Sunteți pe pagina 1din 114

Asist.Univ.Dr.

Beatrice Mahler
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 1
*
*I. Definiie
*II. Cauze
*III.Clasificare
*IV. Etape
*1. Etapa silenioas receptori clasificare, structur, mecanism,
*2. Etapa vascular subetape creterea permeabilitii vasculare
i rspunsul vaselor limfatice
*3. Etapa celular
*3.1. rolul leucocitelor n inflamaie
*3.2. mediatorii inflamatori
*3.3. etapa sistemic a inflamaiei
*4. Etapa de reparaie tisular

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 2
*
*o reacie nespecific de aprare a organismului i
esuturilor fa de stimuli nocivi care produc injurii
celulare letale i neletale.
*Rol
*limiteaz agresiunea,
*localiz agresiunea,
*elimin cauzele care au produs leziunea,
*repar leziunea.
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 3
*
a) microorganisme:
* bacterii,
* virusuri,
* ageni micotici
* parazitari;
b) leziuni tisulare cu formarea unor debride, produse de factori :
* mecanici (zdrobire, tiere, nepare),
* factori chimici (acizi, baze, toxine, enzime)
* factori fizici (temperaturi extreme, radiaii);
c) corpi strini
d) factori endogeni:
* celule tumorale moarte,
* reacii autoimune
* cristalele formate n organism (urai, oxalai i fosfai de calciu, colesterol).
* ischemie (Infarct miocardic)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 4
PAPMs modele moleculare patogen asociate
TLR receptorii toll-like
DAMPs daune asociate modelelor moleculare
- Induc reacii inflamatorii care actioneaz asupra limf.T
- MAMPs microorganisme asociate , pot induce si ele rspunsuri proinflamatorii

PAMP-, DAMP- and MAMP-mediated activation of autoimmune responses., TLR-dependent T cell activation in autoimmunity,
Kingston H. G. Mills,Nature Reviews Immunology 11, 807-822 (December 2011)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 5
*
*Inflamaie acut
*dureaz ore-zile,
*se caracterizeaz prin edem i migrarea
leucocitelor (neutrofilele) la locul agresiunii

*Inflamaie cronic
*Dureaz mai mult
*Migreaz limfocitele i macrofagele, prolifereaz
vasele de snge,apare fibroza local i distrucie
tisular

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 6
*
*Tipul de leucocite n focarul inflamator
depinde de tipul inflamaiei i natura
agentului inflamator,
*n inflamaia acut n primele 6 24 h,
predomin neutrofilele, care sunt
atrase de chemoatractani i
interacioneaz cu selectinele,
*n urmtoarele 24-48 apar monocitele,
care persist mai mult timp i
prolifereaz n esuturile inflamate,

*Excepie - infecia cu Pseudomonas
aeruginosa persist infiltratul
inflamator neutrofilic cteva zile,
ulterior apar limfocite i eozinofile,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 7
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 8
*
* I) etapa silenioas fr manifectri clinice

* II) etapa vascular - vasodilataie local,

* III) etapa celular - acumularea infiltratului celular
inflamator, se suprapune cu etapa a 2-a,

*IV) etapa de reparaie tisular
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 9
*
*Agentul agresor atac esutul nediscriminator!
*Urmeaz recunoaterea receptorilor, care pot fi:
*receptori de semnalizare -TLR i receptorii cuplai la proteina G
*receptori secretani pentru citokine
*receptori de endocitare sau receptorii fagocitari


*acetia se gsesc pe toate celulele, cu excepia terminaiilor
nervoase.


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 10
*
*TLR peste 10 tipuri , intervin din etapa silenioas,
*Receptorii cuplai la proteina G
* se gsesc n neutrofile i macrofage
*Sunt activate de chemokine, peptide, lipide,C5a,
* induc migrarea leucocitelor prin snge i producerea de substane cu rol n
distrugerea microbilor
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 11
*
*Receptorii pentru opsonine sau receptori fagocitari
* intervin n fagocitoz
* Includ anticorpi, complementul si leptinele,
*Receptorii pentru citokine
* Cele mai importante citokine sunt INFgama, produs de limfocitele T natural kiler
* Are rol in activarea macrofagelor
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 12
*
Receptorii de semnalizare sunt:
*Transmembranari receptorii toll-like (TLR), se
gsesc pe toate membranele leucocitare, ale
mastocitelor, eritrocitelor, trombocitelor i pe ale
unor celule epiteliale.
*Citoplasmatici
*Detectez structuri non-self din interiorul celulei :
fragmente peptidice alterate, frag. ADN sau ARN
alterate,
*Declanaz cascada enzimatic i amplific
rspunsul,
*Informaia amplificat este preluat de factorii de
transcripie i se fixeaz pe regiunea promotorie a
unor gene, determinnd sinteza de proteine,

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 13
* Inflamaia
Etapa silenioas
Receptorii Toll-like
STRUCTUR TLR are trei segmente :
* Extracelular SEC cu un situs de legare
pentru particulele agresoare, care amplific
semnalul care vine de la acestea
*Transmembranar rol de fixare, de legtur,
*Intracelular
* face legtura cu enzimele din citosol pt. preluarea
semnalului;
*conine nite proteine adaptor, care realizeaz
selecia enzimatic,
*Aceste proteine stau sub form de dimeri, pe
membrana intern sunt n numr de 5; 4
stimulatoare i una blocant, fiecare protein
fixeaz mai multe enzime.
10/6/2014
Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 14
* Inflamaia
Etapa silenioas
Receptorii Toll-like
*Cascada enzimatic de semnalizare
activeaz mai multe familii de factori de
transcripie,
*Factorii de transcripie sunt singurii
mesajeri care pot ptrunde n nucleu: NF-
kB, AP-1, IRF,
*acetia, se fixeaz pe regiunile
promotoare intr n nucleu i induc
citirea diverselor gene i amplific
rspunsunsul inflamator
*NF-kB- induc n celule din focarul
inflamator sinteza de citokine: IL1, IL
6,IL 12,
*AP1- sintetizeaz TNF alfa,
*IRF sintetizeaz - INF gama ,


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 15
* Inflamaia
Etapa silenioas
Receptorii Toll-like
*TLR stimuleaz producerea de:
* mediatori inflamatori- histamin,
serotonin,
* enzime proteolitice,
* mastocite,
* cel. epiteliale
* macrofage
*Mastocitele
* primele cel. generatoare de mediatori
inflamatori,
* se activeaz i se degranuleaz cu
elibereaz de mediatorii preformai
(secundar) i mediatori neoformai :
metabolii ai acidului arahidonic, NO,
specii reactive de oxigen (SRO), factori
chemotactici i citokine,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 16
* Inflamaia
Etapa silenioas
Receptorii Toll-like
*Citokinele induc 3 tipuri de semnale:
*Autocrine ies n afara celulei care i-a
secretat, se leag de pe receptorii de
pe celula mam, stimuleaz din nou
celula,
*Paracrin acioneaz pe celulele din
vecintate,
*Endocrin acioneaz la distan n
sistemul circulator general, induc:
* sinteza hepatic de reactani de faz
acut,
*stim. sinteza de leucocite la nivelul
mduvei hematoformatoare
* n hipotalamus induc starea febril.
Apar dup agresiuni puternice!
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 17
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 18
*
*Modificri n fluxul sanguin - vasodilataie

*Modificarea permeabilitii vasculare -
migrarea neutrofilelor i acumulare de plasm i
proteine edem,

*Angiogeneza(proliferarea vascular) n etapa
reparatorie (apare i n inflam. cronic),


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 19
*
VASODILATAIA
*prima etap- vasodilataia
arteriolar,
*A 2-a etapa -extravazarea
proteinelor i plasmei prin
vasele dilatate
*A 3-a etapa - consecina
primelor 2 scade fluxul sang.,
crete numrul hematiilor i
vscozitatea sngelui - apare
eritmul (rubor)

1.
2 3
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 20
*

*Efecte vasodilataiei edemul (tumor), roeaa (rubor),
calor (caldura), dolor (durere)
*Mecanisme:
*Contracia celulelor endoteliale cu lrgirea spaiilor
interendoteliale
*Leziuni endoteliale
*Creterea transferului de proteine i ap prin celulele
endoteliale
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 21
I. Creterea permeabilitii vasculare - mecanisme
1. Contracia celulelor endoteliale cu lrgirea
spaiilor interendoteliale

- Dureaz f. puin minute! 15-30 min.
- Apare n venule,
- Indus de NO, histamin,bradikinin, leucotriene, substana P, ali
mediatori,
- n anumit leziuni latena de 2-12 h pn la declanare - arsuri solare,
radiaii, toxine bacteriene
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 22
I. Creterea permeabilitii vasculare-mecanisme
2.Leziuni endoteliale

Lez.endotelial
-apare n arteriole, capilare,
venule
- Apare dup arsuri, toxine
bacteriene,
- Aciune rapid,
- Persist ore, zile, pn cnd
vasele sunt trombozate sau
refcute
Leziuni endoteliale induse de
leucocite

- Apare n venule i capilare
pulmonare,
- Se asociaz stadiului final al
inflamatiei
- Persista zile,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 23
I. Creterea permeabilitii vasculare -mecanisme
3. Creterea transferului de proteine i ap prin
celulele endoteliale

*Apare n venule,

*Crete numrul de canale
intercelulare, si expresia VEGF
(vascular endotelial grow
factor- factorul de cretere
vascular)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 24
*
*Sist. limfatic particip n inflamaie
*Gg. limfatici sunt filtrul lichidului extracelular, avnd rol n
drenarea lichidului extracelular acumulat n exces,
*Sistemul limfatic din zona lezat se poate i el inflama :
*Limfangit
*Limfadenit
*Cauze bacterii vehiculate, creterea nr. de macrofage ,
neutrofile i limfocite,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 25
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 26
*
*Reacia celular a inflamaiei acute const n acumularea
leucocitelor i macrofagelor n regiunea lezat.

Rspunsul celular al leucocitelor include:
*1. Marginaia leucocitar (pavimentarea)
*2. Diapedeza - traversarea pereilor capilarelor cu ieirea
leucocitelor n spaiul interstiial,
*3. Chemotactismul sau migrarea fagocitelor ctre focarul
inflamator
*4. Fagocitoza.

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 27
* arginaia leucocitar
*Leucocitele sunt atrase de factorii chemotactici i se
apropie de endoteliul capilarelor i venulelor.
*Chemotactismul leucocitelor crete sub influena IL1,
TNF, IFN , (substae produse n faza silenioas)


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 28
* Marginaia leucocitar
* Marginaia leucocitar este determinata de creterea adezivitatii leucocitelor la
celulelor endoteliale, care tapeteaz vasele.
* Acest proces este rezultatul producerii proteinelor de adeziune pe suprafaa celor
dou tipuri de celule.
* Endoteliul din regiunea inflamat este activat de ctre IL - 4 (eliberat de limfocitele
TH2) i exprim molecule de adeziune denumite selectine.
* Aceste molecule permit leucocitelor s ruleze (s se rostogoleasc) de-a lungul
endoteliului, activnd formarea de noi molecule de adeziune denumite integrine
(ICAM-1 i VCAM).
* Integrinele faciliteaz aderarea leucocitelor la peretele vascular - marginatia
leucocitar
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 29
*
*Selectinele
*L-selectine- selectine leucocitare
* se exprim pe suprafaa leucocitelor ( neutrofilelor i
monocitelor) ,
* interacioneaz cu endoteliile vasculare.
*prin domeniul lentinic, L-selectina se leag de contraliganzii
specifici ICAM1 ( intercellular adhesion molecule), cuplul
favorizeaz ataarea reversibil a leucocitelor la endoteliile
vasculare (fenomenul rolling)
Selectina L- rol de rolling
Selectina E i P rol de semnalizare i
ataare a leucocitelor la endoteliul
inflamat
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 30
*
*Selectinele
*E-selectine selectine endoteliale-
* se gsesc la suprafaa celulelor endoteliale active
* interacioneaz cu proteinele modificate de la suprafaa
monocitelor, neutrofilelor si limfocitelor T, det. aderarea lor.
*selectina E nu este o component permanent a membranei
celulare endoteliale, n repaus selectina E se gsete n
granulaiile celulare endoteliale Weibel-Palade, fiind expus
dup stimularea leucocitar,
Selectina L- rol de rolling
Selectina E i P rol de semnalizare i
ataare a leucocitelor la endoteliul
inflamat
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 31
*
*Selectinele
*P-selectine selectine plachetare
*n repaus selectina P se gsete n granulaiile ale
plachetelor,
*dup activare sunt expuse pe membran i interacioneaz cu
proteinele modificate de la suprafaa monocitelor,
neutrofilelor si limfocitelor T,
Selectina L- rol de rolling
Selectina E i P rol de semnalizare i
ataare a leucocitelor la endoteliul
inflamat
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 32
*
*Integrinele

*Rol
*aderarea leucocitelor la
endotelii vasculare fav.
Diapedeza,
*Aderarea leucocitelor la
proteinele matricei
extracelulare (fav. migrarea n
focarul inflamator)
*Captarea de ctre leucocite a
celulelor int sau a
particulelor strine




10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 33
*
*Integrinele
*Structur
* glicoproteine formate din dou lanuri
transmembranare ( i ) cu structur
asemntoare, orientate spre exterior cu
gruparea amino i spre interior cu gruparea
carboxil,
*membrana cel. mparte integrinele n trei
segmente: extracelular, transmembranar,
intracelular.
*Sectorul extracelular are o structur
imunoglobulin-like, cu 2 bucle cu structur f.
variabil, poziionate simetric la nivelul
lanurilor i .
* n funcie de structura lanului integrinele
sunt: 1, 2 i 3.



10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 34
*Integrinele 1
* sunt receptori leucocitari specifici pt. prot. matricei
extracelulare
*interacioneaz cu VCAM (Vascular cell adhesion protein 1)
de la suprafata endoteliului
*Rol :
*adeziunea leucocitelor
*locomoia leucocitelor spre focarul inflamator
*Se exprim trziu pe suprafaa leucocitelor sub influena
chemoatractanilor - numite antigene cu apariie
ntrziat VLA very late antigens-
*Angajaz legturi cu : structurile colagenice, fibronectina,
laminina,
*

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 35
*
*Integrinele 2
* interacioneaz cu ICAM 1 de la suprafaa endoteliului
* rol n adeziunea i migrarea leucocitelor
* n funie de tipul lanului alfa, mai variabil dect beta, din
structura beta integrinelor, acestea sunt de mai multe subtipuri:
*- a notate LFA- (lymphocyte function antigen)
* b notat CR 3 (complement receptors)
* c notata CR4

*CR3 i CR4 receptori implicai n captarea particulelor care au
fost opsonizate prin fraciunea C3b a complementului
*Integrinele 3
*Sunt implicate n fenomenul de fagocitoz,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 36
*
* Procesul se produce de regul n venulele postcapilare,
* Chemokinele stimuleaz aderena leucocitar i diapedeza (conform gradientului de
concentraie), spre focarul inflamator, unde sunt produse,
* Moleculele de adeziune implicate n diapedez sunt: din familia imunoglobulinelor
PECAM 1(platlet endothelial cell adesion molecule) sau CD 31
* Dup traversarea endoteliului leucocitele pierd membrana bazal, probabil prin
sintez de colagen,
* Ajunse n spaiul interstiial ader prin intermediul integrinelor de matricea proteic
( prin receptorii CD44), i rmn acolo att ct este necesar.

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 37
*
*Migrarea leucocitelor conform gradientului leucocitar poart
numele de chemotactism,
*Substanele chemoatractante sunt exogene (bacterii, lipide) i
endogene (citokina IL8, complementul C5a, metaboliii acidului
arahidonic,leucotrienele B4 ),
*Chemoatractanii se fixeaz de receptorii leucocitari, prin
proteina G, i induc activarea leucocitar, cu creterea Ca
intracelular i activarea guanozin trifosfatului, care determin
polimerizarea actinei, cu emitere de pseudopode de ctre
leucocite,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 38
*
*nglobarea i distrugerea
microorganismelor, celulelor moarte i
particulelor strine, ncepe cnd
fagocitele ajung n focarul inflamator.

*Procesul de fagocitoz implic 4 etape:
* (1) recunoaterea intei i aderarea
acesteia la fagocite,
*(2) endocitoza ( nglobarea sau ingestia),
*(3) fuziunea cu lizozomii n interiorul
fagocitelor,
*(4) distrugerea intei de ctre enzimele
lizozomale.
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 39
*
*Pe toata perioada procesului att
inta ct i enzimele digestive sunt
izolate n interiorul unor vezicule
nconjurate de o membran.
* n felul acesta fagocitele sunt
protejate de efectul distructiv al
microorganismelor int i al
propriilor enzime lizozomale.
*Eficacitatea fagocitozei crete
dac microbii sunt opsonizai, de
proteine specifice numite
opsonine, care au afinitate mare
pt. receptorii fagocitelor
*Opsoninele sunt: Ac IgG, fragmente
de complement C3b, lectine

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 40
*
*Multe fagocite pot ingloba bacterii care nu au fost acoperite cu o
opsonina, dar procesul este lent si ineficient.
*Opsoninele funcioneaz ca un adeziv ntre fagocite i celulele int
din cauza unor receptori specifici aflai pe membrana fagocitelor
care recunosc anumite situsuri de pe opsonine (receptori Fc pentru
Ac, receptori C3b pentru componenta C3b).
*Acetia permit fagocitului s se fixeze pe bacteria opsonizat printr-o
legatur foarte strns. Componenta C3b are o putere de opsonizare
mai mare decat anticorpii
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 41
*
Inglobarea - prin formarea unor mici pseudopode care se extind din
membrana fagocitelor si inconjoara microorganismul care a aderat de
membrana fagocitului formand o vacuola de fagocitoza denumita
fagozom.
Dupa formarea fagozomului, veziculele lizozomale ader i
fuzioneaz cu fagozomul n care i descarc coninutul,
rezultnd un fagolizozom.
Distrugerea bacteriei are loc in fagolizozom.
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 42
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 43
*
*Mieloperoxidaza omor bacteriile probabil prin
iodurare sau prin formarea de cloramine toxice
si aldehide la suprafata celulelor tinta.
*Fagocitoza implica producerea de radicali
liberi de oxigen -mecanismul de distrugere
dependent de O2- cu formarea de peroxidului
de hidrogen, ( cu ajutorul enzimei lizozomale -
mieloperoxidaz i a ionilor de hidrogen)


*
Fagocitele moarte din focarul inflamator se lizeaz i enzimele
din veziculele lor lizozomale sunt eliberate extracelular.
Aceste enzime proteolitice pot produce digestia esuturilor de
legatur determinnd distrucii tisulare n focarul inflamator.
n mod normal proteazele lizozomale eliberate din fagocitele
moarte sunt inhibate de ctre a1-antitripsina din plasma (o
protein sintetizat de ficat), care are rolul de a inhiba i a limita
efectele distructive ale enzimelor lizozomale.
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 44
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 45
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 46
*
*Surse - mastocitele tisulare, bazofile
*provine din decarboxilarea histidinei,
*ea se depoziteaz sub form de complexe, mpreun cu heparina sau
condroitin-sulfai,
*Aciune - prin intermediului receptorilor H1R, H2R, H3R
*Histamina pe receptorii H1R determin o aciune
proinflamatorie:
*vasodilataie,
*creterea permeabilitaii vasculare (n oc anafilactic!),
*bronhoconstricie i spasm bronic (n criza de astm bronic),
*efect chemotactic pentru eozinofile,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 47
*
*Histamina care acioneaz pe receptorii H2R acioneaz mai trziu
controleaz eliberarea histaminei

Relaia histamin - durere
*Histamina stimuleaz fibrele C din structura terminaiilor nervoase
senzitive (fibrele C situate n esutul conjunctiv al peretelui vascular);
* stimularea fibrelor C induce eliberarea local de substan P, care
produce senzaia de durere, amplific i autontreine vasodilataia.
* Substana P stimuleaz mastocitele i bazofilele, care se activeaz,
elibereaz histamin i stimuleaz n continuare fibrele de tip C

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 48
*
*Surs mastocite i bazofile,
*Efect- mediat de receptorii serotoninergici
*determin:
* Crete permeabilitatea vascular,
* Crete contractilitatea muchilor netezi
* Efect dolorigen
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 49
*
*Heparin, controitinsulfat,
*Rol:
*mpacheteaz histamina n granule secretorii,
*Stabilizeaz proteazele mastocitare,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 50
*
*Sunt descrcate de toate celulele agresate,
*Proteaze - triptaza, chemotripsina, tripsina, elastaza,
carboxipeptidaza,
*proteazele:
*acioneaz pe receptorii activatori de proteaze = PAR
*efect proteolitic pe structurile bacteriene i virale,
*efect proteolitic pe structurile proprii,
*au rol de activator tisular

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 51
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 52
*
Partea a II a
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 53
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 54
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 55
*
HETE ac.hidroxi-peroxi-eicosatetra-enoic
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 56
*
*Agentul inflamator acioneaz asupra membranei celulare, care prin
intermediul TLR recruteaz din citosol enzime ( fosfolipaza A2 (PLA2))
*PLA2 acioneaz asupra fosfolipidelor membranare det. degradarea
acidului arahidonic simultan sau succesiv sub influena
ciclooxigenazei i lipooxigenazei,
*Efecte
*PGI2,PGD2,PGE2,PGF2- vasodilataie i creterea permeabilitii
vasculare
*TxA2 vasoconstrictor, ef. proagregant
*SRSA LTC4,D4E4 contracia musculaturii netede, crete
permeabilitatea vascular,
*LTB4, 5HETE ef.chemotactic pentru fagocite (neutrofile,
macrofage,eozinofile
*PGE2 efect pirogen

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 57
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice i coagularea
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 58
*
*Coagularea este n strns legatur cu inflamaia, fiecare activnd-o pe
cealalt
*Sunt n strns legatur cu sistemul coagulrii

*Kininele inflamatorii sunt proteaze f. agresive care nu exist n organism
n form activ; activarea se face prin proteoliz limitat sub aciunea
kininogenazelor

*Kininele se sintetizeaz n plasm i esuturi, din kininogenii secretai n
ficat,

*Se sintetizeaz, n ficat, sub form inactiv, de precursori:
* kininogeni cu greutate molecular mare = HMWK
* Kininogeni cu greutate molecular mic = LMWK
* T kininogen


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 59
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 60
*

* 1. FXIIa- transform prekalicreina n
kalicreina, acesta det.
transformarea HMWK n Bradikinin
* 2. bradikinina
- crete permab.vascular,
- Bronhoconstricie
- Vasodilataie
- Durere tegumentar,
- Efecte de durat scurt
- Este inactivat de kininaze la
trecerea prin plmn, de ctre
angiotensin convertaz
3. Kalicreina
- Activeaz FXII
- Ef. Chemotactic C5- C5a
- Activ al plasminogenului



1
2
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 61
*
*FXII activeaz 4 sisteme:
*Sist.kininelor- kinine vasoactive
*Sist.coagulrii formarea FII- care activeaz coag.prin recept.PAR
*Sist. Fibrinolitic
*Sistemtul complement
*C3a i C5a :
*Induce reactia imunologic
*Activeaz calea altern i
*lectiic a complementului

PAR receptorii activatori de
proteaze interactioneaz cu
molecule tripsin -like
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 62
*
* Clasificare:
* Peste 40 de tipuri
* Se clasific n 4 clase:
* Chemokinele C-X-C chemokine acioneaz pe neutrofile-
conine IL8, IL1, TNF
* Chemokinele C-C- chemokine- actioneaz pe monocite,
eozinofile, bazofile, limfocite; include MCP-1,MIP-1 ,
RANTES,
* Chemokinele C chemokine acioneaz pe lymfocite,
* Chemokinele CXC3 indus n cel. Endoteliale de citokinele
proinflamatorii, favoriznd aderarea monocitelor i celulelor
T

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 63
*
*Chemoatractanii proteine mici -8-10kDa
* determin micarea organizat a leucocitelor n snge, micarea
se desfoar n funcie de concentraia factorilor chemotactici,

*Chemoatracia
*Factorii chemoatractani sunt fixai la nivelul receptorilor
membranei leucocitare,
*Receptorii transmit informaia intracelular transducia semnalului,
cu activarea citoscheletului celular ( se deschid canalele ionice i se
activeaz cascada enzimatic
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 64
*
*Activarea citoscheletului, duce la concentrarea proteinelor
contractile din leucocit(filamente de actin) spre fragmentul
de membran pe care s-a fixat factorul chemotactic,

*Leucocitele emit pseudopode n zona de membran cea mai
apropiat de focar,

*Pseudopodele au legturi de scurt durat cu structurile
matriceale, care permit deplasarea pe reeaua intercelular
format de matrice
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 65
*
* Citokinele sunt mediatori proinflamatori locali
* Din 2008 sunt numii ageni imunomodulatori
* au structur glicoproteic, solubil, nonimunoglobulinic, care acioneaz non-
enzimatic n concentraii mici ( picomolar-nanomolar), reglnd funcia celulei
asupra creia acioneaz,

* citokinele sunt purttoare de informaii ( de la o celul la alta), avnd
particulariti funcionale asemntoare hormonilor:
* Secretate de o anumit celul, a unui anumit organ, dar acioneaz i asupra altor tipuri de
celule ( mec. de feed-back)
* Acioneaz simultan autocrin, paracrin, endocrin,
* Acioneaz prin receptori specifici (CKR), de la care pleac un mecanism de transducie
transcripie de factori, care induc sintez proteic
* Induc o modificare a mediului extracelular i a celulei asupra creia acioneaz

* Surse de citokine
* Macrofage
* Neutrofile
* Limfocite, eozinofile, bazofile


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 66
*
*Tipuri de citokine
* Limfokine citokine secretate de limfocitele Th activate,
* Monokinele citokine secretate de monocitele activate,
* Interleukine IL1-IL20,

* Factori de stimulare a coloniilor leucocitare CSF
* GCSF granulocitare
* GMCSF colonii granulo-monocitare
* MCSF colonii monocitare

* Factori de cretere polipeptidici GF
* FGF a (acid) sau b (baze) pt. fibroblati
* EGF epiteliali
* NGF neuron
* PDGF factori de cretere derivai din plachete
* VEGF - factori de cretere pentru endoteliul vascular
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 67
*
*Tipuri de citokine
*factori de cretere i transformare TGF i ,

*Chemokinele i efect chemoatractant (IL8 pt. neutrofile)

*Proteinele de stres
* HSP HEAT SHOCK PROTEIN
* SOD SUPEROXID DISMUTAZA
* UBIQUITINA cnd apar proteine defecte n celul proteozomii ncep s
le distrug, doar dup ce au fost ubiquitinate


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 68
*
*IL 1, TNF , IL6,
* se descarc masiv n focar
* Acionez autocrin stimuleaz leucocitele care le-au produs i implicit sinteza
de citokine din etapa a 2-a, (informaia se transmite n genomul leucocitelor)
* Acioneaz paracrin stimuleaz leucocitele din vecintate
* Acioneaz endocrin
* Ficat se fixeaz pe membrana hepatocitelor- la nivelul receptorilor CKR stimuleaz
sinteza de proteine de faz acut ,
* Hipotalamus declanaz reacia febril
* Indirect stimuleaz producerea de PGE2 n focar, PGE2 este cel mai puternic pirogen
endogen
* Direct reacia febril, crete temperatura sngelui (are efect bacteriostatic sau
bactericid, pt. unele tipuri de virusuri),
- Hipertermia presupune un nou echilibru termogenez/termoliz, cu un punct de
echilibru la 38-38,5 C, exces de termogenez i termoliz insuficient,
* Mduva hematogen stimuleaz producerea i diapedeza leucocitelor
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 69
*
*IL 1 surs macrofag activat
*Tipuri IL1 (rol n reacia imun) i IL 1 (rol n reacia
inflamatorie)
* efecte
*Vasodilataie local - direct(scade tonusul miocitelor
arterioalare) i indirect( stimularea ciclooxigenazei endoteliale, cu
formarea de PGI2)
*Stim. aderarea cel. proinflamatorii la endoteliul vascular
stim.expresia selectinelor E i P i a ICAM la suprafaa celulelor
endoteliale i a receptorilor de tip integrine (LFA1) de la
suprafaa celulelor proinflamatorii( monocite, neutrofile)

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 70
*
*Efecte IL1
*Stim proprietile procoagulante ale endoteliului, favorizeaz
obstrucia prin microtrombi
* Scade expresia trombomodulinei la suprafaa celulelor endoteliale (se
internalizeaz), astfel se inhib calea trombomodulin protein C,
* Stimuleaz eliberarea fact.von Willebrand, favoriznd aderarea
plachetar
* Crete eliberarea PAF din celulele endoteliale
*Efecte antiinflamatorii sistemice
* Hepatice
* Hipotalamice
* Reparaie tisular stimuleaz activitatea fibroblatilor

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 71
*
*TNF factor de necroz tumoral
*Surs macrofage activate,
*Efecte proinflamatorii:
*Stimuleaz aderarea cel. Proinflamatorii (vezi IL1)
*Stim procoagulante (vezi IL1)
*Stim. Proprietile citotoxice oxigen-dependente ale cel
proinflamatorii:
* Crete activitatea NADPH2-oxidazei, cu creterea produciei de radicali
liberi de oxigen,
* Stim degranularea celular, cu eliberarea echipamentului enzimatic
litic,
*Stim.activitatea fibroblatilor rol n reparaie tisular
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 72
*
*IL 8
*Surs celulele endoteliale, sub aciunea IL1 i
TNF
*Efecte:
*Stimuleaz funcia celulelor proinflamatorii
(metabolismul, chemotactismul, degranularea,
explozia respiratorie, )
*Aderarea cel. proinflamatoare vezi IL1

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 73
*
*IL6
*Surs limfocitele Th, macrofagele, celulele endoteliale i
fibroblati
*Efecte antiinflamatoare
- hepatic crete producia de proteine de faz acut,
crete prod. de antiproteaze,
- stim. Axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian
prin creterea cortizolului scade degranularea mastocitelor i
eliberarea de histamin i limiteaz activarea celulelor
proinflamatoare
- efect intens pirogen

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 74
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 75
*
Complementul
un ansamblu de 25-30 de componente proteice, secretate de ficat i eliberate
permanent n circulaie,
- Cuprinde : factorii complement, receptorii solubili pentru factorii complement,
inhibitori factorului complement,
- Activarea se face pe 3 ci: clasic, lectinic, altern,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 76
*
*Calea clasic activat de prezena complexelor Ag-Ac,
permite un schimb informaional ntre imunitatea nnscut
i cea adaptativ,
*Calea altern permanent activat, deoarece n spaiul
interstiial exist mereu structuri non-self, care sunt mai
agresive i determin amplificarea cascadei complementului,
*Calea lectinic este activ n prezena bacteriilor, un
receptor MBL (mannose-binding-lecine) recunoate structura
zaharidic din bacterii
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 77
*
*Aciunea complementului
*Vasodilatai i creterea permeabilitii vasculare
*Contracia musculaturii netede non-vasculare,
*Degranularea mastocitelor, bazofilelor C5a -
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 78
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 79
*
*Toate celulele org. secret radicali liberi de oxigen n
concentraie minim rol molecule de semnalizare celular,
*n focarul inflamator se secret cantiti uriae de SRO,
*Surse de SRO monocit-macrofag, neutrofile
*Producia lor depinde de activarea sistemului NADPH oxidazei
*Tipuri O2 anion superoxid
- H2O2 hidrogen peroxid
- OH - radical hidroxil
- Oxigenul se poate combina cu N, formnd specii de oxid nitric
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 80
*
*SRO - rol
*contribuie la distruciile celulare,
* cresc permeabilitatea vascular,
*distrug alte tipuri celulare cel. parenchimatoase, eritrocite,
*Inactiveaz antiproteazele,
*distrug matricea extracelular,


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 81
*
*Activarea SRO se face prin sistemul NADPH oxidazei
*NADPH oxidaza are :
* 2 subuniti n vecintatea membranei gp 91 (subunitatea ) ataat prin
legturi S de glicoproteina 22 ( subunitatea )
* 3 subuniti n citosol: gp 67, gp 47 i gp 40 ataate prin legturi S, ntre ele

* Dac leucocitul este n repaus singurele legturi ntre glicoproteine sunt cel de tip
S
NADPH NICOTIN AMID ADENIN DINUCLEOTID FOSFAT
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 82
*
*Activarea leucocitelor se face prin
receptorii TLR
* RAC are rolul de semnalizare a
proteinei G a GTP, este ataat la
GP 91

, poziia submembranar, i
de un inhibitor,
*Semnalele de la TLR ajung la RAC,
acesta se desface de inhibitor, i
GTP GDP, cu ruperea
legaturilor RAC GP91
,
*gp 91 migreaz spre membran i
leag gp 67 de gp 91, i gp 47 de
gp 91

*activarea TLR declanaz cascada
fosforilrii n citosolul leucocitelor,
fosforileaz gp 47 , care induce
migrarea gp spre membran,



*GTP (guanozin trifosfatul) GDP
(guanozin difosfat)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 83
*
* activarea leucocitelor, determin descrcarea de la nivelul mitocondriilor
a electronilor ( substane ncrcate negativ), care se fixeaz cu precizie
pe gp 91, pe un situs ce conine NADPH, se induc reacii REDOX,
electronii fixai sunt accelerai i mutai pe un situs ce conine FAD
(flavin adenin dinucleotid subst. Reductoare),
*Prin reacia REDOX, electronii trec pe un situs al subunitii unde
exist O; se produce bombardarea atomilor de oxigen, cu transferarea
de energie i formarea primei specii de radicali de oxigen- anionul
superoxid (O 2-)

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 84
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 85
*
*bomba din leucocit
*O parte iese din leucocit si
acioneaz asupra PAMP sau
DAMP,
(PAPMs modele moleculare patogen
asociate,
DAMPs daune asociate modelelor
moleculare)

*O parte rmne n leucocit, i
induce reacii pentru a
produce SRO
* 2 O2- + 2H2+ = H2O2 + O2
*Recia se produce spontan sau
catalizat de superoxid
dismutaz (SOD)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 86
*
*Sau ap oxigenat
* reacia Hober-Weiss- este reacia prin
care se genereaz radical hidroxil i
anion superoxid din ap oxigenat
*ETAPE : formarea Fe feros
*Fe
3+
+ O
2

Fe
2+
+ O
2

*a dou etap este reacia Fenton,n care
se formeaz Fe feric
*Fe
2+
+ +H
2
O
2
Fe
3+
+ OH

+ OH
*Oxigenul se neutralizeaz, dar fierul
tinde s formeze trivalene (HO =
radical liber hidroxil)
*Reacia net este:
*O
2
-
+ H
2
O
2
OH + OH
-
+ O
2


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 87
*
*Apare n urma reaciei Fenton
*Radicalii liberi hidroxil ies din leucocite
i agreseaz structurile non-self,
*n lizozimul neutrofilelor exist
mieloperoxidaz, care catalizeaz
reacia Cl- ap oxigenat, cu formarea
de radical acid hipocloros, deoarece H
din mediu capteaz O-

* H2O2 + CL- MPO HOCl + O

*Radicalul acid hipocloros - are efect
puternic pe endotoxinele germenilor
gram negativi


*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 88
*
*Oxidul nitric forma radicalic -NO
*Se produce n permanen , dar nu forma radicalic,
*Enzima cheie este NOS oxid nitric sintetaza,
*are 3 izoforme n organism
*NOS1 sintez neuronal
*NOS2- n leucocite, sintaza inductibil, nu este activ mereu, doar n
inflamaii, n leucocite,
*NOS 3 sintaza endotelial, fiziologic
*NOS1 si NOS2 efect vasodilatator,
*NOS 2 controlat de citokinele proinflamatorii n primul rnd producere
de NO form radical ( prin bombardare cu electroni oxigen -)
*NO + O2 = ONOO- radical peroxid nitric f. agresiv, dar instabil,
acioneaz, pt. perioade scurte de timp i se desface n
*ONOO- H+ NO2 + OH
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 89
*
*Peroxidarea lipidelor
*Acioneaz asupra lipidelor din membranele non-self, transformnd
legturile duble din cis n trans,
*Peroxid-dismutaza creeaz zone de bre ntr-o structur impermeabil,
prin intercalarea unor grupri polare,
*Se produce scderea raportului ac. arahidonic/acid linoleic, cu creterea
ac.linoleic
*Creterea permeabilitii membranelor ( extern, lizozomal,
mitocondrial)
* se produce prin scderea selectivitii membranare i scderea produciei
de ATP ( dup fisurarea membranei mitocondriale) scade activitatea ATP-
azelor
*Afectarea pompei Na/K Na rmne i.c. apa intra n celule, dezintergreaz
treptat celula alturi de descrcarea de enzime lizozomale n citosol (prin
pori mb. lizozomale) autodigestie celular


10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 90
*
*Oxidarea proteinelor
*Acioneaz pe grupri ale aminoacizilor care permit oxidarea
nuclee aromatice sau grupri tiol-esterice
*Prin oxidare proteinele i pierd caracterul de self
*Alterarea structurii ADN mitocondriale i nucleare
*Apar modificri n structura proteic
* Celula intr n apoptoz
* Celula devine non-self activarea imunitii
* Oncogenez
* Evenimente petrecute n urma unui proces inflamator

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 91
*
*Mediatori preformai
*Histamina
*Serotonina
*Proteoglicanii
*Proteaze
*Mediatori neoformai
*Metaboliii acidului arahidonic
*Sistemul kininelor plasmatice
*Factorii chemoatractani
*Sistemul complement
*Specii reactive de oxigen
*Specii reactive de azot- NO
*Rolul citokinelor n inflamaie
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 92
*
*Reacia febril
*Stimularea mduvei hematoformatoare
*Modificarea sintezei hepatice n inflamaie
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 93
*
*Sub aciunea citokinelor ficatul ncepe s sintetizeze masiv
proteine de faz acut (de cteva ori valoarea normal)
*Dup comportamentul lor n reacia inflamatorie proteinele de
faz acut pot fi :
*Pozitive cu concentraie mare n plasm
*Negative cu concentraie mic n plasm
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 94
Proteine Pozitive cu concentraie mare n plasm

*Proteinele cu concentraie de peste 1000x normalul proteina C
reactiv, amiloidul seric (mai ales A),
*Proteina C reactiv are capacitatea de a fixa lipopolizaharidul C din
capsula pneumococului, opsonizeaz multe tipuri de fragmente
bacteriene i activeaz calea clasic a complementului; crete n
inflamaiile acute, mai ales bacteriene

*Amiloidul A complex proteic polimorf, sintetizat de celulele
hepatice apolipoproteine de dimensiuni mici. Se fixeaz n reacia
inflamatorie pe extremitatea HDL (HDL3) i astfel ader la
membrana macrofagelor, extrage colesterolul din macrofage care
este apoi reutilizat n ficat. Extragerea colesterolului din macrofage,
va permite acestuia continuarea procesului de fagocitoz.
- n inflamaia cronic, esuturile se ncarc cu amiloid A -
amiloidoz
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 95
Proteine Negative cu concentraie mic n plasm

*Albuminele dac cresc globulinele, albuminele scad, prin
mecanis de reglare intrinsec
* Transferina
* protein cu rol n transportul fierului
*Fe ajut la multiplicarea bacterian, iar esuturile inflamate nu
mai au nevoie de Fe, astfel transferina scade i apare anemia
(sindromul anemic din inflamaia cr.)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 96
*
* fixeaz germenii i i neutralizeaz n paralel cu opsonizarea
favorizeaz fagocitoza i imunitatea adaptativ
*Neutralizeaz proteazele descrcate n focarul inflamator i
limiteaz procesul inflamator ( n inflamaie ac crete 1 i 2,
care pot s scad dac inflamaia este important,
*Fixeaz Fe i Cu - ceruloplasmina transport superficial cupru,
iar n profunzime mai mult Fe.
*Astfel ceruloplasmina blocheaz metabolismul bacterian prin
scderea Fe
* scade producia de specii reactive de oxigen cu efect distructiv
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 97
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 98
*
*Apare mai trziu ,
*Etape
1. Angiogeneza (neovascularizaie)
2. Fibroplazie i formare de esut de granulaie
3. Producere de colagen
4. Reepitelizare
5. Contracie cicatrice
6. Maturare i remodelare cicatrice
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 99
*
*Dup fagocitarea resturilor celulare, apar n esuturi spaii
care trebuiesc umplute cu esut,
*Un rol important l are hemostaza
*n spaiul dintre celulele endoteliale pstrate n focar,
trombocite, factori ai coagulrii, n focare se gsesc fibre de
colagen, se declanaz hemostaza, cu formarea reelei de
fibrin n esuturi i nu pe vas.
*Reeaua de fibrin reprezint matricea pe care regenereaz
esutul, n ochiurile ei se fixeaz fibronectina produs de
trombocite
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 100
* 1.Angiogeneza (neovascularizaie)
*Grupuri de celule endoteliale se desprind din vasele normale
(de la nivelul jonciunii) i migreaz spre reeaua de fibrin
(doar celulele tinere stem) sub aciunea factorilor care atrag
celulele n focar :
*Fibronectina,
*Citokinele ( VEGF, PDGF, EGF),
*Hipoxia din focar,
*Acidoza acid lactic

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 101
* 1.Angiogeneza (neovascularizaie)
*Celulele endoteliale:
* - n urma stimulrii activeaz citoscheletul (filamentele de
actin),
*-concentreaz proteine pe anumite zone membranare,
* induc emiterea de pseudopode de ctre cel.endoteliale,
* secret proteaze, care degradeaz cte puin matricea
extracelular: colagen, metaloproteaze, activatori de
plasminogen.
*Cel stem endoteliale se deplaseaz pe filamentele de
fibronectin spre centrul focarului, se organizeaz, se
dispun i formeaz vase de neoformaie, care se extind i
se conecteaz cu vasele normale.
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 102
* 2. Fibroplazie i formare de esut de
granulaie
*Fibroblatii sunt atrai n focar ncepnd cu ziua a 2-a , astfel
c la sfritul primei sptmni sunt atrai majoritatea (
atracia fibroblatilor se face de ctre TGF, secretat de
leucocite),
*Fibroblatii se deplaseaz spre centrul focarului i secret
colagen, se formeaz esut de granulaie roz-rou, friabil
(conine mai multe celule),
*Fibroblatii secret proteoglicani i componente ale matricei
extracelulare provizorii - matrice bogat n acid hialuronic,
care mpreun cu fibronectina atrag apa, avnd osmolaritate
mare,
*Matricea f. bine hidratat favorizeaz migrarea
TGF factori de cretere i transformare
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 103
* 3. Producere de colagen
*Colagenul este produs de fibroblati,
*Sinteza debuteaz la 2-3 zile dup injurie i ajunge la maxim
la 1-3 sptmni,
*Exist o permanent balan colagenogenez/ colagenoliz,
care formeaz arhitectonica esuturilor,
*esutul de granulaie crete rezistena ( este esut fibros)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 104
* 4. Reepitelizare
*Celulele epiteliale din zona integr pierd inhibitorii de contact,
se dezleag din jociune (sub aciunea NO) i prsesc esutul,

* celulele epiteliale i dizolv desmozomii, hemidesmozomii i
i schimb forma rotund, emit pseudopode i se ancoreaz la
reeaua de fibrin din focar,

*Celulele epiteliale i retrag integrinele de pe membrane i
ncep s se expun pe lamel-lipodia actina contracia i
deplasarea
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 105
* 4. Reepitelizare
*Fibrele de colagen pe care se aeaz primul strat de celule
epiteliale, alctuiesc membrana bazal a viitorului epiteliu,
apoi se dispun progresiv pn epiteliul este reconstituit.

*La sfritul etapei esutul este reconstituit ad integro sau cu
formare de cicatrice, dac distrucia a fost mai mare

*Etapele 5 si 6 au loc doar dac apare cicatricea
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 106
* 5. Contracie cicatrice
*La 1 spt. de la declanarea inflamaiei, fibroblatii ncep s
sintetizeze din ce n ce mai multe proteine contractile
(miofibroblati, actin n cantiti mari)

*Miofibroblatii se fixeaz pe reeaua de fibrin, delimiteaz
marginea cicatricei, se contract i apropie marginile ei,



10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 107
* Maturare i remodelare cicatrice
*Dureaz pn la un an,
*Are loc transformarea colagenului:
*colagenul III n colagen I,
*dispunerea iniial haotic a fibrelor de colagen induce
organizarea pe liniile de for, alctuiete o structur
ergonomic.

*Exist i variante aberante de cicatrizare:
* Cicatrici cheloide noduli de fibroz hepatic

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 108
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 109
*
*Inflamaia seroas
*Se produce prin acumularea de lichid, secretat
de celulele mezoteliale care tapeteaz cavitile
din organism- pericard, pleura
*Acest lichid se numete exudat
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 110
*
*Inflamaia fibrinoid
* vasodilataia presupune acumularea de
fibrinogen i fibrin n spaiul extracelular,
*Se formeaz un exudat fibrinos care conine
numeroase eozinofile
*Fibrina care persita in timp poate induce
stimularea fibroblatilor i vaselor de snge, cu
tendin de organizare i ocuparea cavitilor
formate,
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 111
*
*Supuraia sau inflamaia purulent
*Se produce o cantitate crescut de exudat
purulent, care conine: neutrofile, necroz
lichefiat i edem,
*Abcesul conine neutrofile necrozate i celule
tisulare n zona central,
*Vasodilataie periferic i proliferare de
fibroblati ( proces de reparaie tisular)
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 112
*
*Ulceraia
*Presupune o escavaie situat la suprafaa unui
organ sau esut
*Ulceraia apare dup ce se produce necroza
tisular, local persistnd sindromul inflamator,
*Apare pe mucoase i esuri cu circulaie
deficitar
*
* McCance Kathryn, Sue E.Huether Pathophysiologie,
The biologic basis for Disease in Adults and children,
sixth edition,
*Cecil, Pathophysiology
*Goldman L, Goldmans Cecil Medicine, ed 24
*Guyton A, Guyton and Hall textbook of medical
physiology ed12,
*Atlas of pathophysiology
*www.nature.com
*www.chest.net

10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 113
*
10/6/2014 Inflamaia - Asist.Univ.Dr. Beatrice Mahler 114