Sunteți pe pagina 1din 144

CONSTANTIN MUNTEANU DIANA MUNTEANU

APE MINERALE LITINIFERE



PIP2
PI
D
A
G
M
U
N
C
PLC
Dsh
Akt/PKB
PKC
Ligand A
Li
IP3
+
IP2
IP
inositol
Lithium-Responsive
Gene Network
Long-term Lithium
Effects
Ca
2+
Li
+
A
P
C
GSK-3
A
X
I
N
PP2A
GBP
-catenin
Regulation of PKC
responsive genes
TCF/LEF responsive
genes
TCF/LEF
IMPase
IMPase
CMP-PA
Frizzled
PI-3K


-catenin
-catenin
Phosphorylation, Translocation of
transcription factors
NEUROPROTECTION NEUROPLASTICITY SYNAPTIC FUNCTION
+
+
+
+
-
-
-
- -
-
P
Protein degradation
Wnt


Editura Balneara
- 2011 -











Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei
MUNTEANU, CONSTANTIN
Ape minerale litinifere / Constantin Munteanu, Diana Munteanu. -
Bucureti : Editura Balnear, 2011
ISBN 978-606-92826-0-1
I. Munteanu, Diana
553.7
615.327







Published by
Editura Balnear - http://editura.pluto.ro
Laborator Culturi Celulare - http://cell-culture.xhost.ro/
E-mail: culturi@gmail.com
B-dul Ion Mihalache, 11A, Sector 1, Bucharest, Romania
ISBN: 978-606-92826-0-1




CONSTANTIN MUNTEANU DIANA MUNTEANU









APE MINERALE LITINIFERE


























Editura Balneara
- 2011 -





















































CUPRINS


Introducere...................................................................................................................................6
Istoric.............................................................................................................................................8
Litiu rol biologic......................................................................................................................10
Proprietile fizice i chimice ale ionilor de litiu.....................................................................17
Litiu ca element secundar n organism....................................................................................21
Transportul ionilor de litiu prin membrana celular.............................................................24
Litiul i activitatea electric a membranei celulare.......................................................... .....28
Litiul i ciclul fosfo-inositidic....................................................................................................30
Litiul i GSK-3..........................................................................................................................35
Aciunea litiului asupra altor ci de semnalizare....................................................................38
Implicarea litiului n neuroprotecie........................................................................................40
Litiul i neurotransmitorii......................................................................................................41
Efectele litiului n embriogenez...............................................................................................42
Influena litiului asupra ritmului circadian.............................................................................43
Litiul i expresia genic.............................................................................................................47
Proprieti clinice ale litiului.....................................................................................................51
Efecte secundare adverse ale litiului........................................................................................55
Afeciune bipolar......................................................................................................................57
Neurobiologia afectiunii bipolare.............................................................................................63
Maniaco-depresia i semnalizarea intracelular.....................................................................71
Aspecte genetice ale maniaco-depresiei....................................................................................71
Ritmurile circadiene i tulburarea bipolar............................................................................75
Modelarea matematic a psihozei bipolare II printr-un oscilator armonic.........................77
Diagnostic....................................................................................................................................79
Evoluia clinic a maniaco-depresiei........................................................................................81
Morbiditate, mortalitate i comorbiditate...............................................................................83
Tratament i profilaxie..............................................................................................................85
Efectele litiului asupra morfologie culturilor de celule gliale................................................93
Efectele apei minerale MARIA asupra morfologie culturilor de celule gliale...................105
Bibliografie...............................................................................................................................129














Introducere

Romnia se nscrie printre trile europene cu un fond balnear remarcabil, avnd
ansa ca o treime din apele termale i minerale de pe continent s se afle n ara
noastr. Aceast valoare este subliniat de complexitatea factorilor naturali, respectiv
regsirea n aceeai staiune a factorilor principali de mediu, alturi de o gam larg de
substane minerale de cur, cu efecte polifactoriale benefice, care acoper ntreaga
gam a profilurilor de tratament balnear.
Resursele balneare sunt reprezentate n primul rnd de substane minerale
terapeutice, care prin proprietile lor fizico-chimice rspund necesitilor profilactice
i medicale de meninere, consolidare i refacere a strii de sntate, a capacitii de
munc i de reconfortare fizic i psihic a individului.
Cercetrile hidrologice au artat c subsolul Romniei are o varietate de resurse
balneare situate n interiorul sau la suprafaa scoarei terestre. Apele minerale sunt
rspndite pe mai mult de 20% din suprafaa rii la diferite adncimi, avnd
numeroase proprieti fizico-chimice i terapeutice n funcie de geneza lor.
Sunt considerate ape minerale terapeutice, apele ivite la suprafa dintr-o surs
natural sau aduse la zi prin foraje i ale cror caracteristici fizico-chimice pot exercita
efecte farmaco-dinamice cu rol terapeutic. Apele minerale sunt cele care au un coninut
variabil de sruri, gaze, substane minerale, elemente radioactive, care le confer
proprieti terapeutice. n trecut, denumirea de ap mineral se atribuia tuturor apelor
subterane sau superficiale care puteau fi utilizate n scopuri terapeutice. n ultimii ani,
apelor minerale destinate scopurilor terapeutice li s-a dat denumirea de ape curative.
Litiul strnete un deosebit interes tiinific pentru c, dei are o structur att de
simpl, o chimie uor de analizat i proprieti fizice bine stabilite, pleiada de efecte
asupra sistemelor biologice prin influenarea numeroaselor procese celulare i
moleculare i mecanismul su de aciune nc neelucidat genereaz un mister pe care
tiina modern ncearc s l descifreze.
Srurile de litiu i-au dovedit eficiena n tratamentul tulburrii bipolare, formal
cunoscut ca boala maniaco-depresiv. Aa cum o arat i numele, persoanele care
sufer de tulburare bipolar traverseaz schimbri afective severe, de la fericire
maxim la o depresie extrem. ntre 0.4 i 1.6 % din populaie sufer de aceast
condiie psihiatric.
Utilizarea litiului n medicin cunote un semnificativ succes n cmpul
farmacologiei inorganice i prezint un interes particular, de vreme ce litiul este cel
mai uor element solid a crui chimie este relativ simpl. Se accept c orice ar
determina litiul n celul, aciunea lui intete procese fundamentale din viaa celular.
Cercetarea interveniei litiului asupra sistemului celular reprezint o paralel
accesibil pentru investigarea interaciunilor moleculare ale unor medicamente mult
mai complexe cu receptorii lor.
6

Orice ar face litiul, el reuete mai ales datorit ncrcturii sale cationice nalte,
cu o larg raz de hidratare i proprieti chimice asemntoare magneziului.
La nivelul sistemului nervos central s-a raportat c litiul confer protecie
celulelor nervoase la aciunea unei varieti de injurii. Litiul induce remodelarea
sinaptic neuronal, ceea ce ar putea conta pentru efectele clinice pozitive n
tratamentul tulburrilor afective.
Studii in vivo i in vitro au demonstrat c litiul exercita multiple efecte asupra
semnalizrii receptor mediate prin neurotransmitori, transportului ionic, cascadelor
de semnalizare, reglrii hormonale, ritmicitii circadiane i expresiei genice (Cyrus et
all, 2006). Din pcate, mecanismele moleculare responsabile pentru toate aceste efecte
sunt nc un subiect de dezbatere. Mecanismele biochimice ale aciunii litiului apar ca
fiind multifactoriale i inter-corelate cu funcionarea mai multor enzime, hormoni i
vitamine, ca i cu factori de cretere i transformare (Schrauzer, 2002).
Efectele acute ale litiului sunt mediate prin inhibarea unor enzime specifice
implicate n dou ci distincte dar interactive de semnalizare calea protein kinazei C
i cascada glicogen-sintetaz kinazei 3 - care converg la nivelul transcripiei genice.
Expresia unor gene, inclusiv factori transcripionali, este semnificativ schimbat
de administrarea cronic a litiului. Tratamentul cronic cu litiu crete expresia proteinei
neuroprotective Bcl2, determinnd posibilitatea interesant ca unele efecte ale litiului
s fie mediate prin efecte neurotrofice/neuroprotective (Ikonomov i Manji, 1999).
n centrul Romniei, n judeul omonim, aezat n depresiunea Braovului, la
poalele vestice ale munilor Vrancei, la o altitudine ce variaz ntre 550 i 600m, la 31
Km est fa de municipiul Sfntu Gheorghe, se afl oraul Covasna - un important
centru pentru mbutelierea apelor minerale.
Apa mineral medicinal cunoscut sub denumirea Maria este mbuteliat n
staiunea balneoclimateric Malna-Bi. Staiunea Malna-Bi este situat n defileul
care desparte Munii Bodoc de Munii Baraolt, la cca 22 Km de Sf. Gheorghe. Climat
fr amplitudini termice mari, temperatura medie anual este de 7
0
C iar cantitatea
medie anual de precipitaii de 600 mm. Formarea staiunii dateaz nc din anul 1759,
iar dupa 1865 renumele su ajunge si peste hotare.
Apa mineral Maria este o ap bicarbonatat, clorurat, sodic, carbogazoas,
hipoton, utilizat pentru cur intern i mbuteliere.
Apa mineral medicinal Maria este mbuteliat nc din anul 1904, de cnd a
fost recomandat la tratarea diferitelor boli digestive, cum ar fi afeciuni ale tubului
digestiv (gastrite cronice hiperacide, ulcere gastrice i duodenale, colite cronice,
constipaia cronic), aciuni hepatobiliare (dischinezia biliar, hepatita cronic,
pancreatita cronic, colecistita cronic necalculoas sau calculoas), boli asociate:
nevroz astenic, migren, tulburri afective.
Apa medicinal Maria de la Malna-Bi, cu un coninut de 8 mg litiu la litru a
fost utlizat n cercetri clinice i experimentale n tratamentul migrenei i tulburrilor
afective, afeciuni care nu au intrat n spectrul terapeutic al apei n trecut.
7
Istoric

n 1817, August Arfvedson a descoperit litiul, lucrnd n laboratorul su din
Suedia. Berzelius a fost cel care a dat numele elementului litiu (gr. lithos piatr).
Observaia c litiul poate fi gsit n apele minerale utilizate n nsntoire a dus
la ideea c litiul ar putea fi responsabil de vindecarea celor ce utilizau aceste ape
(Fieve, 1984). Rspndirea larg i comercializarea haotic a srurilor de litiu n
poiuni i ape minerale, mai ntotdeauna la concentraii neadecvate, pentru o varietate
de boli, au contribuit la deziluzia general asupra ipotezelor medicale empirice privind
rolul terapeutic al litiului. Utilizarea srurilor de litiu ca substitut al sodiului pentru
tratamentul diatezei cronice cardiace i renale a avut ca rezultat o cretere a incidenei
morbiditii i mortalitii direct legat de toxicitatea litiului. Abia dup publicarea
rezultatelor lui John Cade, litiului i s-a reconferit statutul de agent farmacoterapeutic
(Lenox i Watson, 1994).
Litiul a fost utilizat n tratamentul depresiei n a doua jumtate a secolului al
XIX-lea, dei ipoteza pe baza creia a fost stabilit aceast valen terapeutic a fost de
fapt incorect. Succesul terapeutic a fost raportat ntr-un numr de cazuri izolate.
Efectul anti-maniac al litiului a fost descoperit n 1949 i confirmat printr-un studiu
placebo-controlat din 1954.
Litiul exist n esuturile biologice, n alimente i n apa potabil. Apele naturale
pot s conin concentraii de peste 3 mg la litru de litiu, alturi de ioni ai altor metale,
caz n care sunt numite ape minerale litinifere (Birch, 1999). Cea mai mare cantitate de
litiu se folosete la producerea aliajelor metalice uoare, sticlei, unsorilor lubrefiante i
bateriilor electrice. Mai puin de 1% se utilizeaz medical.
Srurile de litiu au fost folosite prima dat terapeutic n 1850, n ameliorarea
simptomelor gutei, reumatismului, litiazei renale. n 1949, Cade are meritul de a fi
descoperit efectul sedativ al srurilor de litiu n starea de agitaie maniacal, dar terapia
este nsoit de frecvente cazuri de intoxicaie. n perioada anilor 60 s-a artat c litiul
previne recurenele att maniacale ct i depresive. Acest efect profilactic a fost mai
nti demonstrat ntr-un studiu deschis, utiliznd metoda oglinzii, i mai apoi (dup
1970) confirmat printr-un numr de studii controlate placebo - dublu orb. Profilaxia
litiului a fost similar eficace la pacienii bipolari i unipolari. n 1967, se reuete
determinarea valorii terapeutice a litemiei, situat n intervalul: 0,5 - 1,5 mEq/l.
Un eveniment istoric important legat de sigurana i optimizarea profilaxiei
litiului a avut loc n anii 70. Au aprut cercetri care indicau c utilizarea ndelungat
a litiului poate determina mbolnvirea rinichilor. Prin eforturi comune exemplare a
mai multor cercettori a fost posibil retractarea celor mai multe dintre rapoartele
alarmante. Din anii 70, cercettorii i clinicienii au recomandat niveluri serice de litiu
uor mai sczute dect cele implicate n efectele adverse.

8



Figura 1 - Ilustraia faimosului articol al Dr. John Cade: unul dintre cele mai
citate articole publicate vreodat n Medical Journal of Australia

Un studiu internaional realizat prin participarea mai multor centre de cercetare a
stabilit c mortalitatea i rata de suicid au fost semnificativ diminuate de tratamentul pe
termen lung cu litiu, efecte ce nu au fost egalate pn acum de nici un alt tratament
profilactic.
n 1971, mai muli cercettori au raportat reducerea nivelului de inozitol n
creier la obolani tratai cu litiu. n prezent, ionii de litiu sunt nc una dintre puinele
modaliti farmacologice utilizabile pentru investigarea cilor metabolice implicate n
ciclul fosfatidilinozitidic, iar capacitatea litiului de a inhiba myo-inositol
monofosfataza la concentraii relevante terapeutic (0.5 1.5 mM) este acum verificat.




9
Litiu rol biologic

Litiul are cea mai simpl structur dintre toi agenii terapeutici, iar proprietile
sale bioactive sunt cunoscute de peste un secol. Litiul este foarte eficient n tratamentul
tulburrilor bipolare i are de asemenea multiple efecte asupra dezvoltrii embrionare,
sintezei glicogenului, hematopoiezei i a altor procese.
n sistemul nervos central i n esuturile periferice, aciunea litiului poate fi
mediat sau determinat prin inhibarea inositol-monofosfatazei sau a GSK-3, dar cu
siguran imaginea este cu mult mai complex. Provocarea este de a determina inta
responsabil pentru un anumit rspuns celular la aciunea litiului. Aceste inte
poteniale sunt larg rspndite, necesit un ion metalic pentru cataliz i sunt inhibate
de litiu ntr-o manier necompetitiv, probabil prin nlocuirea cationului bivalent.
Comparaia dintre efectele litiului cu eliminarea genic a unor molecule int a
ajutat la validarea acestor inte, iar utilizarea inhibitorilor alternativi ale unor anumite
inte pot aduce un suport puternic pentru sau mpotriva unor propuse mecanisme de
aciune a litiului (Phiel i Klein, 2001)
Pentru a valida inta molecular, trebuiesc ndeplinite mai multe criterii. Efectele
biochimice trebuie s se produc la valori de concentraie relevante terapeutic, dup
administrare cronic, i ele trebuie s afecteze sisteme neuronale care sunt posibil
implicate n reglarea strii afective (Coyle i Manji, 2002).
Cutarea intelor moleculare ale administrrii litiului este similar cu ncercarea
de a identifica genele responsabile pentru caractere complexe comportamentale i
fiziologice, precum obezitatea, hipertensiunea, ritmurile circadiene.
n toate aceste situaii rolul unei proteine candidat identificate este dovedit de
capacitatea de a corecta fenotipul anormal. De aceea este critic s se rein c analiza
bazelor moleculare ale aciunii litiului este plin de sens numai n condiiile unui
fenotip clar indus de litiu (Ikonomov i Manji, 1999).
Cele mai multe dintre mecanismele propuse pentru aciunea la nivel celular a
litiului au sugerat un efect inhibitor asupra unor componente ale mai multor ci de
semnalizare, cum ar fi formarea AMP, formarea ciclic GMP, proteinelor G, sau
metabolismului inozitol-fosfatului (Berridge et all, 1989).
Glicogen sintetaz kinaza 3 (GSK-3) este o protein a crei activitate in vitro
s-a raportat a fi inhibat de ionii de litiu, iar aceast aciune pare s conteze pentru
schimbrile n dezvoltare cauzate de litiu la Dyctiostelium i Xenopus.
Myoinositol monofosfataza i GSK-3 necesit cataliza din partea unor ioni
metalici i sunt inhibate de litiu ntr-o manier necompetitiv, cel mai probabil prin
nlocuirea ionului metalic de la sistemul catalitic.
S-a artat c litiul este un inhibitor a numeroase fosfomonoesteraze similare
structural, magneziu-dependente, la valori de concentraie cuprinse n scala relevant
terapeutic (0.8-1.2 mM). Studii biochimice i genetice au identificat inozitol poli-
fosfataze ca inte suplimentare pentru aciunea litiului (Lenox et all, 2000).
10

Observaii de genetic molecular n sisteme model subliniaz Ins(1,4,5)P
3
ca
int clinic relevant a litiului (Williams et all, 2000). Litiul inhib enzimele inozitol-
monofosfatazice i prin urmare obstrucioneaz degradarea enzimatic a inozitol-
fosfatului IP
3
n ciclul fosfatidil-inozitolic. Aceast inhibare poate rezulta n reducerea
disponibilitilor de mesageri secundari IP
3
i DAG, care sunt derivai ai ciclului PIP.
Proteinele G sunt o familie general de proteine care ndeplinesc rolul critic de
transducere a informaiei la nivelul membranei plasmatice, cuplnd numeroi receptori
la efectorii specifici. Proteinele G sunt implicate n ci de reglare a unor funcii
vegetative diverse, cum ar fi dispoziia, apetitul i starea de veghe, iar prin extrapolare,
n mecanismele de aciune ale medicamentelor de stabilizare a strii dispoziionale.
Prima eviden direct c proteinele G ar putea fi inte ale aciunii litiului a fost
oferit de Avissar i colegii si, care au raportat c litiul elimin semnificativ creterile
induse de isoproterenol i chrbachol n legarea H
3
-GTP la variate proteine G n
membranele cerebrale corticale la obolan (Manji et all, 1995).
Administrarea cronic a litiului scade turnover-ul acidului arahidonic (AA) n
mai multe fosfolipide din creier ceea ce se coreleaz cu o scdere semnificativ a
activitii fosfolipazei A
2
(PLA
2
). Prin urmare, un efect terapeutic major al litiului este
s atenueze activitatea PLA
2
implicat n transducerea semnalelor (Chang et all, 1998).
S-a artat c tratamentul cronic la obolani (cu niveluri serice relevante
terapeutic de aproape 1mM) crete nivelul ARNm i al proteinei pentru formele de
calmodulin- senzitiv (tip I) i calmodulin insenzitiv (tip II) de adenilat ciclaz i
scade nivelul de ARNm i cel proteic al subunitilor inhibitorii G
i1
i G
i2
ale
proteinelor G. Reglarea de ctre litiu a adenilat ciclazei i a subunitilor G
i
nu a fost
demonstrat ca rspuns la tratamente de termen scurt sau ca rspuns la tratamente
cronice cu doze foarte mici de litiu (Collin et all, 1991).
O int alternativ a litiului este sugerat de similaritatea dintre aciunea litiului
i efectul ectopic al expresiei genelor wnt la embrionii de Xenopus (Klein et all, 1995).
Litiul mimeaz semnalizarea Wnt prin inhibarea GSK-3 att in vivo ct i in
vitro. Aceasta sugereaz c efectele n dezvoltare ale litiului, ntotdeauna observate,
care nu se pot explica prin inhibarea inozitol monofosfatazei, ar putea fi de fapt
determinate de inhibarea GSK-3 (Lenox et all, 2003).
Prin dou aciuni pe deplin separate, inhibarea semnalizrii fosfoinozitidice i
inhibarea GSK-3, litiul este capabil simultan s scad nivelul nalt al transcripiei
factorului AP1 (activator protein 1) stimul indus al legrii la ADN, i respectiv s
creasc activitatea bazal a legrii AP1 la ADN.
Acest aciune bimodal a litiului seteaz procesul astfel nct activitatea bazal
a AP1 s nu fie foarte sczut, dar nici s nu creasc exagerat dup stimulare,
protejnd astfel celula fa de o cretere extrem a activitii factorului AP1, ceea ce
confer n final o influen stabilizatoare asupra fluctuaiilor de semnalizare (Jope,
1999).
11
De vreme ce GSK-3 joac un rol critic n sistemul nervos central prin reglarea
a numeroase sisteme i prin controlul a numeroase procese citoscheletale, ca de
asemenea prin rolul asupra mai multor evenimente nucleare de termen lung, i pentru
c este o int comun att pentru litiu ct i pentru valproat, inhibarea sa necesit
viitoare cercetri (Manji et all, 2001),
Exist argumente pentru efectul litiului asupra expresiei unui numr de gene la
nivel nervos, inclusiv legarea la ADN i transactivarea factorului transcripional AP1,
precum i a unor factori genetici pro- i antiapoptotici din calea Akt/PKB.
Cile de semnalizare prin protein kinaza C i prin GSK-3 sunt perturbate de
administrarea cronic a litiului la concentraii relevante din punct de vedere terapeutic
i au fost implicate n modularea funciilor sinaptice la nivelul terminaiilor nervoase.
Corelarea genelor litiu-responsive ntr-o reea poate furniza o strategie de
identificare a semnturii exresiei genice asupra unor pattern-uri care difereniaz
aciunile terapeutice de cele non-terapeutice ale litiului (Lenox et all, 2003).
Numeroase aciuni ale litiului sunt eseniale pentru efectul su terapeutic, i
aceste aciuni complexe stabilizeaz activitile neuronale, susin plasticitatea
neuronilor i asigur neuroprotecia. Modularea neurotransmitorilor cu ajutorul
litiului regleaz probabil balana dintre activitile excitatorii i inhibitorii, iar scderea
activitii glutamatergice poate contribui la neuroprotecie.
Litiul moduleaz semnale cu impact asupra citoscheletului, un sistem dinamic ce
contribuie la plasticitatea neuronal, la nivele multiple, incluznd GSK-3, kinaza
dependent de AMPc i PKC ce pot fi eseniale pentru plasticitatea neuronilor
implicai n stabilizarea i recuperarea comportamental.
Litiul ajusteaz activitile de semnalizare reglnd mesageri secundari, factori de
transcripie i expresia genelor. Consecina acestor efecte este limitarea dimensiunilor
fluctuaiilor n activitate, contribuind la o influen stabilizatoare indus de litiu, iar
efectele neuroprotective pot deriva din modularea expresiei genelor (Jope, 1999).
Efectele biologice ale litiului pot fi mprite n: efecte pe termen scurt
(manifestate la scurt timp dup aplicare i mediate prin complexul celular disponibil) i
efecte pe termen lung (presupuse a se baza pe schimbrile selective n expresia genelor
i care apar dup o perioad de ntrziere de la cteva zile la sptmni).
Multe dintre efectele litiului pe termen scurt par a fi specifice celulelor sau
esuturilor. Exemple de efecte stimulatorii pe termen scurt includ secreia de
corticotropin indus de litiu a celulelor pituitare anterioare de obolan i eliberarea
masiv de glutamat la poriuni din creier tratate cu litiu. Efectele inhibitorii ale
tratamentului pe termen scurt cu litiu sunt dovedite de secreia de aldosteron indus de
angiotensina II a celulelor glomerulare adrenale i coeficientul de relaxare ce urmeaz
inducerii colinergice a contraciei muchiului neted.
Un grup separat de efecte sunt cele teratogene ale expunerii la litiu pe termen
scurt, n dezvoltarea timpurie. Astfel, un tratament scurt la un stadiu de 32-64 de celule
la un embrion Xenopus duce la un embrion cu dou structuri dorsale, un efect numit
12

dorsalizare. Efectele profunde de dezvoltare ale litiului sunt de asemenea susinute
cu studii realizate pe ariciul de mare, zebrafish (Demio reria) i Dictyostelium. Trebuie
menionat c multe dintre aceste efecte de dezvoltare sunt observate la concentraii
care sunt cu mult mai mari dect cele terapeutice.
Printre schimbrile fenotipice pe termen lung se pot meniona alterri induse de
litiu asupra ritmului circadian i desigur schimbri de comportament la pacienii cu
afeciuni bipolare aprute dup 2-3 zile sau cteva sptmni.
Tratamentul cronic cu litiu la obolanii de laborator duce la un deficit persistent
de execuie la unele teste de comportament (evitarea activ i vizual a labirintului),
lund n considerare c deficitul la o sarcin cu memorie spaial este trector. Un
deficit trector similar este observat n abilitatea acetilcolinei de a potena rspunsuri
ale NMDA n neuronii hipocampici. n plus tratamentul cronic cu litiu a fost
consemnat ca inhibitor al atacului la modelele stimulate pentru epilepsie la obolani, n
ciuda agonitilor colinergici.
Recent, administrarea cronic de litiu a artat efecte neuroprotective mpotriva a
numeroase injurii att in vivo ct i in vitro, efecte care sunt probabil mediate de
creterea litiului n expresia proteinei neuroprotective Bcl2.
n sfrit, o important consideraie este aceea c, pe lng efectele benefice
asupra comportamentului, tratamentul cronic cu litiu este asociat cu multe efecte
secundare cum ar fi poliurie, polidipsie, i deteriorarea clinic a funciei tiroidiene.
Se crede c aceste efecte secundare obinuite sunt datorate, cel puin n parte,
inhibrii adenilat ciclazei sensibil la vasopresin (i tirotropin) indus de litiu, n
tubii distali renali i respectiv glanda tiroid. n plus, toxicitatea litiului la drojdii este
asociat cu inhibarea enzimelor procesate de ARN.
Mai mult, statusul asemntor diabetului zaharat ce nsoete administrarea
cronic de litiu la obolani crete nivelele de ARNm pentru vasopresin n nucleii
hipotalamici paraventricular i supraoptic.
Similar, hormonii tiroidieni sunt cunoscui ca resopnsabili de o multitudine de
schimbri n expresia genelor n SNC.
Aceste observaii ilustreaz multiplele cauze ale reglrii difereniale ale
expresiei genelor ce trebuie luate atent n considerare n cutarea genelor int
relevante terapeutic pentru litiu (Ikonomov i Manji, 1999)
Dincolo de proprietile sale afectiv-stabilizatoare, litiul prezint intervenii n
dezvoltare, metabolism i hematopoiez la concentraii milimolare.
Astfel, s-a dovedit experimental c litiul afecteaz profund dezvoltarea unor
organisme inferioare cum ar fi Dyctyostelium i Xenopus, dar, surprinztor, puine
efecte teratogene au fost raportate la om.
Cel mai evident efect metabolic atribuit litiului este stimularea sintezei
glicogenului, mimnd astfel aciunea insulinei. Privind hematopoieza, la om s-a
raportat o cretere a numrului de granulocite circulante - celule stem hematopoietice
sub aciunea litiului.
13
n ultimii ani, o noua etap de interes asupra litiului a nceput prin descoperirea
efectelor care nu au nici o legatur cu utilizrile sale psihiatrice. Multe din aceste
efecte sunt determinate de modificrile pe care litiul le induce asupra proceselor
hematopoietice, n principal stimularea de ctre litiu a leukocitozei care se produce
datorit creterii mielopoiezei i schimbrilor la nivelul leucocitelor polimorfonucleare
periferice. Factorii de stimulare ai coloniilor din mduva osoas nregistreaz nivele
crescute n prezena litiului. Iniial, acest efect a fost exploatat pentru tratamentul
supresiei hematopoietice indus de medicamente, de exemplu n chimioterapia
cancerelor; dup transplantul de mduv osoas, sau dup disfunciile induse de
iradiere. Metalul poate avea de asemenea efecte asupra rspunsurilor imune la un
numr de provocri antigenice ale organismului. S-a artat de altfel c litiul poate
influena o serie de citokine care regleaz diferenierea celular, nu numai n cazul
celulelor formatoare din snge, dar i n cazul multor altor tipuri de celule.
Litiul stimuleaz direct expresia genic prin calea factorului transcripional AP-1
i este posibil ca aceasta s explice diversitatea efectelor sale asupra diferitelor sisteme.
Litiul singur are efecte antitumorale stimulnd eliberarea factorului de necroz
tumoral (TNF) prin stimularea macrofagelor. Potenialul litiului de a modifica
activarea sau dezactivarea unor citokine cu rol asupra celulelor tumorale a primit de
asemenea o atenie deosebit.
Litiul este de asemenea capabil s inteasc monocitele umane, determinndu-le
s elibereze TNF-. Monocitele de la pacienii cu cancer de sn tratate cu LiCl
elibereaz cantiti mai mici de TNF- dect cele de la pacienii sntoi. Producia de
IL6 la monocitele tratate a fost, in tot cazul, neschimbat, i se sugereaz c este un
factor care poate modera efectele litiului.
Srurile de litiu ale acidului gamma linolenic (LiGLA) au fost promovate pentru
efectele de reducere a progresiei unei varieti de cancere, urmat de demonstrarea
citotoxicitii acidului gamma-linolenic i a srurilor sale, in vitro, fa de o gam larg
de celule maligne. Exist evidene c LiGLA are un efect antitumoral substanial n
cazul unui spectru de cancere. Se poate ca citotoxicitatea srurilor de LiGLA s fie o
combinaie a unor efecte separate i individuale ale acizilor grai eseniali i ale ionului
de litiu. Teste clinice sunt n derulare asupra cancerului pancreatic, un caz particular de
tumor agresiv cu un timp relativ de supravieuire scurt n circumstane naturale.
LiGLA este de asemenea citotoxic fa de celulele infectate HIV, iar acest lucru poate
avea o semnificaie viitoare n tratamentul AIDS. Dac respectarea dozei terapeutice
determin reacii benefice, depirea acesteia declaneaz o serie de perturbri care duc
pn la moartea individului. (Aschner et all, 1995)
Celulele gliale asigur tamponarea mediului intercelular i permit desfurarea
normal a activitii neuronale. Prin creterea concentraiei K
+
extracelular datorit
unei activiti neuronale intense se poate produce depolarizarea membranei i blocarea
potenialului de aciune. Membrana astrocitelor este selectiv pentru K
+
i rspunde la
concentraii crescute de K
e
+
prin depolarizare.
14

Mai mult, captarea K
+
de ctre celulele gliale este asociat cu intensificarea
metabolismului energetic i alterarea sintezei macromoleculelor. Celulele gliale
nconjoar numeroase sinapse astfel nct moduleaz funcia i activitatea sinaptic.
Este bine cunoscut c neuroglia sintetizeaz i metabolizeaz o serie de
neurotransmitori i neuromodulatori precum GABA, glutamat, aspartat dar
mecanismul de eliberare a gliotransmitorilor nu este nc bine stabilit.
Dezvoltarea unui sistem tiinific, standardizat, sigur i validat clinic, de
clasificare a tulburrilor mentale, Diagnostic, Statistical Manual of Mental Disorders,
ediia a patra revizuit (DSM-IV-R) a fcut posibil identificarea de rutin i
diagnosticarea tulburrilor mentale care necesit tratament. Astfel, baza practicii
clinice moderne psihiatrice, la fel cu cea a medicinii interne, se bazeaz n principal pe
diagnostic, care dicteaz n schimb tipul de tratament prescris i are o nalt predicie
asupra rezultatului clinic.
Tulburrile afective sunt caracterizate prin exagerri ptrunztoare, prelungite i
infirmizante ale dispoziiei i afectivitii care sunt asociate cu disfuncii
comportamentale, psihologice, cognitive, neurochimice i psihomotorii. Sindroamele
afective majore sunt tulburarea depresiv major (denumit i tulburare unipolar),
tulburare bipolar (denumit i psihoz maniaco-depresiv sau depresie bipolar) i
tulburarea distimic. Clasificarea tulburrilor afective n unipolare i bipolare are
utilitate clinic deoarece aceste entiti, dei strns legate, sunt diferite psihologic, cu
cteva caracteristici clinice, forme de boal i tratamente diferite.
Dintre bolile psihice, tulburrile afective sunt situate pe al doilea loc n ceea ce
privete frecvena, afectnd 5,1 % din populaia SUA n vrst de peste 18 ani la un
moment dat (prevalena pe o lun). Prevalena pe o lun pentru tulburarea depresiv
major este de 2,2 %, pentru tulburarea bipolar de 0,4 %, iar pentru tulburarea
distimic de 3,3 procente. Prevalena pe 1 an pentru toate tulburrile afective este de
9,5 procente, indicnd faptul c acest tip de afeciune se numr printre cele mai
frecvente mbolnviri ale omului.
n cadrul patologiei majore, tulburarea afectiv bipolar ocup un rol important
att prin severitatea simptomelor, ct i prin afectarea relaionrii profesionale,
familiale i sociale a pacietului.
Frecvena acestei tulburri este de 1% n populaia general. Din punct de vedere
clinic afeciunea se caracterizeaz prin prezena a doua tipuri de episoade (faze):
expansive (maniacale) i depresive. Etiologia bolii este multifactoriala i include:
factori genetici, neurobiochimici, neuroanatomici, psihologici i sociali.
Evenimentele stresante de via (decesul partenerului, separarea, pierderea
slujbei etc.) i pun amprenta n declanarea unui episod depresiv. Tulburarea
depresiva este mai frecvent la varsta medie cuprinsa ntre 25 i 45 ani i la sexul
feminin, care prezinta o vulnerabilitate crescuta la evenimente stresante.
15
Mai multe gene sunt implicate n vulnerabilitatea i capacitatea noastr de a
manifesta schimbri ale activitii i dispoziiei afective. Date de genetic molecular
sunt compatibile cu concepte dimensionale care sugereaz diferene mai degrab
cantitative dect calitative ntre afeciunile bipolare i cele unipolare (Angst, 2006).
n sngele uman, ionii de litiu pot interfera cu aproape orice proces care implic
ioni de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, calmodulin, diferii mesageri secundari,
hormoni i muli din neurotransmitorii cunoscui (Klemfuss et all, 1991).
Aciunea terapeutic a srurilor de litiu n bolile bipolare pare a fi rezultatul unui
cumul de evenimente care modific activitatea neuronal la nivele multiple.
Trei mecanisme care interacioneaz par a fi mai afectate:
1) modularea neurotransmitorilor de ctre ionii de litiu pare a modifica
raportul dintre activitile lor excitatorii i inhibitorii iar descreterea activitii
glutamatergice poate contribui la efectul litiului de neuroprotecie;
2) ionii de litiu moduleaz semnalele cu impact asupra citoscheletului, un sistem
dinamic care contribuie la plasticitatea neuronal la nivele multiple, inclusiv glicogen
sintaza kinaza-3, protein kinaz cAMP dependent i protein kinaza C;
3) ionii de litiu modific activitile de semnalizare care implic mesagerii
secundari, factorii de transcripie i deci expresia genelor (Jope, 1999).
Aciunile biologice ale srurilor de litiu:
-inhib adenilat ciclaza (Schimmer, 1973; Geiser et all, 1988; del Rio et all, 1998; Singh et all,
1998; Subbash et all, 1999).
-inhib inozitol monofosfataza (Ragan et all, 1988; Chang et all, 1998; Belmaker et all, 1998)
-interfer cu legarea altor cationi (Klemfuss et all, 1991)
-depolarizeaz neuronii (Grafe et all, 1983)
-blocheaz canalele ionice (Reiser et all, 1982)
-altereaz compoziia lipidelor (Shears, 1988; Einat et all, 1998; Dixon et all, 1997; Singh et
all, 1998; Belmaker et all, 1998)
-inhib sinteza cGMP (Geiser et all, 1988; Avissar et all, 1988; Berridge et all, 1989)
-desensibilizeaz receptorul pentru serotonin (Geisser et all, 1988)
-scade nivelul potasiului intracelular (Grafe et all, 1983; Birch et all, 1991)
-stimuleaz Na
+
-K
+
ATP-aza (Zachariah et all, 1991; Dixon et all, 1997)
-altereaz neurotransmitorii (Cowburn et all, 1988)
-afecteaz funcionarea proteinelor G (Dixon et all, 1997; del Rio et all, 1998; Jakobsen et
all,1998)
-determin activarea protein kinazei C (Jope, 1999; Chen et all, 1998; Chang et all, 1998)
-regleaz homeostazia calciului (Nonaka et all, 1998; del Rio et all, 1998; Singh et all, 1998)
-reduce nivelul mioinozitolului (Jakobsen et all, 1998; Manji et all, 1995)
-mrete nivelul tirozin hidroxilazei (Chen et all, 1998)
-stimuleaz sinteza DNA la concentraii de 0, 5-7, 5 mM (Toback, 1980)
-inhib fosfolipaza A
2
i reduce turnoverul acidului arahidonic (Chang et all, 1998; Rintala et
all, 1999)
-altereaz fosforilarea proteinelor (Singh et all, 1998; Manji et all, 1995).
16

Proprietile fizice i chimice ale ionilor de litiu

Litiul (n limba greac, lithos nsemnnd piatr) este un element chimic
cu simbolul Li i numr atomic 3, teoretic creat n primele trei minute ale universului
prin procesul denumit Big-Bang de nucleosintez.



Fig. 2 Poziia Li n tabelul periodic al elementelor

Conform teoriei, litiul (mai ales
7
Li) a fost unul dintre puinele elemente
sintetizate n urma Big Bang, dei cantitatea lui a sczut semnificativ. Motivele
dispariiei i procesele prin care litiul este produs continua s fie unul dintre studiile
importante din astronomie.
Litiul este al 33-lea element ca abunden pe Pmnt dar, datorit mari lui
reactiviti, l gasim numai sub form de compui. Litiul se gsete n zcminte
pegmatitice, dar se poate obine de asemenea din apa de mare i argil; la scar
industrial, litiul este izolat electrolitic dintr-o mixtur de clorura de litiu i clorura de
potasiu.
Berzelius l-a denumit LITHION. Litiul se afl n grupa I a tabelului periodic,
printre metalele alkaline, fiind cel mai uor element solid. Metalele alkaline sunt
denumite astfel pentru c pot forma alkali (baze puternice capabile s neutralizeze
acizi) cnd se combin cu alte elemente.
Petalitul, care conine litiu, a fost descoperit de cercettorul brazilian Jos
Bonifcio de Andrada e Silva pe la sfritul anilor 1700 ntr-o cltorie n Suedia.
Litiul a fost descoperit n 1817 de ctre Johann Arfvedson (n Suedia).
Arfvedson a gsit noul element n mineralele de spodumen i lepidolit ntr-un
minereu de petalit, LiAl(Si
2
O
5
)
2,
pe care l analiza ntr-o investigaie de rutin a unor
minerale din mina islandez Ut.
n 1818 Christian Gmelin a fost primul care a observat c srurile de litiu
produc o culoare roie strlucitoare n flacr. Ambii cercettori au ncercat, dar fr
succes, s izoleze elementul din srurile pe care acesta le formeaz.
17
Elementul nu a putut fi izolat dect dup ce William Thomas Brande i Sir
Humphrey Davy mai trziu au utilizat electroliza oxidului de litiu n 1818.
A fost izolat pentru prima dat n cantiti apreciabile n 1855 de ctre Bunsen i
Mathiessen prin electroliza clorurii de litiu n stare topit, metod folosit i n prezent
pentru obinerea litiului.
Litiul este folosit pentru aliaje (mpreun cu sodiul i calciul). De
asemenea, se folosete ca dezoxidant, desulfurizant i degazant pentru cupru. Litiul se
mai ntrebuineaz pentru pentru prepararea tritiului,
3
H.
Cantiti mici de litiu se gsesc n apa oceanelor i n unele organisme vii cu
toate ca s-a constatat c nu ndeplinete nici o necesitate biologica pentru organismul
uman. Totui, efectul neurologic al ionilor de litiu Li
+
, face ca unele sruri de litiu s
fie folosite ca medicamente pentru mbuntirea strii de dispoziie.
Litiul i compuii si au i alte cteva aplicaii industriale, incluznd sticl si
ceramic termorezistent, aliaje de mare rezisten i cu greutate redus folosite n
aeronautic i nu n ultimul rnd bateriile alcaline cu litiu. Litiul, de asemenea are un
rol important n fizica nuclear: fisiunea atomilor de litiu a fost prima reacie nucleara
efectuata de ctre omenire, i deuteritiul de litiu este combustibilul pentru armele
termonucleare.
Mai puin de 1% este utilizat n medicin (Birch, 1999), n tratamentul gutei, ca
urat de litiu (una dintre puinele sruri solubile ale acidului uric) i n tratamentul unor
tulburri psihice, sub form de carbonat de litiu (Li
2
CO
3
) sau alte sruri.
Litiul este primul element al grupei metalelor alcaline (I-a), dar prezint
proprieti diferite comparativ cu celelalte elemente ale grupei (sodiul, potasiul,
rubidiul, cesiul i franciul). Litiul concureaz cu magneziul pentru situsurile catalitice
de legare la substrat ale enzimelor, datorit similaritii proprietilor lui fizice i
chimice cu cele ale magneziului (relaie diagonal). Razele ionilor de litiu i magneziu
sunt aproape egale.
Litiul este cel mai uor metal solid , avnd cea mai mic densitate (0,53
g/cm
3
) i plutete n petrol. Acest element este de culoare alb-argintie, moale (poate fi
tiat cu un cuit) i arde cu flacr strlucitoare ca i magneziul. Litiul se combin uor
cu oxigenul din aerul uscat formnd la suprafa un strat de oxid de litiu de culoare gri.
Din acest motiv se pstreaz sub un strat protector de petrol sau parafin lichid, care
previne oxidarea.
Litiul are luciu metalic n tietur proaspt sau prin ndeprtarea stratului de
oxid. Temperatura de topire a litiului este cea mai nalt n comparaie cu restul
metalelor alcaline.
Conductibilitatea termic i electric a litiului este mare. Cristalizeaz ntr-o
cubic centrat intern. n reea, atomii metalului ocup vrfurile i centrul spaial al
unui cub, nct fiecare atom de litiu este nconjurat de ali opt atomi.
Litiul este un metal alcalin care are structura nveliului electronic [He]2s
1
,
starea de oxidare +1, fiind elementul cel mai puin reactiv (electropozitiv) din grupa Ia
18

a sistemului periodic. El este un metal uor; avnd densitatea 0,53 g/cm
3
plutete n
petrol. In soluii apoase, litiul sufer un proces de hidratare, energia de hidratare
fiind -124 Kcal/mol.
Litiul formeaz n principal combinaii ionice, avnd proprieti chimice
similare magneziului din grupa a-II-a.
Halogenurile de litiu sunt solubile n ap, cu excepia fluorurii de litiu. Clorura
de litiu este higroscopic cristaliznd cu 1, 2 sau 3 molecule de ap n funcie de
temperatur. Carbonatul i fosfatul de litiu sunt insolubile n ap (Birch, 1999).
Litiul descompune apa; n aer se aprinde formnd oxidul de litiu, Li
2
O. nclzit
n atmosfer de hidrogen formeaz hidrura de litiu, LiH, care este cea mai stabil dintre
hidrurile metalelor alcaline. Litiul este singurul metal alcalin care se combin direct cu
azotul la rece, formnd nitrura, Li
3
N; de asemenea, se combin direct la cald cu
halogenii formnd halogenuri, LiX, cu sulf, formnd sulfura, Li
2
S, cu carbonul,
formnd carbura, Li
2
C
2
, cu siliciul, formnd siliciura, Li
6
Si
2
, etc.
Litiu este cel mai mic metal cunoscut, cu o mas atomic de 6,9. In mod
normal, litiul este prezent sub forma unui amestec de izotopi: 7,4% Li
6
i 92,6% Li
7

(Thellier et all, 1997). In natur, litiu exist numai n stare ionic sub form de sruri
i nu este considerat a fi unul dintre elementele biologic eseniale pentru om (Birch et
all, 1998; Gallicchio, 1992).
Acest metal nu prezint un mecanism de reglare, nu are prag de eliminare, este
toxic pentru organism peste doza terapeutic, nu se leag de proteine i difuzeaz uor
n spaiul intra- i extracelular (Uluitu, 1991).
Litiul poate fi detectat n compuii si datorit colorrii sale caracteristice n
rou carmin la flacra incolor a becului de gaz i prin metode de spectroscopie. Litiul
emite puternic n rou (671 nm) i mai slab n portocaliu.
Clorura de litiu (LiCl) este o substan cristalin, ionic, cu masa molecular
42.39. Este anhidr i higroscopic (absoarbe apa din mediul nconjurtor formnd
hidrai sau chiar soluii, ca i halogenurile grupei a II-a). Cristalizeaz cu una, dou sau
trei molecule de ap, n funcie de temperatur i se dizolv n etanol i n ali compui
organici oxigenai. Clorura de litiu este mai toxic dect carbonatul de litiu i nu este
folosit n tratamentul psihozelor.
Carbonatul de litiu este un compus ionic, solid (pulbere) de culoare alb, alcalin,
greu solubil n ap, cu masa molecular 73.89. Este folosit n tratamentul tulburrilor
afective bipolare, depresii, manii.
19
20

General
Nume, Simbol, Numr atomic Litiu, Li, 3
Seria chimic metale alkaline
Grupa, Perioada, Strat 1, 2, s
Aparen silvery white/grey
Mas atomic 6.941 (2) g/mol
Configuraie electronic 1s
2
2s
1
Electroni per strat 2, 1
Proprieti fizice
Stare solid
Densitate 0.534 gcm
3
Densitatea lichidului la punctul de topire 0.512 gcm
3
Punct de topire 453.69 K (180.54 C, 356.97 F)
Punct de fierbere 1615 K (1342 C, 2448 F)
Punct critic (extrapolated) 3223 K, 67 MPa
Cldura de fuziune 3.00 kJmol
1
Cldura de vaporizare 147.1 kJmol
1
Capacitate caloric (25 C) 24.860 Jmol
1
K
1
Presiunea vaporilor
P/Pa 1 10 100 1 k 10 k 100 k
at T/K 797 885 995 1144 1337 1610
Proprieti atomice
Structura cristalin cubic body centered
Stri de oxidare 1 (strongly basic oxide)
Electronegativitate 0.98 (Pauling scale)
1st: 520.2 kJ/mol
2nd: 7298.1 kJ/mol
Energii de ionizare
3rd: 11815.0 kJ/mol
Raza atomic 145 pm
Raz atomic (calc.) 167 pm
Raz covalent 134 pm
Raz Van der Waals 182 pm
Diverse
Ordine magnetic nonmagnetic
Rezistivitate electric (20 C) 92.8 nm
Conductibilitate termic (300 K) 84.8 Wm
1
K
1
Expansiune termic (25 C) 46 mm
1
K
1
Viteza sunetului (thin rod) (20 C) 6000 m/s
Modul Young 4.9 GPa
Modul Shear 4.2 GPa
Modul Bulk 11 GPa
Duritate Mohs 0.6
Izotopi
Main article: Isotopes of lithium
iso NA half-life DM DE (MeV) DP
6
Li 7.5% Li is stable with 3 neutrons
7
Li 92.5% Li is stable with 4 neutrons
6
Li content may be as low as 3.75% in natural samples.
7
Li would therefore have a content of up to 96.25%.
Litiul ca element secundar n organism
Litiu se gsete n cantiti infime n toate tipurile de sol, mai ales n fracia
luteic (argiloas), i mai puin n fracia de sol organic, n cantitti situate ntre 7 i
200 g/g. Este, de asemenea, prezent n apele de suprafa, la nivele ntre 1 i 10 g/L,
iar n apa mrii la o concentraie de 0.18 g/L. Concentraiile de litiu n apele
subterane ajung la 500 g/L. n unele ape de ru se ajunge la o concentraie de litiu de
pn la 8 mg L. Exist ape minerale naturale cu cantiti mari de litiu, cu nivele ce
ating pn la 100 mg/L.
Litiu este preluat din sol de toate plantele, dei el nu apare s fie necesar pentru
creterea i dezvoltarea lor. La nivele nalte n sol, Li este toxic pentru toate plantele,
cauznd o conditie similar chlorozei. Preluarea i sensibilitatea la litiul sunt
dependente de specie. Unele plante, n mod remarcabil Cirisum arvense i Solanum
dulcamera, acumuleaz litiu de trei pn la ase ori mai mult dect alte plante.
Plantele halofile, ca de exemplu Carduus arvense i Haloschoenus vulgaris pot s
ating un coninut de litiu de 99,6 226,4 g/g.
Litiu este relativ toxic la plantele citrice; speciile active la umbra nopii sunt n
mod remarcabil mai tolerante la litiul i au un coninut de litiu de pn la 1000 g/g.
Drojdiile (Saccharomyces Cerevisiae) preiau cantitii limitate de litiu, nivelele ridicate
de litiu (115-400 ppm) n mediu pot s cauzeze inhibiia creterii. n general, mai mult
litiu este preluat de plantele de pe solurile acide dect de pe cele alcaline. Aciditatea
solului sporete solubilitatea elementelor metalice mai grele, nivelul litiului n plante
fiind direct i semnificativ corelat cu cel al fierului, nichelului, cobaltului, magneziului
i cuprului, i ntr-o oarecare msur cu cel de aluminiu i cadmiu.
Litiu se gsete n cantiti variabile n hran: sursele alimentare principale sunt
grnele i zarzavatul; n anumite regiuni, apa potabil, de asemenea, furnizeaz
cantitti semnificative ale elementului. Aportul de litiu n dieta uman depinde de
amplasarea i tipul de hran consumat i varieaz cantitativ ntre 650 i 3100 g.
Urmele de litiu au fost detectate n organele umane i esuturile fetale nc din secolul
al XIX-lea, ducnd la sugestia timpurie c are anumite funcii specifice n organsism.
Oricum, a luat un alt secol pn ce s-au adus dovezi pentru rolul esenial al litiului.
Litiului ingerat sub forma srurilor sale solubile este absorbit la nivelul
intestinului subire, virtual 100% prin canalele de Na+ naturale i este secretat n
principal la nivelul rinichilor. Litiul absorbit este n mod uniform distribuit n apa din
corp, cu numai o mic diferen ntre nivelul celular i cel interstiial.
Studiile dup autopsie a unor aduli au artat c cerebelul reine mai mult litiu
dect alte organe, urmat de encefal i rinichi. Nivelul litiului n diferite organe arat
diferene de gen inexplicabile, femeile avnd ntre 10 i 20% mai mult litiu n cerebel,
encefal, rinichi i cord i 13% mai puin Li n pancreas; Nivelul litiului n pancreas;
ficat, plmni, coaste i tiroid a fost asemntor la ambele genuri.
21
n timpul dezvoltrii embrionare, litiul are valori maxime n primul trimestru de
sarcin i ulterior nregistreaz un declin, aa cum este i cazul altor microelemente. La
sfrit trimestrului trei, concentraia de litiu a fetuilor este de 1/3 din cea a primelor
trimestre. Continutul de litiu al rinichilor, ficatului i coastelor continu s scad n
primii cinci pn la zece ani de via, iar nivelul su n prostat continu s scad pe
ntreaga durat de via.
Concentraia de litiu n ser este aproximativ proporional cu aportul de litiu. La
adulii primind 0. 25 mM (1,74 mg) de litiu sub form de clorur per zi pentru cteva
sptmni, de exemplu, nivelul seric al litiului crete de la un nivel de baz 0. 14
0.03 mol/L la 3.90.08 mol/L (sau de la 0.970.21 la 27.05.5 g/L). La numai
jumtate de doz, adic 0.125 mM (0.87 mg) de litiu per zi, concentria litiului n ser
n stare staionar a fost de 2.6 mol/L (18 g/L). La doze zilnice egale de Li, greutatea
i nlimea corpui indivizilor au fost invers corelate cu nivelul seric al litiului;
descreterea concentraiei litiului cu 0.57 mol/L duce la o cretere cu 10 cm n
nlime, iar scderea concentraiei litiului cu 0.38 mol/L determin o cretere cu 10
kg n greutate.
Nivelul seric bazal al litiului la aduli se ncadreaz n domeniul cuprins ntre 7
i 28 g/L, corespunznd unor admisii de litiu zilnice de 385-1540 g. Concentraia de
litiu din pr reflect admisiile medii de litiul disponibil ntr-o perioad de la cteva
sptmni pn la cteva luni i reprezint o metod neinvaziv de a determina aportul
necesar de litiu n diet. Coninutul de litiu din pr reflect, de asemenea, nivelul de
litiu la animale. Litiul din pr la aduli se afl n concentraii cuprinse ntre 0.009 i
0.228 g/g; valorile sunt puin mai mari pentru femele dect pentru masculi. De la
aceste date, s-a calculat c necesarul zilnic mediu de litiu este de 650 g, domeniu n
care poate varia fiind ntre 100 i 2645 g/zi. Nivelul de litiul din pr crete
proporional cu doza la indivizii umani care primesc ntre 1000 i 2000 g de litiul
ntr-un supliment de diet, ajungnd la o stare de regim staionar dup circa trei luni de
suplimentare. Cu toate aceastea, proporionalitatea nu se extinde la intrrile de litiu
farmacologice; prin urmare nivelul de litiul din pr nu poate s fie utilizat pentru a
monitoriza conformitatea dozei la pacienii tratai cu carbonat de litiu.
n studii desfurate ntre anii 1970 i 1990, obolani i capre inute la diete cu
concentraii mici de litiul au prezentat o mortalitate mai ridicat i de asemenea
anomalii de reproducere i de comportament. Deficiena n litiu la om nu a fost
caracterizat, dar intrri joase de litiu prin alimentaie i consumul de ap au fost
asociate cu un nivel ridicat de suicid, omucideri i rate ridicate de consum de droguri i
alte infraciuni. Folosind datele privind rata de infracionalitate dintre anii 1978-1987,
Schrauzer i Shrestha au observat asociaii inverse semnificative statistic (p= la 0. 01)
ntre litiul din apa consumat i ratele de omucidere, sinucidere i rpire forat.
Asociaii semnificative inverse (p= la 0. 01) au fost de asemenea au observate cu ratele
de arestare pentru spargeri i hoie, posesie de droguri i fuga tinerilor de acas.
22

ntr-un studiu ulterior, nivelul litiului din prul scalpului al condamnailor
violeni din California a fost de 0.028 0.029 g/g, semnificativ mai puin dect n
cazul indivizilor de control cu un nivel de litiu mediu de 0.099 0.126 g/g, dei acest
fapt nu reprezint neaprat o relaie cauzal.
Efectele deficienei litiului asupra caracteristicilor de comportament au fost
demonstrate n studii pe obolani. obolanii cu un regim cu deficit de litiu (0.0066 g
Li/g hran) au artat un nivel de comportament lipsit de reprimri fa de animalele cu
un regim Li-suplimentat (0.11 g/g hran). Comportarea obolanilor cu deficit de Li s-
a normalizat prin suplimentarea cu litiu a hranei.
ntr-un alt studiu, Klemfuss i Schrauzer au artat c obolanii cu un regim Li-
deficient (<0.01 g Li/g) i ap de but avnd 31 M NaCl au prezentat scderi ale
activitii Wheel-running, scderi ale rspunsului la manipulare i mai puin
agresivitate n interaciunile sociale comparativ cu obolanii care aveau aceeai diet
dar cu 31 M (215 g Li/L de LiCl n apa potabil.
Litiu joac un rol special important n timpul dezvoltrii embrionare timpurii aa
cum evideniaz coninutul ridicat de litiu al embrionului n perioada timpurie de
gestaie. Studii pe animale au demonstrat c litiul joac un rol important n
expansiunea celulelor pluripotente. La oareci, clorura de litiu a sporit numrul
celulelor pluripotente i ulterior numrul celulelor precursoare, iar mai trziu a crescut
nivelul factorilor de cretere hematopoietici i elementele figurate din snge.
Pentru om, dovezile existente sugereaz c asigurarea aportului adecvat de Li
pentru populaia general ar putea s determine un grad de sntate sporit i beneficiile
unor relaii sociale normale. Argumentele experimentale sunt suficiente pentru a
accepta c litiul este un element secundar esenial. Alimentaia unui adult de 70 Kg
trebuie s cuprind un aport de 1000 g Li/ Zi, corespunznd unor intrri de 14,3 g Li
/ kg greutate corporal. Acest nivel poate fi atins printr-un regim alimentar simplu n
unele regiuni Li-adecvate. Pentru indivizii care triesc cu regimuri speciale sau pentru
populaii ce locuiesc n zone cu deficit de Li, suplimentarea cu litiu trebuie s rspund
acestui necesar zilnic.
O atenie special ar trebui s fie acordat copiilor, cu nevoi potenial mai
ridicate de litiu, adolescenilor i mamelor care alpteaz. Nevoile de litiu ar putea fi
mai mari dup efort fizic, n anumite boli i la pacienii n dializ. O furnizare adecvat
de Li ar trebui de asemenea s fie asigurat indivizilor cu nutriie sub regim i la cei
care sunt hrnii ndelung parenteral (Schrauzer, 2002).
La om, nivelul seric endogen al litiului este normal n domeniul 0,14 8,6 M/l,
cu un nivel maxim de 15,8 M/l. Aceste concentraii serice de litiu sunt cu 3 ordine de
mrime mai mici dect cele necesare pentru tratamentul terapeutic sau profilactic.
Cercettorii bnuiesc c nivelul endogen de litiu din corpul uman are o funcie
fiziologic, dei nu exist nc dovezi suficiente n acest sens.
23
Transportul ionilor de litiu prin membrana celular.
Intrarea de litiu n organismul uman depinde att de alimentaie ct i de
folosirea de medicamente care conin litiu. Tratamentul cu litiu nu trebuie sa
depeasc o doz maxim cuprins ntre 15 mol i 0,66 mmol de litiu pe zi.
Dup observaiile lui Cade din 1949, numeroase studii au explorat mecanismele
poteniale ale aciunii terapeutice a litiului n tratamentul maniaco-depresiei. Studiile
timpurii s-au concentrat pe proprietatea litiului de a fi un cation monovalent, pe rolul
su n transportul sodiului, i efectul lui asupra aspectelor fiziologice ale celulelor
(Lenox et all, 1998).
Litiu poate fi transportat prin membrane n cinci moduri diferite. Dintre acestea,
fluxul pasiv este cea mai important cale de intrare pentru litiu n celule, iar co-
transportul sodiu-litiul pentru expulzarea litiului din celule. Cele cinci componentele
ale transportului de Li+ sunt (Reiser i Duhm, 1982):
1. Sistemul de transport antiport Na
+
- dependent transport Li+ n ambele
direcii prin membrana plasmatic. Aceast calea de transport este insensibil la
ouabain i K
+
extern. Calea de transport prezint trans-stimularea (accelerarea
expulzrii Li+ la stimulare extern cu Na
+
i a prelurii Li+ la creterea Na+ intern) i
cis-inhibiie micorarea prelurii Li+ de ctre Na+ extern);
2. Pompa de Na
+
/K
+
mediaz preluarea Li
+
dar nu i eliberarea sa din celule cu
coninut fiziologic de Na
+
i K
+
. Att Na+ ct i K+ extern inhib preluarea de Li+ de
ctre pomp pe medii cu colin. n medii cu Na
+
, K
+
extern are un efect bifazic: n
concentraii de pn la 1 mM, K
+
accelereaz, iar la concentraii mai mari inhib
preluarea de Li
+
uptake de ctre pomp;
3. Li+ poate s intre n celul prin canalul de Na+ voltaj-dependent . Intrarea
litiului prin aceast cale este stimulat cu veratridin i toxina de scorpion, stimularea
fiind blocat tetrodotoxina.
4. Cile reziduale cuprind o component saturabil, care este comparabil la
preluarea bazal de Na+, i,
5. o component ouabain-rezist care determin o expulzare a Li+ mpotriva
gradientului electrochimic n mediile cu colin.
Mecanismele expulzrii Li+ descrise aici explic eventual cum celulele
neuronale menin o stare stabil a raportului nivelului de Li
+
intern i extern sub 1 n
timpul expunerii cronice la o concentraie extern de 1-2 mM Li+.
Litiu poate s nlocuiasc sodiul n sistemul de transport antiport sodiu-sodiu,
dei semnificaia biologic a acestui sistem continu nc s fie neclar. Aparent,
concentraia de litiu n celule nu atinge nivelele prezise de ecuaia Nernst. Mai
degrab, nivelul de litiu celular este mult redus dect concentraia lui n snge sau
fluidul intercelular. Acest aspect este important pentru modelele propuse pentru
mecanismul su de aciune, aceste modele trebuind s explice efectele litiului la
24

concentraii celulare de 0,1 mmol/l (similare cu cele observate la pacieni aflai sub
tratament cu litiu).
O ipotez sugereaz c efectele biologice ale litiului au de-a face cu rolul jucat
la periferia celulei, unde, de exemplu, influeneaz recunoaterea celular,
mecanismele de semnalizare celular, i anumite procese imunologice.
Litiu este un ion mic i foarte mobil, fiind dificil s se defineasc distribuia lui
n celulele vii. ncercrile s-au fcut folosind izotopii stabili 6-Li i 7-Li. Localizarea
celular folosind tehnicile nucleare a avut rezultate. Majoritatea dovezilor privind
nivelul litiului celular liber au fost dependente de analizele coninutului celular i ale
extrapolrii datelor privind transportul de litiu. Aceste tehnici nu pot face deosebirea
ntre litiu din celule i cel ataat la, sau prins n capcana membranelor celulare.
Studii fcute pe eritrocite umane i animale i pe celule obinute din alte surse de
esut animal au artat c nivelul de litiu din eritrocite a fost sub 8% din cel extern dup
incubare ntr-un domeniu de concentrii externe de litiu ntre 2 i 40 mmol/l pentru
perioade de pn la trei ore. Studiile pe eritrocite, hepatocite, fibroblaste i astrocite au
artat c litiul nu se distribuie la echilibru conform potenialului membranar (n aceste
exemple ntre -40 i -60 Mv). Acest lucru poate fi datorat fie unei permeabiliti
sczute a membranei, fie unui mecanism alternativ de ejecie a ionului din celul.
La ora actual, nu este posibil determinarea concentrrilor de litiu n celulele
iritabile. Un numr de canale ionice sunt cunoscute a fi acceptoare de litiu cu relativ
uurin i n condiii ideale celulele prezint cureni semnificativi de litiu. Ehrlich i
Diamond au sugerat c prin calculul ecuaiei Nernst ar trebui s fie un exces nzecit de
litiu ntr-o celul iritabil, comparativ cu cel exterior, meninnd potenialul normal. n
realitate nu a fost posibil s se detecteze un exces de litiu mai mare de patru ori.
Exist date care sugereaz c celulele din creier nu acumuleaz mai mult litiu
dect alte celule somatice. Exist o rezisten semnificativ mai mare dect s-a crezut
iniial la influxul de litiu prin membranele celulare.
Un studiu realizat de Gow i Ellis (1990) utiliznd micro-electrozi cu ioni
selectivi sugereaz c n fibrele Purkinje perfuzate cu o soluie de litiu-Tyrode, cu 70
mmol/L litiu, nivelul intracelular maxim de litiu atinge 28 mmol/l ceea ce reflect
descreterea concentraiei de potasiu.
Acesta sugereaz c excesul celular absolut determinat teoretic de Ehrlich i
Diamond (1983) ar putea s nu existe n realitate iar rezultatele obinute de Gow i
Ellis sugereaz c este mai degrab o proporie mai mare de litiu n celulele iritabile la
nivele externe de litiu nalte dect n celulele non-excitabile la concentraii externe
sczute, raportul intracelular/extracelular al nivelului de litiu fiind tot subunitar.
Cazul prelurii semnificative de litiu n celule, chiar i n celulele active electric,
nu este suficient dovedit pentru a fi considerat cert i reprezint mai degrab un
caracter variabil, aspect frecvent ignorat n conceperea modelelor de aciune
farmacologic a litiului. Cel mai multe teorii privind aciunea litiului presupun o
concentraie semnificativ a ionului de litiu n compartimentul fluidului intercelular.
25
Intenalizarea litiului n celule. Litiul utilizeaz, pentru intrarea n celul,
proteine transportoare implicate n transportul sodiului i potasiului, nlocuindu-i pe
acetia. Principalele ci de intrare a litiului n celule sunt canalele de sodiu i
schimbtorul de Na/H. Ambele sunt proteine transportoare inhibate de amilorid (Lenox
i al., 1998).
Canalele de sodiu au rol n transportul sodiului de la exteriorul la interiorul
celulei, n sensul gradientului de concentraie. Datorit permeabilitii aproximativ
egale a acestor canale pentru sodiu i litiu, ionul de litiu le poate utiliza pentru a
ptrunde n celul fr consum energetic. Concentraia litiului crete de 5-10 ori la
nivelul dendritelor n urma unei salve de stimuli, aceasta explicndu-se prin
deschiderea unui numr mare de canale de sodiu n timpul potenialului de aciune
(Lenox i al., 1998).
Numeroase tipuri celulare prezint n membran schimbtorul de Na/H, n
principal cele din segmentul proximal al nefronului. Cu toate c viteza maxim de
transport a schimbtorului pentru litiu este de dou ori mai mic dect cea pentru
sodiu, acesta reprezint o cale major de intrare a litiului n celule ( Timmer i Sands,
1999).
Cotransportul de Na-K-2Cl se gsete n membrana apical a celulelor de la
nivelul poriunii ascendente a ansei Henle i este inhibat de furosemid (Lenox i Hahn,
2000). Litiul ptrunde n celul, substituind ionul de sodiu, dar randamentul
transportului difer n funcie de esut i de specie.
Cotransportorii dependeni de sodiu transport activ aminoacizi, glucoz,
grupri fosfat i alte molecule mari n interiorul celulei, simport cu un ion de sodiu,
activnd cotransportorii cu randamente diferite n funcie de localizare. Efectul este de
acumulare a litiului n concentraii mai mari la nivelul organelor ce prezint un numr
ridicat al cotransportorilor n celul (Timmer i Sands, 1999).
Exportul extracelular al litiului. Concentraiile de litiu nu se echilibreaz n mod
pasiv prin membran. Transportul litiului n exteriorul celulei se face cu consum de
energie. Acest fapt este dovedit de diferenele aprute ntre raportul concentraiilor
celul-plasm n situaia ipotetic a unei echilibrri pasive i raportul concentraiilor
determinat in vivo. Cile de ieire sunt mult mai limitate dect cele de intrare, ceea ce
conduce la acumulare de litiu n celule (Timmer i Sands, 1999).
Dei este foarte rspndit n membrana celular, ATP-aza de Na/K nu este
implicat n transportul litiului. Studiile pe eritrocite au dovedit c afinitatea ATP-azei
pentru litiu este cel puin cu un ordin de mrime mai mic dect cea pentru sodiu sau
potasiu. Aceasta are ca rezultat incapacitatea legrii litiului la situsurile pentru sodiu
ale ATP-azei (Timmer i Sands, 1999).
Unele studii au corelat ns nivelurile crescute de sodiu din celulele pacienilor
aflai n faza depresiv a psihozelor bipolare i unipolare cu scderea activitii pompei
de Na/K. Deoarece concentraiile sodiului liber tind s fie egalate de cele ale calciului
liber, activitatea sczut a ATP-azei poate fi responsabil pentru concentraiile
26

intracelulare mari de calciu gsite n celulele din sngele periferic al bolnavilor cu
depresie. (Lenox i Hahn, 2000).
La pacienii tratai cu litiu, activitatea ATP-azei de Na/K a crescut, fiind n
concordan cu constatarea reducerii concentraiei intracelulare de calciu i de sodiu
dup tratament. Implicarea ATP-azei de Na/K n reglarea concentraiilor de litiu prin
membran este nc incert (Lenox i Hahn, 2000).
Litiul poate prsi celula prin sistemul antiport Na/Li (schimbtorul de Na/Na
sau Li/Li). Acesta poate transporta sodiu contra sodiu, litiu contra litiu i mai ales
sodiu contra litiu. A fost evideniat n membrana eritrocitar, dar nu a fost descris nc
i la nivelul celulelor renale. Afinitatea pentru litiu este de 15-18 ori mai mare dect
cea pentru sodiu. Pe faa extern, concentraia de sodiu este mare i transportul leag
sodiul pe care-l transport n interiorul celulei. Aici, concentraia intern de sodiu este
mai mic i proteina leag preferenial litiul, pe care l transport la exterior. Acest
transport se realizeaz cu consum energetic i este, probabil, o reacie secundar la un
alt proces, deoarece altfel nu poate fi explicat necesitatea celulei de a efectua
schimburi electroneutre (Timmer i Sands, 1999).
Principalele proteine transportoare care particip la homeostazia litiului sunt
canalele de sodiu i transportul de litiu-sodiu. Aceleai mecanisme de transport
funcioneaz i la nivel renal n reabsorbia litiului de la nivelul tubului colector i al
segmentului proximal. Aproximativ 60% din litiul filtrat este reabsorbit n segmentul
proximal prin intermediul proteinelor transportoare. Reabsorbia pasiv a litiului pe
cale paracelular este puin probabil (Timmer i Sands, 1999), datorit potenialului
su electrochimic sczut la nivelul segmentului proximal. Segmentul proximal nu
prezint o permeabilitate deosebit pentru litiu, aceasta fiind egal cu cea a sodiului,
excluznd posibilitatea unui transport pasiv bazat pe permeabilitate crescut pentru
litiu (Timmer i Sands, 1999).
Reabsorbia pe cale transcelular a litiului nu este pe deplin elucidat.
Transportul prin membrana apical se realizeaz prin intermediul schimbtorului de
Na/H i prin cotransportorii dependeni de sodiu. Ieirea litiului din celul n plasm
prin membrana bazolateral nu se poate realiza pasiv datorit permeabilitii sczute a
acesteia pentru ionii de litiu i sodiu. Se presupune existena la nivelul membranei
bazolaterale a unui transportor de tipul schimbtorului Na/Li. Analiza concentraiilor
intracelulare ale litiului i sodiului la pacienii cu tulburri afective au condus la
ipoteza c patogenia tulburrilor afective poate fi corelat cu disfuncionaliti ale
transportului prin membrana celular. Litiul intervine n reglarea concentraiilor
intracelulare de sodiu i calciu, acionnd asupra proteinelor de transport.



27
Litiul i activitatea electric a membranei celulare
Trei regiuni diferite ale sistemului nervos central al vertebratelor meninute in
vitro (mduva spinrii de broasc, scoara cerebral olfactiv i hipocampul porcilor de
guinea) pot fi utilizate pentru a investiga felul n care Li
+
influeneaz potenialul de
membran, rezistena membranar, potenialul de aciune, potenialul sinaptic i
distribuirea trans-membranar a K+ n neuroni i celule gliale.
innd seama de aciunea terapeutic a Li+ n maniaco-depresie, un efort special
a fost s se determine concentraia pragului de sensibilitate pentru aciunea Li+ asupra
parametrilor electro-membranari. S-a observat c depolarizarea membranei este indus
de Li
+
att neuronilor ct i celulelor gliale, determinnd o scdere a amplitudinii
potenialului de aciune, o facilitare a potenialului postsinaptic excitator monosinaptic
i o depresie a reflexelor polisinaptice.
Rezistena membranar a neuronilor nu este schimbat. Li
+
induce de asemena o
cretere a concentraiei potasiului extracelular i o scdere a potasiului intracelular.
Mai mult, n prezena Li
+
se observ o ncetinire a recuperrii potenialului membranar
al neuronilor i celulelor gliale i a concentraiei extracelulare a potasiului dup
stimularea repetitiv a sinapsei.
Pragul de sensibilitate al concentraiei de Li
+
pentru efecte sale este sub 5
mmol/l n mduva spinrii de broasc i sub 2 mmol/l n scoara cerebral olfactiv i
hipocampul porcilor de guinea. Mecanismul de baz pentru aciunea Li
+
ar putea fi o
interaciune cu funcia de transport a pompei Na
+
/K
+
.
Pe lng o posibil aciune asupra metabolismului neurotransmitorilor i a
receptorilor lor, exist mai multe indicaii c Li
+
poate s interacioneze cu distribuia
i transportul de potasiu i sodiu n sistemul nervos central. Li+ determin o scdere a
concentraiei K
+
pe feliile de creier. Ullrich et all au descris o cretere a concentraiei
extracelulare de K
+
n cerebelul obolanilor care au fost continuu tratai cu Li
+
. Mai
mult, Li+ inhib preluarea K+ de ctre feliile de creier dup o perioad de incubaie
anaerob i de asemenea preluarea K
+
n culturile primare de astrocite. Complementar
acestor observaii este interaciunea Li
+
cu pompa electrogen de Na
+
/K
+
, fapt
demonstrat de scderea sau blocarea hiperpolarizrii membranei neuronale dup
stimularea repetitiv a vagului la obolan sau la iepure, a nervului optic de amfibian, a
receptorului de ntindere la racul de ru i a aferenei primare a mduvei spinrii la
broate. Ultimul efect a fost investigat n special folosind concentraii mari de Li+, dar
a fost a observat i n domeniul terapeutic.
Aplicarea de LiCl n soluia de perfuzie, att prin nlocuirea equimolar a unei
concentraii de NaCl ct i prin adugarea ei la salinitatea normal, duce la creterea
concentraiei extracelulare de K
+
. Mai multe experimente au demonstrat c acele
schimbri de voltaj msurate cu electrozii sensibil la ionul de K
+
n prezena Li
+
au fost
ntr-adevr cauzate de o cretere a [K
+
]
e
. Li
+
are de asemenea o influen asupra fazei
de refacere a [K
+
]
e
dup stimularea sinaptic repetitiv.
28

Li+ induce o depolarizare membranar a motoneuronilor spinali la broasc i a
neuronilor scoarei cerebrale olfactive la porcii de guinea. Motoneuronii spinali de
broasc nu au artat nici o o schimbare clar a potenialului de membran la 5 mmol l
LiCl, pe cnd 15 mmol l LiCl creeaz o depolarizare de 3,2 mV. Li
+
are o aciune
rapid, iar recuperarea membranei dup depolarizarea indus de Li
+
poate fi observat
n cteva minutele dup splarea cu soluie normal -Ringer. n neuronii scoarei
cerebrale olfactive, o depolarizare membranar clar a fost msurat. Aceast
depolarizare este dependent de concentraie i fluctueaz ntre 2,5 i 5 mV la 5
mmol/l Li
+
, i ntre 6 i 8 mV la 15 mmol/l Li
+
.
n mduva spinrii, o hiperpolarizare membranar post-tetanic a
motoneuronilor este observat dup stimularea repetitiv a rdcinii dorsale (10-20 Hz;
10-20 s). Este foarte posibil ca aceast hiperpolarizare s rezulte din activarea unei
pompe electrogene de Na
+
/K
+
. 15 mmol/l LiCl reduce sau chiar abolete aceast
hiperpolarizarea membranar post-tetanic. n plus, se produce o depolarizare
membranar i o cretere a potenialelor sinaptice spontane. De asemenea, i n scoara
cerebral olfactiv se poate observa o schimbare n comportarea post-tetanic a
neuronilor indus de Li
+
. n contrast cu aspectul uniform al hiperpolarizrii post-
tetanice n motoneuronii de la broasc, la neuronii scoarei cerebrale olfactive se
observ o variabilitate mult mai mare a fazele de recuperare post-tetanic.
Efectele Li
+
pe celulele gliale au fost investigate folosind felii ale scoarei
cerebrale olfactive. Aciunea litiului are drept rezultat o depolarizare membranar i
ncetinirea fazei de recuperare a potenialului de membran dup stimularea repetitiv.
O depolarizare de 2,21 mV a membranei se observ la 5 mmol/l Li
+
.
S-a artat c 15 mmol/l acel Li
+
reduce amploarea reflexelor polisinaptice i
sporete frecvena activitii sinaptice spontane n mduva spinrii izolat de broasc.
Ambele efecte sunt imitate de o cretere a concentraiei de potasiului extracelular de la
3,6 la 4,6 mmol/l. Efectele litiului asupra CNS sunt datorate unei schimbrii a
homeostaziei potasiului care st la baza unei depolarizri membranare.
Efectele litiului asupra activitii electrice membranare i distribuiei ionlor de
potasiu n mduva spinrii la broasc, n scoara cerebral olfactiv i hipocampul
porcilor de guinea este consecina unei interaciuni a ionilor de Li
+
cu funcia de
transport a pompei de Na
+
/K
+
(Grafe et all, 1983).
Li
+
poate avea 3 site-uri de aciune asupra pompei de Na
+
/K
+
:
a) Li
+
poate concura cu K
+
pentru o un site comun extracelular. Aceast
posibilitate este sprijinit de argumentul c preluarea intracelular de Li+ depinde de
concentraia extracelular a K
+
.
b) influxul de Li+ n neuron poate s scad concentraia liber intracelular de
Na+ i n felul acesta s aib drept rezultat o stimulare redus a pompei de Na
+
/K
+
.
c) o a treia posibilitate este ca Li
+
s schimbe electrogenitatea pomei de Na
+
/K
+

la o modalitate electroneutr de pompare K+/K+, aa cum a sugerat Duhm.
29
Litiul i ciclul fosfo-inositidic

Mecanismul molecular de aciune al litiului nu este cunoscut. Exist mai multe
ipoteze privind aciunea litiului la nivel molecular. Fiecare ipotez implic o enzim
int, asupra creia litiul exercit o aciune direct. Aceste enzime sunt exprimate pe
suprafee ntinse, folosesc un ion metalic pentru cataliz i sunt inhibate de ctre litiu
ntr-o manier necompetitiv prin nlocuirea unui cation bivalent (Klei i Phiel, 2001).
Pentru a putea fi considerat int direct a litiului, o enzim trebuie s
ndeplineasc o serie de condiii (Klein i Phiel, 2001):
S fie sensibil numai la aciunea direct a litiului i nu a altor cationi
monovaleni;
S fie sensibil in vivo la concentraii fiziologice ale litiului;
Mutaiile loss of function ale genei ce codific enzima respectiv trebuie s fie
fenocopiate de expunerea la litiu;
Inhibitorii alternativi ai enzimei trebuie s reproduc aciunea litiului;
Efectul litiului asupra enzimei trebuie s fie reversibil prin anumite modulri ale
componentelor n aval de int;
O form rezistent a moleculei la aciunea litiului trebuie s inhibe in vivo
efectul Li
+
.
Una dintre enzimele int este inozitol monofosfataza. Aceast enzima este
implicat n regenerarea inozitolului (Klein i Phiel, 2001). Monofosfataza ocup o
poziie cheie n mecanismul homeostatic al inozitolului deoarece se afl la confluena a
dou ci distincte implicate n meninerea nivelelor intracelulare de inozitol: refacerea
inozitolului datorit scindrii activate a inozitidelor i o cale separat pentru sinteza de
novo a inozitolului din glucoz (Fig. 3).
Srurile de litiu inhib necompetitiv enzimele ceea ce nseamn c se leag
numai de complexul enzim-substrat (Berridge et all, 1989).
Efectul net al inhibrii metabolismului inozitol fosfailor const n suprimarea
reciclrii inozitolului datorit hidrolizei inozitol fosfailor intermediari. In timpul
tratamentului cronic cu sruri de litiu are loc o acumulare a trei inozitol monofosfai
(inozitol 1 fosfat, inozitol 3 fosfat, inozitol 4 fosfat), a inozitol 1,4 bifosfat i a inozitol
1,3,4 trifosfat (Einat et all, 1998).
Deoarece pentru aciunea de stabilizare a maladiei este necesit o perioad de
lag i nu se produce revenirea acesteia imediat dup ntreruperea tratamentului, se
crede c mecanismul de aciune al ionului de litiu implic efecte pe termen lung
(Nonaka et all, 1998).
Litiul inhib inzitol monofosfataza, sistnd refacerea resurselor celulare de
inozitol. Inozitolul este precursor n sinteza fosfatidil-inozitol bifosfatului care este un
element cheie n desfurarea cii de semnalizare a fosfoinozitidelor.
Epuizarea resurselor interne de inozitol determinat de aciunea litiului conduce,
n final, la blocarea semnalizrii pe aceast cale (Klein i Phiel, 2001).
30


Figura 3. Mecanismele celulare ale aciunii litiului la nivel celular
Localizarea i structura genei inozitol monofosfatazei
La om exist dou gene responsabile cu sinteza inozitol monofosfatazei IMPA1
i IMPA2 (Detera-Wadleigh, 2001):
1. IMPA1 a fost clonat n 1992 i este localizat pe cromozomul 8. Are o
mrime de 25kpb i prezint nou exoni.
2. IMPA2 are o lungime de 27Kpb i se afl pe braul scurt al cromozomului
18. La fel ca i IMPA1, prezint nou exoni.
Structura inozitol monofosfatazei: Inozitol monofosfataza este o protein
dimeric alctuit din lanuri polipeptidice identice formate din 273 de resturi de
aminoacizi. Enzima prezint dou situsuri catalitice active de legare a unui ion metalic.
Fiecare unitate a homodimerului este alctuit dintr-o succesiune alternativ de
structuri pliate i perechi de helixuri dispuse n cinci straturi. Perechea central de
helixuri este flancat de dou structuri pliate antiparalele, alctuind miezul enzimei
mrginit de dou perechi de ****.

31
Calea de semnalizare a fosfoinozitidelor
Legarea ligandului la nivelul recptorilor cii duce la activarea proteinei G, care
activeaz fosfolipaza C

ce hidrolizeaz fosfatidilinozitol bifosfatul (PIP
2
).
Fosfatidilinozitol bifosfatul este localizat n stratul intern al membranei
plasmatice. Hidroliza acestuia conduce la formarea a doi mesageri secundari:
diacilglicerolul (DAG) i inozitoltrifosfatul (IP
3
).
Inozitol trifosfatul este o molecul hidrosolubil, care prsete membrana i se
leag la nivelul canalelor de calciu din reticolul endoplasmatic. Prin aceast legare
induce activarea canalelor care activeaz calciu n citosol. Reglarea eliberrii de calciu
se face prin feedback pozitiv, prin care ionii de calciu eliberai n citosol se pot lega la
canal, crescnd viteza de eliberare. Exist dou mecanisme de stopare a eliberrii de
calciu:
Calciul intrat n citosol este rapid pompat afar din celul;
Inozitol trifosfatul este defosforilat rapid de ctre fosfataze la inozitol.
La acest nivel acioneaz i inozitol monofosfataza, cataliznd transformarea
inozitol-monofosfatului n inozitol.
Diacilglicerolul prezint dou roluri distincte n semnalizare:
Este clivat n continuare la acid arahidonic, care poate aciona ca mesager
sau poate fi utilizat ca precursor n sinteza eicosanoidelor;
Fosforileaz o serin-treonin kinaz numit protein kinaza C (PKC).
Activitatea PKC depinde de nivelurile crescute de calciu induse de inozitol
trifosfat. PKC este localizat n special n creier, unde intervine n reglarea
excitabilitii membranei plasmatice neuronale prin fosforilarea canalelor ionice.
Protein kinaza C crete viteza de transcriere a anumitor gene, acionnd pe dou
cii:
Declaneaz o reacie de fosforilare n lan, care se finalizeaz cu
activarea unor factori transcripionali;
Fosforileaz o protein inhibitoare, elibernd un factor transcripional
citoplasmatic, care ptrunde n nucleu i stimuleaz transcrierea anumitor gene.
Aciunea litiului asupra cii de semnalizare a fosfoinozitidelor
Litiul blocheaz calea de semnalizare a fosfoinozitidelor prin inhibarea inozitol
monofosfatazei, cu urmtoarele consecine:
1. creterea cantitii de inozitol monofosfat;
2. scderea cantitii endogene de inozitol;
3. scderea sintezei de fosfatidilinozitol bifosfat;
4. blocarea semnalizrii prin intermediul DAG i IP
3
;
5. blocarea activitii PKC;
6. lipsa activrii sau eliberrii factorilor transcripionali.
7. blocarea transcrierii genelor.
Litiul este un inhibitor necompetitiv al al IMP-azei, eficacitatea inhibiiei
crescnd direct proporional cu concentraia substratului (Klein i Phiel, 2001). Cu ct
32

concentraia este mai mare, cu att efectul litiului este mai puternic. Aceasta are drept
consecin faptul c efectele inhibitorii ale litiului nu pot fi nlturate prin creterea
concentraiei substratului. Caracterul de inhibitor necompetitiv explic i lipsa
efectelor tratamentului cu litiu asupra strii psihice a subiecilor sntoi (Klein i
Phiel, 2001).



Figura 4. Calea de semnalizare PIP2

Argumente ce susin inozitol monofosfataza ca enzim int pentru aciunea
litiului.
Enzima este sensibil la litiu in vivo (Klein i phiel, 2001).
Efectul litiului este reversibil. Experimental s-a observat c injectarea de mio-
inozitol la embrionii de gin anuleaz efectul litiului de inhibare a vasculogenezei
(Giles i Bannigam, 1999). De asemenea, coinjecia de litiu cu inozitol previne apariia
efectelor teratogene la embrionii de Xenopus (Klein i Phiel, 2001).
Expunerea embrionilor de Xenopus laevis la doze teratogene de litiu inhib in
vivo inozitol monofosfataza (Klein i Phiel, 2001). La Dictyostellium, rezerva de
inozitol scade cu 20% n urma aceluiai tratament (Klein i Phiel, 2001).
Litiul n doze terapeutice poate determina, la mamifere, scderea concentraiilor
de inozitol n anumite teritorii din creier foarte sensibile la inhibarea inozitol
monofosfatazei (Klein i Phiel, 2001).
Argumnte mpotriva inozitol monofosfatazei ca enzim int
n pofida rezultatelor experimentale care susin ipoteza, inhibiia inozitol
monofosfatazei nu este suficient pentru a explica efectele induse de litiu n dezvoltare
(Klein i Melton, 1996).
Bifosfonaii sunt inhibitori alternativi ai inozitol monofosfatazei de o mie de ori
mai puternici dect litiul. Dei inactiveaz complet inozitol monofosfataza in vivo
bifosfonaii nu induc dorsalizarea embrionilor de Xenopus, spre deosebire de litiu.
33
Mutaia loss of function a fosfolipazei C blocheaz calea de semnalizare a
fosfoinozitidelor fr a induce efectele provocate de litiu asupra dezvoltrii la
Dictiostellium (Klein i Phiel, 2001)
La mamifere, concentraiile terapeutice de litiu nu produc scderea cantitii de
inozitol. Scderea concentraiei inozitolului, fosfatidilinozitol bifosfatului i a inozitol
trifosfatului se observ doar la administrarea de doze toxice.
Alte fosfomonoesteraze inhibate de litiu.
Prin analiza comparativ a structurilor teriare ale unor fosfomonoesteraze, a fost
evideniat o secven consens implicat n legarea ionului metalic. Acest domeniu are
rol n cataliz i la nivelul su are loc legarea ionului de litiu. Secvena a fost
identificat iniial la inozitol monofosfataz, inozitol polifosfat 1-fosfataz (IPP-aza) i
fructozo 1,6 bifosfataz, ulterior fiind descoperit i la alte fosfomonoesteraze: Hal2p
din drojdii, SAL 1 din plante superioare, CysQ din bacterii sau bifosfat
3nucleotidazele de la mamifere (Klein i Phiel, 2001).
Existena regiunii consens demonstraz originea comun a acestor enzime.
Toate aceste enzime sunt sensibile la aciunea litiului.
Gena pentru inozitol polifosfat 1-fosfataz uman a fost clonat n 1992 i este
localizat pe braul lung al cromozomului 2 n regiunea 2p32. Gena are o lungime de
25kpb i prezint 6 exoni. IPP-aza catalizeaz eliberarea unei grupri fosfat din
inozitol trifosfat sau din inozitol bifosfat (Klein i Phiel, 2001).
Aciunea inhibitoare a enzimei a fost pus n eviden la nivelul jonciunilor
neuromusculare la Drosophila. Efectele expunerii la litiu fenocopiaz mutaia genei
pentru IPP-az, amndou conducnd la anomalii n funcionarea veziculelor sinaptice.
Embrionii mutani sunt viabili, demonstrnd existena unor cii alternative
compensatoare care regleaz cantitatea de inozitol disponibil din celul.
HAL2 a fost identificat la Saccharomice cerevisiae. Supraexprimarea genei
confer rezisten la saliniti ridicate. HAL2 ndeprteaz o grupare 3-P de la
adenozin 3, 5 bifosfat. Ea este inhibat de concentraii foarte mice de litiu, ceea ce
conduce la acumularea n celul a adenozin bifosfatului, care va bloca
sulfotransferazele i enzimele cu rol n procesarea ARN (Klein i Phiel, 2001).
Bifosfat 3-nucleotidaza acioneaz tot prin intermediul adenozin bifosfatului;
este dependent de magneziu i este inhibat necompetitiv de ctre litiu). Se presupune
c inactivarea enzimei ar sta la baza diabetului insipid nefrogen produs de litiu.
Fosfomonoesterazele catalizeaz diverse ci metabolice, n principal calea de
semnalizare a fosfoinozitidelor, gluconeogeneza, reglarea toleranei la sare i
procesarea ARN. Implicarea fosfomonoesterazelor n toate aceste ci metabolice
explic multiplele efecte ale litiului.



34

Litiul i GSK-3

Tratamentul cu litiu produce schimbri similare activrii ectopice a cii de
semnalizare Wnt (Klein i Melton, 1996; Klein i al., 1997; Klein i Phiel, 2001).
Enzima considerat ca int a aciunii litiului este glicogen sintetaz-kinaza 3 (GSK-
3). Litiul inhib direct enzima in vivo i in vitro.
Calea de semnalizare Wnt este implicat n formarea mezodermului la
vertebrate, inducia neural i n modelul de formare al membrelor. Componentele cii
de semnalizare sunt: ligandul Wnt, receptorul Frizzled i mediatorii intracelulari:
dishevelled, GSK-3 i -catenin (Hedgepeth et all, 1997).



Figura 5. Calea de semnalizare Wnt

Exist mai multe gene Wnt care codific proteine semnal extracelulare bogate n
cistein. De exemplu gena Wnt7A este implicat n remodelarea axonal prin creterea
concentraiei de sinapsin I n neuronii cerebelului. (Williams i Harwood, 2000).
Frizzled este receptorul cii. Legtura dintre recptorii Frizzled i calea de
semnalizare Wnt a fost pus n eviden la Drosophila. Receptorul este format din
apte domenii transmembranare, similar receptorilor cuplai cu proteina G, cu care ns
nu prezint omologie de secven. Activarea receptorilor Frizzled conduce la activarea
Dishevelled.
Dishevelled este activat prin fosforilarea resturilor de serin i treonin, enzima
responsabil de activare fiind necunoscut.
GSK-3 (Zeste-white sau Shaggy) este o serin-treonin kinaz component a cii
de semnalizare Wnt. Prezint un domeniu catalitic specific acestor kinaze, legat de o
35
regiune neobinuit de bogat n glicin, serin i alanin. Gena se afl pe braul lung al
cromozomului 3, n regiunea q13.3.
Gena Shaggy de la Drosophila are transcripi multipli generai prin splicing
alternativ. n urma acestui proces, rezult cinci proteine diferite. Activarea cii Wnt
inhib activitatea GSK-3 care nu mai poate fosforila -catenina.
Armadillo (-catenina) prezint dou funcii:
este o protein asociat cu domeniul citoplasmatic al caderinelor E i
mediaz interaciunea acestora cu filamentele de actin, participnd la adeziunea
celular;
se afl liber n citoplasm, participnd la calea de semnalizare Wnt.

Armadillo prezint un domeniu N terminal omolog n proporie de 43% cu
plakoglobina uman, 13 repetiii centrale de 42 de aminoacizi, identice n proporie de
70% cu plakoglobina i un domeniu N-terminal bogat n glicin i prolin n proporie
de 36% identic cu plakoglobina.
-catenin induce formarea axelor la embrionii de Xenopus prin intermediul
factorului transcripional XTcf 3 (Pangolin).
Pangolin este un factor transcripional cu domeniu HMG implicat n
semnalizarea Wnt. Pangolin i omologii si de la vertebrate interacioneaz cu
Armadillo (b-catenin) i sunt transportai mpreun cu acesta n nucleu unde i
exercit aciunea.
APC este o protein supresoare tumoral, a crei mutaie determin apariia de
numeroi polipi de-a lungul colonului. n timp, aceti polipi se malignizeaz. Proteina
normal se leag de -catenin, fiind implicat n calea Wnt.
Axin este o protein care se leag de -catenin pentru a bloca semnalizarea Wnt.
n lipsa ligandului, GSK-3 este activ i fosforileaz Axin, care fosforilat leag -
catenin ntr-un complex Axin-GSK-3. La nivelul acestui complex, -catenin este
fosforilat de ctre GSK-3, devenind inta degradrii. n acest caz, factorii
transcripionali de tip Pangolin sunt acetilai i asociai cu corepresorul Grucho.
n prezena ligandului, receptorii Frizzled sunt activai i vor activa Dishevelled.
GSK-3 este inactivat i PP2A (protein phosphatase 2A) defosforileaz Axin, care,
defosforilat, nu mai are capacitatea de legare a -catenin, ce nu va mai fi deci
fosforilat. -catenin se va acumula n citoplasm, va interfera cu acetilarea factorilor
transcripionali din familia Tcf/Lef i va media desprinderea de corepresorul Grucho
(Klein i al., 1997).
Litiul blocheaz GSK-3, cauznd efecte similare stimulrii Wnt. Blocarea
GSK-3 duce la creterea concentraiei citoplasmatice de -catenin i la activarea
transcrierii genelor.
36


Figura 6. Aciunea litiului la nivel celular

Argumente n favoarea aciunii litiului asupra GSK-3.
Litiul inhib activitatea GSK-3 in vivo i in vitro n dozele incluse n intervalul
terapeutic al psihozelor bipolare. Clorura de litiu (doz de 2mM) i acetatul de litiu
reduc activitatea GSK-3 la jumtate. Aceste rezultate demonstreaz c litiul este
unicul cation monovalent capabil s inhibe activitatea GSK-3 in vitro.
Litiul este un inhibitor necompetitiv al GSK-3 raportat la substrat, dar
competitiv, raportat la magneziu. Litiul i exercit efectele asupra GSK-3 provenit
de la specii diferite. Expunerea culturilor de celule epiteliale mamaliene precum i a
ovocitelor i embrionilor de Xenopus sau arici de mare la litiu a determinat acumularea
de -catrenin urmat de translocarea acesteia n nucleu i activarea cii de
semnalizare Wnt, ceea ce determin dorsalizarea embrionilor.
Oinjectarea de mio-inozitol cu litiu previne dorsalizarea embrionilor de
Xenopus, ceea ce evideniaz posibilitatea implicrii inozitolului n activarea indirect
a GSK-3 (Klein i Melton, 1996).
Inhibitori alternativi ai GSK-3 precum GBP (GSK-3 binding protein) inhib
fosforilarea proteinei tau i determin dorsalizarea embrionilor de Xenopus, efecte
identice cu cele produse de administrarea litiului. Un alt inhibitor al GSK-3 sunt
fragmentele de Axin. Inhibarea activitii enzimatice prin legarea fragmentelor de Axin
conduce la efecte identice cu cele ale aciunii litiului (Klein i Phiel, 2001).
Toate aceste rezultate au demonstrat c GSK-3 reprezint o int direct a
aciunii litiului. Prin aciunea inhibitoare pe care o exercit asupra acesteia, litiul
determin activarea cii de semnalizare Wnt soldat cu multiple efecte n dezvoltare.

37
Aciunea litiului asupra altor ci de semnalizare
Au fost avansate i alte ipoteze pentru a explica mecanismul de aciune al
litiului, de exemplu, perturbarea fluxului ionic prin membrane sau inhibarea funciei
proteinei G trimerice. Numeroase studii au demonstrat c litiul interfer cu
transmiterea semnalului prin receptorii cuplai cu proteina G. Litiul acioneaz asupra
cilor de semnalizare prin inhibarea proteinei G sau a altor efectori implicai, cum sunt
adenilat ciclaza, PKC, fosfolipaza C (hedgepeth i colab, 1997; Phiel i Klein, 2001).
Aciunea litiului asupra adenilat ciclazei
Adenilat ciclaza este o component esenial a cii de semnalizare a AMPciclic,
care este activat de subunitatea a proteinei G. Au fost identificate izoforme ale
acestei enzime: sensibile la calmodulin sau insensibile la calmodulin. Administrarea
cronic a litiului inhib att izoformele sensibile la calmodulin ct i pe cele
insensibile.
Litiul inhib in vivo i in vitro acumularea de AMPc. Animalele tratate cu litiu
prezint o scdere cu 60% a cantitii de AMPc format ca rspuns la stimularea
receptorilor cuplai cu proteina G de ctre vasopresin sau ADH. Activitatea
fosfodiesterazei AMPc i coninutul de ATP n animalele tratate cu litiu sunt similare
cu cele observate la animalele martor, ceea ce duce la concluzia specificitii efectelor
litiului (Timmer i Sands, 1999).
Administrarea litiului n concentraie de 1-2 mM inhib acumularea de AMPc n
cortexul de obolan ca rspuns la stimularea receptorilor de ctre nor epinefrin. Pentru
a obine acelai efect n creierul uman este necesar o concentraie de litiu de 5mM.
Expunerea prelungit la litiu produce un efect nesemnificativ asupra adenilat ciclazei
stimulat de activarea receptorilor $-adrenergici. ns n acest caz s-a observat o
cretere a AMPc produs la un nivel bazal. Analiza acestor observaii a sugerat faptul
c litiul inhib adenilat ciclaza in vitro competitiv cu ionii de magneziu. Dar, ionii de
magneziu nu previn efectele inhibitorii asupra acestei enzime ale tratamentului cronic
cu litiu n creierul de obolan. Efectele sunt reversibile prin creterea concentraiei de
GTP (Lenox et all, 1998; Lenox i Hahn, 2000).
Litiul acioneaz indirect asupra adenilat ciclazei prin intermediul unei proteine
reglatoare care se leag la subunitatea catalitic a acestei enzime. Se presupune c
proteina reglatoare este proteina G
s
(Timmer i Sands, 1999).
Dublul efect al litiului asupra acumulrii AMPc depinde de starea de activare a
receptorilor:
n condiii bazale, sinteza AMPc este inhibat de proteina G
"i
. Litiul
faciliteaz asamblarea conformaiei heterotrimerice inactive a G
i
, ceea ce duce la
creterea sintezei de AMPc;
Activarea receptorilor cuplai cu proteina G stimuleaz disocierea
proteinei heterodimerice G
s
care activeaz adenilat ciclaza i crete cantitatea de
AMPc. Litiul reduce stimularea G
s
produs de activarea receptorilor rezultnd o
scdere a formrii AMPc (Jope, 1998; Lenox i Hahn, 2000).
38

Aciunea litiului asupra protein Kinazei C
Protein kinaza C (PKC) este implicat n calea de semnalizare a
fosfoinozitidelor i n declanarea cascadei MAP-kinazelor. Au fost identificate peste
12 izoforme nrudite structural, dar diferite prin distribuia intracelular i regional n
creier i prin afinitatea pentru substrat.
PKC este prezent n cantitate foarte mare n creier i este localizat att n
elementul presinaptic ct i n cel postsinaptic. PKC activ determin fosforilarea
proteinei MARCKS (myristoylated alanine rich C-kinase substrate) i translocarea
acesteia de pe faa citoplasmatic pe faa extern a membranei. Proteina MARCKS, cel
mai important substrat al PKC n creier, este implicat n transmiterea semnalului i n
procesele celulare asociate cu restructurarea citoscheletului. Aceast protein
complex n stare nefosforilat leag calmodulina i realizeaz legtura dintre
filamentele de actin i membrana celular.
Administrarea cronic a litiului la obolan determin reducerea cu 30% a
cantitii de PKC i g din hipocamp. Administrarea de mio-inozitol blocheaz efectul
litiului asupra PKC (Lenox i Hahn, 2000).



Figura 7. Aciunea litiului la nivel celular

39
Implicarea litiului n neuroprotecie.

A fost dovedit implicarea litiului n procese antiapoptotice (Detera-Wadleigh,
2001). Administrarea cronic de litiu protejeaz neuronii mpotriva apoptozei induse
de glutamat. Tratamentul cu litiu scade nivelul ARNm al genelor apoptotice p53 i Bax
i crete nivelul de ARNm al genei antiapoptotice Bcl2. La oarece, creterea expresiei
genei Bcl2 n creier a fost indus, de asemenea, de tratamentul de lung durat cu litiu.
Litiul i realizeaz funcia antiapoptotic prin intermediul cii de semnalizare
mediat de protein Kinaza B (Akt). Akt este o serin-treonin kinaz i o proto-oncogen
ce prezint un domeniu de legare a fosfolipidelor utilizat pentru ancorarea acestora la
membrana plasmatic.
Recrutarea Akt n membran este detrminat de rspunsul la fosfatidilinozitol
bifosfat i fosfatidilinozitol trifosfat (IP
3
). Akt este activat prin fosforilare de ctre
fosfoinozitid-3 kinaza. Activarea fosforilativ a Akt este considerat un mecanism
cheie n promovarea supravieuirii celulare prin intermediul cii de semnalizare a
fosfoinozitid-3 kinazei.
Principalul substrat al Akt este GSK-3, a crei activitate enzimatic este
inhibat prin fosforilarea restului de serin din poziia 9, n timp ce activarea sa se
realizeaz prin fosforilarea restului de tirozin din poziia 216. Exprimarea crescut a
GSK-3 este responsabil de declanarea mecanismelor apoptotice. Mutaia negativ
dominant a genei pentru GSK-3 blocheaz desfurarea acestora. n culturile de
celule P12 activitatea GSK-3 este redus semnificativ de NGF (NERVE GROW
FACTOR), prin intermediul activrii fosfoinozitid-3 kinazei. Tratamentul cronic cu
litiu blocheaz mecanismele apoptotice prin activarea fosfoinozitid-3 kinazei urmate
de fosforilarea Akt.
Mecanismele de neuroprotecie pot fi mediate i prin intermediul cii de
semnalizare Wnt. Gena Wnt1 activeaz factorul transcripional nuclear NF-kb cu rol
antiapoptotic n celulele P12. Litiul blocheaz desfurarea mecanismelor apoptotice
prin inhibarea GSK-3 i stabilizarea nivelurilor de -catenin urmate de activarea cii
de semnalizare Wnt.











40

Litiul i neurotransmitorii

Pentru a se stabili mecanismul de aciune la nivelul sistemului nervos, a fost
studiat efectul litiului asupra sistemelor de neurotransmitori.
Efectul litiului asupra sistemului dopaminergic.
Litiul scade capacitatea de transmitere a impulsului nervos la nivelul sinapselor
dopaminergice prin aciunea pe care o exercit asupra elementului presinaptic. La
nivelul acestuia, aciunea litiului se concretizeaz prin reducerea vitezei de sintez a
dopaminei i creterea turn-overului neuromediatorului (Lenox i Hahn, 2000).
Receptorii dopaminergici sunt cuplai cu proteina G, a cror hipersensibilizare a
fost asociat cu strile maniacale. Experimental s-a demonstrat c hipersensibilizarea
receptorilor indus prin tratare cu haloperidol poate fi prevenit prin tratament cronic
cu litiu. Tratamentul cu litiu previne i auto-stimularea electric intracranian a
oarecilor tratai cu haloperidol.
Litiul acioneaz asupra receptorilor dopaminergici postsinaptici, sugernd
existena unui situs de aciune n aval de acetia. S-a demonstrat c administrarea
litiului dup hipersensibilizarea receptorilor nu are nici un efect, dovedind o aciune
profilactic a acestuia.
Efectul litiului asupra sistemului serotoninergic.
Serotonina este indicat n reglarea comportamentului alimentar, sexual, a
capacitii de nvare i a agresivitii. Litiul determin creterea transmiterii
impulsului nervos la nivelul sinapselor serotoninergice prin scderea capacitii de
recaptare a serotoninei n elementul presinaptic (Lenox i Hahn, 2000).
Efectul litiului asupra sistemului colinergic
Disfunciile sistemului colinergic sunt implicate. n geneza tulburrilor afective
i n demenele de tip Alzheimer. Experimental s-a demonstrat c litiul induce
creterea transmiterii impulsului nervos la nivelul sinapselor colinergice din creierul de
obolan.
Litiul poteneaz efectele induse de pilocarpin (Lenox i Hahn, 2000).
Pilocarpinul este un agonist colinergic a crui administrare produce hipotermie,
catalepsie i spasme. Efectul litiului poate fireversat prin administrare de mio-inozitol.
Litiul previne efectele administrrii cronice de atropin, un agonist colinergic ce
determin hipersensibilizarea receptorilor muscarinici (Lenox et all, 1998).
Efectul litiului asupra sistemului adrenergic.
Efectul litiului asupra sistemului adrenergic variaz n funcie de timpul de
administrare a dozei (Lenox et all, 1998).
Litiul induce n primele faze ale administrrii creterea recaptrii i sintezei
adrenalinei la nivelul neuronului presinaptic. Cronicizarea tratamentului determin
revenirea acestora la valorile anterioare administrrii (Lenox i Hahn, 2000).
41
Rezultatele studiilor privind aciunea litiului asupra receptorilor adrenergici nu
sunt edificatoare. Majoritatea acestora confirm implicarea litiului n creterea pragului
de stimulare a receptorilor $-adrenergici.
n doze unice, litiul determin scderea sintezei de AMPc mediat de receptorul
$-adrenergic prin inhibarea adenilat ciclazei. Tratamentul cronic cu litiu determin
creterea eliberrii de adrenalin.
Efectul litiului asupra sistemului gabaergic.
Pacienii cu psihoz bipolar prezint niveluri sczute de GABA n snge,
niveluri reduse la normal n urma tratamentului cu litiu. S-a demonstrat c la nivelul
hipocampusului are loc o cretere a numrului de receptori de tip GABA
B
ca urmare a
administrrii cronice de litiu (Lenox i Hahn, 2000).
Efectul litiului asupra glutamatului.
Tratamentul de scurt durat cu litiu crete concentrarea glutamatului la nivelul
fantei sinaptice prin inhibarea recaptrii acestuia n sinaptozomi (Lenox i Hahn,
2000). Spre deosebire de acesta, tratamentul cronic cu litiu crete recaptarea
glutamatului n neuronul presinaptic i conduce la scderea i stabilizarea transmiterii
sinaptice a mesajului nervos. Efectul administrrii prelungite a litiului a fost dovedit i
de observaia c litiul blocheaz excitotoxicitatea indus de agonitii glutamatului
(Lenox i Hahn, 2000).
Studii recente au propus implicarea litiului prin intermediul aciunii sale asupra
receptorilor NMDA n mecanisme de neuroprotecie i antiapoptotice. Aciunea
neuroprotectoare a litiului ar putea fi datorat creterii recaptrii glutamatului la nivelul
fantei sinaptice, urmat de scderea concentraiilor intracelulare de calciu. Recent s-a
demonstrat implicarea litiului n reglarea proteinei Bcl-2 (B-cell lymphoma/leukemia
2).

Efectele litiului n embriogenez.

Litiul induce efecte teratogene i toxice n dezvoltarea diferitelor organisme. Are
un spectru larg de aciune, afectnd dezvoltarea unor organisme foarte puin nrudie
filogenetic. Efectul litiului asupra dezvoltrii eukariotelor a fost pus n eviden la
Dictyostellium discoideum (Klein i Phiel, 2001). La ariciul de mare, litiul induce
vegetalizarea blastomerelor de la polul animal (Becchetti i Whitaker, 1997). Ovulele
nefertilizate de Lytechinus pictus au fost microinjectate cu clorur de litiu nainte de
fertilizare. Aceasta a condus la blocarea dezvoltrii embrionilor n stadiul de patru
celule, mpiedicnd evoluia ulterioar a ciclului celular.
La vertebratele inferioare, cel mai spectaculos efect al litiului a fost pus n
eviden la embrionii de Xenopus laevis. Sub aciunea acestuia, are loc expansiunea
mezodermului dorsal, ce va determina duplicarea axei dorsale. n cazurile extreme, se
formeaz embrioni complet dorsalizai, crora le lipsesc total esuturile ventrale. (Klein
i Melton, 1996).
42

La vertebratele superioare, efectele toxice ale litiului (clorurii de litiu) au fost
demonstrate la embrionii de gin, la care rata mortalitii a crescut simitor dup
administrare (Giles i Bannigan, 1998).
La mamifere, administrarea carbonatului de litiu n doze mai mari de 350 mg/
Kg-corp a determinat intoxicaia sever a oarecilor gestani, manifestat prin
hipotermie, rigiditate muscular i com (Giles i Bannigan, 1997).
Clorura de litiu administrat la femelele gestante de oarece afecteaz
dimensiunile organelor descendenilor (Messiha, 1986). Astfel, scade masa cerebral
concomitent cu ntrzierea dezvoltrii funciilor cerebrale, dimensiunile testiculelor la
masculii nou nscui sunt sczute, iar femelele au splina crescut.
Litiul stimuleaz activitatea alcool-dehidrogenazei hepatice i a aldehid-
dehidrogenazei citoplasmatice hepatice la oarecii expui prenatal i postnatal la litiu
(Messiha, 1993).
La om, n cazul femeilor nsrcinate este necesar o atent monitorizare i
ajustare a dozei terapeutice de carbonat de litiu pentru a fi evitate intoxicaiile (Timmer
i Sands, 1999; Schou, 1998; Austin i Mitchell, 1998).
Litiul este excretat aproape exclusiv prin rinichi (Timmer i Sands, 1999),
clearance-ul renal al litiului reprezentnd aproximativ 20% din fracia de filtrare
glomerular. Viteza de filtrare crete progresiv n timpul sarcinii, scznd brusc la
valori normale dup natere. Clearance-ul litiului urmeaz aceeai evoluie. Aceste
observaii au fost confirmate de experimente privind variaia concentraiei litiului n
snge la femelele gestante de oarece (Ouznadji et all, 1999). Concentraia de litiu
scade treptat n timpul gestaiei, urmat de o cretere brusc imediat dup natere. Au
fost raportate cazuri n care femei nsrcinate ce rspundeau bine la tratamentul cu litiu
au dezvoltat intoxicaii grave, survenite ca urmare a scderii clearance-ului renal sau n
urma administrrii de diuretice (Schou, 1998).

Influena litiului asupra ritmului circadian

Ritmuri circadiene (zilnice) exist la toate eukariotele i sunt dirijate de
oscilatori biologici endogeni, auto-ntreinui; n absena unor intervenii de timp
externe, ritmul se va derula cu o perioad de aproape 24 h.
Oscilatorul poate s primeasc informaii din mediu, care i permit s se
sincronizeze cu ciclul noapte/zi ambiantal; Faza oscilatorului poate fi iniiat de un
semnal luminos, iar la mai multe plante i micro-organisme, n aceast iniiere este
implicat receptorul luminii albastre.
Perioada circadian a activitii locomotorii a mamiferelor este controlat de un
ceas circadian localizat n nucleul suprachiasmatic hipotalamic. n condiii de
sincronizare, toate ritmurile circadiene au periodicitate identic dar au amplitudini i
peak-uri de timp diferite (acrofaze).
43
Tratamentul cronic (dar nu i acut) cu litiu prelungete perioada de oscilaie la
aproape toate sisteme biologice studiate, inclusiv specia uman. Efectele litiului n
condiii de sincronizare sunt specific variabile, cu ntrzieri sau avansuri semnificative
ale fazelor. Efectele depind de asemenea de momentul aplicaiei sale, astfel,
administrarea hidroxibutiratului de litiului seara timp de 10 zile stabilizeaz ritmurile
circadiene la obolan, n contrast cu o administrare n cursul dimineii ( Ikonomov i
Manji, 1999).
Baza biochimic pentru ritmicitatea circadian nu a fost nc descris pentru
orice organism, i nici nu s-au gsit explicaii pentru mecanismul prin care oscilatorul
primete informaii din mediu prin semnalul luminos albastru.
Metabolismul fosfo inositolic a fost propus ca o componenta potenial att a
oscilatorului circadian ct i a foto-transduciei luminii albastre (Lakin-Thomas, 1993).
Experimentele ntr-un model circadian simplu (Neurospora crassa) nu au
sprijinit rolul ciclului inozitol fosfatidic n efectele litiului pe ceasul circadian i
sincronizarea lui luminoas (Ikonomov i Manji, 1999).
Sindromul maniaco-depresiv i durerea de cap cluster sunt tulburri nervoase
periodice; exist dovezi care leag litiul i de iniierea altor procese ritmice normale.
Comportarea organismelor uni-i pluricelulare este corelat cu funcionarea
ceasurilor biologice intrinseci. ntr-adevr, aciunile litiului n schimbarea frecvenelor
de oscilare a sistemelor fiziologice sugereaz c ciclul fosfoinositidic este parte a
mecanismului de reglare a ceasurilor biologice (Berridge et all, 1989).
O dovad n favoarea participrii metabolismului fosfo-inozitolului n
mecanismul oscilatorului circadian vine de la efectele litiului asupra ritmurilor
circadiene.
Tratamentul cronic cu Li+ schimb perioada ritmului la multe organisme, de la
micro-organisme la mamifere. La majoritatea organismelor, perioada este mrit, dar
la altele este scurtat.
Pn acum s-au gsit puine dovezi n favoarea rolului turnoverului
fosfoinositidic n transducerea semnalului luminos albastru. Semnalul luminos albastru
activeaz proteine G n plante i ciuperci i apoi activeaz o protein kinaz
membranar n plante.
Resetarea oscilatorului circadian indus de lumina alb la mai Samanea implic
turnoverul fosfoinositidic. La ciuperca fibroas Neurospora crassa, lumina albastr
induce resetarea oscilatorului prin implicarea unor protein kinaze, a Ca
2+
i a fluxurilor
ionice prin membrana plasmatic.
Teste pe Neurospora crassa au artat c:
1) Suplimentarea cu inozitol nu inverseaz efectele Li
+
asupra ritmului;
2) Depleia inozitolului la mutanta inozitol-necesar nu imit efectele Li
+
;
3) Depleia lipidelor inozitolice nu inhib rspunsul la lumin;
4) O raz de lumin care reiniializeaz ritmul circadian nu crete nivelul de
inozitol fosfai, inclusiv Ins(1,4,5) P3.
44

Aceste informaii fac puin probabil ca resetarea ritmului circadian indus de
lumina albastr s fie mediat de inozitol (Lakin-Thomas, 1993).
Modificri repetitive cu o periodicitate de aproximnativ 24 de ore sunt
componente ale sistemului circadian. Acest sistem se gsete la organismele
unicelulare, plante, animale i om.
Ritmul circadian uman este bazat pe un numr de oscilatoare de fore variate
care exercit influene reciproce. Principalul pacemaker ale acestui sistem multi-
oscilant este nucleul suprachiasmatic.
Dou descoperiri recente sunt semnificative pentru abordrile viitoare ale
studiilor moleculare i a mecanismelor celulare de aciune ale litiului.
Mai nti, neuronii disociai din nucleul suprachiasmatic conin un ceas circadian
i exprim un ritm circadian n activitatea de generare a impulsurilor.
Secundar, o combinaie de studii de mutagenez, de izolare a unor mutante cu
aritmii comportamentale i de genetic molecular a fost utilizate pentru a identifica un
set de patru gene care reprezint rotie dinate moleculare la nivel celular ale ceasului
circadian la Drosophila.
Dou gene period (per) i timeless (tim) oscileaz ntr-un ritm circadian att n
nivelul ARNm ct i n nivelul proteic. Proteinele Per i Tim formeaz un regulator
cytosolic, trans-localizat n nucleul celular unde reprim propria lor transcriere.
Alte dou proteine Clock i Cycle formeaz de asemenea un regulator n nucleu.
Acest regulator induce transcrierea ARNm a genelor per i tim prin legare la
secvenele E-box (5'-CACGTG-3) localizate n regiunea reglatorie a fiecrei gene.
Declanarea transcrierii genelor per i tim poate fi reprimat de ctre dimerii
formai de proteine lor proprii, generndu-se astfel o bucl de reacie molecular
negativ de reglare a ceasului circadian.
Este demn de reinut c un oarece mutant aritmic are o singur baz schimbat
n gena clock a mamiferelor, care este foarte omolog genei cycle de la Drosophila.
Mamiferele au trei omologi ai genei per de la Drosophila cu conservarea secvenelor
E-box n promotorii lor (Ikonomov i Manji, 1999).
Ionii de litiu sunt chrono- activi din punct de vedere biologic . Ei influeneaz
sistemul circadian modificnd relaiile fazice i lungind perioadele de oscilare.
n timpul maniaco-depresiei a fost observat o varietate de disfuncii a
episoadelor ritmului circadian. Importana factorilor circadieni i ciclul somn-veghe n
tulburarea bipolar a fost recunoscut de muli ani (Ikonomov i Manji, 1999).
Receptori hormonali nucleari funcioneaz ca proteine de legare la ADN ligand-
dependente care traduc semnalele fiziologice/nutriionale n reglaj genetic. Disfuncia
semnalizrii receptorilor hormonali nucleari duce la multe dezordini n reproducere,
inflamare, i metabolism. Descifrarea funciei receptorilor nucleari de tip orphan este
o real provocare.
Rev-erb a fost identificat ca un regulator critic (i int) al ritmurilor
circadiene, un factor n tensiunea arterial i n controlul al inflamrii.
45
Recent, dou rapoarte au demonstrat c:
1) litiu mediaz reglarea stabilitii Rev-erba i
2) E75 (orthologul Drosophilei pentru Rev-erb uman) este bine legat de
hem, i funcioneaz ca un senzor de gaz prin interaciunea cu CO/NO i interfer cu
repimarea DHR3 (orthologul Drosophilei pentru ROR uman: RAR-related orphan
receptor).
Tratamentul cu litiu duce la sincronizarea oscilaiilor circadiene n celulele
umane prin receptorul nuclear orphan Rev-erb , conform unui studiu recent. Acest
cale molecular st la baza efectelor litiului asupra ritmului circadian la persoanele cu
tulburare bipolar, condiie asociat unor ritmuri circadiene aberante.
Rev-erb este implicat n planificarea evenimentelor biochimice circadiene n
creier i esutul hepatic, i regleaz Bmal
1
i la o mai mic intensitate expresia genei
clock.
Rev-erb este reglat direct de oscilatorul molecular: este activat de dimerul
Bmal
1
-clock, i este reprimat de Period i proteinele Cryptochrome
(Ramakrishnan i Muscat, 2006)
S-a stabilit c Rev-erb este parte a ceasului circadian i c litiul acioneaz
asupra unei proteine cu rol n ritmul circadian, glicogen sintetaz kinaza (GSK) -3.
n ceasul molecular circadian al mamiferelor, factorii de transcriere BMAL1 i
CLOCK activeaz genele per i cry ale ceasului, proteine al cror feed-back inhiba n
nucleu propria lor transcrierea.
Recent, biologii au descoperit alte bucle feedback negative paralel care implic
receptorul nuclear Rev-erb . Dimerul BMAL1-CLOCK activeaz transcrierea Rev-
erb , iar proteina Rev-erb reprim transcrierea de Bmal1.
Rev-erb are cteva site-uri poteniale pentru fosforilarea GSK-3.
Cercetri anterioare au artat c mutaii ale omologului la Drosophila al GSK-3
lungete perioada ritmului circadian. Gsk3b a fost un candidat minunat pentru a
explica cum semnale externe pot influena bucla informaional a Rev-erb .
Inhibarea GSK-3 prin siARN n celulele embrionare umane din rinichi duce la
o pierdere aproape complet a proteinei Rev-erb , sugernd c GSK-3 este necesar
pentru stabilizarea Rev-erb .
Tratnd culturi cu concentraii mari de ser capabil s sincronizeze oscilaiile
circadiane inhib activitatea GSK-3 prin fosforilarea sa. Iari scade expresia
proteinei Rev-erb , se activeaz transcrierea Bmal1, care ncepe ciclul expresiei
ceasului circadian.
Tratnd aceste celule cu litiu, inhibitor al GSK-3, se reduce nivelul Rev-erb
i se activeaz transcrierea Bmal1. ocul nu poate s iniieze oscilaiile circadian n
celule dac Rev-erba este nlocuit cu o form mutant rezistent la degradare.

46

Litiul i expresia genic

Mecanismul de aciune al litiului n tratamentul profilactic al tulburrii bipolare
este posibil s fie cablat n ADN-ul genomic. n ciuda tuturor rapoartelor privind modul
n care expresia genelor individuale poate fi modulat ca rspuns la expunerea la litiu, nu
exist nc o strategie disponibil pentru identificarea reelei genomice receptive reglat
de litiu n creier. Multe studii s-au canalizat pe determinarea efectului litiului pe una sau
cteva gene o dat, abordare ce nu este adecvat pentru analize ale ntregului sistem de
control organizat ca reea genic.
Expresia specific a unei gene este controlat de cis-regulatorul specific din
succesiunea int ncorporat n promotori i de factori transcripionali nrudii cifrai cu
un set de gene reglatoare. Legturile funcionale ale unei astfel de reele de reglare
genomic includ elemente care expun interaciuni multiple ntre produii genelor reglate
i secvenele corespondente ale cis-regulatorului genomic. Astfel, identificarea reelei de
factorii de transcriere i a genelor pe care le regleaz ca rspuns la expunerea la litiu este
important pentru a nelege sensibilitatea biologic a organismului la litiu i
caracteristicile profilactice ale aciunii sale n creier.
Litiul induce scderea proteinei MARCKS, nsoit de inhibarea transcripiei
ARNm al MARCKS fr nici o dovad pentru o schimbare n durata sa de njumtire.
Sinteza de ARN nascent pentru MARCKS i activitatea promotorului Macs nu au fost
semnificativ reduse n tratarea cronic, dar nu i acut, cu litiu a celulelor din hipocamp.
Ambele micorri au fost semnificativ sporite de activarea receptorilor cuplai la
semnalizarea fosfatidil-inozitolic.
S-a identificat o secven de promotor responsiv la litiu, localizat n regiunea din
amonte (-993/-713) a promotorului Macs. Promotorul mutant fr fragmentul respectiv nu
mai este receptiv la litiul, administrat cronic, i o activitate de promotor semnificativ mai
redus, sugernd c litiu reprim cuplarea factorului de transcriere la aceast regiune.
Pn acum, nici un factor de transcriere receptiv la litiu direct obligat s se ataeze la
aceast regiunea nu a fost identificat.
n timp ce factorii de transcriere specifici care se leag de elementul responsiv la
litiu al promotorului (LRE) rmn s fie identificai, date curente sugereaz c
mecanismul prin care litiul, adminstrat cronic, reprim transcrierea genei Macs prin:
a) inhibarea legrii factorilor transcripionali la regiunea de reglare din ADN i/sau
expresia factorilor care interacioneaz cu LRE;
b) inhibarea funciei de activare a factorului de transcriere ce activeaz LRE;
c) separarea interaciunii de coordonare ntre secvena distal de activare i
secvena din miezul promotorului mainriei de transcriere.
Fragmentul litiu-receptiv -993/-713 conine elementele enhancer i de amplificare,
necesare pentru a susine transcrierea optim a genei Macs n celule. n timp ce un sit
atipic Sp1, caracterizat prin prezena unei succesiuni GA, a fost identificat n regiunea
47
993/-713, un sit clasic Sp1 a fost depistat n mijlocul regiunii GC-rich box, lng un
segment Z-DNA din apropierea sitului de iniiere a transcripiei.
Prezena segmentului Z-DNA semnific att o schimbare conformaional ct i
una compoziional ce influeneaz nfiarea genomului, accesibilitatea elementelor
activatoare cis i declanarea transcripiei genice la nivelul promotorului. Promotorul
genei macs duce lips de caseta tipic TATA, i fr caseta TATA, situri multiple Sp1 ale
promotorului pot controla transcrierea genei Macs (Lenox i Wang, 2003).
Un experiment recent de tip microarray a artat c expresia a 37 de gene din cele
4132 de genele de la obolan este modificat n timpul tratamentului cronic cu litiu. Dac
aceste informaii ar fi extrapolate la ntregul genom, ar putea fi 750 de gene reglate cu
litiu. Oricum, majoritatea unor asemenea studii, folosind tehnici difereniale i
microarray, nu fac diferena ntre efectele directe i cele indirecte pe care litiul le poate
avea asupra genelor.
Folosirea cunoaterii noastre privind o int cu valoare terapeutic semnificativ
MARCKS, pentru aciunea cronic a litiului n creier, pentru a identifica elementele litiu-
receptive care ar putea s serveasc la integrarea genelor litiu-receptive ntr-o reea de
reglare este provocatoare i interesant.
Recent, utiliznd perturbri limitate ale expresiei genice i tehnici microarray, se
pot mima condiii fiziologice prin care se permite studiul acestora far interevenii majore
de tip superexprimare transgenic sau utilizarea animalelor knockout. Prin astfel de studii
se poate modula expresia unei singure gene, folosind tehnici de tipul interferen ARN
(ARNi). Odat tulburate sistemele genomice, ele se afl ntr-o starea nou de regim
staionar, nivelele de expresie genic fiind msurate prin tehnici microarray sau Taqman
PCR i se compar cu cele de referin. Rezultatele sunt prezentate ca o reea reglat a
interaciunilor genetice.
Aceast metoda are ns numeroase lipsuri i o eficiena nesatisfctoare deoarece
nu furnizeaz dovezi directe ale unor interaciuni in vivo ntre factorii de transcriere i
elementele lor cis-reglatoare de la nivel genomic.
Pentru a rspunde acestor obstacole, o nou tehnologie numit ChIp-chip a fost
dezvoltat, n care imunoprecipitarea cromatinei (chIp) a fost cuplat cu tehnica
microarray (chip) pentru a accelera detectarea interaciunilor genome-proteine timp real i
n spaiu real. Folosind tehnica chIp-chip, a fost realizat la drojdie, cartarea siturilor de
legare la ADN a factorilor de transcriere (STE12, GAL4, RAP1, SCB, MCB, MCM1,
SFF, i SW15). Aceast tehnic a fost extins cu succes la genomul uman, unde au fost
cartate siturile de legare la ADN a factorilor de transcriere E2F i GATA-1 (Lenox i
Wang, 2003).
O reea de gene litiu-receptive ofer posibilitatea de a defini o cale asociat cu
efectele profilactice pe termen lung ale litiului, distinct de cea a efectelor sale secundare,
ceea ce are premise pentru descoperirea unor noi ageni terapeutici mai eficieni n
stabilizarea dispoziiei pacienilor cu tulburri bipolare.
48

Recent, o astfel de reea de gene care dirijeaz evenimente specifice de dezvoltare a
fost identificat n dezvoltarea embrionului ariciului de mare. Acest reea furnizeaz un
model euristic pentru conceperea unei reele genice litiu-receptive.
Dei cromozom imunoprecipitarea a plecat de la anticorpi pentru factorii de
transcriere litiu-receptiv cunoscui, ca de exemplu AP-1 CREB, Nf-kb, LEF TCF, aceti
factori de transcriere sunt mult prea generali i cu o expresie genic mult mai ampl dect
cea necesar pentru aciunea terapeutic a litiului. Prin urmare, identificarea unor factori
de transcriere litiu-receptiv sau elemente din promotor de la inte mult mai specifice, ca
de exemplu gena Macs este de dorit (Lenox i Wang, 2003).
Litiul determin o cretere timp- i concentraie-dependent a legrii la ADN a
elementului de rspunsul 12-O-tetradecanoilforbol 13-acetat (TRE) la factorii de
transcriere protein-activatori 1 (AP-1) . Litiu sporete de asemenea expresia unei gene
reporter pentru luciferaz iniiat n vitro de promotorul SV40 (Chen i tot, 1998).
Administrarea cronic de litiu duce la creterea activitii AP-1 in vivo i in vitro. Aceste
efecte asupra familiei de factori transcripionali AP-1 are capacitatea de a regla paternuri
de expresie de genic n circuite neuronale critice (Chen i toate, 1998).
Multe gene sunt reglate de site-uri AP-1, printre care i expresia genic a tirozin
hidroxilazei (TH), controlat de un promotor cu site-uri de legare AP-1, fiind bine
caracterizat implicarea AP-1 n reglarea expresiei TH n neuroni. Litiu, n concentraii
semnificative din punct de vedere terapeutic, crete nivelul de TH la suprafaa creierului
de obolan i de asemenea n esutul nervos uman (Chen et all, 1998).
Declanarea transcrierii unor gene timpurii, inclusiv din familiile fos i jun, este un
rspuns celular caracteristic la un mare numr de stimuli celulari externi ca de exemplu
hormoni, factorii de cretere, i neurotransmitori. Declanarea transcrierii este urmat
de traducerea citoplasmic a Fos, Jun, i a altor proteine, care se localizeaz n nucleu i
formeaz o varietate de complexe proteice. AP1 este o colecie de compleci de homo- i
heterodimeri ale produilor familiilor de factori Fos i Jun. Aceti compleci se leag de
un site ADN comun al elementului de rspuns 12-O-tetradecanoilforbol 13-acetat (TRE)
n domeniul de reglare al genei i activez transcrierea.
Genele reglate prin AP1 n CNS includ gene pentru diverse neuropeptide,
neurotrofine, receptori, factori de transcriere, enzime implicate n sinteza de
neurotransmitori, i proteine care se angajeaz alturi de elemente citoskeletale.
Rezultatul final al aceastei cascade moleculare este schimbarea transcrierii genelor int
selectate prin existena site-urilor specifice de legare la ADN, n regiunile lor reglatorii,
a acestor factori (Ikonomov i Manji, 1999).
S-a demonstrat c litiu are capacitatea de a mri expresia unor proteine endogene a
cror gene sunt reglate prin AP-1. Litiu reglez expresia genic (cel puin parial) pe
calea factorilor de transcriere AP-1. Prin efectele sale asupra familiei de factori
transcipionali AP-1, determin schimbri strategice n expresia unor gene n circuite
neuronale critice, efecte care n final stau la baza eficacitii sale n tratamentul unei
tulburri neuropsihiatrice att de complexe cum este maniaco-depresia.
49
Mai multe studii au artat c tratament cu litiu exercit efecte complexe timp-
specifice, pe nivelele bazale i stimulate ale ARNm c-fos i proteinele Fos. Aceste efecte
ale litiului asupra familiei proteinelor Fos implic protein kinaza C (PKC) i se accept c
PKC joac un rol n medierea efectelor litiului pe AP-1. Numeroase date au aratat c
proteina mitogen-activat (MAP) joac un rol cheie n reglarea AP-1. MAP kinazele
transmit semnalele extracelulare la nucleu, unde se induce transcrierea genelor specifice
prin sinteza, fosforilarea, i activarea factorilor de transcriere. Trei ci distincte de
semnalizare au fost identificate n celulele de mamifer, care duc la activarea MAP
kinazelor - kinazele ERK, kinazele c-Jun NH2-terminale (JNK), i p38.
Membrii subgrupului JNK de MAP kinaze sunt activai de stimuli diferii i
fosforileaz site-uri specifice ale domeniului transactivator amino-terminal al factorilor de
transciere C-jun. Fosforilarea pe aceste site-uri stimuleaz abilitatea factorilor C-jun de a
activa transcrierea genelor int specifice. Pe lng C-jun, factorii JNK fosforileaz i
activeaz ali civa factori de transcriere (incluznd Elk-1, ATF-2 i NFAT4), dintre
care majoritatea pot contribui la activarea AP-1. Recent s-a demonstrat c PKC joac un
rol important n reglarea factorilor JNK.
MAP kinazele sunt prezente din abunden n creier i joac un rol major n diverse
funciile ale sistemului nervos central, fie el n dezvoltare sau matur. MAP kinazele sunt
implicate n procesele mediatoare neurochimice asociate facilitrii pe termen lung,
potenrii de termen lung, nvare asociativ, condiionare clasic, memoria spaial de
lung-durat i are rol n integrarea informaiei de la multiple nivele sinaptice.
Recent, s-a demonstarat c MAP kinazele regleaz rspunsurile la stimuli
ambiantali i stressorsi la roztoare i cupleaz PKA i PKC la fosforilarea proteinei de
legare a elementului de rspuns ciclic AMP n aria CA1 din hipocamp. Aceste studii
recente sugereaz posibilitatea unui rol important al cascadelor MAP kinazice n reglarea
expresiei genelor de termen lung n plasticitatea sinaptic. MAP kinazele regleaz de
asemenea alte proteine membranare, citoskeletale i citosolice i sunt implicate n
reglarea diverselor funcii celulare pe termen lung. MAP kinazele sunt activate fiziologic
de factori de cretere, factori neurotrofici i neurotransmitori.
Litiu activeaz familia JNK a MAP kinazelor. De vreme ce JNK sunt cunoscui ca
reglatori majori ai legrii AP-1 de ADN, efectele litiului asupra legrii AP-1 la ADN sunt
intermediate parial prin efectele lui pe JNK. Litiu activeaz factorii JNK n creierul de
obolan n timpul expunerii cronice in vivo i pe culturile neuronale umane i innd cont
de rolurile cheie ale factorilor JNK n reglarea diverselor aspecte ale funciiilor neuronale
i de bine-cunoscutul rol n reglarea expresiei genice, aceast caracteristic a ionilor de
litiu joac un rol important n efectele terapeutice pe termen lung ale litiului (Yuan
Peixiong, 1999).
Litiul este de asemenea un inhibitor al glicogen sintetaz kinazei 3 care
fosforileaz c-Jun la trei situri distan de domeniul de legare la ADN n felul acesta
reducnd activitatea AP-1. Creterea nivelului activitii AP-1 de legare la ADN este de
asemenea intermediat prin inhibiia glicogen sintetaz kinazei 3.
50

Proprieti clinice ale litiului

Introducerea srurilor de litiu n tratamentul sindromului maniaco-depresiv a
constituit un mare succes. Srurile de litiu au fost utilizate n psihiatrie ncepnd din
1949: la mijlocul anilor 60 s-a extins utilizarea lor i astzi sunt folosite n ntreaga lume.
Srurile de litiu au rol n special n tratamentul profilactic al bolilor afective recurente
unde sunt capabile s reduc sau s nlture schimbarea comportamentului ducnd la
mbuntirea calitii vieii multor pacieni i a familiilor lor i salvnd muli pacieni
predispui la sinucidere.
Dei tratamentul cu sruri de litiu este specific psihiatriei, n ultima vreme, s-au
extins cercetrile privind utilizarea lor i n alte domenii: oncologie, dermatologie,
virologie, imunologie etc. Srurile de litiul sunt din ce n ce mai folosite n domenii
diferite de psihiatrie i pentru boli care nu aparin maladiilor afective. Dac respectarea
dozei terapeutice determin reacii benefice, depirea acesteia declaneaz o serie de
perturbri care duc pn la moartea individului.
Terapia cu sruri de litiu reprezint a treia etapa capital n chimioterapia
psihiatric (dup tratamentul cu neuroleptice i antidepresive). Aciunea srurilor de litiu
const n sedarea strilor de agitaie n special a agitaiilor maniacale i prevenirea
recidivelor din psihoza maniaco-depresiv.
Tulburarea bipolar este o afeciune psihiatric ce se caracterizeaz prin
alteARNrea unor episoade depresive cu episoade maniacale, care pot fi asociate cu
manifestri psihotice de tipul halucinaiilor. Episoadele maniacale se caracterizeaz prin
stri de euforie sau irascibilitate, tulburri cognitive i tulburri psihomotorii. Debutul
episoadelor maniacale poate fi acut sau subacut. Episoadele depresive pot fi prezente sau
absente, n funcie de acest aspect difereniindu-se trei tipuri de afeciuni bipolare:
Tulburare bipolar I (episoade maniacale i/sau episoade depresive);
Tulburare bipolar II (episoade hipomaniacale i episoade depresive severe);
Ciclotimia (episoade hipomaniacale i episoade depresive uoare).
Studiile pe gemeni monozigoi i prevalena mare la copiii provenind din familii cu
istoric maniaco-depresiv dovedesc existena unei predispoziii genetice pentru tulburrile
bipolare. Boala poate aprea la orice vrst, fiind mai frecvent la femei.
Strile de manie alterneaz ciclic cu cele depresive, boala tinznd s se agraveze n
timp n lipsa unui tratament adcvat. Litiul este principalul medicament folosit n tratarea
tulburrilor bipolare, nainte de descoperirea acestuia pronosticul bolii fiind foarte
nefavorabil. Pacienii netratai prezint un risc crescut de suicid. Tratamentul cu litiu este
unul de lung durat, doza terapeutic fiind de 90- 1800 mg carbonat de litiu pe zi. Litiul
se administreaz sub form de carbonat de litiu, care este considerat stabilizator al
dispoziiei. Carbonatul de litiu este folosit ca tratament cu o eficien mai mic i n
tulburrile unipolare caracterizate de depresii majore.
51
Doza terapeutic i cea toxic a litiului au valori foarte apropiate, aceasta
reprezentnd problema major n administrarea srurilor de litiu sub form de
medicament antipsihotic.
Detaliile privind mecanismul molecular i regiunea int ce justific aciunea de
stabilizare a psihozei maniaco-depresive de ctre srurile de litiu nu sunt pe deplin
elucidate. S-a sugerat totui c sistemele generatoare de mesageri secundari care implic
adenilat ciclaza i fosfoinozitolii sunt poteniale situsuri int (Jakobsen et all, 1998).
In sngele uman, ionii de litiu pot interfera cu aproape orice proces care implic
ioni de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, calmodulin, diferii mesageri secundari,
hormoni i muli din neurotransmitorii cunoscui (Klemfuss et all, 1991).
Aciunea terapeutic a srurilor de litiu n bolile bipolare pare a fi rezultatul unui
cumul de evenimente care modific activitatea neuronal la nivele multiple. Trei
mecanisme care interacioneaz par a fi mai afectate:
1) modularea neurotransmitorilor de ctre ionii de litiu pare a modifica raportul
dintre activitile lor excitatorii i inhibitorii iar descreterea activitii glutamatergice
poate contribui la efectul litiului de neuroprotecie;
2) ionii de litiu moduleaz semnalele cu impact asupra citoscheletului, un sistem
dinamic care contribuie la plasticitatea neuronal la nivele multiple, inclusiv glicogen
sintaza kinaza-3, protein kinaz cAMP dependent i protein kinaza C;
3) ionii de litiu modific activitile de semnalizare care implic mesagerii
secundari, factorii de transcripie i deci expresia genelor (Jope, 1999).
In ultimii ani, o noua etap de interes asupra litiului a nceput prin descoperirea
efectelor care nu au nici o legatur cu utilizrile sale psihiatrice. Multe din aceste efecte
sunt determinate de modificrile pe care litiul le induce asupra proceselor hematopoietice,
n principal stimularea de ctre litiu a leukocitozei care se produce datorit creterii
mielopoiezei i schimbrilor la nivelul leucocitelor polimorfonucleare periferice. Factorii
de stimulare ai coloniilor din mduva osoas nregistreaz nivele crescute n prezena
litiului. Iniial, acest efect a fost exploatat pentru tratamentul supresiei hematopoietice
indus de medicamente, de exemplu n chimioterapia cancerelor; dup transplantul de
mduv osoas, sau dup disfunciile induse de iradiere.
Metalul poate avea de asemenea efecte asupra rspunsurilor imune la un numr de
provocri antigenice ale organismului. S-a artat de altfel c litiul poate influena o serie
de citokine care regleaz diferenierea celular, nu numai n cazul celulelor formatoare
din snge, dar i n cazul multor altor tipuri de celule.
A. DERMATOLOGIE
Litiul este utilizat n aplicaii externe n tratamentul unor afeciuni dermatologice.
Alifii ce conin succinat de litiu s-au dovedit a fi eficiente i sunt acum aprobate pentru
utilizarea n tratamentul dermatitei seboreice, avnd att un efect asupra metabolismului
lipidic al fungilor Pityrosporul ovale, excesiv proliferai n acest caz, dar i un efect
asupra procesului inflamator declanat de atacul acestor fungi.

52

B. VIROLOGIE
La concentraii mari de litiu, n jur de 40 mM/ L, apare inhibiia replicrii herpes,
pox i adenovirusurilor dar nu i inhibiia virusurilor ARN, cum ar fi influenza
encephalomyocarditis. Un studiu ce a inclus i cazul placebo, viznd o alifie coninnd
8% succinat de litiu a artat c se face o vindecare mult mai rapid a ulcerelor herpetice,
excreia viral fiind redus. A existat de asemenea o descretere a duratei durerii
pacienilor cu infecii genitale recurente cu herpes simplex.
C. IMUNOLOGIE
Mai multe procese ale rspunsului imun sunt afectate de litiu in vivo i in vitro,
existnd premise pentru utilizarea litiului n tratamentul unei boli autoimune Lupusul
eritematos sistemic (LES). Litiul crete supravieuirea oarecilor NZB/W (un model
pentru lupusul eritematos sistemic), iar renunarea la tratament duce la reactivarea bolii i
moartea ulterioar a animalului. Hormonul de stimulare al Melanocitelor (MSH)
singur nu poate crete supravieuirea oarecilor, n schimb MSH n combinaie cu litiu
duce la prelungirea supravieuirii.
D. BOLI HEMATOPOIETICE SI IMUNOLOGICE SI AIDS
Litiul influeneaz multe aspecte ale produciei celulelor sngelui, n particular,
formarea granulocitelor. Litiul este efectiv de fiecare dat cnd producia granulocitelor
este defect sau inadecvat. Medicamentul antiviral zidovudine (AZT) a fost utilizat
extensiv ca tratament al sindromului imunodeficienei dobndite (AIDS), dei
efectivitatea sa este limitat de mielosupresie i toxicitatea la nivelul mduvei osoase pe
care le induce.
Dei AZT s-a artat c este un agent efectiv care prelungete viaa pacienilor cu
HIV, nu este lipsit de dou efecte nedorite: dezvoltarea rezistenei virale i supresia
mduvei osoase. Nivelul toxicitii asupra mduvei osoase este ntotdeauna un factor de
limitare a dozei n terapia viitoare, determinnn fie reducerea acesteia, fie discontinuarea
tratamentului cu acest medicament.
Datorit capacitilor cationilor monovaleni de litiu de a modula mai multe aspecte
ale hematopoiezei, cum ar fi inducerea neutrofiliei i trombocitopoiezei, s-a postulat c
utilizarea litiului ar fi benefic pentru pacienii cu imunodeficien tratai cu AZT n
cadrul terapiei antivirale.
Un model pentru AIDS este considerat oarecele infectat cu LBM5LuMV, un virus
complex ce determin sindromul imunodeficienei murine (SIDAM).
Litiul, n combinaie cu AZT, administrat n cultur celulelor normale de mduv
osoas sau in vivo, oarecilor ce primesc o doz cresctoare de AZT, reduce semnificativ
mielosupresia i toxicitatea AZT asupra mduvei osoase. Influenarea produciei celulelor
sangvine atunci cnd este administrat la oareci normali urmnd unei expuneri iniiale la
AZT au prezentat anemie, trombocitopenie i neutropenie corelate cu doza i care au
putut fi provenite prin tratamentul combinat litiu-AZT.
53
Acest efect a fost mult mai dramatic asupra neutrofilelor, eozinofilelor i
plachetelor circulante. Efectul asupra eozinofilelor cel mai interesant, dei a primit pn
acum puin atenie. Cu toate acestea, acest context poate avea implicaii importante.
Indivizii imunocompromii, cum sunt cei cu infecie HIV, devin n mod
caracteristic susceptibili la infecii parazitare care creeaz de fiecare dat dificulti. Unul
dintre mecanismele naturale de aprare ale organismului mpotriva invaziei parazitare
este mediat via eozinofile i n urma AZT, aceast categorie de celule se reduce
semnificativ. Capacitatea defensiv a gazdei mpotriva acestor organisme parazitare poate
fi semnificativ redus de utilizarea antiviralelor din grupa AZT. Tratamentul cu litiu
previne aceast reducere a eozinofilelor, observat n cazul utilizrii AZT. Studiile
sugereaz c administrarea litiului la pacienii AIDS ce primesc sau nu medicamente
antivirale, pot beneficia de abilitile litiului de a stimula producia eozinofilelor i este
posibil s se nregistreze o ntrziere a apariiei infeciilor oportuniste asociate AIDS.
Cum influeneaz litiul producia eozinofilelor i prin ce mecanisme specifice
intervine n aceste procese rmne s se descifreze prin experimente viitoare. Aceste
studii susin punbctul de vedere c litiul poate juca un rol n tratamentul pacienilor
infectai HIV ce primesc terapie antiviral. Litiul poate de asemenea s reverseze
limfomul asociat cu infecia MAIDS, care se asociaz cu cea din cazuistica uman.
E. ONCOLOGIE
Litiul stimuleaz direct expresia genic prin calea factorului transcripional AP-1 i
este posibil ca aceasta s explice diversitatea efectelor sale asupra diferitelor sisteme.
Litiul singur apare a avea efecte antitumorale stimulnd eliberarea factorului de necroz
tumoral (TNF) prin stimularea macrofagelor. Potenialul litiului de a modifica activarea
sau deactivarea unor citokine cu rol asupra celulelor tumorale a primit de asemenea o
atenie deosebit.
Litiul este de asemenea capabil s inteasc monocitele umane, determinndu-le s
elibereze TNF-. Monocitele de la pacienii cu cancer de sn tratate cu LiCl elibereaz
cantiti mai mici de TNF-. Dect cele de la pacienii sntoi. Producia de IL6 la
monocitele tratate a fost, in tot cazul, neschimbat, i se sugereaz c este un factor care
poate modera efectele litiului.
Srurile de litiu ale acidului gamma linolenic (LiGLA) au fost promovate
pentru efectele de reducere a progresiei unei varieti de cancere, urmat de demonstrarea
citotoxicitii acidului gamma-linolenic i a srurilor sale, in vitro, fa de o gam larg de
celule maligne. Exist evidene c LiGLA are un efect antitumoral substanial n cazul
unui spectru de cancere. Se poate ca citotoxicitatea srurilor de LiGLA s fie o
combinaie a unor efecte separate i individuale ale acizilor grai eseniali i ale ionului de
litiu. Teste clinice sunt n derulare asupra cancerului pancreatic, un caz particular de
tumor agresiv cu un timp relativ de supravieuire scurt n circumstane naturale.
LiGLA este de asemenea citotoxic fa de celulele infectate HIV, iar acest
lucru poate avea o semnificaie viitoare n tratamentul AIDS.

54

Efecte secundare adverse ale litiului

Carbonatul de litiu este administrat sub form de tablete, doza fiind ajustat n
funcie de individ. Ajustarea este necesar, deoarece concentraia plasmatic terapeutic a
litiului este apropiat de cea toxic (Timmer i Sands, 1999).
Intoxicaia cu litiu poate fi acut sau cronic. Simptomele principale ale intoxicaiei
cu litiu se prezint astfel:
Tabelul 1. Principalele simptome ale intoxicaei acute i cronice cu litiu (Timmer i Sands, 1999)
Localizare Simptomele intoxicaiei acute cu
litiu
Simptomele intoxicaiei cronice cu
litiu
Endocrin Nici unul Hipotiroidism
Gastrointestinal Grea i vom Minime
Cardiovascular Modificri EKG Miocardit
Hematologic Leukocitoz Anemie aplastic
Neurologic - Tremor, fotofobie, slbiciune;
- Apatie, ameeal, accentuarea
reflexelor;
- Confuzie, crize, com
- Aceleai
- Aceleai
- Deficiene de memorie, Parkinson
Neuromuscular Miopatie i neuropatie periferic Aceleai
Renal Probleme de concentrare a urinei Nefrit intestinal cronic, diabet
insipid nefrogenic, insuficien renal
Piele Nici unul Dermatit, edem localizat, ulceraii.
Intoxicaia cronic poate fi clasificat n fucie de severitatea simptomelor n
intoxicaie uoar, moderat i grav. Simptomele celor trei grade de intoxicaie se
prezint astfel:
Tabelul 2. Simptomele celor trei stadii de intoxicaie cronic cu litiu (dup Timmer i Sands, 1999).
Intoxicaie cronic uoar Intoxicaie cronic
moderat
Intoxicaie cronic grav
1. grea
2. tremor
3. ameeli
4. diaree
5. letargie
6. oboseal muscular
1. confuzie
2. nistagmus
3. ataxie
4. schimbri EKG
5. dizartrie
6. mioclonie
1. crize
2. sincope
3. insuficien renal
4. creterea reflexelor
5. com
6. moarte
Litiul se concentreaz la nivelul tiroidei i inhib sinteza i eliberarea hormonilor
tiroidieni, determinnd hipotiroidism i hipotermie (Timmer i Sands, 1999). Pacienii
aflai n tratament cronic cu litiu prezint riscuri crescute de a dezvolta tireotoxicoza i
hipertiroidism (Oakley et all, 2000).
De asemenea, tireotoxicoza este implicat n dezvoltarea intoxicaiei cronice cu
litiu. n hipertiroidism, tiroxina crete activitatea de transport a schimbtorului de Na/H,
crescnd reabsorbia sodiului la nivel renal.
Activitatea crescut a schimbtorului de Na/H din rinichiul pacienilor cu
hipertiroidism implic creterea reabsorbiei litiului la nivel renal i scderea excreiei
55
acestuia, conducnd la concentraii mari de litiu n snge. Aceast cretere de concentraie
apare n pofida creterii filtrrii glomerulare, prezente la pacienii cu hipertirodism, i care
ar fi trebuit s conduc la eliminarea litiului din organism.
Litiul poate masca simptomele clinice ale hipertiroidismului i tireotoxicozei prin
scderea rspunsului tisular la hormonii tiroidieni. Studiile au demonstrat c litiul
afecteaz funcia tiroidian i la nou nscui ( Oakley et all, 2000).
Litiul poate determina hiperparatiroidism i hipercalcemie prin creterea nivelurilor
serice ale parathormonului. Hipercalcemia este ireversibil sau puin reversibil.
Hipercalcemia induce diabetul insipid nefrogenic, putnd exacerba diabetul insipid
produs de litiu (Timmer i Sands, 1999).
Nefrotoxicitatea litiului poate fi mprit n funcie de timpul de administrare n:
diabetul insipid nefrogen, intoxicaie acut i boli cronice renale.
Mecanismul de aciune al litiului al nivelul rinichiului este caracterizat de
competiia cu magneziul. Litiul inhib proteinele G dependente de magneziu i, prin
aceasta, i adenilat ciclaza. Cea mai frecvent afeciune renal la pacienii tratai cu litiu
este diabetul insipid nefrogen, care se caracterizeaz prin poliurie i polidipsie, prin
incapacitatea de concentrare a urinei. Aceast incapacitate este datorat interveniei
litiului asupra canalelor apoase reglate de vasopresin, aflate n membrana apical a
celulelor din tubul colector (Timmer i Sands, 1999; Markowitz et all, 2000).
Un alt rezultat al toxicitii litiului este considerat sindromul floppy baby. Nou
nscuii diagnosticai cu acest sindrom sunt hipotonici, cianotici i prezint probleme de
hrnire (Austin i Mitchell, 1998; Schou, 1998).
n cazurile de spongioz cerebral determinate de intoxicaia acut cu litiu, s-a
observat pierderea neuronilor Purkinje de la nivelul cerebelului.
Studiile pe animale de laborator au demonstrat c intoxicaia acut cu litiu produs
de administrarea clorurii de litiu (250 mg/Kg-corp) la obolan, provoac degenerare
spongiform cerebelar.
Aceasta se manifest prin modificri la nivelul substanei albe de tipul vacuolizrii.
Vacuolizare uoar a fost observat i la nivelul trunchiului cerebral.
n cazul intoxicaiei cu clorur de litiu, vacuolele sunt localizate intramielinic i nu
intraaxonal, ca n cazul encefalopatiilor spongiforme corelate cu demena. Nu a fost
observat pierderea neuronilor Purkinje n cerebelul de obolan, spre deosebire de
cazurile de spongioz determinate de intoxicaia cu litiu, raportate la om. Intoxicaia acut
cu litiu este reversibil la obolani (Dethy :i colab., 1997).
Turn-overul dopaminei i serotoninei i eliberarea dopaminei nu sunt afectate de
intoxicaia acut cu litiu. Aceasta demonstreaz c efectele toxice ale clorurii de litiu
asupra cerebelului nu sunt determinate de modificri ale transmiterii neuronale la nivelul
sinapselor dopaminergice i serotoninergice.

56

Afeciunea bipolar
Afeciunea bipolara este o afeciune psihiatric sever, comuna, caracterizat prin
asocierea unor episoade depresive cu episoade recurente maniacale sau mixte. Simptome
cognitive, comportamentale i psihice apar ntotdeauna n timpul episoadelor afective, iar
rata de suicid n afeciunea bipolar este printre cele mai ridicate dintre toate bolile
psihiatrice ( Keck, 2003)
Psihoza maniaco-depresiva a reprezentat, alturi de schizofrenie, unul din cei doi
piloni ai nosografiei psihiatrice clasice. n zilele noastre, psihozele afective polarizeaz
atenia clinicienilor, care manifest un interes crescut pentru acest grup nosografic. Dar
interesul psihiatrilor, ca i al medicilor n general, pentru bolile afective nu este
determinat numai de succesele nregistrate n cunoaterea lor clinic, etiopatogenic sau
terapeutic, ci i de prevalena crescut a acestor tulburri, dintre care numai cele
semnificative din punct de vedere clinic reprezinta mai mult de 15% din ansamblul
populaiei. Tabloul clinic al tulburrii afective, cauzat n special de caracterul sau bipolar,
a pus ntotdeauna problema unei ncadrari unitare. Acest fapt se remarc urmrind
evoluia istoric a nosologiei tulburrilor afective.
Bolile afective, din cauza caracterului elocvent i episodic al evoluiei, ca i a
dramatismului suferinei, au fost identificate i descrise naintea celorlalte afeciuni
psihice, fiind consemnate nca din primele meniuni istoriografice.
Depresia, n forma ei clinic major, psihotic, alturi de manie, s-a impus ateniei
nca din antichitate, fiind probabil prima boal psihic recunoscut i descris. Astfel,
Homer, Plutarh, Hipocrat i Aretaeus au descris boala la fel de viu i elocvent ca orice
observator modern, semnalnd circumstanele de apariie, corelarea simptomelor,
regularitatea remisiunilor, deosebirea de schizofrenie i tulburarile senile, precum i
msurile medicale psihologice i de mediu care trebuie luate n seam n vederea
tratamentului (Cohen, 1967).
Hipocrat, n secolul al IV-lea .e.n., a folosit conceptul de melancolie n alt
ordine semantic, desemnnd prin aceasta atra bila (bila neagr), ce ar conferi, n
concepia lui, prin predominana acestui tip de bil, anumite trsturi temperamentale.
Deci, n accepiunea hipocratic, melancolia nu exprima diagnosticul unei psihoze i nici
un semn de suferin psihica, ci mai degraba o stare fiziopatologic.
La rndul su, termenul de manie avea o accepiune deosebit de larg, acoperind
un vast sector nosografic, fiind sinonim cu nebunia (May et all, 2002).
n ceea ce privete relaia dintre manie i melancolie, ea a fost sesizat nca din
secolul al II-lea de Aretaeus din Capadocia, aproximativ n anul 150 e.n., ce realizeaza o
descriere a psihozei maniaco-depresive (Adams, 1856).
n legatur cu istoria bolilor afective, trebuie menionat i un fapt terapeutic
referitor la srurile de litiu, folosite i astzi n terapie. Astfel, se consemneaz c, n urm
cu 1500 de ani, n secolul al V-lea, Aurelianus prescria pentru nebunia maniacal,
melancolie i alte boli fizice i mintale apa alcalin din anumite izvoare minerale, ce au
n compoziia lor mari cantiti de litiu (May et all, 2002).
57
Dei antichitatea a recunoscut opoziia termenilor manie - melancolie, ca i
alternana, n timp, a acestor episoade, abia n anul 1675 medicul englez Th. Willis a fost
cel care a descris tiinific unitatea lor, sugernd astfel existena unei singure afeciuni,
sub forma bimodalitii tabloului ei clinic (Marenos et all, 2000).
Ulterior, Ph. Pinel, n prima jumtate a secolului al XIX-lea, scrie un tratat despre
manie, intitulat Tratatul medico-filozofic al maniei, n care descrie mania i melancolia
printre cele patru categorii de alienaie mintal cunoscute la vremea aceea, alaturi de
demen i idioenie, i face, de asemenea, observaii asupra trecerilor dintr-o stare
afectiv n alta (May et all, 2002).
La rndul sau, E. Esquirol, bazat pe caracterul circumscris, sectorial, al tulburrilor
psihice, descrie mono-maniile, pe care le clasific n formele intelectual, instinctiv,
afectiv, trist, sinonime cu termenul de melancolie. ntrucat termenul de melancolie era
folosit i n literatura vremii, ct i de publicul larg, dilundu-i-se astfel coninutul psiho-
patologic, Esquirol l nlocuiete cu acela de lipemanie. n plus, el considera c termenul
de melancolie exprim tristeea comun, ce nu are de-a face cu clinica psihiatric. Prin
aceasta, impune o distincie necesar i pe deplin actual ntre depresia clinic i
depresia psihologica, denumita i normala(Esquirol, 1838).
Ulterior, termenii de manie i melancolie i restrng treptat sfera de nelegere, iar
accepiunea lor actual este acceptat abia n secolul al XIX-lea, cnd W. Griessinger
(1845) descrie psihoza caracterizat prin alternana unor accese maniacale i melancolice,
numit ciclotimic sau periodic

(May i col., 2002).
n 1853, J.P. Falret, dupa un studiu de peste 30 de ani, identific o boala, pe care o
denumete la folie circulaire i care are o evoluie ciclic. Episoadele se deruleaza cu o
frecven crescut, ntre ele exist perioade de normalitate, iar posibilitatea de recuperare
a pacienilor este mult mai redusa la cei cu perioade libere interepisodice de durat scurta.
Aceast idee corespunde concepiei moderne de ciclicitate rapid a tulburrii afective
(Falret, 1854). n aceeai perioad, Ballarger folosete termenul la folie a double forme,
subliniind evoluia succesiv i regulat a strilor maniacale i melancolice, urmate de
un interval liber, menionnd, totodata, posibilitatea trecerii unei forme in alta


(Baillarger, 1854).
n 1882, K. Kahlbaum evideniaz faptul c mania i melancolia nu sunt dou boli
distincte, ci doar dou forme ale aceleiai entiti i descrie o boal cu simptomatologie
de intensitate redus din punct de vedere clinic, pe care o denumeste ciclotimie

(Kaplan, 1996).
Opiniile asupra tulburrilor afective au fost destul de disparate pn cnd diversele
manifestri i forme clinice au fost reunite sub acelai generic de E. Kraepelin, fondatorul
nosografiei psihiatrice, ce a creat conceptul de psihoz maniaco-depresiva (Kraepelin,
1899). Autorul mparte psihozele funcionale n demenia praecox i boala maniaco-
depresiv. De asemenea, bazndu-se pe criterii clinice, el reunete sub acest concept
nosografic mania i melancolia, deoarece se succed una dupa alta i au un prognostic
58

favorabil, constituind o manifestare diferita a aceleiai entiti clinice subiacente.
Criteriile nosografice kraepeliniene sunt urmatoarele:
tabloul clinic este dominat de nucleul tulburrilor afective, accesele de manie i
depresie constituind doi poli ntre care se produc aceste manifestri;
n favoarea unitii acestor faze pledeaz evoluia, observat la acelai bolnav, de
la o stare la alta;
n antecedentele eredo-colaterale ale bolnavului exista manii i melancolii, ca
expresie a nucleului endogen-ereditar al bolii.
n 1913, pentru prima oara n spaiul german, a fost desemnat de Kraepelin
noiunea de stare de nebunie maniaco-depresiva. n acelai timp, apar prin Jaspers
(1913, 1959) mai multe ncercri de definiie a tulburrilor afective i se impune tot mai
mult noiunea de psihoz maniaco-depresiv. n 1916, Bleuler definete noiunea de
triad depresiv, nelegnd prin aceasta dispoziie depresiv, inhibiia gndirii i
inhibiia funciei centrifuge de a hotar i de a aciona.
Spre deosebire de Kraepelin i Bleuler, K. Leonhard i psihiatria scandinav, mai
tarziu i studiile fcute de Angst i Peris (1966) difereniaz noiunile de psihoze mono-
unipolare i bipolare. Sub denumirea de psihoz maniaco-depresiv, autorul include i
situaiile n care pacientul prezint n evoluie doar episoade depresive, fr episoade
maniacale evidente. De asemenea, el considera c aa cum n evoluia bolii pot exista
episoade maniacale, urmate, uneori, de episoade depresive minore, fr semnificaie
clinic deosebit, aceeai posibilitate evolutiva exist i n cazul episoadelor depresive.
n 1921 si 1959, Kleist va ataca nosografia kraepeliniana, afirmnd c mania i
melancolia nu sunt manifestri ale unei psihoze unitare. El se bazeaz pe faptul c
aceleai cauze determin complexe simptomatice diferite i terge, astfel, diferena dintre
noiunile de maladie i sindrom, minimaliznd importana etiologiei i acordnd atenie
doar patogeniei. Astfel, el separ o grup de fazofrenii, n care include, alturi de
psihoza maniaco-depresiv, pe care o denumete fazofrenie bipolara, si schizofrenia


(Leonhard, 1979).
n 1957, K. Leonhard, continund teoriile lui Kleist, considera c, exceptnd
psihoza maniaco-depresiva, mai exista i alte psihoze afective endogene. El afirma c nu
toate maniile i depresiile trebuie incluse n sfera psihozei maniaco-depresive, care este
doar un subtip al psihozelor afective endogene. Astfel, autorul va separa trei forme de
psihoze bipolare atipice, denumite psihoze cicloide, care se deosebesc ntre ele doar
prin raportul dintre simptome. Pe de alt parte, el preconizeaz diferenierea formelor
unipolare ale tulburrilor afective, idee ce va fi ulterior susinut i de trei studii
independente realizate n Suedia (C. Perris, 1966), Elveia (J. Angst, 1966) i SUA (G.
Winokur, P.J. Clayton, 1967).
n pofida acestor opinii divergente, care au fragmentat nosografia kraepeliniana i
conceptul unitar de psihoz maniaco-depresiv, acesta i-a meninut valabilitatea. Totui,
nici acest concept nu respect periodicitatea i, mai ales, alternana episoadelor afective,
asa cum autorul a ncercat s i-o confere acestei boli, n efortul de edificare nosografica.
59
Aceasta se datoreaz faptului c, n unele cazuri, boala implic numai episoade
depresive sau numai episoade maniacale i doar uneori se ntalnesc, la acelai bolnav,
episoade maniacale alternnd cu episoade depresive.
Reorientrile din domeniul nosografiei bolilor afective au creat mari dificulti n
privina definirii psihozei maniaco-depresive. n plus, accepiunile diferite n care se
folosete noiunea de depresie, ca i readucerea n nosografie a termenului de melancolie,
la care se renunase n ultimele decenii, impun anumite clarificri semantice ale acestor
noiuni polisemice (Chiri, 2002).
n acest proces de reconsiderare nosografica i de clarificare semantic, a fost
abordat i termenul de tulburare afectiv i, respectiv, de afectivitate. Astfel, se consider
c nu afectivitatea, care semnific tonalitatea emoional individual i pasager, ci
dispoziia constituie expresia emoional bazal i constant, care coloreaz
comportamentul i ntreaga via psihica. Din aceste considerente, termenul de
tulburare a dispoziiei (mood disorder) este mai adecvat pentru a ilustra manifestrile
clinice (Akiskal i Mallya, 1987).
Noiunea de psihoz maniaco-depresiv a fost rapid adoptat i utilizat pentru
expresia ei sintetic i nevoia de unitate nosografica. Cu toate acestea, termenul a devenit
ambiguu, unii clinicieni folosindu-l n sens kraepelinian, originar, iar alii ca sinonim
pentru boala bipolara. n accepiunea lui Kraepelin, psihoza maniaco-depresiva este o
afeciune caracterizat clinic prin episoade maniacale i depresive, care survin la acelai
bolnav n cursul existenei sale. n plus, episoadele de polaritate clinic diferit erau
prezentate ca evolund cuplat, fapt care a constituit criteriul esenial al unitii bolii i a
impus denumirea ei.
Psihoza maniaco-depresiv a ramas modelul central al tulburrilor afective. Fr a
neglija concepia unitar a lui Kraepelin, n prezent, din punct de vedere nosografic, se
fac referiri la dou categorii de tulburri: tulburri bipolare i tulburri unipolare.
Aceste dou categorii, la rndul lor, sunt structurate n mai multe tipuri clinico-
evolutive, ca de exemplu, bipolar I, II, III pentru tulburrile bipolare, care au rmas
paradigma psihozei maniaco-depresive. Tulburrile bipolare sunt caracterizate, n mod
esenial, prin unul sau mai multe episoade maniacale, nsoite de unul sau mai multe
episoade depresive. Termenii de unipolar i bipolar au fost introdui n literatura de
specialitate de Karl Kleist, fiind ulterior preluai de discipolii si Neele i Leonhard.
Conceptul sau de tulburare bipolar, spre deosebire de termenul de psihoza maniaco-
depresiva, includea trei forme de psihoze cicloide (atipice).
Distincia unipolar-bipolar las multe stri afective n afara acestor limite. Printre
aceste situatii se afla i cea a rudelor pacienilor bipolari care dezvolt relativ frecvent, n
proporie de 3 4 % dintre cazuri, episoade depresive. Aceste persoane, fenotipic
unipolare sunt genotipic bipolare, estimndu-se c 4 5 % din populaia generala aparine
spectrului bipolar de grani, cu predominana episoadelor depresive i cu caracteristici
bipolare mute.
60

H.S. Akiskal si Mallya propun conceptul de soft bipolar spectrum, utiliznd
astfel un termen mai general pentru tulburarea bipolar. Acest concept include, n afara
clasicei manii, episoadele depresive nsoite de episoade hipomaniacale (bipolar II),
ciclotimia, strile hipertimice, episoadele hipomaniacale aprute n timpul tratamentului
chimioterapic, psihoterapic sau survenite la un pacient cu antecedente familiale de
tulburare bipolara (bipolar III).
Spectrul bipolar, dup H.S. Akiskal, cuprinde urmatoarele forme:
tip I - manie spontan;
tip II - hipomanie spontan;
tip III - manie/hipomanie farmacologic i/sau istoric familial de BP (BP tip IV);
tip V - ciclotimie;
pseudounipolar - bipolaritate discret sau soft bipolar stigma;
temperament bipolar - ciclotimie, distimie, hipertimie, iritabilitate;
stri mixte - manie disforic, stare depresiv mixt.
Cu toate c distincia ntre boala afectiv unipolara i bipolar este deosebit de
clar, criteriile de includere ntr-o anumit form de polaritate nu se bucur de
unanimitate. n aceast privin intervine o nuanare, n sensul c situaia este mai simpl
pentru formele bipolare, dificulti intervenind n stabilirea formelor unipolare. n multe
cazuri, episoadele depresive sunt subdiagnosticate, mai ales atunci cnd ele sunt de scurt
durat i includ o simptomatologie mai puin specific dect pierderea de energie,
hipersomnia etc. De aceea, mania unipolara este recomandabil a fi considerat ca o
variant clinic a tulburrilor bipolare, dei studiile lui J. Angst au ncercat s reabiliteze
att conceptul de manie unipolar, ct i de manie pur

(Endicott, 1989; Klerman, 1981).
Diagnosticele actualmente n vigoare, ce stau la baza principalelor sisteme de
clasificare, se bazeaz pe elemente anamnestice si semiologice, adic pe criterii clinice,
ce erau valabile i cu un secol in urma. Dei operaionale clinic, aceste criterii diagnostice
nu au caracter tiinific, fiind supuse unor factori de entropie, care survin din multiple
surse, ce aparin psihiatrului, pacientului i subiectivitii procesului.
Interviurile standardizate i semistandardizate limiteaz ntr-o masur variabil
influena entropic a subiectivitii simptomatologiei, fr a putea, nsa, s ofere
procesului diagnostic o valoare tiinific. De asemenea, diagnosticul oricarei condiii
clinice trebuie s se bazeze pe criterii de includere i de excludere specifice.
Aceste eforturi de conceptualizare a datelor clinice i de diagnostic au drept scop
crearea unor grupe nosografice omogene, de nalt validitate, susceptibile de a fi tratate
mai eficient i cu mai mare specificitate. Astfel, mbuntirea taxonomiei tulburarilor
afective, pe baza unor pattern-uri simptomatice specifice, a unor informaii genetice i a
unor markeri enzimatici i biochimici, poate oferi indicaii terapeutice eficiente i
sistematice. n DSM IV, mania, distimia i ciclotimia sunt subsumate n categoria Mood
Disorders (tulburri dipoziionale), pe cand n ICD10, ele sunt numite tulburri afective.
Dupa Dunner et al. (1976), tipizarea tulburrilor bipolare se face n: tulburarea
bipolar I - depresie majora + manie, i tulburarea bipolara II - depresie major +
61
hipomanie. n clasificarea internaional modern s-a renunat la ipotezele etiopatogenice
care stau la baza noiunii de boal. Rolul preponderent l ocup tipizarea, care se
orienteaz pur descriptiv dup dimensiunea simptomatologiei, durata i gravitatea bolii.
Astfel, noiunea de distimie i ciclotomie ocupa o nsemnatate aparte.
Tabloul clinic se difereniaz n episodul depresiv, episodul maniacal i episodul
mixt (bipolar sau mixt maniaco-depresiv). ntre episoade, pacienii pot fi asimptomatici;
cu ct dureaza mai mult boala, cu att ciclurile (durata de la nceputul unui episod pn la
nceputul episodului urmtor) sunt mai scurte i probabilitatea apariiei simptomelor
reziduale este mai mare.
n mod tipic, tulburrile bipolare constau n alternana episoadelor maniacale i a
celor depresive, ntrerupte de perioade de normalitate. O form aparte este tulburarea
bipolar mixt, n care apar n acelai timp simptome maniacale i depresive sau cu
schimbare rapid - n interval de o saptamana (in DSM IV), aproape zilnic.
n acest caz, apar zile, rar sptmni, n ir, urmtoarele simptome:
dispoziie depresiv, nsoit de hiperactivitate, logoree, delir de grandoare;
dispoziie euforic sau disforic, cu stri de agitaie psihomotric, n acelai timp,
inhibiie motric;
schimbare de dispoziie rapid ntre euforie i depresie, cu labilitate i incontinen
afectiv, hiperexcitabilitate, tulburri de comportament cu coloratur demonstrativ;
inhibiie motorie cu tablou substupuros, mutism amestecat cu stri extatico-euforice;
anxietate, tulburri hipocondrice, mixate cu logoree;
fug de idei cu inhibiie psihomotorie;
simptome psihotice pasagere cu idei delirante, ocazional i halucinaii.
Alte forme speciale de tulburare afectiv bipolar sunt:
tulburarea bipolar II, cu predominana episoadelor hipomaniacale;
ciclarea rapid: schimb zilnic ntre episoadele depresive, cele maniace i linite
simptomatologica, conform definiiei, cel puin patru episoade pe an. Apare la 5 15 %
dintre pacieni (70 80 % sex feminin), de multe ori n legatur cu tulburari organice, ca
de ex. hipotiroidism sau consum de droguri;
tulburare afectiv recidivant hipomaniacal de scurt durat.
Din punct de vedere etiologic, se iau n consideraie modele neurobiologice i
genetice. Factorii psihosociali sunt considerai favorizani pentru declanarea mai ales a
episoadelor depresive, nsa nu sunt determinani. n special la tulburarea afectiv bipolar
un rol primordial l joaca factorii genetici, rata de concordan la gemenii monozigoi
fiind de 65 %, iar la cei bizigoi, de 20 %. Rata de morbiditate la rudele bolnavilor cu
tulburare bipolar este cuprins ntre 5 % i 25 %.
Neurobiologic, se vorbete despre o lips de echilibru ntre neurotransmitori (n
special creterea concentraiei aminelor n spaiul sinaptic, niveluri sczute de
noradrenalin i serotonin - n cazul episoadelor depresive - i accelerarea
metabolismului catecolaminelor - n cazul episoadelor maniacale); de asemenea, este
invocat modificarea densitii i sensibilitii receptorilor.
62

Neurobiologia afeciunii bipolare
Teorii biologice timpurii privind pato-fiziologia maniaco-depresiei au avut n
vedere diferii neurotransmitori, n special aminele biogene.
n ultimul timp, evoluia nelegerii noastre privind mecanismele celulare care stau
la baza intercomunicrii neuronale au direcionat cercetrile ctre situsurile post-receptor.
ntr-adevr, revoluia medicinii moleculare a condus spre o mai bun nelegere a
etiologiei i pato-fiziologiei unei game largi de afeciuni medicale.
Cu toate acestea, n contrast cu progresul fcut n elucidarea etiologiei i
patofiziologiei attor condiii patologice, nu s-a reuit pn acum identificarea i
explicarea convingtoare a substratului genetic i proteic al maniaco-depresiei.
Manifestrile comportamentale i fiziologice ale tulburrilor bipolare sunt
complexe i trebuie privite nu numai din perspectiva schimbrilor de dispoziie ale
pacienilor, dar i din prisma constelaiei de simptome (manifestri) neurovegetative i
psihomotorii. Pato-fiziologia este cu certitudine mediat de o vast reea de
interconexiuni ale circuitelor neuronale permise de neurotransmitori de la nivel limbic,
striatal i fronto-cortical, i din acest punct de vedere, interaciunea sistemelor de
neurotransmitori colinergici, catecolaminergici i serotoninergici reprezint un candiat
sustenabil pentru investigaii. De aceea nu este surprinztor c studiile clinice din ultimii
peste 40 de ani s-au centrat n mare parte, asupra conceptelor fundamentale c
semnalizarea monoaminergic i ntreruperea axei hipotalamo-pituitar-adrenal (HPA)
sunt eseniale pentru nelegerea i explicarea patofiziologiei depresiei i maniei (Manji et
all, 2003).
O adevrat nelegere a tulburrilor bipolare trebuie s conceptualizeze
neurobiologia acestora la diferite nivele fiziologice: molecular, celular, sistemic i
comportamental. Ideea c afeciunea bipolar ar putea fi determinat de o alterare a
structurii creierului a aprut n urma mai multor studii clinice care au prezentat observaii
c anumite leziuni ale creierului, produse n urma unor tumori, a stroke-ului sau leziuni
craniene au dus la comportamente asemntoare celor din episodul maniacal.
n general, orice leziune a creierului este, mai degrab, determinant pentru
inducerea unei depresii, dar leziuni care induc mania se produc frecvent n lobii temporal
i frontal, iar subcortical, la nivel talamic i caudat. S-a sugerat de multe ori c leziuni ale
lobului frontal stng determin depresie, n vreme ce leziuni fronto-temporale n dreapta
duc la manie. Pn acum, aceste generalizri s-au dovedit a fi destul de simpliste, fiind
observate foarte multe excepii.
Mai muli cercettori au sugerat c pacienii cu tulburri afective au ventriculi
cerebrali mai mari dect n cazurile normale, un aspect mult mai evident la pacienii cu
schizofrenie. Mrirea ventricular este o caracteristic a pierderilor celulare, aa cum ar fi
neurodegenerarea observat n cazul maladiei Alzheimer, sau alterri ale circuitelor
neuronale. Din pcate, intervenia altor factori determinani, precum alcoolul, consumul
de droguri i leziunile cerebrale nu dau ocazia unei interpretri uoare a acestor rezultate.
63
Cunoscnd aceste limitri, studii volumetrice imagistice au dus la dezvluiri
interesante n cazul afeciunii bipolare. Aa cum recent a prezentat Strakovski et all.,
2002, att depresia bipolar ct i cea unipolar sunt constant asociate cu volume mai
mici ale lobilor prefrontali, n contrast cu o marime considerabil a ganglionilor bazali i
a talamusului la pacienii maniaco-depresivi.
De mai multe ori, a fost raportat o cretere a volumului hipocampusului i al
amigdalei n cazuri de psihoz maniaco-depresiv, dar din pcate aceste raportri nu sunt
foarte consistente.
Schimbri specifice de volum n diferite regiuni ale creierului pot fi determinate ca
rspuns la o varietate mare de factori i nu au neaprat un caracter permanent. Imagini de
rezonan magnetic ale creierului obinute de la pacienii cu afeciune bipolar au
relevat existena unui numr neordonat de regiuni hipertensive. Aceste zone intense
neidentificate (ZIN) sunt tipic asociate cu afeciuni vasculare, inclusiv hipertensiune
sistemic, afeciunea Binswanger i ateroscleroza carotidic. Studii ulterioare au artat ca
aceste zone ZIN tind s se localizeze n structuri din substana alb n adncime.
Procentul pacienilor care prezint astfel de zone este ntre 5 i 50 %, n comparaie cu
lotul control, la care procentul este de numai 3 %.
Pacienii maniaco-depresivi n vrst au un numr mai mare de ZIN n substana
alb. Locaia lor sugereaz un posibil rol n ntreruperea comunicrii ntre regiunile
frontal-temporale, ceea ce poate reprezenta un suport pentru observaiile anterioare c
leziunile n aceste regiuni au ca i consecin starea maniacal.
Studii consecutive postmortem ale pacienilor cu ZIN au demonstrat prezena unor
modificri histologice n aceste regiuni, inclusiv mici malformaii vasculare, spaii
perivasculare dilatate, chiti cranieni, zone de infarct i necroz. Acestea sunt leziuni
nespecifice surprinztoare n acest caz, dar care pot fi ns cauzate de multipli factori. De
aceea, este posibil ca aceste leziuni s reprezinte consecine ale unui proces comorbid
asociat afeciunii bipolare.
Studii recente la copii i adolesceni cu manie continu ns s prezinte o abunden
a acestor ZIN. Foarte recent, imagini de rezonan magnetic ale schimbrilor aprute n
maniaco-depresie au relevat o similaritate apreciabil cu imaginile obinute n cazul unei
afeciuni denumit: arteriopatie cerebral autosomal dominant cu infarcte subcorticale i
leucoencefalopatie (CADASIL cerebral autosomal dominant artheriopathy with
subcortical infarcts and leukoencephalopathy), existnd dovezi pentru o mare inciden a
maniaco-depresiei la pacienii CADASIL (Berns and Nemeroff, 2003).
Studii de imagistic structural au demonstrat o reducere a volumului substanei
cenuii n arii orbitale i mediale ale PFC (cortexul pre-frontal), striatumului ventral i ale
hipocampului i o cretere a volumului ventricular la pacienii cu tulburri afective.
Complementar, studii neuropatologice postmortem au artat reduceri anormale n
volumul cortical, a numrului de celule gliale i/sau n marimea/densitatea neuronal n
cortexul geniculat prefrontal, cortexul orbital i cortexul prefrontal dorso-lateral la
64

pacienii uni- i bipolari. Cu toate acestea, dei multe studii preliminare de acest gen sunt
extrem de interesante, ele necesit replicri viitoare.

Figura 8. Aspecte de rezonan magnetic la maniaco-depresivi


Figura 9 Studii imagistice la maniaco-depresivi


Figura 10. Aspecte tomografice la maniaco-depresivi
65
Reducerea semnificativ a celulelor gliale n aceste regiuni este n mod particular
interesant sub aspectul rolurilor critice pe care celula glial le are n creterea i
dezvoltarea neuronilor, n reglarea concentraiilor post-sinaptice ale glutamatului, n
homeostazia energetic a sistemului nervos central, precum i n eliberarea factorilor
trofici care particip la dezvoltarea i meninerea reelelor sinaptice formate de procesele
neuronale i gliale. Anomaliile funcionarii gliale se pot dovedi prin urmare determinante
pentru condiiile patofiziologice i de plasticitate structural ale tulburrilor afective
Primele studii imagistice funcionale s-au axat asupra schimbrilor majore att de
flux sanguin ct i ale metabolismului. Aceste studii au artat c pacienii bipolari -
depresivi - au un metabolism mult mai sczut dect subiecii de control, sau cei cu
depresie unipolar. Mai departe, au fost conexate la starea dispoziional, observndu-se
dispariia acestor anormaliti dup revenirea din starea de depresie. Aceste date nu au
fost nc suficient replicate. Unele studii au raportat un metabolism cortical normal, dar
au fost depistate anormaliti mult mai strict localizate, la nivelul unor regiuni precum
cortexul prefrontal caudat sau geniculat.
Regiuni frontale, n special cortexul prefrontal dorso-lateral, au fost identificate ca
avnd un flux sanguin i un metabolism sczut pe timpul depresiei. Scderile n regiunea
prefrontal dorso-lateral stng au putut fi corelate cu severitatea depresiei, dar acest
lucru se pare c nu ar fi specific numai afeciunii bipolare. Hipometabolismul frontal a
fost n mod repetat raportat n cazurile de schizofrenie. Prezumtiv, orice alterare la nivelul
acestor regiuni se asociaz cu efecte profunde asupra cogniiei i emotivitii. Se cunoate
c aceste regiuni ale creierului sunt integrative pentru multe funcii care sufer alterri n
afeciunile psihiatrice, cum ar fi atenia sau memoria de lucru.
Alte regiuni frontale, n special acelea din straturile interne ale creierului sunt mai
puin nelese, dar par a fi implicate n monitorizarea conflictului, evaluarea consecinelor
i inhibiia rspunsului.
Imaginile neuro-funcionale din afeciunile bipolare au corectat mitul precum c
organizarea creierului, n mod particular procesele cognitive, pot fi localizate la nivelul
unor regiuni izolate ale creierului. Virtual, fiecare imagine studiat a reliefat reele de
activitate. n acest context, a devenit clar c anormalitile nu pot fi catalogate drept
regionale. De vreme ce procesele cognitive necesit funcii coordonative ale mai multor
regiuni ale creierului, atunci o mic alterare n una dintre regiuni poate cauza efecte
dramatice n ntregul circuit neuronal.
Att mania ct i depresia se caracterizeaz prin schimbri globale profunde n
funcionarea creierului. Aceste schimbri de stare se manifest la nivele multiple ale
sistemului nervos. Exist aspecte ale funciilor neuronale care s i fac pe pacienii
maniaco-depresivi mai nclinai la aceste schimbri? Noua teorie a haosului
caracterizeaz aceste stri ca atractori. Considernd cazul simplist al existenei doar a 3
stri: eutimia (dispoziia normal), depresia i mania pentru cei mai muli indivizi
eutimia reprezentnd starea obinuit. Evenimentele neplcute cauzeaz distimii
66

tranziente, dar cei mai muli indivizi revin rapid la starea lor de dispoziie obinuit. n
mod similar, ctigul la loterie i face pe cei mai muli oameni foarte fericii, dar asta nu
le induce apoi o stare permanent de bucurie. Eutimia este aadar o stare stabil pentru cei
mai muli indivizi perturbrile sunt mici, iar revenirea la eutimie este o invariant. Prin
contrast, la pacienii cu afeciune bipolar, shift-ul spre manie sau depresie fr ntoarcere
la dispoziia eutimic este setat pentru o considerabil mai lung perioad de timp.
Spectroscopia de rezonan magnetic (MRS) a fost utilizat extensiv pentru a
msura schimbrile relative de concentraie a mai multor neuroreglatori importani din
creier la pacienii bipolari. Cea mai obinuit metod, proton MRS, este utilizat att n
investigaii de rutin ct i n studii clinice. Proton MRS msoar concentraia relativ
de N acetil aspartat (NAA), creatin (Cr), fosfocreatin (PCr), i diferii compui cu
colin (Cho). Deoarece litiul crete concentraia colinei n hematii este rezonabil s
privim spre efecte similare i n creier. Datele de MRS asupra colinei nu sunt pe deplin
concludente, dar exist totui un consens c apare cel puin o cretere a raportului Cho/Cr
n ganglionii bazali la maniaco-depresivi. Este posibil ca aceste rezultate s fie
dependente de dispoziie deoarece creteri similare au fost observate n depresie.
Deoarece peak-ul de colin n proton MRS este reprezentat de mai multe
componente, fosfor MRS a putut s deceleze, ulterior, natura acestor alterri. Fosfor
MRS poate distinge ntre ATP, P-Cr i fosfo-monoesteri (PME) precum fosfo-colina,
fosfo-inositol i fosfoetanolamina. De asemenea, poate msura indirect pH-ul intracelular
i magneziul liber.
Cu toate acestea, datorit concentraiei relativ mici a acestor compui, P-MRS este
limitat tehnic i prezint o senzitivitate modest. Multe studii au gsit schimbri
cantitative de fosfomonoesteri n lobii frontali ai pacienilor simptomatici, dar nu exist
consens n privina creterii sau descreterii, sau n privina asimetriei stnga/dreapta.
Minimal, aceste studii sugereaz alterri n metabolismul fosfolipidic la pacienii
maniaco-depresivi.
Schimbrile sunt evidente virtual la toate nivelele sistemului nervos central al
pacienilor bipolari. Astfel, dac afeciunea se manifest prin schimbri ale atractorilor
dispoziionali din creier, n opoziie cu leziuni ale unei regiuni specifice la nivelul su,
atunci cercetrile trebuie s cuprind cauze de un nivel mult mai fundamental. Numeroase
anormaliti biochimice au putut fi detectate prin msurarea unuia sau altuia din
metaboliii neurotransmitorilor sau hormonilor din plasm, lichid cerebrospinal sau
studii tisulare post-mortem. Dei depresia a fost mai totdeauna conceptualizat ca fiind
cauzat de o deficien funcional a activitii unui anumit sistem de transmitere
monoaminergic (serotonin, dopamin sau norepinefrin), acestea nu au putut fi nc n
mod clar implicate n patofiziologia tulburrii bipolare. Multe antidepresive care cresc
activitatea unuia sau mai multor astfel de circuite de neurotransmitere pot s precipite
apariia episodului maniacal (Berns and Nemeroff, 2003).
Stimulul cercetrilor rolului aminelor biogene n declanarea tulburrii bipolare l-a
reprezentat descoperirea efectului lor farmacologic n tratamentul depresiei i maniei.
67
Adiional acestor date farmacologice, sistemul de neurotransmitere al aminelor biogene
este distribuit extensiv n sistemul limbic, implicat n reglarea somnului, apetitului,
trezirii, sexualitii, strii emoionale precum cea de fric sau furie.
Imaginea clinic a tulburrii bipolare implic disjunciacomportamental, a
ritmului circadian, a neurofiziologiei somnului i a reglrii biochimice i neuroendocrine
din creier. Aceste manifestri complexe ale tulburrii sunt n mod indubitabil mediate de
o reea a cilor de interconexiunea neurotransmitorilor. Sistemul de transmitere mediat
de monoamine este prin urmare ideal plasat pentru a media asemenea efecte
comportamentale complexe, i prin urmare reprezint un candidat atractiv pentru a
cerceta pato-fiziologia maniaco-depresiei.
Sistemul noradreneric
n pofida dificultilor metodologice de a evalua funciile noradrenergice ale
sistemului nervos central la indivizii umani, investigaii extinse arat prezena anomaliilor
la nivelul acestor funcii n tulburarea bipolar.
Studii postmortem au artat o cretere a turn-overului noradrenergic n ariile
corticale i talamice ale subiecilor cu maniaco-depresie, n vreme ce studii in vivo au
gsit niveluri plasmatice ale noradrenalinei i ale principalului su metabolit, 3-metoxi
4 hidroxifenilglicol (MHPG) mai sczut la pacienii bipolari depresivi dect la cei
unipolari, i mai crescut n perioadele maniacale ale psihoticilor bipolari. Acelai lucru a
fost depistat n privina nivelului urinar, existnd un nivel sczut de MHPG la bipolarii
depresai, iar excreia de MHPG este mai ridicat n starea maniacal a acestor pacieni.
Similar au stat lucrurile i n cazul lichidului cefalorahidian, cu nivele crescute de MHPG
n timpul maniei i sczute n perioadele de depresie.
Alte paradigme ale studiului funcionrii receptorilor noradrenergici tind s releve
posibilitatea alterrii sensitivitii
2
i
2
receptorilor adrenergici n maniaco-depresie.
Sistemul serotoninergic
Exist numeroase date ale studiului lichidului cefalorahidian, ale studiilor
endocrinologice, asupra receptorilor serotoninici i ale recaptrii acestui
neurotransmitor, precum i ale studiilor farmacologice i mai recent ale studiilor
imagistice ale creierului prin rezonan magnetic care demonstreaz implicarea
alterrilor transmisiei serotoninergice n episoadele depresive majore. Cu toate acestea,
cercettorii au raportat reducerea nivelului de acid 5 hidroxi-indol-acetic (5-HIAA) la
un subgrup de pacieni, n special la cei care prezint impulsivitate, agresivitate i
tentative de suicid.
La pacienii maniaco-depresivi, studii asupra lichidului cefalorahidian n privina
coninutului de 5-HIAA au dus la rezultate variabile i inconsistente. Astfel, linia de baz
a 5-HIAA n lichidul cefalorahidian la pacienii n stare maniacal, comparativ cu
subiecii de control non-depresivi a fost raportat a fi mai sczut n 4 studii, neschimbat
n 9 studii i mai crescut n alte 3 studii. Prin contrast, cele mai multe studii au stabilit c
nu existe diferene ntre pacienii cu stare maniacal fa de cei cu stare depresiv.
68

Studiile au artat de asemenea descreterea legrii radioligandului la transporterul
serotoninic (care preia serotonina din spaiul sinaptic), att n plachete ct i n creierul
pacienilor depresivi. Recent, un studiu PET preliminar a raportat o descretere a
capacitii de legare a receptorului 5-hidroxitriptaminei (5-HT
1A
) la nivelul rafeului i a
hipocampului i amigdalei n creierul pacienilor depresivi, n particular al depresivilor
bipolari sau la cei unipolari care au rude maniaco-depresive.
Unul dintre factorii care ar putea contribui la reducerea legrii la receptorul 5-
HT
1A
n depresie este creterea secreiei de cortisol, de vreme ce expresia ARNm a
receptorului postsinaptic pentru 5-HT
1A
se afl sub inhibiia tonic a stimulrii
receptorului corticosteroidic n anumite regiuni ale creierului. Astfel magnitudinea
reducerii densitii receptorului pentru 5-HT
1A
i a nivelului corespunztor al ARNm
declanat de secreia indus de stress a glucocorticoizilor la roztoare este similar
diferenelor observate ntre depresivi i indivizii sntoi.
Modelele de depleie a neurotransmiterii, specific n acest caz fiind depleia
triptofanului, ce determin scderea nivelului de serotonin, reprezint strategii mult mai
directe de investigare a rolului sistemului sertoninergic n tulburrile afective.
Depleia triptofanului determin reversia rspunsului la anumite medicaii
antidepresive, dei, depleia n cazul subiecilor sntoi, fr o boal mental evident i
la pacienii cu depresie care nu au intrat sub medicaie, nu s-a constatat nici un fel de
intensificare a strii depresive.
Studii recente au investigat efectul depleiei triptofanului la pacieni eutimici tratai
cu litiu i, n general, nu s-au observat recurene ale simptomelor. Prin urmare, dei de
multe ori s-a postulat c litiul i exercit efectele benefice printr-o cretere a funcionrii
serotoninergice, studii ale depleiei triptofanului sugereaz c alte mecanisme ar putea fi
mult mai importante.
Sistemul dopaminergic
Multe date experimentale sublinieaz rolul sistemului dopaminergic n tulburrile
afective. Un model preclinic relevant provine din rolul crucial al dopaminei n circuitul
neural al comportamentului motivaional al recompensrii i stimulrii. Pierderea
motivaiei este una din problemele centrale ale depresiei i ntradevr ahedonia este una
dintre caracteristicile definitorii ale melancoliei. Prin urmare, o deficien a sistemului
dopaminergic apare ca un candidat sustenabil implicat n patofiziologia depresiei.
Cea mai convingtoare dovad a implicrii dopaminei n instalarea depresiei este
reducerea acidului homovanilic (HVA) un metabolit major al dopamniei, din lichidul
cefalorahidian.
Exist de asemenea evidene pentru o rat sczut a acumulrii HVA n lichidul
cefalorahidian n subgrupe de pacieni depresivi, incluzndu-i pe cei cu retardare
psihomotorie marcat versus agitai.
Depresia apare la 40% din pacienii cu boala Parkinson idiopatica, i poate s
precead simptomele motorii. Interesant, unele rapoarte de caz prezint abolirea
simptomelor bolii Prkinson pe durata episodului maniacal.
69
Legtura farmacologic dintre sistemul dopaminergic i boala maniaco-depresiv
sugereaz c se poate modula dispoziia prin manipularea sistemului dopaminergic.
Agoniti dopaminergici apar ca fiind antidepresivi i sunt capabili s precipite mania la
unii pacieni. Recent, cercettorii au utilizat o strategie de depleie catecolaminic,
utiliznd AMPT -metilparatirozin inhibitor al tirozin hidroxilazei, la pacieni
bipolari n tratament cu litiu. Nu s-au observat efecte de diminuare a depresiei, dar s-a
constatat o hipomanie recursiv la un procent semnificativ de pacieni.
Aceste rezultate sunt compatibile cu o semnalizare neorganizat prin care adaptarea
compensatorie la depleia catecolaminei determin decalibrarea mecanismelor
homeostatice. McTavish et all au raportat c o mixtur tirozin-free a sczut nivelurile
subiective i obiective ale efectelor psihostimulante ale amfetaminei i ale scorurilor
maniacale. Aceste studii preliminare sugereaz c disponibilitatea pentru creier a tirozinei
atenueaz creterile patologice ale neurotransmiterii dopaminergice dup administrarea
amfetaminei i prezumtiv mania.
n studii neuroimagistice recente s-a cuantificat concentraia VAMAT2 proteina
transportoare monoaminc vezicular cu DTBZ - +[
11
C] dihidrotetrabenazin i PET.
Legtura VAMAT2 n talamus i creierul ventral al pacienilor bipolari era mai nalt
dect la subiecii control.
Tratamentul cronic cu litiu crete VAMAT2 n cortexul frontal al obolanilor
(singura regiune examinat), determinnd prezumia ca studiile PET de la om s se fi
confundat cu efecte ale tratamentului.
Yahatom et all Au cercetat funcia presinaptic a dopaminei prin msurarea captrii
[
18
F]-6fluoro-L-DOPA (
18
F-DOPA) la nivelul striatumului prin studii PET. Nu s-au gsit
diferene semnificative n captarea
18
F-DOPA ntre pacienii maniacali i subiecii control,
dar tratamentul cu valproat a redus semnificativ rata de captare a
18
F-DOPA.
Sistemul colinergic
Cele mai multe evidene ce suport implicarea sistemului colinergic n tulburrile
afective vin din studii neurochimice, comportamentale i psihologice ale rspunsului la
manipulri farmacologice. Aceste studii, desfurate n anii 70, au artat un tonus
noradrenergic sczut comparativ cu cel colinergic pe timpul depresiei i invers pe timpul
maniei. Suport a fost dat i de studii asupra fizostigminei, un inhibitor colinesterazic
central n care s-au observat modularea tranzient a simptomelor n cazuri maniacale i
inducerea depresiei la pacienii bipolari eutimici, stabilizai cu litiu.
O descretere a tonusului colinergic pe timpul maniei a fost de asemenea descris
cnd necesiti crescute ale pilocarpinei un agonist colinergic, au fost necesare pentru
declanarea unei constricii pupilare: consecutiv, aceast situaie a fost crescut de
tratamentul cu litiu sau valproat, adugnd ipoteza c este posibil ca litiul s poteneze
sistemul colinergic. Cu toate acestea, rspunsurile terapeutice ale agenilor depresivi i
antimaniacali nu au putut fi corelate cu efecte specifice asupra sistemului colinergic.

70

Maniaco-depresia i semnalizarea intracelular
Recent, cercetrile patofiziologice i tratamentul tulburrilor afective i-au mutat
atenia de la neurotransmitori sau receptori de pe suprafaa celular la componente ale
cascadelor de semnalizare intracelular.
Numeroase laboratoare au raportat independent anomalii ale subunitilor proteinei
G n tulburarea bipolar. Studii postmortem ale creierului au artat o cretere a nivelului
subunitii G
s
corelat cu o cretere a activitii adenilil-ciclazei. Dei nu exist alterri
genetice la nivelul genei pentru G
s
, sunt postulate alterri la nivelul altor mecanisme
reglatorii transcripionale sau post-transcripionale care ar putea determina nivelul
expresiei subunitilor proteinei G i prin urmare ar rezulta modularea funcionrii
acesteia.
Date preliminare sugereaz de asemenea implicarea sistemului de semnalizare
controlat de protein kinaza C (PKC) n declanarea unora din simptomele ce apar n
maniaco-depresie. Ionii de calciu joac un rol critic n reglarea sintezei i eliberrii
neurotransmitorilor, excitabilitii neuronale, efectelor neuroplastice pe termen lung i
nu este surprinztor ca dereglri de la alte nivele, prin interconexiune, s se coreleze cu
modificri funcionale la nivelul cascadelor de semnalizare Ca
2+
-dependente.
Calea de semnalizare a inozitol fosfailor, calat pe IP3 i DAG, implicat n
numeroase procese intracelulare este de asemenea vizat de reprecursiuni ale diferitelor
cauze declanatoare ale bolii maniaco-depresive. Dovada implicrii acestei ci de
semnalizare n patofiziologia maniaco-depresiei rezult din capacitatea litiului de a bloca
aceast cale de semnalizare, cunoscnd capacitatea acestuia de a interveni terapeutic n
tulburarea bipolar.
Recent, P. Klein a descoperit implicarea proteinei GSK-3 n mecanismul de
aciune al litiului la nivel celular. Cunoscnd o parte din detaliile complexitii proceselor
modulate prin semnalele angajate pe cale de transmitere coordonat de aceast protein,
printre care merit menionat ritmul circadian, nu putem exclude implicarea funcionrii
acesteia n instalarea unora dintre simptomele specifice maniaco-depresiei.
Interconexiunea cilor de semnalizare i aspectul polifactorial al maniaco-depresiei
sugereaz complexitatea mecanismelor implicate i afectate n patofiziologia cestei
tulburri psihiatrice.

Aspecte genetice ale maniaco depresiei
Studii efectuate pe gemeni, n cazul unor adopii i n familii cu mai muli indivizi
bipolari arat influena etiologic a unor factori multipli de mediu i genetici.
Concordana ntre gemenii identici (monozigotici) variaz ntre 61 i 75%, iar riscul
morbiditii la rudele de gradul I se situeaz ntre 1,5 i 15,5%. Aceste date sugereaz c
tulburarea bipolar are o heritabilitate semnificativ, cu un mod de transmitere non-
Mendelian. Se poate prezuma c apariia bolii se coreleaz cu prezena unor gene care
genereaz vulnerabilitate i care la interaciunea cu factori de mediu pot detrmina
expresia fenotipic a maniaco-depresiei.
71
Studii moleculare i farmacologice au permis selectarea genelor i a regiunilor
genomice potenial implicate n susceptibilitatea la tulburarea bipolar. Gene
codificatoare ale receptorilor sau ale unor enzime ale sistemului mono-aminergic
reprezint candidai calificai pentru studiile asociaionale, de vreme ce produii acestor
gene au calitatea de int pentru diferitele substane terapeutice utilizate n tratamentul
tulburrilor afective.
Studii de linkare permit poziionarea regiunilor cromozomiale potenial asociate
cu incidena maniaco-depresiei i ulterior identificarea genelor prezente n aceste regiuni.
Studiile post-mortem ce verific profilul expresiei genice n creierul indivizilor maniaco-
depresivi, permit identificarea altor posibile gene implicate n patofiziologia acesteia.
Ulterior, studii farmacogenomice pot stabili setul de variaie al profilului expresiei genice
caracteristic subtipurilor etiologice n funcie de rspunsul farmacologic.
Diferitele mecanisme genetice pot fi implicate n etiopatogenia maniaco-depresiei,
cum ar fi heterogenitatea alelic a genelor (locilor), epistazia, mutaia dinamic ce poate
fi corelat cu fenomenul de anticipare, imprintingul, sau mutaia unor gene
mitocondriale.
Studii citogenetice. Anumite regiuni genomice potenial asociate cu maniaco-
depresia au fost identificate prin observarea co-segregrii anumitor anomalii
cromozomiale cu maniaco-depresia prezent la mai muli indivizi ditr-o familie.
Translocarea balansat este principala anomalie gsit n aceste cazuri.
Mai multe regiuni au fost identificate ca locusuri genice susceptibile pentru
instalarea maniaco-depresiei. Craddack i Owen, analiznd rapoartele anterioare privind
anomaliile cromozomiale asociate cu tulburarea bipolar, au identificat 4 regiuni de
interes, frecvent raportate: 11q21-25, 15q11-13, cromozomul 21 i Xq28.
Alte anomalii cromozomiale sugerate ca fiind situri potenial asociate cu tulburarea
bipolar sunt: 8p21 i 15q22-24, 18q23, 18p11.3 i 18p21.1, 9p24 i 11q23.1, 1q42.1 i
11q14.3.
Anomaliile cromozomiale gsite la subiecii cu tulburri mentale pot fi n general
considerate ca semnificative dac alterarea este rar, raportat n special n segregare cu
schimbri comportamentale, sau cnd alterrile apar n regiuni indicate de studii de
linkare ca fiind asociate cu tulburrile afective. Prin urmare, se sugereaz c indivizii cu
istorie familial semnificativ, alterri cognitive i/sau anomalii congenitale, ar trebui
inclui n investigaii cariotipice.
Repercursiunea alterrilor structurale genomice n dezvoltarea tulburrilor afective
depind de locul n care ele se produc. Cnd disrupia apare ntr-o singur secven genic,
produsul de transcripie al genei implicate este afectat, ca de altfel toate procesele celulare
dependente de acest produs. Cu toate acestea, repercursiunile fiziologice depind de
importana sau exclusivitatea acestui produs genic n metabolismul celular i n cile de
semnalizare.Dac regiunea implicat nu este o secven genic, repercursiunea este mult
mai puin intens, dei secvenele ne-codificatoare pot influena expresia i procesul de
transcripie al segmentelor nvecinate.
72

Studii asociative cu gene candidate. Studiile de asociere sunt o alternativ pentru
studiul genelor implicate n boli complexe cu mecanism de transmitere necunoscut. Gene
candidate n mod natural utilizate iniial n studiile de asociere au fost cele legate de
sistemul monoaminergic. Studiile nu au fost ns concudente, prezentnd numeroase
rezultate conflictuale pentru genele investigate.
Recent, studiile sunt focusate asupra genei pentru GSK-3 cu rol important n
dezvoltare i n viaa celular. Litiul inhib direct aceast enzim, blocnd procesele
apoptotice. Un studiu recent a descoperit o asociere pozitiv ntre polimorfismul 5OT/C
al alelei T al genei GSK-3 cu instalarea timpurie a tulburrii bipolare.
Alela G a polimorfismului A196G al factorului neurotrofic derivat din creier -
BDNF prezint o transmitere preferenial la pacienii bipolari, reprezentnd un important
locus de risc pentru maniaco-depresie.
Studii de sociere cu gene ale unor boli ce reprezint factori de risc pentru
tulburarea bipolar. Anumite boli ereditare sunt n general nsoite de tulburri mentale.
Sindromul Wolfram are o motenire autosomal recesiv i este caracterizat prin
prezena diabetului i a atrofiei optice. Gena WFS1, a crei mutaii sunt responsabile de
sindrom, este situat in regiunea cromozomial 4p16. Studiile de asociere n tulburarea
bipolar au indicat, de asemenea, aceast regiune. n consecin, mutaii ale genei WFS1
au fost examinate la indivizii maniaco-depresivi. Furlong et all au observat o frecven
mai mare a mutaiei Ala559Thr n tulburrile afective. Alte grupuri nu au putut s
identifice alte asocieri cu mutaiile studiate. Pe langa aceasta, proteina codificat de
aceast gen pare a interaciona cu ADN-ul mitocondrial, care este alt regiune genomic
potenial asociat cu tulburarea afectiv.
Boala Darier are o motenire dominant autosomal i se caracterizeaz prin
modificri dermatologice (acantoliz i keratinizare anormal), fiind frecvent asociat cu
tulburri mintale. Gena ale crei mutaii duce la apariia acestei boli este situat in
regiunea cromozomial 12q23-24,1 i codific enzima Ca-ATP-aza reticolului
endoplasmatic. Avnd n vedere raportul de co-segregare n familiile cu tulburri
bipolare i modificrile calciu-dependente, se sugereaz c aceaste mutaii genice pot
avea efecte pleiotrope pe piele i creier. Jacobson et all au studiat asocierea dintre
mutaiile observate n aceast gen la pacienii maniaco-depresivi care au facut parte din
mai multe pedigre-uri n legtur cu markeri cromozomiali din aceeai regiune cu
rezultate pozitive.
Prezena tulburrilor bipolare ntr-o frecven semnificativ mai mare dect n
populaia general apare, de asemenea, n sindromul velo-cardio-facial, cauzat de o
micro-deleie n cromozomul 22q11, care duce la mai multe efecte somatice, de nvare
i tulburri de comportament. Sa constatat c 64% dintre aceti pacieni ndeplinesc
criteriile pentru spectrul bipolar i sugereaz acest locus ca fiind implicat n sensibilitate
la maniaco-depresie.
Repetari de trinucleotide: Anticiparea, un fenomen n care o boal apare
progresiv, la o vrst mai timpurie, n generaii succesive, poate explica devierile n
73
transmiterea Mendelian observate n unele boli ereditare. Repetitii n secvena de
trinucleotide sunt corelate cu anticiparea. Aceste secvene sunt instabile i se pot extinde
n mrime ntre generaii i, astfel, duc la o nrutire a simptomelor. Aceste mutaii pot
explica discordana de transmitere a tulburrii afective ntre gemenii monozigotici. Dei
fenomenul de anticipare poate fi cauzat de factorii de mediu, observarea apariiei sale n
rndul pacienilor maniaco-depresivi a condus la investigarea extinderii repetarilor
CAG/CTG n boala afectiv. Printre expansiunile CTG/GAC investigate, frecvente la
pacienii bipolari au fost cele depistate n alelele situate n regiunea cromozomial
18q21.1, i alelele ERDA1, din regiunea cromozomial 17q21.3.
Imprinting ul. Factori epigenetici duc la modificri care reglementeaz
activitatea unor gene. nelegerea acestor mecanisme permite o mai bun evaluare a
modelelor de transmitere ereditar, cum ar fi discordanele fenotipice ntre gemenii
monozigotici, n vrsta de risc pentru apariia bolii sau diferenele clinice ntre sexe. Unul
dintre mecanismele utilizate n acest control este imprintingul.
Imprinting -ul se refer la un model de transmitere ereditar non-Mendelian n care
fenotipul depinde de originea parental a alelei asociate cu boala. Se remarc faptul c
pacienii bipolari au o frecven mai mare a mamelor afectate, dect a tailor printre
strmoi. Unele aspecte ale motenirii genetice pot determina acest model. Motenirea
mitocondrial poate explica transmiterea fenotipului matern. Disfuncia mitocondrial n
maniaco-depresie a fost sugerat de mai multe studii. Studii de asociere indic regiunea
cromozomial 18p11 sugernd mecanismul de metilare a ADN-ului ca un mediator de
imprinting n aceste cazuri. Alte constatri sugereaz o preferin patern de transmitere a
alelei dopa-decarboxilazei n maniaco-depresie.
Profilul expresiei genice
Noile tehnologii n genetica moleculara au permis caracterizarea profilului genic
de exprimare a fiecrui organ. Aplicarea acestor tehnici post-mortem pe creier la indivizii
cu maniaco-depresie i alte boli din psihiatrie a devenit un important instrument de
identificare a genelor implicate n etiologia i patofiziologia acestor boli.
Comparaii intre creierul pacienilor bipolari i indivizii de control pot fi folosite
pentru a identifica reducerea TGF- i creterea precursorilor caspazei-8 i erbB-2, n
cortexul pre-frontal. Studii post-mortem au evideniat modificrile nivelurilor mai multor
mesageri intracelulari, cum ar fi PKA i PKC, ERK / MAPK.
ncercnd s determine gene specifice tulburrii bipolare sau altor tulburri
mintale, cum ar fi schizofrenia i depresiile majore, Iwamoto et all au observat la pacienii
bipolari o tendin de a diminua expresia genelor care codific unele proteine de
membrana, ionice i transport, i creterea n expresia genelor legate de rspunsul la
stress, cum ar fi HSPF1 (proteine de oc termic 40). Alte modificri moleculare, au fost
identificate pentru neuropeptidele Y, ARNm ale cror niveluri sunt reduse n cortexul
frontal al subiecilor bipolari, de receptori de proteine G kinase 3 (GRK3), ale cror
niveluri sunt reduse la un subgrup de pacieni.
74

Ritmurile circadiene i tulburarea bipolar

Numeroase cercetri arat c exist un ceas genetic care controleaza ritmurile
circadiene ale organismului i care poate fi integral implicat n dezvoltarea tulburrii
bipolare. Ritmurile circadiane includ trezirea i odihna zilnic, un ritm zilnic al
senzaiilor de foame i sete i multe alte procese, cum ar fi temperatura corpului, nivelul
de hormoni, presiunea sngelui i a activitii cardiace.
Exist evidene c litiul poate ntrzia ritmicitatea circadian, adic, o aduce inapoi
la normal n cazul maniaco-depresivilor. Mult mai recent, sa descoperit c fiecare individ
are un pacemaker celular (in nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului la mamifere)
sistem circadian care rspunde la litiu. Cu alte cuvinte, efectele litiului nu sunt la nivel de
sistem (de exemplu, interferena cu comunicarea celul-celul), ci la nivel de celul.
Aceasta sugereaz c litiu poate aciona asupra unui anumit ceas genetic.

Figura 11. Locacizarea centrului de control al ritmului circadian
Ceasul genetic int pentru aciunea litiului nu este limitat la mamifere, sau
vertebrate, dup cum litiu are aceleasi efecte pe ritmurile circadiene la alte organisme,
inclusiv Drosophila melanogaster. Astfel, este probabil ca genele componente ale
ceasului biologic s aib corespondeni la vertebrate i nevertebrate, ceea ce ngusteaz
lista de candidai.
Genele implicate n generarea ritmurilor circadiane pot fi clasificate n genele
ceasului de baz i n gene asociate acestui ceas. Nucleul ceasului genetic este format din
mai muli factori de transcriere. Proteinele codificate pot inhiba sau stimula transcrierea
altor gene ale ceasului de baz i pot reglementa expresia altor gene din aval care
controleaz rezultatele functionale ale celulei, stabilind, de exemplu, cnd s elibereze,
sau nu, un hormon, cnd s doarm, sau cnd s se trezeasc, etc.) Dac nu ar exista dect
genele ceasului de baz, ciclul circadian ar dura numai cteva ore. Acesta este timpul
necesar pentru toti jucatorii s comute pe off si invers. n scopul prelungirii ciclului ct
mai aproape de 24 de ore, alte gene sunt asociate ceasului biologic. Podusele lor
acioneaz n calitate de modulatori - ele pot aduga sau elimina grupuri de fosfat la
genele ceasului de baz, inhibnd sau stimulnd expresia genelor respective. Degradarea
75
nucleului proteic al ceasului are loc fie spontan, fie la primirea unui semnal c retinele au
perceput lumina, etc.

Figura 12. Ceasul genetic circadian al mamiferelor
Aici este o schematizare a ceasului circadian al mamiferelor. Schema este similar
i la alte organisme, cu unele modificri (animatie). Genele numite Perioad,
Cryptochrome, clock i Bmal l (sau MOP) sunt principalele elemente ale ceasului genetic
la mamifere.
Cu civa ani n urm, s-a ajuns la ipoteza c genele implicate n mecanismul
ceasului biologic sensibil la litiu nu sunt elementele principalele ale ceasului biologic, ci
doar unele dintre genele accesorii: Glycogen sintetaz kinazei-3 (GSK3), care, la rndul
ei, acioneaz asupra Rev-Erb, care, la rndul su acioneaz asupra Bmal. Receptorul
nuclear Rev-erb este o component critic litiu-senzitiv a ceasului circadian.
Litiu inhib GSK3. GSK3 protejeaz, n mod normal, Rev-Erb de la distrugere.
Rev-Erb inhib n mod normal expresia genei Bmal a ceasului principal (i, de asemenea,
probabil a genei Per). Fr Rev-Erb, Bmal i Perioada se pot exprima din nou.

Figura 13. Schema interveniei litiului asupra ceasului circadian
Probabil acest lucru nseamn c ceasul biologic este ntr-un fel "blocat" n
maniaco-depresie. Probabil Rev-Erb se acumuleaz i oprete ceasul. Litiul ajut indirect
la degradarea Rev-Erb, permind astfel continuarea ciclului circadian.
76

Modelarea matematic a psihezei bipolare II printr-un oscilator armonic
Psihoza bipolar de tip II are un nivel ridicat de transmitere ereditar, raportndu-se
faptul c pentru un individ suferind de psihoz maniaco-depresiv exist 35% anse sa
aib n descenden copii cu aceeai tulburare.
Psihiza manico-depresiv de tip II se caracterizeaz prin alternana unor episoade
hipomaniacale cu episoade depresive majore. Datorit periodicitii de manifestare a
fazelor hipomaniacale i a celor depresive, n cazul n ca nu s-au utilizat tratamente pentru
a ameliora aceste simptome, modelarea periodicitii schimbrilor afective ale dispoziiei
pacienilor se poate realiza prin utilizarea modelului teoretic al unui oscilator armonic
amortizat negativ, a crui ecuaie este de forma:

unde reprezint starea emoional, este rata schimbrii dispoziiei ntre
hipomanie i depresie, iar > 0 i sunt parametrii ecuaiei.
nc de la sfsitul secolului al XIX-lea, Henry Poincar considerat printele
dinamicii neliniare, a subliniat faptul c turbulenele si comportarea neliniar, sunt de fapt
caracteristici inerente sistemelor n care se produc interaciuni neliniare. Mai mult dect
att, el a demonstrat c, chiar i n cazul sistemelor simple, cu puine grade de libertate,
dar care includ neliniariti, se poate constata o evoluie complicat i care, n timp,
devine imprevizibil.
Un sistem este neliniar dac este descris de ecuaii neliniare, cu alte cuvinte dac
variabilele dinamice ce descriu proprietile sistemului (coordonatele, viteza, presiunea
etc.) apar n ecuaii sub forma unor temeni neliniari.
O funcie este liniar dac are proprietatea:
f(x + y) = f(x) + f(y)f(ax) = af(x), (x, y, a) > 0.
Exist situaii n care evoluia pe termen lung a unui sistem converge ctre o curb
nchis. Aceast curb nchis este un atractor, numit ciclu limit, dac atunci cnd t
, traiectoriile sau se apropie asimptotic, respectiv se ndeprteaz de ea. Ciclurile limit
sunt caracteristice fenomenelor periodice.
Poincar i Bendixson au demonstrat o teorem prin care afirm c, pentru
sistemele bidimensionale, n cazul n care exist regiuni finite din care traiectoriile
pornesc i se ntorc exist dou posibiliti pentru comportarea pe termen lung:
1. traiectoriile s se apropie de un punct fix;
2. traiectoriile s se apropie de un ciclu limit
n situaia n care ciclurile limit exist i se poate identifica un interior i un
exterior al acestora, nici o traiectorie din interior nu poate traversa aceast curb nchis,
dup cum nici o traiectorie situat n exterior nu poate intersecta curba pentru a ptrunde
n interior. Aceast proprietate este datorat faptului c traiectoriile din spaiul fazelor nu
se pot intersecta.
77
Lucrrile de specialitate indic dou modele matematice pentru modelarea psihozei
bipolare de tip II, reprezentate de: oscilatorul van der Pol cu for autonom i modelul
oscilatorului Linard.

Figura 14. Modelarea matematic oscilatorie a evoluiei periodice a fazelor
maniacale i depresive ale unui pacient tratat corespunztor

Figura 15. Modelarea matematic oscilatorie a evoluiei periodice a fazelor
maniacale i depresive n cazul agravrii maniaco-depresiei
78

Diagnostic
Studii clinice indic faptul c medicii care nu sunt psihiatri nregistreaz frecvent
eecuri n recunoaterea sau diagnosticarea corect a pacienilor cu tulburri afective.
Tulburrile afective trebuie s fie ntotdeauna o parte a diagnosticului diferenial de cte
ori acuzele pacientului implic vreun simptom din spectrul depresiv.
Criteriile diagnostice pentru episoodul depresiv major*:
A. Cel puin cinci din urmtoarele simptome au fost prezente n cursul aceleai
perioade de 2 sptmni i reprezint o schimbare de la funcionalitatea anterioar. Cel
puin unul din simptome este (1) dispoziie depresiv sau (2) pierderea interesului sau
plcerii. (Nu se includ simptomele care sunt din cauza unei afeciuni fizice, ideile
delirante sau halucinaiile fr legtur cu afectivitatea, incoerena sau asociaiile greite).
1. Dispoziie depresiv (poate fi dispoziie iritabil la copii i adolesceni) cea mai
mare parte a zilei, aproape n fiecare zi, indicat subiectiv sau de observaiile celorlali.
2. Diminuarea pronunat a interesului sau plcerii pentru toate sau aproape toate
activitile n cea mai mare parte a zilei, aproape n fiecare zi (dup cum indic
observarea subiectiv sau de ctre cei din jur a apatiei prezente frecvent).
3. Pierderea sau ctigul semnificativ n greutate n afara dietei (mai mult de 5%
din greutatea corporal pe lun) sau scderea sau creterea apetitului aproape n fiecare zi
(la copii se are n vedere ctigul minim sau nul n greutate).
4. Insomnie sau hipersomnie aproape n fiecare zi.
5. Agitaie sau retardare psihomotorie aproape n fiecare zi (observate de ceilali,
nu numai sentimente subiective de nelinite sau lentoare).
6.Fatigabilitate sau pierdere a energiei aproape n fiecare zi.
7.Sentimente de devalorizare sau de vinovie excesiv sau inadecvat (nu numai
antirepro sau vina de a fi bolnav).
8. Abilitate diminuat de a gndi sau de a se concentra sau indecizie, aproape n
fiecare zi (din relatarea subiectiv sau observaiile altora).
9. Idei recurente legate de moarte (nu numai team de moarte), ideaie suicidal
recurent fr un plan specific sau o tentetiv de suicid sau un plan de sinucidere.
B.1. Nu se poate stabili c un factor organic a iniiat i meninut tulburarea
2. Tulburarea nu este o reacie normal la moartea cuiva iubit (doliu
necomplicat**)
C. n nici un moment n cursul tulburrii n-au fost idei delicvente sau halucinaii
pentru o perioad mai lung de 2 sptmni n absena simptomelor afective pronunate
(adic nainte s se dezvolte simptomele afective sau dup ce acestea s-au remis)
D. Nu se suprapune peste schizofrenie sau tulburare schizofreniform, delir sau
tulburri psihotice.
* Sindromul depresiv major este definit prin criteriile A de mai sus.
** Preocupri morbide cu devalorizare, ideaie suicidar, scdere funcional
marcat sau ncetinire psihomotorie, sau prelungirea duratei sugereaz durere complicat
de depresie major.
79
Criterii diagnostice pentru episodul maniacal*:
A. O perioad distinct de persistent dispoziie anormal de euforie, expansivitate
sau iritabilitate
B. n cursul perioadei de tulburare a dispoziiei, cel puin trei din urmtoarele
simptome au persistat (patru dac dispoziia este numai iritabil) i sunt prezente ntr-un
grad semnificativ
1. Creterea autostimei sau grandoare;
2. Nevoie sczut de somn, ex. se simte odihnit numai dup trei ore de somn;
3. Mult mai vorbre dect obinuit sau tendina de a vorbi continuu;
4. Fug de idei sau experien subiectiv de accelerare a gndurilor;
5. Lips de concentrare, adic atenia este atras prea uor de stimuli externi
neimportani sau irelevani;
6. Amplificarea activitii direcionate spre un el (social, la munc sau la coal,
sau sexual) sau agitaie psihomotorie;
7. Implicare excesiv n activiti plcute care au un potenial ridicat de consecine
dureroase, ex. Persoana se angajeaz fr reineri n petreceri, imprudene sexuale sau
investiii prosteti n afaceri.
C. Tulburare a dispoziiei suficient de sever pentru a determina diminuarea
marcat a activitii profesionale sau a activitilor sociale obinuite sau a relaiilor cu
ceilali sau necesitnd spitalizare pentru a preveni vtmarea personal sau a celorlali
D. n nici un moment din cursul tulburrii n-au fost prezente idei delirante sau
halucinaii pentru o perioad mai lung de 2 sptmni n absena simptomelor afective
proeminente (adic nainte ca simptomele afective s se dezvolte sau dup ce acestea s-au
remis)
E. Nu se suprapune peste schizofrenie sau tulburare schizofreniform, delir sau
tulburri psihotice
F. Nu se poate stabili c un factor ortanic a iniiat i meninut tulburarea**
* Un sindrom maniacal este definit prin cuprinderea criteriilor A,B i C de mai sus.
Un sindrom hipomaniacal este definit prin cuprinderea criteriilor A i B, dar nu i C,
adic fr diminuarea marcat
** Tratamentul antidepresiv somatic (ex.medicamente, terapie electoconvulsivant)
care aparent precipit o tulburare a dispoziiei nu trebuie considerat un factor etiologic
organic.







80

Evoluia clinc a maniaco-depresiei

Vrsta de risc pentru tulburrile bipolare variaz n limite largi, de la 6 sau 7 ani la
peste 65 ani; vrful vrstei de instituire a primului episod este de 19 ani. Tulburrile
bipolare sunt uor mai frecvente la femei comparativ cu brbaii (1,3:1). Brbaii au mai
multe episoade maniacale dect depresive.
Debutul simptomelor se poate institui n ore, dar de regul n zile sau sptmni i
poate s nceap fie cu un episod maniacal, fie cu unul depresiv. Mai mult de jumtate din
primele episoade sunt maniacale i aproximativ 60 procente din aceti pacieni au o
direcie predominant maniacal, n timp ce treimea rmas, manifest iniial episoade
depresive.
Studii clinice asupra unor pacieni cu tulburare bipolar netratai au artat n medie
prezena a 9 episoade diagnosticabile maniacale sau depresive de-a lungul vieii (limitele
se situeaz ntre 2 i peste 20). Modelul tipic este c lungimea ciclului, msurat de la
instituirea primului episod pn la instituirea urmtorului episod, scade, iar numru
episoadelor crete de-a lungul timpului. De exemplu, la pacienii cu tulburare bipolar
netratai, timpul dintre primul episod i episodul secund este n medie ntre 3,5 i 4 ani,
ntre episodul secund i cel ter este de aproximativ 2 ani i ntre episodul al treilea i al
patrulea undeva ntre 12 i 18 luni. Durata episodului netratat este ntre 4 i 13 luni i n
medie este de aproximativ 8,5 luni, dar poate fi mai scurt n cursul fazelor maniacale
(adic boala netratat tinde s se nruteasc n timp, scond n relief importana
interveniei).
Un subgrup mic de pacieni cu tulburare bipolar manifest foarte rapid modele
ciclice de la patru episoade pe an la episoade la fiecare 24 ore. Optzeci de procente dintre
cei cu cicluri rapide sunt femei i a fost sugerat i o relaie cu hipofuncia tiroidian. De
asemenea, nc controversat este evidena c unii pacieni cu cicluri rapide pot fi asociai
cu tratamentul anterior cu antidepresive triciclice i c situaia poate fi controat efectiv
numai dup ntreruperea triciclicelor i nceperea tratamentului cu substituenii tiroidieni
i litiu.
Intensitatea bolii pe durata ntregii viei n toate tulburrile bipolare este mai mare
dect n tulburarea depresiv major recurent; nainte de descopereirea litiului,
prognosticul pe termen lung era de ru augur. Pacienii bipolari au mai multe episoade
semnificative de boal, necesit multiple spitalizri, petrec mult timp n spital de-a lungul
vieii, au probabilitate mai mare de a divora, i pierd slujbele, i netratai au un risc
crescut de suicid.
65% din psihozele afective evolueaza unipolar, in special fazele depresive; 30% -
bipolar, iar 5% - doar ca episoade maniacale. Tulburarea bipolara evolueaza in general cu
un numar mare de faze, a caror durata devine din ce in ce mai scurta. Cu ct boala este de
mai lunga durat, cu atat mai mult crete frecvena fazelor, iar intervalele de linite
simptomatologica se reduc.
81
Dupa fiecare faza se produce de regula o remisie completa. La circa 10% din
depresiile unipolare endogene urmeaza o faza hipomaniacal i analog.
Netratate, episoadele depresive i maniacale dureaza n medie pn la 12 luni.
Fazele maniacale sunt n medie mai scurte. O data cu naintarea n vrsta, fazele depresive
dureaza mai mult, eventual prin asociere cu factori organici, i au tendina de cronicizare.
Episoadele depresive debuteaza de obicei insidios, pe cnd cele maniacale debuteaz
fulminant - timp de cateva ore sau zile. 25% din depresii evolueaza monofazic, 75%
recidiveaza. La tulburarea bipolara trebuie luate n calcul, n medie, ase episoade n
cursul vieii.
La distimii exist riscul de a evolua n timpul vieii spre depresie major (25%),
asa-numita dubl depresie. n cazul ciclotimiei exist de asemenea riscul de a evolua
spre tulburri bipolare (45-50%).
Tulburarea bipolar reprezinta 5% din totalul tulburrilor afective.
Din punct de vedere epidemiologic, nu exista la tulburarea bipolar diferene
intersexuale, n ceea ce privete rata de morbiditate, raportul brbai/femei fiind de 1:1.
Vrsta medie de nbolnavire la tulburarea bipolar este situat ntre 20 i 35 de ani.
Tulburarea bipolar este mult mai rar dect cea recidivant unipolar depresiv.
Prevalena pe timpul de viaa se situeaza intre 0,4 si 1,6%.
Cea mai serioas complicaie in cazul tulburrii afective bipolare este suicidul, prin
care mor n Germania 15-20% dintre pacienii cu acest diagnostic, dupa care urmeaz
abuzul de substane psihotrope, dependena de alcool i de benzodiazepine.
Comorbiditatea este nregistrat cu urmatoarele boli:
tulburarea anxioas: fobii (6%), tulburare de panic, tulburare anxioas
generalizata (40-50%);
tulburare de personalitate;
dependena de substane psihotrope sau alcool (de exemplu sub forma de
automedicaie).














82

Morbiditate, mortalitate i comorbiditate

Morbiditate Exist dovezi c tulburrile afective au un impact major asupra strii
sntii i calitii vieii. Pe un eantion larg din pacienii din ambulator (peste 22000
subieci) s-a artat c cei cu tulburare depresiv major i cei cu tulburare distimic
contribuie la incapacitate n activitatea fizic, social i profesional mai mare dect cei
cu hipertensiune, diabet, boli pulmonare cronice sau artrite. Numai pacienii cu boal
arterial coronarian acut au avut mai multe zile de inactivitate n cursul lunilor
precedente dect cei cu tulburri depresive.

Mortalitate Sunt peste 32000 de sinucideri n fiecare an n Statele Unite.
Sinuciderea este n ceast ar a opta cauz de deces pentru aduli. S-a estimat c 80
procente din sinuciderile complete sunt legate de tulburrile afective. Rata tentativelor de
suicid de-a lungul vieii pentru tulburrile depresive majore este de 14,3 procente i
pentru tulburrile distimice este de 14,1 procente. Aproximativ 15 procente din pacienii
cu tulburri depresive majore recurente mor prin sinucidere.
Pacienii cu tulburri bipolare au o rat crescut de deces prin sinucidere, totaliznd
de 15 pn la 20 ori mai multe decese fa de populaia general. 15 pn la 20 de
procente dintre pacienii afectai au tentative de suicid, mai frecvent femeile dect
brbaii; de asemenea, brbaii au probabilitate mai mare de reuit. nainte de terapia cu
litiu, peste 20 procente din pacienii maniacali mureau n spital, iar aproximativ dou
treimi din acetia mureau din cauza epuizrii.

Comorbiditatea cu tulburrile induse de abuzul de substane Prevalena
ridicat a tulburrilor afective combinat cu insuccesul n recunoaterea i tratamentul lor
probabil contribuie n mod neregulat la ratele ridicate la care abuzul de alcool i/sau
droguri este concurent cu tulburrile afective. Treizeci i dou de procente din toi
pacienii cu tulburri afective sunt de asemenea dependeni de substane sau abuzeaz de
substane de-a lungul vieii lor. Ratele de-a lungul vieii pentru acest combinaie este de
60,7 procente pentru tulburarea bipolar, 27,2 procente pentru tulburarea depresiv
major i 31,4 procente pentru tulburarea distimic. Exist o eviden din ce n ce mai
mare c abuzul concurent de substane nrutete prognosticul i posibilitile
terapeutice ale tulburrilor afective.

Comorbiditatea cu alte tipuri de afeciuni Multe boli pot fi asociate cu
tulburrile afective cuprinznd boli autoimune, afeciuni neurologice (apoplexie, tulburri
demielinizante, degenerative, traumatice), afeciuni metabolice, afeciuni cardiovasculare,
endocrinopatii i cancere specifice (pancreas, plmni, rinichi, gastrointestinal, creier).
Manifestrile clinice i diagnosticul tulburrii afective care este concurent cu boala se
bazeaz pe aceleai criterii ca pentru tulburrile afective primare pure.
83
Chiar dac tulburrile afective pot fi asociate cu o extraordinar de larg arie de boli
nepsihiatrice, cteva, din cauza importanei lor, ar trebui notate. De exemplu, episoade
depresive majore au fost descrise la 25 pn la 55 procente din pacienii ce au suferit un
accident vascular cerebral, n special un accident ce afecteaz lobul frontal anterior stng.
Aceste episoade netratate pot persista mai mult de 12 luni. Tulburarea depresiv major a
survenit la 8,5 pn la 60procente din pacienii cu diabet zaharat, cu prevalena medie de
aproximativ 30 procente.
Aproximativ un sfert din pacienii cu cancer experimenteaz o tulburare afectiv
semnificativ clinic i 46 la 75 procente din pacienii cu sindrom de oboseal cronic au
n antecedente o tulburare depresiv major. O asociaie i mai substanial ntre
tulburarea afectiv i boala medical survine la pacienii cu coronaropatie arterial.
Rapoarte arat c 18 pn la 25 procente din pacienii dup infarct miocardic sufer de o
tulburare depresiv major ce trebuie tratat.
n plus, administrarea cronic a urmtoarelor medicamente poate precipita un
episod depresiv major: glucocorticoizi, alfametildopa, propranolol, benzodiazepine,
derivai de rezerpin, levodopa, neuroleptice, cimetidin, indometacin, cicloserin i
medicamente anticanceroase. Abstinena de la stimuleni ai SNC cum sunt amfetaminele
sau de la abuzul de droguri cum este cocaina poate fi de asemenea un factor precipitant.
Este important ca medicul s-i dea seama de aceste episoade depresive majore ce
survin fie n legtur cu o boal, fie cu administrarea unei medicaii specifice pot fi cel
mai important i deteriorativ aspect al tabloului clinic al pacientului i necesit un
tratament specific i imediat (de exemplu, unele studii asupra pacienilor cu transplant au
demonstrat importana tratrii depresiei naintea actului chirurgical pentru a favoriza
recuperarea postoperatorie).
Dou strategii pot fi folosite n tratamentul unei tulburri afective concurente cu o
alt boal. Mai nti, dac simptomele sunt din cauza unei tulburri afective primare
pure, tratamentul trebuie iniiat ntr-un regim identic cu cel folosit n afara unei boli
concomitente, cu excepia afeciunilor care necesit o modificare cum ar fi scderea
dozrii din cauza unui metabolism hepatic alterat. Cnd se consider c simptomele
depresive sunt determinate de o situaie medical, aceasta trebuie tratat agresiv; n cele
din urm, jumtate din aceti pacieni manifest remisia simptomelor depresive prin
tratamentul eficient al bolii subiacente. Totui, deseori este necesar a fi iniiat tratamentul
episodului depresiv major al acestor pacieni pentru a facilita revenirea la starea normal
de sntate.
84

Tratament i profilaxie
Obiectivele tratamentului farmacologic al afeciunii bipolare sunt acelea de a
stabiliza starea dispoziional i de a obine remisia episoadelor maniacale i depresive,
iar apoi, dupa finalizarea unei etape acute de tratament, de a menine remisia i de a
preveni recurena episoadelor. n practic, aceste obiective sunt atinse prin asocierea unui
stabilizator afectiv, cum ar fi litiu, valproat sau/i lamictal cu un antipsihotic ori un alt
agent psihotrop (Hardy et all, 2005).
n teste randomizate, placebo-controlate, s-a observat c litiul reduce riscul
recurenei cu 41% i crete timpul de solicitare a unei medicaii adiionale pentru un
episod maniacal sau depresiv.
n controlul simtomelor maniaco-depresiei sunt utilizate in principal trei clase de
substane terapeutice: stabilizatori ai dispoziiei, antidepresive i antipsihotice. Adiional
pot fi prescrise medicamente pentru insomnie, anxietate sau agitaie.
Medicamentele considerate stabilizatori ai strii afective trebuie s ndeplineasc
dou condiii: 1) s duc la depirea unui episod acut de manie sau depresie sau s
previn apariia unui astfel de episod i 2) s nu nruteasc starea de depresie sau de
manie i s nu duc la intensificarea ciclrii (Kahn et all, 2000). Litiul, valproatul i
carbamazepina i mai recent lamictalul sunt medicamente ce ndeplinesc aceste condiii i
au fost considerate principalii stabilizatori ai strii afective a pacienilor.
Terapia acut a tulburrii afective bipolare mixte se realizeaza astfel:
litiu n doza antimaniacala 1-1,2 mmol/l;
antipsihotice potente (de exemplu Haloperidol 2x10 mg oral sau i.m.),
administrate pe langa litiu, daca e dorit un efect imediat. n Germania, singurul
antipsihotic atipic autorizat n tratamentul acut al maniei bipolare este olanzapina;
carbamazepina sau valproatul - n cazul n care litiul nu acioneaza sau schimbul
ntre depresie i manie e foarte rapid (ciclare rapida);
terapia electroconvulsivanta - n cazuri extreme de terapie refractara.
Profilaxia de recidiv se face n primul rnd cu litiu (niveluri plasmatice: 0,5-0,8
mmol/l). Dac efectul este prea sczut, se ridic doza pn se ating niveluri plasmatice de
0,8-1,2 mmol/l. n cazul unor rezultate ineficiente, se recurge la carbamazepina, circa
450-1600 mg/zi, cu niveluri plasmatice cuprinse ntre 6 i 12 g/ml, posibil n combinaie
cu litiu. Dac predomin episoadele depresive, se pot aduga suplimentar antidepresive,
iar dac episoadele maniacale sunt cele predominante, se pot aduga neuroleptice,
ntotdeauna n combinaie cu litiu sau carbamazepina. Monoterapiile au efect comparabil
cu placebo.

CARBONAT DE LITIU - lithium carbonicum
Aciune terapeutic Litiul are efecte psihotrope caracteristice la bolnavii cu
psihoza maniacal: atenueaza tulburrile afective (dispoziie expansiv, euforia) i
secundar, starea de agitaie i ideile delirante; previne recderile la bolnavii cu psihoze
afective bipolare.
85
Indicaii: Stri de excitaie n manie sau hipomanie; profilactic, n psihozele ciclice
maniaco-depresive; n asociaie cu un neuroleptic, n accesele de manie violente, cu
agitaie marcat, n schizofrenia cu tulburari afective, n psihozele delirante rebele.
Mod de administrare: In accesul de manie, n prima zi 2-3 comprimate sau 500-
750 mg (fracionat la mese), a 2-a i a 3-a zi 3-4 comprimate, apoi doze care s menina
litemia optimala; n strile maniacale subacute sau profilactic 1/2 comprimat n prima i a
doua zi (seara), 1 comprimat a 3-a i a 4-a zi (cte 1/2 comprimat dimineaa i seara), apoi
n funcie de litemie. Sngele pentru litemie se recolteaza dimineaa, naintea
administrrii medicamentului; la valori serice de 0,7-1 mEq/l se menine aceeai doz,
valori sub 0,7 mEq/l necesit mrirea dozei, valori mai mari de 1 mEq/l necesit scderea
dozei; controlul se face n a 3-a i a 7-a zi de tratament, apoi o dat la 2 sptmani,
eventual mai rar.
Reacii adverse: La nceputul tratamentului pot aprea fenomene toxice majore,
trectoare: grea, vom, diaree, slabiciune, retenie hidrosalina; uneori, n timpul
tratamentului cronic, pot surveni: gua, rareori cu fenomene de hipotiroidism (reversibile
la oprirea medicaiei), diabet insipid nefrogen cu poliurie i sete, tremor fin i oboseal
muscular, leucocitoz, erupii psoriaziforme. naintea nceperii tratamentului este
necesar investigarea aparatului cardio-vascular, a funciei renale, a funciei tiroidei.
Atenie la valori ale litiului seric apropiate de 2 mEq/l pot aprea fenomene toxice acute
grave.
Contraindicaii: Insuficien renal, hipertensiune arterial; insuficien cardiac,
aritmiile cardiace, cardiopatia ischemica, boala Addison, hipotiroidismul netratat
contraindic litiul; nu se administreaz n timpul sarcinii (risc de malformaii cardio-
vasculare sau deprimare central, hipotonie, gua la nou-nascut). n cursul tratamentului
nu se administreaza diuretice saluretice (nefrix, furosemid etc.), deoarece deficitul de
sodiu determin reinerea litiului in organism, cu risc toxic sporit; eventualele pierderi de
sodiu prin diaree sau sudoraie excesive impun suplimentarea srii n alimentaie; litiul nu
poate fi folosit la bolnavii obligai la dieta hiposodata. Antiinflamatoriile nesteroidiene
cresc litemia, acetazolamida micoreaz efectul litiului, asocierea cu preparate iodate
mrete riscul afectrii tiroidei. Tratamentul cu litiu nu se poate face dect dac exist
posibilitatea monitorizrii concentraiei serice.

FINLEPSIN- Substana activ: Carbamazepin.
Indicaii: epilepsii: accese pariale cu simptomatologie complex; accese pariale
cu simptomatologie elementar. Grand mal, n special cu genez focal (grand mal din
timpul somnului, grand mal difuz), forme mixte de epilepsie. Profilaxia acceselor din
sindromul de abstinen alcoolica n condiii de spitalizare. Nevralgie trigeminal;
nevralgie glosofaringian. Stri algice n cadrul neuropatiei diabetice. Accese neepileptice
din scleroza multipl, cum ar fi: nevralgia trigeminal, crize tonice, disartrii paroxistice,
ataxii sau parestezii paroxistice, ca i accese dureroase. Psihoze, n special afeciuni
86

maniaco-depresive, depresii hipocondre i anxioase cu agitatie, ca i stri de excitaie
catatonic.
Contraindicaii: Antecedente de leziuni ale maduvei osoase. Afeciuni ale
sistemului de conducere cardiac (bloc AV). Hipersensibilitate cunoscut la carbamazepin,
antidepresive triciclice sau litiu. Nu se recomand administrarea concomitent sau cel
putin 14 zile dupa administrarea de inhibitori MAO.
Efecte secundare: Mai frecvente n cazul tratamentelor asociate dect n cazul
monoterapiei. n funcie de doz i n special la nceputul tratamentului, pot aprea
adeseori: sedare, somnolen, ameeli, ataxie cerebeloas, ocazional cefalee; la pacienii
vrstnici se pot produce: dezorientare, nelinite, micri involuntare, flappor, tremor,
tresriri musculare, nistagmus, iar n cazuri izolate s-au observat tulburri de vorbire,
parestezii, astenie muscular, nevrite periferice, pareze ale membrelor inferioare; izolat s-
au consemnat halucinaii, stri depresive, dificulti de gndire, scaderea iniiativei,
comportament agresiv, posibilitatea activarii de psihoze latente; n literatur exista date
izolate asupra unei forme alergice de meningit aseptica indusa de carbamazepin, iar la
pacienii vrstnici sau cu leziuni cerebrale s-au descris tulburri dischinetice.
La pacienii cu glaucom trebuie controlat periodic tensiunea intraoculara. S-a
raportat, de asemenea, opacifierea cristalinului. Izolat, s-au semnalat artralgii, mialgii,
contracturi musculare (fenomene ce dispar la ntreruperea tratamentului).

VALPROAT (DEPAKINE, pulvere liofilizat) - natrium valproicum
Proprieti: Antiepileptic. Proprietile sale anticonvulsivante se exercit asupra
unor tipuri foarte variate de crize convulsive la animal i epileptice la om.
Studiile experimentale i clinice asupra valproatului de sodiu sugereaz dou tipuri
de aciune anticonvulsivant: direct, datorat concentraiei valproatului de sodiu n plasm
i n creier i indirect, fie determinat de metabolii ai valproatului de sodiu prezeni n
creier sau legat de modificri ale neurotransmitorilor, fie este legat de efecte
membranare directe. n general, este admis ipoteza acidului gama-aminobutiric (GABA),
a crui concentraie crete dup administrarea valproatului. Valproatul diminueaz durata
fazelor intermediare ale somnului, cu o cretere concomitent a somnului lent.
Farmacocinetic: Din diferite studii farmacocinetice efectuate cu valproat, reies
urmtoarele date: dup administrarea oral sau i.v. a valproatului, biodisponibilitile sunt
comparabile i aproape 100%; volumul de distribuie este limitat la snge i lichide
extracelulare cu schimb rapid. Valproatul difuzeaz n L.C.R. i n creier; eliminarea este
rapid (timp de njumtire 15 - 17 ore), ceea ce necesit, deci, o administrare regulat;
eficacitatea terapeutic necesit o concentraie minim de 40 - 50 mg/l, cu o palet larg,
cuprins ntre 40 i 100 mg/l. Nivelurile care se menin peste 200 mg/l necesit o reducere
a posologiei; pe cale oral, concentraia plasmatic de echilibru este atins rapid (3 - 4
zile); cu forma injectabil, ea poate fi atins n cteva minute i meninut prin perfuzie
venoas; fixarea proteic a valproatului este foarte important. Ea este dependent de
doz i saturabil; eliminarea valproatului se face mai ales urinar, dup metabolizare prin
87
glucuronoconjugare i beta-oxidare; molecula valproatului este dializabil, dar
hemodializa atinge doar fracia liber de acid valproic sanguin (n jur de 10%); contrar
majoritii celorlalte antiepileptice, valproatul nu accelereaz propria sa degradare, nici
cele ale altor substane, cum ar fi estroprogestativele. Aceast proprietate traduce absena
efectului inductor al enzimelor ce implic citocromul P 450.
Indicaii terapeutice: Tratamentul epilepsiei, pe o perioad mai scurt de 3 zile, n
locul administrii orale, dac aceasta este temporar inutilizabil.
Contraindicaii: Hepatit acut. Hepatit cronic. Antecedent familial de hepatit
sever, n special medicamentoas. Hipersensibilitate la valproat.
Sarcin i alptare: Sarcin: Risc legat de epilepsie i de antiepileptice: Referitor
la antiepileptice n general, s-a demonstrat c n descendena femeilor epileptice tratate,
nivelul global al malformaiilor este de 2-3 ori superior celui (aproximativ 3%) existent la
populaia general. Malformaiile cel mai frecvent ntlnite sunt fante labiale i
malformaii cardiovasculare.
Interaciuni medicamentoase: Asocieri necesitnd precauii la utilizare:
neuroleptice i antidepresive: valproatul poate potena aciunea neurolepticelor i a
antidepresivelor, ca i efectele lor secundare dup administrarea unor doze mari.

LAMICTAL - lamotriginum
Indicaii: Aduli: Lamictal este un medicament antiepileptic (AED) indicat ca
terapie asociat sau monoterapie n tratamentul crizelor pariale i generalizate, inclusiv
tratamentul crizelor tonico-clonice i al crizelor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
Copii: Lamictal este indicat ca terapie asociat n tratamentul epilepsiei, pentru
crize pariale i generalizate, inclusiv crizele tonico-clonice i cele asociate sindromului
Lennox-Gastaut.
Dozele recomandate n monoterapie: Aduli i copii peste 12 ani: Doza iniial
de Lamictal n monoterapie este de 25 mg o dat pe zi, timp de dou sptmni, urmat
de 50 mg o dat pe zi, timp de dou sptmni. Dup aceea, doza poate fi crescut la
maxim 50-100 mg alte 1-2 sptmni pn cnd rspunsul optim este obinut. Doza de
ntreinere obinuit pentru obinerea unui rspuns terapeutic optim este de 100-200 mg/zi
administrat o dat pe zi sau n dou doze divizate.
Dozele recomandate n terapia asociat: Aduli i copii (n vrst de peste 12
ani): La pacienii tratai cu valproat cu/fr alt medicament anti-epileptic (AED), doza
iniial de Lamictal este de 25 mg (o zi da, urmtoarea nu) timp de dou sptmni,
urmat de 25 mg Lamictal, o dat pe zi, timp de 2 sptmni. Dup aceea, doza poate fi
crescut cu maxim 25-50 mg la fiecare 1-2 sptmni pn cnd rspunsul optim este
obinut. Doza de ntreinere, pentru a obine un rspuns terapeutic optim este de 100-200
mg/zi ntr-o singur doz sau n dou doze.
Contraindicaii: Lamictal este contraindicat la pacienii cu sensibilitate cunoscut
la lamotrigin.
88

Precauii speciale pentru utilizare: Au fost raportate unele reacii adverse
cutanate, care au aprut n general n primele 8 sptmni dup iniierea tratamentului cu
Lamictal. Majoritatea rash-urilor sunt uoare i autolimitate, totui s-au raportat unele
cazuri de rash cutanat serios, cu potenial amenintor asupra vieii, ca de exemplu
sindromul Stevens Johnson (SJS) i necroliza epidermic toxic (TEN).
Rash-ul a fost de asemenea raportat ca parte a sindromului de hipersensibilitate
asociat cu un model variabil de simptome ce includ febra, limfadenopatia, edemul facial
i anormaliti ale sngelui i ficatului.
Lamictal este un inhibitor slab al dihidrofolatreductazei, de aceea exist
posibilitatea interferenei cu metabolismul folailor n timpul terapiei pe termen lung.
Totui, n timpul tratamentului uman prelungit, lamotrigina nu induce modificri
semnificative ale concentraiei hemoglobinei, volumului corpuscular mediu sau ale
concentraiei folailor din ser sau din eritrocite timp de 1 an sau ale concentraiei folailor
din eritrocite timp de 5 ani.

Tratamentul fazelor depresive
Depresia se caracterizeaz prin dispoziie depresiv, pierderea intereselor i a
bucuriilor i o reducere a energiei ce duce la o fatigabilitate crescnd i la o activitate
diminuat. Antidepresivele trateaz simptomele depresiei. n cazul maniaco-depresiei,
antidepresivele trebuiesc asociate unui stabilizator al strii afective a pacientului. Fr
utilizarea acestuia, pacientul poate s ajung ntr-un episod maniacal. Mai multe tipuri de
antidepresive sunt disponibile, cu mecanisme biochimice de aciune diferite, dar i cu
profile diferite ale efectelor secundare. Cele mai multe cercetri privind antidepresivele s-
au desfurat la pacienii cu depresie unipolar, care nu au prezentat un episod maniacal.
Puinele cercetri privind utilizarea antidepresivelor n maniaco-depresie au indicat
c primele trei alegeri pentru tratament se pot considera:
1. Bupropion (Wellbutrin) este un tratament de prima linie in depresie;
2. Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei: Fluoxetina (Prozac), Fluvoxamina
(Fevarin), Sertralina (Zoloft), Paroxetina (Seroxat), Citalopram (Cipramil), Escitalopram
(Cipralex) sunt cele mai utilizate in prezent, cel putin la fel de eficace ca si
antidepresivele triciclice, dar cu mai putine efecte adverse;
3.Venlafaxina (Efectin) este eficienta in tratamentul depresiei severe cu elemente
melancolice si are debut rapid al actiunii.
n cazul n care cele trei tipuri de medicamente nu funcioneaz, sau efectele
secundare sunt predominante, urmtoarele alegeri ar putea fi:
- Mirtazapina (Remeron) este eficienta in depresia severa;
- Nefazodone (Serzone);
- Inhibitorii de monoaminoxidaza (IMAO): phenelzine (Nardil),
tranylcypromine (PaARNte) - sunt eficienti dar rar utilizati de psihiatri din cauza
precautiilor dietetice (pot determina hipertensiune arteriala) si interactiunilor
medicamentoase daunatoare
89
- Antidepresive triciclice: Imipramina, Amitriptilina, Doxepina au ca indicatie
principala depresia majora, iar Clomipramina este foarte eficace in tulburarea obsesiv-
compulsiva. Superioritatea acestor antidepresive fata de antidepresivele noi se manifesta
in cazurile de episoade depresive melancolice. Antidepresivele triciclice sunt mai putin
recomandate din cauza efectelor adverse (sedare, hipotensiune ortostatica, tulburari
urinare, constipatie, etc.)
Cu toate ca indicatia principala a antidepresivelor este tratamentul depresiei, aceste
substante si-au mai dovedit utilitatea si in: faza depresiva a tulburarii bipolare, tulburarea
obsesiv compulsiva, tulburarea de panica, tulburarea de stres posttraumatica, tulburarile
de alimentatie, fobia sociala, enurezis, dureri cronice.
Medicaia antipsihotic este destinat controlului simptomelor psihotice de tipul
halucinaiilor sau iluziilor, care uneori apar n episoadele manicale sau depresive.
Antipsihoticele pot fi utilizate n cazul afeciunii bipolare, chiar daca simptomele
psihotice nu sunt prezente, fie ca sedative, mai ales n stadiile incipiente ale tratamentului,
pentru combaterea insomniei, a anxietii sau a agitaiei, fie pentru ntrirea efectului
stbilizatorilor dispoziionali.
Antipsihoticele se impart in:
- antipsihotice conventionale (neuroleptice) care determina reducerea tulburarilor
psihotice, predominant a simptomelor pozitive (halucinatii, delir, perturbarea gandirii si
agitatia) dar au ca dezavantaj producerea sindromului extrapiramidal si a unor manifestari
neuro-vegetative.
- antipsihotice atipice care determina ameliorarea simptomatologiei pozitive, negative
(retragere sociala, aplatizare afectiva, anhedonie, catatonie), precum si imbunatatirea
afectarii cognitive (distorsiuni perceptuale, deficite de memorie si atentie); acestea dau
foarte rar fenomene extrapiramidale sau diskinezii tardive si de aceea sunt de preferat. Au
ca dezavantaj tendinta de modificare a formulei sangvine si perturbarile metabolice.

Exemple de antipsihotice:
1. Antipsihotice conventionale (neuroleptice): Haloperidol, Clorpromazina, etc.
2. Antipsihotice atipice: Risperidona (Rispolept), Olanzapina (Zyprexa), Quetiapina
(Seroquel), Ziprasidona (Zeldox), Clozapina (Leponex), Sertindole, Amisulprid (Solian),
Aripiprazol (Abilify), etc.

Quetiapina
Quetiapina este un medicament antipsihotic care se regsete n tratamentul
schizofreniei i al episoadelor maniacale asociate tulburrii bipolare de tip I.
FDA a luat n considerare noi date despre eficacitatea Quetiapinei n tratamentul
episoadelor maniacale la pacienii cu tulburri bipolare de tip I.
Studii clinice au demonstrat c, dup 12 sptmni, circa dou treimi dintre
pacienii care au luat Quetiapin au nregistrat o remisie a maladiei.
90

Un total de 599 de pacieni care aveau episoade maniacale au fost desemnai s
primeasc Quetiapin sau placebo. Scopul final era reprezentat de schimbarea punctajului
YMRS (Young Mania Rate Scales) la 21 de zile de tratament.
n cea de-a 12-a sptmn, 65,4% dintre pacienii tratai cu Quetiapin au
nregistrat o remisie a bolii (definit conform scalei YMRS ca egal sau mai mic de 12),
fa de 35,9% dintre subiecii grupului placebo.
Antipsihoticele atipice, printre care i Quetiapina, pot provoca: diskinezie tardiv,
convulsii, hipotensiune ortostatic. Au fost raportate cazuri de diabet zaharat i
hiperglicemie la uzul ndelungat de antipsihotice atipice. (FDA - Food and Drug
Administration).
RISPOLEPT
Farmacodinamica: Risperidone este un antagonist monoaminergic selectiv cu
proprietati unice. Are o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 i
dopaminergici D2. Risperidone se leaga de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici i, cu
o afinitate mai scazut, de receptorii H1-histaminergici i alfa2-adrenergici. Risperidone
nu are afinitate pentru receptorii colinergici.
Farmacocinetica: Risperidone este complet absorbit dup administrarea oral,
atingnd un vrf plasmatic n 1 - 2 ore. Risperidone este parial metabolizat n 9-hidroxi
risperidone, care are o activitate farmacologica similara risperidonei. Risperidone
mpreuna cu 9-hidroxi risperidone formeaz fracia antipsihotic activ. Risperidone este
metabolizat i prin N-dezalchilare. Dup administrarea oral la pacienii psihotici,
risperidone are un timp de injumtire de aprox. 3 ore. Timpul de injumtire a 9-
hidroxirisperidonei i al fraciei antipsihotice active este de 24 de ore. Nivelul plasmatic
de echilibru a risperidonei este atins, la majoritatea pacientilor, dup o zi, iar cea a 9-
hidroxirisperidonei dup 4-5 zile de administrare.
Indicaii: Rispolept este indicat pentru tratamentul schizofreniei acute i cronice,
inclusiv al primului episod psihotic, precum i al altor stri psihotice, n care simptomele
pozitive (halucinaii, deliruri, tulburri de gndire, ostilitate, suspiciune) i/sau
simptomele negative (aplatizare afectiv, nstrainare social i retragere emoionala,
vocabular redus) sunt predominante. Rispolept atenueaz de asemenea simptomele
afective (depresie, vinovie, anxietate) asociate schizofreniei. Rispolept este de asemenea
indicat i ca terapie pe termen lung pentru prevenirea exacerbrilor acute la pacienii cu
schizofrenie cronic.
Avertismente i precautii: Datorit aciunii alfa-blocante a Rispoleptului, poate
aprea hipotensiune ortostatic, n special n perioada iniial de titrare a dozei. Rispolept
trebuie folosit cu grija la pacientii cu boli cardiovasculare (insuficien cardiac, tulburri
de conducere, infarct de miocard, deshidratare, hipovolemie, sau boli cerebrovasculare).
Daca apare hipotensiune, poate fi considerata necesara reducerea dozei.
Medicamentele cu proprieti antagonice asupra receptorilor dopaminergici au fost
asociate cu inducerea dischineziei tardive caracterizate prin micri ritmice involuntare,
91
predominant ale limbii i/sau feei. S-a raportat c apariia simptomelor extrapiramidale
este un factor de risc pentru apariia dischineziei tardive.
Administrarea de Rispolept trebuie facut cu precauie la pacienii cu boala
Parkinson, deoarece, teoretic, ar putea duce la agravarea bolii.
Interaciuni: Riscul folosirii Rispoleptului n combinaie cu alte medicamente nu a
fost evaluat sistemic. Carbamazepina scade nivelele plasmatice ale fraciei antipsihotice
active ale Rispoleptului.

ZYPREXA - olanzapinum
Indicaii terapeutice: Olanzapina este indicat pentru tratamentul schizofreniei.
Olanzapina este efectiv n meninerea ameliorrii clinice n cursul tratamentului de
ntreinere la pacienii care au manifestat rspuns clinic la tratamentul iniial.
Avertismente i precauii: Dei olanzapina manifest activitate anticolinergic in
vitro, experiena acumulat n cursul trialurilor clinice a evideniat o inciden redus a
evenimentelor adverse de acest tip. Totui, dat fiind c experiena clinic privind
olanzapina la pacienii cu boli asociate este limitat, se recomand precauie n
prescrierea la bolnavii cu hipertrofie de prostat sau ileus paralitic, ori cu alte condiii
nrudite. Lactoza: Tabletele de olanzapin conin lactoz. Ocazional, n special n
perioada precoce a tratamentului, au fost constatate ascensiuni tranzitorii, asimptomatice,
ale transaminazelor hepatice, ALAT, ASAT.
Ca i n cazul altor medicamente neuroleptice, este necesar pruden la bolnavii cu
scderi ale leucocitelor i/sau neutrofilelor, indiferent de cauza acestora, la bolnavii cu
istoric de depresie/ toxicitate indus de medicamente la nivelul mduvei osoase, la
pacienii cu depresie a mduvei osoase cauzat de boli concomitente, radioterapie sau
chimioterapie i la bolnavii cu condiii hipereozinofilice sau cu afeciuni
mieloproliferative.
Sindromul neuroleptic malign (NMS): n trialurile clinice nu au existat cazuri
raportate de NMS la bolnavii care au primit olanzapin. NMS, care este un complex
simptomatologic cu potenial letal, a fost raportat n asociere cu alte medicamente
antipsihotice. Manifestrile clinice ale NMS constau din hiperpirexie, rigiditate
muscular, stare mintal alterat i dovezi de instabilitate autonom. Olanzapina trebuie
utilizat cu pruden la pacienii cu istoric de convulsii sau care au condiii asociate cu
convulsiile.
Pentru c manifest antagonism al dopaminei in vitro, olanzapina poate antagoniza
efectele agonitilor direci sau indireci ai dopaminei. Hipotensiunea postural a fost
observat infrecvent n trialurile clinice ale olanzapinei la vrstnici. Ca i n cazul altor
antipsihotice, se recomand msurarea periodic a tensiunii arteriale la pacienii n vrst
de peste 65 de ani.
92


Efectele litiului asupra morfologiei culturilor de celule gliale

Efectele litiului asupra sistemului nervos au fost studiate intensiv datorit
utilizrii acestuia n tratamentul psihozei maniaco-depresive (Gilles i Bannigan, 1997;
Lenox i Hahn, 2000).
Tratamentul cu clorur de litiu a nceput din ziua a 6-a de cultivare a celulelor
gliale, dup faza de lag, moment ce corespunde startului multiplicrilor celulare, a
formrii insulelor celulare i a diferenierii celulare pronunate.
Tratamentul cu clorur de litiu presupune utilizarea unui mediu de cultivare
preparat mpreun cu o cantitate de clorur de litiu ce corespunde unei concentraii de 1 i
respectiv 2 mM litiu. Conform protocolului de lucru utilizat, prepararea mediului cu
clorur de litiu presupune obinerea unei soluii stoc de clorur de litiu de 20 mM, n
mediu DMEM, din care se utilizeaz volume specifice pentru obinerea concentraiilor
dorite.
Schimbarea mediului i aplicarea tratamentului cu litiu, la concentraia de 1 i
respectiv 2 mM, are loc la o frecven de trei zile de cultivare.
Concentraia de 1mM litiu corespunde nivelului seric terapeutic al litiului, atins n
cadrul tratamentului maniaco-depresiei, nivel ce trebuie atent monitorizat pentru a nu fi
depit.
Concentraia de 2 mM litiu reprezint o doz toxic pentru organism, fapt
demonstrat de majoritatea studiile desfurate pn n prezent n diferite centre de
cercetare care au vizat efectele litiului.
Efectele biologice ale litiului pot fi mprite n: efecte pe termen scurt
(manifestate la scurt timp dup aplicare i probabil mediate prin complexul celular
disponibil) i efecte pe termen lung (presupuse a se baza pe schimbrile selective n
expresia genelor i care apar dup o perioad de ntrziere de la cteva zile la sptmni).
Multe dintre efectele litiului pe termen scurt par a fi specifice celulelor sau esuturilor.
Exemple de efecte stimulatorii pe termen scurt includ secreia de corticotropin indus de
litiu a celulelor pituitare anterioare de obolan i eliberarea masiv de glutamat la poriuni
din creier tratate cu litiu. Efectele inhibitorii ale tratamentului pe termen scurt cu litiu sunt
dovedite de secreia de aldosteron indus de angiotensina II a celulelor glomerulare
adrenale i coeficientul de relaxare ce urmeaz inducerii colinergice a contraciei
muchiului neted.
Printre schimbrile fenotipice pe termen lung se pot meniona alterri induse de
litiu asupra ritmului circadian i desigur schimbri de comportament la pacienii cu
afeciuni bipolare aprute dup 2-3 zile sau cteva sptmni.
Tratamentul cronic cu litiu la obolanii de laborator duce la un deficit persistent
de execuie la unele teste de comportament (evitarea activ i vizual a labirintului), lund
n considerare c deficitul la o sarcin cu memorie spaial este trector.

93
LITIU 1mM Ziua 7
A B
Diviziuni celulare
C D
Diviziuni celulare

Fig. 16 Aspect de microscopie optic al culturii de 7 zile tratat cu LiCl 1mM
(A- mrire x10 insula de celule, B- mrire x30, C- mrire x40, D- mrire x40)

Tratamentul cu LiCl 1mM determin, dup 24 de ore, apariia unor vacuole
celulare, uoare mriri ale volumui celular, creterea proceselor celulare i o cretere
semnificativ a ratei de diviziune (fig. 16 B i D), fapt demonstrat de dimensiunea
insulelor celulare (fig. 16 A), n comparaie cu culturile martor de celule gliale.
Multiplicrile celulare se produc i n afara insulelor celulare, fapt ce nu a fost
observat la culturile martor de celule gliale.
Celulele gliale din cultur prezint morfologii variate (fig. 16 B i C), celulele
aparinnd astrocitelor, oligodendrocitelor sau microgliilor.

94

LITIU 1mM ziua 9

A B

C D
Diviziuni celulare
Fig. 17 Aspect de microscopie optic al culturii de 9 zile tratat cu LiCl 1mM
(A- mrire x10 insula de celule, B- mrire x20 , C- mrire x30, D- mrire x40)

n ziua a 9-a, creterea diametrului insulelor celulare indic un nivel crescut al
diviziunilor celulare (fig. 17 C-D), fiind de altfel observate numeroase celule surprinse n
diferite etape ale ciclului mitotic. Culturile tratate cu 1 mM LiCl prezint puine celule cu
caractere patologice, reprezentate de creteri exagerate n volum, anucleaie sau
polinucleaie, resorbii celulare, moarte celular programat, vacuolizri. Situaia general
este foarte asemntoare cu cea din cazul martor, ceea ce indic faptul c Li 1mM nu
genereaz dezechilibre ale creterii i diviziunii celulare (fig. 17 A-D). Apar de asemenea
orientri n spaiu ale celulelor gliale i ale prelungirilor acestora (Fig. 17 A i C), fiind
mimate aspecte tisulare.Se poate analiza variabilitatea tipurilor de celule gliale prezente n
cultur i care confer caracterul heterogen al acesteia.
95
LITIU 1mM ziua 11

A B

C D

Fig. 18 Aspect de microscopie optic al culturii de 11 zile tratat cu LiCl 1mM
(A- mrire x30, B- mrire x30, C- mrire x40, D- mrire x40)

Cultura de celulele gliale de 11 zile tratate cu 1 mM LiCl prezint un proces de
suprastructurare a arhitecturii culturale, fiind mimate structuri tisulare complexe, de tipul
centrelor nervoase (fig. 18 A-D).
Apar cu o frecven crescut resorbii celulare (fig. 18 B) i vacuolizri, dar
aspectul general al culturii nu difer foarte mult de cel observat n cazul martor.
Multiplicrile celulare pot fi observate nc prin observaii microscopice, fiind
surprinse celule gliale n diferite etape mitotice (fig. 18 D). Se observ, ca i la martor,
existena unor zone ale culturii n care predomin anumite tipuri de celule gliale, de
exemplu astrocite de tip I - fig. 18 C, sau astrocite de tip II fig. 18 A.

96

LITIU 1mM Ziua 13

A B

C D
Fig. 19 Aspect de microscopie optic al culturii de 13 zile tratat cu LiCl 1mM
(A- mrire x30 , B- mrire x30, C- mrire x30, D- mrire x30)

n ziua a 13-a, cultura de celulele gliale tratat cu 1 mM LiCl prezint un avansat
nivel de maturare, fiind mimate structuri tisulare complexe, de tipul centrilor nervoi
prezeni n structura SNC (fig. 19 C i D).
Heterogenitatea culturii se poate descrie prin variabilitatea mare a tipurilor de
celule gliale prezente n cadrul acesteia (fig. 19 A-D), dar i prin gradul diferit de
maturare al celulelor gliale.
Apar la un nivel de echilibru, resorbii (fig. 19 B) i multiplicri celulare n funcie
de nevoile de plasticitate structural a culturii de celule gliale ajuns la aceast etap.



97
LITIU 1mM Ziua 15

A B

C D
Fig. 20 Aspect de microscopie optic al culturii de 15 zile tratat cu LiCl 1mM
(A- mrire x20 , B- mrire x40, C- mrire x20, D- mrire x20)

n ziua a 15-a, cultura de celulele gliale tratat cu 1 mM LiCl prezint un aspect
asemntor cu cel descris n ziua precedent, fiind meninut gradul de confluen al
culturii (fig. 20 A-D). Sunt mimate structuri tisulare complexe. Apar cu o frecven
crescut resorbii celulare. Multiplicrile celulare pot fi observate nc prin observaii
microscopice. Se observ procese morfopatologice. Aspectul este asemntor cu al
culturii martor din aceeai zi. La acest moment are loc stoparea creterii, prelevarea
mediului de cultur pentru analize biochimice i pregtirea culturii pentru obinerea
omogenatului proteic total ce va reprezenta proba analizelor electroforetice i pentru
Western Blotting.

98

LITIU 2 mM ziua 7

A B

C D
Fig. 21 Aspect de microscopie optic al culturii de 7 zile tratat cu LiCl 2mM
(A- mrire x10 , B- mrire x10, C- mrire x10, D- mrire x10)

Tratamentul cu LiCl 2mM determin, dup 24 de ore, intensificarea nivelului
diviziunilor celulare, fapt demonstrat de dimensiunea insulelor celulare i de numeroasele
celule surprinse n diferite etape ale fazei mitotice a ciclului celular (fig. 21 C i D).
Diviziunile celulare au loc i n spaiul existent ntre insulele celulare. Analiza
microscopic a culturii relev gradul ridicat al heterogenitii sale, fiind prezente tipuri
diferite de celule gliale: astrocite, oligodendrocite, microglii (fig. 21 A - D), aflate n
diferite etape de difereniere i maturare. Aspectul general al culturii nu difer de aspectul
culturii martor.


99
LITIU 2 mM Ziua 9

A B

C D
Fig. 22 Aspect de microscopie optic al culturii de 9 zile tratat cu LiCl 2mM
(A- mrire x10 , B- mrire x10, C- mrire x10, D- mrire x10)


n ziua a 9-a, creterea diametrului insulelor celulare indic un nivel crescut al
diviziunilor celulare (fig. 22 C-D), fiind de altfel observate numeroase celule surprinse n
diferite etape ale ciclului mitotic. Apar orientri n spaiu ale astrocitelor fibroase de tip II
i ale prelungirilor acestora (Fig. 22 C), fiind mimate aspecte tisulare. Golurile formate n
monostratul de celule gliale sunt populate cu noi celule gliale. Culturile tratate cu 2 mM
LiCl prezint deocamdat puine celule cu caractere patologice, reprezentate de creteri
exagerate n volum i vacuolizri. Situaia general este foarte asemntoare cu cea din
cazul martor, ceea ce indic faptul c Li 2 mM nu genereaz nc efecte toxice.

100

LITIU 2 mM Ziua 10

A B

C D

Fig. 23 Aspect de microscopie optic al culturii de 10 zile tratat cu LiCl 2mM
(A- mrire x30 , B- mrire x30, C- mrire x30, D- mrire x30)

n ziua a 10-a, culturile tratate cu 2 mM LiCl prezint un nivel maxim al
confluenei, ntreaga suprafa de cultivare fiind acoperit de stratul de celule gliale (fig.
23 A-D). Diviziunea celular este, nc, uor de observat prin surprinderea unor celule n
diferite etape ale diviziunii mitotice (fig. 23 C). Un caracter particular, patologic, este
apariia unor cristale n anumite centre ale culturii (fig. 23 D). Se poate analiza
variabilitatea tipurilor de celule gliale prezente n cultur i care confer caracterul
heterogen al acesteia (fig. 23 A-D). n aceast zi are loc al treilea tratament cu LiCl 2 mM
al culturii.

101
LITIU 2 mM Ziua 12

A B

C D

Fig. 24 Aspect de microscopie optic al culturii de 12 zile tratat cu LiCl 2mM
(A- mrire x40 , B- mrire x30, C- mrire x30, D- mrire x40)

n ziua a 12-a, cultura de celulele gliale tratat cu 2 mM LiCl se prezint ntr-un
stadiu confluent (fig. 24 A-C), dar cu zone cu resorbii celulare (fig. 24 D). Apar cu o
frecven mai mare resorbii celulare i vacuolizri (fig. 24 B, D) ceea ce indic un nivel
crescut al patogenitii determinat de toxicitatea litiului. Un caracter patologic specific
este apariia unor cristale n anumite centre ale culturii (fig. 24 C). Multiplicrile celulare
reflect necesitile de meninere a confuenei monostratului de celule gliale. Se observ
gradul ridicat al heterogenitii culturii (fig 24 A-D). n aceast zi are loc al patrulea
tratament cu LiCl 2 mM al culturii.


102

LITIU 2 mM Ziua 15

A B

C D

Fig. 25 Aspect de microscopie optic al culturii de 12 zile tratat cu LiCl 2mM
(A- mrire x30 , B- mrire x30, C- mrire x30, D- mrire x30)

n ziua a 15-a, cultura de celulele gliale tratat cu 2 mM LiCl prezint un aspect
asemntor cu cel descris n ziua precedent, fiind meninut gradul de confluen al
culturii (fig. 25 A-D). Sunt mimate structuri tisulare complexe. Apar cu o frecven
crescut resorbii celulare. Multiplicrile celulare pot fi observate nc prin observaii
microscopice (fig. 25 D). Se observ procese morfopatologice, generate de toxicitatea
litiului la aceast concentraie (fig. 25 B-C). La acest moment are loc stoparea creterii,
prelevarea mediului de cultur pentru analize biochimice i pregtirea culturii pentru
obinerea omogenatului proteic total ce va reprezenta proba analizelor electroforetice i
pentru Western Blotting.
103
Coloraiile histologice uzuale subliniaz procesele morfopatologice determinate
de tratamentul cu clorur de litiu la concentraia de 2 mM. Aceste coloraii au fost
realizate dup 10 sau 15 zile de cultivare. Caracterele morfopatologice observate cu o
frecven crescut sunt reprezentate de vacuolizri, creteri n volum, apariia mai multor
nuclei n celule, dezintegrarea insulelor de celule, pierderea formei celulare specifice
celulelor gliale.
Rezultatele observate n urma administrrii clorurii de litiu i a apelor litinifere din
sursa Maria sunt o continuare a studiilor anterioare privind aciunea srurilor de litiu,
desfurate nc din anii 70 i prezentate n literatura de specialitate.
La fel ca la lotul martor i la cele tratat cu LiCl 1mM i respectiv 2 mM , dup
realizarea monostratului (ziua 10 -11), multiplicarea celular se reduce la rata strict
necesar meninerii confluenei.
Clorura de litiu (LiCl) 2mM exercit asupra celulelor gliale in vitro un efect mitogen
stimulnd diviziunea celular. La celulele tratate cu LiCl 2mM, procesul de diviziune
celular ncepe din ziua a treia i continu pn n a 11-a 13-a zi de cultur, cnd se
atinge faza de confluen. La lotul martor i la cel tratat cu 1mM LiCl, procesele de
difereniere i diviziune sunt mai lente.
n urma cercetrilor efectuate am observat c durata efectului mitogen al LiCl este
limitat. Dup 13-14 zile de cultur, la lotul tratat cu 2mM LiCl apar alterri ale
morfologiei celulare datorate probabil citotoxicitii litiului. Celulele devin rotunde,
hipertrofiate, citoplasma se granuleaz i se vacuolizeaz. Se produce o scdere a
numrului de prelungiri celulare concomitent cu scurtarea i subierea lor. Adesea,
astrocitele devin atipice prin pierderea tuturor proceselor celulare cu excepia unei
prelungiri hipertrofiate. Apar fenomene de liz celular care determin apariia de
ochiuri n monostrat iar aspectul general al culturii este de reea lax. n ziua a 15-a se
constat o scdere a adeziunii celulelor de placa de cultur i desprinderea culturii n
unele poriuni.
Rezultatele obinute n urma acestui studiu demonstreaz capacitatea litiului de a
interfera cu dezvoltarea embrionar normal. Prin aciunea sa asupra anumitor enzime
implicate n ci de semnalizare embrionare, litiul induce efecte multiple la diferite
niveluri.
104

Efectele apei minerale MARIA asupra morfologiei culturilor de celule gliale

Celulele gliale cultivate n prezena apelor minerale bogate n litiu reprezint
modelul experimental pentru verificarea ipotezelor privind rolul acestora n mbuntirea
parametrilor de cretere a celulelor gliale in vitro.
Buletinele de analize al apei minerale MARIA au fost elaborate pe baza analizelor
desfurate n cadul laboratorului LIAMNT (Laboratorul de ncercri Ape Minerale i
Nmoluri Terapeutice) al INRMFB.
Tratamentul cu apa mineral Maria presupune prepararea mediului de cultivare
nlocuind o parte din apa bidistilat necesar n procesul de obinere cu apa mineral
litinifer Maria. Modelul experimental presupune utilizarea unor medii de tratament cu
50% i 25% ap mineral Maria, ceea ce nseamn practic nlocuirea a 50% i respectiv a
25% din apa bidistilat necesar cu apa mineral Maria de la Malna-Bi.
Un al treilea caz pentru urmrirea efectelor apei l constituie adugarea la varianta cu
25% ap mineral Maria a unei concentraii de 1mM LiCl, pentru a monitoriza efectul
creterii cantitii totale de litiu din ap.
Sterilizarea mediilor de cultur preparate cu ap mineral Maria i utilizate n
tratamentul culturilor de celule gliale se realizeaz prin filtrare prin membran de
nitroceluloz, cu diametrul porilor de 0,2 m.
Schimbarea mediului i aplicarea tratamentului cu ap mineral Maria, la
concentraia de 50%, 25% i respectiv 25% + LiCl 1mM, are loc la o frecven de dou-
trei zile de cultivare.
Tratamentul cu apa Maria a nceput din ziua a 6-a de cultivare a celulelor gliale,
dup faza de lag, moment ce corespunde startului formrii insulelor celulare i a
diferenierii celulare pronunate.
Alegerea concentraiilor de ap s-a fcut n corelaie cu capacitatea fiziologic de
ingestie de ap a organismului, sub ipoteza c n snge se poate nlocui n 24 de ore
maxim 25% din volumul serului cu apa consumat zilnic (1,5 - 2 litri ap pe zi), urmnd a
fi filtrat i eliminate srurile la nivel renal, digestiv i prin piele.
Concentraia de 50% ap mineral Maria este aleas numai n scopul experimental
de a urmri efectul pe care acest nivel foarte ridicat l are asupra celulelor gliale in vitro.
Acest nivel nu are nici o valoare terapeutic, deoarece organismul nu are cum s dispun
de o cantitate de ap consumat att de mare.
Din punct de vedere experimental, concentraia de 50% reprezint un control pozitiv
asupra efectelor pe care apa mineral Maria le poate avea asupra celulelor.
Datele experimentale obinute preliminar, n cadrul studiilor noastre, au artat c prin
nlocuirea 100% a apei bidistilate necesare n procesul tehnologic de preparare a mediului
de cultivare a celulelor gliale n cultur, are loc distrugerea culturii n 48 72 de ore de la
aplicare. S-a constatat astfel c apa mineral Maria, ca atare, nu poate asigura condiiile
minimale pentru supravieuirea in vitro a celulelor gliale.

105
MINISTERUL SNTII
Institutul Naional de Recuperare, Medicin Fizic i Balneoclimatologie
Str. Mndineti nr. 2, sector 3, Bucureti, Tel/Fax: +40-21-3155050
Vizat
Director General
Dr. Iaroslav Kiss
Buletin de analize al apei minerale MARIA
Localitatea: Malna-Bi
Judeul: Covasna
Sursa: Izvorul Maria
2004
Data recoltrii: aprilie 2004 pH: 6,5
Temperatura apei: C Rezistivitatea electric: 97,9527 cm
Temperatura aer: C Conductivitatea electric: 0,0102 cm
-1

-1
Densitatea la 20C: 1,0060 g/cm
3
Salinitate: 5,8
COMPOZIIA CHIMIC A APEI sing. Margareta Musta
CONINUT LA 1Kg APA
mg mM m.eq. mg % m eq. %
A
N
I
O
N
I

Clor
Brom
Iod
Nitric
Sulfuric
Bicarbonic
Cl
-
Br
-
I
-
NO
3
-
SO
4
-
HCO
3
-
1.009,1
2.,9
0,7
9,9
25,1
5202,0
28,460
0,036
0,006
0,160
0,261
85,256
28,460
0,036
0,006
0,160
0,261
85,256
10,922
0,031
0,008
0,107
0,272
56,304
24,866
0,032
0,017
0,139
0,457
74,489

114,455 100,000
C
A
T
I
O
N
I

Sodiu
Potasiu
Litiu
Amoniu
Calciu
Magneziu
Fier
Mangan
Na
+
K
+
Li
+
NH
+
Ca
2+
Mg
2+
Fe
2+
Mn
2+
2263,8
70,5
8,03
0,7
212,6
28,3
2,2
0,1
98,441
1,803
1,152
0,039
5,304
1,164
0,039
0,002
98,441
1,803
1,152
0,039
5,304
1,164
0,039
0,002
24,503
0,763
0,087
0,008
2,301
0,306
0,024
0,001
86,009
1,575
1,007
0,034
9,269
2,033
0,070
0,003

114,455 100,000

Acid metasilicic
Acid metaboric
Amidogen
Subst. organice
H
2
SiO
3
HBO
2
NH
2
O
2
21,5
372,2
7,0
2,4
0,275
8,492
0,437
0,150
-
0,233
4,029
0,076
0026
-

Dioxid de carbon
determinat n laborator
CO
2
748,0 17,000


Mineralization 9239,0 231,477 228,909 100
Caracterizarea apei: ap mineral litinifer, bicarbonatat, clorurat, sodic, carbogazoas, hipoton




106

MINISTERUL SNTII
Institutul Naional de Recuperare, Medicin Fizic i Balneoclimatologie
Str. Mndineti nr. 2, sector 3, Bucureti, Tel/Fax: +40-21-3155050
Vizat
Director General
Dr. Delia Cintez
Buletin de analize al apei minerale MARIA
Localitatea: Malna-Bi
Judeul: Covasna
Sursa: Izvorul Maria
2008
Data recoltrii: septembrie 2008 pH: 6,5
Temperatura apei: C Rezistivitatea electric: 97,9527 cm
Temperatura aer: C Conductivitatea electric: 963300 S

Densitatea la 20C: 1,0059 g/cm
3
Salinitate: 5,6
COMPOZIIA CHIMIC A APEI sing. Gheorgievici Gheorghe
CONINUT LA 1Kg APA
mg mM m.eq. mg % m eq. %
A
N
I
O
N
I

Clor
Brom
Iod
Nitric
Sulfuric
Bicarbonic
Cl
-
Br
-
I
-
NO
3
-
SO
4
-
HCO
3
-
994,6
2,4
0,6
8,1
19,2
5178,4
28,051
0,030
0,005
0,131
0,200
84,892
28,051
0,030
0,005
0,131
0,400
84,892
10,932
0,026
0,007
0,089
0,211
56,917
24,713
0,026
0,004
0,115
0,352
74,789

113,508 100,000
C
A
T
I
O
N
I

Sodiu
Potasiu
Litiu
Amoniu
Calciu
Magneziu
Fier
Mangan
Na
+
K
+
Li
+
NH
+
Ca
2+
Mg
2+
Fe
2+
Mn
2+
2293,7
67,2
7,9
0,4
183,5
21,5
2,2
0,1
99,775
1,719
0,994
0,022
4,578
0,884
0,036
0,004
99,775
1,719
0,994
0,022
9,157
1,768
0,072
0,002
25,211
0,739
0,076
0,004
2,017
0,236
0,022
0,001
87,901
1,514
0,886
0,020
8,067
1,558
0,063
0,002

113,508 100,000

Acid metasilicic
Acid metaboric
Amidogen
Subst. organice
H
2
SiO
3
HBO
2
NH
2
O
2
19,4
291,6
6,5
2,0
0,248
6,653
0,406
0,125
-
0,213
3,205
0,071
0022
-

Dioxid de carbon
determinat n laborator
CO
2
692,0 15,727 7,606


Mineralization 9098,0 228,752 227,016 100
Caracterizarea apei: ap mineral litinifer, bicarbonatat, clorurat, sodic, carbogazoas, hipoton



107
Grafice de modificare a compoziiei chimice a apei minerale Maria





Grafice de modificare a concentraiei unor ioni din apa mineral Maria de la Malna Bi

Concluziile acestui studiu relev faptul c mineralizarea apei minerale Maria s-a
schimbat n ultimii 20 de ani, att n privina anionilor, ct i a cationilor.
Semnificative sunt creterile ionilor de carbonat acid i sodiu, dar i scderile de
magneziu i de fier.
Litiul nu a fost determinat la nivelul anului 1984, dar se poate considera ca nivelul
acestuia a crescut ntr-o manier asemntoare ionului de sodiu. Aa cum se poate
observa din grafic, nivelul acestuia s-a dublat n aceti ultimi 20 de ani.
Concentraia de litiu determinat n 2004, situat la valoarea de 8,03 mg la litru are
rolul de a conferi atributul de apa mineral litinifer, din care decurg o serie de proprieti
terapeutice identificate n urma cercetrilor desfurate.
108

M50-ziua 7
A B
C D
Fig. 26 Aspecte de microscopie optic ale culturii de 7 zile tratat cu ap MARIA 50%
(A- mrire x10 insul de celule, B- mrire x10 aspect tridimensional, C- mrire x30 insul de celule, D-
mrire x40)

n primele 24 de ore de tratament cu apa mineral Maria 50%, cultura de celule
gliale n ziua a 7-a nu prezint modificri morfologice semnificative fa de martor. Se
observ o cretere n lungime a prelungirilor celulare. Crete de asemenea nivelul
interconexiunilor celulare. Multiplicrile se produc cu o rat asemntoare cazului martor,
la nivelul insulelor celulare formate i mai puin n afara acestora (fig.26 C). Celulele
gliale din cultur prezint morfologii variate (fig. 26 C i D), celulele aparinnd
astrocitelor, oligodendrocitelor sau microgliilor.

109
M50-ziua 8
A B
C D
Fig. 27 Aspect de microscopie optic ale culturii de 8 zile tratat cu ap MARIA 50%
(A- mrire x10, B- mrire x10 insul de celule, C- mrire x40 insul de celule, D- mrire x40)

n ziua a 8-a a culturii de celule gliale tratat cu ap mineral Maria 50% sunt
observate modificri morfopatologice de tipul creterilor n volum, creterea prelungirilor
celulare i vacuolizare (fig. 27 C, D). Multiplicrile celulare sunt inhibate, observndu-se
creterea gradului de difereniere a celulelor gliale din cultur i stagnarea creterii
dimensiunii insulelor celulare. n cadrul monostratului apar numeroase goluri, ca urmare
a desprinderii celulelor din marginea insulei de substrat i ridicarea foiei de celule gliale
(fig. 27 A). Se remarc o cretere a heterogenitii culturii, ca rezultat al avansrii
procesului de difereniere i maturare celular. Acest aspect este generat de adaptarea
celulelor gliale la factorii de mediu i ncercarea lor de a supravieui.
110

M50-ziua 10
A B
C D
Fig. 28 Aspecte de microscopie optic ale culturii de 10 zile tratat cu ap MARIA 50%
(A- mrire x15 insul de celule, B- mrire x15, C- mrire x30, D- mrire x15)

n a 10-a zi de cultivare a celulelor gliale se observ c celulele supravieuitoare
se adapteaz mediului modificat al apei minerale Maria 50% (fig. 28 A-D). Dei sunt
observate foarte puine multiplicri celulare, se reformeaz insule celulare mai mici,
formate din zeci sau sute de celule gliale. Unele celule, probabil dintre cele aprute n
urma diviziunilor celulare prezint prelungiri celulare tipice celulelor gliale dar mai
groase. Observaiile microscopice arat o adaptare a celulelor supravieuitoare i
ncercarea lor de refacere a structurilor existente anterior (fig. 28 A-D). n ziua a zecea,
culturile gliale primesc al treilea tratament cu ap Maria 50%.

111
M50-ziua 11
A B
C D
Fig. 29 Aspecte de microscopie optic ale culturii de11 zile tratat cu ap MARIA 50%
(A- mrire x30 , B- mrire x30, C- mrire x30, D- mrire x30)

Aplicarea celui de-al treilea tratament cu ap mineral Maria 50% n ziua
precedent are efecte majore asupra celulelor gliale, provocnd degradarea necrotic a
mai multor celule, caracterizat prin creteri foarte mari n volum, vacuolizri i apariia
celulelor cu mai muli nuclei (fig. 29 C-D). n cazul celulelor supravieuitoare se observ
creterea semnificativ a proceselor celulare i ncercarea celulelor de a se contacta prin
intermediul sinapselor, chiar i atunci cnd distana dintre ele este foarte mare (fig. 29
B,D). Diviziunile celulare nu sunt observate.


112

M50-ziua 12
A B
C D
Fig. 30 Aspecte de microscopie optic ale culturii de12 zile tratat cu ap MARIA 50%
(B- mrire x15 , B- mrire x15, C- mrire x15, D- mrire x15)
Aplicarea celui de-al patrulea tratament cu ap mineral Maria 50% n ziua a
12-a menine starea necrotic a celulelor gliale (fig. 30 C). Sunt nc celule care
supravieuiesc ocului i care vor fi lizate n vederea obinerii schiei electroforetice i a
expresiei unor proteine prin tehnica Western blotting. Moartea celular i maturarea
celular avanst, nsoit de fenomenul de senescen celular, determin reducerea
nivelului de heterogenitate al culturii. Analiza microscopic a culturii relev prezena
unor celule cu prelungiri lungi i ngroate, aflate n contact sinaptic cu celule din
vecintate (fig. 30 D). Cultura de celule gliale prezint nc un numr de 56 insule de
celule, formate din cteva sute de celule, cu un nivel morfopatologic avansat (fig. 30).

113
M50-ziua 13
A B
C

D
Fig. 31 Aspecte de microscopie optic ale culturii de 13 zile tratat cu ap MARIA 50%
(C- mrire x15 , B- mrire x20, C- mrire x30, D- mrire x20)

n ziua a 13-a a culturii gliale ce a primt al patrulea tratament cu ap mineral
Maria 50% prezint o stare necrotic profund caracterizat prin creteri foarte mari n
volum, vacuolizri, apariia celulelor cu mai muli nuclei (fig. 31 A-D). Sunt observate
celule gliale cu prelungiri celulare foarte lungi, prin care sinapseaz cu alte celule.
Insulele celulare i pierd limitele i capt aspectul unor grupuri de celule dispersate n
spaiul ocupat de vechea insul (fig. 31 A, C). Procesele necrotice sunt foarte frecvente i
caracterizeaz aproape ntreaga suprafa de cultivare (fig. 31 D).


114

M50-ziua 14
A B
C D
Fig. 32 Aspecte de microscopie optic ale culturii de 14 zile tratat cu ap MARIA 50%
(D- mrire x20 , B- mrire x15, C- mrire x10, D- mrire x10)


Aplicarea celui de-al cincilea tratament cu ap mineral Maria 50% n ziua a 14-
a nu schimb foarte mult aspectul general al culturii, prezentat pentru ziua anterioar (fig.
32 A-D). Este observat aceeai stare necrotic profund caracterizat prin creteri foarte
mari n volum, vacuolizri i apariia celulelor cu mai muli nuclei.


115
M50-ziua 15
A B
C D
Fig. 33 Aspect de microscopie optic al culturii de 15 zile tratat cu ap MARIA 50%
(E- mrire x10 , B- mrire x20, C- mrire x40, D- mrire x20 aspect tridimensional)

n ziua a 15-a a culturii de celule gliale tratat cu ap mineral Maria 50% se
observ un nivel necrotic similar cu cel din ziua precedent (fig. 33 A-D). Celulele gliale
ce au supravieuit tratamentului cu ap Maria 50% i s-au adaptat la condiiile impuse de
acest factor extern, prezint prelungiri celulare lungi i ngroate prin care comunic
sinaptic cu celule gliale aflate n vecintate, dar la o distan mai mare dect n mod
obinuit (fig. 33 C, D). La acest moment are loc stoparea creterii, prelevarea mediului de
cultur pentru analize biochimice i pregtirea culturii pentru obinerea omogenatului
proteic total ce va reprezenta proba analizelor electroforetice i pentru Western blotting.

116

M25-ziua 7
A B
C D
Fig. 34 Aspecte de microscopie optic ale culturii de 7 zile tratat cu ap MARIA 25%
(A- mrire x10, B- mrire x20, C- mrire x30 insul de celule, D- mrire x40)

n primele 24 de ore de tratament cu apa mineral Maria 25%, cultura de celule
gliale ajuns n cea de a 7-a zi, nu prezint modificri morfologice semnificative fa de
martor, fiind nregistrat un nivel avansat de preconfluen (fig 34, A-B). Aspectele
interesante observate n acest caz in de o anumit orientare a prelungirilor celulare ale
unor grupuri de celule gliale. Multiplicrile celulare (fig 34, C-D) se produc cu o rata
asemntoare cazului martor, la nivelul insulelor celulare formate i mai puin n afara
acestora.


117
M25-ziua 9
A B
C D
Fig. 35 Aspecte de microscopie optic ale culturii de 9 zile tratat cu ap MARIA 25%
(A- mrire x10 insul de celule, B- mrire x10, C- mrire x30, D- mrire x40)

Tratamentul numrul 2 cu ap mineral Maria 25% administrat n ziua a noua
conduce la apariia unor goluri n monostratul celular, ca urmare a resorbiei unor celule
gliale din structura acestuia (fig. 35 A). Diviziunile celulare sunt frecvente i uor de
identificat la analiza microscopic a culturii (fig. 35 C, D). Cultura atinge un nivel maxim
de preconfluen a monostratului de celule gliale (fig. 35 A-D).




118

M25-ziua 11
A B
C D
Fig. 36 Aspect de microscopie optic al culturii de 11 zile tratat cu ap MARIA 25%
(A- mrire x15, B- mrire x15, C- mrire x15, D- mrire x40)

n ziua a 11-a a culturii de celule gliale tratat cu ap mineral Maria 25% se
constat confluena monostratului celular (fig. 36 A-B). Celulele prezint prelungiri
celulare mult mai lungi i mai groase ce menin celulele aderate la substrat (fig. 36 C).
Sunt nregistrate diviziuni celulare numeroase i aspectul celulelor poate fi considerat
normal. Heterogenitatea culturii, rezultat din prezena astrocitelor de tip I i II,
oligodentrocitelor i microgliilor, toate n variante imature sau mature, este o
caracteristic general a culturii de celule gliale, prezent ns i n cazul martor.


119
M25-ziua 12
A B
C D
Fig. 37 Aspect de microscopie optic al culturii de 12 zile tratat cu ap MARIA 25%
(A- mrire x20, B- mrire x20, C- mrire x10, D- mrire x15)

Tratamentul numrul 4 cu ap mineral Maria 25% administrat n ziua a 12-a
duce la plierea monostratului celular (fig. 37 C). Plierea este de joas intensitate. Nu se
formeaz suluri. Se observ faptul c adeziunea la substrat a celulelor este mult mai
puternic. De asemnea celulele prezint prelungiri celulare mult mai lungi i mai groase
care menin celulele aderate la substrat (fig. 37 C). Sunt nregistrate diviziuni celulare
numeroase i aspectul celulelor poate fi considerat normal. Dup 12 zile de cultivare,
celule gliale tratate cu ap mineral Maria 25% se prezint ntr-o form foarte
asemntoare cazului martor.

120

M25-ziua 14
A B
C D
Fig. 38 Aspect de microscopie optic al culturii de 14 zile tratat cu ap MARIA 25%
(A- mrire x30, B- mrire x30, C- mrire x30, D- mrire x40)
n ziua a 14-a a culturii de celule gliale tratat cu ap Maria 25% se remarc
atingerea unui nivel avansat de maturizare celular, caracterizat prin diferenierea celular
pronunat. Astfel, n figura 38 A, C i D se observ prezena unor celule gliale cu
prelungiri lungi, aflate n zone speciale, formate de golurile din monostrat, cu aceeai
direcie, care sinapseaz cu celule gliale aflate n monostratul de celule gliale.
Hetrogenitatea culturii de celule gliale, analizat n microscopie optic, relev caracterul
complex al acestei nsuiri, prin care se mimeaz structuri tisulare existente la nivelul
sistemului nervos central.

121
M25-ziua 15
A B
C D
Fig. 39 Aspect de microscopie optic al culturii de 15 zile tratat cu ap MARIA 25%
(A- mrire x15, B- mrire x15, C- mrire x20, D- mrire x15)

Dup 15 zile de cultivare, celule gliale tratate cu ap mineral Maria 25% se
prezint ntr-o form foarte asemntoare cazului martor. Prelungirile celulelor gliale sunt
ns mai lungi i mai groase iar interconexiunile dintre celule sunt mai uor de observat.
Apar i fenomene de moarte celular programat, iniiate prin creterea semnificativ n
volum a unor celule i pierderea prelungirilor celulare. La acest moment are loc stoparea
creterii, prelevarea mediului de cultur pentru analize biochimice i pregtirea culturii
pentru obinerea omogenatului proteic total ce va reprezenta proba analizelor
electroforetice i pentru Western blotting.

122

M25 + Li 1 mM-ziua 7
A B
C D
Fig. 40 Aspect de microscopie optic al culturii de 7 zile tratat cu ap MARIA 25% i 1mM LiCl
(A- mrire x10, B- mrire x20, C- mrire x30, D- mrire x20)

n varianta experimental a tratrii culturii de celule gliale cu ap mineral Maria
i cu 1mM LiCl, culturile au un aspect normal, existnd o mic proporie de celule
hipertrofiate, neobservate n culturile martor i n cele cu ape minerale litinifere.
Frecvena mare a diviziunilor celulare are drept consecin vizibil microscopic o
multistratificare a culturii (Fig. 40 C i D). Rata de multiplicare nalt este nsoit i de o
resorbie celular intens, care are rolul de a structura rapid insulele celulare. Apariia
vacuolizrilor citoplasmatice indic totui atingerea unui nivel toxic de ctre litiu.


123
M25 + Li 1 mM-ziua 9
A B
C D
Fig. 41 Aspect de microscopie optic al culturii de 9 zile tratat cu ap MARIA 25% i 1mM LiCl
(A- mrire x10, B- mrire x20, C- mrire x10, D- mrire x30)

n ziua a 9-a, la o zi dup tratamentul numrul 2 cu ap mineral Maria 25% +
Li 1mM, se observ desprinderea periferic a monostratului de celule al culturii, aa cum
se poate vedea n figura 56 A. Celule gliale desprinse din monostrat dup pierderea
parial periferic a adeziunii la substratul de cultivare, se reataeaz la substrat i ncep o
existen individual, dup cum de poate observa n figura 41 C. Multiplicrile celulare
apar cu frecven mare, observndu-se microscopic celule n diferite etape ale fazei
mitotice. Apar zone n care predomin procesele necrotice (fig. 41 B), dar i zone n care
aspectul este identic cu o zon similar din cazul martor (Fig. 41 D).


124

M25 + Li 1 mM-ziua 10
A B
C D
Fig. 42 Aspect de microscopie optic al culturii de 10 zile tratat cu ap MARIA 25% i 1mM LiCl
(A- mrire x15, B- mrire x30, C- mrire x40, D- mrire x60)
Tratam mM, administrat n
ziua a 10-a, duce la creterea frecvenei m ltiplicrilor celulare (fig. 42 C-D). Se observ
faptul c


entul numrul 3 cu ap mineral Maria 25% i Li 1
u
adeziunea la substrat a celulelor este mult mai puternic. De asemnea celulele
prezint prelungiri celulare mult mai lungi i mai groase care menin celulele aderate la
substrat. Apar zone n care fenomenul necrotic este preponderent (fig. 42 B), ceea ce
demonstreaz faptul c sunt accelerate n egal msur procesele mitotice dar i cele
necrotice la nivelul acestui caz.

125
M25 + Li 1 mM-ziua 12
A B
C D
Fig. 43 Aspect de microscopie optic al culturii de 12 zile tratat cu ap MARIA 25% i 1mM LiCl
(A- mrire x15, B- mrire x20, C- mrire x30, D- mrire x30)
i Li
1mM se prezin D). Apar frecvent
fenomene de necroz i moarte celular programat, iniiate prin creterea semnificativ
n volum

Dup 12 zile de cultivare, celule gliale tratate cu ap mineral Maria 25%
t ntr-o form avansat de maturare (fig. 43 A-
a unor celule i pierderea prelungirilor celulare (fig. 43 A-C). Prelungirile
celulelor gliale sunt mai lungi i mai groase, iar interconexiunile dintre celule sunt mai
uor de observat (fig. 59 C-D). n aceast zi se aplic tratamentul numrul 4 cu ap
mineral Maria 25% + Li 1mM.


126

M25 + Li 1 mM-ziua 14
A B
D C
Fig. 44 Aspect de microscopie optic al culturii de 14 zile tratat cu ap MARIA 25% i 1mM LiCl
(A- mrire x10, B- mrire x10, C- mrire x10, D- mrire x10)
Dup 14 zile de cultivare, celule gliale tratate cu ap mineral Maria 25% i Li
de
maturare i dife ese necrotice i de
moarte c
1mM tratate a cincea oar cu mediul corespunztor, se prezint ntr-o form pronunat
reniere celular (fig. 44 A-D). Apar numeroase proc
elular programat. Se observ creterea individual a unor celule gliale
desprinse din monostrat. Golurile din monostrat i plierile foiiei celulare, dup pierderea
parial a adeziunii la substrat sunt prezente cu o frecven mai mare dect la oricare alt
caz. Prelungirile unor celule gliale sunt lungi i groase, iar interconexiunile dintre celule
mai puternice, existnd celule care dei aflate n afara monostratului se conexeaz
sinaptic cu celule din acesta, dnd aspectul unor piloni de susinere (fig. 44 A-D).

127
M25 + Li 1 mM-ziua 15
B A
C D
Fig. 45 Aspect de microscopie optic al culturii de 15 zile tratat cu ap MARIA 25% i 1mM LiCl
(A- mrire x20, B- mrire x20, C- mrire x20, D- mrire x20)
Dup 15 zile de cultivare, celule gliale tratate cu ap mineral Maria 25% i Li
gi i
mai groase ale se de necroz i de
moarte celular programat (fig 45 C-D). La acest moment are loc stoparea creterii,
prelevare

1mM se prezint ntr-o form matur (fig. 45 A-D). Se remarc prelungirile mai lun
unor celule gliale (fig 45 C-D). Apar frecvent proce
a mediului de cultur pentru analize biochimice i pregtirea culturii pentru
obinerea omogenatului proteic total ce va reprezenta proba analizelor electroforetice i
pentru Western Blotting.


128

Concluzii
Avnd n vedere buletinul de analize al apei minerale Maria de la Malna-Bi,
observm c nivelul litiului de 8,03 mg la litru i concentraia celorlai ioni permit
caracterizarea apei minerale MARIA ca fiind o ap mineral litinifer,
bicarbonatat, clorurat, sodic, carbogazoas, hipoton.
Prezena substanelor minerale cu proprietile fizico-chimice determinate,
rspund necesitilor profilactice de ameliorare a strii de sntate a pacienilor
maniaco-depresivi deoarece:

1. Nivelul litiului din apa mineral MARIA fiind de 8,03 mg la litru, corespunde
unui nivel seric atins prin consumul zilnic a unui litru de ap de 0,25 mM. Acest
nivel este la limita inferioar a intervalului terapeutic, i de 10 ori mai mic dect
nivelul toxic de 2mM, asigurnd sigurana consumului apei;
2. Studiul morfologiei celulelor gliale demonstreaz c un consum zilnic de ap
de pn la un litru, corespunztor cazului de tratament cu 25% al culturilor de
celule gliale, are efecte pozitive asupra celulelor, mbuntind comunicarea
intercelular i crescnd nivelul interconexiunilor;
3. Rata de diviziune a celulelor gliale tratate cu 25% apa mineral Maria crete
seminificativ fa de martor, fapt evidenat de compararea profilurilor
electroforetice pentru cele dou cazuri. Acest argument susine caracteristica
srurilor de litiu (LiCl 1mM) de a induce o cretere a numrului de celule gliale.
4. Rezultatele experimentale ce susin creterea numrului de celule gliale, cu
morfologie normal, reprezint un argument terapeutic major, tiind din literatura
de specialitate faptul c n maniaco-depresie are loc o pierdere de celule gliale
(Berns and Nemeroff, 2003);
5. Testele biochimice efectuate arat c parametrii biochimici ai mediului de
cultivare al celulelor sunt apropiai n cazul tratamentului cu ap Maria 25% de cei
determinai la martor;
6. Profilul electroforetic al omogenatului celular al culturii, tratat cu 25% ap
mineral Maria, are un grad foarte mare de potrivire cu profilul obinut n cazul
tratamentului cu Li 1 mM i n cazul martor;
7. Detecia imunohistochimic a lamininei i vimentinei nu arat diferene
semnificative ale distribuiei lor celulare la martor, Maria 25 % i Li 1 mM;
8. Detecia prin Western blotting a proteinelor GFAP, GSK-3 i SHIP2
subliniaz caracterul terapeutic al apei minerale MARIA prin concordana
rezultatelor obinute la cazurile Maria 25% i Li 1 mM, fa de martor.

Nivelul de 50% ap mineral MARIA este similar n efecte cu cazul
tratamentului cu Li 2 mM. Similaritatea efectelor este generat de impactul ionilor
de litiu n coroborare cu efectele celorlalte elemente chimice prezente. Toxicitatea
concentraiei de 2mM LiCl, asemntoare unui nivel de 50% ap mineral Maria se
caracterizeaz prin:
1. Celulele devin rotunde, hipertrofiate, citoplasma se vacuolizeaz;
2. Se produce o scdere a numrului de prelungiri celulare;
3. Apar fenomene de liz celular care determin apariia de ochiuri n
monostrat iar aspectul general al culturii este de reea lax;
4. Se modific substanial profilul electroforetic al omogenatului celular;
5. Testele biochimice arat modificri semnificative a mai multor parametri
bichimici analizai fa de cazul martor.
Soluia salin ce mimeaz coninutul de Na
+
, K
+
, Ca
2+
i Mg
2+
din apa
mineral Maria, are efecte pozitive asupra celulelor gliale, rezultatele experimentale
artnd c tratarea celulelor gliale in vitro cu preparatul MARIASOL:
1. Crete rata de diviziune i difereniere celular a celulelor gliale;
2. Profilul electroforetic este asemntor cu al martorului;
3. Testele biochimice se coreleaz cu rezultatele din cazul martor;
4. Nivelul proteinelor analizate prin imunodetecie i Western blotting
sugereaz expresii similare ale acestora n cazul tratrii celulelor gliale cu
preparatul MARIASOL, fa de cazul martor.

Sinteza rezultatelor experimentale duce la concluzia general c apa
mineral litinifer MARIA de la Malna-Bi, Judeul Covasna, conine substane
minerale care i confer proprieti terapeutice i care justific valoarea sa
medical, fr s existe pericole pentru sntatea uman, fapt demonstrat de
capacitatea apei de a menine viaa celulelor gliale cultivate n laborator.
Singura atenionare trebuie fcut n legtur cu salinitatea ridicat a apei,
de 5,8 g la litru, ceea ce necesit integritatea funciei renale i un nivel optim al
filtrrii glomerulare.



Bibliografie

1. Adams. F. The Extant Works of Aretaeus the Cappadocian. Sydenham Society, 1856.
2. Akiskal H.S. The Scope of Bipolar Disorders, Bipolar Psychopharmacotherapy: Caring for the
Patient, Edited by Askiskal H.S. and Tohen M., 2006;
3. Akiskal H.S., Mallya G. Criteria for the soft bipolar spectrum: treatment implications.
Psychopharmacol. Bull., 1987.
4. Alarcon R., Fuenzalida C., Santibanez M., Bernhardi R. Expression of Scavenger Receptors in
Glial Cells, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 280, Nr. 34, p. 30406-30415, 2005;
5. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.D. (1994) Molecular biology of the
cell, IIIrd ed. Garland Publ. New York and London.
6. Alosi F., Agresti C., Levi G. Establishment, Characterization, and Evolution of Cultures
Enriched in Type-2 Astrocytes, Journal of Neuroscience Research, Vol. 21: 188-198, 1988;
7. Amd T., Robert A., Coles J.A.- Potassium Homeostasis and Glial Energy Metabolism, GLIA,
Vol. 2, p 46-55, 1997;
8. Angst J. Do Many Patients with Depression Suffer From Bipolar Disorder?, Canadian Journal
of Psychiatry, Vol. 51, No. 1, p: 3-5, 2006;
9. Angst Jules The Bipolar Spectrum, British Journal of Psychiatry, Vol.190, 189-191, 2007;
10. Ani M., Moshtaghie A.A., Akbarzadeh S., - Changes in Biochemical Parameters Related to Lipid
Metabolism Following Lithium Treatment in Rat, Iranian Biomedical Journal 9 (1): 27-32, 2005;
11. Araque A., Li N, Doyle R.T., Haydon P. G. - SNARE Protein- Dependent Glutamate Release
from Astrocytes, The Journal of Neuroscience, Vol. 20 (2), p.: 666-673, 2000;
12. Arenander A.T., De Vellis J. (1994) Development of the nervous system. In: Basic
neurochemistry: Molecular, cellular and medical aspects, 5th ed. Ed. by Siegel G.J. et al., Raven
press, New York: 573-606.
13. Aschner M. (1998) Immune and inflammatory responses in the CNS: Modulation by astrocytes.
Toxicol. Lett. 102-103: 283-287.
14. Aschner M., Allen J.W., Kimelberg H.K., LoPachin R.M., Streit W.J. (1999) Glial cells in
neurotoxicity development. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 151-173.
15. Aschner M., Bennett A. (1997) Astrocyte and neuron coculturing method. In: Methods in
molecular medicine, vol. 22 Ed. by Harry J., Tilson H.A. Humana press Inc. Totowa New York:
13-144.
16. Aschner M., Vitarella D. (1995) Central nervous system glial cell cultures for neurotoxicological
investigations. In: Neurotoxicology: Approaches and methods. Academic Press: 549-562.
17. Austin M.P., Mitchell P.B. (1998) Psichotropic medications in pregnant women: treatment
dilemmas. MJA 169, 428-431;
18. Avissar S., Schreiber G., Danon A., Belmaker R.H. Lithium inhibits adrenergic and cholinergic
increases in GTP binding in rat cortex, NATURE, Vol. 331, p.440-442, 1998;
19. Badiu Gh., Teodorescu-Exarcu I. (1978) Fiziologia i fiziopatologia sistemului nervos. Ed.
Medical Bucureti: 79-177.
20. Baillarger J. De la folie a double forme. Ann. Med. Psychol., Paris, 1854.
21. Barres Ben A. A New Role for Glia: Generation of Neurons, Cell, Vol. 97, 667-670, 1999;
22. Basselin M., Chang L., Seemann R., Bell J.M. and Rapoport S.I. Chronic Lithium
Administration to Rats Selectively Modifies 5-HT
2A/2C
Receptor-Mediated Brain Signaling via
Arachidonic Acid, Neuropsychopharmacology, Vol. 30, 461-472, 2005;
23. Beal M.F. (1995) Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann. Neurol.
38: 357-366.
129
24. Belmaker R.H., Agam G., van Calker D., Richards M.H., Kofman O. (1998) Behavioral reversal
of lithium effects by four inositol isomers correlates perfectly with biochemical effects on the PI
cycle: Depletion by chronic lithium of brain inositol is specific to hypothalamus and inositol
levels may be abnormal in postmortem brain from bipolar patients. Neuropsychopharmacology
19: 220-232.
25. Berns G.S and Nemeroff C.B. The Neurobiology of Bipolar Disorder, American Journal of
Medical Genetics Part C, vol. 123C, 76-84, 2003;
26. Berridge M.J., Downes C.P., Hanley M.R. (1989) Neural and developmental actions of lithium:
A unifying hypothesis. Cell 59: 411-419.
27. Bhat N.R. (1995) Signal transduction mechanisms in glial cells. Dev. Neurosci. 17: 267-284.
28. Bhatnagar R.K., Antidepressants and Affective Disorders, 71:130, 160-168, 2005;
29. Bijur G.N., De Sarno P., Jope R.S. Glycogen Synthase Kinase -3 Facilitates Staurosporine and
Heat Shock-induced Apoptosis, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 275, Nr. 11, 7583-
7590, 2000;
30. Birch N.J. (1999) Inorganic pharmacology of lithium. Chem. Rev. 99: 2659-2682.
31. Borlongan C.V., Yamamato M., Takei N., Kumazaki M., Ungsuparkorn C., Hida H., Sanberg
P.R., Nishino H. Glial cell survival is enhanced during melatonin-induced neuroprotection
against cerebral ischemia, The FASEB Journal, Vol. 14, 1307-1317, 2000;
32. Brismar Tom Physiology of Transformed Glial Cells, GLIA 15: 231-243, 1995;
33. Brstle O., Jones K.N., Learish R.D., Karram K., Choudhary K., Wiestler O.D., Duncan I.D.,
McKay R.D.G. Embryonic Stem Cell Derived Glial Precursors: A Source of Myelinating
Transplants, SCIENCE, Vol. 285, 754-756, 1999;
34. Brzyska M., Stege G.J.J., Renkawek K., Bosman G.J.C.G.M. Heat shock, but not the reactive
state per se, induces increased expression of the small stress proteins hsp25 and B-crystallin in
glial cells in vitro, NeuroReport, Vol. 9, Nr.7, 1549-1552, 1998;
35. Burstein D.E., Seeley P.J. and Greene L.A. (1985) Lithium ion inhibits Nerve Growth Factor
induced neurite outgrowth and Phosphorylation of Nerve Growth Factor modulated
Microtubule-associated Proteins, The Journal of Cell Biology. Vol 101, 962-870,
36. Calegari F., Coco S., Taverna E., Bassetti M., Verderio C., Corradi N., Matteoli M., Rosa P. A
Regulated Secretory Pathway in Cultured Hippocampal Astrocytes, The Journal of Biological
Chemistry, Vol. 274, Nr. 32, 22539-22547, 1999;
37. Cameron R.S., Rakic P. (1991) Glial cell lineage in the cerebral cortex: A review and synthesis.
Glia 4: 124-137.
38. Centeno F., Mora A., Fuetes J.M., Soler G., Claro E., (1998) Partial lithium associated protection
against apoptosis induced by C
2
-ceramide in cerebellar granule neurons. NeuroReport 9, 4199-
4203;
39. Chang C.M.J., Jones C.R. (1998) Chronic lithium treatment decreases brain phospholipase A
2

activity. Neurochem. Res. 23: 887-892.
40. Chang J.C., Brewer G.J., Wheeler B.C. Neuronal network structuring induces greater neuronal
activity through enhanced astroglial development, Journal of Neural Engineering, Vol. 3, 217-
226, 2006;
41. Chang K., Adleman N.E., Dienes K., Simenova D.I., Menon V., Reiss A. Anomalous
Prefrontal-Subcortical Activation in Familial Pediatric Bipolar Disorder- A Functional Magnetic
Resonance Imaging Investigation, Arch Gen Psychiatry, Vol. 61, 781-792, 2004;
42. Charney D.S., Manji H.K. Life Stress, Genes, and Depression: Multiple Pathways Lead to
Increased Risk and New Opportunities for Intervention, SCIENCES STKE, re5, 2004;
43. Chen G., Yuan P.X., Huang L.D., Manji H.K. (1998) Lithium increases tyrosine hydroxylase
levels both in vivo and in vitro. J.Neurochem. 70: 1768-1771.
130

44. Chen G., Zeng W., Yuan P., Huang L., Jiang Y., Zhao Z., Manji H.K. The Mood-Stabilizing
Agents Lithium and Valproate Robustly Increase the Levels of the Neuroprotective Protein bcl-2
in the CNS, J. of Neurochemistry, Vol. 72(2), 879-882, 1999;
45. Chen Guang, Huang Li-Dong, Jiang Yi-Ming, Manji H.K. The Mood-Stabilizing Agent
Valproate Inhibits the Activity of Glycogen Synthase Kinase-3, Journal of Neurochemistry, Vol.
72, 1327-1330, 1999;
46. Chen Rui-Hong, Ding Vivianne W., McCormick F.- Wnt Signaling to -Catenin Involves Two
Interactive Components Glycogen Synthase Kinase-3 inhibition and activation of protein
kinase C, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 275, Nr.23, 17894-17899, 2000;
47. Chesik D., Glazenburg K., Wilczac N., Geeraedts F., De Keyser J. Insulin-like growth factor
binding protein-1-6 expression in activated microglia, NeuroReport, Vol. 15(6), 2004;
48. Chirita V., Papari A., coordonatori Tratat de psihiatrie, Ed. Fundatiei "Andrei Saguna",
Constanta, 2002.
49. Colin S.F., Chang H., Mollner S., Pfeuffer T., Reed R.R., Duman R.S., Nestler E.J. Chronic
lithium regulates the expression of adenylate cyclase and G
i
-protein subunit in rat cerebral
cortex, Proc. Natl Acad. Sci. USA, Vol. 88, 10634-10637, 1991;
50. Commonly used tissue culture terms. (1990) In vitro cellular and development biology 26(1): 97-
100.
51. Corvalan V., Cole R., De Vellis J., Hagiwara S. Neuronal modulation of calcium channel
activity in cultured rat astrocytes, Proc. Natl Acad. Sci. USA, Vol. 87, 4345-4348, 1990;
52. Cotrutz C., Cotrutz C., Kocsis M., Ionescu C.R.(1994) Manual de lucrri practice de biologie
celular. Ed.Tehnic: 7-34.
53. Coyle J.T., Manji H.K. Getting balance: Drugs for bipolar disorder share target, Nature
Medicine, Vol. 8, Nr.6, 557-558, 2002;
54. Cruce, Mihai - Biologie celular i molecular, Editura Aius, Craiova, 1999;
55. Cryns K., Shamir A., Shapiro J., Daneels G., Goris I., Van Craenendonck H., Straetemans R.,
Belmaker R.H., Agam G., Moechars D., Steckler T. Lack of Lithium-Like Behavioral and
Molecular Effects in IMPA2 Knockout Mice, Neuropsychopharmacology, 1-11, 2006;
56. DMello S.R., Anelli R., Calissano P., (1994) Lithium induces apoptosis in immature cerebellar
granule cells but promotes survival of matue neurons. Experimental Cell Research 211, 332-338;
57. Daugherty D., Roque-Urrea T., Roque-Urrea J., Snyder J., Wirkus S., Porter M.A.
Mathematical Models of Bipolar Disorder, 1-24, 2004;
58. Daugherty D., Urrea J., Roque T., Wirkus S. Models of Negatively Damped Harmonic
Oscillators: the Case of Bipolar Disorder, 1-24, 2002;
59. Dnil, Leon; Alecu, M; Coman, Gabriela - Apoptoza: moartea celular programat, Editura
Academiei Romne, Bucureti, 1999;
60. Del Rio E., Shinomura T., van der Kaay J., Nicholls D.G., Downes C.P. (1998) Disruption by
lithium of phosphoinositide signalling in cerebellar granule cells in primary culture. J.
Neurochem. 70: 1662-1669.
61. Detera-Waldeigh S.Lithium-related genetics of bipolar disorder. Ann. Med. 33, 2001
62. Diculescu I., Onicescu D. (1987) Histologie medical, vol.I. Ed.Medical Bucureti.
63. Dilsaver S.C., Swann A.C., Shoaib A.M., Bowers T. The Manic Syndrome: Factors Wihch
May Predict a Patients Response to Lithium, Carbamazepine and Valproate, Journal of
Psychiatry and Neuroscience, Vol.18, Nr.2, 1993;
64. Dimitrova A., Milanova V., Krastev V., Nikolov I., Toncheva D., Owen M.J., Kirov G.
Association study of myo-inositol monophosphatase 2 (IMPA2) polymorphisms with bipolar
affective disorder and response to lithium treatment, The Pharmacogenomics Journal, Vol. 5,
35-41, 2005;
131
65. Dixon J.F., Hokin L.E. (1997) The antibipolar drug valproate mimics lithium in stimulating
glutamate release and inositol 1,4,5-trisphosphate accumulation in brain cortex and
bisphosphates. Proc.Natl. Acad. Sci. USA 94: 4757-4760.
66. Dixon J.H., Los G.V., Hokin L. Lithium stimulates glutamate release inositol 1,4,5-
trisphosphate accumulation via activation of the N-methyl-D-aspartate receptor in monkey and
mouse cerebral cortex slices, Proc. Natl Acad. Sci. USA, Vol. 91, 8358-8362, 1994;
67. Dreher Z., Tout s., Stone J. (1994) Interactions of living astrocytes in vitro: Evidence of the
development of contact spacing. Glia 11: 57-63.
68. Du J., Gray N.A., Falke C.A., Chen W., Yuan P., Szabo S.T, Einat H., Manji H.K. Modulation
of Synaptic Plasticity by Antimanic Agents: The Role of AMPA Glutamate Receptor Subunit 1
Synaptic Expression, The J. of Neuroscience, 24 (29), 6578-6589, 2004;
69. E. Chalecka-Franaszek and De-Maw Chuang, Lithium activates the serine/threonine kinase Akt-1
and suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 activity in neurons, Proc. Natl Acad. Sci.
USA, Vol. 96, 8745-8750, 1999,
70. Echrich B.E., Diamond J.M. (1979) Lithium fluxes in human erytrocytes. Amer. J. Physiol. 237:
C102-C110.
71. Einat H., Kofman O., Itkin O., Lewutan R.J., Belmaker R.H. (1998) Augmentation of lithiums
behavioral effect by inositol uptake inhibitors. J. Neural Transm. 105: 31-38.
72. Eliasson C., Sahlgren C., Berthold C.H., Stakeberg J., Celis J.E.,Betsholtz C., Eriksson J.E.,
Pekny M. (1999) Intermediate filament protein partnership in astrocytes. J. Biol. Chem. 274:
23996-24006.
73. Elyaman W., Yardin C., Hugon J. Involvement of glycogen synthase kinase-3 and tau
phosphorylation in neuronal Golgi disassembly, J. of Neurochemistry, 81, 870-880, 2002;
74. Eng L.F., Ghirnikar R.S. -GFAP and Astrogliosis, Brain Pathology, Vol.4, 229-237, 1994;
75. Eng L.F., Ghrinkar R.S., Lee Z.L. (2000) Glial fibrilllary acidic protein: GFAP- thirty one years .
Neurochemical Research 25, 1439-1451;
76. Eng L.F., Lee Y.L. Intermediate filaments in astrocytes, NEUROGLIA, 43, 650-667, 1995;
77. Esquirol J.E.D. Des maladies mentales, Paris, 1838.
78. Ewijk, W.; Brons, N.H.; Rozing, J. Scanning electron microscopy of homing and recirculating
lymphocyte population, Cell. Immunol., 19: 245-261, 1975;
79. Falret J.P. Memoire sur la folie circulaire. Bulletin de l'Academie de Medicine, 1854.
80. Fawcett J.W., Fersht N., Housden L., Schachner M., Pesheva P. Axonal growth on astrocytes is
not inhibited by oligodendrocytes, J. of Cell Science, Vol. 103, 571-579, 1992;
81. Feinstein D.L. Potentiation of Astroglial Nitric Oxide Synthase Type-2 Expression by Lithium
Chloride, Journal of Neurochemistry, Vol. 71, Nr.2, 883-886, 1998;
82. Ferkey D.M., Kimelman D. GSK-3: New Thoughts on an Old Enzyme, Developmental
Biology, Vol. 225, 471-479, 2000;
83. Fischer G., Kettenmann H. Cultured Astrocytes Form a Syncytium after Maturation,
Experimental Cell Research, Vol. 159, 273-279, 1985;
84. Flanagan L.A,., Rebaza L.M., Derzic S., Schwartz P.H., Monuki E.S. Regulation of Human
Precursor Cells by Laminin and Integrins, Journal of Neuroscience Research, Vol. 83, 845-856,
2006;
85. Flgel U., Niendorf T., Serkowa N., Brand A., Henke J., Leibfritz D. Changes in Organic
Solutes, Volume, Energy State, and Metabolism Associated with Osmotic Stress in a Glial Cell
Line: A Multinuclear NMR Study, Neurochemical R., Vol. 20, Nr.7, 793-802, 1995;
86. Forsyth R.J. Astrocytes and the Delivery of Glucose from Plasma to Neurons, Neurochem. Int.,
Vol. 28, Nr.3, 231-241, 1996;
132

87. Frederksen C.M., Clausen J. The Effects of Oxidative Stress in In Vitro Cultured Astroglial
Cells, ATLA 27, 351-357, 1999;
88. Friede R.L. The Enzymatic Response of Astrocytes to Various Ions In Vitro, The Journal of
Cell Biology, Vol.20, 5-15, 1964;
89. Gallicchio V.S. Lithium Enhanced Granulopoiesis and Megakaryocytopoiesis In Vitro:
Potentiation with Agents that Accelerate Sodium Transport, LITHIUM, vol.1, 93-100, 1990;
90. Garcia-Perez J., Avila J., Diaz-Nido J. Lithium Induces Morphological Differentiation of
Mouse Neuroblastoma Cells, Journal of Neuroscience Research, Vol. 57, 261-270, 1999;
91. Giulian D., Vaca K., Corpuz M., - Brain Glia Release Factors with Opposing Actions upon
Neuronal Survival, The Journal of neuroscince, Vol. 13(1), 29-37, 1993;
92. Gomes F.C.A., Paulin D., Neto V.M. (1999) Glial fibrillary acidic protein (GFAP): Modulation
by growth factors and its implication in astrocytedifferentiation. Brazilian Journal of Medical
and Biological Res. 32: 619-631.
93. Gorgos C. (1985) Vademecum n psihiatrie. Ed.Medical. Bucureti: 561-565.
94. Gottardi C.J., Gumbiner B.M. Distinct molecular forms of -catenin are targeted to adhesive or
transcriptional complexes, The J. of Cell Biology, Vol.167,2, 339-349, 2004;
95. Gould T.D., Manji H.K. In Vivo Evidence in the Brain for Lithium Inhibition of Glycogen
Synthase Kinase-3, Neuropsychopharmacology, Vol. 29, 32-38, 2004;
96. Grafe P., Reddy M.M. (1983) Effects of lithium on electrical activity and potassium ion
distribution in the vertebrate central nervous system. Brain Res. 279: 65-76.
97. Grunze H., Kasper S., Goodwin G., Bowden C., Baldwin D., Licht R., Vieta E., Moller H-J.,
WFSBP TASK FORCE ON Treatment Guidelines for BD World Federation of Societies of
Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of BD, Part I: Treatment of
Bipolar Depression, World J. Biol. Psychiatry, 3, 115-124, 2002;
98. Gu C., Casaccia-Bonnefil P., Srinivasan A., Chao M.V. Oligodendrocyte Apoptosis Mediated
by Caspase Activation, The Journal of Neuroscience, 19(8), 3043-3049, 1999;
99. Hansson E., Rnnbck L. (1995) Astrocytes in glutamate neurotransmission. FASEB Journal 9:
343-350.
100. Hardy R., Raynolds R. (1991) Proliferation and differentiation potential of rat forbrain
oligodendroglial progenitors both in vitro and in vivo. Dev. 111: 1061-1081.
101. Harwood A.J. Lithium and bipolar mood disorder: the inositol-depletion hypothesis revisited,
Molecular Psychiatry, Vol.10, 117-126, 2005;
102. Hulic I. (1997) Fiziologia sistemului nervos. In: Fiziologia uman, IIed. Ed.Medical.
Bucureti: 1011-1029.
103. Hulic, I.- Fiziologie uman, Ediia a doua, Editura Medical, Bucureti, 2000;
104. Healy D. The Latest Mania: Selling Bipolar Disorder, Plos Medicine, Vol.3, nr.4, 0441-0444,
2006;
105. Hedgepeth C.M., Conrad L.J., Zhang J., Huang H.C., Lee V.M., Klein P.S. (1997) Activation of
the Wnt signaling pathway a molecular mechanism for lithium action. Developmental Biology
185, 82-91;
106. Hefco V. P.- Fiziologia animalelor i a omului, Editura Did. i Ped., Bucureti, 1997;
107. Henderson J.C., Wolf C.R. (1992) Immunodetection of proteins by Western blotting. In Methods
in molecular biology, vol.10: Immunochemicals protocols. Ed. by Manson M., The Humana
Press, Inc., Totowa, NY: 221-233.
108. Henn F., Vollmayr B., Sartorius A. Mechanisms of depression: the role of neurogenesis, Drug
Discovery Today: disease Mechanisms, Vol.1, Nr.4, 407-411, 2004;
109. Hertz L., Dringen R., Schousboe A., Rominson R.S. (1999) Astrocytes: Glutamate producers for
neurons. J. Neurosci. Res. 57: 417-428.
133
110. Hetman M., Cavanaugh J.E., Kimelman D., Xia Z. Role of Glycogen Synthase Kinase - 3 in
Neuronal Apoptosis Induced by Trophic Withdrawal, The Journal of Neuroscience, Vol. 20(7),
2567-2574, 2000;
111. Hongisto V., Smeds N., Brecht S., Herdegen T., Courtney M.J., Coffey E.T. - Lithium Blocks the
c-Jun Stress Response and Protects Neurons via Its Action on Glycogen Synthase Kinase 3,
Molecular and Cellular Biology, Vol.23, Nr.17, 6027-6037, 2003;
112. Hoslie E., Hoslie L. (1993) Receptors for neurotransmitters on astrocytes in the mammalian
central nervous system. Progres in neurobiology 40: 477-506.
113. Htain W.W., Leong S.K., Ling E.A. (1995) A qualitative and quantitative study of the glial cells
in normal and athimic mice. Glia 15: 11-21.
114. Ikonomov O.C., Manji H.K. Molecular Mechanisms Underlying Mood Stabilization in Manic-
Depressive Illness: The Phenotype Challenge, American Journal of Psychiatry, Vol. 156, 1506-
1514, 1999;
115. Iordchescu D., Dumitru I.F. (1980) Biochimie practic. Bucureti: 98-99.
116. Israil, Anca Mihaela - Biologie molecular: prezent i perspective, Editura Humanitas, Bucureti,
2000;
117. Jakobsen S.N., Wilborg O. (1998) Selective effects of long-term lithium and carbamazepine
administration on G-protein subunit expression on rat brain. Brain Res. 780: 46-55.
118. Jellinger K.A. Cell death mechanisms in neurodegeneration, Journal of Cell and Molecular
Medicine, Vol.5., Nr.1, 1-17, 2001;
119. Jope R.S. Anti-bipolar therapy: mechanism of action of lithium, Molecular Psychiatry, Vol. 4,
117-128, 1999;
120. Jope R.S. (1999) A bimodal model of the mechanism of action of lithium. Mol. Psychiatry 4: 21-
25.
121. Jos Alberto Del Porto, Bipolar disorder: evolution of the concept and current controversies,
REV. BRAS. PSIQUIATR, Vol. 26, 7-11, 2004;
122. Kahn D.A., Ross R., Printz D.J., Sachs G.S. Treatment of Bipolar Disorder: A Guide for
Patients and Families, A postgraduate medicine special report, 2000;
123. Kaplan I.H., Sadock I.B., Grebb A.I. Synopsis of Psychiatry, Williams and Wilkins, Baltmore,
8th Edition 1996.
124. Karp G. (1984) Cell biology, IInd ed., McGraw Hill Book Comp: 777-810.
125. Keck P.E. The management of acute mania, BMJ., Vol. 327, 1002-1003, 2003;
126. Kelleher J.A., Chan P.H., Chan T.Y.Y., Gregory G.A. - Energy Metabolism in Hypoxic
Astrocytes: Protective Mechanism of Fructose-1,6-Bisphosphate, Neurochemical Research,
Vol.20, Nr.7, 785-792, 1995;
127. Kimelberg H.K. Current Methods and Approaches to Studying Astrocytes: A forum Position
Paper, NeuroToxicology, Vol. 20(5), 703-712, 1999;
128. Kimelberg H.K. (1983) Primary astrocyte cultures A key to astrocyte function. Cell. Mol.
Neurobiol. 3: 1-16.
129. Klein P.S., Melton D.A. (1996) A molecular mechanism for the effect of lithium on
development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 8455-8459;
130. Klerman G.L. The spectrum of mania. Compr. Psychiatry, 1981.
131. Knapp P.E., The Cell Cycle of Glial Cells Grown In Vitro: An Immunocytochemical Method of
Analysis, The Journal of Histochemistry and Cytochemistry, Vol.40, Nr.9, 1992;
132. Kornyei Z., Czirok A., Vicsek T., Madarasz E. Proliferative and Migratory Responses of
Astrocytes to In Vitro Injury, Journal of Neuroscience Research, Vol. 61, 421-429, 2000;
133. Korr H., Siewert E., Strier U., Bertram C., Sensenbrenner M. Characterization of astroglial cell
proliferation in vitro and in vivo, Acta histochemica, 245-250, 1992;
134

134. Koyama Y., Goldman E.J. (1999) Formation of GFAP cytoplasmic inclusions in astrocytes and
their disaggregation by B-crystallin. Amer. J. Pathol. 154: 1563-1572.
135. Kraepelin E. Manic-depressive Insanity and Paranoia. Livingstone, Edinburg, 1921.
136. Laemmli U.K. (1979) Cleavage and structural proteins duting the assemby of the head of
bacteriophage T
4
. Nature 227: 680-682.
137. Lakin-Thomas P.L. Evidence against a direct role for inositol phosphate metabolism in the
circadian oscillator and the blue-light signal transduction pathway in Neurospora crassa,
Biochemical Journal, Vol. 292, p813-818, 1993;
138. Lee J.C., Mayer-Proschel M., Rao M.S. Gliogenesis in the Central Nervous System, GLIA,
Vol. 30, 105-121, 2000;
139. Lenox R.H. and Watson D.G (1994) Lithium and the Brain: A Psychopharmacological Strategy
to a molecular basis for manic depressive illness, Clin. Chem.40/2, 309-314
140. Lenox R.H., Frazer A., Mechanism of Action of Antidepressants and Mood Stabilizers,
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, Edited by Kenneth L.Davis et all,
American College of Neuropsychopharmacology, Chapter 79, 1139-1163, 2002;
141. Lenox R.H., Gould T.D., Manji H.K. Endophenotypes in Bipolar Disorder, American Journal
of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics), Vol. 114, 391-406, 2002;
142. Lenox R.H., Hahn C.G. (2000) Overview of the mechanism of action of lithium in the brain:
Fifty-year update. J. Clin. Psichiatry 61, 5-15;
143. Lenox R.H., McNamara R.K. Papke R.L. Manji H.K. (1998) Neurobiology of lithium: An
update. J.Clin. Psychiatry 59, 37-47;
144. Lenox R.H., Wang L. Molecular basis of lithium action: integration of lithium-responsive
signaling and gene expression networks, Molecular Psychiatry, Vol. 8, 135-144, 2003;
145. Leonhard K. The Classification of Endogenous Psychoses. Irvington, New York, 1979.
146. Levinson D.F., Umapathy C., Musthaq M. Treatment of Schizoaffective Disorder and
Schizophrenia with Mood Symptoms, Am. J. of Psychiatry, Vol. 156(8), 1138-1148, 1999;
147. Li V., Kelly K., Schrot R., Langan T.J. Cell cycle kinetics and commitment in newborn, adult,
and tumoral astrocytes, Developmental Brain Research, Vol. 96, 138-147, 1996;
148. Liesi P., Dahl D., Vaheri A. Laminin is Produced by Early Rat Astrocytes in Primary Culture,
The Journal of Cell Biology, Vol. 96, 920-924, 1983;
149. Lodish, Harvey & colab. Molecular cell biology, Third Edition, Scientific American Books Inc.,
New York, 1995;
150. Longo K.A., Kennel J.A., Ochocinska M.J., Ross S.E., Wright W.S., MacDougald O.A. Wnt
Signaling Protects 3T3-L1 Preadipocytes from Apoptosis through Induction of Insulin-like
Growth Factors, The Journal of Biological Chem., Vol. 277, Nr.41, 38239-38244, 2002;
151. LoPachin M.R.Jr., Aschner M. (1993) Glial-neuronal interaction: Relevance to neurotoxic
mechanisms. Toxicology and applied pharmacology.118: 141-158.
152. Lubrich B., van Calker D., Peschka-Suss R. Inhibition of inositol uptake in astrocytes by
antisens oligonucleotides delivered by pH-sensitive liposomes, Eur. J. Biochem., Vol. 267, 2432-
2438, 2000;
153. Luider T.M., Kros J.M., Sillevis Smith P.A.E., van den Bent M.J., Vecht C.J. (1999) Glial
fibrillary acidic protein and its fragments discriminate astrocytoma from oligodendroglioma.
Electrophoresis 20: 1087-1091.
154. Luskin M.B., Parnavelas J.G., Barfield J.A. (1993) Neurons, astrocytes and oligodendrocytes of
the rat cerebral cortex originate from separate progenitor cells: An ultrastructural analysis of
clonally related cells. J. Neurosci. 13: 1730-1750.
155. Madrenas, Joakin; Schwartz, Ronald H.; Germain, Ronald N. Interleukin 2 production, not the
pattern of early T-cell antigen receptor- dependent tyrosine phosphorylation, controls anergy
135
induction by both agonists and partial agonists; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, p:9736-
9741, 1996;
156. Maj M., Pirozzi R., Magliano L., Bartoli L. (1998) Long-term outcome of lithium prophylaxis
in bipolar disorder: A 5-Year prospective study of 402 patients at a Lithium Clinic. Am J.
Psychyatry 155/1, 30-35
157. Manji H.C., Potter W.Z., Lenox R.H. (1995) Signal transduction pathways. Molecular targets for
lithiums actions. Arch. Gen. Psychiat. 52: 531-543.
158. Manji H.K., Drevets W.C., Charney D.S. The cellular neurobiology of depression, Nature
Medicine, Vol.7, Nr.5, 541-547, 2001;
159. Manji H.K., Moore G.J., Chen G. Bipolar disorder: leads from the molecular and cellular
mechanisms of action of mood stabilisers, British Journal of Psychiatry, 178, 107-119, 2001;
160. Manji H.K., Moore G.J., Chen G. Lithium Up-Regulates the Cytoprotective Protein Bcl-2 in
the CNS In Vivo: A role for Neurotrophic and Neuroprotective Effects in Manic Depressive
Illness, Journal of Clinical Psychiatry, Vol.61, 82-95, 2000;
161. Manji H.K., Quiroz J.A., Payne J.L., Singh J., Lopes B.P., Viegas J.S., Zarate C.A. The
underlying neurobiology of bipolar disorder, World Psych., Vol. 2, Nr.3, 136-146, 2003;
162. Mao C.D., Hoang P., DiCorleto P.E. Lithium Inhibits Cell Cycle Progression and Induces
Stabilization of p53 in Bovine Aortic Endothelial Cells, The Journal of Biological Chemistry;
Vol.276, nr.28, 26180-26188, 2001;
163. Markowitz G.S., Radhakrishhnan J., Kambham N., Valeri A.M., Hines W.H., DAgati D.V.
(2000) Lithium neurotoxicity: a progressive combined glomerular and tubulointerstitial
nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 11, 1439-1448;
164. Marneros A., Angst J. Bipolar Disorders: 100Years after Manic Depressive Insanity Kluwer,
Dordrecht, 2000.
165. Masemola A. M., Becker R.W., Tyobeka E.M. The effects of lithium on the growth and
phorbol ester (TPA) induced differentiation of two HL-60 sublines. Pag.727-732,1991
166. Massot O., Rousselle J-C., Fillion M-P., Januel D., Plantefol M., Fillon G. 5HT1B Receptors:
A Novel Target for Lithium, Possible Involvement in Mood Disorders,
Neuropsychopharmacology, Vol.21, nr.4, 530-541, 1999;
167. Matthopoulos D.P., Tzaphlidou M., Leontiou I. (1995) Morphological alterations caused by
lithium in various cell lines. Cell Biol. InteARNt. 19: 499-506.
168. Mattson M.P., Bruce A.J., Blanc E.M.- Elusive roles for astrocytes in neurodegenerative
disorders, Neurobiology of Aging, Vol. 17, Nr.3, 485-487, 1996;
169. May M., Akiskal H.S., Lopez-Ibor J.J., Sartorius N. Bipolar Disorder WPA Series Evidence and
Experience in Psychiatry, vol. 5, John Wiley and Sons Ltd, 2002.
170. McCarthy K., DeVellis J. (1980) Preparation of separate astroglial and oligodendroglial cell
cultures from rat cerebral tissue. J Cell Biol.85: 890-902.
171. McEwen B.S., Oli J.P. Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of
a unuque antidepressant:tianeptine, Molecular Psychiatry, Vol.10, 525-537, 2005;
172. McGarth B.M. Towards a Comprehensive Understanding of Bipolar Disorder: In Vivo MRS
Investigation of the Phosphatidilinositol Cycle, MJM, Vol.8, 40-49, 2004;
173. Mead C., Pentreath V.W. (1998) Evaluation of toxicity indicators in rat primary astrocytes, C
6

glioma and human 1321N1 astrocytoma cells: Can gliotoxicity be distinguished from cytotoxicity
? Arch Toxicol 72: 372-380.
174. Meltzer E., Steinlauf S. The clinical manifestations of Lithium intoxication, IMAJ, Vol.4, 265-
267, 2002;
175. Messiha F.S. (1993) Maternally mediated developmental lithium toxicity in the mouse. Gen.
Pharmac. 24, 9-15;
136

176. Michelon L., Vallada H. Genetics of bipolar disorder, Rev Bras. Psiq., Vol. 26 (III), 2004;
177. Miller R.H., Ono K. (1998) Morphological analysis of the early stages of oligodendrocytes
development in the vertebrate central nervous system. Microsc. Res. Tech. 41: 441-453.
178. Minami Y., Horikawa K., Akiyama M., Shibata S. Restricted feeding induces daily expression
of clock genes and Pai-1 mRNA in the heart of Clock mutant mice, FEBS Letters, Vol.526, 115-
118, 2002;
179. Mitchell P.B., Malhi G.S., Ball J.R. Major advances in bipolar disorder, MJA, Vol.181, Nr.4,
207-210, 2004;
180. Mitchell P.B., Slade T., Andrews G. Twelve-month prevalence and disability of DSM-IV
bipolar disorder in an Australian general population survey, Psychological Medicine, Vol.34,
777-785, 2004;
181. Monks P.J, Thompson J.M., Bullmore E.T., Suckling J., Brammer M.J., Williams S.C.R.,
Simmons A., Giles N., Lloyd J., Harrison C.L., Seal M., Murray R.M., Ferrier I.N., Young A.H.,
Curtis V.A. A functional MRI study of working memory task in euthymic bipolar disorder:
evidence for task-specific dysfunction, Bipolar Disorder, Vol.6, 550-564, Blackwell Munksgaard,
2004;
182. Montgomery D.L. (1994) Astrocytes: Form, functions and roles in disease. Vet Pathol. 31: 145-
167.
183. Mora A., Gonzalez-Polo R.A., Fuentes J.M., Soler G., Centeno F. Different mechanisms of
protection against apoptosis by valproate and Li
+
, Eur. J. Biochem., 266, 886-891, 1999;
184. Munsch T., Deitmer J.W. Sodium-bicarbonate cotransport current in identified leech glial cells,
Journal of Physiology, Vol.474.1, 43-53, 1994;
185. Murphy S. Production of Nitric Oxide by Glial Cells: Regulation and Potential Roles in the
CNS, GLIA, Vol.29, 1-14, 2000;
186. Nagaraja T.N, Brookes N.- Glutamine Transport in Mouse Cerebral Astrocytes, J.of
Neurochemistry, 66, 1665-1674, 1996;
187. Nonaka S., Hough C., Chuang D.M. (1998) Chronic lithium treatment robustly protect neurons in
the central nervous system against excitotoxicity by inhibiting N-methyl-D-aspartate receptor-
mediated calcium influx. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 2642-2647.
188. Oakley p.W., Dawson A.H., White I.M. (2000) Lithium: Thyroid effects and altered renal
handling. Clinical Toxicology 38, 333-337;
189. Olinic A., Toader R.M., Murean V.D., Mrgineanu M., Neagoe A., Coca M. Murean. (1992)
Curs de histologie, vol.I. Litografia UMF Cluj-Napoca.
190. Ormerod G.M. (1992) Enzyme-antienzyme method for immunohistochemistry. In: Methods in
molecular biology, vol.10: Immunochemical protocols. Ed. by Manson M., The Humana Press,
Inc. Totowa, NY: 117-125.
191. Ouznadij H., Wiscocq J.C., Martini F., Thellier M. (1999) Lithium accumulation in the blood
plasma of Li-treated pregnant mice. Lithium 50 years: recent advences in biology and medicine,
5-11;
192. Pass D. And Freeth G. (1993) The rat. ANZCCART News, Vol6/4, 1-4
193. Pekny M., Johansson C.B., Eliasson C., Stakeberg J., Walln A., Perlmann T., Lendahl U.,
Betsholtz C., Berthold C., Friesen J Abnormal Reaction to CNS Injury in Mice Lacking GFAP
and Vimentin, The Journal of Cell Biology, Vol. 145, Nr.3, 503-514, 1999;
194. Perris C. A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar recurrent depresive psychoses. Acta
psychiat. scand., 1966, Suppl. 194.
195. Pesce A.J. (1989) Lactat dehydrogenase. In: Clinical chemistry. Ed. by Kaplan L.A.,Pesce A.J.
The C.V.Mosby Comp.: 924-928.
137
196. Phiel C.J., Klein P. (2001) Molecular targets of lithium action. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol.
41, 789-813;
197. Phiel C.J., Wilson C.A., Lee V. M.-Y., Klein P.S. GSK-3 regulates production of Alzheimers
disease amyloid- peptides, Nature, Vol.423, 435-439, 2003;
198. Picchini A.M., Manji H.K., Gould T.D. GSK-3 and neurotrophic signaling: novel targets
underlying the pathophysiology and treatment of mood disorders, Elsevier Drug Discovery,
Vol.1, nr.4, 419-428, 2004;
199. Pinkas-Kramarski R., Eilam R., Spiegler O., Lavi S., Liu N., Chang D., Wen D., Schwartz M.,
Yarden Y. (1994) Brain neurons and glial cells express Neu differetiation factor/ heregulin: A
survival factor for astrocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 21: 9387-9391.
200. Plenge P.(1982 Animal models and lithium treatment. Lithium: Inorganic Pharmacology and
Psychiatric Use, Edited by Nicholas J. Birch, IRL Press Lim. Oxford, England, 317-318
201. Popescu O. (1990) Electroforeza proteinelor n geluri de poliacrilamid. Ed. Tehnic.
202. Prieto M., Alonso G. (1999) Differential sensitivity of cultured tanycytes and astrocytes to
hydrogen peroxide toxicity. Exp. Neurol. 155: 118-127.
203. Prosser R.A., Edgar D.M., Heller H.C., Miller J.D. (1994) A possible glial role in the mammalian
circadian clock. Brain Res. 643: 296-301.
204. Quiroz J.A., Singh J., Gould T.D., Denicoff K.D., Zarate C.A, Manji H.K. Emerging
experimental therapeutics for bipolar disorder: clues from the molecularpathophysiology,
Molecular Psychiatry, Vol.9, 756-776, 2004;
205. Ramakrishnan S.N., Muscat G.E.O. The orphan Rev-erb nuclear receptors: a link between
metabolism, circadian rhythm and inflammation, NRS, Vol.4., 1-5, 2006;
206. Reiche, F.V.; Silva, F.L.V; Kaminami, M.S. Immune and normal activity in adults suffering
from depression, Brazilian JouARNl of Medical and Biological Research, 35:581-587, 2002;
207. Reiser G., Duhm J. (1982) Pathways for transport of lithium ions in neuroblastoma x glioma
hybrid cells at therapeutic concentrations of Li. Brain Res. 252: 247-258.
208. Ren-Wu Chen and De-Maw Chuang, Long Term Lithium Treatment Suppresses p53 and Bax
Expression but Increases Bcl-2 Expression, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 274, Nr.
10, 6039-6042, 1999;
209. Rice A.M., Sartorelli A.C. Inhibition of 20S and 26S Proteosome Activity by Lithium Chloride,
The Journal of Biological Chemistry, Vol. 276, Nr.46, 42722-42727, 2001;
210. Richardson A., Hao C., Federoff S. (1993) Microglia progenitor cells: A subpopulation in
cultures of mouse neopallial astroglia. Glia 7: 25-33.
211. Rintala J., Seemann R., Chandrasekaran K., Rosenberger A.T., Chang L., Contreras A.M.,
Rapoport S.I., Chang C.J.M. (1999) 85kDa cytosolic phospholipase A2 is a target for chronic
lithium in rat brain. NeuroReport 10: 3887-3890.
212. Russo T., Mogavero A.R., Ammerdola R. (1993) Immortalization of a cell line showing some
characteristics of the oligodendrocyte phenotype. Neurosci Lett. 159: 159-162.
213. Rutka J.T., Ackerley C., Hubbard S.L., Tilup A., Dirks P.B.,Jung S., Ivanchuk S., Kurimoto M.,
Tsugu A., Becker L.E. (1998) Characterization of glial filaments-cytoskeletal interactions in
human astrocytomas: An immunoultrastructural analysis. Eur. J. Cell. Biol. 76: 279-287.
214. Rutka J.T., Murakami M., Dirks P.B., Hubbard S.L., Becker L.E.,Fukuyama K., Jung S., Tsugu
A., Matsuzawa K. (1997) Role of glial filaments in cell and tumors of glial origin : A review.
J.Neurosurg. 87: 420-430.
215. Ryves J., Harwood A.J.Lithium Inhibits GSK-3 by Competition for Mg, BBRC, 280, 2001;
216. Salinovich O., Montelaro R.C. (1986) Reversible staining and peptide mapping of proteins
transferred to nitrocelulose after separation by sodium dodecyl sulfate- poliacrilamide gel
electrophoresis. Anal. Biochem.156: 341-347.
138

217. Schimmer B.P. (1971) Effects of catecholamines and monovalent cationson adenilate cyclase
activity in cultured glial tumor cells. Biochem. Biophys. Acta 252: 567-573.
218. Schimmer B.P. (1973) Influence of lithium on epinephrine stimulated adenylate cyclase activity
in cultured glial tumor cells. Biochem. Biophys. Acta 327: 186-192.
219. Schnitzer J., Franke W.W., Schachner M., Immunocytochemical Demonstration of Vimentin in
Astrocytes and Ependymal Cells of Developing and Adult Mouse Nervous System, The Journal
of Cell Biology, Vol. 90, 435-447, 1981;
220. Schou M. (1998) Treating recurrent affective disorders during and after pregnancy. Drug safty
18, 143-152;
221. Schou M. (2001) Lithium treatment at 52 Journal of affective disorders 67, 21-32
222. Schrauzer G.N. Lithium: Occurrence, Dietary Intakes, Nutritional Essentiality, Journal of
American College of Nutrition, Vol.21, Nr.1, 14-21, 2002;
223. Seres-Sturm L. (1993) Neuroanatomie. Ed.Didactic i Pedagogic Bucureti.
224. Sharp, J.A; Burwell, R.G. Interaction (peripolesis) of macrophages and lymphocytes after
skin homografting or challenge with soluble antigens, Nature, 188:474, 1960;
225. Shears S.B. (1988) Lithium and inositol lipid turnover. In: Lithium: Inorganic pharmacology and
psychiatric use. Ed.by Birch N.J. IRL Press Ltd: 201-205.
226. Sheffield J.B., Graff D., Li H.P. (1987) A solidphase method for the quantitation of protein in
the presence of sodium dodecyl sulfate and other interfering substances. Anal. Biochem. 166: 49-
54.
227. Siegel, R. The morphology of the thymus and their relation to leukemia. In: Good RA, ed. The
thymus in immunobiology. New York: Harper & Row, 1964;
228. Silva G.A., Feeney C., Milles L.R., Theriault E. A novel and rapid method for culturing pure
rat spinal cord astrocytes on untreated glass, J. of Neuroscience Meth., 80, 1998;
229. Singh T.D., Shanker R. (1998) Lithium regulation of protein phosphorylation in rat cerebral
cortex slices in vitro. Biochem. Mol. Biol. InteARNt. 44: 497-505.
230. Skoff R.P., Knapp P.E. (1991) Division of astroblasts and oligodendroblasts in postnatal rodent
brain: Evidence for separate astrocyte and oligodendrocyte lineages. Glia 4: 165-174.
231. Snyder Jessica Linard Oscillator Modeling of Bipolar Disorder, 2003;
232. Stncioiu, Nicolae - Fiziologia animal, Editura Coral Sanivet, Bucureti, 1999;
233. Stein, Wilfred D. - Canale, transportori i pompe, o introducere n transportul membranar,
Editura Universitii bucureti, 1997;
234. Strunecka A., Patocka J., Sarek M. How does lithium mediate its therapeutic effects?, Journal
of Applied Medicine, Vol.3, 25-35, 2005;
235. Subhash M.N., Vinod K.Y., Srinivas B.N. Differential effect of lithium on 5-HT
1
receptor-
linked system in regions of rat brain, Neurochem. Int., Elsevier, vol.35, 337-343, 1999;
236. Sun X., Young L.T., Wang J.F., Grof P., Turecki G., Rouleau G.A., Alda M. Identification of
Lithium-Regulated Genes in Cultured Lymphoblasts of Lithium Responsive Subjects with
Bipolar Disorder, Neuropsychopharmacology, Vol.29, 799-804, 2004;
237. Symonds LL and Jeste DV: Late-onset schizophrenia. In: Late-Onset Mental Disorders A.
Marneros (ed.), American Psychiatric, Press Washington D.C. 83-97, 1999.
238. Tiffany-Castiglioni E. (1993) Cell culture models for lead toxicity in neuronal and glial cells.
Neurotoxicology 14: 513-536.
239. Tiffany-Castiglioni E. (1998) Astroglia in metal metabolism and toxicity: Commentary on forum
position paper. Neurotoxicology 19: 19-22.
240. Timmer R.T., Sands J.M. (1999) Lithium intoxication, J. Am. Soc. Nephrol 10, 666-674;
241. Timson J. Price D.J. (1971) Lithium and mitosis, The Lancet 93;
139
242. Toback F.G. (1980) Induction of growth in kidney epithelial cells in culture by Na
+
. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 77: 6654-6656 .
243. Tondo L., Baldessarini R.J., Hennen J. Lithium and Suicide Risk in Bipolar D., AFSP, 2005;
244. Towbin H., Staehelin T., Gordon J. (1979) Electrophoretic transfer of proteins from
polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: Procedure and some applications. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 76: 4350-4354.
245. Tzaphlidou M. Role of the collagen fibrile positive staining pattern in determining lithium side
effects on collagen, Lithium-50 Years, 75-80, 1999;
246. Uluitu M. (1991) The action of lithium, water and serotonin in blood. In: Lithium Therapy
Monographs vol.4. Ed. by Johnson F.N., Lancaster: 121-145.
247. Unger J.W. Glial reaction in aging and Alzheimers disease. Microsc.Res.T. 43: 24-28, 1998
248. Van Noorden S- Tissue preparation and immunostaining for light microscopy. In: Immuno-
cytochemistry. Ed.by Polack J.M., Van Noorden S. Wright and Sons Ltd.26-53 . 1986
249. Vincent V.A.M., Tilders F.J.H., Van Dam A.M. (1998) Production, regulation and role of nitric
oxide in glial cells. Mediators of Inflammation 7: 239-255.
250. Von Visger J.R., Yeon D.S., Markelonis G. Differentiation and maturation of astrocytes derived
from neuroepithelial progenitor cells in culture. Exp Neurol. 128: 34-40, 1994
251. Wang L., Liu X., Lenox R.H.- Transcriptional down-regulation of MARCKS gene expression in
immortalized hippocampal cells by lithium, J. of Neurochem., 79, 2001;
252. Weidinger G., Moon R.T. When Wnts antagonize Wnts, The J.of Cell Biology, 162, 2003;
253. Williams K., Amit Bar-Or M.S., Elling Ulvestad B.S., Olivier A, Antel J.P.,Yong V.W. (1992)
Biology of adult human microglia in culture: Comparisons with peripheral blood monocytes and
astrocytes. J. Neuropath. Exp. Neurol. 51: 538-549.
254. Williams R., Ryves W.J., Dalton E.C., Eickholt B., Shaltiel G., Harwood A.J. A molecular cell
biology of lithium, Bichemical Society, 799-802, 2004;
255. Williams R.S.B., Harwood A.J.-Lithium therapy and signal transduction, TiPS, 21, 2000;
256. Worley P.F, Heller W.A., Snyder S.H., Baraban J.M. Lithium Blocks a Phosphoinositide-
Mediated Cholinergic Respone in Hippocampal Slices, Science, Vol 239, 1988;
257. Yuan P., Chen G., Manji H.K. Lithium Activates the c-Jun NH
2
Terminal Kinases In Vitro
and in the CNS In Vivo, Journal of Neurochemistry, Vol.73, 2299-2309, 1999;
258. Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A.S. (1992) Interaction between
oligodendrocytes and microglia: A major role for complement and tumour necrosis factor in
oligodendrocytes adherence and killing. Brain 115(part VI): 1611-1633.
259. Zamfirecu Gabriela, Meter Radu - Celulele gliale componente eseniale ale sistemului nervos,
Editura Academiei Romne, Studii i cercetri de BIOLOGIE, Seria Biologie Animal, Tomul
50, nr.1, p.65-74, Bucureti, 1998;












140


















































CONSTANTIN MUNTEANU DIANA MUNTEANU




Litiul strnete un deosebit interes tiinific pentru c, dei are o structur
att de simpl, o chimie uor de analizat i proprieti fizice bine stabilite,
pleiada de efecte asupra sistemelor biologice prin influenarea numeroaselor
procese celulare i moleculare i mecanismul su de aciune nc neelucidat
genereaz un mister pe care tiina modern ncearc s l descifreze.
Srurile de litiu i-au dovedit eficiena n tratamentul tulburrii bipolare,
formal cunoscut ca boala maniaco-depresiv. Aa cum o arat i numele,
persoanele care sufer de tulburare bipolar traverseaz schimbri afective
severe, de la fericire maxim la o depresie extrem. ntre 0.4 i 1.6 % din
populaie sufer de aceast condiie psihiatric.
Utilizarea litiului n medicin cunote un semnificativ succes n cmpul
farmacologiei inorganice i prezint un interes particular, de vreme ce litiul
este cel mai uor element solid a crui chimie este relativ simpl. Se accept
c orice ar determina litiul la nivel celular, aciunea lui are drept int procese
fundamentale din viaa celular.




Published by
Editura Balnear - http://editura.pluto.ro
Laborator Culturi Celulare - http://cell-culture.xhost.ro/
E-mail: culturi@gmail.com
B-dul Ion Mihalache, 11A, Sector 1, Bucharest, Romania
ISBN: 978-606-92826-0-1