suport. AstIel, dac reteaua de
reticulin dup agresiuni hepatice este pstrat, regenerarea poate duce la
reIacere morIo-Iunctional; dac aceasta este distrus, regenerarea se produce
dezordonat, iar vindecarea presupune reparare conjunctiv, deci Iibroz, cum se
ntmpl n ciroza hepatic sau abcese hepatice. n mod similar, n rinichi,
distrugerea celulelor epiteliale tubulare este urmat de regenerare dac
membrana bazal este integr; structuri ca glomerulii ns nu vor putea
regenera, Iiind reparati prin Iibroz.
celule permanente, care pierd capacitatea de diviziune post-natal
(neuronii, Iibrele musculare striate, Iibrele miocardice). n aceste tesuturi
vindecarea se poate produce doar prin reparare conjunctiv.
AstIel, n sistemul nervos central, neuronii distrusi sunt deIinitiv
pierduti si sunt nlocuiti prin proliIerarea celulelor gliale. Dac numai
prelungirea axonic este distrus, regenerarea axonului poate avea loc Iie de la
corpul celular, Iie de la segmentul axonal proximal restant, rezultatele
depinznd de apozitia cu segmentul distal.
Controlul regenerrii, ca si al cresterii normale, se aIl sub inIluenta
factorilor de cretere (EGF, PDGF, FGF, JEGF, TGF). Acestia induc
proliIerare celular prin modularea expresiei genelor implicate n controlul
cresterii normale, numite protooncogene. Unii Iactori pot determina alterarea
acestor gene si transIormarea lor n oncogene care vor produce semnale
permanente stimulnd proliIerarea necontrolat a celulelor, cum se ntmpl n
tumorile maligne.
Citokinele, importante n procesul inIlamator si n rspunsul imun, au
rol si n stimularea cresterii unor celule.
Exist trei modalitti de semnalizare intercelular:
1. Autocrin, n care celulele rspund la substantele semnal produse de
ele nsele. Unii Iactori de crestere polipeptidici (sau citokine) pot actiona n
acest mod. Cnd aceeasi celul produce att Iactorul de crestere, ct si
receptorul corespunztor, se realizeaz o ans de reglare autocrin. O astIel de
situatie coordoneaz regenerarea hepatic dup hepatectomii partiale (cnd se
produce o hiperplazie epitelial compensatorie). Si n tumori, celulele maligne
supraproduc Iactori de crestere care stimuleaz propria lor proliIerare.
2. Paracrin, situatie n care celula produce molecule care aIecteaz
numai celula ,tint din apropiere. AstIel, n repararea prin tesut conjunctiv, un
rol important au macroIagele care produc Iactori de crestere pentru Iibroblaste.
3. Endocrin, n care hormonii sintetizati de celulele glandelor
endocrine sunt transportati pe cale sanguin si actioneaz la distant.
n proliIerarea si diIerentierea celular un rol important au si
componentele matricei extracelulare prin ci de semnalizare integrin-
dependente.

68
3.3.2. Repararea i organizarea conjunctiv
Cnd att celulele parenchimatoase, ct si reteaua stromal de sustinere
sunt distruse, sau cnd sunt distruse structuri Ioarte specializate (ex. glomeruli),
vindecarea nu se mai poate produce numai prin regenerare, ci necesit si
nlocuire prin tesut conjunctiv cu producerea n timp a Iibrozei sau cicatrizrii.
Acest proces are patru componente:
1. Iormare de noi vase sanguine (angiogenez);
2. migrarea si proliIerarea Iibroblastelor;
3. Iormare de matrice extracelular;
4. maturarea si organizarea tesutului Iibros (remodelare).
Repararea conjunctiv debuteaz precoce n cursul inIlamatiei, uneori chiar
la 24 de ore, dac nu s-a produs rezolutia. Fibroblastele si celulele endoteliale
ncep s proliIereze si Iormeaz n 3-5 zile esutul de granulaie. Denumirea
acestuia provine de la aspectul macroscopic pe care l are la baza plgilor (roz,
moale, granular). Deoarece vasele nou Iormate au o permeabilitate crescut,
acest tesut este umed, edematos.
Angiogeneza este controlat prin interactiuni strnse ntre Iactorii de
crestere, celulele endoteliale si matricea extracelular. Celulele endoteliale
proliIereaz Iormnd muguri vasculari la nivelul vaselor preexistente si
migreaz ctre stimulul angiogenic. Ulterior cresterea lor este inhibat, se
produce maturarea si tunelizarea cu transIormarea n canale vasculare nou
Iormate. n Iinal se vor recruta pericite pentru capilarele mici si celule
musculare netede pentru vasele mai mari. Permeabilitatea crescut a acestor
vase permite proteinelor plasmatice (Iibrinogen, Iibronectin) s ptrund n
matricea extracelular Iormnd o retea temporar care ajut migrarea
Iibroblastelor si a celulelor endoteliale.
Migrarea i proliferarea fibroblastelor, al doilea component major al
reparrii conjunctive, are loc sub actiunea unor Iactori de crestere multipli
(TGF, PDGF, EGF, FGF) si a citokinelor (IL-, TNF). MacroIagele au si ele
un rol important deoarece, dup curtarea locului prin Iagocitoz, elaboreaz
Iactori care determin proliIerarea si migrarea Iibroblastelor (TGF, PDGF,
FGF). Pe msura evolutiei procesului, unele Iibroblaste vor cstiga proteine
contractile, transIormndu-se n mioIibroblaste. Acestea sunt atasate ntre ele si
la substanta Iundamental, astIel nct, tesutul de granulatie se va contracta ca
un tot unitar. Prin acest proces, volumul pierderilor de substant poate Ii redus
cu pn la 80. Pe lng aspectul pozitiv, contractia poate determina uneori si
probleme. AstIel, cnd se produce cu aspect circumIerential, la nivelul unor
organe cavitare (ex. intestin) se soldeaz cu stricturi permanente; la nivel
cutanat, dup arsuri severe, poate produce cicatrici deIormante care uneori
aIecteaz mobilitatea segmentului respectiv.
Matricea extracelular este produs de ctre Iibroblaste, Iiind initial
bogat n proteoglicani, apoi predominnd colagenul. n cursul vindecrii
colagenul va creste cantitativ, iar numrul de Iibroblaste active si de vase
sanguine se reduce.
69
n Iinal, se produce remodelarea, tesutul de granulatie Iiind nlocuit de
o cicatrice Iibroas. Acest proces este dirijat de ctre interactiunea ntre sintez
si degradare a componentelor matricei extracelulare. AstIel, unii din Iactorii de
crestere care stimuleaz sinteza colagenului, activeaz si metaloproteinazele
implicate n degradarea componentelor matriciale. Rezultatul Iinal va Ii
Iormarea cicatricei cu Iibroblaste inactive (Iibrocite), colagen dens, Iragmente
de tesut elastic, matrice extracelular si rare vase.
ntr-o sintez a celor expuse mai sus, initial se Iormeaz un esut de
granulaie vascular alctuit din retele de capilare de neoIormatie, macroIage si
Iibroblaste (Iig. 3.11).


Fig. 3.11. esut de granulaie vascular (dup Stevens A., 1995)

ntr-o etap ulterioar apare esutul de granulaie fibro-vascular care
nlocuieste deIectul tisular. MacroIagele dispar, Iibroblastele proliIereaz si
secret colagen, unele vase devin arteriole si venule, capilarele ncep s
regreseze (Iig. 3.12).


Fig. 3.12. esut de granulaie fibrovascular (dup Stevens A., 1995)
70
n continuare, Iibroblastele proliIereaz mult, se aranjeaz uniIorm,
sintetiznd Iibre de colagen care se orienteaz n directia liniilor de Iort, iar
mioIibroblastele realizeaz contractia si reducerea volumului ariei respective
(esut de granulaie fibros). n Iinal Iibroblastele devin inactive (Iibrocite),
colagenul este dens si vascularizatia mult redus, rezultnd o cicatrice
confunctiv (Iig. 3.13).


Fig. 3.13. Cicatrice conjunctiv (dup Stevens A., 1995)

Organizarea conjunctiv
Organizarea conjunctiv este un proces similar cu repararea, care
presupune nlocuirea prin tesut conjunctivo-vascular de neoIormatie a unor
materiale solide, neviabile precum ariile de necroz, trombusii, retelele de
Iibrin, rezultnd cicatrici. n stadiile precoce se Iormeaz tesutul de granulatie,
deseori pe baza unei retele de Iibrin, iar plimorIonuclearele neutroIile si
macroIagele lizeaz si ndeprteaz resturile tisulare moarte. Ulterior se produce
maturizarea si transIormarea progresiv ntr-un tesut Iibros bogat n colagen.
Exemple:
- organizarea unor exudate Iibrinoase abundente (pleurale, pericardice,
peritoneale) cu producerea unor sechele deIinitive, aderente Iibroase. n
pneumonia lobar, prin organizarea exudatului intra-alveolar se produce o
complicatie ireversibil, carniIicatia pulmonar;
- organizarea ariilor de inIarct (miocardic, renal, splenic, etc.) cu producerea
unor cicatrici conjunctive;
- organizarea hematoamelor;
- organizarea trombusilor;
- organizarea necrozei de cazeiIicare n inIlamatia tuberculoas, Iie cu
nlocuire complet atunci cnd este de dimensiuni reduse, Iie cu ncapsulare
conjunctiv.

71
3.3.3. Vindecarea plgilor
Procesul de vindecare al plgilor cutanate este dependent de
dimensiunea lor si presupune urmtoarele etape:
1. inducerea unui rspuns inIlamator acut la Iactorul etiologic;
2. regenerarea celulelor parenchimatoase;
3. migrarea si proliIerarea celulelor parenchimatoase si ale tesutului
conjunctiv;
4. sinteza de proteine pentru matricea extracelular;
5. remodelarea tesutului conjunctiv si a componentei parenchimatoase;
6. colagenizarea si cresterea rezistentei n aria plgii.
Vindecarea plgilor incizate (de prim intenie)
Plgile prin incizie (ex. plgile chirurgicale) sunt curate, presupun o
minim pierdere de substant (celule epiteliale de supraIat, celule conjunctive si
anexe ale pielii) si o bun aIrontare a marginilor. n aceast situatie vindecarea se
poate produce rapid, Ir diIicultti (Iig. 3.14). n spatiul ngust dintre cei doi
versanti, din vasele sanguine sectionate, va apare o cantitate minim de snge care
coaguleaz si care contine Iibrin. Deshidratarea prtii superIiciale a coagulului
va determina crusta de supraIat care ajut la mentinerea curat a plgii. Fibrina
precipitat realizeaz punti ntre cei doi versanti. La margini apar PMN care
ulterior se deplaseaz spre coagul si nc de la 24 de ore, epidermul de la margini
ncepe s creasc prin activitatea mitotic a celulelor bazale. La 48 de ore, prin
proliIerare se creeaz, sub crusta de supraIat, un strat epitelial unicelular
continuu. n urmtoarele zile PMN sunt nlocuite de macroIage, tesutul de
granulatie invadeaz reteaua de Iibrin din spatiul de incizie, capilarele de
neoIormatie se dezvolt, iar Iibroblastele secret Iibre de colagen care vor suda
versantii; prin proliIerarea celulelor epiteliale, n ziua a cincea epidermul redevine
de grosime normal. n sptmna a doua continu proliIerarea Iibroblastelor si
acumularea Iibrelor de colagen, permeabilitatea vascular revine la normal,
edemul local dispare, iar vasele regreseaz. n Iinal rezult o cicatrice acoperit de
epiderm intact, cu o rezistent asemntoare cu a tesuturilor din jur. Singurele
deIecte reziduale sunt absenta reconstituirii retelei de Iibre elastice din derm si a
anexelor dermului care au Iost distruse.

Fig. 3.14. Vindecarea plgilor incizate (Underwood, 1992)

72
Vindecarea plgilor anfractuoase (de secund intenie)
Cnd plgile sunt largi, cu pierdere extins de tesut (ca si n inIarcte,
ulceratii inIlamatorii, abcese), procesul de reparare este mai complicat. Durata
va depinde de volumul pierderii de substant si de eventualii Iactori care pot
interIera vindecarea.
Initial, zona de perdere de substant este umplut cu snge si Iibrin, iar
la periIerie apare o reactie inIlamatorie acut intens. Celulele inIlamatorii vor
ndeprta resturile neviabile prin Iagocitoz si treptat, tesutul de granulatie va
umple deIectul tisular. Dup cteva zile, sub actiunea mioIibroblastelor, ncepe
contractia plgii, iar ntre resturile de supraIat si tesutul viabil subjacent, apare
un strat epitelial continuu, unicelular, prin proliIerarea celulelor bazale.
Progresiv, resturile de supraIat sunt ndeprtate, baza plgii are un aspect
granular datorit anselor capilare (Iig. 3.15) si epiteliul continu s proliIereze
astIel nct, la dou sptmni, se realizeaz o acoperire epitelial complet.
Fibrele de colagen se orienteaz transversal, numrul de vase de neoIormatie si
de celule ncepe s scad. La cteva luni (dependent de volumul de tesut de
granulatie si de supraIata epitelial) procesul este Iinalizat prin aparitia unei
cicatrici conjunctive, iar grosimea epidermului este normal.
n concluzie, desi presupune procese similare, vindecarea secundar
diIer de cea primar prin cteva aspecte:
-reactie inIlamatorie mai intens;
- tesut de granulatie n cantitate mai mare;
- contractia plgii.
Rezistenta cicatricei ajunge la sIrsitul primei sptmni la 10 din cea
normal, pentru ca n luna a treia s Iie de 70-80, rmnnd la acest nivel
toat viata.
Vindecarea poate Ii inIluentat de Iactori sistemici si locali.
Factori sistemici:
- starea de nutritie (ex. deIicitul de vitamina C are eIect inhibitor asupra
sintezei de colagen); malnutritia aIecteaz vindecarea si scade rezistenta la
boal;
- Iactori metabolici (ex. diabetul zaharat ntrzie vindecarea);
- starea circulatiei sanguine (o cantitate insuIicient de snge, ntrzie
vindecarea);
- Iactori endocrini: glucocorticoizii au eIect antiinIlamator, inhib sinteza de
colagen si contractia plgii;
- tumorile maligne aIecteaz vindecarea att prin starea de malnutritie si
casexie, ct si prin eIecte locale;
- vrsta: la copii plgile sau Iracturile se vindec mai rapid; la vrstnici
capacitatea de reparare a tesuturilor lezate este mai redus;
- imunosupresia;
- denervarea creste vulnerabilitatea tisular.

73











































Fig. 3.15. Vindecarea plgilor anfractuoase (Underwood, 1992)
74
Factori locali:
- inIectia;
- stress mecanic;
- prezenta corpilor strini;
- dimensiunea, localizarea si tipul de plag.
Complicaii
1. deficit de formare a cicatricei:
- dehiscent;
- ulcerare (datorit vascularizrii deIicitare).
2. formare excesiv:
- keloid (acumulare excesiv de colagen);
- mugure crnos (acumulare excesiv de tesut de granulatie);
- desmoid (proliIerare exuberant a Iibroblastelor care determin aspecte
pseudotumorale).
3. contracie exagerat a plgii, care determin contracturi, retractii si
diIormitti ale tesuturilor.

3.3.4. Vindecarea fracturilor
Mecanismele de reparare n Iracturi sunt asemntoare cu cele de la
nivelul altor tesuturi, cu modiIicri cerute de particularittile locale.
Imediat dup Iracturare, prin ruperea vaselor din cavitatea medular, se
produce o hemoragie cu Iormarea unui hematom att la nivelul osului, ct si n
prtile moi adiacente. Hematomul Iaciliteaz repararea oIerind o baz pentru
cresterea celulelor. Capetele osoase sunt devitalizate si se necrozeaz. n
primele zile se produce o reactie inIlamatorie cu un exudat bogat n proteine.
MacroIagele vor ndeprta resturile tisulare si coagulul Iormat, lsnd n loc o
retea de Iibrin. Dup o sptmn are loc un proces de regenerare precoce care
are ca rezultat Iormarea calusului provizoriu: reteaua de Iibrin va Ii invadat de
Iibroblaste si osteoblaste, iar celulele stratului intern al periostului proliIereaz,
acoperind cortexul Iiecrui capt osos. La nivel medular, macroIagele
Iagociteaz tesutul necrozat, iar osteoclastele determin rezorbtia osului
spongios si a supraIetei endosteale a cortexului necrozat, n timp ce
osteoblastele proliIereaz producnd os spongios nou.
Unirea capetelor osoase se poate realiza pe dou ci:
- osiIicare direct, determinat de activitatea celulelor osteogene din calusul
medular si periosteal;
- unire Iibroas initial, cu colagenizare dens si osiIicare lent ulterioar.
Masa de os nou Iormat, care uneori poate contine si insule de cartilaj,
este denumit calus; partea din cavitatea medular constituie calusul intern, iar
cea n relatie cu periostul, calusul extern.
Dup 3-4 sptmni, sudura capetelor Iracturate ncepe s devin Ierm
prin mineralizarea calusului;
n continuare, pentru o perioad lung de timp (sptmni, luni)
ostoblastele si osteoclastele sunt active, osul spongios este nlocuit prin os
75
lamelar si se va produce remodelarea calusului dup directia liniilor de Iort
mecanic; cavitatea medular se reIace. Reconstructia osului poate dura luni de
zile, locul de Iractur putnd deveni, n Iinal, aproape invizibil (Iig. 3.16).
n concluzie, vindecarea Iracturilor presupune att procesul de reparare
prin organizarea conjunctiv a leziunilor tesuturilor moi adiacente, ct si
regenerare prin activitatea celulelor osteogene care vor realiza unirea capetelor
Iracturate.


Fig. 3.16. Vindecarea fracturilor (Underwood, 1992)


Complicaii
1. Embolie lipidic (n plmn, creier, rinichi) prin antrenarea picturilor
lipidice eliberate din mduva distrus n venulele locale; este o complicatie
de temut n Iracturile oaselor lungi.
76
2. InIectia poate ntrzia procesul de vindecare si se poate solda cu o
osteomielit cronic. Aceast complicatie este mai Irecvent n Iracturile n
care este aIectat si tegumentul suprajacent (Iracturi deschise).
3. Mobilizarea continu a Iragmentelor Iracturate poate avea drept consecint
o Iormare excesiv de calus, a crui resorbtie va dura timp ndelungat si
care poate determina complicatii prin compresiune pe tesuturi adiacente.
Dac mobilizarea este mai ampl, nu se poate Iace osiIicarea, iar tesutul
Iibros va realiza o Ials articulatie (pseudartroz) ntre capetele Iracturate.
4. Interpunerea de prti moi ntre cele dou capete Iracturate mpiedic
procesul de vindecare. Alinierea deIectuoas prelungeste acest proces si
poate avea ca rezultat Iormarea unui calus voluminos, neregulat, care duce
la o deIormare permanent a osului si la riscul dezvoltrii unor leziuni
degenerative la nivelul articulatiilor adiacente (osteoartroz).
5. Cnd Iractura nu s-a produs pe un os normal, ea este denumit Iractur
patologic. Un proces patologic preexistent la nivelul osului, Iie primar, Iie
printr-o aIectare secundar (ex. o metastaz) determin un risc de Iracturare
la Iorte de impact mult mai reduse. Uneori, pentru vindecarea Iracturii,
poate Ii necesar rezolvarea leziunii preexistente.

77
TUMORLE {NEOPLAZ}
5.1. DEFINI|IE
Prin neoplazie se n|elegeo formare nou de|esut. Un neoplasm, asa
cum a fost definit de Willis, este o mas anormal de |esut a crui dezvoltare
depseste pe cea a |esuturilor normale nconjurtoare, este necoordonat cu
aceastasi persist n aceast manier si dup ncetarea stimulului generator.
Modificarea de baz care se gseste la originea tuturor neoplasmelor
este pierderea capacit|ii celulei de a rspunde la stimulii reglatori ai cresterii
celulare normale. Celulele neoplazice sunt celule transformate deoarece ele
continu s se multiplice, fr a fi influen|ate de stimulii reglatori care
controleaz cresterea celulelor normale. Neoplasmele apar ca niste parazi|i care
concureaz cu |esuturile normale pentru necesit|ile lor metabolice. Din acest
motiv, n evolu|ia lor, neoplasmele pot determina casexia bolnavilor.
Neoplasmele au un grad de autonomie prin proliferarea lor continu, dar sunt
totusi legate de organismul gazd prin vase care aduc substan|e nutritive, oxigen
si variate substan|e care pot favoriza sau nu tumora. Astfel, autonomia tumorii
nu este complet, toate neoplasmele depinznd de gazd prin nutri|iesi irigare
sanguin.
Termenul detumor a fost ini|ial aplicat unei mriri de voluma unei
regiuni datorit formrii exudatului inflamator. De mult timp ns, termenul este
utilizat n sensul de neoplasm.
Oncologia este specialitatea medical care se ocup cu studiul si
tratamentul tumorilor sau neoplasmelor (termenul grecesc oncos - tumor). Un
alt termen latin vechi este cel de cancer prin care se n|elege totalitatea
tumorilor maligne. Acest termen a fost utilizat deoarece tumorilemaligne sunt
neregulate, infiltrative si aderente la structurile din jur, asemntoare unui crab
(sau rac).
5.2. TERMINOLOGIE
Toate tumorile, benigne sau maligne, au o structur de |esut, avnd
dou componente de baz: parenchimul tumoral constituit din totalitatea
celulelor transformate proliferatesi stroma tumorii care este alctuit din |esut
conjunctiv si vase. Desi parenchimul reprezint celulele proliferate care dau
numele tumorii, tipul de proliferare si evolu|ia, totusi el este dependent de
stroma pe care o stimuleaz. n unele tumori suportul stromal este redus, tumora
avnd o consisten| moale si un aspect macroscopic crnos (de unde termenii
descriptivi de encefaloid, medular). Alteori celulele tumorale stimuleaz
5
78
formarea unei strome colagene abundente, reac|ie denumit desmoplastic.
Unele tumori (ex. cancerul de gland mamar) sunt dure datorit desmoplaziei,
fiind etichetate cu termenul descriptiv de schir.
Tumorile benigne sunt n general denumite prin adugarea sufixului
oma la denumirea celulei transformate de origine. n cazul tumorilor benigne
ale celulelor mezenchimale, aceasta este regula de denumire (ex. tumora
benign produs prin proliferarea fibroblastelor este denumit fibrom, cea
determinat de proliferarea condroblastelor poart denumirea de condrom, etc.).
n cazul tumorilor de origine epitelial situa|ia este mai complex. Tumorile
epiteliale benigne sunt clasificate dup criterii variate, unele fiind denumite
dup celula de origine, altele dup arhitectura microscopic (ex. papilom).
Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic aspectele putnd varia de
la procese inflamatorii, la procese neoplazice precumadenomul sau carcinomul.
Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul si papilomul.
Termenul adenom este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care
deriv din glande exocrine, endocrine si organe parenchimatoase cu formarea
unor aspecte variate glandulare sau cordonale. n organele parenchimatoase,
adenoamele apar macroscopic ca forma|iuni nodulare cu capsul incluse n
|esutul de origine (ex. adenom de tiroid, corticosuprarenal, hepatocelular,
renal, etc.). Dac celulele proliferate au capacitatea de a produce o secre|ie, se
poate formao cavitate delimitat de celulele proliferate, tumora fiind denumit
chistadenom(ex. chistadenom ovarian). Cnd epiteliul prolifereaz realiznd
proiec|ii n interiorul cavit|ii, tumora este denumit chistadenom papilifer (ex.
ovarian, pancreatic).
Cnd un neoplasm benign apare n organe cavitare producnd proiec|ii
vizibile macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos
(constituit din elemente glandulare).
Papilom este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care
au aspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiec|ii vizibile papilare sau
aspectemicroscopice n care epiteliul proliferat este dispus pe axe conjunctivo-
vasculare digitiforme (ex. papilom scuamocelular, papilom urotelial).
Tumorile maligne cu origine epitelial sunt denumite carcinoame.
Trebuie luat n considerare ns, c epiteliile deriv din toate cele trei straturi
germinale: carcinoame ale tegumentului (ectoderm), ale epiteliului tubular renal
(mezoderm) sau ale epiteliului intestinal (endoderm).
Carcinoamele sunt mpr|ite n dou mari categorii: carcinom
scuamocelular (epidermoid) si adenocarcinom. n prima categorie sunt ncadrate
carcinoamele care se aseamn cu epiteliul scuamos multistratificat cheratinizat
sau necheratinizat. n adenocarcinom, celulele neoplazice au originea n
epiteliile unistratificate ale glandelor si ale organelor parenchimatoase, avnd
capacitatea de forma structuri glandulare n tumorile diferen|iate. Uneori
celulele tumorale nu sunt diferen|iate, tumorile fiind denumite carcinoame pu|in
diferen|iate.
79
Parenchimul tumoral, att n tumorile benigne ct si n cele maligne,
provine dintr-o singur celul, fiind deci monoclonal. Prin tehnici de biologie
molecular s-a demonstrate c majoritatea neoplasmelor sunt monoclonale. n
cursul proliferrii, celula stem poate prezenta o diferen|iere divergent, ceea ce
va duce la apari|ia tumorilor mixte. Un exemplu este tumoramixt a glandelor
salivare, caracterizat prin componente epiteliale dispersate ntr-o strom
fibromixoid, uneori cu formarea de insule de cartilaj sau os. Aceste elemente
celulare se consider c ar deriva din celulele epiteliale sau / si mioepitelialedin
glandele salivare (de aici denumirea de adenom pleomorf). Si fibroadenomul de
gland mamar este considerat o tumor mixt deoarece con|ine un amestec de
elemente ductale proliferate (adenom) incluse ntr-un |esut fibros lax (fibrom).
Desi studii recente au demonstrat monoclonalitatea numai pentru componenta
fibroblastic (neoplazic), proliferarea elementelor epiteliale fiind indus de
aceasta, termenul de fibroadenomeste men|inut. Tumorile mixte cu aspecte
multiple nu trebuie confundate cu un teratom care este alctuit din celule mature
sau imature sau |esuturi reprezentative din mai mult dect un strat germinal,
uneori chiar din toate cele trei foi|e embrionare. Teratoamele au originea n
celulele totipotente prezente n gonade (ovar, testicul) si uneori sechestrate n
resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste celule
totipotente au capacitatea de a se diferen|ia n orice tip de celul prezent n
corp, astfel c n structura tumorii pot apare concomitent plaje de os, epitelii,
muschi, |esut adipos, nervos, etc. Cnd toate componentele sunt bine
diferen|iate, tumoraeste denumit teratom chistic matur si are evolu|ie benign.
Cnd componentele sunt imature, tumora este denumit teratom imatur, malign.
n tabelul nr. 5.1 sunt prezentate denumirile specifice pentru cele mai
frecvente forme de neoplasme.
Exist denumiri mai pu|in ra|ionale, ca limfom, mezoteliom, melanom,
seminom, care sunt ns intrate n terminologia curent medical. n afara
neoplasmelor exist o serie de denumiri care ar putea s determine confuzie.
Astfel, hamartomul este o malforma|ie localizat, constituit din componente
tisulare locale, dar dispuse ntr-o arhitectur dezorganizat. Hamartomul hepatic
este alctuit din hepatocite mature, vase sanguine si posibil canale biliare
dispuse dezordonat. Hamartomul pulmonar este un nodul format din insule de
cartilaj, bronsii si vase sanguine. Alt denumire confuz este cea de coristom,
care semnific tot o anomalie congenital ne-neoplazic. Const ntr-un rest
heterotopic de celule mature (ex. noduli de parenchim pancreatic matur inclusi
n submucoasa stomacului, duodenului sau intestinului sub|ire).
Terminologia neoplasmelor are o importan| deosebit deoarece are
conota|ii clinice si histogenetice, ncadrnd tumora ca evolu|ie, respectiv
origine.
80
Tabel nr. 5.1 : Nomenclatura tumorilor
Tumori formate dintr-un singur
tip celular
Benigne Maligne
1. tumori epiteliale
epiteliu scuamosmultistratificat
Papilom
Carcinom scuamocelular
celulele bazale ale pielii si
anexelor
Carcinombazocelular
epiteliul glandelor si conductelor Adenom
Papilom
Chistadenom
Adenocarcinom
Carcinom papilar
Chistadenocarcinom
epiteliul cilor respiratorii Carcinom bronhogenic
neuroectoderm Nev Melanom malign
epiteliul tubular renal Adenom tubular Carcinom renal
celule hepatice Adenom
hepatocelular
Carcinom hepatocelular
uroteliu (epiteliutranzi|ional) Papilom Carcinom urotelial
(tranzi|ional)
epiteliul placentar Mola hidatiforma Coriocarcinom
Seminom
epiteliul testicular (celula
germinal)
Carcinom embrionar
2. tumori mezenchimale
|esut conjunctivsi derivate:
- fibroblaste
- lipoblaste
- condroblaste
- osteoblaste
Fibrom
Lipom
Condrom
Osteom
Fibrosarcom
Liposarcom
Condrosarcom
Osteosarcom
endoteliu si |esuturi nrudite:
- vase sanguine
- vase limfatice
- sinovial
- mezoteliu
- meninge
Hemangiom
Limfangiom
Sinoviom
Mezoteliom benign
Meningiom
Angiosarcom
Limfangiosarcom
Sarcom sinovial
Mezoteliom malign
Meningiom invaziv
celule sanguine si nrudite
- celule hematopoietice
- |esut limfoid
Leucemii
Limfom malign
celule musculare
- netede
- striate
Leiomiom
Rabdomiom
Leiomiosarcom
Rabdomiosarcom
81
Tabel nr. 5.1. continuare
Tumori formate din mai multe
tipuri celulare provenite din
acelayi strat germinal tumori
mixte
Benigne Maligne
glande salivare Adenom pleomorf
(tumora mixt a
glandelor salivare)
Tumor mixt malign a
glandelor salivare
glanda mamar Fibroadenom Cystosarcoma phyllodes
malign
nefroblastem Nefroblastom (tumora
Willms)
tumori formate din mai multe
tipuri celulare derivate din mai
multe straturi germinale -
teratoame
celule totipotente din gonade sau
din resturi embrionare
Teratom chistic
matur (chist
dermoid)
Teratom imatur,
teratocarcinom
5.3. CARACTERELE GENERALE ALE
NEOPLASMELOR BENIGNE $I MALIGNE
Criteriile generale reale prin care se deosebesc tumorile benigne de cele
maligne sunt gradul de diferen|iere si anaplazia, rata de dezvoltare a tumorii,
invazia local si metastazarea.
5.3.1. Diferenierea yi anaplazia
Termenii diferen|iere si anaplazie se refer numai la celulele
transformate care constituie parenchimul tumoral. Stroma nu constituie un
element de distinc|ie ntre neoplasmele benigne si cele maligne. Cantitatea
stromei poate s defineasc consisten|a unei tumori. Diferen|ierea celulelor
neoplazice se refer la gradul lor de asemnare att morfologic, ct si
func|ional, cu corespondentele normale.
Neoplasmele benigne sunt alctuite din celule bine diferen|iate care se
aseamn foarte mult cu celulele normale. De exemplu, lipomul este alctuit din
82
adipocite mature a cror citoplasm este ncrcat cu lipide, condromul const
din celule cartilaginoase mature care sintetizeaz matrice cartilaginoas
(condrina), n ambele situa|ii diferen|ierea fiind att morfologic, ct si
func|ional. n tumorile benigne, mitozele sunt foarte rare si au o configura|ie
normal.
Neoplasmele maligne se caracterizeaz printr-o varietate mare a
diferen|ierii celulelor neoplazice, de la bine diferen|iate, la complet
nediferen|iate. Tumorilemaligne ale cror celule nu prezint nici un aspect de
diferen|iere sunt denumite anaplazice. Anaplazia reprezint lipsa total de
diferen|iere si constituie unul din caracterele de baz ale tumorilor maligne.
Anaplazia, ca termen medical, semnific ntoarcerea la celulele embrionare,
adic dediferen|ierea sau pierderea total a diferen|ierii structurale si func|ionale
a celulelor normale. Cancerele apar din proliferarea celulelor stem din |esuturi
care au pierdut capacitatea de diferen|iere. Ele nu provin din dediferen|ierea
celulelor specializate.
Celulele anaplazice prezint un pleomorfismmarcat (varia|ie mare a
dimensiunilor si formelor celulare). Caracteristic, nucleii sunt extrem de
hipercromatici si mari. Raportul nucleu/citoplasm este aproape 1:1 (comparativ
cu 1:4, 1:6 n celulele normale). Pot apare celule gigante tumorale (cu
dimensiuni foarte mari comparativ cu cele din jur) fie mononucleate, fie cu mai
mul|i nuclei. Nucleii anaplazici prezint varia|ii de dimensiuni si form si
uneori au aspecte bizare. Cromatina este dispus n grmezi voluminoase, iar
nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este numrul mare de mitoze,
unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sau
quadripolar. Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la ntmplare
unele fa| de celelalte. Celulele tumorale pot s formeze mase solide sau plaje,
fr s respecte arhitectura |esutului de origine (de exemplu structura
glandular). Deci anaplazia reprezint modificarea extrem n cresterea celular
din spectrul proliferrilor celulare. Astfel, tumorilemaligne difer mult n ceea
ce priveste diferen|ierea: la o extrem sunt formele anaplazice, la cealalt
extrem sunt tumorile maligne bine diferen|iate, asemntoare cu |esutul de
origine.
Formele histologice difereniate
> Adenocarcinoamele bine difereniate de la nivelul tractului gastro-
intestinal, prostatei, glandei mamare, formeaz glande care sunt similare celor
normale. Astfel, structurile glandulare din carcinoamele bine diferen|iate ale
prostatei pot fi dificil de deosebit de proliferrile benigne.
> Carcinoamele papilare yi folicular sunt forme diferen|iate alecarcinomului
tiroidian.
> Carcinomul trabecular sau cordonal cu producere de bil este o form
diferen|iat a carcinomului hepatic.
Tumorile alctuite din elemente diferen|iate si elemente pu|in
diferen|iate n propor|ie egal sunt etichetate drept adenocarcinoame moderat
diferen|iate.
83
Caracterele funcionale ale celulelor canceroase
Celulele maligne diferen|iate vor prezenta aspecte func|ionale similare
corespondentelor normale. Exemple:
- adenoamele si carcinoamele tiroidiene bine diferen|iate au capacitatea
de a sintetiza hormoni tiroidieni cu producerea unor sindroame de
hiperfunc|ie tiroidian. Si localizrile din alte glande endocrine se pot
nso|i de elaborare de hormoni;
- carcinoamele scuamoasediferen|iate produc cheratin;
- carcinoamele hepatocelular diferen|iate produc bil.
La cealalt extremitate a spectrului func|ional se gsesc cancerele
anaplazice n care aspectele morfologice nediferen|iate corespund unor func|ii
celulare embrionare sau n care, prin depresarea unor gene, apar capacit|i
func|ionale aberante. Astfel, unele cancere elaboreaz proteine fetale (antigene
fetale) care nu sunt produse de |esuturile adulte corespunztoare. Exist cancere
de origine ne-endocrin, care pot sintetiza hormoni producnd sindroame
paraneoplazice endocrine ectopice. De exemplu, carcinoamele bronhogene pot
produce hormoni adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulin,
glucagon, etc.
5.3.2. Rata de creytere
Tumorile benigne au o rat lent de crestere, n timp ce majoritatea
cancerelor au o rat mai rapid de dezvoltare, cu invazie local si diseminarela
distan| (metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.
Exist si excep|ii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influen|ate de
nivelul sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid n
timpul sarcinii si nceteaz s se dezvolte sau chiar se atrofiaz devenind fibroase,
hialinizatesi calcificatedup menopauz. Al|i factori, precumcircula|ia sanguin
a tumorilor benigne pot s afecteze ritmul lor de crestere. Adenoamele glandei
hipofize localizate n saua turceasc pot s se micsoreze la un anumit moment
deoarece dimensiunile mari determin compresie pe vasele sanguine.
n concluzie, tumorile benigne n general cresc lent, dar exist o varia|ie
a ratei de crestere de la un neoplasm, la altul.
Rata de proliferare a tumorilor maligne se coreleaz cu nivelul lor de
diferen|iere, existnd o marevaria|ie. Unele tumori malignecresc ncet timp de
mai mul|i ani, apoi pot intra ntr-o faz de proliferare rapid, ceea ce semnific
apari|iaunei subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne cresc
lent, iar n cazuri excep|ionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan prin
necroz tumoral (ex. coriocarcinoamelegesta|ionale). n afar de aceste exemple
excep|ional de rare, gradul de malignitate al cancerelor se mreste progresiv n
timp, dar cu ct tumora prolifereaz mai rapid, cu att este favorizat apari|ia
arilor de necroz ischemic datoratecircula|iei care devine deficitar.
5.3.3. Invazia local
84
Un neoplasm benign rmne localizat la locul de origine, nu are
capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distan, asa cumse ntmpl
n cancer. Deexemplu, tumorile benigne ca fibroamele si adenoamele se mresc
ncet prin expansiune si comprim |esuturile din jur, ceea ce le permite formarea
unei capsule care le separ de |esutul de origine. Aceast capsul este format
din stroma nativ a |esutului din jur pemsur ce celulele parenchimatoase se
atrofiaz sub presiunea expansiunii tumorale si din stroma tumorii. Totusi, nu
toate tumorile benigne sunt ncapsulate. Astfel, leiomiomul nu prezint capsul,
fiind delimitat de |esuturile din jur printr-o zon comprimat a miometrului
normal si un plan de clivaj. Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la
nivelul dermului sau din organele profunde, au chiar un caracter infiltrativ.
Aceste aspecte subliniaz faptul c ncapsularea este un caracter al tumorilor
benigne, dar absen|a capsulei nu semnific un aspect de malignitate.
Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucie i penetrare a
esuturilor nconjurtoare. Tumorilemaligne nu sunt ncapsulate, desi unele pot
s prolifereze lent, comprimnd|esuturile din jur si formnd o pseudocapsul. n
aceste situa|ii examinarea microscopic poate eviden|ia celule canceroase care
penetreaz marginea si infiltreaz structurile adiacente. Modul infiltrativ de
crestere impune exciziachirurgical larg, cu o cantitatemare din |esutul normal
din jur, chirurgul trebuind s cunoasc poten|ialul invaziv n variate forme de
cancer. Vulnerabilitatea |esuturilor la invazie este diferit. Astfel, n |esutul
conjunctiv, fibrele elastice sunt mult mai rezistente dect fibrele colagene.
Aceast diferen| poate fi n rela|ie cu raportul nalt dintre metaloproteinaze
(colagenaze) si elastaz din tumorile maligne invazive. Totusi colagenul dens,
compact, ca cel din tendoane, membrane, capsule articulare, rezist la invazie
mult timp. Arterelesunt mai rezistente dect venelesi limfaticele.
n concluzie, metastazarea si invazia local cu aspect penetrant si
distructiv sunt caracterele cele mai importante care diferen|iaz tumorile
maligne de cele benigne.
5.3.4. Metastazarea
Termenul metastaz semnific dezvoltarea de implante tumorale
secundare, la distan| si n discontinuitate fa| de tumora primar. Aceast
capacitate este proprie tumorilor maligne. Invazivitatea permite cancerelor s
penetreze n cavit|ile celomice ale organismului (pleur, peritoneu, pericard),
n vasele sanguine si limfatice. Cu pu|ine excep|ii, toate cancerele dau
metastaze. Excep|ii majore sunt tumorile sistemului nervos central si
carcinomul bazocelular al pielii. Ambele au caracter foarte invaziv local, dar
dau foarte rar metastaze. La cealalt extrem sunt sarcoamele osteogene care n
momentul diagnosticului au deja metastaze pulmonare. Aproximativ 30% din
bolnavii nou diagnostica|i prezint metastaze n momentul diagnosticului, la
care se adaug 20% care au metastaze oculte. n general, cu ct tumora primar
este mai mare n dimensiuni si mai anaplazic, cu att este mai probabil
prezen|a metastazelor. Exist si excep|ii. De exemplu, cancere foarte mici
85
(oculte) tiroidiene, pulmonare se pot manifesta ini|ial prin metastaze, n timp ce
unele cancere sunt voluminoase, dar nu au metastaze.
Neoplasmele maligne metastazeaz pe trei ci principale: prin cavit|i
seroase sau de-a lungul unor suprafe|e, pe cale limfatic si pe cale hematogen.
1. Diseminarea prin cavitile seroase
Carcinomul de colon poate invada si penetra peretele intestinal si s se
reimplanteze la distan| n cavitatea peritoneal. Similar, cancerele bronho-
pulmonare pot disemina n cavitatea pleural, iar cancerele ovariene la nivelul
seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de carcinoamele ovariene sau
intestinale umple cavitatea peritoneal sub forma unei mase gelatinoase numit
pseudomixoma peritoneii. Neoplasmele SNC precummeduloblastomul sau
ependimomul pot penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice pot fi
vehiculate prin LCR determinnd implante pe suprafe|ele meningeale ale
encefalului sau mduvei rahidiene.
2. Diseminarea limfatic
Este caracteristic pentru carcinoame, sarcoamele prefernd calea
hematogen. Deoarece ns exist numeroase conexiuni ntre sistemul limfatic
si cel sanguin, n final toate formele de cancer disemineaz pe ambele ci.
Modul de afectare a ganglionului limfatic depinde de localizarea neoplasmului
primar si de cile limfatice de drenaj ale sale. Astfel, carcinomul de gland
mamar localizat n cadranul supero-extern, va afecta ini|ial ganglionii axilari,
n timp ce n carcinomul localizat n cadranul intern, vor fi afecta|i ganglionii
toracici de-a lungul arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afecta|i ganglionii
subclaviculari si supraclaviculari. Carcinoamele bronhogene din cile aeriene
principale metastazeaz ini|ial n ganglionii limfatici bronsici regionali, apoi
perihilari, traheobronsici si mediastinali. n unele cazuri, celulele maligne pot
doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecnd la ganglionii
din sta|ia urmtoare (metastaze prin omisiune sau pe srite). n final
celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge n compartimentul vascular
pe calea ductului toracic.
n general, limfadenopatia din vecintatea unui neoplasm primar malign
este suspectat de metastaz, dar nu ntotdeauna este astfel. Deoarece produsele
necrotice ale tumorii si antigenele tumorale pot ini|ia modificri reactive n
ganglionii limfatici, precum hiperplazia foliculilor limfoizi si acumularea
histiocitelor n sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoz sinusal), o
limfadenopatie n raport cu o tumor malign primar poate fi de mai multe
cauze:
- diseminareasi proliferarea metastatic a celulelor neoplazice;
- hiperplazia folicular;
- hiperplazia ariei paracorticale T;
- histiocitoza sinusal.
3. Diseminarea hematogen
Diseminarea hematogen este cea mai grav consecin| a unui
86
cancer. Celulele canceroase invadeaz frecvent capilarele si venulele, n timp ce
arteriolele si arterele, avnd perete mai gros, sunt mai rezistente. Odat cu
invazia venoas, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului venos care
dreneaz |esutul n care este localizat tumora. Vena port dreneaz fluxul
venos de la organele abdominale (stomac, intestin, splin) n ficat. Venele cave
dreneaz sngele n pulmon. Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-
intestinale vor metastaza n ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav,
tumorile localizate n aria de drenaj vor metastaza n pulmon. Prin pozi|ia sa n
circula|ia sanguin, pulmonul poate trimite n circula|ia arterial celulele
canceroase, determinnd metastaze n orice organ sau |esut care accept
proliferarea lor (ficat, os, creier, piele, etc.). Cancerele care apar n vecintatea
coloanei vertebrale pot s embolizeze prin plexul paravertebral, producnd
frecvent metastaze vertebrale n carcinoamele de tiroid si de prostat. Unele
carcinoame au tendin|a de a invada venele. Carcinomul renal invadeaz vena
renal unde creste ca o mas tumoral ce se poate extinde pn n vena cav
inferioar si chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice, prin venele
suprahepatice se pot extinde pn n vena cav inferioar. Trebuie remarcat c
proliferrile intravenoase nu sunt nso|ite de diseminare hematogen.
Metastazele viscerale au aspect nodular multiplu, sunt alb-slninoase,
fr nici o reac|ie din partea |esutului n care se dezvolt. Pulmonul, ficatul si
osul sunt cele mai frecvente localizri ale metastazelor produse pe cale
hematogen, urmnd creierul, tegumentele si glanda suprarenal. Apar rar
metastaze n rinichi, organele cavitare si n|esuturile moi.
Histologic, metastaza poate fi similar tumorii primare, poate avea un
grad de diferen|ieremai redus sau, n cazul glandei tiroide, poate fi identic cu
parenchimul normal.
n sintez, caracterele generale ale tumorilor benigne si maligne sunt
prezentate n tabelul nr. 5.2.
Tabel nr. 5.2 : Caracterele generale ale tumorilor benigne yi maligne
CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
diferen|iere,
anaplazie
bine diferen|iate;
structurapoate fi similar
|esutului de origine
Variate grade de diferen|iere; structur
histologic atipic; uneori lips total
de diferen|iere (anaplazie)
rata de
proliferare
Lent, progresiv rapid
ncapsularea Circumscrise, frecvent
ncapsulate
Neregulate, difuze, fr capsul sau cu
pseudocapsul
rela|ia cu
|esuturile din jur
Compresiune pe
|esuturile din jur
Invaziesi distrugerea|esutului din jur
diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul seroaselor, prin
vasele limfaticesi sanguine cuformare
de metastaze ganglionaresi viscerale
efecte Prin compresiunepe
structuri vecine;
Distrug|esuturile; ndeprtarea tumorii
nu este urmat de revenire la func|ia
87
ndeprtarea tumorii este
urmat de revenire la
normal
normal
5.4. CARCINOGENEZA
5.4.1. Bazele moleculare ale cancerului
Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul central al
carcinogenezei.
Leziunile genetice (muta|iile) pot fi dobndite prin ac|iunea agen|ilor de
mediu (substan|e chimice, iradierea, virusuri) sau pot fi transmise ereditar prin
linia germinal.
Ipoteza genetic a cancerului consider c o mas tumoral poate apare
dintr-o expansiune clonal a unei singure celule progenitoare cu muta|ii ale
genelor care regleaz proliferarea celular. Alterrile genetice sunt similare n
toate celulele neoplazice ceea ce nseamn c tumorile sunt monoclonale.
Cele trei clase de gene care regleaz cresterea celular sunt:
- protooncogenele, care favorizeaz proliferarea celular;
- genele supresor tumorale (antioncogenele);
- genele reglatoare ale mor|ii programate(apoptoza).
Toate aceste gene sunt principalele |inte ale muta|iilor care dac nu sunt
reparate pot transforma celula normal n celul tumoral.
Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante
deoarece ele pot s transforme celula normal, chiar si n prezen|a
corespondentelor lor normale. Dimpotriv, ambele alele normale ale genelor
supresor tumorale trebuie s fie mutante pentru a produce transformarea, motiv
pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive. Genele care regleaz
apoptoza pot fi dominanteca protooncogenele sau pot s se comporte ca genele
supresor tumorale.
n plus fa| de cele trei clase de gene, exist o a patra, care regleaz
repararea ADN-ului lezat, fiind si ele implicate n carcinogenez. Genele
reparatoare ale ADN afecteaz proliferarea sau supravie|uirea celular indirect,
prin influen|area capacit|ii organismului de a repara muta|iile altor gene ca
protooncogenele, genele supresor tumorale si genele care regleaz apoptoza.
Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate s determinemuta|ii n genom,
favoriznd transformarea neoplazic.
Carcinogeneza este un proces progresiv format din etape multiple la
nivel genetic, cu corespondent fenotipic manifestat prin modificrile
microscopice ale celulelor transformate. Un neoplasm malign are mai multe
atribute fenotipice precumproliferarea excesiv, invazia local, capacitatea de a
metastaza. Aceste caracteristici sunt dobndite secven|ial, fenomen denumit
progresie tumoral. La nivel molecular, progresia apare prin acumularea
muta|iilor genetice care sunt favorizate de defecte n repararea ADN (fig. 5.1).
88
Studiul modificrilor genetice din celulele tumorale a artat o baz
molecular ferm pentru conceptul de carcinogenez, care se desfsoar n mai
multe etape (multisecven|ial):
reparare
Lezarea ADN
Muta|ii n genomul celulelor somatice
Activarea protooncogenelor alterarea genelor reglatoare inactivarea genelor
ale apoptozei supresor tumorale
expresia produselor genei alterate
pierderea produselor genei reglatoare
expansiune clonal
muta|ii adi|ionale (progresia)
heterogenitate citogenetic
Fig. 5.1. Patogeneza cancerului (dup Cotran et al. 1999)
experimente de transfec|ie a ADN arat c pentru transformarea total a
celulelor in vitro sunt necesare cel pu|in dou gene (ex. genele myc si ras pot
transforma fibroblastele, dar fiecare separat nu are efect);
Celula normal
Factori de mediu dobndi|i
-iradierea
-substan|e chimice
-virusuri
Factori genetici: muta|ii
ale genelor care afecteaz
cresterea celular sau
reparareaADN
neoplasm malign
89
orice cancer uman analizat prezint multiple alterri genetice ce constau n
activarea mai multor oncogene si pierderea a dou sau mai multe gene supresor.
Oricare din aceste alterri reprezint etape cruciale n progresia de la o celul
normal, la o tumor malign;
deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru anumite tumori
maligne, eviden|ierea lor poate fi important pentru diagnostic si pentru
prognostic.
5.4.2. Biologia proliferrii tumorale
Formarea unei tumori maligne poate fi realizat n mai multe etape:
transformarea neoplazic a unei celule, expansiunea clonal a celulei
transformate, invazia local si n final metastazarea. Astfel, formarea unei mase
tumorale de ctre descenden|ii clonali ai unei celule transformate este un proces
complex influen|at de mai mul|i factori. Unii factori, precum timpul de
dedublare al celulelor tumorale, sunt intrinseci celulelor transformate, n timp ce
al|ii, ca angiogeneza, reprezint rspunsurile gazdei stimulate de celulele
tumorale sau de produsele lor. Factorii care influen|eaz proliferarea tumoral
pot fi grupa|i astfel:
- ritmul proliferrii celulelor tumorale;
- angiogeneza tumoral;
- progresiasi heterogenitatea tumoral.
Angiogeneza tumoral
n afar de cinetica celular, cel mai important factor este irigarea
sanguin. Tumorile nu se pot mri peste 1-2 mmn diametru dac nu sunt
vascularizate. Mai mult, angiogeneza este o corelaie biologic a malignitii
deoarece fr vasculariza|ie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze. Mai
multe studii arat c angiogeneza este func|ional si eficient prin factorii
secreta|i. Factorii angiogenici asocia|i tumorilor sunt produsi de nssi celulele
tumorale si de ctre celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care infiltreaz
tumora. Cei mai importan|i sunt: factorul de baz a cresterii fibroblastului
(bFGF basic fibroblast growth factor) si factorul de crestere a endoteliului
vascular (VEGF vascular endothelial growth factor). De asemenea, contribuie
si TNF- derivat din macrofage. Neovasculariza|ia are un dublu efect asupra
cresterii tumorale: perfuzia cu substan|e nutritive si oxigen pe de o parte si
secre|ia factorilor de crestere pentru celulele tumorale de ctre celulele
endoteliale nou formate. Studii recente arat c angiogeneza este controlat
printr-un echilibru ntre factorii angiogenici si cei inhibitori. nultima categorie
sunt trombospondinasi angiostatina. Produc|ia de trombospondineste reglat de
ctre gene p53. Odat cu pierderea p53, produc|ia de trombospondin de ctre
celulele tumorale este redus, balan|a nclinndu-se ctre factorii angiogenici.
Angiogeneza nu este numai necesar pentru cresterea tumoral, ea
faciliteaz si producereametastazelor prin accesul oferit celulelor tumorale de a
ptrunde n vase. Astfel, n cancerele glandei mamare, densitatea
microvasculariza|iei a fost considerat un factor de prognostic. Datorit
90
importan|ei angiogenezei, exist un mare interes actual n utilizarea inhibitorilor
de angiogenez ca terapie adjuvant n cancere.
Progresia yi heterogenitatea genetic tumoral
Este bine stabilit c dup o perioad de timp de evolu|ie, multe tumori
maligne devin mai agresive si dobndesc un poten|ial mai mare de malignitate.
Acest fenomen se refer laprogresia tumoral si trebuie s fie clar diferen|iat
de cresterea n volum a tumorii. Studii clinice si experimentale relev c
intensificarea malignit|ii se manifest prin proliferare accelerat, invazivitatesi
capacitatea de a da metastaze la distan|. Acest fenomen biologic este corelat cu
apari|ia secven|ial a subpopula|iilor de celule care difer din punct de vedere
fenotipic prin diferite aspecte precum, capacitatea de invazie, rata de proliferare,
capacitatea de metastazare, cariotip, susceptibilitatea la medicamente
antineoplazice. Desi majoritatea tumorilor maligne sunt ini|ial monoclonale,
prin acumulareamuta|iilor, se realizeaz subclone de celule tumorale cu diferite
atribute fenotipice, tumora devenind heterogen genetic, cu intensificarea
malignit|ii si dobndirea unei rezisten|ela chimioterapie (fig. 5.2 ).
5.4.3. Creyterea celulelor tumorale in vitro
n culturi, celulele tumorale demonstreaz mai multe diferen|e n raport
cu celulele normale:
- celulele tumorale nu rspund la semnalele reglatorii. Celulele normale
cresc n cultur pn formeaz un monostrat confluent, apoi replicrile
nceteaz datorit inhibi|iei de contact sau densit|ii dependente de
inhibi|ie. Celulele transformate nu prezint inhibi|ie de contact si nici
inhibi|ie dependent de densitate n cultur celular ceea ce reflect
faptul c nu necesit factori de crestere sau prezen|a unei suprafe|e. De
aceea celulele transformate cresc n cultur dezordonat, n multiple
straturi suprapuse;
- solicit cantiti sczute de ser n cultur. Celulele transformate pot
creste n condi|iile unei cantit|i mai mici de ser dect au nevoie
celulele normale, ceea ce reflect necesit|i sczute pentru factorii de
crestere prezen|i n ser. Multe celule transformate sintetizeaz si secret
factori de crestere polipeptidici care stimuleaz propria proliferare
(efect autocrin);
- prolifereaz independent de ancorare. n timp ce celulele normale
prolifereaz numai cnd sunt ancorate la o suprafa| solid, cele
tumorale cresc independent de aceasta, putnd s prolifereze n agar
moale;
- celulele tumorale sunt insuficient maturate. Celulele tumorale pstreaz
pentru lungi perioade de timp viabilitatea, capacitatea de replicare, fr
a se diferen|iasi fr moartecelular;
91
- celulele transformate sunt perene. Celulele normale se pot multiplica
printr-un numr limitat de diviziuni celulare, apoi mor. Celulele
transformate sunt capabile de a fi men|inute n cultur perioade
ndelungate, chiar decenii;
92
Fig. 5.2. Progresia tumoral yi heterogenitatea celular (dup Stevens1995)
- transplantabilitatea celulelor transformate. n contrast cu celulele
diferen|iate, normale, celulele transformate cresc in vitro si pot forma
tumori atunci cnd sunt injectate la gazde singenice;
- celulele transformate prezint o coeziune sczut. Deoarece n celulele
transformate apar modificri n glicozilarea proteinelor de suprafa|
celular. Alterrile cantitative ale unor glicoproteine (ex. fibronectina)
au ca urmare o coeziune slab, redus ntre celule. Acest fenomen
favorizeaz invazia si metastazarea.
5.4.4. Aspecte morfologice ale celulelor transformate
Modificri nucleare
Caracteristic, nucleii con|in o cantitate mai mare de ADN, ceea ce le
confer o colorare intens cu hematoxilin (hipercromazie). Nucleii sunt
dispropor|ionat de mari, astfel nct raportul nucleo-citoplasmatic poate ajunge
la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6. Forma nuclear este extrem de
variat, iar cromatina formeaz frecvent bo|uri voluminoase distribuite de-a
lungul membranei nucleare. Un alt aspect important este anaplazia cu formarea
de nuclei gigan|i, pleomorfi, sau multinucleere. Aceste celule gigante tumorale
nu trebuie confundate cu celulele gigante inflamatorii tip Langhans sau tip corp
strin, n care nucleii multipli au o configura|ie normal. n celula canceroas
gigant, nucleii sunt hipercromatici, neregula|i, voluminosi, cu nucleoli gigan|i.
Prezen|a nucleolilor mari, unici sau multipli, n nucleii celulelor maligne
reflect activitatea nalt de sintez a acestor celule.
Numrul de mitoze reprezint un alt indicator al activit|ii proliferative,
dar mitozele n sine nu sunt un indicator de tumor (chiar tumor malign).
Multe |esuturi normale (ex. mduva osoas) ca si hiperplaziile mucoaselor
prezint un turn-over rapidsi mitoze, dar acestea sunt de configura|ie normal.
n tumorile benigne numrul de mitozeeste redus (cu configura|ie normal) sau
chiar absent. n tumorile maligne, numrul de mitoze poate s reflecte
capacitatea proliferativ, dar cel mai important aspect este prezen|a de mitoze
atipice, bizare, cu producerea de fusuri tripolare, quadripolare sau multipolare.
Mitozele anormale vor determina anomalii n numrul si structura
cromozomilor. Citometria n flux poate fi utilizat pentru a determina valorile
ploidiei ADN n |esuturile neoplazice. |esuturile normale, reactive sau
neoplazice (benigne sau maligne) pot fi diploide. Modificarea numrului de
cromozomi din nucleu este denumit aneuploidie. Leziunile aneuploide sunt
obisnuit de natur tumoral malign, dar exist si excep|ii. n unele tumori
ploidia ADN are valoare prognostic (aneuploidia indicnd o tumor agresiv,
dificil de tratat). Totusi, un numr mare de neoplasme agresive sunt diploide.
Aspecte citoplasmatice
n celulele canceroase citoplasmaeste redus si marcat bazofil datorit
unui numr mare de ribozomi ARN.
93
Dispoziia celulelor canceroase
Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhic. Ele se dispun
sub form de insule, plaje sau mase mari cu proliferare dezorganizat.
Studiile de microscopie electronic au artat c celulele neoplazice au o
organizare ultrastructural asemntoare celulelor normale.
Celulele bine diferen|iate, fie c sunt neoplazice benigne sau maligne,
deviaz pu|in de corespondentele lor normale. Odat cu pierderea diferen|ierii,
se produce o acumulare progresiv a cromatinei nucleare sub form de bo|uri,
simplificareareticulului endoplasmatic rugos, cresterea numrului de ribozomi
liberi si unpleomorfism marcat al mitocondriilor. Variateorganite pot fi reduse
ca dimensiuni sau numr, cu distribu|ie anormal n citoplasm.
Membrana celular este neregulat, cu emiterea de mici pseudopode.
5.4.5. Aspecte funcionale ale celulelor transformate
Celulele neoplazice diferen|iate au o func|ie similar cu cea a |esutului
de origine asa cum a fost exemplificat mai sus. n celulele neoplazice
nediferen|iate morfologic, pot apare aspecte ale unei lipse totale de diferen|iere
func|ional, astfel nct celula anaplazic are capacitatea de a produce antigene
embrionare sau, prin depresarea genelor din linia germinal, poate produce
substan|e care nu au fost niciodat produse de celulele normale
corespunztoare. Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot asemna
unele cu celelalte si nu cu celulele normale de origine, fenomen denumit
convergen| biochimic.
5.4.6. Mecanismele de producere a invaziei locale yi
diseminrii la distan
Invaziasi diseminarea celulelor canceroase sunt procese complexe care
implic mai multe etape secven|iale. Celulele din parenchimul unei tumori
maligne sunt heterogene ca poten|ial metastatic. Numai unele clone posed
combinarea produselor genice care satisface toate etapele. Cascada metastatic
poate fi subdivizat n dou faze: invazia matricei extracelulare si diseminarea
vascular.
Invazia matricei extracelulare
|esuturile umane sunt organizate ntr-o serie de compartimente separate
unul de altul prin dou tipuri de matrice extracelular (ECM): membranele
bazalesi |esutul conjunctiv intersti|ial. Desi organizate diferit, fiecare din aceste
tipuri este alctuit din colagen, glicoproteine si proteoglicani Celula tumoral
interac|ioneaz cu ECM n mai multe stadii n cascada metastatic. Celulele
maligne trebuie mai nti s distrug membrana bazal subiacent, apoi s
traverseze|esutul conjunctiv intersti|ial si n final s aib acces la vasculariza|ie
prin penetrarea membranei bazale vasculare. Acest ciclu se repet atunci cnd
embolii tumorali extravazeaz din vas. Invazia ECM este un proces activ care
poate fi efectuat n patru etape:
94
- detasarea celulelor tumorale una de alta;
- atasarea lor la componentelematricei;
- degradarea ECM;
- migrarea celulelor tumorale.
Prima etap n cascada metastatic este libertatea celulelor tumorale.
E-cadherinele ac|ioneaz ca un gel intercelular, iar cnd acestea dispar, creste
poten|ialul metastatic al celulelor maligne. Expresia celular redus a unor
integrine se asociaz cu o crestere n poten|ialul malign al melanoamelor.
Etapa urmtoare este atasarea celulelor la proteinele ECM (laminin,
fibronectin). Celulele epiteliale normale au receptori pentru laminina
membranei bazale, care sunt polariza|i la suprafa|a lor bazal. n contrast,
celulele carcinomatoase au mult mai mul|i receptori distribui|i n jurul
membranei celulare. ntre densitatea receptorilor pentru laminin ai celulelor
carcinomatoase ale glandei mamare si metastazele ganglionare exist o
corela|ie. O corela|ie similar exist ntre capacitatea de a lega fibronectina,
glicoprotein major a |esuturilor intersti|ialesi invazivitate.
A treia etap a invaziei este degradarea local a membranei bazale si a
|esutului conjunctiv intersti|ial. Celulele tumorale secret enzime proteolitice
sau induc celulele gazd (ex. fibroblastele) s elaboreze proteaze. Mai multe
enzime care degradeaz matricea sunt denumite metaloproteinaze si cuprind
gelatinaze, colagenaze si stromolizine. Colagenaza de tip IV este o gelatinaz
care cliveaz colagenul tip IV din membranele bazale epiteliale si vasculare.
Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului si stomacului prezint o
activitate colagenazic tip IV foarte redus, n timp ce corespondentele maligne
au o supraexpresie a acestei enzime. Concomitent, nivelele inhibitorilor de
metaloproteinaze sunt reduse, astfel c echilibrul este nclinat mult ctre
degradarea tisular. Corela|ii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv
cathepsina D. Supraexpresia acesteia apare n cancerele invazive ale glandei
mamare. Toate aceste observa|ii subliniaz eventuala includere a inhibitorilor de
proteaze printre agen|ii terapeutici.
Etapa final este locomo|ia, propulsnd celulele tumorale prin
membranele bazale degradatesi zonele de proteoliz alematricei. Migrarea pare
s fie mediat de citokinele produse de celulele tumorale, cum sunt factorii de
motilitate cu efect autocrin. n plus, produsele de clivaj ale componentelor
matricei (ex. colagen, laminin) si unii factori de crestere (ex. factorii de
crestere insulin-like I si II) au activitate chemotactic pentru celulele tumorale.
Acest aspect ar putea avea un rol n circula|ia selectiv de organ a celulelor
tumorale.
Unele dintre organele |int poten|iale pot s reprezinte un mediu
nefavorabil si de aceea metastazele nu se pot dezvolta. Astfel, prezen|a unor
concentra|ii mari de inhibitori de proteaze, poate mpiedica stabilirea coloniei
tumorale.
5.4.7. Mijloacele de aprare ale organismului gazd mpotriva
95
tumorilor. Imunitatea antitumoral
Transformarea malign este determinat de alterri genetice, dintre care
unele pot favoriza expresia unor proteine care apar ca non-self pentru sistemul
imun. Ideea c tumorile nu sunt n ntregime self a fost conceput de ctre
Ehrich care a propus c recunoasterea mediat imun de ctre celulele tumorale
autologe poate fi un mecanism pozitiv capabil s elimine celulele transformate.
Ulterior, Lewis Thomas si McFarlone Burnet au formulat acest concept sub
termenul de supraveghere imun. Faptul c tumorile apar, nseamn c
supravegherea imun este imperfect; totusi, dac unele tumori pot scpa de
supravegherea imun, aceasta nu nseamn c altele nu au fost ndeprtate.
Antigenele tumorale
Antigene care pot stimula un rspuns imun au fost demonstrate att
experimental, ct si n unele cancere umane. Antigenele tumorale pot fi
clasificate n dou mari categorii:
- antigene specific tumorale(TSAs Tumor Specific Antigens) sunt cele
prezente numai pe celulele tumorale;
- antigene asociate tumorii (TAAs Tumor Associated Antigens) care
sunt prezente att pe celulele tumorale, ct si pe unele celule normale.
Mecanismele efectorii antitumorale
Ambele tipuri ale imunit|ii, mediat celular si umoral, pot s aib
activitate antitumoral. Efectorii celulari care mediaz imunitatea pot fi:
Limfocite T citotoxice. Rolul limfocitelor T citotoxice specific sensibilizate
este bine stabilit n tumorile induse experimental. La om, par s joace un rol
protector, mai ales pentru neoplasmele asociate cu virusuri (ex. limfomul
Burkitt indus de virusul Epstein-Barr si tumorile induse de HPV). Prezen|a
celulelor CD8+restrictive MHC care pot distruge celule tumorale autologe n
tumorile umane, sugereaz c rolul celulelor T n imunitatea mpotriva
tumorilor umane poate fi mai mare dect s-a crezut pn acum.
Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge
celulele tumorale fr o sensibilizare anterioar, constituind prima linie de
aprare antitumoral. Dup activarea cu IL-2, celulele NK pot s lizeze o mare
varietate de celule tumorale, chiar si pe cele ne-imunogene pentru celulele T.
Celulele T si NK pot ac|iona antitumoral n mod complementar. Tumorilecare
nu exprim antigene MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de ctrecelulele T, dar
pot fi atacate de celulele NK. Pe lng liza direct a celulelor tumorale, celulele
NK pot s participe si la citotoxicitatea celular dependent de anticorp
(ADCC).
Macrofagele. Macrofagele activate manifest in vitro o citotoxicitate
selectiv mpotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK si macrofagele
pot colabora, deoarece interferonul (IFN-) secretat de celulele T si NK, este
un activator puternic al macrofagelor. Aceste celule pot s distrug celulele
tumorale prin mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor
(ex. prin metaboli|i de oxigen reactiv) sau prin secre|ia factorului de necroz
tumoral u (TNF u).
96
Mecanismele umorale pot participa la distrugerea celulei tumorale prin
dou mecanisme: activarea complementului si inducerea ADCC de ctre
celulele NK.
5.5. ASPECTE CLINICE N NEOPLAZII
n final, importan|a neoplasmelor se regseste n efectele lor asupra
organismului gazd. Orice tumor, chiar una benign, poate s determine
morbiditate si mortalitate. Mai mult, orice tumor trebuie apreciat dac este
malign sau nu. Aceast diferen|iere este cea mai important pentru instituirea
unei terapii corespunztoare. De aceea toate tumorile trebuie evaluate
histopatologic.
Efectele tumorii asupra gazdei
Evident c tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazd dect
tumorile benigne. Totusi ambele tipuri pot s determine problemefie prin efecte
locale de compresiune, fie prin producere excesiv de hormoni, sau producere
de sngerri si infec|ii secundare atunci cnd tumorile ulcereaz pe suprafe|e
naturale. n plus, cancerele pot da metastaze, casexie si sindroame
paraneoplazice.
Localizarea are o deosebit importan| n ambele tipuri de tumori. Un
adenom de hipofiz de 1 cm poate s comprimesi s distrug glanda normal,
asociindu-se cu sindroame de hiperfunc|ie sau hipofunc|ie hipofizar; un
leiomiom de 0,5 cm dezvoltat n peretele arterei renale poate s determine
ischemie renal cu hipertensiune sever reno-vascular; un carcinom de
dimensiuni mici n ductul biliar comun poate produce obstruc|ia tractului biliar
cu deces.
Tumorilemaligne pot determina efecte generale:
- Anemia apare ca o consecin| a pierderii cronice de snge (ex. n
tumori gastro-intestinale sau genito-urinare). Anemia feripriv instalat
poate fi responsabil pentru simptoamele ini|iale de astenie n cancer.
Anemia poate fi si rezultatul unei nutri|i deficitare, mai ales n cancerele
cavit|ii orale si n cele esofagiene sau al nlocuirii metastatice a
mduvei osoase.
- Malnutriia este frecvent observat n tumorile maligne localizate la
cap, gt sau tractul intestinal superior, dar si n alte tipuri de cancer.
Malnutri|ia poate fi determinat si de grea|a si vrsturile bolnavului
tratat prin radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele
pot produce substan|e care s determine anorexie sau s mpiedice
absorb|ia intestinal.
- Cayexia canceroas se manifest n stadiile terminale, cnd bolnavul
prezint pierderea progresiv a |esutului adipos, cu anorexie, anemie,
astenie fizic. n general exist o corela|ie ntre dimensiunile tumorii,
stadiul clinic al cancerului si gradul de severitate al casexiei.
97
- Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezint un complex
de simptome care apar la bolnavi cu tumori maligne si care nu pot fi
explicate prin extinderea local sau la distan| a neoplasmului sau prin
producerea de hormoni. n tabelul nr. 5.3 sunt prezentate aceste
sindroame).
Tabel nr. 5.3.: Sindroame paraneoplazice (dup Cotransi col. 1999)
Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
Sindroame endocrinectopice
sdr. Cushing
c. bronho-pulmonar cu
celule mici, c. depancreas,
tumori neurale
ACTH sau substan|e
similare
hipersecre|ie de ADH c. bronho-pulmonar cu
celule mici, tumori
intracraniene
hormon antidiuretic
sau natriuretic atrial
hipercalcemie c. scuamo-celular bronho-
pulmonar, c. gland
mamar, c. renal,
leucemie/limfom cu celule
T adulte, c. ovarian,
fibrosarcom, alte sarcoame
hipoglicemie c. hepatocelular.
carcinoid bronsic,
c. pancreas, c. gastric.
insulin sau substan|e
similare
sdr. Carcinoid c. renal, hemangiom
cerebelos,c.hepatocelular
serotonin,
bradikinin, histamin
policitemie eritropoietin
Sindroame cu tulburri
nervoase yi musculare
miastenie
tulburri SNC si periferic
c. bronhogenic
c. gland mamar
imunologic
Tulburri osteo-articulare yi
ale esuturilor moi
osteoartropatiehipertrofic
cu mrirea degetelor (be|e de
tobosar)
c. bronhogenic necunoscut
Tulburri vasculare yi
hemoragice
tromboz venoas (fenomen
Trousseau, tromboflebita
migratorie)
c. pancreas
c. bronhogenic
alte tipuri de cancere
produsi tumorali
(mucin) care
activeaz coagularea
endocardit trombotic ne-
bacterian
cancer n stadii avansate hipercoagulabilitate
anemie c. tiroidiene necunoscut
Tulburri dermatologice
acantozis nigricans c. gastric, c. bronho-
pulmonar, c. endometrial
Imunologic? Secre|ie
de factor de crestere
epidermal?
98
dermatomiozit b. bronhogenic,
c. gland mamar
Imunologic?
Alte sindroame
sdr. nefrotic Cancere variate
Antigene tumorale,
complexe imune
c. carcinom
5.6. GRADAREA $I STADIALIZAREA TUMORILOR
Sistemele de gradare si stadializare n tumori sunt necesare pentru
aplicarea terapiei diferen|iatesi pentru compararea rezultatelor terapiei aplicate.
Sistemul de gradare al cancerelor se bazeaz pe nivelul de difereniere
al celulelor tumorale i pe numrul de mitoze din tumor, aspecte care se
coreleaz cu agresivitatea neoplasmelor. n acest mod cancerele se clasific n
patru grade (I IV) pe msur ce apar din ce n ce mai multe celule anaplazice
n structura histologic a tumorii. n general, gradul I reprezint tumori bine
diferen|iate (cu structuri diferen|iate peste 75% din structura tumorii); n gradul
II structurile diferen|iate sunt ntre 50 75%, n gradul III sunt sub 50%, iar n
gradul IV structurile diferen|iate reprezint sub 25% din tumor. n general, cu
ct neoplasmul este mai bine diferen|iat, evolueaz mai lent si invers, cu ct este
mai pu|in diferen|iat, cu att are o evolu|ie mai rapid si o agresivitate mai
mare.
Stadializarea se bazeaz pe dimensiunea tumorii primare, extinderea la
ganglionii limfatici regionali i prezena sau absena metastazelor la distan
pe cale hematogen. n prezent se utilizeaz dou sisteme majore de
stadializare:
1. sistemul propus de Uniunea Internaional de lupt Contra Cancerului
(UICC);
2. sistemul propus de Comitetul american de stadializare a cancerului
(AJ C American Joint Committee).
UICC utilizeaz sistemul TNM, n care T reprezint tumoraprimar, N
reprezint ganglionii limfatici regionali si M, metastazele la distan|.
Stadializarea TNM variaz cu forma specific de cancer, dar exist principii
generale. Astfel, T
0
semnific o leziune in situ, iar pe msur ce dimensiunile
tumorii cresc notarea se face cu T
1
, pn la T
4.
N
0
semnific ganglioni limfatici
neafecta|i, N
1
presupune afectarea ganglionilor limfatici regionali, iar N
2
a
ganglionilor la distan|. M
0
arat c nu exist metastaze viscerale, iar M
1
si
uneori M
2
indic prezen|a acestora. Este important men|ionarea faptului c
gradul si stadiul n cancer sunt esen|iale pentru stabilirea terapiei adecvate. n
general, stadiul are o valoare clinic mai mare dect gradul unei tumori.
5.7. NEOPLASMELE EPITELIALE BENIGNE
Neoplasmele benigne cu origine n celulele epiteliale sunt n principal
de dou tipuri: papilomul si adenomul.
99
5.7.1. Papilomul
Papilomul este o tumor epitelial benign care formeaz, macroscopic
si microscopic, proiec|ii digitiforme de epiteliu sus|inut de axe conjunctive. Are
originea n epiteliile multistratificate sau unistratificate, denumirea complet
fiind de papilom scuamocelular sau intraductal. Proliferarea epitelial este
nso|it de o dezvoltare corespunztoare a |esutului conjunctiv de sus|ineresi a
vaselor sanguine care formeaz proiec|iile digitiforme.
Exemple tipice sunt papiloamele de la nivel cutanat, ale esofagului,
laringelui, exocolului, numite papiloame scuamocelulare. n canalele
galactofore se pot dezvolta papiloame intraductale, constituite din proiec|ii
papilare acoperite de epiteliu unistratificat.
Veruca vulgaris (denumit popular, neg) este o forma|iune exofitic, ferm,
cu baz larg de implantare. Poate fi observat la orice vrst, dar este mai
frecvent la copii si adolescen|i. Cauza este virusul papilomului uman (HPV)
care se transmite prin contact ntre persoane sau prin autoinoculare. Evolu|ia lor
este autolimitat, cu regresie spontan n 6 luni 2 ani.
Condiloma acuminatum (veruci venerice) se dezvolt la nivelul penisului,
organelor genitale externe feminine, perineului si rectului. Sunt tumori exofitice
de c|iva centimetri n diametru, cu aspect conopidiform si baz larg de
implantare. Histologic const n epiteliu pluristratificat identic cu cel al pielii,
dispus pe axe conjunctivo-vasculare, cu aspect papilar. Astfel, se identific
stratul bazal, separat de axul conjunctivo-vascular prin membranabazal. Acest
strat este acoperit de mai multe rnduri de celule poligonale cu numeroase
tonofibrile (stratul spinos). Cnd acesta este foarte bine dezvoltat, se utilizeaz
termenul de acantoz. Urmeaz straturile granulos si keratinizat, care dac sunt
mai groase dect normal, papilomul este considerat hipergranulos si
hiperkeratinizat. Unele celule din stratul spinos pot prezenta un halou clar
perinuclear cu o condensare periferic a citoplasmei si nuclei mai mari,
neregula|i. Acestea sunt celule infectate viral, denumitekoilocite. Uneori aceste
celule con|in n citoplasm granule de keratohialin condensat si agregate
eozinofile de keratin ca rezultat al efectului citopatic viral.
Papilomul se poate dezvolta n canalele galactofore, epiteliul proliferat
fiind dispus pe axe conjunctivo-vasculare sub|iri, cu caracter digitiform care se
dezvolt n lumenul ductului (papilom intraductal).
O alt localizare relativ frecvent este tractul urinar, unde tumora este
denumit papilom urotelial sau tranzi|ional.
5.7.2. Adenomul
Adenoamele deriv din epiteliul ductelor (canale), al glandelor acinoase
si al mucoaselor. Astfel, ele apar din proliferarea epiteliului unor glande
exocrine, endocrine sau a parenchimului unor organe ca ficatul sau rinichiul. n
general, adenomul nu prezint comunicarea ini|ial cu ductul sau acinul de
100
origine. Adenoamele au forme diferite n raport cu forma anatomic a organului
n care s-au dezvoltat.
Adenoamele dezvoltate n glande endocrine, exocrine sau organe
parenchimatoase au o form nodular, cu capsul si sunt incluse n parenchimul
respectiv.
Microscopic, au o structur asemntoare cu a glandelor de origine,
deci sunt bine diferen|iate, pstrnd si activitatea func|ional secretorie.
Exemplul este al adenoamelor glandelor endocrine care au o importan|
particular deoarece sunt capabile de a genera sindroame de hipersecre|ie
endocrin: hipertiroidismdac se dezvolt n glanda tiroid, hiperparatiroidism
primar (glande paratiroide), sindrom Cushing sau sindrom Conn cnd se
dezvolt n corticosuprarenal, feocromocitom cnd sunt localizate n
medulosuprarenal.
Adenoameleglandelor endocrine alctuite din mai multe tipuri celulare
(ex. adenohipofiza si insulele pancreatice) pot fi constituite dintr-un tip celular
predominat care secret un hormon particular produs n mod normal de acel tip
de celul. De exemplu, adenoamele insulelor pancreatice pot fi alctuite
predominant din celule si secret insulin, din celule u si secret glucagon,
din celule o cu secre|ie de somatostatin, celule G care secret gastrin (sindrom
Zollinger-Ellison).
n toate aceste localizri, adenoamele apar ca noduli rotunzi sau
lobula|i, solizi, nconjura|i de o capsul fibroas rezultat prin atrofia de
compresiune a |esutului glandular din jur si din condensarea stromei lor.
Adenoamele variaz n dimensiuni de la celemicroscopice, la cele cu peste 10
centimetri diametru.
Similar, adenoamele glandelor exocrine sunt frecvente si apar mai ales
n glandele salivare, glanda mamar, glanda prostat.
Unul din cele mai frecvente adenoame este fibroadenomul glandei
mamare care este considerat otumor mixt alctuit din component epitelial
si conjunctiv. Prin tehnici moleculare s-a demonstrat c numai componenta
conjunctiv (stroma) este monoclonal, deci neoplazic. Fibroadenomul are
dou variet|i structurale:
- peri-canalicular, atunci cnd |esutul conjunctiv este dispus n jurul
elementelor epiteliale care rmn deschise;
- intra-canalicular, cnd componenta conjunctiv prolifereaz mai mult si
comprim lumenul canalelor dnd impresia general de prezen| a
|esutului conjunctiv n interiorul elementelor epiteliale. Uneori ambele
forme histologice se gsesc n acelasi fibroadenom.
Cnd celulele adenomului au capacitate de secre|ie exocrin, apare o
cavitate plin cu secre|ie seroas sau mucoas si tapetat de celulele proliferate,
tumora fiind denumit chistadenom. Localizarea cea mai frecvent este ovarul,
unde dup proliferarea epiteliului celomic de nvelis, celulele produc o secre|ie
abundent mucoas sau seroas cu formarea unui spa|iu chistic mare
chistadenomsimplu. Cnd epiteliul care delimiteaz spa|iul chistic formeaz
101
proiec|ii intrachistice, tumora este denumit chistadenom papilifer. Aceste
tumori au evolu|ie benign, dar pentru forma papilar exist un risc de
transformare malign n chistadenocarcinom papilar. Chistadenoame papilare
pot apare, dar rar, n pancreas, rinichi.
Adenoamele dezvoltate la nivelul mucoaselor, n organe cavitare, sunt
denumite polipi adenomatosi. Acestia trebuie diferen|ia|i de pseudopolipi,
proliferri cu caracter reactiv, ne-neoplazic, care se pot prezenta macroscopic cu
aspect similar (ex. polipii inflamatori). Polipii pot fi unici sau multipli
(polipoz), sesili (cu baz de implantare scurt si larg) sau pedicula|i (cu baz
de implantare lung si sub|ire). Din punct de vedere histologic, polipii
adenomatosi pot fi de trei tipuri:
1. Polipul de tip tubular este constituit dintr-o proliferare de tubi
glandulari, deseori ramifica|i. Epiteliul glandular poate prezenta
diferite grade de displazie. Macroscopic are aspect rotund, neted,
pedunculat, cu un diametru de sub 1 cm.
2. Polipul vilos este denumit astfel datorit proiec|iilor digitiforme
constituite din axe conjunctivo-vasculare acoperite de epiteliu de
suprafa|. Macroscopic are un aspect vegetant, este sesil, cu un
diametru de peste 2 cm.
3. Polipul adeno-vilos (tubulo-vilos) reuneste aspectele descrise la
primele dou entit|i.
Localizarea cea mai important a polipilor adenomatosi este tractul
gastro-intestinal. La acest nivel, leziunile displazice ale epiteliului glandular pot
reprezenta un teren favorizant pentru dezvoltarea carcinomului. Cnd sunt
multipli, riscul de transformare malign creste. Astfel, n polipoza familial,
care se caracterizeaz printr-un numr foarte mare de polipi, riscul este de
100%, indica|ia chirurgical de extirpare a segmentului de colon afectat fiind
absolut.
5.8. NEOPLASME EPITELIALE MALIGNE
(CARCINOAME)
Termenul carcinom poate fi aplicat oricrei tumori maligne cu origine
n celulele epiteliale. Carcinomul se poate dezvolta din leziuni precanceroase
sau direct din celula normal (de novo). Stadiile ini|iale ale leziunilor
precanceroase pot fi recunoscute histologic prin modificrile nucleare precum
pleomorfismul, numrul mare de mitoze, pierderea polarit|ii si anomaliile de
diferen|iere frecvent asociate cu infiltrate inflamatorii si modificri stromale.
5.8.1. Tulburri preneoplazice
Unele situa|ii clinice sunt bine cunoscute ca predispozi|ii pentru
dezvoltarea unei tumori maligne, fiind denumite leziuni preneoplazice. Totusi,
apari|ia acestora nu este urmat inevitabil de dezvoltarea tumorii maligne, de
cele mai multe ori aceast evolu|ie nu se produce. Aceste leziuni trebuie
102
cunoscute pentru a fi tratate si a preveni apari|ia neoplaziei maligne.
Principalele leziuni preneoplazice sunt:
Replicarea regenerativ persistent produs n urmtoarele situa|ii: carcinom
scuamos la marginea unei plgi cutanate de mult timp nevindecate sau a unei
fistule cutanate cronice; carcinom hepatocelular pe o ciroz hepatic
preexistent.
Proliferrile hiperplazice i displazice. De exemplu: hiperplazia endometrial
atipic poate evolua spre carcinom endometrial; metaplazia scuamoas a
epiteliului bronsic este un teren de apari|ie a carcinomului bronhogenic.
Gastrita cronic atrofic cu metaplazie intestinal favorizeaz carcinomul
gastric de tip intestinal, n special cnd se asociaz anemie pernicioas.
Rectocolita ulcerat cronic reprezint un factor predispozant pentru
carcinomul colo-rectal.
Leucoplazia la nivelul cavit|ii orale, la nivel vulvar sau penian are risc nalt
pentru carcinomul scuamocelular.
Adenoamele tubulare, viloase i tubulo-viloase ale colonului, cu caracter
familial sau sporadic, se transform frecvent n carcinoame colo-rectale.
Tumorile benigne au risc variabil de transformare malign. De exemplu,
adenoamele tractului gastro-intestinal, pe msur cecresc n dimensiuni, au un
risc de peste 50% de transformare malign, n timp ce leiomioamele uterine
prezint un risc foarte redus, aproape nul.
Carcinomul in situ (CIS) reprezint un stadiu intermediar n
producerea unui cancer. CIS se prezint histologic ca un epiteliu (usor de
observat n epiteliile unistratificate si n ariile de metaplazie epidermoid) cu
toate atipiile citologice de malignitate limitate la grosimea sa, fr a depsi
membrana bazal. Poate fi depistat prin citodiagnosticul produselor biologice
recoltate din tractul respirator sau cile genitale feminine sau biopsii de la nivel
bronsicsi jonc|iunea exo-endocol uterin.
5.8.2. Carcinomul avansat
Indiferent de modalitatea de apari|ie, orice carcinom prezint dou
aspecte histologice de baz care pledeaz pentru originea epitelial:
parenchimul tumoral este constituit din plaje sau insule de celule n contiguitate,
prin structuri caracteristice epiteliului si capacitatea epiteliului de a incita
formarea unei strome ntre plajele de celule tumorale. n plus, carcinoamele pot
pstra histologic, n diferite propor|ii, elemente diferen|iate care amintesc de
epiteliul de origine.
Aspecte macroscopice
Carcinoamele aprute pe suprafe|esi n organele cavitare au trei aspecte
macroscopice:
- vegetant, exofitic, care se prezint ca o mas de |esut conopidiform sau
polipoid care proemin n lumen;
- ulcerat, cnd tumora apare ca o pierdere de substan| care penetreaz
stratul muscular, cu margini nodulare sau usor reliefate;
103
- infiltrativ, cnd se prezint ca o arie cu stergerea pliurilor mucoasei,
ngrosarea marcat a peretelui, mai ales a stratului submucos si a
stratului muscular, avnd o duritate determinat de reac|ia
desmoplazic.
Carcinoamele dezvoltate n glande sau organe parenchimatoase pot
avea dou forme macroscopice de baz:
- carcinom nodular unic care apare ca o mas cu margini relativ bine
definite prin contrastul dintre culoarea normal a parenchimului si
culoarea masei tumorale. Aspectul din|at al marginilor demonstreaz
caracterul invaziv al tumorii n |esutul din jur;
- carcinom difuz cnd tumora are form neregulat, nedefinit, datorit
invaziei locale.
n general, pe sec|iune, carcinomul estealbicios, presrat cu arii rosii de
hemoragiesi arii galben-cenusii de necroz.
5.8.3. Varieti de carcinom
Majoritatea tumorilor epiteliale maligne pot fi incluse n dou mari
categorii: carcinom scuamocelular (epidermoid) si adenocarcinom. n afara
acestora, exist alte tipuri speciale, n raport cu organul de origine.
Carcinomul scuamocelular
Carcinomul scuamos este o tumor malign a epiteliului pluristratificat
scuamos keratinizat (piele) sau nekeratinizat (buze, limb, faringe, esofag,
exocol uterin, vagin). Se poate dezvolta si pe arii de metaplazie epidermoid
care apar n epitelii unistratificate dup ac|iunea unor factori iritativi cronici (ex.
la nivel bronsic la marii fumtori, la nivelul tractului urinar sau n vezicula
biliar sub ac|iunea iritativ a calculilor). O localizare important este
jonc|iunea scuamo-cilindric (ex. colul uterin).
Carcinomul scuamos cutanat debuteaz ca o papul mic si se extinde
prin contiguitate cu invazia treptat a structurilor profunde. Pe msura
dezvoltrii, pot apare ulcera|ii, tumora fiind ulcero-vegetant. Histologic, este
alctuit din insule si plaje de epiteliu atipic care invadeaz suportul conjunctiv
(dermul). Gradul de diferen|iere al tumorii se apreciaz prin propor|ia de
elemente diferen|iate din structur. Elementele diferen|iate sunt insulele
constituite din celule spinoase cu nuclei atipici care se keratinizeaz spre centru
formnd mase concentrice de keratin numite perle keratozice, perle epiteliale
sau globi cornosi. Cnd acestea sunt n propor|iede peste 75%, carcinomul este
bine diferen|iat, la o propor|ie de 50% este moderat diferen|iat, iar sub 25% este
slab diferen|iat. Gradul histologic este corelat cu prognosticul. Carcinomul
cutanat este frecvent bine diferen|iat, avnd o evolu|ie lent, metastazele
aprnd tardiv n evolu|ie. Prin contrast, carcinoamele scuamoase ale
mucoaselor sunt mai pu|in bine diferen|iate, au o evolu|ie mai rapid, dau
frecvent metastaze ganglionare care apar n stadii precoce datorit bog|iei de
vase limfatice n aceste localizri.
Carcinomul bazocelular
104
Este o tumor malign care apare numai la tegumente, mai frecvent la
nivelul fe|ei si al buzelor. Debuteaz ca un nodul care se mreste lent, ntr-o
perioad de luni sau ani de zile (1-2 ani). n al doilea stadiu, suprafa|a se
ulcereaz rezultnd o pierdere de substan| (ulcus rodens) cu margini perlate si
cu vase capilare congestionate evidente macroscopic (telangiectazii). Tumora
creste lent n direc|ie lateral, |esuturile profunde fiind afectate tardiv.
Histologic se caracterizeaz prin celule care se aseamn cu cele din
stratul bazal al pielii si anexelor. Celulele tumoralese dispun sub form de plaje
sau insule cu invazia suportului conjunctiv. La periferia insulelor celulele sunt
dispuse n palisad, iar n centru sunt dispuse dezordonat si au o densitate
foarte mare. Aceste tumori sunt local invazive, dar aproape niciodat nu dau
metastaze. Sunt foarte radiosensibile, tratamentul chirurgical urmat de iradiere
ducnd la vindecare cnd tumorile sunt mici.
Adenocarcinomul
Adenocarcinomul este un neoplasm malign cu origine n epiteliile
unistratificate, ductale si n parenchimele glandulare exocrine, endocrinesi ale
viscerelor. Cele mai importante localizri sunt tractul gastro-intestinal (stomac,
colon), pancreasul exocrin, glanda mamar, prostata. Bronsiile si uterul pot
prezenta att carcinom scuamos, ct si adenocarcinom.
Macroscopic, adenocarcinomul dezvoltat n organe cavitare poate fi
vegetant (exofitic, polipoid), ulcerat sau infiltrativ, cu manifestri clinice de
stenoz. Cnd se dezvolt n organe parenchimatoase poate avea aspect nodular
sau difuz, neregulat, cu aspect de crab. Mai rar tumorile sunt chistice
(chistadenocarcinom localizat mai frecvent n ovar).
Histologic, adenocarcinomul poate fi diferen|iat, moderat diferen|iat si
slab diferen|iat.
Adenocarcinomul difereniat poate avea aspect tubular sau cu formare
de structuri papilare (ex. carcinom de tiroid), acini sau cordoane (ex. carcinom
hepatocelular) de celule atipice.
Adenocarcinomul moderat difereniat prezint alturi de elemente
diferen|iate si mase sau insule de celule pleomorfe, nediferen|iate, anaplazice
(n propor|ie de 50%).
Adenocarcinomul slab difereniat prezint elemente diferen|iate sub
25%. Celulelemaligne formeaz mase neregulate, fr o arhitectur specific si
cu caracter infiltrativ.
Tipuri speciale de adenocarcinom
> Carcinomul mucos (coloid sau mucinos) este un adenocarcinom n
care secre|iade mucus estemarcat si eliberat att la polul bazal, ct si apical
n strom. De aceea macroscopic aceste tumori au un aspect gelatinos, iar
microscopic se caracterizeaz prin plaje de mucus n care plutesc celulele
tumorale. Localizrilemai frecvente sunt stomacul, colonul si glanda mamar.
> Carcinomul cu celule n inel cu pecete este caracterizat prin faptul
c celulele maligne au capacitatea de a produce mucus pe care ns l re|in
intracelular ceea ce va duce la deplasarea excentric a nucleului (aspect de inel
105
cu pecete). Se poate asocia cu eliberarea par|ial a mucusului n strom.
Aceast form de adenocarcinom, indiferent de localizare, are o dispozi|ie
difuz, invaziv, prognosticul fiind foarte rezervat.
n carcinoame, alturi de plajele si insulele carcinomatoase, se formeaz
o strom constituit din |esut conjunctiv matur, vase sanguine de tip capilar si
vase limfatice. n unele carcinoame stroma este foarte abundent, incitat de
celulele tumorale. n aceast situa|ie, consisten|a tumorii este dur (ex.
carcinom schiros de gland mamar, gastric).
5.9. TUMORILE |ESUTURILOR MOI
Clasic, tumorile|esuturilor moi sunt definite ca proliferri mezenchimale
care apar n |esuturile ne-epiteliale, extrascheletice ale corpului cu excluderea
viscerelor, nvelisurilor creierului si sistemului hematolimfopoietic. Aceste tumori
se clasific dup tipul de |esut pe care l reproduc (Tabel nr. 5.4). Ele si au
originea n corespondentelediferen|iate normale.
Tumorile mezenchimale benigne sunt mai numeroase dect cele
maligne, raportul ntre ele fiind de 100:1. Tumorile benigne sunt descoperite
incidental. Mai pu|in frecvente sunt sarcoamele |esuturilor moi, caracterizate
prin dezvoltare local invaziv, dar care nu dau metastaze viscerale. Sarcoamele
sunt rare, reprezentnd mai pu|inde 2% din cancer.
Tabel nr. 5.4 : Clasificarea tumorilor esuturilor moi
^ Tumori ale esutului adipos
Lipom
Liposarcom
^ Tumori si leziuni tumor-like ale |esutului fibros
Fasciita medular
Fibromatoze superficialesi profunde
Fibrosarcom
^ Tumori fibrohistiocitare
Histiocitom fibros
Dermatofibrosarcom protuberans
Histiocitom fibros malign
^ Tumori ale esutului muscular striat
Rabdomiom
Rabdomiosarcom
^ Tumori ale esutului muscular neted
Leiomiom
Leiomiosarcom
^ Tumori vasculare
Hemangiom
Limfangiom
Hemangioendoteliom
Hemangiopericitom
Angiosarcom
^ Tumori cu histogenez inert
Tumora cu celule granulare
Sarcom sinovial
106
Sarcom alveolar al pr|ilor moi
Sarcom epitelioid
^ Tumori ale esutului nervos periferic
Neurofibrom
Schwannom
Tumori maligne ale tecii nervilor periferici
5.9.1. Patogenie yi aspecte generale
Desi cauzele sunt n general necunoscute, totusi s-au precizat asocieri
ntre radioterapie, arsurile chimice sau termice, traumatisme si dezvoltarea
ulterioar a unui sarcom. Sarcomul Kaposi, la bolnavii de SIDA si bolnavii
imunosupresa|i este corelat cu virusurile si imunocompeten|a defectiv. Cel mai
frecvent, sarcoamele apar sporadic, dar exist un numr limitat de cazuri
asociatecu sindroame genetice. Cel mai bine studiate sunt neurofibromatoza tip
1 (neurofibrom, schwannon malign), sindromul Gardner (fibromatoza), sindrom
Li-Fraumeni (sarcom ale |esuturilor moi) si sindromul Oster-Weber-Rendu
(telangiectazia).
Analizele citogenetice si moleculare ale tumorilor |esuturilor moi au
adus date semnificative privind biologia lor. Anomaliile cromozomiale specifice
nu pot fi utilizate ca markeri de diagnostic, dar aduc elemente importante
privindgeneza lor. De exemplu, multeoncogene mutante ce regleaz factorii de
transcrip|ie sau proteinele ciclului celular pot determina proliferarea celular
necontrolat.
Tumorile|esuturilor moi pot apare n orice localizare, desi aproximativ
40% apar n extremit|ile inferioare (mai ales coaps), 20% n extremit|ile
superioare, 10% cap si gt si 30% la nivelul trunchiului si retroperitoneului.
Inciden|a este usor mai mare la brba|i dect la femei, raportul fiind 1,4:1.
Sarcoamele specifice pot fi corelate cu grupele de vrst, astfel
rabdomiosarcomul apare la copii, sarcomul sinovial la adul|ii tineri, iar la adul|i
apar liposarcomul si histiocitomul fibros malign. De asemenea, sarcoamele sunt
importante pentru patologia tumoral la copii, la care reprezint 15% din
tumorile malignesi constituie a patra tumor malign dup tumorile cerebrale,
neoplasmele hematopoeticesi tumoraWilms.
Unele aspecte ale tumorilor |esuturilor moi pot influen|a prognosticul:
^ In general, tumorile care apar n localizri superficiale (ex. tegumente,
|esut subcutanat) au un prognostic mai bun dect cele localizate profund. La
bolnavii cu sarcoame localizate profund, sarcoamele de grad histologic mare
produc metastaze n 80% din cazurile cu tumori mai mari de 20 cmsi n 30%
cnd tumorile sunt mai mari de 5 cm.
^ Supravie|uirea general la 10 ani de la diagnostic este de 40% pentru
sarcoame.
^ ncadrarea histologic corect a sarcoamelor contribuie semnificativ
la stabilirea prognosticului. Aspectele importante de diagnostic sunt morfologia
si dispozi|ia celulelor. n general, n subtipurile slab diferen|iate, criteriile de
histopatologie curent nu sunt suficiente pentru a diferen|ia un sarcom de altul.
107
De aceea, sunt necesare tehnici auxiliare ca imunohistochimia, microscopia
electronic, citogenetica si metodele moleculare.
^ Sarcoamele se clasific n raport cu gradul histologic n sarcoame ce
pot fi gradate si sarcoame care, prin categoria de diagnostic, nu mai necesit
gradierea. Pentru sarcoamele care pot fi gradate, gradul are mare importan|
privind prognosticul. Stabilirea gradierii de la I la III se bazeaz pe propor|ia de
elemente diferen|iate, pe media numrului de mitoze pe cmpul microscopic
mare, pe densitatea celularit|ii, pleomorfism si intensitatea necrozei.
Activitatea mitotic si intensitatea necrozei sunt sugestive asupra ritmului de
dezvoltare al tumorii. Dimensiunea, profunzimea si stadiul aduc informa|ii utile
pentru diagnostic si prognostic.
^ Stadializarea determin prognosticul si alegerea tipului de terapie.
5.9.2. Tumorile esutului adipos
Lipomul
Lipoamele sunt cele mai frecvente tumori ale |esuturilor moi, care pot
s apar n orice parte a corpului, dar mai ales n |esutul subcutanat, la adul|i.
Majoritatea lipoamelor sunt leziuni sporadice, solitare. Cazuri rare familiale se
asociaz cu prezen|a de lipoamemultiple. Majoritatea lipoamelor apar ca mase
cu dezvoltare lent, fr afectarea pacien|ilor.
Macroscopic, lipomul este o mas galben, moale. Leziunile
superficiale sunt mai pu|in bine demarcate. Microscopic, lipoamele sunt
alctuite din |esut adipos matur, identic cu |esutul normal, dar sunt delimitate de
o capsul conjunctiv. Mai rar pot apare variante histologice de lipom, cnd se
asociaz cu mult |esut fibros (fibrolipom) sau cu mai numeroase vase sanguine
(angiolipom), cu fibre musculare netede (miolipom) sau cu mduv osoas
(mielolipom). O variant adi|ional e angiomiolipomul, care con|ine un amestec
de |esut adipos, fibre musculare netede si vase sanguine. Acest tip de tumor
aparemai ales n rinichi.
Liposarcomul
Liposarcoamele sunt corespondentele maligne ale lipoamelor, fiind
formate din adipocite atipice. Aceste tumori apar la adult n al V-lea al VI-lea
deceniu, fiind cea mai frecvent tumor malign din acest grup de vrst. In
contrast cu lipoamele, majoritatea liposarcoamelor apar n |esuturile profunde
(coaps si spa|iul retroperitoneal) si viscere. n varianta de liposarcommixoid
s-a identificat transla|ia cromozomial t(12;16).
Liposarcoamele apar macroscopic ca mase bine circumscrise.
Microscopic, exist dou grupuri histologice: un grup cu evolu|ie lent, cu grad
redus (liposarcom diferen|iat si liposarcom mixoid) si un grup de variante
agresive, cu grad mare de malignitate (liposarcom cu celule rotunde si
liposarcom pleomorf).
Evolu|ia si prognosticul liposarcoamelor sunt mult influen|ate de
subtipul histologic.
108
5.9.3. Tumori yi leziuni tumor-like ale esutului fibros
Proliferrile|esutului fibros sunt heterogene. Exist leziuni reactive, ne-
tumorale precum fasciita nodular, n timp ce fibromatozele se caracterizeaz
printr-o proliferare local persistent difuz. Acestea pot fi rezolvate
chirurgical.
Proliferrile pseudosarcomatoase reactive nu sunt leziuni neoplazice.
Ele se constituie ca rspuns la anumi|i factori locali, ca factorii fizici sau
ischemia.
Clinic, evolueaz rapid, iar histologic sunt constituite din celule
mezenchimale care pot mima sarcoamele datorit hipercelularit|ii, numrului
de mitoze si aspectului primitiv al celulelor. Reprezentativ pentru aceast
categorie de leziuni este fasciita nodular.
Fasciita nodular are ca sinonime fasciita infiltrativ sau
pseudosarcomatoas, care e cea mai frecvent form dintre pseudosarcoamele
reactive. Apare la persoanele adulte, n ordinea frecven|ei pe antebra| sau pe
torace si spate. Bolnavii prezint tipic, n cteva sptmni, o mas rapid
proliferativ, solitar si dureroas, care n 10-15% din cazuri, apare dup un
traumatism local.
Leziunile defasciit nodular apar n dermul profund, subcutanat sau n
muschi. Macroscopic, fasciita nodular are c|iva centimetri n diametrul cel
mai mare, cu o configura|ie nodular, cu marginile pu|in definite. Histologic,
este bogat celularizat, alctuit din fibroblaste cu aspect imatur, dispuse la
ntmplare (simulnd proliferarea celular din cultur) sau fascicule scurte
neregulate. Celulele variaz ca dimensiuni si forme (fuziforme si stelate), au
nucleoli eviden|i si numeroase mitoze. Frecvent, stroma este mixoid si con|ine
limfocite si eritrocite extravazate. Tratamentul de elec|ie este excizia
chirurgical, dup care nu recidiveaz.
Tumori fibrohistiocitare
Tumorile fibrohistiocitare sunt alctuite dintr-un amestec de fibroblaste
si celule cu aspect de histiocit ncrcat cu lipide. Ca si tumorile fibroblastice,
grupul de tumori fibrohistiocitare prezint o mare varia|ie a tablourilor
histologicesi a evolu|iei biologice, de la leziuni benigne, la sarcoame de grad
mare. Alte leziuni au o pozi|ie intermediar, cu recidiv local, dar fr a
determina metastaze.
Histiocitomul fibros (dermatofibrom)
Histiocitomul fibros este o tumor benign care se prezint ca un nodul
mobil, bine definit n derm sau n |esutul subcutanat. Majoritatea cazurilor apare
la adul|i. Tabloul histologic poate fi variabil, dar este format din celule
fuziforme amestecate cu celule histiocitare cu citoplasma spumoas, bogat n
lipide. Marginile leziunii sunt infiltrative, dar nu are caracter invaziv. Nu
recidiveaz dup excizia local.
Dermatofibromul protuberans
Acest neoplasm ocup o pozi|ie intermediar ntre tumorile
fibrohistiocitare benigne si histiocitomul fibros malign. Macroscopic, se
109
prezint ca o mas nodular cu dezvoltare lent n derm si |esutul celular
subcutanat. Majoritatea bolnavilor sunt adul|i, cu tumori cu caracter infiltrativ
ce recidiveaz frecvent dup excizia local. n cazuri excep|ionale, pot s se
produc metastaze. Microscopic, dermatofibromul protuberans este alctuit din
fibroblaste dispuse ntr-un tablou storiform, constituit din fascicule scurte ce
pleac si se termin n vecintatea vaselor. Mitozele sunt rare, iar fibroblastele
prezint o atipie redus.
Histiocitomul fibros malign
Histiocitomul fibros malign (HFM) constituie un grup heterogen de
tumori agresive ale |esuturilor moi, caracterizate printr-un pleomorfism
citologic cu celule bizare multinucleate, cu arhitectur storiform si un fond
alctuit din strom colagen, cu elemente celulare inflamatorii si macrofage
spumoase. Apar n musculatura extremit|ilor si retroperitoneal.
Macroscopic, se prezint ca mase alb-cenusii, nencapsulate, de 5-20
cm diametru. Microscopic, pot prezenta mai multe variante ca: storiform,
pleomorf, mixoid, inflamator, cu celule gigante si angiomatoid.
Majoritatea variantelor de HFM sunt agresivesi dau metastaze cu o rat
de 30-50%.
Fibromatozele
Fibromatozele sunt un grup de proliferri fibroblastice carese distinge
prin tendin|a de dezvoltare infiltrativ asociat cu recidiv dup excizia
chirurgical. Astfel, aceste proliferri au o crestere invaziv local dar, spre
deosebire de fibrosarcoame, nu metastazeaz.
Fibromatozele sunt divizate n dou grupuri clinico-patologice majore:
fibromatozele superficiale si profunde. Fibromatozele superficiale cuprind
entit|i ca fibromatoza palmar (contractura Dupuytren), fibromatoza plantar
si fibromatoza penisului (boala Peyronie), care apar n fascia superficial.
Deoarece aceste leziuni sunt constituite din mult colagen, ele produc deformri
sub form de contractur a palmelor si plantelor. Fibromatozele profunde
cuprind asa-numitele tumori desmoide, ce apar n abdomen si muschii
trunchiului si extremit|ilor. Comparate cu fibromatozele superficiale, cele
profunde sunt caracterizate printr-o tendin| mai mare de recidiv si de
dezvoltare ntr-o manier agresiv.
Aspectul fibromatozelor variaz dup localizare. Leziunile sunt
macroscopic constituite din structuri nodulare si bandelete cu caracter infiltrativ,
fr margini evidente. Microscopic, fibromatozele sunt alctuite din fibroblaste
cu caracter uniformsi cu producerea unei cantit|i mari de fibre de colagen.
Fibrosarcoamele
Fibrosarcoamele sunt neoplasme maligne, alctuite din fibroblaste.
Majoritatea cazurilor apar la adul|i n anumite localizri ca |esuturile profunde
ale coapsei, genunchiului si trunchiului. Fibrosarcoamele nu prezint aspecte
clinice specifice, care s permit diferen|ierea lor de celelalte tumori ale
|esuturilor moi. n general, fibrosarcoamele se dezvolt lent, chiar pe o perioad
de ani nainte de a fi diagnosticate. Ca si celelalte sarcoame, fibrosarcoamele
110
recidiveaz dup excizie si pot metastaza, mai ales pe cale hematogen, n
pulmon.
Macroscopic, fibrosarcoamele sunt leziuni solitare, nencapsulate, cu
caracter infiltrativ, cu margini slab definite, cu arii de hemoragii si necroz.
Histologic, fibrosarcomul diferen|iat este alctuit din fascicule de fibroblaste cu
dispozi|ie variat. Fibroblastele din fascicule sunt dispuse ntr-un tablou ce
aminteste osul de hering. Atipia nuclear si indicele mitotic constituie
elemente de gradiere histologic a fibrosarcoamelor. Astfel, n fibrosarcoamele
de grad I, atipia nuclear si indicele mitotic sunt reduse, n timpce n gradul III
exist un pleomorfism nuclear si un numr marede mitoze.
5.9.4. Tumori cu difereniere muscular scheletic
Neoplasmele |esutului muscular sunt aproape toate maligne. Varianta
benign, rabdomiom, este foarte rar si apare la nivelul cordului.
Rabdomiosarcomul
Rabdomiosarcoamele sunt cele mai frecvente sarcoame la copil si
adolescent. Apar nainte de vrsta de 20 de ani. Aceste tumori se pot dezvolta n
orice regiune anatomic, dar cel mai frecvent se localizeaz la nivelul capului si
gtului sau tractului genitourinar, regiune cu o component muscular redus n
mod normal. Aceste tumori apar n legtur cu muschiul scheletic, numai la
extremit|i.
Rabdomiosarcomul este subclasificat n urmtoarele variante:
embrionar, alveolar si pleomorf. Rabdomioblastul apare n toate tipurile, fiind
elementul de diagnostic histologic. Rabdomioblastele pot fi rotunde sau
alungite, cu o citoplasm abundent, eozinofil, granular, bogat n filamente
groase si sub|iri. Ultrastructural, rabdomioblastele con|in sarcomere iar
imunohistochimic se coloreaz cu anticorpi la vimentin, actin, desmin si
mioglobin.
Rabdomiosarcomul embrionar este cel mai frecvent tip, constituind
66% din rabdomiosarcoame. Acest tip cuprindesarcomul botrioid si variantele
cu celule fuziforme. Tumorile apar la copii sub vrsta de 10 ani, n cavitatea
nazal, orbit, urechea medie, prostat si regiunea paratesticular. Subtipul
sarcom botrioid se dezvolt n organele cavitare, delimitate de mucoas, precum
nazofaringele, canalul biliar comun, vezica urinar si vaginul. Macroscopic,
sarcomul botrioid are un aspect de ciorchine de strugure care proemin n
cavitatea organului (ex. vezica urinar, vaginul). Microscopic, celulele tumorale
mimeaz celulele musculare scheletice n variate stadii ale embriogenezei.
Tumorile sunt alctuite din mase de celule rotunde si fuziforme maligne, ntr-o
strom mixoid. Rabdomioblastele pot prezenta stria|ii transversale la colora|ii
speciale.
Rabdomiosarcomul alveolar apare cel mai frecvent la adolescent n
musculatura profund a extremit|ilor. Microscopic, tumora prezint o re|ea de
septuri fibroase ce delimiteaz celulele tumorale dispuse n cuiburi sau agregate.
Celulele tumorale din centrul acestor agregate degenereaz astfel c formeaz
111
un spa|iu liber asemntor cu alveolele pulmonare (de aici denumirea de
rabdomiosarcom alveolar). Studiile citogenetice au artat c aceast variant are
abera|ia cromozomial t(2;13) sau t(1;13).
Rabdomiosarcomul pleomorf este caracterizat prin numeroase celule
mari, uneori multinucleate, cu nuclei bizari si citoplasma eozinofil. Aceast
variant este rar si apare n |esuturile moi profunde la adul|i.
Rabdomiosarcoamele sunt neoplasme agresive, totusi variantele
histologice influen|eaz supravie|uirea. Subtipul botrioid are prognosticul cel
mai bun, urmat de varianta embrionar, pleomorf si alveolar.
5.9.5. Tumorile esutului muscular neted
Leiomiomul
Leiomiomul este tumora benign a |esutului muscular neted, cu
localizarea cea mai frecvent la nivelul uterului. De asemenea, leiomioamele
pot apare n piele si subcutanat la muschii erectori ai firului de pr; alte
localizri: mamelon, scrot si labii (leiomioame genitale) si mai rar, |esuturile
profunde.
Macroscopic, au aspect de noduli cu diametrul mai mare de 1-2 cm, fr
capsul. Microscopic, leiomioamele sunt alctuite din fascicule de celule
fuziforme, ce se intersecteaz n unghi drept, fr atipii si cu un numr redus de
mitoze.
Leiomiosarcomul
Leiomiosarcoamelereprezint 10-20% din toate sarcoamele|esuturilor
moi. Aceste tumori apar la adul|i, mai ales de sex feminin si se dezvolt la
nivelul pielii si n |esuturilemoi profunde ale extremit|ilor sau retroperitoneal.
Leiomiosarcoamele se prezint ca mase ferme nedureroase. Histologic,
sunt caracterizate prin celule fuziforme maligne, dispuse n fascicule cu nuclei
n form de trabuc. Ultrastructural, celulele musculare netede maligne con|in
benzi de filamente sub|iri, cu corpi densi si vezicule pinocitare si fiecare celul
este nconjurat de membrana bazal. Imunohistochimic, celulele tumorale se
coloreaz cu anticorpi la vimentin, actin si desmin.
Leiomiosarcoamele superficialesau cutanate sunt mici si au prognostic
bun, n timp ce tumorile retroperitoneale sunt mari si nu pot fi excizate n
totalitate. De aceea determin decesul att prin invazie local ct si prin
metastaze.
5.9.6. Tumorile esutului vascular
Tumorile benigne yi leziunile similare
Hemangiomul este caracterizat printr-un mare numr de vase dispuse
n lobuli separa|i prin |esut conjunctiv, fr capsul, cu un caracter infiltrativ n
organul n care a aprut. Hemangioamele sunt localizate, dar pot uneori s
cuprind o extremitate ntreag, situa|ie n care se utilizeaz termenul de
112
angiomatoz. Majoritatea leziunilor sunt superficiale n regiunile capului si
gtului, dar pot s se dezvolte n viscere, mai ales n ficat.
Hemangioamele sunt foarte frecvente mai ales la copil, constituind 7%
din toate tumorile benigne. Majoritatea hemangioamelor la copil - fie capilare,
fie cavernoase - sunt prezente la nastere si se mresc odat cu dezvoltarea
copilului. Totusi, multe din leziunile capilare regreseaz spontan, nainte de
pubertate. Exist mai multevariantehistologicesi clinice.
Hemangiomul capilar, grupul cel mai mare, este alctuit din vase
sanguine nguste, ce seamn cu capilarele cu pere|i sub|iri, delimita|i de
endoteliu. Localizrile frecvente sunt cutanate, subcutanate, la nivelul
mucoaselor cavit|ii orale si buze si la nivelul viscerelor astfel caficatul, splina
si rinichii. Hemangiomul capilar tip cpsun (hemangioame juvenile), la
nivelul pielii la nou nscut, este extremde frecvent (1 la 200 de nasteri) si poate
fi multiplu. Acest tip de hemangiom se dezvolt rapid n primele luni, apoi
ncepe s scad, astfel c regreseaz pn la vrsta de 7 ani n 90% din cazuri.
Hemangioamele au dimensiuni variate, de la c|iva milimetri pn la
c|iva centimetri, leziunile fiind rosii strlucitoare pn la albastru, plane sau
usor reliefate, acoperite de epiteliu intact. Uneori pot fi leziuni pediculate,
atasate printr-un pedicul sub|ire.
Histologic, hemangioamele sunt nencapsulate, lobulate, ca agregate de
capilare cu pere|i sub|iri, cu endoteliu turtit si lumenul plin cu eritrocite; vasele
sunt legate ntre ele prin |esut conjunctiv. Lumenelepot fi nedesfsurate, par|ial
sau complet trombozate cu trombi recen|i sau n curs de organizare conjunctiv.
Ruperea vaselor determin microhemoragii, iar eritrocitele extravazate
determin apari|iamacrofagelor cu pigment de hemosiderin.
Hemangiomul cavernos. Mai pu|in frecvent dect varietatea
capilar, hemangiomul cavernos este marcat de formarea de canale vasculare
largi, de forme variate, cu pere|i sub|iri, delimita|i de un endoteliu turtit, pline
cu snge. Aceste tumori sunt difuze, nencapsulate si frecvent afecteaz
structurile profunde.
Macroscopic, hemangiomul cavernos are un aspect buretos, rosu nchis,
albstrui, cu un diametru de 1-2 cm. Relativ rar apar forme gigante, ce afecteaz
arii subcutanate mari ale fe|ei, extremit|ilor sau altor regiuni ale corpului.
Histologic, masa este net definit, nencapsulat, iar spa|ii vasculare cavernoase
mari sunt par|ial sau complet pline cu snge, separate prin strom conjunctiv
sub|ire. Pot s se produc tromboze intravasculare ce se pot calcifica.
n majoritatea cazurilor, hemangioamele au o semnifica|ie clinic
redus, dar n localizare cerebral pot produce simptoame de compresiune sau
ruptur. In boala von Hippel-Lindau, hemangioamele cavernoase apar n cerebel
sau trunchiul cerebral si ochi, asociate cu leziuni angiomatoase similare n alte
localizri sau cu neoplasme chistice n pancreas si ficat sau cu alte neoplasme
viscerale.
Limfangiomul
113
Limfangioamele sunt tumori benigne ale vaselor limfatice. Se observ
mai multevariet|i.
Limfangioamele (capilare) simple sunt mase alctuite din vase limfatice
mici, care apar subcutanat n regiunea capului si gtului si n axil. Rar se
constat pe trunchi, n organele interne sau n |esutul conjunctiv din cavit|ile
abdominal sau toracic. Pe suprafe|e ele sunt usor reliefate sau uneori
pedunculate, de 1- cm diametru. Histologic, sunt alctuite dintr-o re|ea de spa|ii
limfatice delimitate de endoteliu, con|in limf iar n stroma limfoid se observ
aglomerri limfatice.
Limfagiom cavernos (higroma chistic). Sunt tumori benigne, alctuite
din spa|ii limfatice, fiind similarecu hemangiomul cavernos. Frecvent apare la
copii laterocervical si n axil, mai rar retroperitoneal, ajungnd la dimensiuni
de 15 cm diametru. Tumorile sunt constituite din spa|ii chistice foarte mari,
delimitate de celule endoteliale si separate prin |esut conjunctiv, ce con|in
agregate limfoide. Tumora nu prezint capsul si de aceea ndeprtarea
chirurgical poate fi dificil.
Tumora glomic (glomangiomul)
Tumora glomic este un neoplasm benign, frecvent manifestat clinic
prin durere. Este alctuit din fibre musculare netede modificate din corpul
glomusului, o anastomoz arterio-venoas specializat cu func|ie n
termoreglare. Tumora glomic poate fi localizat oriunde n piele (sau|esuturile
moi si uneori n tractul gastrointestinal), dar cel mai frecvent apare n por|iunea
distal a degetelor, mai ales sub unghie. Excizia este tratamentul curativ.
Macroscopic, tumora glomic are dimensiuni mici (sub 1 cm), este
rotund, rosu albastr, ferm, uneori cu focare de hemoragie recent sub
unghie.
Histologic, tumora este alctuit din dou componente: canale vasculare
ramificate separate prin strom de |esut conjunctiv ce con|ine al doilea
component agregate, cuiburi si insule de celule glomice specializate, dispuse
tipic n jurul vaselor. Celulele glomice sunt mici, uniforme, rotunde sau cubice,
cu citoplasm pu|in, iar la ME au aspecte similare cu fibrele musculare netede.
Tumori vasculare cu grad intermediar (grad sczut de
malignitate)
Sarcomul Kaposi
Sarcomul Kaposi este o tumor considerat rar pn cnd a devenit o
problem medical la pacien|ii cu SIDA.
Patru forme clinice sunt astzi considerate:
Sarcomul Kaposi cronic, asa-numit clasic sau european, descris de
Kaposi n 1872, apare la brba|ii n vrst din Europa de est sau |rile din
vecintatea Mrii Mediterane. Aceast form se manifest si n asociere cu
apari|ia unei a doua tumori maligne sau cu stri imune alterate, dar nu cu SIDA.
Clinic, sarcomul Kaposi debuteaz ca plci cutanate rosii purpurii, apoi ca
noduli la nivelul extremit|ilor inferioare. Aceste forma|iuni cresc lent, se extind
114
spre localizri proximale ale membrilor inferioare si sunt persistente, cu o
evolu|ie cu recderi si remisiuni.
Sarcomul Kaposi limfadenopatic, asa-numit african sau endemic, apare
mai ales la copii din tribul Bantu (aceeasi distribu|ie geografic cu limfomul
Burkitt). Clinic, se manifest cu limfadenopatie localizat sau generalizat, cu o
evolu|ie foarte agresiv. Leziunile cutanate sunt pu|inesi rare. Afec|iunea are o
evolu|ie agresiv, cu implicarea ganglionilor limfatici si a viscerelor.
Sarcomul Kaposi asociat cu transplantul apare post-operator dup un
interval de cteva luni, pn la c|ivaani, la primitori de transplant care au fost
supusi la imunoterapie n doze mari. Leziunile cutanate sunt localizate si pot
regresa dup ntreruperea tratamentului imunosupresiv. Dac leziunile au
afectat organele interne, pot constitui cauze de deces pentru bolnavii respectivi.
Sarcomul Kaposi asociat cu SIDA (epidemic) apare la aproximativ 25%
din bolnavii de SIDA sau chiar ntr-un procent mai mare, frecvent la brba|i
homosexuali. Aproximativ 40% din bolnavii acestui grup de risc au dezvoltat
SarcomKaposi comparat cu numai 5% din to|i bolnavii cu SIDA. Sarcomul
Kapsi asociat cu SIDA ncepe prin leziuni cutanate care se extind precoce la
ganglionii limfatici, intestin si alte viscere. Majoritatea bolnavilor decedeaz
prin complica|ii cu infec|ii oportuniste. Aproximativ o treime din bolnavii cu
sarcom Kaposi si SIDA dezvolt ulterior o a doua tumor malign, frecvent
limfom.
Macroscopic, leziunile cutanate au trei stadii de evolu|ie, fiind
identificate ca pete, plci si noduli.
Histologic, se observ o proliferare vascular neregulat, cu lumene
similare unor fante delimitate de celule endoteliale ce se regsesc si ntre vase
sub forma unor fascicule amestecate n infiltratul inflamator format din
limfocite, plasmocite si macrofage. In stadiul de plac si nodul, predomin
fasciculele de celule fuziforme n care se pot identifica vasele similare cu
fantele. Aspectul caracteristic este fondul ce con|ine siruri de eritrocite si
picturi de hialin, amestecate cu infiltratul inflamator. Mitozele sunt frecvente
casi globulele citoplasmatice rotunde, roz.
Patogenie
Fr o deplin certitudine, n prezent se consider c tumora este
alctuit din celulemezenchimale primitive sau endoteliale iar evolu|ia sa este
influen|at de starea de imunitate a bolnavului. Se pare c exist o asociere
viral, astfel c produsele HIV si ale virusului herpetic tip 8 joac un rol n
inducerea acestei tumori prin elaborarea local de factori de crestere sau
citokine. Aceste substan|e ac|ioneaz prin mecanism paracrin sau autocrin,
producnd proliferareanecontrolat a celulelor tumorale.
Hemangioendoteliom
Termenul de hemangioendoteliom este utilizat pentru a desemna
neoplasme vasculare ce prezint aspecte histologice i evolutive intermediare
ntre hemangioamele benigne si angiosarcomul anaplazic.
Tumori maligne vasculare
115
Angiosarcoamele sunt neoplasme endoteliale maligne, cu structur
variat, de la tumori foarte diferen|iate ce se aseamn cu hemangioamele
(hemangiosarcom), la tumori a cror anaplazie le face dificil de diferen|iat de
carcinoame sau melanoame.
Aceste tumori apar la ambele sexe, la adult, cu localizare n special la
nivelul pielii, |esuturilor moi, glandei mamar si ficatului.
Angiosarcoamele hepatice sunt rare, dar constituie un aspect important
deoarece se asociaz cu carcinogene distincte ca pesticidele arsenicale,
thorotrast (mediu de contrast radioactiv utilizat n radiologie) si clorura de
polivinil (utilizat n industria maselor plastice).
Angiosarcoamele pot apare n ariile de limfedem cu durat de peste 10
ani, ca n cazurile de mastectomie pentru cancer de gland mamar.
Macroscopic, angiosarcoamele cutanate pot apare ini|ial ca mici noduli
multipli, rosii, cu progresie la mase crnoase mari de culoare palid, alb-
cenusiu. Marginile se opresc imperceptibil n structurile nconjurtoare. Centrul
tumorii este moale, cu prezen|a de arii de necroz si hemoragii.
Microscopic, n raport cu gradul de diferen|iere ale acestei tumori pot fi
observate arii vasculare de dimensiuni variate, delimitate de celule endoteliale
anaplazicesau arii nediferen|iate, cu celule atipice, fr formarea de vase.
Clinic, angiosarcoamele prezint o evolu|ie malign, cu invazie local
si metastaze la distan|.
Hemangiopericitomul
Derivat din pericite, celule normale dispuse la periferia capilarelor si
venulelor, hemangiopericitomul este o tumor rar, ce se localizeaz n orice
regiune anatomic, dar apare cel mai frecvent la nivelul extremit|ilor (mai ales
coaps) si n aria retroperitoneal.
Macroscopic, se prezint ca o mas de 4 - 8 cm, nedureroas, care se
mreste lent. Microscopic, tumora este alctuit din numeroase capilare
ramificate, nconjurate de mase si cuiburi de celule fuziforme sau ovoide sau
chiar rotunde. In urma impregna|iei argentice se eviden|iaz c pericitele
proliferate sunt separate prin membranabazal de celulele endoteliale.
Dup excizie, tumorile pot recidiva si aproximativ 50% dau metastaze
n pulmon, ficat si os.
Sarcomul sinovial
Sarcomul sinovial reprezint 10% din sarcoamele |esuturilor moi si
apare la grupul de vrst 20-40 de ani. Majoritatea se dezvolt n vecintatea
articula|iilor mari ale extremit|ilor, mai ales ale membrelor inferioare.
Desi este denumit sarcom sinovial, totusi nu apare din celulele
sinoviale, ci mai curnd, deriv din celulele mezenchimale din jurul cavit|ilor
articulare uneori putnd fi identificat n localizri fr articula|ii. Rar, aceste
tumori apar n regiunea parafaringian sau n peretele abdominal.
Microscopic, markerul histologic al sarcomului sinovial este morfologia
bifazic a celulelor tumorale, adic celule similare celulelor epiteliale, care
formeaz glande si celule fuziforme. Celulele epiteliale sunt cubice sau
116
cilindrice si formeaz glande sau cordoane solide. Celulele fuziforme sunt
dispuse n fascicule dens celularizate care nconjoar celulele epiteliale.
Majoritateasarcoamelor sinoviale sunt monofazice, fie c sunt compuse numai
din celule fuziforme, fie din celule epiteliale. Leziunile alctuite numai din
celule fuziforme sunt usor confundate cu fibrosarcoamele.
Imunohistochimia este util n identificarea acestor tumori deoarece
celulele epitelioide si fuziforme sunt pozitive pentru keratin si antigenul de
membran epitelial, diferen|iind aceste tumori de alte sarcoame. n plus,
majoritatea sarcoamelor sinoviale prezint o transloca|ie cromozomial
caracteristic t(x;18) si gena fuzat (syT-ssx).
n sarcoamele sinoviale rata de supravie|uire la 5 ani variaz de la 25-
62% si numai 11-30% supravie|uiesc 10 ani. Locurile frecvente de metastazare
sunt ganglionii limfatici regionali, pulmonul si scheletul.
5.10. TUMORI CU DIFEREN|IERE OSOAS SAU
CARTILAGINOAS
Aceste tumori sunt localizate cel mai frecvent n sistemul osos, dar pot
aparesi n |esuturi moi extrascheletice. Diagnosticul tumorilor n general si al
tumorilor osoase n special necesit o integrare a datelor clinice cu aspectul
radiologic, cu morfologia macroscopic si microscopic pentru fiecare caz n
parte. n tabelul nr. 5.5 sunt prezentate cele mai frecvente tumori osoase.
Tabel Nr. 5.5.: Clasificarea tumorilor osoase yi cartilaginoase
TIP DE
TUMOR
LOCALIZARE VRST MORFOLOGIE
Tumori osteoformatoare
tumori benigne
Osteom Oasefaciale,
craniu
40-50 ani Cresteri exofitice atasate la
suprafa|a osului; microscopicse
aseamn cu osul normal
Osteom osteoid Metafiza
femurului si tibiei
10-20 ani Tumori corticale dureroase;
microscopic, trabecule osoase
cu formarede os spongios.
Osteoblastom Coloana
vertebral
10-20 ani Localizat la nivelul apofizelor
transversesi spinoase;
microscopic, similar cu
osteomul osteoid.
tumori maligne
Osteosarcom
primar
Metafiza distal a
femurului si
proximal a tibiei
si humerusului
10-20 ani central: se dezvolt n canalul
medular;
periosteal: se dezvolt sub
periost, nconjoar ca un
manson metafizasi n stadii
avansate invadeaz canalul
medular; microscopic: mase de
117
celule atipice care formeaz
osteoid sau chiar lamele osoase.
Tabel Nr. 5.5. - continuare
TIP DE
TUMOR
LOCALIZARE VRST MORFOLOGIE
Tumori cu difereniere cartilaginoas
tumori benigne
osteocondrom Metafiza oaselor
lungi
10-30 ani Excrescen|e osoase
acoperite de cartilaj; uneori
cu caracter ereditar; solitare,
sau multiple.
condrom Oasele mici ale
extremit|ilor
30-50 ani Tumori solitare,
ncapsulate, care se
aseamn cu cartilagiul
normal; aspect histologic
similar cu cartilagiul hialin,
dar prezint axe
conjunctivo-vascularesi
capsul la periferie.
tumori maligne
condrosarcom Centurascapular,
pelvis, extremitatea
proximal a
femurului, coaste
40-60 ani Apar n canalul medular si
erodeaz cortexul;
microscopic: plaje de
cartilagiu bine diferen|iat
sau anaplazic.
Tumora cu
celule gigante
Epifizaoaselor lungi 20-40 ani Leziuni litice cu erodarea
corticalei osoase;
microscopic, con|ine celule
gigante asemntoare
osteoclastului si celule
mononucleate fuziforme.
Tumora Ewing Diafiz si metafiz 10-20 ani Apar n canalul medular;
microscopic: mase de celule
mici, rotunde, care con|in
glicogen; evolu|ie agresiv,
cu metastaze viscerale.
Cele mai frecvente tumori maligne ale osului sunt metastazele, n
special ale carcinoamelor. Cinci carcinoame au o predilec|ie particular pentru a
trimite pe cale hematogen emboli tumorali la nivel osos: carcinomul de gland
mamar, carcinomul bronhogenic (mai ale carcinomul nediferen|iat cu celule
mici), adenocarcinomul renal, adenocarcinomul de tiroid si adenocarcinomul
de prostat (care determin frecvent o reac|ie scleroas a osului n jurul
metastazelor).
118
5.11. TUMORILE MELANOCITELOR
Lentigo
Termenul de lentigo se refer la o hiperplazie localizat (benign) a
melanocitelor, care poate apare la orice vrst.
Macroscopic, se prezint ca macule ovale sau rotunde, brune, de 5-10
mm, dispuse la nivelul pielii si mucoasei. Microscopic, aspectul histologic
esen|ial este hiperplazia melanocitar liniar din stratul bazal al epidermului,
care apare hiperpigmentat.
Nevul nevocelular (nev pigmentat, mol)
Nevusul nevocelular se refer la orice neoplasm benign al
melanocitelor, fie congenital fie dobndit.
Aspectul clinic frecvent al nevilor nevocelulari dobndi|i este de
macule sau papule, rotunde, brune, uniform pigmentate, sub 6 mm diametru, cu
margini bine definite. In tabelul demai jos (Tabel nr. 5.6) se prezint aspectele
clinico-histologice ale nevilor melanocitari mai frecvent ntlni|i.
Nevii nevocelulari sunt ini|ial forma|i din melanocite care s-au
transformat de la celule unice dendritice normale, amestecate printre
keratinocitele bazale, in celule ovale sau rotunde ce prolifereaz n agregate sau
cuiburi de-a lungul jonc|iunii dermo-epidermice. Nucleii celulelor nevice sunt
uniformi, cu contur rotund, cu nucleoli pu|in eviden|ia|i sau absen|i, fr
activitate mitotic (nev joncional). Celulele nevice cu aceste caractere
prolifereaz n derm si formeaz nevus compus. Uneori celulele nevice
jonc|ionale regreseaz, astfel c nevul este constituit numai din componenta
dermic - nevus dermic.
Proliferarea progresiv a celulelor nevice de la jonc|iunea dermo-
epidermic n dermul subiacent este nso|it de un proces de maturare al
celulelor. Astfel, celulele nevice superficiale, mai pu|in mature, sunt mai mari,
produc melanin, formeaz cuiburi, ajungnd n pr|ile profunde ca celule mai
mici, fr pigment sau cu pigment mai pu|in si formnd astfel cordoane
asemntoare |esutului neuronal. Aceast metamorfoz se coreleaz cu
transformrile enzimatice; astfel, celulele dendritice melanocitare din stratul
superficial con|in tirozinaz pentru fotosinteza melaninei, iar celulele profunde,
mai mici, dobndesc capacitatea de a dezvolta o activitate colinesterazic,
similar celor din |esutul neuronal. Aceast secven| de maturare a celulelor
nevice are importan| n diagnostic, deoarece nevii fr maturare prezint un
poten|ial de transformare n melanommalign.
119
Tabel nr. 5.6.: Forme de nevi melanocitari
Tipul de nev Aspectelehistopatologice
Aspectele
citologice de
diagnostic
Semnifica|ia
clinic
1. Nevus congenital Localizat n dermul
profund si subcutanat, n
jurul anexelor, a
structurilor nervoase si a
vaselor sanguine
Melanocite
identice cu
cele ale nevi-
lor dobndi|i
Prezente la nas-
tere, variantele
gigante au un risc
mare de
transformare n
melanom
2. Nevi dobndii
Nevus jonc|ional Cuiburi mici de
melanocite la nivelul
stratului bazal
Melanocite
fr atipii
Risc de transfor-
mare
Nevus intradermic Cuiburi mici de
melanocite numai n derm,
n jurul anexelor si vaselor
- -
Fr risc de
transformare
Nevuscompus Cuiburi de melanocite att
jonc|ional cat si dermic
- -
Risc de transfor-
mare
Nevus albastru Infiltrare dermic de
melanocite, fr dispozi|ie
n cuiburi, asociat cu
fibroz
Melanocite
dendritice,
intens pig-
mentate
Nodul albastru
negru, confun-
dabil clinic cu
melanomul
Nevus Spitz
(celule fuziforme
si epitelioide)
Proliferare fascicular Celule mari cu
citoplasm
abundent
eozinofil,
celule fuzi-
forme n cui-
buri cu matu-
rare profund
Frecvent la copii
si tineri, nodul de
culoare rosiatic
Nevus cu halou Infiltrat limfocitar n jurul
celulelor nevice
Aspect iden-
tic cu al
nevilor
dobndi|i
Rspuns imun al
gazdei att la
celulele nevice ct
si la melano-citele
normale
Nevus displazic Cuiburi intraepidermice
mari, coalescente
Atipie
citologic
Precursor poten-
|ial al melano-
mului malign
120
Nevii displazici
Clark si col. (1978) au descris n detaliu caracteristicile leziunilor
denumite mole BK (abreviere dup primele litere ale numelui familiilor
studiate) sau nevi displazici.
Macroscopic, nevii displazici apar ca macule cu centru usor ridicat, mai
brunsi periferia plat, neregulat.
Histologic, nevii displazici sunt nevi compusi cu arhitectur si citologie
atipic Cuiburile de celule nevice din epiderm sunt alungite, cu fuzionri sau
coalescen|e anormale intre cuiburi adiacente. Ca parte a acestui proces, celulele
nevice ncep s nlocuiasc stratul bazal normal de-a lungul jonc|iunii dermo-
epidermice, producnd asa numita hiperplazie lentiginoas. Atipia citologic a
melanocitelor proliferate din nevul displazic const din nuclei neregula|i,
angulari, si hipercromatici. Aceste aspecte se asociaz cu un infiltrat limfocitar
si o fibroz particular, liniar, ce nconjoar crestele epidermice afectate de
cuiburile nevice.
Date recente sugereaz c unii nevi displazici sunt precursori ai
melanomului malign. Nevi displazici au fost identifica|i la mul|i membri ai
familiilor care dezvolt melanommalign (sindrommelanotic ereditar). n aceste
cazuri, analizele genetice au demonstrat o transmitere automat dominant a
defectelor genelor localizate pe 1p36, 9p21, 12g14. n privin|a probabilit|ii
reale de a dezvolta melanommalign a persoanelor cu sindrom de nev displazic,
concluziile trase n urma cercetrilor, men|ioneaz o probabilitate de 56% la
vrsta de 59 de ani.
Nevii displazici au prezentat expresia unor antigene anormale pe
suprafa|a celulelor, anomalii cariotipice si o vulnerabilitate in vitro la efectele
mutagene ale luminii ultraviolete.
Melanomul malign
Melanomul malign este un neoplasm malign relativ frecvent, cu
prognostic sever, evolund spre deces.
Desi cea mai mare parteamelanoamelor apare n piele, totusi exist si
alte localizri precummucoasele orale si anogenitale, esofagul, meningele si
mai ales globul ocular.
Aspectele clinice cele mai importante se identific pe baza modificrii
culorii unei leziuni pigmentate. Spre deosebire de nevii benigni (ne-displazici),
melanoamele prezint o pigmentare variabil: negru, brun, rosu, albastru nchis
si cenusiu, iar marginile sunt neregulate. Se consider semne clinice relevante
ale unui melanom urmtoarele aspecte:
o mrire a unui nev existent anterior;
prurit sau durere localizate la nivelul unui nev;
apari|ia de noi leziuni pigmentare la adult;
conturul neregulat al leziunilor pigmentate;
varia|ia pigmentrii;
ulcerarea unui nev pre-existent.
121
Melanomul malign are posibilitatea dezvoltrii n dou modalit|i:
radial (orizontal) si vertical. Ini|ial, proliferarea radial indic dezvoltarea
melanomului pe linie orizontal n epiderm si straturile dermice superficiale
pentru o perioad lung de timp. Pe parcursul acestui stadiu, celulele tumorale
nu au capacitatea de a genera metastaze. Tipurile specifice fazei de dezvoltare
orizontal a melanomului sunt lentigo malign, melanomul cu extindere
superficial i melanomul lentiginos acral / al mucoaselor.
n timp, tabloul de dezvoltare se modific, aceasta devenind vertical.
Melanomul prolifereaz si invadeaz straturile dermicemai profunde ca o mas
de celule atipice fr semn de maturare, ajungnd n dermul reticular. Aceast
etap este marcat clinic prin apari|ia unui nodul ntr-o macul relativ plat
rezultat din proliferarea radial. Formarea nodului se coreleaz cu momentul
apari|iei unei clone de celule tumorale cu poten|ial metastatic.
Celulele tumorale ale melanomului sunt considerabil mai mari dect
celulele nevice, au nuclei mari cu contur neregulat si nucleoli mari, eozinofili.
Aceste celule nu formeaz cuiburi. Prognosticul si rspunsul la tratament poate
fi apreciat printr-o serie de parametri ce sunt inclusi n buletinul de analiz
anatomo-patologic al piesei de exerez chirurgical.
n evolu|ie, melanomul malign poate genera metastaze att pe calea
limfatic, cat si hematogen, cu metastaze viscerale n ficat, pulmon, tract
digestiv, pancreas, creier.
5.12. TERATOAMELE
Teratomul este o tumor alctuit din |esuturi multiple, strine locului
de apari|ie si cu originea n una, dou sau toate cele trei foi|e embrionare.
Aceste tumori trebuie diferen|iate de anomaliile de dezvoltare precum
hamartomul si coristomul.
Teratoameleau originea n celulele totipotente, motiv pentru care sunt
localizate n gonade. Mai rar apar din resturi celulare primitive sechestrate n
cursul embriogenezei pe liniamedian a corpului. Din acest motiv, teratoamele
pot fi localizate, n afar de gonade, n glanda pineal, baza craniului, mediastin,
retroperitoneal si n regiunea sacro-coccigian.
Celulele totipotente se diferen|iaz n |esuturi embrionare,
extraembrionare (placenta si sacul vitelin) si |esuturi mature care si au originea
n toate cele trei foi|e embrionare.
Teratoameleapar la orice vrst, de la nastere pan la vrsta adult.
Teratoamelepot fi divizate n trei categorii:
Teratom chistic matur (denumit impropriu chist dermoid). Are o
structur chistic cu un perete cptusit cu epiderm, care n stratul conjunctiv
prezint anexele pieii si alte |esuturi precum; |esut neural, epiteliu respirator,
epiteliu intestinal, os, cartilaj, din|i. Con|inutul chistului are un aspect
macroscopic similar brnzei, sebaceu, cu fire de pr. ndeprtarea chirurgical
nu este urmat de recidiv, tumora avnd o evolu|ie benign.
122
Teratomul imatur solid se prezint macroscopic ca o structur
compact sau microchistic, cu arii de necroz si hemoragie. Microscopic se pot
observa |esuturi embrionare, extraembrionare, fetale si |esuturi mature. Din
aceste motive deosebim microscopic aspecte de carcinom embrionar,
coricarcinom negesta|ional, tumor a sacului vitelin.
Carcinomul embrionar este pu|in diferen|iat. Macroscopic apare ca
noduli alb-cenusii cu arii de necroz si hemoragie. Microscopic, celulele sunt
complet nediferen|iate si sunt dispuse variat: mase solide, acinar, tubular sau
papilar.
Tumora sacului vitelin, numit si tumora sinusului endodermic, apare
n forma sa pur n testiculul copiilor sub trei ani. Mai frecvent este asociat cu
carcinomul embrionar sau cu coriocarcinomul. Imunohistochimic, n celulele
tumorale se poate demonstra alfa feto-proteina.
Coriocarcinomul negesta|ional este un neoplasm foarte agresiv care,
n form pur, reprezint 1% din tumorile testiculare. Histologic, celulele
totipotente, reproduc cele dou componente ale |esutului placentar
(citotrofoblastul alctuit din mase de celule cubice cu nuclei centrali si
sinci|iotrofoblastul, care apare ca mase de epiteliu sinci|ial cu nuclei pleomorfi
si citoplasm abundent, vacuolizat). Aceste dou componente ale
trofoblastului nu formeaz vilozit|i placentare, fiind dispuse n mase
dezorganizate. Imunohistochimic, poate fi pus n eviden| gonadotrefina
corionic n sinci|iotrofoblast. Tumora are o evolu|ie foarte malign, dnd
metastaze viscerale nc din primelestadii.
Teratoamele monodermale sau specializate sunt rare si se dezvolt la
nivelul ovarului. Un exemplu este struma ovarii, care are structur de gland
tiroid, putndu-se chiar asocia cu sindrom de hiperfunc|ie tiroidian. Un alt
exemplu este carcinoidul.
123

PATOLOGA PATOLOGA PATOLOGA PATOLOGA RNCHULU RNCHULU RNCHULU RNCHULU
CLOR CLOR CLOR CLOR URNAR URNAR URNAR URNARE EE E


n raport cu segmentul aIectat, bolile renale pot Ii clasiIicate n:
- neIropatii glomerulare,
tubulare,
interstiiale,
vasculare.
La acestea se adaug litiaza renal, patologia tumoral i malIormaiile
congenitale.
Tehnici de diagnostic morfologic n patologia renal:
n diagnosticul neIropatiilor, deosebit de util este puncia-biopsie
percutan renal, cu prelucrarea ulterioar a esutului pentru:
- microscopie optic, deseori necesitnd seciuni subiri i coloraii speciale;
- microscopie electronic deoarece aceasta oIer posibilitatea localizrii
complexelor imune, vizualizarea reaciilor membranei bazale i a
modiIicrilor celulelor epiteliale;
- imunohistochimie, imunoIluorescen cu utilizarea unor anticorpi marcai
pentru localizarea reactanilor imuni n glomerul.

10.1. NEFROPATII GLOMERULARE

Manifestrile clinice n nefropatiile glomerulare
AIeciunile care intereseaz glomerulii pot Ii asociate clinic, cu:
1. sindrom nefritic, reprezentat de: oligurie, hematurie, uremie i
variate grade de hipertensiune arterial. Este rezultatul proliIerrilor celulare
reactive i a inIlamaiei n glomerul.
2. sindrom nefrotic, caracterizat prin: proteinurie, hipoalbuminemie,
hiperlipidemie (datorat reducerii nivelului de apolipoproteine) i edeme.
Bolnavii prezint susceptibilitate crescut la inIecii (deoarece prezint nivele
sczute de imunoglobuline i complement) i la tromboz (Iavorizat de
Iibrinogenul sanguin crescut). Este rezultatul alterrii membranei bazale sau
mezangiului glomerular. MorIologic, predomin scleroza glomerular i mai
puin inIlamaia i proliIerarea celular.
Unele glomerulopatii asociaz aspecte ale ambelor sindroame.
3. Hematurie sau proteinurie asimptomatic.
4. Insuficien(a renal acut. Aceasta presupune o stopare brusc i
simultan a Iunciei majoritii neIronilor. Se caracterizeaz prin oligo-anurie, cu
aIectarea major a Iunciei de epurare renal i acumularea unor substane i
metabolii n snge avnd ca rezultat: uremie, dezechlibre hidro-electrolitice,
acidoz metabolic, hiperpotasemie. Poate apare n cursul unor glomeruloneIrite,
0
124
a neIropatiilor tubulare i interstiiale sau este de cauz vascular (ex.
hipertensiunea arterial malign, ocul hipovolemic). Cnd nu se produc necroze
severe generalizate n rinichi, leziunile pot Ii reversibile dup ndeprtarea
Iactorului cauzal.
5. Insuficien(a renal cronic reprezint termenul Iinal al unor
numeroase neIropatii cronice care conduc la pierderea progresiv i ireversibil
a neIronilor (neIropatii glomerulare, vasculare, tubulare sau interstiiale). Se
produce o cretere progresiv a reteniei de substane azotate (uremie), precum
i o aIectare progresiv a Iunciei tubulare, cu pierderea capacitii de
concentrare renal (poliurie), retenie de sodiu i ap, tulburri electrolitice
(acidoz metabolic compensat, hiperpotasemie). Uremia, prin eIectul direct
asupra mduvei hematogene, n asociere cu nivelele sczute de eritropoietin,
vor determina anemie. Funcia plachetar este aIectat n contextul uremiei,
determinnd predispoziie la hemoragii. Bolnavii pot prezenta
hiperparatiroidism secundar (deoarece nu se mai produce activarea renal a
vitaminei D) i osteodistroIie renal. Spre deosebire de insuIiciena renal acut,
insuIiciena renal cronic nu este reversibil.
NeIropatiile glomerulare (pe care unii le denumesc glomerulopatii cnd
sunt caracterizate prin scleroz sau glomeruloneIrite, cnd este prezent
inIlamaia) au ca substrat alterri structurale ale glomerulilor care pot s apar
n cadrul unor leziuni primare glomerulare sau pot Ii aIectri secundare, n
cursul unor boli sistemice sau sindroame ereditare.
Un prim pas n diagnosticul diIerenial al neIropatiilor glomerulare este
de a exclude principalele boli sistemice care pot determina aIectare glomerular:
diabetul zaharat, LES, vasculite, amiloidoza.
Mecanismele afectrii glomerulare
Glomerulii pot Ii aIectai prin urmtoarele mecanisme:
o Mecanism imun:
- prin complexe imune circulante captate n glomerul sau
Iormate in situ (rezultate prin reacii ntre antigene endogene
glomerulare sau antigene strine captate n glomerul i
anticorpii circulani);
- prin anticorpi anti-membran bazal glomerular (m.b.g.) care
reacioneaz cu componente ale m.b.g. i determin activarea
mediatorilor inIlamaiei;
- prin activarea complementului pe cale altern (ex. n GN
membranoproliIerativ);
- prin reacie mediat celular (dovedit ns, doar n modele
experimentale).
o Pierderea polianionilor glomerulari este consecutiv distrugerii
pariale a membranei de ultraIiltrare; se caracterizeaz prin
proteinurie masiv.
o Hiperfiltrare: aIectarea prin acest mecanism apare cnd exist
modiIicri hemodinamice (crete Iluxul sanguin glomerular cu
125
creterea presiunii glomerulare).
Modificri morfologice glomerulare
1. Hipercelularizarea glomerulilor datorat proliIerrii celulelor
endoteliale, mezangiale sau epiteliale i inIiltrrii cu celule inIlamatorii (leucocite,
limIocite, monocite) n leziunile inIlamatorii. ProliIerarea cu aspect
circumIerenial a celulelor epiteliale determin aspectul caracteristic al
,glomeruloneIritei cu semilune.
2. ngroarea pereilor anselor capilare glomerulare poate Ii consecina
unor procese diverse:
- depunere de complexe imune pe versantul endotelial sau epitelial al
membranei bazale glomerulare;
- depozite de material anormal (amiloid);
- ngroarea m.b.g. prin material propriu acesteia (ex. creterea matricei
m.b.g. n glomeruloscleroza diabetic).
3. Reacii ale m.b.g. la agresiune (ex. proiecii epimembranoase cu
aspectul spielor de roat sau dedublarea m.b.g.);
4. Hialinizarea glomerulilor, care semniIic depozite extracelulare de
material omogen, eozinoIil, amorI (Iormat din proteine plasmatice precipitate)
cu creterea matricei mezangiale, ngroarea m.b.g. i colagenizare ulterioar
(scleroza ghemului de capilare glomerulare). Reprezint stadiul Iinal al unor
variate procese patologice glomerulare.
5. ModiIicri ale celulelor epiteliale, cum se observ n cazuri de
proteinurii accentuate, cnd corpul celular este tumeIiat, iar procesele
podocitare sunt terse. Acest aspect corespunde deseori pierderii polianionilor.
Alte modiIicri care pot s apar sunt: tromboze intraglomerulare,
depozite de Iibrin, acumulri ale unor diIerii metabolii (ex. lipide).
Pentru evaluarea extinderii leziunilor glomerulare (Iig. 10.1) sunt
Iolosii urmtorii termeni:
- glomerulopatie global cnd glomerulul este n ntregime aIectat;
- glomerulopatie segmental cnd glomerulul este aIectat doar parial;
- glomerulopatie diIuz cnd sunt aIectai toi glomerulii;
- glomerulopatie Iocal cnd numai unii glomeruli sunt lezai.


a b c d
Fig. 10.1. Extinderea lezrii glomerulare n glomerulopatii
(a: global; b: segmental; c: diIuz; d: Iocal)

Majoritatea glomerulopatiilor sunt 'diIuze globale sau 'Iocale
segmentale.
126
10.1.1. Nefropatii glomerulare primare

Glomerulopatii asociate clinic cu sindrom nefritic

> Glomerulonefrita acut difuz (GNDA) proliferativ
postinfec(ioas
Este o aIectare glomerular diIuz i global determinat de depunerea
de complexe imune circulante n glomeruli i precedat de o inIecie. InIecia
din antecedente este de cele mai multe ori de etiologie streptococic, dar poate
Ii determinat i de ali ageni bacterieni, virusuri, protozoare (din acest motiv
termenul corect este de ,post-inIecioas i nu de ,post-streptococic).
Uzual, debuteaz la aproximativ 2 sptmni dup o inIecie Iaringo-
amigdalian (mai rar cutanat) cu streptococ hemolitic gr. A (tip neIritigen),
Iiind mai Irecvent la copil.
Clinic se caracterizeaz prin debut brusc, cu hematurie, oligurie, edeme
periorbitale i HTA (sindrom neIritic). Pentru diagnostic, este util detectarea
unui titru crescut al exoenzimelor streptococice n ser.
Patogenie
Boala este produs de depunerea de complexe imune circulante (Ac-Ag
streptococice) n glomeruli. Activarea complementului va determina aIluxul de
PMN care prin enzimele lor vor aIecta celulele endoteliale, stimulnd
proliIerarea lor. n plus, vor proliIera i celulele mezangiale sub aciunea unor
Iactori derivai din complement i plachete, ca i printr-un mecanism autocrin.
Morfopatologie
n microscopia optic, glomerulii sunt hipertroIiai datorit
hipercelularizrii. Aceasta se datoreaz proliIerrii celulelor endoteliale i
mezangiale i aIluxulului de PMN. Celulele endoteliale sunt tumeIiate.
mpreun, aceste aspecte determin obliterarea lumenului capilar, responsabil
de reducerea Iiltrrii glomerulare (oligurie), creterea tensiunii arteriale i
retenia de substane azotate (uree i creatinin). Leziunea este global, diIuz.
Poate s se asocieze edem i inIlamaie interstiial. Dac aIectarea capilarelor
glomerulare este sever, Iibrina i sngele care ptrund n spaiul Bowman vor
stimula proliIerarea celulelor epiteliale, cu Iormarea de semilune i evoluie
rapid spre insuIicien renal acut (GN rapid progresiv).
ImunoIluorescena demonstreaz prezena de Ig.G i C3 cu aspect
granular de-a lungul m.b.g. i n mezangiu.
Microscopia electronic, arat depozite de material electron-dens
(complexe Ag-Ac) localizate sub-epitelial, pe versantul extern al m.b.g., cu
aspect de 'dom, sau 'cocoa ( n englez: 'humps) (Iig. 10.2).
Prognostic
La copil evoluia este de obicei Iavorabil, cu vindecare n procent de
95 din cazuri. La adult procentul de vindecare este mai redus.

127

Fig. 10.2. a) glomerul normal; b) GNDA (dup Stevens A, 1995)

GN rapid progresiv (cu ,semilune)
Aceast denumire nu semniIic o entitate, ci un grup heterogen de
glomeruloneIrite cu diIerite etiologii i mecanisme patogenice: inIecii
streptococice, LES, sdr. Goodpasture, vasculite, crioglobulinemie. Uneori,
cauza nu este evident (idiopatic).
Clinic, se maniIest prin sindrom neIritic, cu oligurie sever, anurie i
dezvoltarea rapid a insuIicienei renale acute. Fr tratament, conduce rapid la
deces (n cteva sptmni).
Morfopatologie
Ca rspuns la Iibrina eliberat n spaiul Bowman, are loc o proliIerare
circumIerenial a celulelor epiteliale i aIlux de monocite cu producerea de
'semilune care oblitereaz spaiul de Iiltrare (Iig. 10.3).
ImunoIluorescena i microscopia electronic demonstreaz aspecte
diIerite n raport cu etiologia.
Prognostic
Prognosticul este rezervat. Tratamentul imunosupresiv poate ameliora
evoluia.
Se descriu 3 tipuri:
128
- Tip I - prin anticorpi anti m.b.g. (imunoIluorescena arat depozite
lineare de Ig.G i C3 n m.b.g.). La unii pacieni, anticorpii reacioneaz
ncruciat cu m.b. alveolar determinnd hemoragii pulmonare (sindrm
Goodpasture).
- Tip II prin complexe imune. Poate reprezenta o complicaie a
oricrei
glomeruloneIrite cu complexe imune: GNDA postinIecioas, LES, neIropatia
cu IgA, purpura Henoch-Schonlein.
- Tip III (pauci-imun) n care nu exist nici anticorpi anti m.b.g., nici
complexe imune. Deseori se pot evidenia anticorpi anticitoplasmatici
neutroIilici (ANCA) care au rol n unele vasculite (sdr. Wegener, poliarterita
microscopic). Majoritatea cazurilor sunt idiopatice, cu prezena de c-ANCA i
p-ANCA n ser.


Fig. 10.3. Glomerulonefrita cu semilune (dup Stevens A. 1995)

Glomerulopatii asociate clinic cu sindrm nefrotic
Sindromul neIrotic este cel mai Irecvent sindrom clinic asociat lezrii
glomerulare, rezultnd dintr-o cretere a permeabilitii la macromolecule.
Procesul primar este proteinuria, care are ca eIect reducerea presiunii coloid-
osmotice cu hipoalbuminemie i dezvoltarea edemelor. Hipoalbuminemia va
stimula sinteza hepatic de lipoproteine (LDL, VLDL); hiperlipidemia atrage la
aceti pacieni un risc crescut de ateroscleroz i boli coronariene. Prin pierdere
concomitent de Iactori ai coagulrii pot apare accidente trombotice (ex.
tromboz de ven renal). Datorit pierderii de Ig i complement, bolnavii sunt
susceptibili la inIecii.
Glomerulonefrita cu leziuni minime (nefroza lipoidic)
GlomeruloneIrita cu leziuni minime reprezint cea mai Irecvent cauz
de sindrom neIrotic la copil, cu un vrI de inciden la vrste de 2-3 ani.

129
Etiopatogenie
Cauza nu este cunoscut. Mecanismul este posibil s Iie imun,
prezumie bazat pe:
- asocierea clinic cu imunizri i boli limIoproliIerative;
- rspunsul Iavorabil la terapia cu corticosteroizi;
- asocierea cu boli atopice;
- incidena crescut la pacieni cu HLA-B12 sau HLA Dr7.
Nu se identiIic depozite imune, propunndu-se ca mecanism de
producere, aciunea unor anticorpi neIixatori de complement asupra membranei
podocitare. Membrana bazal glomerular prezint o pierdere a polianionilor,
ceea ce determin imposibilitatea reteniei proteinelor.
Clinic, se caracterizeaz prin proteinurie selectiv. Uneori este
precedat de o inIecie a cilor aeriene superioare sau o imunizare.
Morfopatologie
n microscopia optic, glomerulii apar cu aspect normal, singura
modiIicare evident Iiind acumularea de picturi lipidice n epiteliul tubilor
contori (motiv pentru care, denumirea veche era de neIroz lipoidic) asociat
cu prezena corpilor grai n urin.
Prin microscopie electronic s-a pus n eviden Iuzionarea proceselor
podocitare (pedicelelor), podocitele Iormnd un strat continuu, uniIorm (Iig. 10.4).



















Fig. 10.4. Glomerulonefrita cu leziuni minime

Tratament yi prognostic
Tratamentul cu corticosteroizi are eIecte Iavorabile, obinndu-se
remisiunea n aproximativ dou sptmni; deseori la ntreruperea terapiei se

normal
glomerulonefrita cu
leziuni minime
130
produc recderi. La copil prognosticul este bun, rareori dezvoltndu-se
insuIicien renal. La aduli prognosticul este mai rezervat, recidivele Iiind mai
dese.
Glomeruloscleroza focal segmental
A Iost deIinit pentru prima oar la un grup de copii cu sindrom
neIrotic rezistent la corticoterapie. Este o cauz Irecvent de sindrom neIrotic
(10 din cazurile de la copii i 20 din cazurile de la adult). Spre deosebire de
neIropatia cu leziuni minime, Irecvent se asociaz hematurie, reducerea Iiltrrii
glomerulare i HTA. Proteinuria este mai Irecvent neselectiv. Nu rspunde la
corticoterapie i evolueaz spre glomeruloneIrit cronic.
Etiopatogenie
La copii, boala este idiopatic, iar la adult este de obicei secundar altor
boli. Este un aspect Irecvent asociat inIeciei cu HIV. n Iorma ei idiopatic, se
pare c nu reprezint o entitate distinct, ci un aspect particular al neIropatiei cu
leziuni minime.
Morfopatologie
n microscopia optic, se evideniaz o cretere a matricei mezangiale,
cu scleroz i hialinizare n unele pri din glomerul i numai n unii glomeruli.
Microscopia electronic arat aspecte asemntoare cu cele din
neIropatia cu leziuni minime, dar i aspecte particulare: detari Iocale ale
celulelor epiteliale cu denudarea m.b.g. n timp, scleroza se extinde la ntregul
glomerul i aIecteaz tot mai muli glomeruli, tubii devin atroIiai, interstiiul se
Iibrozeaz.
ImunoIluorescena identiIic depozite granulare de Ig.M i C3 n
masele hialine din zonele sclerozate.
Tratament yi prognostic
Majoritatea cazurilor nu rspund la terapia cu corticosteroizi. 20 din
pacieni evolueaz rapid spre insuIicien renal, n aproximativ 2 ani de la
debut. n restul cazurilor insuIiciena renal se dezvolt lent, pe parcursul mai
multor ani.
Glomerulopatia membranoas
Reprezint cea mai Irecvent cauz de sindrom neIrotic la adult.
Etiologie
80-90 din cazuri nu au o cauz evident (glomerulopatie membranoas
primar sau idiopatic). n restul cazurilor se identiIic o asociere cu:
- inIecii: hepatit B, siIilis;
- diverse terapii medicamentoase (penicilamina, captopril);
- tumori (cancer pulmonar, de colon, limIoame);
- boli autoimune (LES).
Complexele imune (Ig i mici cantiti de complement) sunt localizate
sub-epitelial i se Iormeaz in situ, dup captarea unui antigen circulant i
reacie ulterioar cu un anticorp. Prin modiIicarea compoziiei m.b.g. i
reducerea polianionilor, aceasta devine Ioarte permeabil, putnd Ii traversat
de proteine.
131
n situaia n care boala urmeaz unor condiii cunoscute (enumerate
mai sus), rezolvarea acestora conduce la dispariia antigenului i remiterea
aIectrii renale.
Clinic se prezint cu proteinurie sever, neselectiv (albumine i
globuline).
Morfopatologie
Leziunile sunt diIuze i globale.
n microscopia optic, membrana bazal a capilarelor glomerulare este
mult ngroat. n celulele epiteliale ale tubilor contori, datorit reabsorbiei de
proteine, apar picturi hialine. n timp, se produce scleroza i hialinizarea total
a glomerulilor.
Microscopia electronic vizualizeaz depozite electron-dense pe
versantul extern al membranei bazale, care ulterior vor Ii ncorporate n
grosimea acesteia.
Printre depozitele nodulare, membrana bazal Iormeaz proiecii cu
aspectul 'spielor de roat. n stadii avansate, depozitele imune ncorporate pot
Ii lizate, dnd membranei bazale un aspect dantelat (Iig. 10.5).




















Fig. 10.5 Glomerulonefrita membranoas

ImunoIluorescena evideniaz depozite de Ig. i ocazional complement
cu aspect Iin granular de-a lungul m.b.g.
Prognostic
Boala are o evoluie varaibil, Iie cu apariia lent a insuIicienei renale
cronice n mai muli ani, Iie uneori chiar cu remisiuni spontane.

stadiul tardiv al nefropatiei
membranoase
nefropatie membranoas
depozite cu aspect de spie de
roat
liza depozitelor

depunere
de matrice
mezangial


uoar
mrire
mezangial
132
Glomerulopatii asociate cu sindrom mixt (nefritic yi nefrotic)
Glomerulonefrita difuz membranoproliferativ
Termenul se reIer la un grup de boli caracterizate prin alterri ale
m.b.g., proliIerare celular predominant mezangial i inIiltrare cu leucocite.
Uneori, aIectarea renal este secundar, asociat cu alte boli (LES, endocardite
inIecioase, malarie), majoritatea cazurilor ns, nu au o cauz evident
(primar, idiopatic). AIectarea m.b.g. este responsabil de proteinurie i
sindrom neIrotic. Deoarece exist i proliIerare celular, pacienii pot prezenta
alteori sindrom neIritic sau aspecte mixte.
Forma idiopatic este de dou tipuri, diIerite prin aspectele
ultrastructurale, imunohistochimice i patogenice. n ambele tipuri se constat
hipocomplementemie seric i depunere glomerular de componente ale
complementului. Tipul I este cel mai Irecvent (90 din cazuri). Att tipul I, ct
i tipul II aIecteaz n special copii mari, adolesceni i aduli tineri. n evoluie,
n 50 din cazuri se produce insuIicien renal cronic.
n tipul I se produce activarea complementului pe cale clasic, iar n
tipul II, pe cale altern. La nivelul m.b.g. se depune complement (n special C3).
n 50 din cazuri sunt prezente i complexe imune circulante.
n tipul II nu exist complexe imune circulante, iar la nivelul m.b.g.
apar depozite de C3 mediate de o activare anormal a sistemului complement.
Un anticorp anti-C3 convertaz (denumit Iactor neIritic C3) stabilizeaz
convertaza (care n mod normal are o semi-via scurt), iar aceasta, la rndul
ei, va produce o activare continu a complementului.
Morfopatologie
n microscopia optic, n tipul I se evideniaz hipercelularizarea
glomerulilor consecutiv creterii numrului de celule mezangiale. Pereii
capilarelor glomerulare sunt ngroai datorit Iormrii depozitelor imune de C3
i Ig.G sau Ig.M sub-endoteliale i prin extinderea citoplasmei mezangiale n
spaiul subendotelial (denumit 'interpoziie mezangial). Pe coloraii speciale
membrana bazal are aspect de 'dublu contur sau 'linie de tramvai. n tipul II
proliIerarea celulelor mezangiale nu este att de marcat, aspectul caracteristic
Iiind reprezentat de depozitele imune voluminoase i dense din m.b.g. (motiv
pentru care este denumit i ,boala depozitelor dense) (Iig. 10.6).
Microscopie electronic yi imunofluorescen(
n tipul I se identiIic depozite electron dense subendoteliale, Iormate
din C3, C1q, C4 i Ig.
n tipul II ('boala depozitelor dense) materialul electron dens este
depus n lamina densa a m.b.g. ImunoIluorescena arat c acesta este Iormat
din C3 (C1q i C4 sunt absente deoarece activarea complementului are loc pe
cale altern).
Formele secundare pot apare n mai multe circumstane:
- boli cronice cu component imun: LES, hepatite B sau C, inIecie HIV,
endocardite;
- lipodistroIie parial
133
- deIicit de 1 AT;
- leucemie limIoid cronic, limIom, melanom malign;
- DeIicite complementare ereditare.
Glomerulonefrite proliferative focale yi segmentale
Reprezint un grup de neIropatii glomerulare distinct de
glomeruloscleroza
Iocal, putnd apare n condiii diverse: boli sistemice (LES, poliarterita
nodoas, sdr. Goodpasture, .a.), boala Berger sau idiopatic.















Fig. 10.6. Glomerulonefrita membranoproliferativ (dup Stevens A, 1995)
1: proliIerarea celulelor mezangiale
2: interpoziie mezangial
3: depuneri de complement (sub-endotelial n tipul I i cu aspect de
depozite liniare n tipul II)

Nefropatia cu Ig.A (boala Berger)
Boala Berger reprezint probabil cea mai Irecvent Iorm de
glomeruloneIrit, aIectnd copii i aduli tineri. Clinic se maniIest prin
hematurie macroscopic sau microscopic recidivant i proteinurie uoar,
uneori cu aspect de sindrom neIrotic i mai rar cu evoluie asemntoare
glomeruloneIritei rapid progresive. Evoluia este variabil, n 20-50 din cazuri
producndu-se insuIicien renal cronic.
Patogenie
Acumularea mezangial de Ig.A sugereaz captarea de complexe imune
circulante cu Ig.A, care vor activa sistemul complement pe cale altern (motiv
pentru care C1q i C4 sunt absente), cu producerea leziunilor glomerulare.
Aspectul Iamilial i asocierile HLA susin i o inIluen genetic. Complexele
imune apar secundar unei producii crescute de Ig.A la nivelul mucoaselor,
urmare a expunerii la diIerii ageni de mediu, dar natura exact a antigenelor nu
este cunoscut.

TP TP


2
2
3
3
134
Morfopatologie
n microscopia optic se evideniaz o proliIerare segmental i Iocal a
celulelor mezangiale i o cretere a matricei mezangiale, aspecte care uneori, n
evoluie, capt un caracter diIuz. Leziunile proliIerative vor conduce la
scleroz glomerular. ImunoIluorescena demonstreaz prezena de Ig.A n
mezangiu.

10.1.2. Nefropatii glomerulare secundare
Nefropatia diabetic
NeIropatia diabetic include urmtoarele aspecte:
- glomeruloscleroz;
- arterioloscleroz;
- susceptibilitate la pieloneIrit i necroz papilar.
Etiopatogenie
Mecanismele de producere ale leziunilor glomerulare sunt n relaie cu cele
ale microangiopatiei diabetice n general. Sunt implicate urmtoarele procese:
- Pe Iondul alterrilor metabolice (deIicit de insulin, hiperglicemie) se
produc modiIicri biochimice la nivelul membranei bazale glomerulare,
cu creterea colagenului tip IV i a Iibronectinei i scderea
proteoglicanilor. Un rol are i glicozilarea non-enzimatic a proteinelor.
- HiperIiltrarea intervine i ea n iniierea sau progresia leziunilor
glomerulare.
Aspecte clinice
Leziunile renale apar dup 10-20 de ani de evoluie a diabetului zaharat,
Iiind nsoite de alte maniIestri ale angiopatiei: retinopatie, coronaropatie,
insuIicien vascular periIeric. Ateroscleroza i arterioloscleroza sunt
accelerate n diabet, cu risc de ischemii i inIarcte i cu aIectarea arteriolelor
aIerente i eIerente. Necroza papilar apare i ea consecutiv aIectrii
vascularizaiei. Bolnavii prezint proteinurie pn la sindrom neIrotic maniIest,
glicozurie, scderea progresiv a Iunciei renale i dezvoltarea insuIicienei
renale cronice.
Morfopatologie
ngroarea membranei bazale reprezint cel mai precoce semn de
microangiopatie diabetic. Se produce i o ngroare a membranelor
bazale tubulare;
glomeruloscleroza diIuz const n lrgirea diIuz a spaiului
mezangial prin creterea matricei mezangiale;
glomeruloscleroza nodular (Kimmelstiel-Wilson) apare pe Iondul
glomerulosclerozei diIuze, prin accentuarea nodular a acumulrilor
de material PAS pozitiv n matricea mezangial i creterea
numrului de celule mezangiale.
Amiloidoza
AIectarea renal este Irecvent i grav, att n amiloidoza primar, ct
i n cea secundar.
135
Clinic, se maniIest prin proteinurie i diIerite grade de insuIicien
renal. Detectarea unor rinichi normali ca dimensiuni sau uor mrii, n
prezena insuIicienei renale, reprezint un criteriu care orienteaz diagnosticul
spre amiloidoz.
Morfopatologie
Macroscopic, rinichii sunt de dimensiuni normale sau uor mrii, cu o
supraIa lucioas i o consisten crescut.
Microscopic, se detecteaz depozite de amiloid omogene, eozinoIile (n
coloraia H&E). Acestea apar la nceput n mezangiu i membranele bazale ale
capilarelor glomerulare, apoi n vasele sanguine, interstiiu, membrane bazale
tubulare. IdentiIicarea speciIic se realizeaz prin coloraia Rou Congo i
examinare n lumina polarizat (bireIringen verde).
Boala nu are tratament, prognosticul Iiind rezervat.
Nefropatia lupic
n 50-80 din cazurile de lupus eritematos diseminat, se produc leziuni
renale, debutul glomerulopatiei situndu-se la aproximativ 2 ani de la primele
simptoame de LES.
Bolnavii prezint grade variate de proteinurie, hematurie i cilindrurie.
Morfopatologie
Se descriu urmtoarele posibiliti de maniIestare a aIectrii
glomerulare:
- GlomeruloneIrit mezangioproliIerativ, caracterizat prin proliIerare
celular mezangial. InIlamaia, necroza i Iibroza sunt absente.
- GlomeruloneIrit proliIerativ Iocal. Se caracterizeaz prin
proliIerarea celulelor endoteliale i epiteliale, necroz, inIlamaie acut
i diIerite grade de scleroz, cu aIectarea numai a unor glomeruli.
- GlomeruloneIrit proliIerativ diIuz, cu aspecte de proliIerare global
n peste 80 din glomeruli, inIlamaie acut i necroz.
- GlomeruloneIrit membranoas, similar Iormei idiopatice.
ImunIluorescena demonstreaz depozite granulare de Ig.G, Ig.M, Ig.A,
C3 i Iibrin limitate la mezangiu n glomeruloneIrita mezangioproliIerativ, iar
n celelalte tipuri i de-a lungul membranei bazale a capilarelor glomerulare.
Microscopia electronic evideniaz depozite electron-dense n
mezangiu i subendotelial, iar n glomerulopatia membranoas i subepitelial.
Tratament yi prognostic
Pacienii cu glomeruloneIrit mezangioproliIerativ au simptomatologie
clinic redus. Ceilali necesit tratament imunosupresiv.
Prognosticul depinde de cronicitatea bolii.

10.1.3. Glomerulonefrita cronic
GlomeruloneIrita cronic reprezint termenul Iinal n evoluia variatelor
glomerulopatii, dar ntr-un numr de cazuri se dezvolt insidios, Ir o aIectare
glomerular cunoscut n antecedente (Iiind probabil rezultatul unor
glomerulopatii asimptomatice).
136
Clinic, se maniIest prin insuIicien renal cronic.
Morfopatologie
Macroscopic, rinichii sunt atroIiai, palizi, cu supraIaa extern Iin
granular; pe seciune, cortical este atroIiat, palid, contrastnd cu medulara
congestionat.
Microscopic, n stadiile incipiente, poate Ii posibil recunoaterea
glomerulopatiei de baz, apoi ns aspectele sunt similare, indiIerent de etiologie.
Glomerulii prezint diIerite grade de hialinoscleroz, pn la hialinizare total.
Tubii sunt atroIiai, sau dispar Iiind nlocuii cu mici cicatrice conjunctive.
Arteriolele aIerente au perei ngroai, hialinizai i lumenul stenozat
(hialinoscleroz).
Aspectele macro i microscopice sunt similare celor din
neIroangioscleroza benign deoarece i bolnavii cu glomeruloneIrit cronic (i
insuIicien renal cronic) prezint hipertensiune arterial. Singura diIeren
este inIiltratul inIlamator cronic interstiial din glomeruloneIrit.

10.2 NEFROPATII TUBULO-INTERSTITIALE

Deoarece n majoritatea Iormelor de aIectare tubular, exist i aIectare
interstiial, este preIerat termenul de ,neIropatii tubulo-interstiiale. Acestea
cuprind dou grupe majore:
- Necroza tubular acut (NTA)
- Reaciile inIlamatorii ale tubilor i interstiiului, denumite neIrite
tubulo-interstiiale.

10.2.1. Necroza tubular acut
Reprezint cea mai Irecvent cauz de insuIicien renal acut i se
caracterizeaz morIologic prin necroza epiteliului tubular. Etiologic exist dou
Iorme:
NTA ischemic, datorat unei perIuzii renale deIicitare. Frecvent este
consecina hipotensiunii i ocului din circumstane variate (ex. pancreatit
acut, traumatisme, hemoragii, arsuri grave, intervenii chirurgicale laborioase).
Accidentele transIuzionale i alte crize hemolitice soldate cu hemoglobinurie, ca
i sindromul de strivire cu mioglobinurie au un tablou asemntor.
NTA toxic este mai rar, produs de diIerite substane, cum sunt
otrvurile, metalele grele, solvenii organici.
Patogenie
Dou aspecte sunt eseniale n ambele Iorme:
Lezarea celulelor epiteliale
Celulele epiteliale tubulare sunt Ioarte sensibile att la ischemie, ct i
la substane toxice Iapt explicabil prin mai multe aspecte care le caracterizeaz:
- supraIaa mare ncrcat electric pentru reabsorbie;
- transportul intracelular activ pentru ioni i acizi organici;
- capacitatea de concentrare.
137
Mecanismele prin care ischemia determin leziuni celulare au Iost
descrise (vezi cap. Leziuni celulare) i au ca punct Iinal activarea enzimatic
(proteaze cu rearanjri de citoschelet, IosIolipaze cu lezarea membranelor,
caspaze care induc apoptoza). Precoce, se produce pierderea polaritii celulare
datorit redistribuirii proteinelor membranare, cu aIectarea transportului normal
intracelular. Aceasta va avea drept consecin creterea aIluxului de sodiu la
tubul distal i, prin Ieed-back tubulo-glomerular, producerea vasoconstriciei.
Prin secreia de citokine i molecule de adeziune se vor atrage leucocite care vor
participa la lezarea celular n continuare. Edemul interstiial, consecin a
lichidului pierdut n interstiiu, va determina colabarea tubilor, iar celulele
epiteliale detaate i vor oblitera, cu creterea presiunii tubulare i scderea
consecutiv a Iiltrrii glomerulare.
Tulburrile de flux sanguin
Vasoconstricia renal va determina scderea Iluxului plasmatic glomerular
i a ratei de Iiltrare, cu instalarea oliguriei. Aportul de O
2
la nivelul tubilor, se va
reduce.
Reversibilitatea insuIicienei renale acute care se instaleaz este
dependent de aspectul Iocal al necrozei i de pstrarea integritii membranei
bazale, elemente eseniale pentru regenerarea celulelor epiteliale tubulare.
Clinic, se particularizeaz printr-o evoluie n 3 stadii:
1. stadiul de iniiere, cu o durat de aproximativ 36 ore i o simptomatologie
proprie cauzei;
2. stadiul de meninere, maniIestat prin oligurie, retenie hidro-salin,
hiperpotasemie, acidoz i uremie. Pentru depirea acestui stadiu critic,
este esenial dializa renal;
3. stadiul de refacere, caracterizat prin poliurie, hipopotasemie i
vulnerabilitate la inIecii. Majoritatea pacienilor care reuesc s ajung n
aceast Iaz, vor evolua Iavorabil, spre reIacere complet.
Morfopatologie
Macroscopic, rinichii sunt mrii de volum, palizi, Iriabili.
Microscopic, n NTA ischemic se constat necroz Iocal i apoptoz
n puncte multiple, cu tubulorhexis i ocluzia lumenului cu cilindri. Aceste
aspecte sunt mai evidente n poriunea dreapt a tubului proximal i ramul
ascendent al ansei Henle. n tubii distali i colectori se Iormeaz cilindri hialini
i pigmentari. Interstiiul este edemaiat, iar n vasa recta se acumuleaz
neutroIile. Precoce, se pot observa i aspecte de regenerare epitelial. n NTA
toxic aspectele sunt similare, cu necroz care aIecteaz n special tubii
proximali. Uneori, apar aspecte speciIice n relaie cu substana toxic.

10.2.2. Nefrite tubulo-intersti(iale
NeIritele tubulo-interstiiale pot Ii clasiIicate n dou categorii, cu
aspecte diIerite din punct de vedere clinic, dar i morIologic:
- neIrite acute, caracterizate morIologic prin edem interstiial, inIiltrat cu
neutroIile, necroz tubular Iocal;
138
- neIrite cronice, caracterizate prin Iibroz interstiial, inIiltrat cu celule
mononucleate i atroIie tubular.
DiIerenierea de glomerulopatii se bazeaz clinic pe:
- absena sindroamelor neIritic sau neIrotic;
- prezena tulburrilor de Iuncie tubular (scderea capacitii de
concentrare, poliurie, nicturie, pierdere de sare i acidoz metabolic).
Cazurile avansate sunt ns greu de diIereniat de alte Iorme de
insuIicien renal cronic.
Cea mai comun inIlamaie tubulo-interstiial este pieloneIrita, leziune
care aIecteaz tubii, interstiiul i pelvisul renal.
Pielonefrita acut
PieloneIrita acut reprezint o inIlamaie supurativ acut renal,
determinat de inIecii bacteriene.
Clinic, pacienii prezint Iebr, contractur muscular i dureri n
unghiul costo-vertebral. Diagnosticul este conIirmat prin examenul urinei
(piurie cu cilindri leucocitari care demonstreaz originea nalt a inIeciei) i
cultura care identiIic agentul cauzal.
Etiopatogenie
Majoritatea cazurilor sunt complicaii ale inIeciilor tractului urinar,
determinate de E. Coli. Alte microorganisme enterice (Proteus, Klebsiella,
Enterobacter) sunt mai rar implicate. n majoritatea cazurilor, bacteriile provin
din Ilora Iecal proprie (inIecie endogen). Germenii pot Ii nsmnai n
rinichi pe dou ci (Iig. 10.7): ascendent (cel mai Irecvent) i descendent
(hematogen). n prima situaie, treptele inIeciei sunt urmtoarele:













Aspectul esenial pentru producerea pieloneIritei acute pe cale
ascendent este reIluxul vezico ureteral, n absena cruia, inIecia rmne de
obicei cantonat la nivel vezical (Iig. 10.8).
PieloneIrita acut descendent se produce prin nsmnarea germenilor
la nivel renal n cursul episoadelor de bacteriemie, la bolnavi septicemici.
2. Multiplicarea germenilor n vezica urinar (Iavorizat de staza urinar
determinat de obstrucii, sau disIuncii vezicale)
3. Reflux vezico-ureteral (incompetena valvulei vezico-ureterale Iavorizeaz
ascensionarea germenilor)
4. Reflux intrarenal (mai accentuat la polii renali).
1. Colonizarea uretrei yi a vezicii urinare (Iavorizat de manevre
instrumentale, uretra scurt i larg la sexul Ieminin, traumatisme uretrale)
139







































Fig. 10.7. Cile de nsmn(are a germenilor n rinichi
(dup Cotran et al 1999)

Factori favorizan(i:
- obstrucia cilor urinare (congenital sau dobndit);
- manevre instrumentale la nivelul cilor urinare;


Staf. aureus
E. coli
NFECE HEMATOGEN
Aorta
bacteriemie
reflux
intrarenal
reflux
vezico-ureteral
jonciune
vezico-ureteral
alterat
colonizarea
vezicii
ascensiunea
bacteriilor

NFECE ASCENDENT
E. coli
Proteus
Enterobacter
140
- reIlux vezico-ureteral;
- sarcina;
- sexul i vrsta (pn la 40 ani este mai Irecvent la Iemei, apoi la brbai, n
relaie cu dezvoltarea hiperplaziei de prostat);
- leziuni renale preexistente;
- diabetul zaharat;
- imunosupresia, imunodeIiciena.


Fig. 10.8. 1onc(iunea vezico - ureterala (modiIicat dup Cotran et al 1999)

Morfopatologie
Macroscopic, n pieloneIrita acut ascendent, pe supraIaa rinichiului
se constat abcese coalescente, care n situaia reIluxului sunt mai Irecvente la
polii renali. Pe supraIaa de seciune se identiIic abcese corticale i striuri
purulente convergente spre papile. Mucoasa pielocaliceal este congestiv,
granulat, acoperit de exudat purulent.
n pieloneIrita acut descendent, supraIaa renal prezint numeroase
abcese mici, cu margini hiperemice, diseminate (denumite abcese pioemice).
Microscopic, n stadii iniiale, inIlamaia purulent este localizat
interstiial. Ulterior, intereseaz tubii, cu Iormare de abcese i distrucie
tubular. Prin tubi, polimorIonuclearele neutroIile se extind la tubii colectori i
determin Iormarea cilindrilor leucocitari, care se identiIic la examenul de
urin. Glomerulii sunt rezisteni, de obicei neIiind aIectai.
Complica(ii
- Necroza papilar este o complicaie care apare n special la diabetici
i n caz de obstrucii. Este mai Irecvent bilateral, poate aIecta una sau chiar

141
toate piramidele renale. Macroscopic, pe supraIaa de seciune, 2/3 distale ale
papilei prezint necroz cenuie. Microscopic, este o necroz de coagulare, cu
pstrarea limitelor celulare i inIiltrat leucocitar la margini.
- Pionefroza se caracterizeaz prin exudat purulent care umple ureterul i
sistemul pielo-caliceal. Este Iavorizat de obstruciile complete ale tractului urinar.
- Abcesul perinefretic presupune extensia exudatului purulent prin
capsula renal la esutul perirenal.
Tratament yi prognostic
Cu tratament antibiotic adecvat, evoluia este Iavorabil, spre vindecare.
Este important identiIicarea unor Iactori Iavorizani care trebuie ndeprtai
Pielonefrita cronic
PieloneIrita cronic se caracterizeaz prin inIlamaie tubulo-interstiial
cronic i Iibroz, cu aIectarea sistemului pielo-caliceal. Reprezint una dintre
cele mai importante cauze de insuIicien renal cronic. n evoluie, pacienii pot
dezvolta hipertensiune arterial, aceasta, la rndul ei, ampliIicnd leziunile renale.
Exist dou Iorme de pieloneIrit cronic:
- pieloneIrita cronic de reIlux este cea mai Irecvent. ReIluxul vezico-
ureteral predispune la inIlamaii acute recurente, cu producerea Iibrozei. Apare
n special la copii, cu aIectare progresiv a Iunciei renale. ReIluxul poate Ii
unilateral sau bilateral.
- pieloneIrita cronic obstructiv, n care se produc episoade recurente
de inIecie renal, datorit obstruciei n calea evacurii pielo-caliceale.
Obstrucia poate Ii localizat oriunde pe tractul urinar, putnd Ii de natur
anatomic sau calculoas.
Morfopatologie
Macroscopic, rinichii prezint cicatrice deIormante (deIormri asimetrice
cnd sunt bilaterale), care deprim supraIaa renal. Calicele sunt distorsionate,
iar papilele renale sunt Iibrozate. Parenchimul renal este atroIiat. Cicatricele
deIormante sunt localizate n special la nivelul polilor renali (Iig. 10.9).














Fig. 10. 9. Pielonefrit cronic (dup Cotran et al 1999)
calice
cicatrice
142
Microscopic, tubii atroIiai alterneaz cu tubi dilatai, cu cilindri hialini
n interior (aspect de tiroidizare a rinichiului). Interstiiul este Iibrozat i inIiltrat
cu celule inIlamatorii cronice, aspecte care se gsesc i n jurul mucoasei
caliceale. Periglomerular se produce Iibroz.
Prognostic
Evoluia este cronic. Dac aIectarea este bilateral, progresiv sunt
interesai i glomerulii, n cazuri severe soldndu-se cu deces prin uremie.
O Iorm rar este pieloneIrita xantogranulomatoas, caracterizat
morIologic prin acumulare de macroIage spumoase, plasmocite, limIocite i
PMN, uneori cu celule gigante multinucleate. Este o Iorm des asociat
obstruciei i inIeciei cu Proteus. Macroscopic poate Ii conIundat cu tumori
datorit aspectului de noduli mari, de culoare portocalie
Nefrite tubulo-intersti(iale induse de medicamente yi substan(e
toxice
Nefrita intersti(ial acut indus medicamentos
Acest tip de neIrit se produce dup 2-3 sptmni de la expunerea la
un agent medicamentos, maniIestndu-se cu Iebr, hematurie, proteinurie i
uremie. Poate apare dup administrare de penicilamine, riIampicin,
Ienilbutazon, etc. MorIopatologic, se caracterizeaz prin edem interstiial i
inIiltrat inIlamator cu limIocite, eozinoIile, macroIage. Tubii pot prezenta
leziuni degenerative epiteliale sau necroz. Mecanismul de producere este o
reacie imun la medicamentul administrat. La ntreruperea administrrii,
inIlamaia retrocedeaz.
Nefropatia prin abuz de analgezice
Este determinat de administrarea cronic de Ienacetinamin. Se
maniIest ca o neIrit tubulo-interstiial cronic, asociat cu necroz papilar.
Fenacetinamina acioneaz, att prin legare covalent la celulele tubulare, ct i
prin stres oxidativ. Aspirina acioneaz potenator, prin inhibarea vasodilataiei
induse de prostaglandine, predispunnd papila la necroz. Pacienii prezint
insuIicien tubular cu poliurie, acidoz metabolic i n Iinal insuIicien renal
cronic. NeIropatia prin analgezice se asociaz cu un risc crescut de carcinom
urotelial.
Morfopatologie
Macroscopic, rinichii prezint arii deprimate la nivel cortical (datorit
atroIiei corticale deasupra papilelor necrotice). Spre deosebire de diabetul zaharat,
nu toate papilele sunt n acelai stadiu de necroz. Microscopic, se identiIic
necroz total sau Iocal, cu Iragmentarea papilei. Fragmentele rezultate pot Ii
excretate n urin. n cortical se constat tubi atroIiai sau disprui, Iibroz i
inIlamaie cronic.
ntreruperea administrrii poate conduce la stabilizarea Iunciei renale
sau cel puin, la ameliorarea ei.
Alte nefropatii tubulo-intersti(iale
> Nefropatia uratic
NeIropatia uratic se asociaz hiperuricemiei, putnd avea urmtoarele
Iorme de maniIestare:
143
- nefropatia uratic acut, care se caracterizeaz morIologic, prin obstrucia
tubilor datorat precipitrii de cristale de acid uric i clinic, prin sindrom de
insuIicien renal acut. Este deseori precipitat de chimioterapia utilizat
n limIoame sau leucemii, datorit distruciilor nucleare cu eliberarea
consecutiv de acizi nucleici;
- nefropatia uratic cronic (gutoas), n care se produc depozite
bireIringente de cristale aciculare n tubi (distali i colectori) i n interstiiu.
Depozitele de urai sunt nconjurate de celule gigante de corp strin i
Iibroz (,toI gutos). Obstrucia cronic tubular conduce la atroIie i
Iibroz cortical. Evoluia clinic este insidioas. Acest tip se produce n
condiii de hiperuricemie persistent, cum se ntmpl n gut.
- nefrolitia:a uratic poate s apar att n Iorma acut, ct i n cea cronic
i se caracterizeaz prin Iormare de calculi de acid uric.
> Nefrocalcinoza
NeIrocalcinoza reprezint o complicaie renal a hipercalcemiei (ex. n
hiperparatiroidism, tumori osoase metastatice, etc.). Se caracterizeaz prin
calciIicri metastatice Iocale. Clinic, pacienii dezvolt progresiv IRC.
MorIopatologic se evideniaz depozite intracelulare de calciu i
obstrucia tubilor prin resturi celulare calciIicate. Aceasta conduce la atroIia
neIronilor, inIlamaie cronic nespeciIic interstiial i Iibroz.
> Mielomul multiplu
n cursul evoluiei mielomului se produce Irecvent i o aIectare renal.
MorIopatologic, n tubi apar cilindri proteici amorIi (proteina Bence-Jones)
nconjurai de celule gigante multinucleate. Epiteliul tubular adiacent cilindrilor
este necrozat, iar esutul interstiial este inIiltrat cu celule inIlamatorii
mononucleate. Mielomul multiplu se poate complica cu hipercalcemie i
neIrocalcinoz sau hiperuricemie i neIropatie uratic.
Clinic, pacienii prezint insuIicien renal lent progresiv i mai rar,
insuIicien renal acut.

10.3 NEFROPATII VASCULARE

10.3.1. Nefroangioscleroza benign
NeIroangioscleroza benign reprezint aIectarea renal din cursul
hipertensiunii arteriale benigne, (esenial sau secundar), Iiind rezultatul
sclerozei arteriolelor i arterelor mici, cu stenozarea lumenului i ischemie
parenchimatoas consecutiv. Aspectele morIologice caracteristice sunt:
- depunerea de hialin (proteine plasmatice) n pereii arteriolelor
aIerente, ca rezultat al ciIrelor presionale moderat i persistent crescute. Peretele
arteriolar se va ngroa i consecutiv, lumenul se va stenoza (arterioloscleroz
hialin). Ca rezultat al ischemiei cronice, capilarele glomerulare se vor colaba i
glomerulii vor prezenta diIerite grade de scleroz i hialinizare (pn la
hialinizare total), tubii se vor atroIia, vor dispare i vor Ii nlocuii ci cicatrice
144
Iibroase. Leziunile nu sunt uniIorme, unii neIroni, care nu sunt aIectai, se vor
hipertroIia compensator, iar tubii lor se vor dilata;
- arterele interlobulare i arcuate au lumenul stenozat datorit
hipertroIiei mediei i proliIerrii mioIibroblastice intimale (hiperplazie
Iibroelastic).
Macroscopic rinichiul este atroIiat (datorit atroIiei corticale), palid, cu
supraIaa extern Iin granulat.

10.3.2. Nefroangioscleroza malign
NeIroangioscleroza malign reprezint leziunea renal din cursul
hipertensiunii arteriale maligne. Aceasta poate apare la persoane anterior
normotensive, mai Irecvent ns, este precedat de hipertensiune arterial
benign esenial sau secundar (deseori de origine renal).
Patogenie
Ca eIect al hipertensiunii arteriale se produce o cretere a
permeabilitii arteriolare pentru proteine plasmatice, inclusiv Iibrinogen, la
care se asociaz leziuni endoteliale i agregare plachetar. Rezultatul acestor
procese, va Ii necroza Iibrinoid a arteriolelor i tromboz. Prin eliberare de
Iactori de cretere se va produce proliIerarea celulelor musculare netede
(determinnd aspectul de arterioloscleroz hiperplastic), ceea ce va contribui la
accentuarea stenozei lumenului vascular. Ischemia renal va stimula sistemul
renin-angiotensin-aldosteron, cu agravarea vasoconstriciei renale, retenie de
sodiu i ampliIicarea hipertensiunii.
Morfopatologie
Dou aspecte sunt caracteristice neIroangiosclerozei maligne:
- Arteriolita necrotizant, caracterizat prin depunere de Iibrin n
peretele arteriolelor aIerente (material intens eozinoIil, granular, identiIicat
speciIic prin tehnici imunohistochimice), asociat cu inIiltrat inIlamator.
Consecutiv acestui proces, se produc stenoze ale lumenului i rupturi ale
pereilor.
- Arterioloscleroza hiperplastic, determinat de proliIerarea celulelor
musculare netede, cu depunere de Iibre de colagen n straturi concentrice
(aspect de 'Ioi de ceap) la nivelul arterelor interlobulare i a arteriolelor.
Ca rezultat al acestor procese, glomerulii pot suIeri necroz i inIiltrat
inIlamator (glomerulit necrotizant).
Distal vaselor aIectate, se produc leziuni ischemice grave cu atroIie i
inIarcte.

10.4. TUMORILE RENALE

Tumorile renale benigne nu au o semniIicaie deosebit, neaIectnd
Iuncia renal, motiv pentru care deseori sunt descoperite accidental. Importante
sunt tumorile maligne, reprezentate de tumora Wilms, carcinomul renal i
carcinomul tranziional al pelvisului renal.
145
10.4.1. Tumora Wilms (nefroblastomul)
Tumora Wilms este o tumor embrionar mixt, derivat din
metaneIrosul primitiv. Reprezint cea mai Irecvent tumor malign primar la
copii, cu un vrI de inciden la 1-4 ani.
Patogenie
Tumora Wilms se asociaz cu diIerite alterri genetice, deosebit de
importante Iiind mutaiile genei WT1 (gena 'asociat tumorii Wilms`), gen
exprimat n rinichi n timpul dezvoltrii Ietale. Pacienii cu sindrom WAGR
(aniridie, anomalii genitale, retard mental) au un risc crescut de dezvoltare a
tumorii Wilms i prezint deleii ale cromozomului 11 p13 n apropierea
locusului genei WT1. Un alt grup de pacieni cu risc crescut este reprezentat de
cei cu sindrom Denvs-Drash (disgenezie gonadal i neIropatie), care prezint
de asemenea, modiIicri genice ale cromozomului 11 p13. Risc crescut de
tumor Wilms prezint i copiii cu sdr. Beckwith-Wiedemann (hipertroIii
viscerale, hemihipertroIie, chisturi medulare renale, citomegalie suprarenalian)
asociat modiIicrilor cromozomului 11 p15.5 (gena WT2).
NeIroblastomatoza (Iocare non-neoplazice constituite din elemente
neIrogenice imature) reprezint o leziune preneoplazic.
Clinic, pacienii se prezint la internare cu mas tumoral abdominal,
hematurie, dureri abdominale, uneori ocluzie intestinal, hipertensiune, edem al
membrului inIerior. Terapia combinat, (chirurgical, radioterapie,
chimioterapie) are rezultate Iavorabile, cu supravieuiri pe termen lung n peste
90 din cazuri.
Factorii de prognostic neIavorabil sunt:
- vrsta peste 2 ani;
- invazia capsulei, extensia venoas, metastazele la distan;
- morIologic, lipsa diIerenierii glomerulare i tubulare cu predominana
blastemului renal, pleomorIismul i mitozele atipice;
Morfopatologie
Macroscopic, tumora are dimensiuni mari, este bine delimitat, mai
Irecvent unic (uneori poate Ii multiIocal, bilateral). Pe supraIaa de seciune,
are culoare cenuie, cu arii de hemoragie, necroz i transIormri chistice.
Microscopic, se caracterizeaz prin aspect triIazic, cu combinaii ale
elementelor din blastemul renal, stromale i epiteliale. Elementele epiteliale,
reprezentate de glomeruli i tubi abortivi se gsesc ntr-o strom sarcomatoas
IuziIorm, imatur, care uneori poate conine componente heterologe: muchi
neted, cartilaj, esut adipos.

10.4.2. Carcinomul renal (hipernefrom, carcinom renal cu
celule clare, adenocarcinom renal)
Carcinomul renal cu celule clare reprezint cea mai Irecvent tumor
malign primar renal diagnosticat la adult. Tumora are o preponderen
masculin i o inciden mai mare n decada 60-70 ani. Are originea n epiteliul
tubular Iiind deci un adenocarcinom.
146
Patogenie
Dintre Iactorii de risc, cel mai bine documentat este Iumatul. Ali
Iactori implicai sunt: obezitatea, stimularea estrogenic, hipertensiunea,
insuIiciena renal, bolile chistice renale dobndite, expunerea la diIerite
substane precum azbestul, metalele grele. Majoritatea cazurilor sunt sporadice,
exist ns i cazuri Iamiliale asociate cu modiIicri genetice (ex. pacienii cu
sindrom von Hippel-Lindau au un risc crescut pentru dezvoltarea acestei
tumori).
Clinic, se prezint cu dureri n unghiul costo-vertebral, mas tumoral
palpabil n Ilanc i hematurie. Se poate asocia cu sindroame paraneoplazice:
hipercalcemie, hipertensiune, policitemie, sdr. Cushing. Frecvent, n momentul
diagnosticului, are dimensiuni mari (peste 10 cm diametru) sau a metastazat.
Tratamentul este chirurgical (neIrectomie). Extensia perineIretic sau invazia
venei renale aIecteaz prognosticul, supravieuirea la 5 ani reducndu-se la 15-
20.
Morfopatologie
Macroscopic, se prezint ca mase tumorale proeminente, dezvoltate din
cortexul renal, de culoare galben, cu arii de necroz i hemoragie. La periIerie,
parenchimul renal este comprimat, dnd impresia unei Ialse ncapsulri. Este
localizat mai Irecvent la polii renali.
Microscopic, celulele tumorale sunt rotunde sau poligonale, cu
citoplasma clar, ncrcat cu lipide i glicogen. Celulele se dispun n plaje
solide, cordoane sau tubi. Mai rar, celulele pot avea dispoziie papilar
(carcinom renal papilar) sau au o citoplasm palid eozinoIil cu halou clar
perinuclear (carcinom renal cromoIob).
n mod caracteristic, tumora metastazeaz larg nainte de primele
simptoame, n pulmon, os, ganglioni limIatici, Iicat, suprarenale, creier. Are
tendina de a invada vena renal, putndu-se prelungi pn la nivelul cordului
drept.

10.4.3. Carcinomul tranzi(ional
Carcinomul tranziional se dezvolt la nivelul pelvisului renal i este
similar celui de la alte nivele ale tractului urinar, motiv pentru care este descris
la patologia cilor urinare inIerioare.

10.5. UROPATIA OBSTRUCTIV

Obstruciile cilor urinare, ncepnd de la nivelul bazinetului i al
calicelor, pn la nivel uretral pot Ii de natur divers:
- anomalii congenitale;
- calculi;
- hiperplazia nodular a prostatei;
- tumori intrinseci sau extrinseci;
- inIlamaii (ureterit, prostatit, uretrit);
147
- papile Iragmentate, cheaguri sanguine;
- uterul gravid;
- prolapsul uterin;
- prin tulburri Iuncionale (neurogen).
Obstrucia va determina staz urinar, cu acumularea urinei n amonte,
dilatarea bazinetului i a calicelor i atroIia prin compresiune a parenchimului
renal (hidroneIroz). Sunt Iavorizate inIeciile urinare, cu posibilitatea aIectrii
renale.

10.5.1. Urolitiaza
Calculii urinari pot Ii localizai oriunde pe traiectul urinar, cu
predilecie n sistemul pielo-caliceal i vezica urinar. Brbaii sunt mai Irecvent
aIectai, incidena maxim Iiind la 20-30 ani.
Cauze
Dup compoziia chimic se descriu 4 tipuri de calculi:
- cei mai Irecveni (75), sunt cei Iormai din sruri de calciu (oxalai,
IosIai);
- n 15 din cazuri sunt alctuii din IosIat amoniacal de magneziu;
- acid uric;
- cistin.
Toi calculii conin i o matrice organic.
Cea mai Irecvent cauz o constituie creterea concentraiei urinare a
diverilor constitueni. Uneori exist o predispoziie ereditar prin erori
nnscute de metabolism: hiperoxalurie, cistinurie, gut, etc.
Ali Iactori Iavorizani sunt:
- ModiIicrile de pH urinar. AstIel, urina alcalin din prezena inIeciei
cu Proteus Iavorizeaz Iormarea calculilor de IosIat amoniacal de magneziu,
urina cu pH sub 5,5 predispune la Iormarea calculilor de acid uric.
- Scderea volumului urinar, prin hiperconcentrarea srurilor.
- InIeciile bacteriene.
Clinic, calculii mici, care migreaz n ureter, determin colic ureteral,
hematurie i obstrucie cu dezvoltarea hidroneIrozei. Calculii mari rmn
cantonai n bazinet, Iiind asimptomatici sau maniIestndu-se prin hematurie.
Morfopatologie
Calculii sunt de cele mai multe ori unilaterali. Cnd se Iormeaz n
bazinet, tind s Iie multipli, mici, cu diametru de 2-3 mm. Prin depunere
progresiv de sruri, calculii se pot mri, cptnd un aspect ramiIicat (calculi
coraliIormi). Prezena calculilor n sistemul pielocaliceal predispune la inIecii
care se pot complica cu pioneIroz sau abces perirenal. Calculii migrai i
blocai n ureter determin obstrucie cu dilatarea ureterului (megaureter) i
hidroneIroz. n vezica urinar, calculii pot atinge dimensiuni mari, sunt sIerici,
laminai. n ariile de mataplazie scuamoas produse sub eIectul iritativ cronic al
calculilor, poate apare un carcinom scuamocelular.

148
10.6. PATOLOGIA CILOR URINARE INFERIOARE

10.6.1. Infec(iile cilor urinare inferioare
Sunt produse, de obicei, de bacili coliIormi Gram negativ (E. coli,
Proteus, Klebsiella), Iiind mai Irecvente la Iemei (Iavorizate de uretra care este
scurt, dreapt i larg). La brbat, sunt Iavorizate de anomaliile anatomice ale
cilor urinare i de staza urinar consecutiv obstruciilor.
Clinic, se maniIest prin dureri hipogastrice, poliurie, disurie, piurie. De
cele mai multe ori inIeciile rmn cantonate la nivelul uretrei (uretrit) i
vezicii urinare (cistit). Staza Iavorizeaz ascensiunea germenilor, cu
producerea de ureterite, pielite (inIlamaia bazinetului i calicelor) i
pieloneIrite acute. La nivel vezical, inIlamaia acut poate Ii purulent,
hemoragic, uneori ulcerativ. Cistita cronic se asociaz cu inIiltrat inIlamator
cu celule mononucleate i ngroarea Iibroas a peretelui vezical. Complicaiile
cele mai importante sunt pioneIroza, abcesul perineIretic i necroza papilar.

10.6.2. Tumorile cilor urinare
Majoritatea tumorilor cilor urinare au originea n epiteliul tranziional
(tumori uroteliale sau tranziionale). Aspectele clinico-evolutive i morIologice
permit identiIicarea urmtoarelor Iorme:
Papilomul tranzi(ional este o tumor benign, rar, mai Irecvent la
tineri. Este solitar, de dimensiuni mici, cu pedicul de implantare. Microscopic
se caracterizeaz prin proiecii digitiIorme subiri, constituite din axe
conjunctivo-vasculare acoperite de epiteliu tranziional tipic. Tratamentul const
n extirpare chirurgical. De obicei nu recidiveaz.
Carcinomul tranzi(ional este deseori multiIocal, cu tendin la
recidiv. Are acelai aspect la orice nivel al cilor urinare. n etiologie sunt
incriminate substane carcinogene din mediu, eliminate urinar ( colorani
anilinici, metabolii ai triptoIanului, produi din Iumul de igar) sau iritaii
mecanice, parazii.
Clinic, se maniIest prin hematurie nedureroas.
Morfopatologie
Macroscopic, tumorile pot avea aspect papilar sau inIiltrativ, n plci.
Sunt mai Irecvent localizate n regiunea trigonului vezical.
Microscopic, epiteliul tranziional este proliIerat, celulele au diIerite
grade de atipie. Sunt recunoscute trei grade histologice:
- Gradul I: macroscopic tumora are aspectul unui papilom.
Microscopic, axe conjunctivo-vasculare sunt acoperite de celule tranziionale
uniIorme dispuse pe cel mult 7-10 straturi. Necroza este absent. Rar devine
invaziv, supravieuirea la 10 ani depind 98. Tumora este considerat cu
'potenial malign redus.
- Gradul II: tumora are tot aspect papilar, proliIerarea celular este ns
mai accentuat, grosimea epiteliului depete 15-20 straturi. Nucleii sunt mai
149
voluminoi, hipercromatici; mitozele sunt n numr variabil. Tumora are o
'malignitate redus`.
- Gradul III: macroscopic tumora este inIiltrativ, plat sau cu aspect
sesil, conopidiIorm. Prezint arii de necroz i ulceraie. Microscopic, celule cu
atipii severe i numeroase mitoze sunt dispuse n mase solide, neregulate.
Tumora prezint 'malignitate inalt.
Prognosticul este dependent de gradul histologic i de stadiul clinic. Cu
ct tumora este mai puin diIereniat, cu att prognosticul este mai rezervat. n
raport cu extensia invaziei locale i cu prezena metastazelor, carcinomul
tranziional prezint 5 stadii:
Stadiul 0 carcinom in situ, limitat la mucoas (CIS);
Stadiul A carcinom superIicial invaziv (n submucoas);
Stadiul B carcinom invaziv n ptura muscular;
Stadiul C invazie n esuturile perivezicale i ganglionii limIatici locali;
Stadiul D prezena metastazelor la distan.
Metastazarea se realizeaz pe cale limIatic i hematogen.
Carcinomul tranziional are aspecte asemntoare i n alte localizri
(bazinet, ureter, uretr).
Mai rar, la nivelul cilor urinare pot apare alte tipuri de tumori maligne:
- Carcinomul scuamocelular este mai Irecvent la nivel vezical i
bazinetal. Are originea n epiteliul metaplazic asociat calculilor sau, n anumite
zone geograIice, inIeciilor parazitare (schistosomiaz);
- Adenocarcinomul are originea n resturi de uraca. Este localizat la
nivelul domului vezical. Tumora este obinuit bine diIereniat, celulele
tumorale Iormnd structuri glandulare cu hipersecreie de mucine. O condiie
Iavorizant este extroIia de vezic.
- Sarcoamele sunt Ioarte rare. Dintre acestea, mai Irecvent este
sarcomul botrioid, cu aspect identic celui localizat la nivel vaginal.

10.7. MALFORMATIILE CONGENITALE ALE
RINICHIULUI $I CILOR URINARE

Malforma(iile congenitale renale sunt Irecvente i deseori asociate
cu alte boli congenitale. MalIormaiile renale pot Ii ereditare, mai Irecvent ns
sunt dobndite, rezultat al unei tulburri de dezvoltare n viaa intrauterin.
Agenezia semniIic lipsa de Iormare a unuia sau ambilor rinichi.
Cnd este bilateral este incompatibil cu supravieuirea.
Hipoplazia poate Ii unilateral sau bilateral. De obicei este
unilateral. Cnd este bilatereral, clinic se va asocia cu insuIicien renal n
primii ani de via. Trebuie deosebit de atroIie (n hipoplazia adevrat,
numrul lobilor i piramidelor renale este redus. Hipoplazia Iavorizeaz
inIeciile (ex. tuberculoza renal).
Rinichiul n potcoav se produce prin Iuziunea celor doi rinichi la
nivelul polilor superiori sau inIeriori. Conexiunea se realizeaz prin esut Iibros
150
sau parenchim renal. Este o anomalie depistat Irecvent n mod accidental la
necropsie, deoarece nu aIecteaz Iuncia renal.
Rinichiul ectopic se reIer la o localizare anormal a rinichiului,
mai Irecvent la nivelul pelvisului. Funcia renal este normal, dar poziia joas
a rinichiului poate determina sinuoziti ale ureterelor i un grad de obstrucie n
calea Iluxului urinar.
> Leziunile chistice renale pot Ii dobndite sau congenitale (ereditare
sau nu). Unele pot s determine insuIicien renal cronic. n aceast categorie
se nscriu:
Chisturile renale simple nu sunt congenitale, putnd rezulta n urma unor
procese inIlamatorii asociate cu Iibroz, care vor determina dilatarea neIronului
proximal. Incidena lor crete cu vrsta. Nu determin o simptomatologie
clinic, dar atunci cnd sunt de dimensiuni mari, devin palpabile, ridicnd
problema diagnosticului diIerenial cu tumori. Chisturile pot Ii unice sau
multiple, au un perete transparent i conin urin.
Rinichiul polichistic de tip adult este o boal ereditar cu transmitere
autosomal dominant. TransIormarea chistic aIecteaz iniial numai unele
poriuni din neIron, motiv pentru care boala este clinic asimptomatic pn la
40-50 ani, dup care se maniIest prin insuIicien renal cronic, hematurie,
dureri, mas palpabil n Ilancuri.
Rinichiul polichistic este determinat de mutaii ale urmtoarelor gene:
- gena PKD1 de pe cromozomul 16p13.3 care codiIic pentru o protein
numit 'policistina 1; aceast gen are rol supresor, mutaiile ei antrennd
hiperplazia celulelor epiteliale tubulare (policistina este implicat n proliIerarea
i diIerenierea celular tubular). Aceast asociere genic se identiIic n
majoritatea cazurilor;
- gena PKD2 de pe cromozomul 4q13-23, care codiIic proteina
'policistin2; aceasta interacioneaz Irecvent cu policistina1;
- gena PKD3, cu secven i Iuncii necunoscute.
Mutaiile acestor gene aIecteaz interaciunile celul-celul i celul-
matrice, ceea ce va determina alterarea creterii i diIerenierii tubulare, cu
producerea chisturilor. Dezvoltarea progresiv a acestora va produce leziuni
vasculare, inIlamaie interstiial i Iibroz.
Morfopatologie
Macroscopic, rinichii sunt mult mrii de volum, prezentnd numeroase
chisturi de dimensiuni mari, care conin urin, Irecvent amestecat cu snge.
Microscopic, neIronii neaIectai sunt progresiv comprimai; interstiiul
renal este inIiltrat cu celule inIlamatorii cronice i Iibrozat.
Boala polichistic renal se asociaz deseori cu dezvoltarea chisturilor
i n alte localizri: Iicat, pulmon, pancreas. Frecvent, pacienii prezint i
anevrisme berrv cerebrale.
Rinichiul polichistic de tip infantil este o boal ereditar cu transmitere
autosomal recesiv. Clinic, se maniIest prin insuIicien renal, la nou nscut
sau copilul mic.

151
Morfopatologie
Macroscopic, rinichii sunt mrii de volum, cu supraIaa extern neted.
Pe supraIaa de seciune, se constat numeroase chisturi mici la nivel cortical i
medular (tubi colectori dilatai), cu aspect alungit, perpendiculare pe supraIaa
cortical.
Poate Ii asociat cu chisturi hepatice i Iibroz hepatic congenital.
Boala chistic medular are dou Iorme:
- Rinichiul spongios medular este descoperit, de obicei, n mod
ntmpltor, la adult, iar Iuncia renal nu este aIectat ct timp nu se
complic cu pieloneIrit. MorIopatologic, se caracterizeaz prin
dilatarea canalelor colectoare n medular, cu producerea de chisturi de
dimensiuni reduse. Patogenia nu este cunoscut.
- Nefronoftizia debuteaz n copilrie. Se maniIest clinic rin poliurie,
polidipsie, pierdere urinar de sodiu i acidoz tubular. Progresiv, se
produce insuIicien renal cronic. Rinichii sunt de dimensiuni reduse.
n medular exist un numr variabil de chisturi, tubii corticali sunt
atroIiai, iar interstiiul este Iibrozat. Importante pentru aIectarea
Iunciei renale sunt leziunile tubulointerstiiale corticale.
Displazia chistic renal poate Ii unilateral sau bilateral, Iiind datorat
unei diIerenieri anormale a metaneIrosului. Macroscopic, rinichii sunt mrii,
cu aspect multichistic. Microscopic, alturi de neIroni normali, se constat alii,
cu ducte imature, n mod caracteristic, se asociaz prezena de esut
mezenchimal nediIereniat i esut mezodermic heterolog (cartilaj). Cnd este
unilateral, Iuncia rinichiului controlateral este normal. Forma bilateral
evolueaz progresiv spre insuIicien renal. Deseori se asociaz cu alte
malIormaii ale tractului urinar inIerior.
Boala chistic asociat dializei este dobndit i se caracterizeaz prin
chisturi multiple, de diIerite dimensiuni, cu localizare cortical i medular.
Formarea lor este secundar obstruciei tubulare prin precipitarea oxalailor, sau
Iibrozei interstiiale. O complicaie grav poate Ii dezvoltarea carcinomului
tranziional la nivelul pereilor chisturilor.
Malforma(ii congenitale ale tractului urinar
Aceste malIormaii sunt deseori componente ale unor sindroame
malIormative complexe. Cele mai importante sunt:
Ureterele duble au o semniIicaie redus. Pot ns Iavoriza reIluxul
vezico-ureteral.
Megaureterul se asociaz cu staz urinar, predispunnd la inIecii.
Ureterocelul semniIic un chist n poriunea distal a ureterului, la
nivelul traversrii peretelui vezical. Chistul determin obstrucie cu hidroureter
i hidroneIroz.
Uracul persistent se prezint ca un traiect Iistulos ntre vezic i
ombilic.
Diverticulul vezical (pung la nivelul peretelui) poate Ii congenital,
datorat unei insuIiciente dezvoltri a musculaturii. Poate Ii i dobndit (ex. n
caz de obstrucie uretral).
152
Extrofia de vezic este o lips a peretelui anterior vezical, deseori
asociat cu deIecte ale peretelui anterior abdominal. Sunt Iavorizate inIeciile
recurente, care pot determina metaplazia glandular a epiteliului tranziional,
leziune preneoplazic pentru adenocarcinomul vezical.
Valvulele uretrale posterioare sunt Ialduri ale mucoasei care
determin obstrucie i hidroneIroz consecutiv. Predispun la staz urinar i
inIecii ascendente.
153
APARATUL GENTAL FEMNN APARATUL GENTAL FEMNN APARATUL GENTAL FEMNN APARATUL GENTAL FEMNN



11.1. INFLAMATIILE GENITALE

InIlamatiile tractului genital Ieminin pot Ii determinate de o varietate
mare de microorganisme. Unele, (Candida, Trichomonas, Gardnerella) se
soldeaz cu disconIort, dar Ir urmri deosebite; altele pot avea consecinte
serioase (inIectia cu Chlamvdia se poate solda cu inIertilitate, Mvcoplasma
poate produce avort spontan). Frecvent calea de transmitere este sexual.
Exist si inIlamatii neinIectioase.

11.1.1. Infec(iile tractului genital inferior (vulv, vagin, col
uterin)
Inflamaiile vulvare pot Ii neinIectioase, maniIestate clinic prin
prurit. n acest context se nscriu: dermatita acut de contact (dermatit alergic
dup utilizarea unor deodorante, detergenti), lichenul plan (care se maniIest
prin papule congestive sau eroziuni), lichenul scleros (caracterizat prin atroIie
epidermic si Iibroza dermului superIicial), dermatite cronice secundare,
datorate iritatiilor si leziunilor de grataj. InIlamatiile vulvare inIectioase sunt
determinate mai Irecvent de virusuri si Iungi.
InIectia herpetic, transmis pe cale sexual, se maniIest prin vezicule
care se transIorm n eroziuni dureroase; se vindec spontan, dar inIectia poate
persista latent.
InIectia cu virus papiloma uman (HPV), transmis tot sexual, se poate
solda cu proliIerri epiteliale de tipul condilomului plan sau acuminat. Ca si
pentru colul uterin, exist o strns relatie ntre inIectia cu tipuri HPV cu risc
nalt si transIormarea neoplazic. AstIel, aceste tipuri virale cunt implicate n
producerea neoplaziei intraepiteliale vulvare (VIN- vulvar intraepithelial
neoplasia), a carcinomului scuamocelular si a carcinomului verucos.
InIectiile Iungice, asociate celor vaginale, sunt determinate de Candida
albicans sau dermatoIiti. Se maniIest clinic prin leucoree si prurit, iar la nivelul
mucoasei apar pete mici, albe.
Alte inIlamatii pot Ii determinate de:
- Chlamvdia trachomatis (limIogranulom venerian maniIestat prin papule
ulcerate si adenopatie inghinal);
- Hemophilus ducrevi (chancroid cu papule si noduli vulvari ulcerati
nsotiti de adenopatie inghinal);
- Treponema pallidum (sancru siIilitic n stadiul primar, sau condilomata
lata n cel secundar).
Inflamaiile vaginale sunt determinate de aceleasi microorganisme ca
si cele vulvare. Vaginitele inIectioase sunt transmise sexual maniIestndu-se
11
154
clinic prin leucoree. Cauzele Irecvente sunt reprezentate de Trichomonas
vaginalis (caracteristic,mucoasa vaginal are aspect de ,Irag), Gardnerella
vaginalis, Herpex simplex, Candida albicans. Mai rar inIectia poate Ii
gonococic, cu Mvcoplasma sau HPV.
Cervicitele acute i cronice sunt cel mai Irecvent determinate de
microorganisme din Ilora endogen vaginal, strepococi, enterococi, E. coli,
staIilococi. InIlamatiile acute, maniIestate prin eroziuni si determinate de
virusul herpetic sunt asociate cu vaginite si vulvite. Endocervicitele cronice pot
Ii asociate vaginitelor cu Trichomonas, Candida, Gardnerella, gonococi.
InIlamatiile severe determin eroziuni si ulceratii (cervicit cronic).
Majoritatea Iemeilor prezint ns grade reduse de inIlamatie.
Aspectul important este identiIicarea acelor microorganisme care pot
determina boal inIlamatorie pelvin (BIP), complicatii ale sarcinii sau care pot
Ii transmise pe cale sexual.
Morfologic, cervicitele acute prezint un exudat cu polimorIonucleare
neutroIile, eroziuni si aspecte epiteliale reactive sau de regenerare, reparare.
Cervicitele acute pot Ii asociate cu ulceratii, n special dup traumatisme si post-
partum, sau dup inIectii bacteriene speciIice. Glandele endocervicale pot
proliIera ca rspuns la inIlamatie; lumenul glandei poate Ii obstruat (metaplazie
scuamoas si proliIerarea epiteliului scuamos) rezultnd chisturi Naboth
(marker de inIlamatie cronic). Cervicitele cronice, cu metaplazie scuamoas a
epiteliului endocervical, sunt Ioarte Irecvente la Iemeile n postmenopauz; au
grade de severitate variabile.
n cervicitele cronice, inIiltratul cu celule mononucleate se asociaz cu
necroz si tesut de granulatie. Caracterisitic, n inIectia cu Chlamidia, n stroma
conjunctiv a colului apar centri limIoizi.
Eroziunea cervical (ectropion) presupune extinderea mucoasei
endocervicale n jurul oriIiciului extern al colului, la nivel exocervical, unde
proliIereaz acoperind epiteliul exocervical distrus. Epiteliul scuamos
exocervical poate si el s proliIereze, acoperind mucoasa endocervical, proces
denumit epidermizare. Celulele scuamoase pot avea originea si n celulele de
rezerv din endocervix, situatie n care se produce o metaplazie scuamoas.
Toate aceste procese pot altera pozitia jonctiunii scuamo-cilindrice la nivelul
,zonei de transIormare".

11.1.2. Boala pelvin inflamatorie (BIP)
BIP reprezint o aIectare inIlamatorie, de cauz cel mai Irecvent
inIectioas, a trompelor uterine (salpingit) si a tesuturilor paratubare; poate
determina Iibroza si obstructia tubar.
Boala pelvin inIlamatorie se maniIest clinic prin dureri pelvine,
sensibilitate anexial, Iebr, leucoree. Desi tratamentul determin retrocedarea
inIlamatiei acute, dac epiteliul tubar a Iost lezat, urmarea este inIamatia
cronic, aIectarea Iiind ireversibil.
155
Agentii etiologici mai Irecventi sunt gonococul, chlamidiile si bacteriile
enterice.
Morfopatologie
Gonococii determin o inIlamatie acut purulent localizat n mucoas
si submucoas. Cnd inIlamatia intereseaz trompele uterine, se produce o
salpingit acut purulent care se poate complica cu salpingo-ooIorit.
Rezultatul poate Ii Iormarea unui abces tubo-ovarian sau a unui piosalpinx (n
aceast situatie, trompa uterin este destins, plin cu puroi). n timp,
microorganismul poate dispare, puroiul este sterilizat, rezultnd un hidrosalpinx
(tromp destins, cu pereti atroIiati prin compresiune, plin cu lichid clar).
StaIilococii, streptococii si alte microorganisme care determin inIectii
puerperale produc un exudat mai putin abundent, cu aIectare redus a mucoasei,
si inIlamatie important n straturile proIunde. InIectia tinde s Iie diIuz n
perete, pn la seroas si deseori se extinde la ligamentele largi, organele
pelvine si peritoneu. n aceste inIectii, bacteriemia este o complicatie mai
Irecvent dect n cele determinate de gonococ.
Complica(ii
- peritonit;
- obstructie intestinal prin aderente;
- bacteriemie si nsmntri secundare cu producere de endocardite, meningite,
artrite supurate;
- inIertilitate.

11.2. LEZIUNILE INTRAEPITELIALE $I TUMORILE
VULVEI $I VAGINULUI

Cum a Iost deja mentionat, exst o relatie patogenic dovedit ntre
inIectia cu virusul papiloma uman (HPV) si unele leziuni proliIerative benigne
sau maligne la nivelul vulvei, vaginului si colului uterin.

11.2.1. Condilomul vulvar
Condilomul vulvar este determinat de inIectia transmis pe cale
sexual,cu HPV tip 6. Ca aspect macroscopic, este mai Irecvent condilomul
plan, dect cel acuminat. Condilomul plan nu trebuie conIundat cu condilomata
lata care apare n inIlamatia siIilitic. Macroscopic, are aspectul unor mase
papilare relieIate, cel mai Irecvent multiple, care pot aIecta si regiunea perineo-
anal, vaginul si colul uterin. Microscopic, sunt constituite din epiteliu scuamos
sustinut de axe conjunctivo-vasculare, Iormnd proiectii digitiIorme. n mod
caracteristic, apar celule scuamoase intermediare, cu amprent de inIectie HPV,
denumite koilocite (celule cu atipii nucleare minime si halou clar perinuclear).
Se asociaz ntotdeauna si un inIiltrat limIocitar n strom.
La nivel vaginal este descris papilomul scuamos, cu etiologie probabil
tot viral, dar mult mai rar dect la nivel cervical.

156
11.2.2. Leziuni scuamoase intraepiteliale
La nivel vulvar, leziunile intraepiteliale scuamoase Iormeaz un spectru
cunoscut sub abrevierea VIN (vulvar intraepithelial neoplasia neopla:ie
intraepitelial vulvar)) Dintre acestea, Iace parte boala Bowen (carcinomul in
situ), care apare macroscopic ca o plac rosie, relieIat. Microscopic, se
caracterizeaz prin hiperkeratoz, parakeratoz, acantoz si celule atipice, cu
mitoze anormale, n ntreaga grosime a epidermului vulvar. Frecvent, se
identiIic HPV tipul 16. 10 din cazurile netratate progreseaz spre carcinom
scuamocelular invaziv, riscul crescnd dup vrsta de 40 de ani sau n prezenta
strilor de imunosupresie. Leziunile similare vaginale sunt desemnate prin
abrevierea VAIN (vaginal intraepithelial neoplasia neoplazie intraepitelial
vaginal). Se deosebesc de cele de la nivelul colului uterin prin Iaptul c au
originea n epiteliul scuamos nativ si nu n epiteliul metaplazic al zonei de
jonctiune scuamo-cilindric.

11.2.3. Carcinomul scuamocelular invaziv
Carcinomul scuamocelular reprezint 95 din tumorile maligne
vulvare, interesnd vrste mai naintate. Frecvent, se asociaz cu carcinom
localizat la nivel cervical. Exist dou tipuri din punct de vedere patogenic:
- un tip care apare la vrste mai naintate, Ir legtur cu inIectia HPV,
asociat cu hiperplazia epitelial si lichenul scleros. Frecvent se asociaz
cu mutatii ale genei p53 si are un prognostic mai rezervat;
- carcinomul Iemei la tinere, n relatie cu inIectia HPV si precedat de
VIN. Se localizeaz mai Irecvent la nivelul labiei mari si histologic este
de cele mai multe ori bine diIerentiat. O Iorm particular este
carcinomul verucos, care are aspect vegetant, exoIitic, putnd atinge
dimensiuni Ioarte mari. Este invaziv local, dar practic nu d niciodat
metastaze. Este descris att la nivel vulvar ct si vaginal.
La nivel vaginal, carcinomul scuamocelular este mult mai rar dect la
nivel vulvar sau cervical si n majoritatea cazurilor este asociat cu inIectia HPV.
Poate avea diIerite grade de diIerentiere.
Mai rar, pot apare la nivel vulvar si alte tipuri de tumori: carcinom
bazocelular, carcinoame ale glandelor sudoripare, tumori benigne si maligne
melanocitare, angiomixom, s.a. La nivel vaginal se descriu, deasemenea mai rar,
adenocarcinom cu celule clare (n relatie cu tratamentele cu dietilstilbestrol),
adenocarcinom mucinos si adenocarcinom endometrioid (aprut pe leziuni de
endometrioz). O tumor vaginal rar, care apare la Ietite, este
rabdomiosarcomul botrioid. Acesta este denumit astIel deoarece macroscopic se
aseamn cu un ciorchine de strugure. Microscopic, const ntr-o strom
mixoid n care se gsesc celule rotunde sau IuziIorme cu o citoplasm
granular, eozinoIil (prezint diIerentiere celular spre rabdomioblaste).



157
11.3. LEZIUNILE INTRAEPITELIALE $I TUMORILE
COLULUI UTERIN

Tumorile benigne ale colului uterin sunt rare, majoritatea Iormatiunilor
cervicale Iiind polipi endocervicali. Mult mai rar dect la nivelul corpului
uterin, pot apare leiomioame, cu aspect nodular si care produc deIormarea
colului si comprim canalul endocervical.

11.3.1. Polipul endocervical
Polipul endocervical este o pseudotumor Irecvent, de natur
inIlamatorie. Macroscopic, poate Ii sesil sau pedunculat, avnd o extremitate
globuloas, moale, care se poate exterioriza la nivelul oriIiciului extern al
colului uterin. Fiind extrem de Iragil, snger usor, punnd uneori, din punct de
vedere clinic, probleme de diagnostic diIerential cu tumori maligne.
Microscopic, este alctuit dintr-o strom lax si glande endocervicale dilatate,
uneori cu metaplazie scuamoas si inIiltrate inIlamatorii.

11.3.2. Condilomul
InIectia cu tipurile cu risc sczut ale virusului papilomului uman (6, 11)
determin uneori proliIerri epiteliale scuamoase, sustinute de axe conjunctivo-
vasculare, denumite condilom acuminat (asemntoare celor vulvare). Sunt
localizate la nivelul exocervixului sau al zonei de tranzitie si sunt multiple.
Frecvent, inIectia viral poate determina ns leziuni nerelieIate (condilom plan
sau condilom inversat), care nu sunt vizibile cu ochiul liber, putnd Ii puse n
evident doar prin colposcopie. Histologic si citologic (pe Irotiul colorat prin
metoda Papanicolaou), condilomul se caracterizeaz prin prezenta
koilocitelor(celule scuamoase cu atipii nuclearei halou clar perinuclear, cu
condensare periferic a citoplasmei), diagnosticul citologic Iiind n aceast
situatie de CIN I (neoplazie cervical intraepitelial de grad I) sau LGSIL (,low
grade squamous intraepithelial lesion- leziune intraepitelial scuamoas de
grad redus).

11.3.3. Carcinomul cervical
Etiopatogenie
n etiopatogenia carcinomului cervical, un rol decisiv are virusul
papilomului uman (HPV), agent cu transmitere sexual. Posibilitatea implicrii
unui agent inIectios cu transmitere sexual a Iost intuit de mult timp datorit
Iactorilor de risc asociati (vrsta precoce la primul contact sexual, contacte
sexuale cu parteneri multipli sau cu un partener care are contacte cu alte
partenere).
HPV prezint peste 70 de tipuri, unele asociate cu un risc redus (6, 11,
42, 44), altele cu risc nalt (16, 18, 31, 33) pentru transIormarea neoplazic.
Tipurile cu risc redus determin leziuni proliIerative benigne
(condilom).
158
Tipurile cu risc nalt sunt implicate n etiologia carcinomului. Spre
deosebire de tipurile cu risc redus, care rmn episomale, la tipurile cu risc nalt,
ADN-ul viral este integrat n genomul celulei gazd. Prin intermediul produsilor
oncogenelor virale E6 si E7, este aIectat ciclul celular (oncoproteina E6
accelereaz degradarea genei supresor tumorale p53, iar oncoproteina E7
aIecteaz gena retinoblasotomului si prin aceasta, Iactorii de transcriptie normal
sechestrati de aceast gen). HPV are tropism pentru epiteliul zonei de
transIormare, la nivelul jonctiunii scuamo cilindrice, loc unde se produc primele
modiIicri. Desi numeroase Iemei sunt inIectate, uneori cu multiple tipuri virale,
numai unele dezvolt cancer, ceea ce a condus la concluzia c exist si alti Iactori
(Iactori cocarcinogeni) implicati:
- Iumatul;
- multiparitatea;
- contraceptivele orale;
- istoricul Iamilial;
- inIectiile genitale asociate;
- igiena precar.
Acesti Iactori sunt nc n studiu.
Din punct de vedere histopatologic, cel mai Irecvent tip este carcinomul
scuamocelular.
Neoplazia cervical intraepitelial (CIN)
Carcinomul cervical invaziv este precedat de leziuni cu diIerite grade de
gravitate, localizate strict intraepitelial, care n decursul timpului au Iost diIerit
denumite: displazii (usoar, moderat si sever sau carcinom in situ-CIS),
neoplazii intraepiteliale cervicale (CIN de grad I, II, III; CIN III Iiind similar cu
CIS). Actual, este propus o clasiIicare mai simpl, n leziuni intraepiteliale
scuamoase (SIL- ,squamous intraepithelial lesions) de grad redus (LGSIL- low
grade SIL, similar cu CIN I sau displazia usoar) si de grad nalt (HGSIL- high
grade SIL, care acoper spectrul CIN II si CIN III).
Leziunile CIN reprezint un continuum morIologic n care riscul de
dezvoltare a carcinomului invaziv este cu att mai mare, cu ct leziunea este
mai avansat (leziunile avansate se asociaz cu inIectii HPV tipuri cu risc
crescut). Ele au Iost clasiIicate n raport cu grosimea de epiteliu modiIicat, n:
CIN I 1/3 inIerioar a epiteliului prezint atipii celulare Leziunea include
condilomul si prezint un risc redus de progresie spre carcinom.
Corespunde displaziei usoare sau LGSIL.
CIN II atipii citonucleare importante sunt extinse la 2/3 din grosimea
epiteliului. Corespunde displaziei moderate sau HGSIL.
CIN III ntreaga grosime a epiteliului este atipic. Stratul bazal este si el
dezorganizat, dar membrana bazal este indemn, nu este depsit.
Corespunde displaziei severe sau carcinomului in situ (CIS):
Leziunile CIN pot precede dezvoltarea carcinomului scuamocelular invaziv
cu 10-20 ani. TransIormarea epitelial debuteaz la nivelul zonei de transIormare,
extinzndu-se ulterior spre exocervix sau spre endocervix, astIel nct pot Ii
159
identiIicate si atipii intraepiteliale glandulare, mergnd pn la adenocarcinom in
situ (ACIS). Deoarece aceste leziuni intraepiteliale nu determin modiIicri
macroscopice si clinice, diagnosticul este stabilit prin examen citologic
Papanicolaou (PAP test) sau colposcopie si conIirmat prin biopsie.
Incidenta carcinomului invaziv a sczut dramatic n trile unde se
practic screening-ul citologic, crescnd corespunztor incidenta leziunilor
preinvazive, care sunt curabile.
Carcinomul scuamocelular
Marea majoritate a carcinoamelor cervicale sunt de tip scuamocelular.
Punctul lor de origine se aIl la nivelul jonctiunii scuamo-cilindrice n asa
numita ,zon de transIormare.
Dup stadiul de CIS, n care ntreaga grosime a epiteliului prezint
atipii cito-nucleare, urmeaz cel de carcinom microinvaziv, n care celulele
maligne depsesc membrana bazal extinzndu-se n tesutul conjunctiv al
colului, dar nu mai mult de 7mm n lrgime si 5mm n proIunzime.
Carcinomul scuamocelular invaziv
Morfopatologie
Macroscopic, carcinomul invaziv se poate prezenta sub trei Iorme:
- vegetant (cea mai Irecvent), cu aspect conopidiIorm, localizat n jurul
oriIiciului extern al colului uterin;
- ulcerat;
- difuz infiltrativ (inIiltreaz diIuz colul determinnd mrirea de volum a
acestuia ,col n butoias);
Microscopic, tipul cel mai Irecvent ntlnit este carcinomul cu celule
mari nekeratinizat (moderat diIerentiat); alte tipuri sunt carcinomul keratinizat
si carcinomul cu celule mici (nediIerentiat).
n evolutie, tumora se extinde din aproape n aproape, invadnd
vaginul, corpul uterin si apoi organele pelvine de vecintate.
Metastazele se produc pe cale limIatic n ganglionii parametriali, iliaci,
hipogastrici si ulterior obturatori, lombari, aortici, inghinali. Pe cale hematogen
apar metastaze la distant, n pulmon si os.
Stadializarea carcinomului cervical:
stadiul 0 carcinom in situ (CIS);
stadiul I limitat la col IA1 microscopic, minim invaziv ( 3 mm);
IA2 microinvaziv ( 5 mm);
IB ~ IA2, dar Ir a depsi colul;
- stadiul II extins dincolo de col, dar Ir a ajunge la peretele pelvin si Ir
a interesa 1/3 inIerioar a vaginului;
- stadiul III pn la peretele pelvin sau / si 1/3 inIerioar a vaginului;
- stadiul IV extins dincolo de pelvis; intereseaz mucoasa vaginal, rectal
sau / si diseminri hematogene la distant.
Prognosticul depinde de stadiul tumorii.
Tratamentul este combinat, chirurgical si radioterapic.
Alte tipuri microscopice se pot constata n 10-25 din cazuri:
adenocarcinom cervical, carcinom adenoscuamos, carcinom nediIerentiat.
160
Adenocarcinomul poate Ii si el precedat de leziuni preinvazive
displazice si in situ, detectabile prin examen citologic cervical. Frecvent, aceste
leziuni sunt asociate cu inIectii cu HPV tip 18.
Macroscopic, nu prezint particularitti Iat de cel scuamocelular.
Microscopic, are grade variate de diIerentiere (bine diIerentiat, moderat
diIerentiat, slab diIerentiat).
O variant este carcinomul adenoscuamos (mixt), care reuneste aspecte
microscopice combinate, de carcinom scuamocelular si adenocarcinom. Are
originea n celulele de rezerv din stratul bazal al epiteliului endocervical.
Diseminarea n adenocarcinom este similar cu cea din carcinomul
scuamos.
Comparativ cu carcinomul scuamocelular are tendinta de a metastaza
mai rapid n ganglionii limIatici si este mai putin radiosensibil, motive pentru
care prognosticul este mai rezervat.

11.4. PATOLOGIA CORPULUI UTERIN

11.4.1. Endometritele
Endometritele acute sunt rare. Ele apar n general dup nastere sau
avort, prin retinerea de resturi placentare. Au etiologie bacterian (streptococi,
staIilococi, clostridii, alte bacterii). Microscopic se caracterizeaz printr-un
rspuns inIlamator acut nespeciIic, glandele endometriale Iiind inIiltrate cu
polimorIonucleare neutroIile. n cazuri severe, ca urmare a obstructiei canalului
endocervical, cavitatea uterin devine plin cu puroi (piometra).
Endometritele cronice nespeciIice sunt descrise la paciente cu boal
inIlamatorie pelvin cronic (ex. salpingite), post partum sau post abortum prin
retinerea de resturi placentare si la purttoare de dispozitive contraceptive intra-
uterine. Histologic, endometrul este inIiltrat cu limIocite si plasmocite.
Endometrita tuberculoas este o endometrit cronic speciIic produs
prin diseminri miliare de la o tuberculoz pulmonar sau prin diseminare de-a
lungul conductelor naturale (tromp uterin) de la o salpingit tuberculoas.
Deoarece granuloamele se Iormeaz numai n endometrul din Iaza secretorie,
diagnosticul morIologic poate s nu Iie posibil pe biopsiile endometriale
recoltate n prima parte a ciclului endometrial, indicat Iiind chiuretajul bioptic
endometrial premenstrual.
n 15 din cazuri nu exist o cauz primar evident. Uneori poate Ii
implicat Chlamvdia.

11.4.2. Endometrioza
Reprezint prezenta de glande si strom endometrial n localizri
anormale, naIara uterului. AIecteaz 10 din Iemei.
Endometrioza poate Ii localizat n ovare, ligamente uterine, sept
rectovaginal, peritoneu pelvin, cicatrici de laparotomie si mai rar vezic urinar,
intestin, sac herniar.
161
Patogenie
Endometrioza este diagnosticat n perioada reproductiv activ (30-40
ani). Exist 3 teorii patogenice prin care se ncearc explicarea prezentei
endometrului n localizri anormale:
teoria regurgitrii sustine c prin menstruatie retrograd, Iragmente
de endometru sunt vehiculate prin trompe, Iiind nsmntate la nivelul
pelvisului;
teoria metaplastic conIorm creia insulele endometriotice provin
din epiteliul coelomic (care este si originea endometrului);
teoria diseminrii vasculare sau limfatice este luat n considerare
deoarece ar explica prezenta tesutului endometriotic la distant, n pulmon sau
ganglioni limIatici.
Morfopatologie
Tesutul endometriotic, sub inIluenta hormonilor ovarieni, suIer
modiIicri ciclice asemntoare endometrului normal, cu hemoragii periodice si
producerea de chisturi albastre pe supraIata peritoneal. n ovare apar chisuri
mari, ,socolatii". Cnd este extensiv, organizarea conjunctiv a hemoragiilor
determin aderente ntre trompe, ovare, alte structuri.
Microscopic, se identiIic glande si strom endometrial nconjurate de
hemoragie, pigment de hemosiderin si Iibroz.
Adenomioza, denumit si endometrioz intern, este deIinit ca prezenta de
glande si strom endometrial n plin grosime a miometrului, Ir conexiune cu
endometrul. Este Irecvent si poate Ii la originea durerilor din timpul ciclului
menstrual.

11.4.3. Polipul endometrial
Polipul endometrial este considerat ca o proliIerare glandular
endometrial exagerat, cu caracter localizat, care se produce ca rspuns la
stimulul estrogenic. Macroscopic, polipul poate Ii unic sau pot apare polipi
multipli, cu dimensiuni diIerite (1-3 cm). Uneori si pot alungi baza de
implantare, ajungnd la nivelul canalului cervical. Microscopic pot Ii alctuiti
din endometru Iunctional, asemntor celui din jur, sau mai Irecvent, sunt
Iormati din endometru hiperplazic (cu glande dilatate chistic), sensibil la
estrogeni, dar nu si la progesteron. Alterrile genetice pot avea si ele un rol n
dezvoltarea polipilor. Clinic, pot Ii asimptomatici sau pot determina hemoragii
(cnd suIer necroz, torsiuni) si dismenoree.

11.4.4. Hiperplaziile endometriale
Hiperplaziile endometriale apar si se dezvolt pe Iondul unei
hiperestrogenii absolute sau relative. n acest context, Iactorii de risc mai
importanti sunt: obezitatea, tumorile ovariene productoare de hormoni, terapia
exogen cu estrogeni netamponati, sdr. Stein-Leventhal.
Morfopatologie
Hiperplaziile endometriale sunt de 3 grade:
162
Hiperplazia simpl (HS) este caracterizat printr-o proliIerare paralel a
glandelor si stromei endometriale. Macroscopic, endometrul este ngrosat.
Microscopic, glandele sunt tapetate de celule normale, tipice si deseori sunt
dilatate chistic (hiperplazie glandulo-chistic - HGK). HS nu are risc de
transIormare malign.
Hiperplazia complex (HC) se caracterizeaz prin proliIerarea marcat a
glandelor, n detrimentul stromei endometriale.
- epiteliul glandular este uneori pseudostratiIicat, dar nu prezint atipii
celulare;
- glandele au aspecte arhitecturale complexe, sunt ramiIicate;
- raportul glande / strom este crescut;
n HC exist un risc de 10 de progresie spre malignitate.
Hiperplazia atipic (HA) poate avea aspect arhitectural de hiperplazie
simpl sau de hiperplazie complex, dar celulele glandulare sunt atipice.
Deseori este greu de diagnosticat pe produsul de curetaj endometrial, excluderea
unui adenocarcinom endometrial bine diIerentiat Iiind diIicil. Absenta invaziei
stromale orienteaz diagnosticul spre HA.
Riscul de progresie spre carcinom este ridicat (peste 25).
Tratamentul de electie este similar cu cel din adenocarcinom (histerectomie
total), dar dac Iemeia este tnr, se poate ncerca un tratament progesteronic
agresiv, cu control histopatologic pentru a urmri rezultatele.
O clasiIicare mai recent, grupeaz hiperplaziile n dou grade:
hiperplazie de grad redus (HS si HC) si hiperplazie de grad nalt (HA).

11.4.5. Tumorile endometriale maligne

Carcinomul endometrial
Carcinomul endometrial apare cel mai Irecvent n post-menopauz (55-
65 ani), iar incidenta sa este n crestere n ultimii ani.
Patogenetic se descriu dou tipuri: carcinom endometrioid si carcinom
non - endometrioid.
Macroscopic, carcinoamele endometriale, indiIerent de tip, au aspect
polipoid localizat sau diIuz.
Carcinomul endometrioid apare n relatie cu hiperestrogenia, Iiind
deseori precedat sau asociat cu leziuni endometriale hiperplazice. Se
caracterizeaz printr-o evolutie lent, Iiind un timp ndelungat limitat la
endometru, Ir invazie miometrial. Microscopic, are trei grade de diIerentiere:
- gr. I (bine diIerentiat) este caracterizat prin glande dense, cu dispozitie
,spate n spate, tapetate de celule maligne;
- gr.II (moderat diIerentiat) prezint aspecte glandulare, asociate cu arii
n care celulele maligne Iormeaz plaje compacte, solide;
- gr.III (nediIerentiat) se caracterizeaz printr-un aspect solid al
proliIerrii maligne, Ir Iormare de glande.
163
n carcinomul endometrioid, deseori celulele maligne prezint receptori
pentru estrogeni si progesteron, Iactor de prognostic Iavorabil. Prezenta
receptorilor este n relatie direct cu gradul de diIerentiere (receptorii sunt mai
Irecvent si mai intens pozitivi n tumorile mai bine diIerentiate) si cu stadiul
tumorii(pe msura avansrii stadiului, receptorii sunt mai rar prezenti).
Un subtip histologic al carcinomului endometrioid, este caracterizat
prin asociere de metaplazie scuamoas. Aceasta poate Ii benign
(adenocarcinom cu metaplazie scuamoas benign sau adenoacantom) sau
malign (adenocarcinom cu metaplazie scuamoas malign sau carcinom
adenoscuamos).
Carcinomul non-endometrioid nu este n relatie cu mediul
estrogenic si nu este asociat cu leziuni hiperplazice. Aceste tumori apar la vrste
mai naintate, pe un endometru atroIic, sunt mai putin diIerentiate si mai
agresive (ex. carcinomul seros papilar, carcinomul cu celule clare). Sunt tumori
receptor negative.
Stadializare
- stadiul I tumor limitat la corpul uterin;
- stadiul II tumora intereseaz corpul si colul uterin;
- stadiul III tumor extins dincolo de uter, dar Ir a depsi pelvisul;
- stadiul IV tumora depseste pelvisul, invadnd mucoasa vezical si/sau
rectal; prezint metastaze la distant.
Prognosticul depinde de:
- stadiul tumorii (rata de supravietuire la 5 ani este de 80 pentru
stadiul I, 30 50 pentru stadiul II si sub 20 n stadii mai avansate); tumorile
limitate la endometru sau cele care au invadat sub din grosimea miometrului
au un prognostic Iavorabil;
- tipul histologic (tumorile endometrioide au un prognostic mai bun);
- gradul histologic (cu ct este mai bine diIerentiat, prognosticul este
mai bun);
- prezenta receptorilor hormonilor estrogeni si progesteron reprezint un
Iactor de prognostic Iavorabil.
Tumori stromale endometriale
Aceste tumori sunt mult mai rare dect adenocarcinomul. Pot Ii benigne
(nodul stromal benign) sau maligne. Tumorile maligne pot avea grad redus sau
grad nalt de malignitate (sarcom stromal).
Sarcomul stromal cu grad redus de malignitate (denumit si mioz
stromal endolimIatic) are aspect de noduli Iormati din celule asemntoare
celulelor stromale, Ir atipii sau cu atipii minime, Ir activitate mitotic, care
inIiltreaz miometrul. Se caracterizeaz prin evolutie lent si recidive locale,
uneori la intervale lungi dup interventia chirurgical.
Sarcomul stromal cu grad nalt de malignitate are evolutie agresiv,
invadeaz extensiv miometrul, celulele sunt atipice, cu activitate mitotic
ridicat.
Sunt tumori mai Irecvente n peri- si post-menopauz.

164
Tumori mixte mulleriene (mezodermice)
Sunt tumori caracterizate prin prezenta de elemente att epiteliale, ct si
stromale, Iiecare putnd Ii cu aspect benign sau malign. Exist mai multe
variante, cea mai important Iiind tumora mixt mezodermic malign
(carcinosarcomul). Aceasta apare la vrste mai naintate si este deosebit de
agresiv. Macroscopic are aspect polipoid, umplnd cavitatea endometrial.
Microscopic, se caracterizeaz prin glande si strom maligne (elemente de
adenocarcinom si de sarcom), cu pleomorIism celular accentuat si numeroase
mitoze atipice. Uneori, pot coexista arii de carcinom scuamocelular. Exist dou
subtipuri histologice: omolog (denumit astIel pentru c prezint numai elemente
derivate din endometru si miometru) si heterolog (cnd se asociaz si tesuturi
strine uterului: os, cartilaj, Iibre musculare striate, tesut adipos, etc.).

11.4.6. Tumorile miometrului
Leiomiomul
Leiomiomul este cea mai Irecvent tumor benign la Iemei, aprnd si
dezvoltndu-se n perioada genital activ (este estrogeno-sensibil, avnd o
crestere rapid n sarcin). n post-menopauz, tumora poate regresa, se
transIorm Iibros si se poate chiar calciIica.
Clinic poate Ii complet asimptomatic sau se mainiIest prin:
- metroragii (leiomiomul submucos);
- mictiuni Irecvente (prin compresie asupra vezicii urinare);
- dureri (cnd se produc torsiuni cu stoparea Iluxului sanguin);
- aIectarea Iertilittii prin mpiedecarea nidrii sau Iavorizarea nidrii n
localizri anormale. La Iemeile gravide pot Ii cauz de avort sau hemoragii
post-partum.
n raport cu localizarea n peretele uterin, leiomiomul poate Ii:
- subseros (proemin pe supraIata uterului);
- intramural (dezvoltat n plin grosime a miometrului);
- submucos (proemin n cavitatea uterin).
Macroscopic, tumora este nodular, solid, bine circumscris, dar Ir
capsul. Pe sectiune este alb-cenusie, cu aspect de vrtejuri. Are dimensiuni variabile,
uneori este Ioarte voluminoas. Poate Ii unic sau multipl (leiomiomatoz).
Microscopic, este Iormat dintr-o proliIerare de Iascicule de Iibre
musculare netede orientate n diIerite sensuri.
Variante mai rare sunt reprezentate de leiomiomul atipic (Iormat din
Iibre musculare netede cu atipii nucleare), leiomiomul celularizat si leiomiomul
intravascular (leiomiom benign metastazant). Ultimul tip se caracterizeaz prin
extinderea prin vase a unui leiomiom localizat n uter, putnd ajunge la distant,
de exemplu la nivel pulmonar.
Leiomiosarcomul
Leiomiosarcomul este o tumor malign care apare de novo din
miometru sau din stroma endometrial care a suIerit diIerentiere muscular.
Producerea prin transIormarea malign a unui leiomiom este controversat.
165
Gradul de malignitate este variabil, dependent de activitatea mitotic. Tumora
are tendinta la recidiv dup ndeprtare chirurgical. Poate detemina metastaze
pe cale hematogen n pulmon, os, creier.
Cnd tumora este bine diIerentiat, distinctia microscopic de un
leiomiom poate Ii uneori diIicil si se bazeaz pe prezenta atipiilor celulare,
numrul de mitoze (~ 10 mitoze pe cmp, n timp ce leiomioamele prezint 0-3
mitoze pe cmp) si prezenta necrozei zonale. Tumorile cu un numr de mitoze
ntre 3 si 10 au un potential malign incert.
Macroscopic, are aspect crnos, invaziv n miometru sau vegetant,
polipoid, umplnd cavitatea endometrial.

11.5. PATOLOGIA SALPINGELUI

11.5.1. Inflama(ii
InIlamatiile trompelor uterine sunt denumite salpingite. Frecvent, boala
inIlamatorie pelvin debuteaz ca endosalpingit, cu extensia transmural a
exudatului inIlamator. Aproape ntotdeauna sunt determinate de inIectii pe cale
ascendent, de la cavitatea uterin. Pot apare post-partum, n asociere cu
endometrite, dispozitive intra-uterine, inIectii cu transmitere sexual (gonococi,
Chlamvdia, Mvcoplasma), tuberculoz, actinomicoz.
n salpingita acut, trompa uterin este destins, congestionat, cu
supraIata seroas granular. Lumenul contine puroi, iar peretele este inIiltrat cu
PMN. InIlamatia se poate extinde, producnd abcese paratubare si tubo-
ovariene. Pot apare necroze ale epiteliului de supraIat. Aderentele pliurilor
mucoasei, n cazurile cronicizate, determin acumularea puroiului si distensia
consecutiv a trompei uterine (piosalpinx). Sterilizarea puroiului determin
transIormarea n hidrosalpinx (trompa uterin este dilatat, plin cu lichid clar).
Aderentele caracteristice salpingitei cronice sunt cauz major de inIertilitate si
sarcin ectopic (inIectia cu Chlamvdia este Irecvent implicat).
Salpingita tuberculoas se produce prin nsmntare pe cale
hematogen, de la nivelul altei localizri. Inlamatia granulomatoas a peretelui
tubar determin aderente la structuri vecine, iar n cazuri avansate trompa se
transIorm ntr-o cavitate plin cu cazeum. InIlamatii cu caracter granulomatos
pot apare si n sarcoidoz sau ca reactie la corpi strini, substante de contrast
utilizate pentru examen radiologic.
Salpingita cu Actinomvces apare la Iemei purttoare de dispozitive
intrauterine, puroiul acumulat avnd aspectul caracteristic granular.
n unele cazuri inIlamatia poate interesa salpingele, ovarul si tesuturile
parametriale, aderentele dezvoltate transIormnd-le ntr-un conglomerat de
organe si Iibroz denumit ,mas tubo-ovarian.

11.5.2. Tumori
Tumorile tubare sunt rare. Tumorile benigne includ tumorile
adenomatoide localizate n mezosalpinx sau seroasa tubar. Adenocarcinomul
este mai Irecvent de tip papilar seros (cu diIerentiere tubar) sau endometrioid.
166
O perioad lung de timp se dezvolt n lumenul tubar si apoi invadeaz stratul
muscular, dar n acel moment, de cele mai multe ori, prezint deja diseminri la
nivelul abdomenului superior. De obicei este diagnosticat n stadii tardive,
prognosticul Iiind rezervat.
La nivelul peretelui tubar pot apare (extrem de rar) si tumori stromale, mai
Irecvente Iiind sarcoamele stromale si tumorile mixte. Evolutia acestora este Ioarte
agresiv.
Mai Irecvente dect tumorile sunt chisturile, dar acestea nu au o
semniIicatie clinico-patologic deosebit.
Metastazele au de obicei originea n tumori primare de vecintate, dar
pot proveni si de la distant.

11.6. PATOLOGIA OVARULUI

11.6.1. Inflama(ii
InIectiile ovariene sunt rare, ovarele Iiind rezistente la eIectele
abceselor tubo-ovariene din cadrul bolii pelvine inIlamatorii. Cnd totusi este
aIectat, stroma este edematoas, inIiltrat cu neutroIile, ovarul putnd Ii greu
identiIicabil, dar nu distrus. Consecutiv inIlamatiei, pot rezulta aderente
peritoneale care, atunci cnd acoper ovarul, vor determina proliIerarea si
metaplazia epiteliuliui ovarian de supraIat. Abcesele intra-ovariene propriu
zise sunt rare, producerea lor Iiind semnalat la Iemei purttoare de dispozitive
intrauterine (posibil cu Actinomvces) sau post-histerectomie. n aceste
circumstante, bacteriile sunt nsmntate intraovarian n momentul ovulatiei,
cnd apare o bres la nivelul supraIetei.
Cele mai Irecvente leziuni ovariene sunt chisturile Iunctionale (benigne)
si tumorile.

11.6.2. Chisturile folicular yi luteal
Sunt Ioarte Irecvente, avnd originea n Ioliculul de GraaI nerupt.
Chistul Iolicular are un perete Iormat din celule tecale (Irecvent
luteinizate) cu, sau Ir celule granuloase (care dup pubertate pot Ii si ele
luteinizate). n interior se acumuleaz un continut seros. De obicei nu depseste
10 cm diametru. Poate Ii cauz de hipersecretie de hormoni estrogeni.
Chistul luteal (corp galben chistic) se gseste n mod normal n ovar.
Este tapetat de celule granuloase luteinizate.

11.6.3. Ovarul polichistic (sindromul Stein-Leventhal)
Acest sindrom este diagnosticat la Iemei tinere, asociat clinic cu
inIertilitate, hirsutism, obezitate, amenoree secundar. Ovarele sunt mrite de
volum, chistice. Datorit hipersecretiei de androstendion, care este convertit n
estron, se asociaz cu un risc crescut de hiperplazii si carcinom endometrial.
Macroscopic, ovarele sunt de dimensiuni mari (4-6 cm), cu o capsul
groas, Iibroas sub care se gsesc numeroase spatii chistice de 0,5/1,5 cm
167
diametru, pline cu lichid seros. Microscopic, la supraIata ovarului, capsula este
ngrosat, cu tesut Iibros dens; subcapsular se gsesc numeroase chisturi
Ioliculare (Ioliculi de GraaI chistici) care prezint hiperplazia stratului tecal
intern (hipertecoz Iolicular).
n lichidul din chisturi si n urin se identiIic hormoni androgeni.

11.6.4 Hiperplazia stromal
Hiperplazia stromal are eIect mai masculinizant dect sindromul Stein-
Leventhal, putnd determina virsutism. Este mai Irecvent la Iemei n
postmenopauz. Macroscopic, ovarele sunt mrite de volum, alb-cenusii pe
sectiune, Ir chisturi. Microscopic, stroma ovarian este hipercelularizat, cu
luteinizarea celulelor stromale. Cnd luteinizarea este extins, este uneori
desemnat cu termeni ca hipertecoz sau tecomatoz diIuz. Hipertecoza se
poate asocia clinic cu eIecte estrogenice sau androgenice, obezitate,
hipertensiune si test de tolerant la glucoz anormal. Celulele stromale
luteinizate produc androgeni. EIectele estrogenice pot apare prin aromatizarea
periIeric a acestora. Poate determina hiperplazii si carcinom endometrial.

11.6.5. Tumorile ovariene
Tumorile ovariene sunt clasiIicate n raport cu originea lor, astIel:

> Tumori ale epiteliului de suprafa( (60)
tumori seroase
tumori mucinoase
tumori cu celule tranzitionale
tumori endometrioide, inclusiv cu celule clare si tumori mixte
mezodermice

> Tumori derivate din celule germinale (15-20)
teratoame: teratom chistic matur (chist dermoid)
teratom solid matur
teratoame cu tesuturi imature
disgerminom
tumora sinusului endodermic (tumora sacului yolk)
carcinomul embrionar
tumori mixte
choriocarcinom negestational

> Tumori ale celulelor stromale yi cordoanelor sexuale (5-10)
tecoame si Iibrotecoame
tumora cu celule granuloase
tumora cu celule Sertoli; androblastoame
tumora cu celule lipidice
ginandroblastoame
168
> Tumori metastatice (5-10)

> Tumori ale epiteliului de suprafa(
Celulele epiteliului coelomic stau la originea celor mai multe tumori
ovariene. Aceste tumori au n general un aspect chistic. Epiteliul coelomic se
poate diIerentia spre un epiteliu de tip seros tubar (celule seroase, prismatice),
de tip mucinos endocervical (celule prismatice muco-secretante), endometrial
sau tranzitional. Rezultatul acestor diIerentieri, va Ii dezvoltarea de
chistadenoame seroase sau mucinoase, tumori endometrioide si cu celule clare
sau tumori cu celule tranzitionale (tumora Brenner). Din punct de vedere
evolutiv si al aspectului histopatologic, Iiecare din aceste tumori poate Ii de trei
categorii: benign, de granit (borderline) sau Iranc malign.
Chistadenomul seros este unilateral sau bilateral (n 30-50 din
cazuri) si poate Ii unilocular (mai Irecvent) sau multilocular. Dimensiunile sunt
diIerite, uneori pot Ii Ioarte mari. Cavittile chistice contin un lichid clar, seros,
iar peretii au supraIata intern si extern netede. Cnd apar proiectii papiliIere
spre interior, tumora este ,de granit(15 din tumorile seroase) si n 25 din
cazuri intereseaz ambele ovare (chistadenom seros papiliIer). Epiteliul care
tapeteaz supraIata intern a peretilor chisturilor este unistratiIicat, cubic sau
cilindric, asemntor cu cel al trompelor uterine. 25 din tumorile ovariene,
sunt tumori seroase benigne. O variant este adenoIibromul care asociaz
elemente epiteliale de tip seros benigne cu o strom IuziIorm. ProliIerarea
stromal Iibroblastic apare ca Iocare nodulare solide, albe n tumora chistic.
Si acesta poate Ii benign (adenoIibrom, chistadenoIibrom), de granit sau
malign (adenoIibrocarcinom, chistadenoIibrocarcinom).
Unele tumori seroase se dezvolt exoIitic la supraIata ovarului (care nu
este aIectat). Acestea sunt denumite papiloame (cnd sunt benigne), dar pot Ii si
ele cu de granit sau maligne (adenocarcinoame seroase papiliIere de supraIat).
Tratamentul const n ovarectomie.
Chistadenomul mucinos tinde s Iie de dimensiuni Ioarte mari,
deseori cu aspect multilocular. Este rar bilateral. Cavittile chistice au un
continut gelatinos, Iilant. Celulele de nvelis sunt cilindrice, mucosecretante,
asemntoare celor endocervicale. Alteori epiteliul este de tip intestinal sau
poate Ii cu aspecte mixte. Rar, poate avea aspect papiliIer (tumor de granit),
situatie n care este bilateral n 20 din cazuri.
Ruperea chisturilor determin peritonit gelatinoas.
Chistadenocarcinomul papilifer este o tumor chistic
multilocular, mai Irecvent de tip seros, dect mucinos. Deseori este bilateral.
Tumora prezint proiectii papiliIere att pe supraIata intern, ct si pe cea
extern. Detasarea de Iragmente conduce la implante peritoneale si ascit.
Chistadenocarcinomul seros este cea mai Irecvent tumor malign ovarian.
Microscopic, const din celule cilindrice sau cubice atipice, pleomorIe, cu
dispozitie multistratiIicat, Iormnd proiectii papiliIere si arii solide, cu caracter
invaziv n stroma ovarian. Chistadenocarcinomul mucinos se dezvolt la Iemei
169
tinere (vrsta medie de diagnostic este de 35 de ani) si poate ajunge la
dimensiuni mari.
n tumorile de grani( seroase sau mucinoase, desi celulele sunt
atipice si pot Iorma proiectii papiliIere, nu se identiIic invazie stromal sau
exist doar arii Iocale de microinvazie. Deseori evolueaz benign sau au o
malignitate redus, prognosticul Iiind Iavorabil (practic asemntor cu al
chistadenomului).
Tumorile cu celule tranzi(ionale sunt reprezentate de tumora
Brenner (care poate Ii benign, de granit sau malign) si de carcinomul
tranzi(ional. Tumora Brenner (1-2 din tumorile ovariene) const ntr-o
proliIerare de celule asemntoare cu cele ale epiteliului tranzitional, ntr-o
strom Iibroas. Unele cazuri se asociaz cu hiperestrogenie. Re un ritm lent de
crestere.Celulele pot avea aspect benign sau pot prezenta diIerite grade de
atipie. Macroscopic, tumorile sunt solide, Ierme, cu supraIata de sectiune alb-
glbuie. Cnd proliIerarea are caracter papiliIer si celulele sunt atipice, dar
invazia stromal este absent, tumora este de granit, iar cnd atipiile celulare
importante se asociaz cu invazie stromal, tumora este malign.Carcinomul cu
celule tranzitionale de tip non-Brenner) se caracterizeaz printr-o proliIerare de
celule maligne asemntoare carcinomului tranzitional al vezicii urinare.
Tumorile endometrioide (10-25 din tumorile ovarului) sunt cel
mai Irecvent maligne, Iiind reprezentate de carcinomul endometrioid. Acesta
este identic histologic cu cel de la nivel endometrial, de cele mai multe ori bine
sau moderat diIerentiate, cu sau Ir Iormare de proiectii papilare. n jumtate
din cazuri exist arii de metaplazie scuamoas. De obicei tumora are aspect
chistic multilocular (cu continut hemoragic), rar cu proiectii papiliIere evidente
spre interior. Frecvent este bilateral. Exist si Iorme benigne sau de granit, la
care ooIorectomia este curativ. Tumorile endometrioide de granit se
caracterizeaz prin aspecte citologice de carcinom endometrioid bine
diIerentiat, dar Ir invazie stromal.
O variant este carcinomul cu celule clare. Acesta se caracterizeaz
macroscopic prin aspect spongios, chistic. Microscopic, este alctuit din celule
mari, cu citoplasma clar, ncrcat cu glicogen, mucine si lipide.
Tumorile mixte mezodermice sunt rare, dezvoltndu-se de predilectie n
post-menopauz; sunt compuse din elemente epiteliale si stromale, putnd Ii de
tip omolog sau heterolog (muschi scheletic, cartilaj), Iiind considerate o variant
de carcinom endometrioid cu un prognostic Ioarte rezervat.
Diseminarea si metastazarea n carcinoamele ovariene, indiIerent de
tipul microscopic este asemntoare. n evolutie este aIectat ovarul
controlateral, cavitatea peritoneal, ganglionii limIatici para-aortici si pelvini si
Iicatul. AIectarea peritoneal se asociaz cu ascit.
Stadializarea carcinoamelor ovariene
Stadiul I: tumor limitat la ovar:
IA: limitare la un singur ovar, Ir depsirea supraIatei externe,
Ir ascit
IB: limitat la ambele ovare, Ir depsirea capsulei, Ir ascit;
170
IC: IA sau IB cu prezenta tumorii pe supraIat, depsirea
capsulei sau ascit cu celule maligne;
Stadiul II: AIectare uni sau bilateral si extensie pelvin:
IIA: aIectarea uterului si /sau trompelor;
IIB: extensie la alte tesuturi pelvine;
IIC: IIA sau IIB si aspectele din IC;
Stadiul III: implante peritoneale n aIara pelvisului si / sau metastaze
ganglionare retroperitoneale sau inghinale; sau metastaze
hepatice superIiciale; sau extensie microscopic la intestinul
subtire, oment;
IIIA: tumor limitat macroscopic la pelvis, Ir aIectare
ganglionar, dar cu extensie microscopic la peritoneul
abdominal;
IIIB: implante peritoneale 2 cm, ganglioni neaIectati;
IIIC: implante peritoneale ~ 2 cm si / sau metastaze
Ganglionare;
Stadiul IV: metastaze la distant.

> Tumori derivate din celule germinale
Aceste tumori apar la vrste tinere. Sunt Ioarte asemntoare cu
tumorile germinale testiculare si provin din diIerentierea celulelor germinale
(Iig. )

transIormare neoplazic
Celula tesuturi teratom
germinal mature chistic matur

transIormare malign
tesuturi imature
teratomcarcinom

Ir diIerentiere cu diIerentiere

disgerminom

primitiv tesuturi troIoblast tesuturi somatice
extraembrionare

carcinom tumora choriocarcinom teratom imatur
embrionar sacului yolk

Fig. 11.1 Tipuri de tumori derivate din celule germinale (dup Crum C.P, 1999)

Disgerminomul este o tumor malign, mai Irecvent la 20-30 ani,
produs de o proliIerare de celule germinale primordiale (celule poligonale
mari, cu citoplasm clar si nuclei veziculosi) dispuse n cuiburi separate de
171
benzi Iibroase inIiltrate cu limIocite si uneori celule gigante multinucleate. Este
similar seminomului testicular. Macroscopic este solid, moale, ncapsulat,
mai Irecvent unilateral. SupraIata de sectiune este cenusie. Poate avea
dimensiuni mari.Metastazele se produc mai Irecvent n ovarul controlateral,
ganglioni limIatici retroperitoneali, cavitate peritoneal.
Prognosticul depinde de stadiu; cnd tumora este limitat la ovar,
supravietuirea la 5 ani depseste 90. Tratamentul este chirurgical n asociere
cu chimiterapie.
Teratoamele
Teratomul matur chistic (chistul dermoid) este cea mai Irecvent
tumor benign ovarian (reprezint 20 din toate tumorile ovarului). n
majoritatea cazurilor este unilateral si determin simptome n relatie cu
dimensiunile sale. Cnd elementele tiroidiene reprezint peste 80 din tumor,
este denumit ,struma ovarii si se poate asocia cu sindrom de hiperIunctie
tiroidian. Peretele chistului este constituit din piele cu anexe, iar cavitatea (care
poate Ii si multilocular) este plin cu sebum si Iire de pr. Frecvent contine
structuri dentare, localizate la nivelul unei proeminente a peretelui denumit
protuberanta Rokitanskv. Sectiuni histologice la acest nivel pot demonstra
prezenta unei mari varietti de tipuri tisulare. Microscopic, se identiIic
elemente derivate din toate cele trei Ioite embrionare.
La nivelul teratomului matur se pot produce transIormri maligne, cel
mai Irecvent carcinom scuamocelular.
Teratomul cu (esuturi imature (malign) constituie 1 din
teratoame si este mai Irecvent la Iete tinere. Este o tumor malign, solid
(poate Ii si cu aspect microchistic sau chistic), compus dintr-un amestec de
tesuturi embrionare si de tip adult. Riscul de diseminare este apreciat n raport
cu gradul histologic al tumorii, bazat pe proportia de tesut neuroepitelial de tip
embrionar n tumor.
Tumora sacului yolk (sinusului endodermic)
Este o tumor rar, cu malignitate nalt, diagnosticat la vrste sub 30
de ani. Tumorile cresc rapid la dimensiuni mari si prezint arii de necroz.
Microscopic, se caracterizeaz prin structuri asemntoare glomerulilor,
compuse dintr-un vas central nconjurat de celule germinale situate ntr-un
spatiu tapetat la rndul su, de celule germinale (corpi Schiller-Duval). Celulele
tumorale secret fetoprotein care este detectabil n ser ca marker tumoral.
Carcinomul embrionar aIecteaz deasemenea vrstele tinere. Este o
tumor care atinge dimensiuni mari, cu o supraIat neted si cu arii de necroz
si hemoragie pe sectiune. Microscopic este asemntoare cu tumora omolog
testicular, Iiind compus din plaje sau cuiburi de celule primitive mari. Uneori
se identiIic celule multinucleate sincitiumtroIoblast-like care contin
gonadotroIin chorionic.
Choriocarcinomul este ca si tumora sacului Yolk, o tumor rar a
celulelor germinale, cu diIerentiere extraembrionar. De cele mai multe ori este
asociat cu alte Iorme tumorale. Histologic, este identic cu tumorile placentare,
172
Iind compus din troIoblast malign care secret gonadotroIin chorionic
uman, utilizat ca marker tumoral.
> Tumori derivate din stroma cordoanelor sexuale
Sunt tumori compuse dintr-o varietate de celule care pot da nastere la
neoplasme (celule tecale, celule granuloase, celule Sertoli, celule din hil-
Leydig) si Iibroblaste de origine stromal, Iie singure, Iie n diIerite combinatii.
Provin din celulele stromale ale ovarului. Tumorile pot avea activitate endocrin
Ieminizant sau masculinizant.
Tumora cu celule granuloase este astIel denumit deoarece prezint
diIerentiere spre celulele granuloase. Originea lor este nc dezbtut: ar putea
proveni din celulele granuloase ale Ioliculilor sau din stroma ovarian
specializat. Este o tumor nodular voluminoas, ncapsulat, unilateral, de
culoare galben, cu zone de necroz si hemoragie. Celulele granuloase
proliIerate au dispozitie divers: microIolicular, macroIolicular, trabecular,
diIuz. Caracteristice sunt spatiile microchistice care contin un material acidoIil
rezultat din degradarea celulelor (denumite corpi Call-Exner).
Prognosticul este n general bun; tumora are o malignitate local, avnd
tendint la recidiv. Factorii deprognostic sunt stadiul clinic, dimensiunile
tumorii, prezenta rupturii tumorale si atipiile nucleare. Este asociat cu productie
de estrogeni care pot determina hiperplazii sau carcinoame endometriale; cnd se
dezvolt prepubertar, determin pubertate precoce. Rar, poate Ii surs de
androgeni.
Tecomul (fibro-tecomul) se dezvolt la vrsta adult (Irecvent dup
menopauz) si este productoare de estrogeni (mai rar androgeni). Clinic
determin pubertate precoce, meno-metroragii. Const ntr-o proliIerare de
celule tecale (celule ncrcate cu lipide, cu aspect hialinizat) si Iibroblaste
(celule IuziIorme). Macroscopic, are dimensiuni variabile, este ncapsulat si
galben pe supraIata de sectiune (spre deosebire de Iibrom). Tumora este
benign. n special la Iemei n postmenopauz, poate Ii asociat cu hiperplazie
stromal. Fibromul este o tumor ovarian comun, de obicei unilateral,
solid, Ierm, de culoare alb. Poate ajunge la dimensiuni mari si nu are
activitate endocrin. Microscopic este alctuit din celule stromale IuziIorme,
cu dispozitie storiIorm.n evolutie determin ascit si hidrotorax unilateral
(mai Irevent drept) sau bilateral (sindrom Meigs). ndeprtarea tumorii
determin retrocedarea acestor maniIestri.
Tumorile cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame) sunt tumori
rare, mai Irecvente la 20-30 ani. Se pot asocia Iie cu secretie de androgeni
(virilism), Iie de estrogeni. Tumorile pot bloca dezvoltarea sexual Ieminin la
copii, iar la vrsta adult pot determina deIeminizare maniIestat prin atroIie
mamar, amenore, sterilitate, cderea prului. Macroscopic au dimensiuni mari,
sunt circumscrise, glbui pe supraIata de sectiune. Microscopic, se aseamn cu
tumora cu celule Sertoli testicular. Celulele Leydig pot Ii identiIicate prin
prezenta cristalelor Reinke n citoplasm. Tumora poate Ii bine diIerentiat
(aspect tubular), moderat diIerentiat (caracterizat histologic prin celule
173
Leydig si doar limite de tubi embrionari) sau putin diIerentiat (aspect
sarcomatos).
Tumora cu celule lipidice (tumora cu celule din hil sau cu celule
Leydig pure) este n general o tumor benign, dar uneori poate Ii malign,
care deriv din aceste celule. Poate avea activitate androgenic (determinnd
virilizare) sau mai rar, estrogenic. Macroscopic, este unilocular, lobulat, de
consistent moale si culoare galben. Microscopic, const ntr-o proliIerare de
celule cubice sau poliedrice cu nuclei rotunzi si citoplasm abundent,
eozinoIil, granular sau vacuolizat, deseori pozitiv la coloratiile speciIice
pentru lipide. Aceste tumori pot proveni din oricare din celulele secretoare de
hormoni steroizi: celule tecale sau stromale, celule Leydig (din hil) si celule de
tip corticosuprarenalian. Uneori celulele contin cristale Reinke, dovad a
originii n celulele Leydig.
> Tumori metastatice
Metastazele n ovar sunt obisnuit bilaterale si au originea mai Irecvent
la nivelul stomacului (tumora Krukenberg), colonului, glandei mamare, tractului
genital, pulmonului, pielii. Tumora Krukenberg, metastaz de la un carcinom cu
celule n inel cu pecete este n mod obisnuit, bilateral.

11.7. PATOLOGIA SARCINII

11.7.1. Inflama(ii placentare
InIlamatiile placentare pot Ii de mai multe tipuri:
Placentite (Vilite)
Chorioamniotite (inflama(ii ale mebranelor fetale)
- Funisite (inflama(ii ale cordonului ombilical)
InIectia se poate produce pe cale ascendent (prin canalul genital) sau
descendent (hematogen, transplacentar).
Cel mai Irecvent, inIectia este ascendent este de cauz bacterian,
corelat cu prematuritatea si strile septice n primele dou zile de viat. Pot Ii
implicate si alti agenti de la nivel vaginal (virusul herpetic, candida albicans).
Membranele se vor rupe prematur, permitnd ptrunderea microorganismelor.
Lichidul amniotic devine tulbure, purulent. Chorio-amniosul este inIiltrat cu
neutroIile, edematiat, cu vase congestive. Deseori se produce si inIlamatia
vaselor cordonului ombilical, iar extensia n spatiul vilozitar poate determina
tromboze septice interviloase.
Cnd nsmntarea este hematogen, germenii ajung direct la placent,
cel mai Irecvent Iiind aIectate vilozittile (vilit). n aceast situatie inIectia
poate Ii produs de toxoplasma sau virusuri (rubeolic, cytomegalovirus,
herpetic), uneori siIilis, tuberculoz, listerioz.

11.7.2. Sarcina ectopic
Sarcina ectopic este deIinit ca implantarea oului Iertilizat n aIara
uterului. Localizrile sunt:
174
- trompe uterine (90 din cazuri);
- ovare;
- cavitatea abdominal;
- portiunea intrauterin a trompelor (sarcina cornual);
Factorul Iavorizant cel mai important este boala pelvin inIlamatorie, cu
salpingit cronic. Alti Iactori de risc sunt:
- aderentele peritubare din inIlamatii apendiculare;
- endometrioza;
- leiomioamele;
- interventiile chirurgicale n antecedente;
- dispozitivele anticonceptionale intrauterine.
Morfopatologie
n sarcina tubar, dezlipirea partial a placentei determin
hematosalpinx, Ir o asociere cu ruptur tubar. Majoritatea sarcinilor tubare
evolueaz 6-12 sptmni, dezvoltarea troIoblastului destinde si inIiltreaz
peretele tubar subtire, producnd ruperea trompei si hemoperitoneu. Mai rar, se
poate produce involutia sarcinii, cu rezorbtie spontan, sau expulzia n cavitatea
abdominal, eventual urmat de reimplantare (avort tubar). Complicatiile
sarcinii tubare reprezint o urgent chirurgical si pot s apar precoce, Iemeia
necunoscnd c este gravid. Cnd sarcina evolueaz cteva sptmni,
endometrul suIer transIormare decidual, dar un eventual chiuretaj nu
evidentiaz si prezenta vilozittilor.

11.7.3. Avortul
Avortul este deIinit ca eliminarea produsului de conceptie nainte
ca acesta s Iie viabil (nainte de 28 de sptmni). Avortul poate Ii
spontan sau provocat.
Avortul spontan poate avea cauze diIerite:
- inIectii (rubeol, Campvlobacter, Listeria, siIilis, toxoplasmoz,
citomegalovirus);
- Iactori mecanici care mpiedec dezvoltarea sarcinii (leiomiomul
uterin, incompetenta cervical);
- endocrinopatii;
- cauze imune (boli autoimune, incompatibilitti de grup sanguin);
- anomalii cromozomiale mostenite.
Diagnosticul de avort este stabilit prin examinarea microscopic a
produsului de chiuretaj uterin si evidentierea prtilor Ietale, a vilozittilor
choriale sau celulelor troIoblastice (portiunea Ietal a placentei) si a
transIormrii deciduale a endometrului (portiunea matern a placentei).
Prezenta doar a transIormrii deciduale este sugestiv dar nu de
diagnostic pentru avort, deoarece poate apare si ntr-o sarcin ectopic. O
transIormare predecuidual este determinat si de inIluentele
progestinice.
175
11.7.4. Boala trofoblastului gesta(ional
Boala troIoblastului gestational cuprinde mola hidatiIorm, mola
invaziv si choriocarcinomul gestational.
Mola hidatiform
Mola hidatiIorm este o tumor benign, caracterizat prin
transIormarea chistic a vilozittilor placentare si variate grade de proliIerare
troIoblastic. Este asociat cu productie crescut de gonadotroIin chorionic
uman (hCG). Este de dou tipuri: complet si partial.
n mola complet troIoblastul proliIereaz diIuz si toate vilozittile
choriale sunt chistice. Majoritatea cazurilor au un kariotip diploid 46.XX
rezultnd prin Iertilizarea unui ovul care a pierdut cromozomii, de ctre un
singur spermatozoid (toti cromozomii sunt paterni, Ienomen numit
androgenez). O minoritate de cazuri sunt consecinta Iertilizrii ovulului lipsit
de cromozomi de ctre doi spermatozoizi (46.XX si 46.XY). Mola complet nu
prezint prti Ietale deoarece embrionul nu se dezvolt.
Mola partial (15 30 din mole) prezint o parte din vilozitti cu
aspect chistic, n timp ce altele sunt normale, iar proliIerarea troIoblastic este
Iocal. Ea rezult prin Iertilizarea ovulului prin unul sau doi spermatozoizi,
kariotipul Iiind triploid (ex. 69.XXY) sau tetraploid (92.XXXY). n mola
partial, embrionul este viabil cteva sptmni.
Clinic, pacientele se prezint cu hemoragii si n mod caracteristic, uterul
are dimensiuni mai mari dect vrsta corespunztoare a sarcinii (cu exceptia
molei partiale n care dimensiunile uterine nu sunt modiIicate semniIicativ).
Nivelele serice de hCG continu s creasc si dup sptmna 14 de sarcin (n
sarcinile normale, ele suIer o scdere).
Morfopatologie
n mola complet, cavitatea uterin este plin cu o mas de vilozitti
chistice, translucide, cu aspect de ,ciorchine de strugure si nu se identiIic
embrion, cordon ombilical sau membrane. n mola partial sunt evidente si
prti Ietale, iar o parte din vilozitti nu sunt dilatate. Mai rar, mola poate Ii
localizat la nivelul unei sarcini extrauterine.
Microscopic, vilozittile chistice prezint un ax edematos, avascular,
tapetat de citotroIoblast si sincitiotroIoblast care pot Ii hiperplaziate.
Tratamentul const n evacuarea molei prin chiuretaj. Desi majoritatea
cazurilor sunt benigne, 10 se pot transIorma n mol invaziv si 2,5 n
choriocarcinom. Deoarece aspectele microscopice nu sunt predictibile pentru
evolutie, este deosebit de important urmrirea cazului prin monitorizarea
nivelelor de HCG.
Prezenta vilozittilor sau a troIoblastului atipic dup evacuarea molei
indic o boal troIoblastic persistent.
Mola invaziv (chorioadenoma destruens)
Mola invaziv este distructiv local prin inIiltrarea miometrului si
uneori chiar perIorarea peretelui uterin, cu invazie parametrial si a vaselor
sanguine. Vilozittile pot Ii circulate la distant n pulmon sau creier, unde ns,
176
nu se dezvolt ca metastazele reale, putnd chiar regresa Ir tratament. Desi
este o tumor benign, ruptura peretelui uterin poate determina hemoragii grave.
Mola invaziv este sensibil la chimioterapie.
Choriocarcinomul
Choriocarcinomul este o tumor rar, compus din troIoblast malign. Se
localizeaz la nivel uterin sau extrauterin, pe sarcini ectopice. 50 din cazuri
sunt precedate de mol, 25 de avort, 22 de sarcin normal si 3 de sarcin
ectopic. Se asociaz cu niveluri crescute de HCG.
Desi se dezvolt, invadeaz si metastazeaz Ioarte rapid, prognosticul
este Iavorabil, deoarece att tumora primar, ct si metastazele rspund Ioarte
bine la chimioterapie.
Morfopatologie
Macroscopic, tesutul tumoral Iormeaz noduli de consistent moale,
alb-glbui sau hemoragici care umplu cavitatea uterin si invadeaz peretele.
Microscopic se identiIic un amestec de citotroIoblast si
sincitiotroIoblast malign (aspect dimorIic plexiIorm) si invazie vascular.
Vilozittile sunt absente (prezenta lor anuleaz diagnosticul de choriocarcinom,
chiar dac se identiIic troIoblast atipic).
Metastazele se produc precoce, cu predilectie n pulmon, vagin, creier,
Iicat, rinichi, intestin.
Stadializare
- Stadiul I: tumor limitat la uter;
- Stadiul II: extindere n aIara uterului, dar limitat la organele genitale;
- Stadiul III: metastaze pulmonare cu sau Ir aIectarea organelor genitale;
- Stadiul IV: metastaze n alte localizri.
Tratamentul depinde de tipul si stadiul tumorii: evacuare uterin,
histerectomie, chimioterapie. Majoritatea pacientelor nu necesit histerectomie.
Deseori, dup chimioterapie combinat (methotrexat, actynomicin D,
clorambucil) pacientele se vindec (chiar si n prezenta metastazelor) si pot avea
sarcini cu nasteri subsecvente normale.

11.7.5. Inser(iile anormale ale placentei
Dezvoltarea placentei este dependent de locul si proIunzimea
implantrii oului la nivel endometrial (n mod normal, n zona mijlocie a
portiunii Iunctionale a peretilor anterior sau posterior).
Dac nidarea se realizeaz ntr-o zon n care decidua nu se dezvolt
normal, poate rezulta o placenta accreta. Aceasta se caracterieaz prin vilozitti
placentare care ptrund n miometru. Placenta accreta se asociaz cu risc de
hemoragii ante-partum. Cnd vilozittile ptrund adnc n miopmetru, se
utilizezaz termenul de placenta increta, iar dac ajung pn la supraIata
seroas, placenta percreta.
Cnd supraIata Ietal a placentei este mai mic dect cea matern
(atasat la decidu), limita ntre membrana corionic extraviloas si vilozittile
177
coriale nu se mai gseste la marginea placentei. Aceast limit poate Ii plat
(placenta circum-marginat) sau relieIat (placenta circumvalat).
Placenta praevia semniIic o insertie a placentei la nivelul segmentului
uterin inIerior. Aceasta poate determina hemoragii ante-partum si post-partum
sau constituie un obstacol n cursul travaliului. Placenta praevia are patru grade:
- gradul I: marginea placentei ajunge la segmentul inIerior, dar nu la oriIiciul
intern al canalului genital;
- gradul II: placenta ocup segmentul inIerior si atinge, dar nu
obstructioneaz oriIiciul intern;
- gradul III: placenta acoper partial oriIiciul intern;
- gradul IV: placenta acoper complet oriIiciul intern.
































178
PATOLOGA GLANDE MAMARE PATOLOGA GLANDE MAMARE PATOLOGA GLANDE MAMARE PATOLOGA GLANDE MAMARE



12.1. UNITATEA TERMINAL DUCTO-LOBULAR
(UDLT)

Glanda mamar este o gland sudoripar modiIicat. Unitatea morIo-
Iunctional a glandei mamare este reprezentat de o structur ramiIicat compus
din dou prti: unitatea ducto-lobular si sistemul ductelor mari. TDLU este
portiunea secretorie, Iormat din lobulul mamar si ductul terminal. Ductul terminal
se continu cu ductul subsegmentar, apoi cu ductul segmentar si canalele colectoare
(canale galactoIore) care se deschid la nivelul mamelonului. ntre canalele
colectoare si cele segmentare exist o dilatatie denumit sinus lactiIer (Iig. 12.1).



















Fig. 12.1. Unitatea ducto-lobular terminal (UDLT)
(DTE: ducte terminale extralobulare; DTI: ducte terminale intralobulare)

Unitatea ducto-lobular terminal reprezint punctul de origine al
transIormrii Iibro-chistice ca si al majorittii carcinoamelor, n timp ce
ductele mari sunt sediul papiloamelor solitare, a ectaziei mamare si a
unor tipuri rare de carcinoame ductale.


12
179
12.2. INFLAMATII

InIlamatiile glandei mamare sunt denumite mastite.

12.2.1. Mastitele acute
Mastitele acute reprezint aproape ntotdeauna o complicatie care apare
n cursul lactatiei, poarta de intrare a germenilor microbieni (cel mai Irecvent
Staph. aureus, mai rar Streptococcus) Iiind escoriatiile si Iisurile care apar la
nivelul mamelonului (din acest motiv este denumit mastit puerperal). Glanda
mamar se edematiaz, este congestionat si dureroas. Microscopic, inIiltratul
diIuz cu polimorIonucleare neutroIile (n inIectia streptococic) poate distruge
canalele, lobulii si stroma din jur. Cnd etiologia este staIilococic, exist
tendinta de localizare a inIlamatiei purulente si de Iormare a unuia sau mai
multor abcese. Fibroza care nlocuieste ariile mamare distruse inIlamator, poate
determina aspecte care s preteze la conIuzie cu tumori maligne (arie indurat,
retractia tegumentelor si a mamelonului).

12.2.2. Mastitele cronice
InIlamatiile cronice mamare au obisnuit aspect granulomatos si sunt
secundare altor boli sistemice (tuberculoz, sarcoidoz, granulomatoz
Wegener).
Mastita periductal
Microscopic, aspectul dominant este extinderea n proIunzime a
epiteliului scuamos keratinizat prin oriIiciile canalelor mamelonare,
determinnd blocarea si eventual ruperea acestora. Prezenta keratinei va antrena
o reactie inIlamatorie cronic granulomatoas n tesutul periductal, cu Iormare
de abcese cronice si Irecvent Iistule. Deseori se produc inIectii bacteriene
secundare. Majoritatea pacientelor sunt Iumtoare, sugernd o relatie
patogenic.
Ectazia ductal
Ectazia ductal este mai Irecvent n postmenopauz, la Iemei
multipare. Pacientele prezint o mas periareolar imprecis delimitat si secretie
mamelonar dens. Leziunea se caracterizeaz prin dilatarea canalelor
colectoare din regiunea subareolar, cu Iibroz si inIlamatie cronic
granulomatoas periductal, uneori cu numeroase plasmocite. n lumen se
gseste un material amorI, necrotic, alctuit n special din macroIage ncrcate
cu lipide. Epiteliul canalelor dilatate este necrozat sau atroIiat.
Fibroza poate determina si n aceste cazuri aspecte care pot Ii
conIundate clinic cu carcinomul.
Necroza (esutului adipos
Necroza adipoas apare n arii localizate, ca urmare a traumatismelor,
interventiilor chirurgicale sau iradierii. Clinic, se produc mase tumorale care pot
Ii conIundate cu tumori maligne. Microscopic, se caracterizeaz prin
citosteatonecroz, inIlamatie cronic si macroIage ncrcate cu lipide. Tardiv,
180
aria de necroz poate s dispar Iiind nlocuit de reactia inIlamatorie de corp
strin, uneori cu depuneri de sruri de calciu si hemosiderin, iar n Iinal prin
Iibroz sau Iormarea unui chist cu pereti Iibrosi.

12.3. TRANSFORMAREA FIBRO-CHISTIC

Acest complex lezional a Iost denumit anterior ,boal Iibro-chistic,
sau ,mastopatie Iibro-chistic, dar terminologia a Iost schimbat deoarece
reprezint o modiIicare deseori identiIicat n populatia Ieminin, n majoritatea
cazurilor, Ir risc de transIormare malign, iar etichetarea anterioar creea o
stare de anxietate pacientei. Este Irecvent nainte de menopauz. La baza
transIormrii Iibro-chistice st un dezechilibru hormonal caracterizat prin
hiperestrogenie.
Morfopatologie
TransIormarea Iibro-chistic se caracterizeaz prin trei aspecte asociate:
Chisturi, de obicei multiIocale, bilaterale. Zona mamar aIectat are
o consistent crescut si este nodularizat la palpare. Aparitia chisturilor este
determinat de ectazia canalelor galactoIore. Prin calciIicarea produsilor de
secretie, apar microcalciIicri caracteristice, vizibile pe mamograIie. Deseori,
epiteliul care cptuseste chisturile suIer metaplazie apocrin (celule cu nuclei
picnotici, citoplasm eozinoIil, granular).
Fibroz stromal, care rezult din reactia inIlamatorie cronic, la
secretia eliminat n tesutul din jur prin ruperea chisturilor.
Adenoz, deIinit prin cresterea numrului de unitti acinare pe
lobul.
n absen(a modificrilor proliferative, aceste leziuni nu implic un
risc crescut de transformare malign.
Leziunile proliIerative mamare cu risc crescut de dezvoltare a
carcinomului sunt reprezentate de:
Hiperplazia epitelial moderat sau florid cu sau fr atipii. n
mod normal, canalele galactoIore sunt tapetate de un epiteliu bi-stratiIicat
(celule epiteliale si mioepiteliale). Dac epiteliul prezint un numr de peste 4
straturi celulare, riscul de transIormare malign creste de 1,5-2 ori. Dac se
asociaz si atipii celulare (hiperplazie atipic ductal sau lobular) riscul creste
de 5 ori. Hiperplazia atipic este diIicil de diIerentiat de un carcinom in situ
ductal sau lobular. Heterogenitatea celular si interesarea partial a ductelor,
respectiv a acinilor ntr-un lobul, sunt elemente utile pentru diagnosticul
diIerential cu CIS ductal sau lobular. CIS prezint un risc de evolutie spre
carcinom invaziv de 8-10 ori mai mare.
Adenosis sclerozant. Termenul semniIic un numr crescut de acini
distorsionati si comprimati (uneori Iibroza stromal comprim lumenul ductelor
care iau aspect de cordoane; acest aspect poate Ii conIundat microscopic cu un
carcinom). Aceast leziune atrage un risc usor crescut de transIormare malign
(de 1,5-2 ori).
181
Papiloamele ductelor mici, semniIic si ele un risc usor crescut. Se
dezvolt proIund si deseori sunt asociate cu alte leziuni proliIerative. Nu au o
simptomatologie clinic. Histopatologic, sunt caracterizate prin axe
conjunctivo-vasculare tapetate de epiteliu bistratiIicat normal sau hiperplaziat.
Cnd sunt prezente atipii celulare, distinctia de un carcinom papilar intraductal
poate Ii diIicil.
Dac la aceste aspecte morIologice se adug si un istoric Iamilial de
cancer mamar, riscul poate Ii de 10 ori mai mare dect la populatia general.

12.4. TUMORILE BENIGNE ALE GLANDEI MAMARE

12.4.1. Tumori benigne

Fibroadenomul se dezvolt la vrste tinere (25-30 de ani) si este cea
mai Irevent tumor mamar benign. Tumora este compus att din elemente
epiteliale, ct si conjunctive. Originea, dovedit prin studii citogenetice, este
stromal. Tumora se dezvolt n conditii de hiperestrogenie. Are tendinta de a se
mri n timpul sarcinii si de a se reduce progresiv, odat cu vrsta.
Morfopatologie
Macroscopic, este o tumor nodular, bine delimitat si ncapsulat, cu
dimensiuni variabile, solid. Este mai Irecvent solitar, dar poate Ii multipl si
uneori bilateral. Pe supraIata de sectiune este de culoare albicioas, cu aspect
Iasciculat si spatii sub Iorm de Iante.
Microscopic, este alctuit din strom Iibroblastic si spatii glandulare
tapetate de epiteliu normal, bistratiIicat. Acestea pot Ii uneori dilatate chistic sau
comprimate, cu aspect de Iante. Este de dou tipuri histologice: intracanalicular
(denumire gresit n sensul c tumora nu se ezvolt n interiorul unui canalicul)
si pericanalicular, n raport cu dezvoltarea stromei care poate lsa deschise
structurile glandulare (n primul caz), sau acestea devin tasate (n al doilea caz).
Frecvent, cele dou tipuri sunt identiIicate n aceeasi tumor.
TransIormarea malign este extrem de rar (0,1 din cazuri) si de
obicei este de tip CIS.
Adenomul, poate Ii de mai multe tipuri:
- adenom tubular, tumor solitar, bine circumscris, alctuit dintr-o proliIerare
de ducte mici si o strom redus. Se dezvolt la Iete tinere;
- adenom de lactatie, care apare n timpul sarcinii sau postpartum. n realitate,
leziunea este un Iocar de hiperplazie epitelial. Microscopic, este alctuit din
glande proliIerate tapetate de epiteliu cubic;
- adenom apocrin, denumit astIel deoarece este o Iorm de adenom compus din
celule apocrine.
Papilomul intraductal (localizat n ducte mari) const n proliIerarea
epiteliului ductal sustinut de axe conjunctivo-vasculare. Vrsta medie de
aparitie este de 48 de ani. Este localizat ntr-un canal dilatat, n regiunea
mamelonului. Se poate maniIesta prin secretie mamar sanguinolent n
182
prezenta unei mase tumorale subareolare. Rareori are dimensiuni mai mari de 3
cm (aspect important pentru diagnosticul diIerential cu un carcinom papilar). n
1/13 cazuri se poate dezvolta un carcinom. Tratamentul const n excizie local.
Adenomul mamelonului apare la 40-50 de ani. La nivelul
mamelonului pot s se produc eroziuni care s conduc la conIuzia cu o boal
Paget. Microscopic const ntr-o proliIerare cu caracter papilomatos a
elementelor ductale si o strom conjunctiv dens.

12.5. TUMORILE MALIGNE ALE GLANDEI MAMARE

12.5.1. Carcinomul mamar
Carcinomul mamar reprezint cea mai Irecvent tumor malign
la Iemei si principala cauz de deces prin tumor.
MorIopatologic, 80 din tumorile maligne ale glandei mamare au
originea n epiteliul ductal, Iiind deci adenocarcinoame. Alte tumori sunt mai
rare (ex. sarcoame).
Clasificare histologic
I. Carcinom ductal in situ (CIS) de tip comedo si non-comedo (papilar,
micropapilar, cribriIorm); boala Paget a mamelonului;
inIiltrativ Ir aspecte speciIice (cel mai Irecvent) sau
variante: medular, coloid, papilar.
II. Carcinom lobular in situ (CIS);
inIiltrativ.
Factori de risc:
- vrsta peste 40 ani;
- istoricul Iamilial (genele BRCA1 si BRCA2 sunt responsabile de 2/3 din
cazurile de carcinom Iamilial);
- nuliparitatea, vrsta naintat la prima sarcin (n relatie cu hiperestrogenia);
- cancer anterior n glanda mamar controlateral;
- istoric de leziuni mamare proliIerative;
- mediul hormonal (hiperestrogenia de cauz endogen sau exogen).
Factori de prognostic nefavorabil:
- diagnosticul tardiv;
- dimensiunile tumorale peste 2 cm diametru;
- gradul microscopic nalt;
- indexul de proliIerare celular;
- densitatea microvascularizatiei;
- emboli tumorali n vasele limIatice si sanguine;
- metastaze n peste 4 ganglioni axilari;
- metastazele viscerale (pulmon, Iicat, os creier);
- invazia cutanat si a mamelonului;
- vrsta tnr;
- sarcina;
- absenta receptorilor celulari pentru estrogeni si progesteron.
183
Unele tipuri histologice (medular, papilar, coloid) au un prognostic mai
bun. Evolutia depinde si de rezistenta gazdei.

Aspect clinic
Clinic, tumorile invazive se asociaz cu:
- mas tumoral palpabil, aderent la planurile proIunde si superIiciale;
- dureri;
- semne cutanate: piele n ,coaj de portocal, imposibilitatea eIecturii
pliului, retractia mamelonului;
- eventual ganglioni axilari palpabili.
Localizarea cea mai Irecvent este n glanda mamar stng, n
cadranul supero-extern.
Tipuri histologice
> Carcinomul ductal
Carcinomul ductal in situ (CIS) se caracterizeaz microscopic prin
proliIerare de celule epiteliale atipice numai n interiorul ductului, Ir
depsirea membranei bazale. n 20-25 din cazuri tumora progreseaz si
devine invaziv. Prin utilizarea mamograIei ca metod de screening, a crescut n
ultimii ani numrul cazurilor diagnosticate n acest stadiu. Histopatologic, poate
Ii de tip comedocarcinom sau non-comedo (solid, cribriIorm, papilar si
micropapilar) Tipul comedo se particularizeaz prin arii de celule cu atipii nalte
si necroze centrale care se calciIic (devin vizibile mamograIic). n jurul
ductului se produce Iibroz si inIiltrat inIlmator. n carcinoamele non-comedo,
celulele maligne prezint grade variate de atipie, au aspect monomorI si
proliIereaz cu aspect arhitectural diIerit. n carcinomul in situ, spre deosebire
de hiperplazia atipic, celulele mioepiteliale sunt absente.
Boala Paget se prezint clinic ca o eczem sau escoriatie n regiunea
areolar si a mamelonului, Ir tendint de vindecare. Se asociaz cu carcinom
intraductal (CIS) - Iind o Iorm de carcinom intraductal extins la pielea
mamelonului si areol. n 50-60 din cazuri ns, se palpeaz o mas tumoral
subjacent, semn de carcinom inIiltrativ. Microscopic, n grosime epidermului
se evidentiaz celule cu nuclei mari, cu nucleoli evidenti si citoplasm
abundent eozinoIil, PAS pozitiv (celule Paget). Prognosticul depinde de
gradul de extindere al carcinomului subjacent.
Carcinomul ductal invaziv fr aspecte specifice (tipul comun)
reprezint majoritatea cazurilor de carcinom mamar (70-80). n mod
caracteristic, celulele maligne antreneaz o reactie Iibroas stromal care
conIer tumorii o consistent dur (schir mamar). Celulele pot Iorma structuri
glandulare sau cordoane si invadeaz vasele limIatice si spatiile perineurale.
Tumora este aderent la planurile proIunde si superIiciale si determin retractia
mamelonului. Datorit invaziei limIaticelor cutanate, tegumentul suprajacent
are aspectul ,cojii de portocal. Pe supraIata de sectiune prezint striuri albe de
tesut elastotic si uneori calciIicri.


184
Variante de carcinom ductal invaziv:
- Carcinomul medular este o tumor circumscris, de consistent
moale, cenusie, cu arii de necroz si hemoragie. Microscopic, celulele atipice
sunt de talie mare si n mod caracteristic exist un inIiltrat cu limIocite n
strom. Tumora se dezvolt la vrste mai tinere, avnd o Irecvent crescut n
prezenta genei BRCA1. Prognosticul este mai bun dect pentru tipul comun.
- Carcinomul coloid are aspect gelatinos, este bine circumscris,
pretnd la conIuzie cu leziuni benigne. Microscopic, este caracterizat prin
grupuri de celule maligne care plutesc n mase de mucus. Apare la vrste mai
naintate, are un ritm lent de crestere, metastazele ganglionare sunt mai rare si
prognosticul mai bun..
- Carcinomul papilar este o Iorm rar, diIicil de diIerentiat uneori de
un papilom. Macroscopic, se prezint ca o mas papilar ntr-un duct.
Microscopic se identiIic atipii celulare si arii de necroz.
- Carcinomul tubular este de dimensiuni reduse, cu consistent dur.
Microscopic poate Ii conIundat cu o leziune benign datorit caracterului bine
diIerentiat al structurilor glandulare. Prognosticul este bun, metastazele
ganglionare aprnd la aproximativ 10 din cazuri.
- Carcinomul cribriform este o Iorm rar, cu prognostic Iavorabil.
- Carcinomul apocrin este extrem de rar si este compus din celule
epiteliale apocrine.
- Carcinomul juvenil (secretor) este identiIicat n special la copii. Este
un tip rar. Macroscopic este de dimensiuni mici, bine delimitat. Microscopic,
este compus din celule cu o citoplasm vacuolizat dispuse tubulo-alveolar sau
papilar. Prognosticul este Ioarte bun.
- Carcinoamele cu aspecte neuroendocrine se caracterizeaz
microscopic prin cuiburi de celule tumorale mici, separate printr-o strom
Iibroas. Celulele tumorale sunt argiroIile, dar nu si argentaIine.
- Carcinomul metaplazic, reprezint o variant de carcinom ductal n
care componenta predominant are alt aspect dect epitelial si glandular:
sarcomatoid, celule IuziIorme, celule gigante de tip osteoclastic, carcinom
scuamocelular.
- Carcinomul inflamator se caracterizeaz prin asocierea semnelor
clinice de inIlamatie. Glanda mamar este congestionat, cald, cu tegumentele
edematiate. Uneori aspectul histologic este de carcinom nediIerentiat, asociat cu
permeatia extins a vaselor limIatice.
> Carcinomul lobular
Carcinomul lobular in situ este o Iorm rar, mai Irecvent la Iemei
n post-menopauz. n 70 din cazuri este multicentric, iar n 30-40 este
bilateral.Microscopic, lobulii sunt mriti, plini cu celule uniIorme mici sau
medii, cu nuclei normocromi rotunzi. 20-30 din cazuri vor evolua spre
carcinom invaziv, Iie lobular, Iie ductal.
Carcinomul lobular invaziv are aspecte macroscopice similare cu
alte Iorme. Microscopic, celulele maligne uniIorme, de talie mic, sunt dispuse
una dup alta (,n sir indian) ntr-o strom Iibroas. Frecvent este bilateral si
185
multiIocal. Comparativ cu alte tipuri, metastazeaz mai Irecvent n lichidul
ceIalo-rahidian, seroase, ovar, uter si mduva osoas. Majoritatea tumorilor
exprim receptori hormonali si au un prognostic mai bun dect carcinomul
ductal comun. n aIara acestiu tip (clasic), exist si alte variante:
- histiocitoid (celule cu citoplasm abundent, granular, spumoas care
proliIereaz diIuz);
- cu celule n ,inel cu pecete, aspect determinat de acumularea
intracitoplasmatic de mucine.
Stadializarea carcinomului mamar
Stadiul 0: CIS ductal sau lobular (supravietuire la 5 ani peste 90);
Stadiul I: tumor sub 2 cm, Ir metastaze ganglionare sau la distant
(supravietuire la 5 ani, 87);
Stadiul II: carcinom invaziv peste 2 cm, dar 5 cm, cu ganglioni axilari
invadati, dar mobili sau, carcinom invaziv~ 5 cm, Ir metastaze ganglionare
sau la distant;
Stadiul III: carcinom invaziv ~ 5 cm si metastaze ganglionare sau,
orice dimensiune tumoral asociat cu ganglioni axilari Iixati;
orice dimensiune tumoral asociat cu ganglioni mamari interni
invadati;
orice dimensiune tumoral asociat cu aIectarea pielii, muschiului
pectoral, peretelui toracic, edem, aspect inIlamator, cu metastaze la distant
absente.
(supravietuirea la 5 ani este de 46).
Stadiul IV: oricare din aspectele de mai sus asociat cu extensie la peretele
toracic sau tegumente sau cu metastaze la distant; supravietuirea la 5 ani este
de 13.
Carcinoamele mamare se extind prin invazie local direct si prin
metastazare pe cale limIatic si hematogen.
Invazia local presupune inIiltrarea din aproape n aproape a glandei
mamare, a mamelonului, tegumentelor, Iasciei, muschilor pectorali si a altor
structuri ale peretelui toracic.
n ordinea Irecventei, metastazele ganglionare se produc n ganglionii
axilari, apoi supraclaviculari si mamari interni.
Metastazele la distant se produc la nivelul scheletului, pulmonului si
pleurei, Iicatului, ovarului, glandelor suprarenale si sistemului nervos central

12.5.2. Tumori stromale
Tumora phyllodes
Este o tumor cu origine n stroma interlobular, mai Irecvent n jurul
vrstei de 60 de ani. De cele mai multe ori are o malignitate de grad redus,
caracterizat prin recidive locale, dar nu si capacitate metastazant. Foarte rar
poate Ii Iranc malign, cu metastaze pe cale hematogen (cvstosarcoma
phvllodes).
186
Macroscopic are dimensiuni diIerite, uneori putnd Ii gigant. Este
rotund, relativ bine circumscris, Ierm. SupraIata de sectiune este solid,
cenusie, cu spatii cu aspect de Iante si aspect crnos. Uneori poate Ii conIundat
cu un Iibroadenom. Microscopic, prezint elemente glandulare normale ntr-o
strom intens celularizat, cu celule IuziIorme atipice si numeroase mitoze.
Celulele stromale prezint receptori progesteronici, dar receptorii estrogenici
sunt absenti. Se deosebeste de Iibroadenom prin celularitatea nalt, rata
mitotic, pleomorIismul nuclear si aspectul inIiltrativ. Tumorile cu grad redus
sunt Ioarte asemntoare cu Iibroadenomul, iar cele cu grad nalt se aseamn
cu alte sarcoame.
n tumorile bine diIerentiate pot apare recidive locale, dar nu se produc
metastaze. Tumorile citologic maligne, prezint metastaze n 3-12 din cazuri,
n special n pulmon si os. Metastazele sunt compuse numai din elemente
stromale.
2. Angiosarcomul este o tumor rar, care apare la vrste tinere,
spontan sau dup radioterapie. Este un sarcom Ioarte agresiv. Macroscopic are
aspect spongios, hemoragic. Microscopic const ntr-o retea de canale vasculare
anastomozate, tapetate cu celule endoteliale pleomorIe, cu mitoze numeroase.
Prognosticul este neIavorabil.
Alte sarcoame pot Ii: rabdomiosarcom, liposarcom, leiomiosarcom,
condrosarcom, osteosarcom.

12.5.3. Metastazele n glanda mamar
Metastazele n glanda mamar sunt rare. Sursele cele mai Irecvente
sunt: melanomul, carcinomul pulmonar, ovarian, renal si gastric.

12.6. AFECTIUNILE GLANDEI MAMARE LA BRBAT

Ginecomastia const ntr-o hipertroIie si o hiperplazie att a
componentei epiteliale, ct si stromale, avnd drept rezultat mrirea de volum a
glandei mamare.
Etiologia este divers:
- cauze care determin un nivel ridicat al hormonilor estrogeni;
- cauze care determin un nivel redus al hormonilor androgeni;
- cauze care se asociaz cu ambele aspecte de mai sus.
nainte vrstei de 25 de ani, ginecomastia apare de obicei n contextul
modiIicrilor hormonale caracteristice puberttii. Dup aceast vrst, este n
relatie cu tumori secretoare de hormoni, cum sunt tumora testicular cu celule
Lexdig, tumori cu celule germinale secretoare de hCG, carcinom pulmonar.
Alte cauze pot Ii reprezentate de ciroz sau administrarea unor medicamente.
Frecvent, ginecomastia este idiopatic.
Macroscopic se prezint ca o mas elastic, bine circumscis, localizat
sub mamelon.
187
Microscopic, ductele prezint diIerite grade de hiperplazie epitelial si
sunt nconjurate de o strom abundent, tumeIiat, bogat n mucopolizaharide.
Carcinomul
Carcinomul de gland mamar la brbat este rar, dar exist regiuni unde
Irecventa este ridicat (ex. Egipt). Desi incomplet elucidat, se pare c exist o
relatie patogenic ntre ginecomastie sau cauzele care o determin si carcinom.
AstIel, ntr-un procent important de cazuri de carcinom, se identiIic si aspecte
caracteristice ginecomastiei, iar pacientii cu carcinom prostatic tratat cu
estrogeni, prezint risc de carcinom mamar.
Tumora aIecteaz vrste naintate, prezentndu-se clinic cu aspect
nodular si unori cu secretie mamelonar sanguinolent sa aIectare cutanat.
Aspectele morIologice macroscopice si microscopice sunt asemntoare
cu cele din carcinomul mamar la Iemei. Tumora poate Ii in situ sau invaziv si
poate prezenta toate tipurile histologice de la sexul Ieminin. Prognosticul este
dependent de gradul histologic si stadiul clinic.
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358