C U P R I N S Definiie geluri 3 Clasificare 3 Gelurile de surfactanti (tensioactivi) 3 Geluri de substane macromoleculare 6 Hidrogeluri 6 Hidrogeluri monofazice 6 Mecanismele de formare a hidrogelurilor 7 Polimeri care formeaz geluri independent de pH-ul mediului sau temperatura 7 Hidrogelurile cu reea reticulate dependente de pH 9 Polimeri care formeaz gel dependent de pH-ul mediului 9 Hidrogelurile anionice 10 Hidrogeluri cationice 10 Polimeri care formeaza hidrogeluri dependente de temperatura 10 Polimeri care formeaza geluri prin intrepatrunderea macromoleculelor 11 Polimeri care formeaz geluri dependent de ali stimuli 12 Hidrogeluri bifazice 13 Organogeluri 14 Proprietile gelurilor 14 Aplicaii ca biomateriale 15 Bibliografie 18
3
CARACTERISTICILE GELURILOR FARMACEUTICE
Definiie Gelurile, numite i jeleuri sunt sisteme disperse semisolide constnd dintr-o suspensie obinut din particule anorganice mici sau molecule organice mari, interpenetrate de un lichid. Cnd masa gelului este format dintr-o reea de particule anorganice mici, discrete, gelul este clasificat ca un sistem cu doua faze (de exemplu hidroxidul de aluminiu, utilizat pentru propietati terapeutice- ca antiacid. Ambele sisteme bifazice magmele i gelurile sunt tixotrope, formnd stri semisolide, care prin agitare devin lichide (trec din gel n sol). Spre deosebire de gelurile anorganice, gelurile obtinute din macromolecule organice prezinta o singura faza, in care particulele sunt distribuite uniform in lichid, in asa fel incat sa nu apara suprafete de separare; acestea sunt utilizate ca baze pentru unguente.
Clasificare Sistemele gelificate sunt geluri transparente sau apoase i se divid n dou grupe: Geluri de tensioactivi; Geluri de substane macromoleculare, cu 3 grupe: hidrogeluri:geluri liofole,reversibile; geluri liofobe, ireversibile organogeluri-geluri lipofile sau lipogeluri Gelurile de surfactanti (tensioactivi) Acestea sunt constituite din amestecuri ternare: apa-ulei-surfactant sau cuaternare, n care intr i un co-surfactant; n anumite concentraii formeaz sisteme cu mai multe faze (doua, trei sau polifazice). Dintre aceste faze, cristalele lichide, denumite mai corect stari lichido-cristaline sau mezomorfe produse de surfactanti, sunt responsabile de stabilitatea sistemului dispers i de consistena semisolid. 4
Gelurile care au mediu lipofil continuu sunt - hidrofobe, iar cele cu mediu apos continuu sunt - hidrofile.
Fig.1. Diagrama fazelor ternare apa-ulei-surfractant In acest exemplu se recunosc urmtoarele regiuni: zonele cu o faza: 1.izotrop lipofil, 2.faza lamelara, 3.faza hexagonala (mediana) 4.izotrop elastic vascos sau gel 5.izotrop hidrofil, zone cu mai multe faze: 6.emulsie fluid de tim H/L, 7. gel anizotrop onctuos 8.gel anizotrop rigid 9. sistem semisolid 10. sistem amfifil 11. emulsie fluida tip L/H
O proporie mare de surfactant i co-surfactant conduce la formarea de geluri transparente sau uor opalescente numite geluri de surfactant. Mrimea particulelor este aproape de lungimea de unda a luminii: 10-500 nm. Datorit structurii lor complexe, particulele au diferite organizri: stare lamelar; cristale lichide, ce confer o structur vascoelastica. Aceste sisteme sunt adesea clasate n categoria microemulsiilor i reprezint o stare de tranziie ntre microemulsie de tip L/H i una de tip H/L; trecerea se produce printr-o cretere a vscozitii sistemului. Gelurile de substane macromoleculare Acestea sunt n cea mai mare parte geluri transparente ori mai mult sau mai puin opace. Gelurile sunt semisolise care pot fi formate dintr-o reea de macromolecule organice interpenetrate de un lichid sau suspensii de particule anorganice de dimensiuni mici. Corpul animalelor este un gel: astfel medusa contine 1% substanta uscat i restul 99% apa. Rcind ncet o soluie de gelatin suficient de concentrate, ntregul sistem se prinde ntr-o mas elastic, semisolid, ce poate fi pus uor n vibraie. Fenomenul a fost numit gelificare i produsul rezultat gel, iar polimerii cu aceste propieti au fost denumii ageni gelificanti. Unele substane macromoleculare sunt solubile n ap, iar altele sunt insolubile n ap sau solveni lipofili, dar se umfl n acetia, formnd geluri coloidale, plastice. n funcie de afinitatea fa de ap sau solveni organici, gelurile se clasific n dou grupe: Hidrogeluri : n apa Organogeluri: n alcool, glycerol , propilenglicol , polietilenglicoli sau parafinalichida Hidrogeluri Sunt geluri formate din substane macromoleculare solubile sau insolubile n ap, dar care se umfl n ap, propietate care permite clasificarea lor n dou categorii: Hidrogeluri monofazice, geluri hidrofile, reversibile, formate dintr-o retea de substane macromoleculare organice, dizolvate n ap. 7
La nivel macromolecular, gelul constituie o faz unic. Macromoleculele polimerului sunt distribuite uniform n lichid fr a forma interfee ntre acesta i lichid (ap). Totui, datorit dimensiunii mari a moleculelor, este corect ca hidrogelurile ca i mucilagiile (soluiile lor diluate), s fie incluse n domeniul coloidal, deci sisteme eterogene, cu dou faze: Polimerul coloidal si Faza lichid (ap) Hidrogelurile pot avea reeaua coloidal compus din: Homopolimeri liniari, simpli, ca derivati de metilceluloza, pectine, alginate desodium; Homopolimeri reticulati: de exemplu, derivatii acidului acrylic; Copolimeri (doi sau trei polimeri) care formeaza retele interpenetrare. Gelurile reversibile, cu o faza, formeaza: Produse naturale: amidonul, tragacanta, pectinele, alginatul de sodium, gumaxanthan, agarul, carraggeenanii, gelatina; Produsele semisintetice: derivati de celuloza: metilceluloza,metilhidroxietilceluloza, hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza; Produsele de sinteze : alcoolul polivinilic, polividona, derivatii acrilici (carbopoli) Mecanismele de formare a hidrogelurilor Produsele gelificate se pot obtine din: Polimeri care formeaza geluri independent de pH-ul mediului; Polimeri care formeaza geluri dependent de pH-ul mediului; Polimeri care formeaza geluri dependent de temperature; Polimeri care formeaza geluri prin intrepatrunderea moleculelor; Polimeri care formeaza geluri dependent de alti stimuli Polimeri care formeaz geluri independent de pH-ul mediului sau temperatura n cazul polimerilor care formeaz un hidrogel, la rece sau prin nclzire, independent de pH-ul mediului se stabilesc puni de hidrogen ntre moleculele apei i gruprile carboxyl sau hidrohil ale moleculelor. In felul acesta, moleculele de solvent se vor orienta de-a lungul polimerului,mrind rigiditatea sistemului dispers. Exemple de polimeri: derivatii celulozei, pectine, alginate, alcool polivinilic polividona,tragacanta, amidonul etc. 8
Cele mai simple geluri sunt formate dintr-o reea coloidl liniar
I. II. I .macromolecule associate neorientate II.orientarea macromoleculelor la intindere Fig. 3 Schema construtructiei unui gel hidrofil macromolecular filiform (Homopolimer demetilceluloza)
Etapele formarii hidrogelului, prin umflarea polimerului, sunt: difuzia moleculelor de apa in interiorul retelei de polimer; relaxarea lanturilor polimerice, prin hiratare; expanssiunea retelei polimerice Prin absoria apei, macromoleculele se umfl, cu creterea volumului gelului: umflarea poate fi considerate ca o faz iniial a dizolvrii polimerului; solventul (ap) penetreaz matria gelului; astfel interaciunile gel-gel sunt nlocuite cu interaciunile gel-solvent; umflarea poate fi nelimitat sau limitat dac matria gelului are un grad de reticulare ncat previne dizolvarea total a polimerului. De asemenea, prin reticulare, unii polimeri devin insolubili, dar se umfl cu apa, formnd geluri permanente.
Polimeri care formeaz gel dependent de pH-ul mediului In ap, polimerii formeaz soluii acide, cu aspect lptos , care prin neutralizare cu baze adecvate mresc vscozitatea i reuduc turbiditatea mediului dispers. 9
Mecanismul de formare a hidrogelului este urmtorul: La valori mici de pH are loc disocierea unei proporii mici de grupe carboxyl ale polimerului, cu formarea unei spirale flexibile; Adaugarea unei baze produce disocierea gruparilor carboxyl, ceea ce conduce la ionizarea moleculelor i astfel se creaz o respingere electrostatic ntre regiunile ncrcate cu sarcini electrice; aceasta respingere are ca rezultat o expansiune a moleculelor, pn la atingerea unui echilibru ntre aceste regiuni, cnd sistemul dipers devine mai rigid i prin urmare se gelific; Din contra, un exces de baz poate produce o scdere a vascozitii, prin neutralizarea grupelor carboxyl, ceea ce are ca urmare dispariia sarcinilor electrostatice; De asemenea adugarea de electrolii n aceste geluri, ca de exemplu clorura de sodium, reduce consistena sistemului dispers, grupele carboxilice fiind neutralizate de cationii metalici, ceea ce impiedic formarea unei reele rigide.
Hidrogelurile cu reea reticulate dependente de pH Astfel de geluri conin n structura lor grupe ionizabile anionice sau cationice i pot fi umflate datorit reelei lor ionice. n mediul apos, cu pH mare, grupele pot ioniza, dezvoltnd sarcini electrice fixate pe gel. Ca urmare, are loc o respingere electrostatic i o captare mare a apei.
Hidrogelurile anionice sunt reele de polimeri umflate care conin grupe carboxilice sau sulfonilice; ele prezint schimbri n comportarea la umflare, ca rezultat al schimbrii pH-ului mediului extern. In aceste geluri, ionizarea apare cnd pH-ul mediului este peste K a al grupei ionizabile. Cu creterea gradului de ionizare, numrul de sarcini electrice care se fixeaz pe gel va crete, rezultnd o cretere a respingerii electrostatice ntre lanurile macromoleculelor. Acesta va duce la o cretere a hidrofiliei reelei i la un raport de umflare mare. Hidrogeluri cationice conin n reeaua polimeric grupe aminice, care se ionizeaz n mediu cu pH sub pKa al speciilor ionizabile. Ionizarea acestora crete la un pH sczut al mediului, ceea ce produce creterea respingerii electrostatice. Hidrogelurile devin mai hidrofile i creterea nivelului de umflare. 10
Exemple de geluri dependente de pH: Hidrogelul de acid polimetaacrilic (PMAA), care se umfl la simpl adugare de acid i formeaz gel reversibil Hidrogelul compus din N-izopropilacrilamida, reticulate uor (NIPAAm), i acidmetaacrilic (MAA)
Polimeri care formeaza hidrogeluri dependente de temperatura Polimerii cu aceasta comportare sunt denumii i polimeri termodependeni, termosensibili sau termoreactivi. Ei pot fi definii ca polimeri a cror structura i propieti sunt modificate ca rspuns la scimbrile temperaturii ambiante. Asa se comport: alcoolul polivinilic (APV) si drrivati; derivati de celuloza poli (vinilmetileterul); tribloc polimerii olietilenoxidul/polipropilenoxidul/polietilenoxid(PEO,PPO,PEO) polimeri sistetici ca:poli (N, N,-achilarilamide substituite). Hidrogelurile termosenzitive pot fi clasificate in doua grupe: sisteme dependente de temperatura pozitiva: acestea au o temperature critica a solutieiinalta (engl. Upper critical solution temperature, UCST). Astfel de geluri se contractadupa racirea sub UCST; sisteme depndente de temperatura negativa: aceasta au o temperature critica a solutieiscazuta (engl. Lower critical solution, LCST); ele se contracta dupa incalzirea pesteLCST. Polimeri care formeaza geluri prin intrepatrunderea macromoleculelor n acest caz se obine un copolymer care absoarbe apa pn la formarea unui hidrogelmacroscopic de particule umflate; retelele pot fi semipenetrante sau interpenetrante, ca de exemplu: reteaua semipenetranta de chitozan reticulat cu glioxal si polioxitilen; aceastaarata o mare capacitate de imflare modulabila , in functie de pH, ceea ce estefoarte important pentru eliberarea substantei active (Fig4) 11
Fig 5. Reprezentarea schematica a structurii unei retele semipenetrante de chitozan/ POE Prezenta polietilenoxidului cu reea fizic marete caracterul elastic al hidrogenului Reea interpenetrant ionizabil din alcool polivinilic (APV) i acid poliacrilic(APA) fig.5 Reeaua reticulate se obine utiliznd ca agent de reticulare glutaraldehida i etilenglicoldimetacrilat
Fig. 6. Schema reticularii reelei interpenetrante
APV APA a.agentul de reticulare amestecat cu APV si APA b.APV reticulat in prezenta de monomer AA (acid acrylic) c.Polimerizare AA in prezenta retelei APV d.Inceperea reicularii de APA e.Continuarea reticularii,retea interpenetranta completa.
Polimeri care formeaz geluri dependent de ali stimuli 12
stimuli fizici ca: lumina, campul magnetic, curentul electric,ultrasunetele. De exemplu, tria curentului electric i coninutul de gelant pot influena sinereza i migrarea substanei medicamentoase. Aceste proprieti su fost utilizate la aplicarea hidrogelurilor pentru eliberarea transdermica prin : electroporatie, ionoforeza, sonoforeza. Stimuli chimici: specii ionice. Au fost dezvoltate reele polimerice semipenetrante biorodabile dependente de ionii de calciu, pentru eliberarea substantelor medicamentoase; Unele substante i compusi biologici: aceste hidrogeluri sunt cele mai noi tipuri, iar aplicaiile pot fi mai mult pe baza de bioinginerie dect tehnologie farmaceutic. Astfel au fost dezvoltate hidrogeluri dependente de un antigen reversibil sau de trombina. Ultimele hidrogeluri pot fi utilizate n tratamentul cu antibiotice al rnilor, a caror eliberare controlat este dependent de infecia microbian. n ultimii ani au fost dezvoltai noi polimeri hidrofili, ce vor fi aplicai pentru eliberarea substantelor medicamentoase ca: Polirotaxanii Dendrimerii Polimerii stea, de PEO (polietilenoxid), cu macromoleculele n form de stea, cu structura controlat sau alte structuri complexe Aceti polimeri sunt caracterizai de un numr mare de grupri funcionale disponibile ntr-un volum mic. Dendrimerii sunt macromolecule ramificate tridimensional cu structuri bine controlate, masa molecular selectat, cu un mare numr de funcii periferice controlabile i tendinta de a adopta o form globular odata ce este atins o anumit dimensiune. Polirotaxanii sunt polimeri cu un ansamblu supramolecular care const din multe molecule ciclice i liniare, de exemplu, un numr mare de alfa-ciclodextrine nirate pe un land de poli(etilenglicol) i locate prin grupele terminale voluminoase. Aceti polimeri biodegradabili pot forma conjugate de tipul substana active/polirotaxanicu forma molecular specific B. Hidrogeluri bifazice sunt hidrogeluri minerale, ireversibile, liofobe, formate dintr-o reea solid laminar sau sferoidal, iar faza lichid o constituie apa. Aceste hidrogeluri au aspect tulbure sau opac datorit faptului ca particulele anorganice nu se dizolv, dar formeaz agregate care disperseaz lumina. In acest caz, particulele solide prezint o suprafa de delimitare bine definite fa de mediul lichid. Gelificarea se explic prin faptul c forele moleculare ale unor asemenea particule anizodiametrice nu sunt uniform distribuite, ci sunt mai concentrate n zonele de curbur maxim (varfuri, colturi, muchii) de la extremitti unde straturile de absorie i solvatare se subiaz n mod sensibil, ceea ce duce la agrenarea particulelor. Gelurile bifazice se formeaz datorit atraciei la coluri a feelor lamelelor coloidale cu sarcini pozitive i negative. Se formeaz o retea tridimensional de particule, care imobilizeaz lichidul n interiorul ei. Interaciile dintre particule sunt foarte mici, reeaua se rupe uor prin agitare sau scuturare.
13
Organogeluri n locul apei se pot folosi solveni polari, miscibili cu aceasta: alcool, glycerol, propilenglicol sau polietilenglicoli (PEG) Dintre acestea menionm: Gelul de macrogoli, obtinut din amestec de PEG lichid cu PEG solid Glicerolul de amidon Acestea sunt tot geluri hidrofile mult utilizate. Tot organogeluri se obin i din substane care gelific n parafina lichid ca: polietilena,sapunuri metalice, stearati de aluminiu sau de zinc, silicat colloidal: amestecul se nclzete, se omogenizeaz i la rece gelific. Aceste geluri sunt lipofile, sunt mai puin utilizate.
Proprietile gelurilor 1. Sinereza In repaus, multe geluri se contract spontan i elimin o parte din lichidul aflat iniial n ochiurile reelei, lichidul eliminat acumulandu-se la suprafaa gelului, proces numit sinereza 2. Tixotropia Este propietatea gelurilor de a se transforma n soluii i de a reveni la starea de gel dup o scurt perioad de repaus. Vscozitatea scade cu timpul n care gelul este supus forelor exterioare. 3. Difuzia datorit structurii specifice, gelurile permit difuzia gazelor i asolutiilor, in functie de natura gelului cat si de varsta lui. 4. Dilatanta propietatea de a-si marii volumul (vascozitatea) la actiunea unor forte exterioare 5. Reopexia fenomen invers tixotropei, este proprietatea gelurilor de a-i mrii vscozitatea. Vscozitatea crete cu timpul n care fluidul este supus aciunii forelor exterioare. 6.Relaxarea proprietate a gelurilor de a-i reduce tensiunile interne la aciunea forelor exterioare. Aplicaii ca biomateriale Studiile de extracie, toxicitate sistemica acut, compatibilitate tisular i sanguin, auatestat stabilitatea i biocompatibilitatea hidrogelului. Biocompatibilitatea hidrogelurilor extinde sfera aplicaiilor biomedicale, fr riscuri pentru organismul receptor. 14
Multe dintre cercetrile efectuate pe hidrogeluri au fost ndreptate spre aplicaii de tipul dispozitivelor de eliberare controlat a medicamentelor. n timp ce ordinul zero de eliberare a medicamentelor este important pentru marea majoritate a lor, sunt multe medicamente care necesit a fi eliberate n mod vibraional. Cel mai utilizat exemplu este eliberarea insulinei. In plus, hidrogelurile care rspund la pH i hidrogelurile sensibile pe baz de glucoza, dizolvabile, au fost utilizate la producerea insulinei sub forma de capsule. Eliberarea vibratorie a medicamentelor poate fi realizat cu hidrogelurile sensibile la temperatura. Prin alterarea temperaturii n jurul hidrogelurilor termosensibile se poate realiza eliberarea medicamentelor din gel. Aplicatiile biomedicale ale hidrogelurilor sunt diverse pornind de la dispozitive de diagnosticare pn la muschi artificiali. Utilizarea hidrogelurilor ca lentile de contact i lentile intraoculare au ntr-o oarecare msur o istorie lung comparativ cu alte utilizri. Lentilele de contact moi, fabricate din hidrogeluri, posed proprietile dorite, cum ar fi permeabilitate ridicat pentru oxigen, dei acestea au probleme cu degradarea lor i la depozitarea proteinelor. Lentilele intraoculare moi prezint avantaje superioare celor rigide, abilitatea de a se indoi permitand chirurgului s utilizeze o incizie chirurgical mai mica. Lentile de contact si intraoculare pe baza de hidrogeluri pot fi sterilizate inautoclava, care este mult mai convenabila decat sterilizarea cu oxid de etilena necesaralentilelor rigide din PMMA. Hidrogelurile sunt utilizate ca bandaje pentru rani, ele fiind flexibile, durabile,antigenice si permeabile pentru vaporii de apa si metaboliti, asigurand o acoperire buna aranii, in vederea prevenirii infectiilor cu bacterii. Hidrogelurile au fost de asemenea utilizate ca nvelisuri ale suprafeelor cateterelor urinare, mbuntind biocompatibilitatea acestora. Stratul de hidrogel format pe suprafata interna a artereiranite are ca efect scderea trombozei i ngrosarea profund la modelele animale. ngroarea profund poate fi prevenit prin inhibarea contactului dintre snge i tesutul subendotelial cu un strat de hidrogen. Presiunea de umflare a hidrogelului poli (metacrilat de hidroxietil) (poliHEMA), a fost utilizata pentru a stabiliza implanturile osoase. Prin mbunatatirea designului implantului, hidrogelurile pot fi utilizate ca interfaa stabilizatoare. 15
n domeniul farmaceutic, polimerii acril-amidici sunt utilizai ca excipieni pentru capsule, n timp ce, poliamidele acizilor grai se utilizeaz ca ageni de spumare, utilizai pentru preparare de aerosol i spray-uri. Polimerii de acrilamida, datorit faptului ca au solubilitate selectiv n sucurile gastro-intestinale, se folosesc ca ageni de acoperire gastro solubili care se adaug comprimatelor pentru protejarea principiilor active, mascarea gustului i mirosului neplacut, ct i pentru dirijarea cedrii medicamentului. Totodata, soluiile apoase de poli (N-2-hidoxi-propil) metacril-amida si poli (N-etil-acrilamida) au fost testati ca substituenti coloidali de plasma sanguina, cu bune efecte hemodinamice i absena celor pirogenice, antigenice i de pseudoaglutinare a sangelui. Poli[N-(2-hidroxipropil)metacril-amida] (poliHPMA) reticulat este folosit n transportul i eliberarea controlat a medicamentelor. n anumite cazuri, o cretere a concentraiei medicamentului transportat de-a lungul mucoasei, poate fi realizat dac medicamentul este eliberat n cea mai eliberata regiune. Copolimerii poliHPMA cu zaharuri (galactozamina, glucozamina, galactoza) au o mare afinitate pentru tesutul intestinal. Urmrind legarea copolimerilor de HPMA la regiuni specifice ale intestinului, se observ ca copolimerii ce conin galactoza au mare afinitate pentru duoden / prima parte a jojunului, n timp ce copolimerii ce conin fucozaadera la a treia parte a jojunului. Gelurile de poliacrilamida i polimetacrilamida au fost prezentate ca protector mecanici pentru iris, retin i endoteliu corneal, meninnd n acelai timp adancimea camerei interioare a ochiului n timpul operaiilor chirurgicale. Poli(N-izopropil-acrilamida) se folosete n transportul medicamentelor i pentru imobilizarea enzimelor i celulelor n bioreactoare. Au fost, de asemenea, cercetate posibilitile de utilizare a hidrogelurilor n sterilizare i dilatare cervical. S-au dezvoltat hidrogeluri biocompatibile i sisteme de sterilizare tubular cu mai multe structuri rigide. Firele din hidrogel au fost dezvoltate n domeniul transportului hormonilor, cum ar fi, de exemplu, omologi ai prostaglandinei, precum i n dilatarea mecanica a cervixului. Dilatarea canalelor cervicale este necesar pentru avortul indus prin chiuretaj, n primul trimestru al sarcinii, prin absorbie. 16
Unul dintre avantajele aplicatiilor hidrogelurilor este obinerea de muschi artificial. Hidrogelurile inteligente, care pot transforma stimulii electrochimici n lucru mecanic (de exemplu, contractia) pot functiona si ca tesut muscular uman. Gelurile polimerice, capabile de contracii reversibile i ntindere sub stimuli fizico-chimici, sunt eseniale n tehnica avansrii roboilor cu energie electric ca muschi pentru naintare (impingere). Materiale inteligente, care depesc contraciile i secreiile organelor umane ca rspuns la schimbrile condiiilor mediului nconjurtor, cum ar fi: temperatura, pH-ul sau domeniul electric, pot fi utilizate ca implanturi medicale, muchi sau organe protetice i manivele robotice.