Inflamatia

Asist.Univ.Dr.
Beatrice Mahler
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 1
*
*I. Definiie
*II. Cauze
*III.Clasificare
*IV. Etape
*1. Etapa silenioas receptori clasificare, structur, mecanism,
*2. Etapa vascular subetape creterea permeabilitii vasculare
i rspunsul vaselor limfatice
*3. Etapa celular
*3.1. rolul leucocitelor n inflamaie
*3.2. mediatorii inflamatori
*3.3. etapa sistemic a inflamaiei
*4. Etapa de reparaie tisular

*
*o reacie nespecific de aprare a organismului i
esuturilor fa de stimuli nocivi care produc injurii
celulare letale i neletale.
*Rol
*limiteaz agresiunea,
*localiz agresiunea,
*elimin cauzele care au produs leziunea,
*repar leziunea.
*
a) microorganisme:
* bacterii,
* virusuri,
* ageni micotici
* parazitari;
b) leziuni tisulare cu formarea unor debride, produse de factori :
* mecanici (zdrobire, tiere, nepare),
* factori chimici (acizi, baze, toxine, enzime)
* factori fizici (temperaturi extreme, radiaii);
c) corpi strini
d) factori endogeni:
* celule tumorale moarte,
* reacii autoimune
* cristalele formate n organism (urai, oxalai i fosfai de calciu, colesterol).
* ischemie (Infarct miocardic)
PAPMs modele moleculare patogen asociate
TLR receptorii toll-like
DAMPs daune asociate modelelor moleculare
- Induc reacii inflamatorii care actioneaz asupra limf.T
- MAMPs microorganisme asociate , pot induce si ele rspunsuri proinflamatorii

PAMP-, DAMP- and MAMP-mediated activation of autoimmune responses., TLR-dependent T cell activation in autoimmunity,
Kingston H. G. Mills,Nature Reviews Immunology 11, 807-822 (December 2011)
*
*Inflamaie acut
*dureaz ore-zile,
*se caracterizeaz prin edem i migrarea
leucocitelor (neutrofilele) la locul agresiunii

*Inflamaie cronic
*Dureaz mai mult
*Migreaz limfocitele i macrofagele, prolifereaz
vasele de snge,apare fibroza local i distrucie
tisular

*
*Tipul de leucocite n focarul inflamator
depinde de tipul inflamaiei i natura
agentului inflamator,
*n inflamaia acut n primele 6 24 h,
predomin neutrofilele, care sunt
atrase de chemoatractani i
interacioneaz cu selectinele,
*n urmtoarele 24-48 apar monocitele,
care persist mai mult timp i
prolifereaz n esuturile inflamate,

*Excepie - infecia cu Pseudomonas
aeruginosa persist infiltratul
inflamator neutrofilic cteva zile,
ulterior apar limfocite i eozinofile,
*
*
* I) etapa silenioas fr manifectri clinice

* II) etapa vascular - vasodilataie local,

* III) etapa celular - acumularea infiltratului celular
inflamator, se suprapune cu etapa a 2-a,

*IV) etapa de reparaie tisular
*
*Agentul agresor atac esutul nediscriminator!
*Urmeaz recunoaterea receptorilor, care pot fi:
*receptori de semnalizare -TLR i receptorii cuplai la proteina G
*receptori secretani pentru citokine
*receptori de endocitare sau receptorii fagocitari

*acetia se gsesc pe toate celulele, cu excepia terminaiilor
nervoase.

*
*TLR peste 10 tipuri , intervin din etapa silenioas,
*Receptorii cuplai la proteina G
* se gsesc n neutrofile i macrofage
*Sunt activate de chemokine, peptide, lipide,C5a,
* induc migrarea leucocitelor prin snge i producerea de substane cu rol n
distrugerea microbilor
*
*Receptorii pentru opsonine sau receptori fagocitari
* intervin n fagocitoz
* Includ anticorpi, complementul si leptinele,
*Receptorii pentru citokine
* Cele mai importante citokine sunt INFgama, produs de limfocitele T natural kiler
* Are rol in activarea macrofagelor
*
Receptorii de semnalizare sunt:
*Transmembranari receptorii toll-like (TLR), se
gsesc pe toate membranele leucocitare, ale
mastocitelor, eritrocitelor, trombocitelor i pe ale
unor celule epiteliale.
*Citoplasmatici
*Detectez structuri non-self din interiorul celulei :
fragmente peptidice alterate, frag. ADN sau ARN
alterate,
*Declanaz cascada enzimatic i amplific
rspunsul,
*Informaia amplificat este preluat de factorii de
transcripie i se fixeaz pe regiunea promotorie a
unor gene, determinnd sinteza de proteine,

* Inflamaia
Etapa silenioas
Receptorii Toll-like
STRUCTUR TLR are trei segmente :
* Extracelular SEC cu un situs de legare
pentru particulele agresoare, care amplific
semnalul care vine de la acestea
*Transmembranar rol de fixare, de legtur,
*Intracelular
* face legtura cu enzimele din citosol pt. preluarea
semnalului;
*conine nite proteine adaptor, care realizeaz
selecia enzimatic,
*Aceste proteine stau sub form de dimeri, pe
membrana intern sunt n numr de 5; 4
stimulatoare i una blocant, fiecare protein
fixeaz mai multe enzime.
10/6/2014
Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 14
* Inflamaia
Etapa silenioas
*Cascada enzimatic de semnalizare
activeaz mai multe familii de factori de
transcripie,
*Factorii de transcripie sunt singurii
mesajeri care pot ptrunde n nucleu: NF-
kB, AP-1, IRF,
*acetia, se fixeaz pe regiunile
promotoare intr n nucleu i induc
citirea diverselor gene i amplific
rspunsunsul inflamator
*NF-kB- induc n celule din focarul
inflamator sinteza de citokine: IL1, IL
6,IL 12,
*AP1- sintetizeaz TNF alfa,
*IRF sintetizeaz - INF gama ,

* Inflamaia
Etapa silenioas
*TLR stimuleaz producerea de:
* mediatori inflamatori- histamin,
serotonin,
* enzime proteolitice,
* mastocite,
* cel. epiteliale
* macrofage
*Mastocitele
* primele cel. generatoare de mediatori
inflamatori,
* se activeaz i se degranuleaz cu
elibereaz de mediatorii preformai
(secundar) i mediatori neoformai :
metabolii ai acidului arahidonic, NO,
specii reactive de oxigen (SRO), factori
chemotactici i citokine,
* Inflamaia
Etapa silenioas
*Citokinele induc 3 tipuri de semnale:
*Autocrine ies n afara celulei care i-a
secretat, se leag de pe receptorii de
pe celula mam, stimuleaz din nou
celula,
*Paracrin acioneaz pe celulele din
vecintate,
*Endocrin acioneaz la distan n
sistemul circulator general, induc:
* sinteza hepatic de reactani de faz
acut,
*stim. sinteza de leucocite la nivelul
mduvei hematoformatoare
* n hipotalamus induc starea febril.
Apar dup agresiuni puternice!
*
*
*Modificri n fluxul sanguin - vasodilataie

*Modificarea permeabilitii vasculare -
migrarea neutrofilelor i acumulare de plasm i
proteine edem,

*Angiogeneza(proliferarea vascular) n etapa
reparatorie (apare i n inflam. cronic),

*
VASODILATAIA
*prima etap- vasodilataia
arteriolar,
*A 2-a etapa -extravazarea
proteinelor i plasmei prin
vasele dilatate
*A 3-a etapa - consecina
primelor 2 scade fluxul sang.,
crete numrul hematiilor i
vscozitatea sngelui - apare
eritmul (rubor)

1.
2 3
*

*Efecte vasodilataiei edemul (tumor), roeaa (rubor),
calor (caldura), dolor (durere)
*Mecanisme:
*Contracia celulelor endoteliale cu lrgirea spaiilor
interendoteliale
*Leziuni endoteliale
*Creterea transferului de proteine i ap prin celulele
endoteliale
I. Creterea permeabilitii vasculare - mecanisme
1. Contracia celulelor endoteliale cu lrgirea
spaiilor interendoteliale

- Dureaz f. puin minute! 15-30 min.
- Apare n venule,
- Indus de NO, histamin,bradikinin, leucotriene, substana P, ali
mediatori,
- n anumit leziuni latena de 2-12 h pn la declanare - arsuri solare,
radiaii, toxine bacteriene
I. Creterea permeabilitii vasculare-mecanisme
2.Leziuni endoteliale

Lez.endotelial
-apare n arteriole, capilare,
venule
- Apare dup arsuri, toxine
bacteriene,
- Aciune rapid,
- Persist ore, zile, pn cnd
vasele sunt trombozate sau
refcute
Leziuni endoteliale induse de
leucocite

- Apare n venule i capilare
pulmonare,
- Se asociaz stadiului final al
inflamatiei
- Persista zile,
I. Creterea permeabilitii vasculare -mecanisme
3. Creterea transferului de proteine i ap prin
celulele endoteliale

*Apare n venule,

*Crete numrul de canale
intercelulare, si expresia VEGF
(vascular endotelial grow
factor- factorul de cretere
vascular)
*
*Sist. limfatic particip n inflamaie
*Gg. limfatici sunt filtrul lichidului extracelular, avnd rol n
drenarea lichidului extracelular acumulat n exces,
*Sistemul limfatic din zona lezat se poate i el inflama :
*Limfangit
*Limfadenit
*Cauze bacterii vehiculate, creterea nr. de macrofage ,
neutrofile i limfocite,
*
*
*Reacia celular a inflamaiei acute const n acumularea
leucocitelor i macrofagelor n regiunea lezat.

Rspunsul celular al leucocitelor include:
*1. Marginaia leucocitar (pavimentarea)
*2. Diapedeza - traversarea pereilor capilarelor cu ieirea
leucocitelor n spaiul interstiial,
*3. Chemotactismul sau migrarea fagocitelor ctre focarul
inflamator
*4. Fagocitoza.

* arginaia leucocitar
*Leucocitele sunt atrase de factorii chemotactici i se
apropie de endoteliul capilarelor i venulelor.
*Chemotactismul leucocitelor crete sub influena IL1,
TNF, IFN , (substae produse n faza silenioas)

* Marginaia leucocitar
* Marginaia leucocitar este determinata de creterea adezivitatii leucocitelor la
celulelor endoteliale, care tapeteaz vasele.
* Acest proces este rezultatul producerii proteinelor de adeziune pe suprafaa celor
dou tipuri de celule.
* Endoteliul din regiunea inflamat este activat de ctre IL - 4 (eliberat de limfocitele
TH2) i exprim molecule de adeziune denumite selectine.
* Aceste molecule permit leucocitelor s ruleze (s se rostogoleasc) de-a lungul
endoteliului, activnd formarea de noi molecule de adeziune denumite integrine
(ICAM-1 i VCAM).
* Integrinele faciliteaz aderarea leucocitelor la peretele vascular - marginatia
leucocitar
*
*Selectinele
*L-selectine- selectine leucocitare
* se exprim pe suprafaa leucocitelor ( neutrofilelor i
monocitelor) ,
* interacioneaz cu endoteliile vasculare.
*prin domeniul lentinic, L-selectina se leag de contraliganzii
specifici ICAM1 ( intercellular adhesion molecule), cuplul
favorizeaz ataarea reversibil a leucocitelor la endoteliile
vasculare (fenomenul rolling)
Selectina L- rol de rolling
Selectina E i P rol de semnalizare i
ataare a leucocitelor la endoteliul
inflamat
*
*Selectinele
*E-selectine selectine endoteliale-
* se gsesc la suprafaa celulelor endoteliale active
* interacioneaz cu proteinele modificate de la suprafaa
monocitelor, neutrofilelor si limfocitelor T, det. aderarea lor.
*selectina E nu este o component permanent a membranei
celulare endoteliale, n repaus selectina E se gsete n
granulaiile celulare endoteliale Weibel-Palade, fiind expus
dup stimularea leucocitar,
inflamat
*
*Selectinele
*P-selectine selectine plachetare
*n repaus selectina P se gsete n granulaiile ale
plachetelor,
*dup activare sunt expuse pe membran i interacioneaz cu
proteinele modificate de la suprafaa monocitelor,
neutrofilelor si limfocitelor T,
inflamat
*
*Integrinele

*Rol
*aderarea leucocitelor la
endotelii vasculare fav.
Diapedeza,
*Aderarea leucocitelor la
proteinele matricei
extracelulare (fav. migrarea n
focarul inflamator)
*Captarea de ctre leucocite a
celulelor int sau a
particulelor strine

*
*Integrinele
*Structur
* glicoproteine formate din dou lanuri
transmembranare ( i ) cu structur
asemntoare, orientate spre exterior cu
gruparea amino i spre interior cu gruparea
carboxil,
*membrana cel. mparte integrinele n trei
segmente: extracelular, transmembranar,
intracelular.
*Sectorul extracelular are o structur
imunoglobulin-like, cu 2 bucle cu structur f.
variabil, poziionate simetric la nivelul
lanurilor i .
* n funcie de structura lanului integrinele
sunt: 1, 2 i 3.

*Integrinele 1
* sunt receptori leucocitari specifici pt. prot. matricei
extracelulare
*interacioneaz cu VCAM (Vascular cell adhesion protein 1)
de la suprafata endoteliului
*Rol :
*adeziunea leucocitelor
*locomoia leucocitelor spre focarul inflamator
*Se exprim trziu pe suprafaa leucocitelor sub influena
chemoatractanilor - numite antigene cu apariie
ntrziat VLA very late antigens-
*Angajaz legturi cu : structurile colagenice, fibronectina,
laminina,
*

*
*Integrinele 2
* interacioneaz cu ICAM 1 de la suprafaa endoteliului
* rol n adeziunea i migrarea leucocitelor
* n funie de tipul lanului alfa, mai variabil dect beta, din
structura beta integrinelor, acestea sunt de mai multe subtipuri:
*- a notate LFA- (lymphocyte function antigen)
* b notat CR 3 (complement receptors)
* c notata CR4

*CR3 i CR4 receptori implicai n captarea particulelor care au
fost opsonizate prin fraciunea C3b a complementului
*Integrinele 3
*Sunt implicate n fenomenul de fagocitoz,
*
* Procesul se produce de regul n venulele postcapilare,
* Chemokinele stimuleaz aderena leucocitar i diapedeza (conform gradientului de
concentraie), spre focarul inflamator, unde sunt produse,
* Moleculele de adeziune implicate n diapedez sunt: din familia imunoglobulinelor
PECAM 1(platlet endothelial cell adesion molecule) sau CD 31
* Dup traversarea endoteliului leucocitele pierd membrana bazal, probabil prin
sintez de colagen,
* Ajunse n spaiul interstiial ader prin intermediul integrinelor de matricea proteic
( prin receptorii CD44), i rmn acolo att ct este necesar.

*
*Migrarea leucocitelor conform gradientului leucocitar poart
numele de chemotactism,
*Substanele chemoatractante sunt exogene (bacterii, lipide) i
endogene (citokina IL8, complementul C5a, metaboliii acidului
arahidonic,leucotrienele B4 ),
*Chemoatractanii se fixeaz de receptorii leucocitari, prin
proteina G, i induc activarea leucocitar, cu creterea Ca
intracelular i activarea guanozin trifosfatului, care determin
polimerizarea actinei, cu emitere de pseudopode de ctre
leucocite,
*
*nglobarea i distrugerea
microorganismelor, celulelor moarte i
particulelor strine, ncepe cnd
fagocitele ajung n focarul inflamator.

*Procesul de fagocitoz implic 4 etape:
* (1) recunoaterea intei i aderarea
acesteia la fagocite,
*(2) endocitoza ( nglobarea sau ingestia),
*(3) fuziunea cu lizozomii n interiorul
fagocitelor,
*(4) distrugerea intei de ctre enzimele
lizozomale.
*
*Pe toata perioada procesului att
inta ct i enzimele digestive sunt
izolate n interiorul unor vezicule
nconjurate de o membran.
* n felul acesta fagocitele sunt
protejate de efectul distructiv al
microorganismelor int i al
propriilor enzime lizozomale.
*Eficacitatea fagocitozei crete
dac microbii sunt opsonizai, de
proteine specifice numite
opsonine, care au afinitate mare
pt. receptorii fagocitelor
*Opsoninele sunt: Ac IgG, fragmente
de complement C3b, lectine

*
*Multe fagocite pot ingloba bacterii care nu au fost acoperite cu o
opsonina, dar procesul este lent si ineficient.
*Opsoninele funcioneaz ca un adeziv ntre fagocite i celulele int
din cauza unor receptori specifici aflai pe membrana fagocitelor
care recunosc anumite situsuri de pe opsonine (receptori Fc pentru
Ac, receptori C3b pentru componenta C3b).
*Acetia permit fagocitului s se fixeze pe bacteria opsonizat printr-o
legatur foarte strns. Componenta C3b are o putere de opsonizare
mai mare decat anticorpii
*
Inglobarea - prin formarea unor mici pseudopode care se extind din
membrana fagocitelor si inconjoara microorganismul care a aderat de
membrana fagocitului formand o vacuola de fagocitoza denumita
fagozom.
Dupa formarea fagozomului, veziculele lizozomale ader i
fuzioneaz cu fagozomul n care i descarc coninutul,
rezultnd un fagolizozom.
Distrugerea bacteriei are loc in fagolizozom.
*
*Mieloperoxidaza omor bacteriile probabil prin
iodurare sau prin formarea de cloramine toxice
si aldehide la suprafata celulelor tinta.
*Fagocitoza implica producerea de radicali
liberi de oxigen -mecanismul de distrugere
dependent de O2- cu formarea de peroxidului
de hidrogen, ( cu ajutorul enzimei lizozomale -
mieloperoxidaz i a ionilor de hidrogen)

*
Fagocitele moarte din focarul inflamator se lizeaz i enzimele
din veziculele lor lizozomale sunt eliberate extracelular.
Aceste enzime proteolitice pot produce digestia esuturilor de
legatur determinnd distrucii tisulare n focarul inflamator.
n mod normal proteazele lizozomale eliberate din fagocitele
moarte sunt inhibate de ctre a1-antitripsina din plasma (o
protein sintetizat de ficat), care are rolul de a inhiba i a limita
efectele distructive ale enzimelor lizozomale.
*
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
*
*Surse - mastocitele tisulare, bazofile
*provine din decarboxilarea histidinei,
*ea se depoziteaz sub form de complexe, mpreun cu heparina sau
condroitin-sulfai,
*Aciune - prin intermediului receptorilor H1R, H2R, H3R
*Histamina pe receptorii H1R determin o aciune
proinflamatorie:
*vasodilataie,
*creterea permeabilitaii vasculare (n oc anafilactic!),
*bronhoconstricie i spasm bronic (n criza de astm bronic),
*efect chemotactic pentru eozinofile,
*
*Histamina care acioneaz pe receptorii H2R acioneaz mai trziu
controleaz eliberarea histaminei

Relaia histamin - durere
*Histamina stimuleaz fibrele C din structura terminaiilor nervoase
senzitive (fibrele C situate n esutul conjunctiv al peretelui vascular);
* stimularea fibrelor C induce eliberarea local de substan P, care
produce senzaia de durere, amplific i autontreine vasodilataia.
* Substana P stimuleaz mastocitele i bazofilele, care se activeaz,
elibereaz histamin i stimuleaz n continuare fibrele de tip C

*
*Surs mastocite i bazofile,
*Efect- mediat de receptorii serotoninergici
*determin:
* Crete permeabilitatea vascular,
* Crete contractilitatea muchilor netezi
* Efect dolorigen
*
*Heparin, controitinsulfat,
*Rol:
*mpacheteaz histamina n granule secretorii,
*Stabilizeaz proteazele mastocitare,
*
*Sunt descrcate de toate celulele agresate,
*Proteaze - triptaza, chemotripsina, tripsina, elastaza,
carboxipeptidaza,
*proteazele:
*acioneaz pe receptorii activatori de proteaze = PAR
*efect proteolitic pe structurile bacteriene i virale,
*efect proteolitic pe structurile proprii,
*au rol de activator tisular

*
Partea a II a
*
*
*
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*
HETE ac.hidroxi-peroxi-eicosatetra-enoic
*
*Agentul inflamator acioneaz asupra membranei celulare, care prin
intermediul TLR recruteaz din citosol enzime ( fosfolipaza A2 (PLA2))
*PLA2 acioneaz asupra fosfolipidelor membranare det. degradarea
acidului arahidonic simultan sau succesiv sub influena
ciclooxigenazei i lipooxigenazei,
*Efecte
*PGI2,PGD2,PGE2,PGF2- vasodilataie i creterea permeabilitii
vasculare
*TxA2 vasoconstrictor, ef. proagregant
*SRSA LTC4,D4E4 contracia musculaturii netede, crete
permeabilitatea vascular,
*LTB4, 5HETE ef.chemotactic pentru fagocite (neutrofile,
macrofage,eozinofile
*PGE2 efect pirogen

*
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Sistemul kininelor plasmatice i coagularea
*
*Coagularea este n strns legatur cu inflamaia, fiecare activnd-o pe
cealalt
*Sunt n strns legatur cu sistemul coagulrii

*Kininele inflamatorii sunt proteaze f. agresive care nu exist n organism
n form activ; activarea se face prin proteoliz limitat sub aciunea
kininogenazelor

*Kininele se sintetizeaz n plasm i esuturi, din kininogenii secretai n
ficat,

*Se sintetizeaz, n ficat, sub form inactiv, de precursori:
* kininogeni cu greutate molecular mare = HMWK
* Kininogeni cu greutate molecular mic = LMWK
* T kininogen

*

* 1. FXIIa- transform prekalicreina n
kalicreina, acesta det.
transformarea HMWK n Bradikinin
* 2. bradikinina
- crete permab.vascular,
- Bronhoconstricie
- Vasodilataie
- Durere tegumentar,
- Efecte de durat scurt
- Este inactivat de kininaze la
trecerea prin plmn, de ctre
angiotensin convertaz
3. Kalicreina
- Activeaz FXII
- Ef. Chemotactic C5- C5a
- Activ al plasminogenului

1
2
*
*FXII activeaz 4 sisteme:
*Sist.kininelor- kinine vasoactive
*Sist.coagulrii formarea FII- care activeaz coag.prin recept.PAR
*Sist. Fibrinolitic
*Sistemtul complement
*C3a i C5a :
*Induce reactia imunologic
*Activeaz calea altern i
*lectiic a complementului

PAR receptorii activatori de
proteaze interactioneaz cu
molecule tripsin -like
*
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*
* Clasificare:
* Peste 40 de tipuri
* Se clasific n 4 clase:
* Chemokinele C-X-C chemokine acioneaz pe neutrofile-
conine IL8, IL1, TNF
* Chemokinele C-C- chemokine- actioneaz pe monocite,
eozinofile, bazofile, limfocite; include MCP-1,MIP-1 ,
RANTES,
* Chemokinele C chemokine acioneaz pe lymfocite,
* Chemokinele CXC3 indus n cel. Endoteliale de citokinele
proinflamatorii, favoriznd aderarea monocitelor i celulelor
T

*
*Chemoatractanii proteine mici -8-10kDa
* determin micarea organizat a leucocitelor n snge, micarea
se desfoar n funcie de concentraia factorilor chemotactici,

*Chemoatracia
*Factorii chemoatractani sunt fixai la nivelul receptorilor
membranei leucocitare,
*Receptorii transmit informaia intracelular transducia semnalului,
cu activarea citoscheletului celular ( se deschid canalele ionice i se
activeaz cascada enzimatic
*
*Activarea citoscheletului, duce la concentrarea proteinelor
contractile din leucocit(filamente de actin) spre fragmentul
de membran pe care s-a fixat factorul chemotactic,

*Leucocitele emit pseudopode n zona de membran cea mai
apropiat de focar,

*Pseudopodele au legturi de scurt durat cu structurile
matriceale, care permit deplasarea pe reeaua intercelular
format de matrice
*
* Citokinele sunt mediatori proinflamatori locali
* Din 2008 sunt numii ageni imunomodulatori
* au structur glicoproteic, solubil, nonimunoglobulinic, care acioneaz non-
enzimatic n concentraii mici ( picomolar-nanomolar), reglnd funcia celulei
asupra creia acioneaz,

* citokinele sunt purttoare de informaii ( de la o celul la alta), avnd
particulariti funcionale asemntoare hormonilor:
* Secretate de o anumit celul, a unui anumit organ, dar acioneaz i asupra altor tipuri de
celule ( mec. de feed-back)
* Acioneaz simultan autocrin, paracrin, endocrin,
* Acioneaz prin receptori specifici (CKR), de la care pleac un mecanism de transducie
transcripie de factori, care induc sintez proteic
* Induc o modificare a mediului extracelular i a celulei asupra creia acioneaz

* Surse de citokine
* Macrofage
* Neutrofile
* Limfocite, eozinofile, bazofile

*
*Tipuri de citokine
* Limfokine citokine secretate de limfocitele Th activate,
* Monokinele citokine secretate de monocitele activate,
* Interleukine IL1-IL20,

* Factori de stimulare a coloniilor leucocitare CSF
* GCSF granulocitare
* GMCSF colonii granulo-monocitare
* MCSF colonii monocitare

* Factori de cretere polipeptidici GF
* FGF a (acid) sau b (baze) pt. fibroblati
* EGF epiteliali
* NGF neuron
* PDGF factori de cretere derivai din plachete
* VEGF - factori de cretere pentru endoteliul vascular
*
*Tipuri de citokine
*factori de cretere i transformare TGF i ,

*Chemokinele i efect chemoatractant (IL8 pt. neutrofile)

*Proteinele de stres
* HSP HEAT SHOCK PROTEIN
* SOD SUPEROXID DISMUTAZA
* UBIQUITINA cnd apar proteine defecte n celul proteozomii ncep s
le distrug, doar dup ce au fost ubiquitinate

*
*IL 1, TNF , IL6,
* se descarc masiv n focar
* Acionez autocrin stimuleaz leucocitele care le-au produs i implicit sinteza
de citokine din etapa a 2-a, (informaia se transmite n genomul leucocitelor)
* Acioneaz paracrin stimuleaz leucocitele din vecintate
* Acioneaz endocrin
* Ficat se fixeaz pe membrana hepatocitelor- la nivelul receptorilor CKR stimuleaz
sinteza de proteine de faz acut ,
* Hipotalamus declanaz reacia febril
* Indirect stimuleaz producerea de PGE2 n focar, PGE2 este cel mai puternic pirogen
endogen
* Direct reacia febril, crete temperatura sngelui (are efect bacteriostatic sau
bactericid, pt. unele tipuri de virusuri),
- Hipertermia presupune un nou echilibru termogenez/termoliz, cu un punct de
echilibru la 38-38,5 C, exces de termogenez i termoliz insuficient,
* Mduva hematogen stimuleaz producerea i diapedeza leucocitelor
*
*IL 1 surs macrofag activat
*Tipuri IL1 (rol n reacia imun) i IL 1 (rol n reacia
inflamatorie)
* efecte
*Vasodilataie local - direct(scade tonusul miocitelor
arterioalare) i indirect( stimularea ciclooxigenazei endoteliale, cu
formarea de PGI2)
*Stim. aderarea cel. proinflamatorii la endoteliul vascular
stim.expresia selectinelor E i P i a ICAM la suprafaa celulelor
endoteliale i a receptorilor de tip integrine (LFA1) de la
suprafaa celulelor proinflamatorii( monocite, neutrofile)

*
*Efecte IL1
*Stim proprietile procoagulante ale endoteliului, favorizeaz
obstrucia prin microtrombi
* Scade expresia trombomodulinei la suprafaa celulelor endoteliale (se
internalizeaz), astfel se inhib calea trombomodulin protein C,
* Stimuleaz eliberarea fact.von Willebrand, favoriznd aderarea
plachetar
* Crete eliberarea PAF din celulele endoteliale
*Efecte antiinflamatorii sistemice
* Hepatice
* Hipotalamice
* Reparaie tisular stimuleaz activitatea fibroblatilor

*
*TNF factor de necroz tumoral
*Surs macrofage activate,
*Efecte proinflamatorii:
*Stimuleaz aderarea cel. Proinflamatorii (vezi IL1)
*Stim procoagulante (vezi IL1)
*Stim. Proprietile citotoxice oxigen-dependente ale cel
proinflamatorii:
* Crete activitatea NADPH2-oxidazei, cu creterea produciei de radicali
liberi de oxigen,
* Stim degranularea celular, cu eliberarea echipamentului enzimatic
litic,
*Stim.activitatea fibroblatilor rol n reparaie tisular
*
*IL 8
*Surs celulele endoteliale, sub aciunea IL1 i
TNF
*Efecte:
*Stimuleaz funcia celulelor proinflamatorii
(metabolismul, chemotactismul, degranularea,
explozia respiratorie, )
*Aderarea cel. proinflamatoare vezi IL1

*
*IL6
*Surs limfocitele Th, macrofagele, celulele endoteliale i
fibroblati
*Efecte antiinflamatoare
- hepatic crete producia de proteine de faz acut,
crete prod. de antiproteaze,
- stim. Axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian
prin creterea cortizolului scade degranularea mastocitelor i
eliberarea de histamin i limiteaz activarea celulelor
proinflamatoare
- efect intens pirogen

*
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*
Complementul
un ansamblu de 25-30 de componente proteice, secretate de ficat i eliberate
permanent n circulaie,
- Cuprinde : factorii complement, receptorii solubili pentru factorii complement,
inhibitori factorului complement,
- Activarea se face pe 3 ci: clasic, lectinic, altern,
*
*Calea clasic activat de prezena complexelor Ag-Ac,
permite un schimb informaional ntre imunitatea nnscut
i cea adaptativ,
*Calea altern permanent activat, deoarece n spaiul
interstiial exist mereu structuri non-self, care sunt mai
agresive i determin amplificarea cascadei complementului,
*Calea lectinic este activ n prezena bacteriilor, un
receptor MBL (mannose-binding-lecine) recunoate structura
zaharidic din bacterii
*
*Aciunea complementului
*Vasodilatai i creterea permeabilitii vasculare
*Contracia musculaturii netede non-vasculare,
*Degranularea mastocitelor, bazofilelor C5a -
*
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*
*Toate celulele org. secret radicali liberi de oxigen n
concentraie minim rol molecule de semnalizare celular,
*n focarul inflamator se secret cantiti uriae de SRO,
*Surse de SRO monocit-macrofag, neutrofile
*Producia lor depinde de activarea sistemului NADPH oxidazei
*Tipuri O2 anion superoxid
- H2O2 hidrogen peroxid
- OH - radical hidroxil
- Oxigenul se poate combina cu N, formnd specii de oxid nitric
*
*SRO - rol
*contribuie la distruciile celulare,
* cresc permeabilitatea vascular,
*distrug alte tipuri celulare cel. parenchimatoase, eritrocite,
*Inactiveaz antiproteazele,
*distrug matricea extracelular,

*
*Activarea SRO se face prin sistemul NADPH oxidazei
*NADPH oxidaza are :
* 2 subuniti n vecintatea membranei gp 91 (subunitatea ) ataat prin
legturi S de glicoproteina 22 ( subunitatea )
* 3 subuniti n citosol: gp 67, gp 47 i gp 40 ataate prin legturi S, ntre ele

* Dac leucocitul este n repaus singurele legturi ntre glicoproteine sunt cel de tip
S
NADPH NICOTIN AMID ADENIN DINUCLEOTID FOSFAT
*
*Activarea leucocitelor se face prin
receptorii TLR
* RAC are rolul de semnalizare a
proteinei G a GTP, este ataat la
GP 91

, poziia submembranar, i
de un inhibitor,
*Semnalele de la TLR ajung la RAC,
acesta se desface de inhibitor, i
GTP GDP, cu ruperea
legaturilor RAC GP91
,
*gp 91 migreaz spre membran i
leag gp 67 de gp 91, i gp 47 de
gp 91

*activarea TLR declanaz cascada
fosforilrii n citosolul leucocitelor,
fosforileaz gp 47 , care induce
migrarea gp spre membran,

*GTP (guanozin trifosfatul) GDP
(guanozin difosfat)
*
* activarea leucocitelor, determin descrcarea de la nivelul mitocondriilor
a electronilor ( substane ncrcate negativ), care se fixeaz cu precizie
pe gp 91, pe un situs ce conine NADPH, se induc reacii REDOX,
electronii fixai sunt accelerai i mutai pe un situs ce conine FAD
(flavin adenin dinucleotid subst. Reductoare),
*Prin reacia REDOX, electronii trec pe un situs al subunitii unde
exist O; se produce bombardarea atomilor de oxigen, cu transferarea
de energie i formarea primei specii de radicali de oxigen- anionul
superoxid (O 2-)

*
*bomba din leucocit
*O parte iese din leucocit si
acioneaz asupra PAMP sau
DAMP,
(PAPMs modele moleculare patogen
asociate,
DAMPs daune asociate modelelor
moleculare)

*O parte rmne n leucocit, i
induce reacii pentru a
produce SRO
* 2 O2- + 2H2+ = H2O2 + O2
*Recia se produce spontan sau
catalizat de superoxid
dismutaz (SOD)
*
*Sau ap oxigenat
* reacia Hober-Weiss- este reacia prin
care se genereaz radical hidroxil i
anion superoxid din ap oxigenat
*ETAPE : formarea Fe feros
*Fe
3+
+ O
2
Fe
2+
+ O
2

*a dou etap este reacia Fenton,n care
se formeaz Fe feric
*Fe
2+
+ +H
2
O
2
Fe
3+
+ OH
+ OH
*Oxigenul se neutralizeaz, dar fierul
tinde s formeze trivalene (HO =
radical liber hidroxil)
*Reacia net este:
*O
2
-
+ H
2
O
2
OH + OH
-
+ O
2

*
*Apare n urma reaciei Fenton
*Radicalii liberi hidroxil ies din leucocite
i agreseaz structurile non-self,
*n lizozimul neutrofilelor exist
mieloperoxidaz, care catalizeaz
reacia Cl- ap oxigenat, cu formarea
de radical acid hipocloros, deoarece H
din mediu capteaz O-

* H2O2 + CL- MPO HOCl + O

*Radicalul acid hipocloros - are efect
puternic pe endotoxinele germenilor
gram negativi

*
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*
*Oxidul nitric forma radicalic -NO
*Se produce n permanen , dar nu forma radicalic,
*Enzima cheie este NOS oxid nitric sintetaza,
*are 3 izoforme n organism
*NOS1 sintez neuronal
*NOS2- n leucocite, sintaza inductibil, nu este activ mereu, doar n
inflamaii, n leucocite,
*NOS 3 sintaza endotelial, fiziologic
*NOS1 si NOS2 efect vasodilatator,
*NOS 2 controlat de citokinele proinflamatorii n primul rnd producere
de NO form radical ( prin bombardare cu electroni oxigen -)
*NO + O2 = ONOO- radical peroxid nitric f. agresiv, dar instabil,
acioneaz, pt. perioade scurte de timp i se desface n
*ONOO- H+ NO2 + OH
*
*Peroxidarea lipidelor
*Acioneaz asupra lipidelor din membranele non-self, transformnd
legturile duble din cis n trans,
*Peroxid-dismutaza creeaz zone de bre ntr-o structur impermeabil,
prin intercalarea unor grupri polare,
*Se produce scderea raportului ac. arahidonic/acid linoleic, cu creterea
ac.linoleic
*Creterea permeabilitii membranelor ( extern, lizozomal,
mitocondrial)
* se produce prin scderea selectivitii membranare i scderea produciei
de ATP ( dup fisurarea membranei mitocondriale) scade activitatea ATP-
azelor
*Afectarea pompei Na/K Na rmne i.c. apa intra n celule, dezintergreaz
treptat celula alturi de descrcarea de enzime lizozomale n citosol (prin
pori mb. lizozomale) autodigestie celular

*
*Oxidarea proteinelor
*Acioneaz pe grupri ale aminoacizilor care permit oxidarea
nuclee aromatice sau grupri tiol-esterice
*Prin oxidare proteinele i pierd caracterul de self
*Alterarea structurii ADN mitocondriale i nucleare
*Apar modificri n structura proteic
* Celula intr n apoptoz
* Celula devine non-self activarea imunitii
* Oncogenez
* Evenimente petrecute n urma unui proces inflamator

*
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Rolul citokinelor n inflamaie
*
*Reacia febril
*Stimularea mduvei hematoformatoare
*Modificarea sintezei hepatice n inflamaie
*
*Sub aciunea citokinelor ficatul ncepe s sintetizeze masiv
proteine de faz acut (de cteva ori valoarea normal)
*Dup comportamentul lor n reacia inflamatorie proteinele de
faz acut pot fi :
*Pozitive cu concentraie mare n plasm
*Negative cu concentraie mic n plasm
Proteine Pozitive cu concentraie mare n plasm

*Proteinele cu concentraie de peste 1000x normalul proteina C
reactiv, amiloidul seric (mai ales A),
*Proteina C reactiv are capacitatea de a fixa lipopolizaharidul C din
capsula pneumococului, opsonizeaz multe tipuri de fragmente
bacteriene i activeaz calea clasic a complementului; crete n
inflamaiile acute, mai ales bacteriene

*Amiloidul A complex proteic polimorf, sintetizat de celulele
hepatice apolipoproteine de dimensiuni mici. Se fixeaz n reacia
inflamatorie pe extremitatea HDL (HDL3) i astfel ader la
membrana macrofagelor, extrage colesterolul din macrofage care
este apoi reutilizat n ficat. Extragerea colesterolului din macrofage,
va permite acestuia continuarea procesului de fagocitoz.
- n inflamaia cronic, esuturile se ncarc cu amiloid A -
amiloidoz
Proteine Negative cu concentraie mic n plasm

*Albuminele dac cresc globulinele, albuminele scad, prin
mecanis de reglare intrinsec
* Transferina
* protein cu rol n transportul fierului
*Fe ajut la multiplicarea bacterian, iar esuturile inflamate nu
mai au nevoie de Fe, astfel transferina scade i apare anemia
(sindromul anemic din inflamaia cr.)
*
* fixeaz germenii i i neutralizeaz n paralel cu opsonizarea
favorizeaz fagocitoza i imunitatea adaptativ
*Neutralizeaz proteazele descrcate n focarul inflamator i
limiteaz procesul inflamator ( n inflamaie ac crete 1 i 2,
care pot s scad dac inflamaia este important,
*Fixeaz Fe i Cu - ceruloplasmina transport superficial cupru,
iar n profunzime mai mult Fe.
*Astfel ceruloplasmina blocheaz metabolismul bacterian prin
scderea Fe
* scade producia de specii reactive de oxigen cu efect distructiv
*
*
*Apare mai trziu ,
*Etape
1. Angiogeneza (neovascularizaie)
2. Fibroplazie i formare de esut de granulaie
3. Producere de colagen
4. Reepitelizare
5. Contracie cicatrice
6. Maturare i remodelare cicatrice
*
*Dup fagocitarea resturilor celulare, apar n esuturi spaii
care trebuiesc umplute cu esut,
*Un rol important l are hemostaza
*n spaiul dintre celulele endoteliale pstrate n focar,
trombocite, factori ai coagulrii, n focare se gsesc fibre de
colagen, se declanaz hemostaza, cu formarea reelei de
fibrin n esuturi i nu pe vas.
*Reeaua de fibrin reprezint matricea pe care regenereaz
esutul, n ochiurile ei se fixeaz fibronectina produs de
trombocite
* 1.Angiogeneza (neovascularizaie)
*Grupuri de celule endoteliale se desprind din vasele normale
(de la nivelul jonciunii) i migreaz spre reeaua de fibrin
(doar celulele tinere stem) sub aciunea factorilor care atrag
celulele n focar :
*Fibronectina,
*Citokinele ( VEGF, PDGF, EGF),
*Hipoxia din focar,
*Acidoza acid lactic

* 1.Angiogeneza (neovascularizaie)
*Celulele endoteliale:
* - n urma stimulrii activeaz citoscheletul (filamentele de
actin),
*-concentreaz proteine pe anumite zone membranare,
* induc emiterea de pseudopode de ctre cel.endoteliale,
* secret proteaze, care degradeaz cte puin matricea
extracelular: colagen, metaloproteaze, activatori de
plasminogen.
*Cel stem endoteliale se deplaseaz pe filamentele de
fibronectin spre centrul focarului, se organizeaz, se
dispun i formeaz vase de neoformaie, care se extind i
se conecteaz cu vasele normale.
* 2. Fibroplazie i formare de esut de
granulaie
*Fibroblatii sunt atrai n focar ncepnd cu ziua a 2-a , astfel
c la sfritul primei sptmni sunt atrai majoritatea (
atracia fibroblatilor se face de ctre TGF, secretat de
leucocite),
*Fibroblatii se deplaseaz spre centrul focarului i secret
colagen, se formeaz esut de granulaie roz-rou, friabil
(conine mai multe celule),
*Fibroblatii secret proteoglicani i componente ale matricei
extracelulare provizorii - matrice bogat n acid hialuronic,
care mpreun cu fibronectina atrag apa, avnd osmolaritate
mare,
*Matricea f. bine hidratat favorizeaz migrarea
TGF factori de cretere i transformare
* 3. Producere de colagen
*Colagenul este produs de fibroblati,
*Sinteza debuteaz la 2-3 zile dup injurie i ajunge la maxim
la 1-3 sptmni,
*Exist o permanent balan colagenogenez/ colagenoliz,
care formeaz arhitectonica esuturilor,
*esutul de granulaie crete rezistena ( este esut fibros)
* 4. Reepitelizare
*Celulele epiteliale din zona integr pierd inhibitorii de contact,
se dezleag din jociune (sub aciunea NO) i prsesc esutul,

* celulele epiteliale i dizolv desmozomii, hemidesmozomii i
i schimb forma rotund, emit pseudopode i se ancoreaz la
reeaua de fibrin din focar,

*Celulele epiteliale i retrag integrinele de pe membrane i
ncep s se expun pe lamel-lipodia actina contracia i
deplasarea
* 4. Reepitelizare
*Fibrele de colagen pe care se aeaz primul strat de celule
epiteliale, alctuiesc membrana bazal a viitorului epiteliu,
apoi se dispun progresiv pn epiteliul este reconstituit.

*La sfritul etapei esutul este reconstituit ad integro sau cu
formare de cicatrice, dac distrucia a fost mai mare

*Etapele 5 si 6 au loc doar dac apare cicatricea
* 5. Contracie cicatrice
*La 1 spt. de la declanarea inflamaiei, fibroblatii ncep s
sintetizeze din ce n ce mai multe proteine contractile
(miofibroblati, actin n cantiti mari)

*Miofibroblatii se fixeaz pe reeaua de fibrin, delimiteaz
marginea cicatricei, se contract i apropie marginile ei,

* Maturare i remodelare cicatrice
*Dureaz pn la un an,
*Are loc transformarea colagenului:
*colagenul III n colagen I,
*dispunerea iniial haotic a fibrelor de colagen induce
organizarea pe liniile de for, alctuiete o structur
ergonomic.

*Exist i variante aberante de cicatrizare:
* Cicatrici cheloide noduli de fibroz hepatic

*
*Inflamaia seroas
*Se produce prin acumularea de lichid, secretat
de celulele mezoteliale care tapeteaz cavitile
din organism- pericard, pleura
*Acest lichid se numete exudat
*
*Inflamaia fibrinoid
* vasodilataia presupune acumularea de
fibrinogen i fibrin n spaiul extracelular,
*Se formeaz un exudat fibrinos care conine
numeroase eozinofile
*Fibrina care persita in timp poate induce
stimularea fibroblatilor i vaselor de snge, cu
tendin de organizare i ocuparea cavitilor
formate,
*
*Supuraia sau inflamaia purulent
*Se produce o cantitate crescut de exudat
purulent, care conine: neutrofile, necroz
lichefiat i edem,
*Abcesul conine neutrofile necrozate i celule
tisulare n zona central,
*Vasodilataie periferic i proliferare de
fibroblati ( proces de reparaie tisular)
*
*Ulceraia
*Presupune o escavaie situat la suprafaa unui
organ sau esut
*Ulceraia apare dup ce se produce necroza
tisular, local persistnd sindromul inflamator,
*Apare pe mucoase i esuri cu circulaie
deficitar
*
* McCance Kathryn, Sue E.Huether Pathophysiologie,
The biologic basis for Disease in Adults and children,
sixth edition,
*Cecil, Pathophysiology
*Goldman L, Goldmans Cecil Medicine, ed 24
*Guyton A, Guyton and Hall textbook of medical
physiology ed12,
*Atlas of pathophysiology
*www.nature.com
*www.chest.net

*

Inflamatia

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Inflamatia

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Asist.Univ.Dr.

S-ar putea să vă placă și