ASPEK FARMAKOLOGI

ANTIFUNGI
Rianto Setiabudy
Departmen FarmakologiFKUI
Dipresentasikan pada Kongres Nasional IKAFI XIII,
Yogyakarta, 29 Oktober 2010
Pernyataan konflik kepentingan
Rianto Setiabudy menerima speaker fee
dari Astellas
Seluruh bahan presentasi ini disusun
sendiri oleh penulis berdasarkan literatur
yang dinilai obyektif oleh penulis
Pendahuluan
Angka kejadian infeksi jamur sistemik makin
meningkat dan 75% di antaranya disebabkan
kandidiasis (Wilson et al., 2002)
Faktor penyebab:
Populasi usia lanjut Populasi usia lanjut
Populasi pasien yang immunocompromised
Populasi penderita DM
Terapi dengan sitostatik
Terapi dengan antibiotika berspektrum luas
Transplantasi organ
Penggolongan obat untuk
infeksi jamur sistemik
1. Polien
2. Anti metabolit 2. Anti metabolit
3. Triazol
4. Ekinokandin
GOLONGAN POLIEN (1)
Prototip : Amfoterisin B (Fungizone)
Sebelum era amfoterisin B (AmB) hampir
semua infeksi fungus diseminata dan meningitis
karena kriptokokus fatal karena kriptokokus fatal
AmB berspektrum luas dan bersifat fungisidal
tapi toksik (nefrotoksik, demam, menggigil,
mual) dan hanya tersedia untuk pemberian IV
dan inhalasi
Sulit menembus sawar darah otak dan vitreous
body
GOLONGAN POLIEN (2)
Formulasi lipid: liposomal AmB (L-AMB,
Ambisome), amfoterisin B lipid kompleks (
(ABLC, Abelcet), Amfoterisin B colloidal
dispersion (ABCD, Amphotec) telah
dikembangkan untuk menurunkan dikembangkan untuk menurunkan
nefrotoksisitas AmB
Kerugian formulasi lipid: mahal
Jalur ekskresi AmB tidak diketahui pasti
AmB dulu merupakan obat lini pertama untuk
infeksi aspergilus yang invasif, namun telah
digantikan oleh vorikonazol
GOLONGAN POLIEN (2)
GOLONGAN POLIEN (3)
Walaupun nefrotoksik, kinetiknya praktis
tidak dipengaruhi fungsi ginjal tidak perlu
pengurangan dosis pada gagal ginjal
(Revankar & Graybill, 2003)
Uji klinik degnan desain RCT menunjukkan
bahwa dibandingkan dengan AmB biasa,
liposomal AmB > efektif untuk pengobatan
histoplasmosis dan efek sampingya juga >
sedikit
GOLONGAN ANTIMETABOLIT (1)
Flusitosin (Ancobon )
Dalam sel jamur diubah menjadi 5-FU
suatu analog nukleosid
Resistensi timbul cepat bila digunakan Resistensi timbul cepat bila digunakan
sebagai obat tunggal
Bioavailabilitasnya sangat baik dan
diperlukan pengurangan dosis pada gagal
ginjal
GOLONGAN ANTIMETABOLIT (2)
Tidak digunakan sebagai monoterapi
kombinasi dengan AmB atau flukonazol
(Larsen, 1994)
Penggunaannya sekarang menurun
Indikasi: Karena dapat menembus BBB dgn.
baik terapi untuk meningitis karena
kriptokokus dan kandidiasis diseminata
(dalam kombinasi dengan AmB)
Dosis: 150 mg/kgBB/hari dibagi dalam
beberapa dosis
GOLONGAN ANTIMETABOLIT (3)
Flukonazol meningkatkan kadar fenitoin,
glipizid, warfarin, rifabutin dan siklosporin
Efek toksik utama: mielospupresi,
hepatotoksisitas, keluhan saluran cerna
GOLONGAN TRIAZOL (1)
Menghambat konversi lanosterol menjadi
ergosterol akumulasi metilsterol yang
toksik
Golongan obat ini menghambat beberapa
enzym CYP450 manusia (3A4, 2C9, 2C19) enzym CYP450 manusia (3A4, 2C9, 2C19)
masalah interaksi dengan banyak obat
(statins, benzodiazepin, fenitoin, karbama-
zepin, siklosporin, dll)
Embriotoksik dan teratogenik kontra-
indikasi untuk wanita hamil dan menyusui
GOLONGAN TRIAZOL (2)
Ketokonazol (Nizoral)
Merupakan azol terkuno
Spektrum antijamur luas, kecuali terhadap
aspergilus
Absorpsinya buruk pada pH tinggi, penderita Absorpsinya buruk pada pH tinggi, penderita
aklorhidria, pemberian bersama antasid, PPI
Efek samping ; iritasi saluran cerna,
ginekomastia, libido turun, azopermia,
hepatotoksisitas
Menghambat metabolisme banyak obat lain
yang dimetabolismevia sitokrom P450
GOLONGAN TRIAZOL (3)
Flukonazol (Diflucan)
Merupakan triazol yang paling banyak
digunakan karena bioavailabilitas dan
tolerabilitasnya yang baik
Dosis tunggal sekali sehari (oral atau IV) Dosis tunggal sekali sehari (oral atau IV)
Ikatan dengan protein hanya 10%
Penetrasi ke jaringan dan CSF sangat baik
Indikasi: meningitis kr. kriptokokus,
kandidemia, kandidiasis diseminata,
kandidiasis esofagus, kandidiasis vaginal
GOLONGAN TRIAZOL (4)
Itrakonazol (Sporanox)
Membutuhkan pH rendah dan makanan
berlemak untuk mekan absorpsinya
Itrakonazol meningkatkan kadar obat 2 lain
dalam darah mis astemizol, siklosporin, dalam darah mis astemizol, siklosporin,
digoksin, lovastatin, takrolimus, terfenadin,
triazolam
Tersedia dalam bentuk oral (dulu ada IV)
Indikasi parakoksidioidomikosis, histo-
plasmosis, aspergilosis (Negroni et al, 1987;
Sharkey et al, 1990)
GOLONGAN TRIAZOL (5)
Untuk memperbaiki penyerapan itrakonazol,
dibuat suspensi oral dengan hidroksipropil -
-siklodekstrin
Itrakonazol mempunyai ikatan protein yang
tinggi sekali tinggi sekali
Efek samping : edema, hipertensi,
hipokalemia (Sharkey et al, 1991)
Indikasi :
Salvage therapy untuk aspergilosis invasif
Histoplasmosis ringan dan sedang
GOLONGAN TRIAZOL (6)
Vorikonazol (Vfend)
Tergolong triazol generasi ke-2
Spektrum luas
Kadar obat dalam serum bervariasi luas,
salah satu penyebabnya ialah polimorfisme
CYP2C19
Menghambat CYP3A4
Merupakan obat terpilih untuk aspergilosis
invasif (Herbrecht, 1977)
Efek samping: gangguan penglihatan,
hepatotokisisitas
EKINOKANDIN (1)
Derivat: kaspofungin, anidulafungin,
mikafungin
Menghambat -1,3-glucan-synthetase
Semua harus diberikan IV Semua harus diberikan IV
Bersifat fungisidal terhadap kandida tapi
fungistatik untuk aspergilus
Kelebihan: berspektrum luas terhadap
semua spesies kandida dan toksisitasnya
rendah
EKINOKANDIN (3)
Kaspofungin (Candidas)
Studi dengan desain RCT menunjukkan
bahwa obat ini dalam pemberian 14 hari
minimal sama efektif dengan AmB untuk minimal sama efektif dengan AmB untuk
terapi esofagitis kandida (Villanueva et al,
2003)
Ditoleransi lebih baik dari AmB
Efek samping: demam, flebitis, sakit kepala
EKINOKANDIN (2)
Mikafungin (Mycamine)
Bersifat fungisidal terhadap kandida dan
aspergilus
Diindikasikan untuk kandidemia, kandidiasis
diseminata, kandidiasis esofagus dan profilaksis diseminata, kandidiasis esofagus dan profilaksis
untuk pasien yang menerima transplan stem cell
Pengurangan dosis tidak diperlukan pada
insufisiensi ginjal , dan hanya diperlukan pada
gangguan fungsi hati berat
Tolerabilitas sangat baik dibandingkan dg. AmB
Menghambat lemah CYP3A4
EKINOKANDIN (4)
Anidulafungin (Ecalta)
Tidak dimetabolisme di hati , tidak
dikeluarkan melalui urin
Tidak berinteraksi dengan obat lain yang Tidak berinteraksi dengan obat lain yang
dimetabolisme oleh sitokrom P450
Tidak diperlukan pengurangan dosis pada
kasus dengan insufisiensi ginjal dan hati
(Ostrosky-Zeichner, 2004)
Efektif untuk kandidiasis sistemik
Esophagitis candida
Aspergilosis paru
Histoplasmosis
Mikosis hati
Penutup (1)
Beberapa aspek yang harus diperhatikan
dalam farmakoterapi infeksi jamur sistemik
ialah:
1. Tercapainya kadar obat di tempat infeksi 1. Tercapainya kadar obat di tempat infeksi
2. Efek samping: mielosupresi, nefrotoksik,
hepatotoksik
3. Penggunaan monoterapi atau kombinasi
4. Kemungkinan interaksi dlm. metabolisme
obat
Penutup (2)
5. Pada pasien yang immunocompromised,
farmakoterapi hanya mampu mengurangi
komplikasi akibat infeksi jamur sistemik tapi
tidak akan pernah akan dapat mengatasinya tidak akan pernah akan dapat mengatasinya
secara tuntas
Terima Kasih