Sunteți pe pagina 1din 97

- 1 -

CURSO ONLINE DE
PEDIATRA Y ENFERMEDADES RARAS

Es difcil diagnosticar una
mucopolisacaridosis?
















- 2 -
ndice:

1. Introduccin

2. Introduccin: Mucopolisacaridosis en Pediatra General
2.1 Presentacin
2.2 Clnica General
2.3 Diagnstico
2.4 Tratamiento
2.5 Seguimiento
2.6 Fenotipos especficos
2.7 Bibliografa del Cap. 2

3. Enfermedad de Hunter (MPS tipo II) en paciente con sintomatologa
ORL y respiratoria de repeticin
3.1 Presentacin del caso clnico
3.2 Diagnstico. Comentarios
3.2.1 Diagnstico clnico
3.2.2 Diagnstico bioqumico de sospecha
3.2.3 Diagnstico bioqumico de confirmacin
3.2.4 Diagnstico gentico
3.2.5 Herencia
3.2.6 Frecuencia
3.3 Tratamiento
3.3.1 Eficacia de la idursulfasa
3.4 Bibliografa del Cap. 3

4. Enfermedad de Hunter (MPS tipo II) diagnstico de la enfermedad a
propsito de un caso
4.1 Presentacin del caso clnico
4.2 Tratamiento
4.3 Discusin
4.4 Bibliografa del Cap. 4
- 3 -

5. Enfermedad de Maroteaux-Lamy (MPS tipo VI). Presentacin de un
caso grave tratado con terapia enzimtica sustitutiva
5.1 Presentacin del caso clnico
5.2 Tratamiento
5.3 Discusin
5.4 Bibliografa del Cap. 5

6. Enfermedad de Maroteaux-Lamy (MPS tipo VI) en gemelas
univitelinas
6.1 Introduccin
6.2 Presentacin y observaciones clnicas
6.2.1 Paciente n 1
6.2.2 paciente n 2
6.3 Discusin
6.4 Bibliografa del Cap. 6

7. Enfermedad de Hurler (MPS tipo I)
7.1 Presentacin del caso clnico
7.2 Discusin
7.3 Diagnstico
7.4 Tratamiento
7.5 Bibliografa del Cap. 7

8. Enfermedad de Hurler (MPS tipo I). Caso Clnico
8.1 Presentacin del caso clnico
8.2 Tratamiento
8.3 Discusin
8.4 Bibliografa del Cap. 8





- 4 -
1.- INTRODUCCIN

PUNTOS CLAVES:


Las mucopolisacaridosis son un tipo de enfermedades de depsito
lisosomal, causadas por deficiencia de las enzimas que degradan los
glucosaminoglicanos.

Los pacientes presentan fenotipo normal al nacimiento, pero con
deterioro posterior y progresivo.

Estas enfermedades son multisistmicas y el cuadro clnico es muy
diverso. Las diferentes mucopolisacaridosis pueden compartir
caractersticas comunes siendo el fenotipo ms clsico: cara tosca,
hepatoesplenomegalia, disstosis sea, afectacin neurolgica, ocular y
cardiopata.

Los glucosaminoglicanos en orina son utilizados como biomarcador de
estas patologas, encontrndose muy elevados en pacientes al debut o
sin tratar. Aunque las formas atenuadas pueden llegar a tener unos
niveles normales de glucosaminoglicanos.

El tratamiento precoz de estas patologas mejora claramente su
pronstico.








- 5 -
2.- MUCOPOLISACARIDOSIS EN PEDIATRA GENERAL
Luis Aldmiz-Echevarra MD PhD, Fernando Andrade PhD.

2.1 PRESENTACIN

Las enfermedades lisosomales son un grupo de trastornos metablicos
hereditarios caracterizados por el acmulo de sustancias de depsito en los
lisosomas debido a un trastorno en la actividad de una hidrolasa o protena
necesaria para el normal funcionamiento de los lisosomas. Muchas de ellas
forman parte de las llamadas encefalopatas heredodegenerativas, ya que
afectan predominantemente al sistema nervioso central, y su curso natural, una
vez se inician, es progresivo y, eventualmente, incapacitante o letal. Aunque
son congnitas, la sintomatologa clnica puede aparecer a distintas edades,
desde el periodo de lactante a la vida adulta, con un amplio espectro de
sntomas. El diagnstico de estas enfermedades es clave, ya que algunas son
tratables y, en muchos casos, se puede ofrecer consejo gentico a las familias.

Uno de los grupos ms importantes de enfermedades lisosomales son las
mucopolisacaridosis (MPS). A principios del siglo XX, se describieron los
primeros casos con caractersticas clnicas de mucopolisacaridosis. En 1917 el
Dr Hunter, mdico del ejrcito canadiense, public el caso de dos hermanos
varones de 8 y 10 aos de edad que resultaron padecer una MPS II. Dos aos
ms tarde la Dra Hurler de Munich, pediatra, public varios casos de lactantes
de ambos sexos que eran jorobados, oligofrnicos y con opacidad corneal,
siendo la primera descripcin de MPS I.

Las MPS son trastornos de depsito lisosomal crnicos, multisistmicos y
progresivos, causados por deficiencia de las enzimas que degradan los
mucopolisacridos o glucosaminoglicanos (GAGs). Los GAGs son productos
de la degradacin celular de los proteoglicanos, que constituyen las formas
macromoleculares de los GAGs en la matriz extracelular. Los principales
proteoglicanos degradados en los lisosomas celulares son el dermatn sulfato,
heparn sulfato, keratn sulfato y condroitn sulfato en cuyas vas catablicas
participan las enzimas cuya deficiencia da lugar a las distintas MPS
1
.
- 6 -

La aproximacin diagnstica en las MPS se basa en la sospecha clnica, los
exmenes radiolgicos y la determinacin de GAG en la orina (excepto en la
MPS IX). Actualmente se acepta la existencia de siete tipos de MPS de los
cuales tres presentan varios subtipos clnicos, y en todos ellos se conoce el
enzima deficitario en cada en enfermedad, y su gentica. (Tabla I).La
prevalencia de las MPS en conjunto se estima en 1/22500 individuos
2
.
Tabla I. Clasificacin de las MPS en funcin del enzima deficitario y el GAG
acumulado.
Tipo
N
OMIM
Regin
cromosmica
Gen Protena
GAG
acumulado
MPS I H 607014 4p16.3 IDUA -1-iduronidasa DS, HS
MPS I S 607016 4p16.3 IDUA -1-iduronidasa DS, HS
MPS I HS 607015 4p16.3 IDUA -1-iduronidasa DS, HS
MPS II 607016 Xq28 IDS
Iduronato-2-
sulfatasa
DS, HS
MPS III-A 252900 17q25.3 SGSH
Heparn sulfato-
sulfatasa
HS
MPS III-B 252920 17q21 NAGLU
N-acetil-
glucosaminidasa
HS
MPS III-C 252930 8p11.1 HGSNAT
Ac-CoA:-
glucosaminidasa
N-acetiltransferasa
HS
MPS III-D 252940 12q4 GNS
N-acetil-
glucosamina 6-
sulfatasa
HS
MPS IV-A 253000 16q24.3 GALNS
Galactosamina-6-
sulfato-sulfatasa
KS, C6S
MPS IV-B 253010 3p21.33 GLBI -galactosidasa KS
MPS VI 253200 5q11-13 ARSB Arilsulfatasa B DS
MPS VII 253220 7q21.11 GUSB -glucuronidasa
DS, HS,
C46S
MPS IX 601492 3p21.3-p21.2 HYAL1 Hialuronidasa I Hialuronano
DS: dermatn sulfato; HS: heparn sulfato; KS: keratn sulfato; C6S: condroitn 6-
sulfato; C46S: condroitn 4,6-sulfato.
- 7 -
2.2 CLNICA GENERAL

Una degeneracin crnica y progresiva sin exacerbaciones ni remisiones es la
caracterstica principal de la clnica de las MPS, que son enfermedades difciles
de detectar en el recin nacido, salvo que existan antecedentes familiares.

Los nios afectados son generalmente normales al nacer y la enfermedad se
diagnostica cuando el fenotipo progresa con el tiempo. Las manifestaciones
clnicas suelen ser multisistmicas (Tabla II), con afectacin del sistema
nervioso central (deficiencia mental, sndrome del tnel carpiano, trastorno del
aprendizaje), sistema esqueltico (baja talla, disostosis mltiple),
cardiovascular (miocardiopata, hipertensin arterial), digestivo
(hepatoesplenomegalia, hernias inguinales umbilical), ocular (opacidad corneal,
prdida de visin) y piel (infiltracin drmica de los productos acumulados), que
provoca la tosquedad de los rasgos faciales en los individuos afectados
3
.


Tabla II. Manifestaciones clnicas generales en las diferentes MPS.

La variabilidad en la presentacin de las manifestaciones clnicas, dificulta la
sospecha clnica sobre todo en las formas atenuadas y retrasa su diagnstico

I II III IV VI VII
Rasgos faciales
++ ++ (+) (+) +
Disostosis
++ (+) (+) + + +
Organomelia
+ + (+) (+) + +
Retraso mental
++ ++ ++ +
Hidrops fetalis
+ +
Opacidad corneal
++ (+) ++ +
Afec cardiaca
+ + (+) + (+)


- 8 -

Entre las manifestaciones clnicas que son ms caractersticas en las MPS son:

-Sndrome dismrfico en forma de un fenotipo Hurler (aspecto facial tosco,
con prominencia frontal, cejas pobladas, nariz corta con raz nasal hundida y
narinas antevertidas, labios gruesos y lengua prominente) en MPS I, MPS II y
MPS VI (Figura 1).
- Dificultades de aprendizaje, trastornos de comportamiento y demencia (MPS
III).
- Displasia sea grave (MPS IV)
4
.



Figura 1. Fenotipo Hurler caracterstico de las MPS I, II y VI (forma severa y
atenuada respectivamente).




2.3 DIAGNSTICO

El primer paso para confirmar el diagnstico clnico de sospecha de una MPS
es el anlisis cuantitativo de GAGs en orina
5
, lo que no permite incluir a cada
- 9 -
paciente en los distintos subgrupos de cada enfermedad. Los test rpidos con
orina, son baratos y muy tiles como anlisis inicial, aunque finalmente son
necesarios estudios moleculares y enzimticos especficos de cada forma de
MPS, utilizando tejidos como piel (fibroblastos), o sangre (plasma o suero y
leucocitos).

Respecto a la herencia, todos los subtipos se transmiten de forma autonmica
recesiva con un riesgo de recurrencia del 25%, excepto la MPS II que se
transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X por lo que afecta
generalmente a varones, siendo las mujeres portadoras sanas
6
. Todas las
familias deberan referirse a una consulta de consejo gentico, donde se
valorarn los posibles portadores y se dar informacin sobre la posibilidad de
diagnstico prenatal.

El diagnstico prenatal es posible en todas las formas de MPS. El mtodo
aplicado a las clulas del lquido amnitico es similar al utilizado con
fibroblastos. El largo tiempo empleado para cultivar y analizar las clulas
amniticas ha movido a los investigadores a desarrollar tcnicas diagnsticas
ms rpidas. As, la cuantificacin de la actividad de la enzima iduronato-
sulfatasa en lquido amnitico sin clulas se emplea en el diagnstico prenatal
del sndrome de Hunter. El estudio de las vellosidades coriales tambin permite
el diagnstico prenatal aunque ste es ms complicado porque algunos
enzimas tienen unos niveles normales muy bajos en el corion.

Actualmente, el anlisis mutacional es fundamental para la deteccin de
portadores, ya que la naturaleza y tipo de mutacin puede a veces tener un
valor predictivo sobre el grado de afectacin del feto. A causa de la
heterogeneidad de las mutaciones en cada MPS, es necesario identificar el
alelo mutado en la familia antes de proceder a la identificacin de portadores.





- 10 -
2.4 TRATAMIENTO

Se dice que la terapia ptima es la combinacin de tratamiento especfico de la
enfermedad (instaurado lo ms rpidamente posible) y el sintomtico no
especfico.

Tratamiento especfico:

A principios de los aos 70 se iniciaron intentos teraputicos en pacientes con
MPS I y MPS II, cuyos efectos no duraban mucho. En 1981 se demostr en un
lactante de 1 ao con MPS I que el trasplante de mdula sea era una solucin
para la mejora fsica y bioqumica
7
. Desde entonces, cerca de 200 pacientes
con MPS (principalmente MPS I) se han beneficiado del trasplante alognico de
mdula sea o, ms recientemente, de clulas pluripotenciales. Los pacientes
tratados adquieren una apariencia menos tosca, las crneas se aclaran, mejora
la audicin, se incrementa la movilidad articular y las visceromegalias
desaparecen. Pero las anomalas esquelticas y oftalmolgicas persisten a
pesar del tratamiento y no hay datos concluyentes de que ste mejore la
funcin intelectual
8
.

Cabe destacar, que la edad recomendada para la prctica del trasplante es
antes de que exista afectacin grave tanto somtica como intelectual
9
. Pero
aunque el trasplante de mdula sea es el nico tratamiento efectivo
universalmente aceptado, en los ltimos aos se dispone de un tratamiento con
enzimas sustitutorias que han mostrado resultados prometedores en la MPS I,
II y VI
10
.

Adems del trasplante, el tratamiento de reemplazamiento enzimtico
sustitutorio (TES) (Laronidasa) puede ser beneficioso en todas las formas
clnicas de MPS I, y se considera de eleccin en las formas atenuadas, que no
conllevan neurodegeneracin
11
. Sin embargo, en las formas graves (MPS I H)
slo el transplante de progenitores hematopoyticos (mdula sea o clulas de
cordn umbilical) puede frenar el deterioro cognitivo. Actualmente, se estima
- 11 -
que la indicacin de transplante en MPS I H debera limitarse a nios menores
de 2 aos con cociente intelectual superior a 75
12, 13
.

La terapia enzimtica sustitutiva (Idursulfasa) ha mostrado ser eficaz en el
sndrome de Hunter, sin embargo, no atraviesa la barrera hematoenceflica y
por tanto no mejora el deterioro neurolgico progresivo de las formas
graves
14,15
. Las series publicadas de transplante de mdula sea en el
sndrome de Hunter grave han mostrado poca mejora en el funcionamiento del
sistema nervioso central, por lo que es una opinin muy extendida no realizar
transplante de progenitores hematopoyticos en estos pacientes
16
.

El transplante de mdula sea en pacientes con sndrome de Maroteaux-Lamy
resuelve las visceromegalias, estabiliza la funcin cardiopulmonar y mejora la
agudeza visual y la movilidad articular
17
, pero, en el momento actual, se
prefiere la terapia enzimtica sustitutiva (Galsulfase), que parece segura y
eficaz
18
.

Los resultados hasta el momento del transplante de mdula sea en el
sndrome de Sanfilippo (MPS III) muestran que no previene el deterioro
neurolgico
19
.

Actualmente est en fase de ensayo clnico en tratamiento especfico mediante
TES para la MPS IV. El transplante de mdula sea no est indicado, dado el
escaso impacto de este procedimiento sobre la enfermedad sea.



Tratamiento sintomtico:

La opacidad corneal es muy frecuente y puede originar discapacidad visual,
pero el trasplante de crnea no siempre ha sido curativo porque se asocian
retinopata, glaucoma o degeneracin del nervio ptico.

- 12 -
La sordera suele ser mixta y puede atribuirse a la suma de otitis de repeticin,
deformidad de los osculos y anomalas en el odo interno. Los dibolos
transtimpnicos son una forma de conseguir mejora auditiva, aunque en
muchos casos es precisa la implantacin de prtesis auditivas.

En el sndrome de Morquio (MPS IV) existe una hiperlaxitud articular, y la
ciruga para estabilizar la columna cervical es una medida preventiva muchas
veces necesaria. En el resto de los pacientes con MPS la rigidez articular es
uno de los principales problemas (Figura 2). El comienzo de la rehabilitacin
debe ser precoz para evitar deformaciones permanentes.

Figura 2. Rigideces articulares caractersticas tanto en la forma grave como en
la forma leve de la MPS II.





















- 13 -



Por otro lado, la obstruccin de la va area es el resultado de la estrechez de
la trquea, el engrosamiento de las cuerdas vocales y de la lengua, que incluso
pueden dar lugar a apneas del sueo. Algunos pacientes sufren
adenoidectoma y tonsilectoma como medida paliativa aunque no son siempre
curativas.

Los problemas cardiovasculares se traducen en lesiones valvulares,
miocardiopata, hipertensin sistmica o pulmonar, o enfermedad coronaria.
Son importantes los controles peridicos de la funcin ventricular y
ecocardiografa, y a veces han sido necesarias intervenciones quirrgicas
sustitutorias.



Respecto a la afectacin del sistema nervioso central, la ventriculomegalia es
muchas veces un hallazgo inesperado en pacientes con MPS. En general,
estos pacientes presentan un retraso mental que se relaciona directamente con
el grado de dilatacin ventricular. Los pacientes que desarrollan una
hidrocefalia sintomtica precisan de una derivacin ventrculo-peritoneal, que
suele ser paliativa ms que curativa. El tratamiento de la lesin del tnel
carpiano es quirrgica descomprensiva.

Algunos pacientes con sndrome de Sanfilippo que padecen problemas de
sueo, mejoran y con melatonina.


2.5 SEGUIMIENTO


La determinacin de los GAGs no slo se emplea nicamente para la deteccin
de una MPS, sino que se utilizan para evaluar la evolucin de la enfermedad.
- 14 -
Pero actualmente se emplean otros marcadores efectivos como el cofactor II de
la heparina para inhibir la trombina (HCII-T) cuya elevacin en sangre se debe
al depsito de GAGs. As, una vez que la protombina est activada, la
formacin de los complejos de HCII-T se incrementa en los diferentes tipos de
MPS, dando idea del grado de acumulacin que sufre cada paciente
20
.

El carcter progresivo de las MPS exige una evaluacin continuada de su
situacin clnica, incluyendo principalmente visin, audicin, movilidad articular,
funcin cardiopulmonar, neurolgica y nivel intelectual
8
.



2.6 FENOTIPOS ESPECFICOS


Mucopolisacaridosis I

La MPS I es debida al dficit de -L-iduronidasa, que produce acmulo de
dermatn y heparn sulfato. El espectro fenotpico ha sido dividido en tres
formas clnicas en base a la edad de presentacin y la gravedad de la
expresin clnica: el sndrome de Hurler, que es la forma ms grave; el
sndrome de Scheie, la forma ms leve, y una forma intermedia o sndrome de
Hurler-Scheie. Otros autores prefieren diferenciar la MPS I en dos formas
clnicas o subgrupos: sndrome Hurler y la forma atenuada. Los estudios
moleculares de pacientes y familias afectadas han permitido identificar ms de
120 mutaciones en el gen de la -L-iduronidasa
21
.

En el sndrome de Hurler (MPS I H), que fue tomado durante mucho tiempo
como prototipo de MPS, es una forma muy grave y de progresin rpida. Los
recin nacidos presentan un fenotipo normal, aunque en ocasiones pueden
tener hernias umbilicales o inguinales. Los sntomas comienzan en el primer
ao de vida, con obstruccin respiratoria, secrecin nasal persistente,
infecciones recurrentes de vas respiratorias superiores y odos, hernias
abdominales y, a veces, cifosis o giba de la columna toracolumbar.
- 15 -

El diagnstico suele realizarse entre los 6 meses y los 2 aos de vida, cuando
la evolucin permite observar las primeras manifestaciones clnicas como la
facies hurleroide caracterstica con rasgos toscos, frente prominente y lengua
grande. La hepatoesplenomegalia les produce un abdomen muy prominente,
deformidades en extremidades con contracturas articulares.
Existe una limitacin articular y retraso estatural, ya que a partir del primer ao
de vida se enaltece el crecimiento superando raramente los 120 cm de talla
final. El retraso psicomotor se hace patente en el segundo ao de vida y es
profundo unido a un deterioro progresivo en las funciones motoras adquiridas,
con ausencia casi total del lenguaje, unida a un retraso mental progresivo. La
hipoacusia y sordera mixta son frecuentes, as como los episodios de
infecciones respiratorias con produccin de abundantes secreciones que
pueden dificultar la respiracin. La opacidad corneal tambin suele iniciarse
durante el primer ao de vida.

Las alteraciones esquelticas conocidas globalmente como disostosis mltiple
se identifican en el estudio radiolgico que incluye engrosamiento de huesos
craneales, cierre prematuro de suturas, silla turca agrandada en forma de jota,
clavculas cortas y engrosadas, deformidades en vrtebras lumbares,
cifoescoliosis, etc. En las manos y pies los huesos estn acortados y
ensanchados, dndoles un aspecto trapezoidal. La imagen cerebral puede
evidenciar alteracin de la sustancia blanca, atrofia cortical y dilatacin
ventricular.

La apnea obstructiva durante el sueo es otro hallazgo clnico relevante y suele
requerir oxgeno domiciliario. Las anomalas cardiacas son frecuentes e
incluyen disfuncin valvular, engrosamiento miocrdico y estenosis coronaria.
Con los aos se puede producir insuficiencia coronaria y arritmias que en
ocasiones han sido causa de muerte sbita en estos pacientes
6
.

En el sndrome de Scheie (MPS I S) los pacientes tienen una inteligencia y una
estatura normales. Los sntomas no aparecen antes de los 5 aos y consisten
en: sndrome del tnel carpiano, anomalas oculares y, a veces, alteraciones de
- 16 -
la vlvula artica. El diagnstico se realiza entre los 10 y 20 aos de edad y la
expectativa de vida en estos pacientes es casi normal.

Los pacientes con sndrome de Hurler-Scheie (MPS I H/S), la forma intermedia,
no suelen tener sntomas hasta los 3-4 aos. Presentan talla baja, contracturas
articulares, sordera, opacidades corneales y enfermedad valvular cardiaca, con
poco o ningn retraso intelectual. Desde el punto de vista fenotpico, es
caracterstica la presencia de micrognatia, que le da un aspecto peculiar a la
cara del paciente. Pueden observarse algunas complicaciones evolutivas como
hidrocefalia, sndrome del tnel carpiano o compresin medular cervical. La
supervivencia suele ser prolongada, siendo la obstruccin de la va area y la
afectacin cardiaca las causas principales de muerte
22
.

Mucopolisacaridosis II o sndrome de Hunter

El sndrome de Hunter se produce por la deficiencia de la enzima iduronato-2-
sulfatasa que da lugar a un defecto de la degradacin del dermatn y heparn
sulfato
23
. En este tipo de MPS se presenta el problema de mosaicismo en
mujeres heterocigotos, que tendrn clulas con el gen IDS normal o mutado.
Como resultado del proceso de inactivacin sesgada o seleccin, en fetos
femeninos la actividad del enzima iduronato-sulfatasa puede ser en algunos
casos tan baja como en fetos masculinos. Por lo tanto, para el diagnstico
prenatal de la enfermedad de Hunter es necesaria la determinacin previa del
sexo fetal.

Las manifestaciones clnicas en los varones son similares a las de la MPS I,
salvo la ausencia de opacidad corneal. Algunos pacientes, presentan lesiones
papulares marfileas caractersticas sobre la espalda, hombros y muslos. El
sndrome de Hunter es un continuo fenotpico desde las formas ms graves
letales en la niez, a las ms leves con una supervivencia casi normal.
Desde un punto de vista clnico se clasifican en una forma grave y una forma
atenuada, que se diferencian principalmente por la presencia o no de
neurodegeneracin
24
.

- 17 -
En la forma grave los sntomas clnicos se manifiestan a partir de los 2-4 aos
de vista y son frecuentes la talla baja, rasgos faciales toscos, deformidades
esquelticas (en general menos importantes que en la MPS IH) con rigidez
articular y deficiencia mental. Los afectados suelen fallecer a mediados de la
segunda dcada de vida, generalmente debido a complicaciones
cardiorrespiratorias.

En la MPS II leve no existe retraso mental y la supervivencia se prolonga hasta
la edad adulta. La sintomatologa aparece ms tardamente y de manera
menos severa que en la forma grave. Es frecuente la aparicin de sordera,
sndrome del tnel carpiano y rigideces articulares. En los ojos puede
observarse papiledema y disfuncin de la retina. Tambin aparecen sntomas
derivados de la compresin medular en la regin cervical.

Mucopolisacaridosis III o sndrome de Sanfilippo

Este sndrome incluye un grupo de pacientes con un fenotipo similar resultante
de un defecto de la degradacin de heparn sulfato, debido a cuatro trastornos
enzimticos distintos: A (sulfamidasa o heparn-N-sulfatasa), B (-N-
acetilglucosaminidasa), C (acetilCoA glucosamina N-acetiltransferasa) y D (N-
acetilglucosamina-6-sulfatasa). Se caracteriza clnicamente por una
degeneracin grave del sistema nervioso central con slo leve enfermedad
somtica. Los sntomas comienzan generalmente entre los 2 y 6 aos de edad,
con retraso del lenguaje, hiperactividad, conducta agresiva, retraso del
desarrollo, hirsutismo y trastornos del sueo. Las crisis no son raras, sobre
todo en nios mayores. No suele haber opacidad corneal, pero puede haber
retinosis pigmentaria y atrofia ptica. Al final de la primera dcada de la vida se
produce un deterioro lento con prdida de las habilidades, alteraciones de la
marcha y signos piramidales, que abocan a un estado vegetativo y muerte, en
general, al principio de la tercera dcada
4, 25
. Los pacientes suelen ser de talla
normal y tienen anomalas esquelticas leves. En la forma moderada-grave es
frecuente la sordera. La MPS III debe incluirse en el diagnstico diferencial de
nios que se presentan con trastornos de conducta.

- 18 -
Aunque los cuatro subtipos de MPS III son difciles de distinguir clnicamente,
existen algunas diferencias que pueden servir para identificarlos. La ms grave
es la MPS III-A, cuyo inicio es el ms precoz, siendo su progresin rpida y su
supervivencia corta. La MPS III-B es heterognea, con variabilidad en la
gravedad dentro incluso de una misma familia. La MPS III-C es un subtipo
intermedio entre la A y la B, y la MPS III-D es muy heterognea pero a su vez
muy rara.

Mucopolisacaridosis IV o sndrome de Morquio

El sndrome de Morquio est causado por un defecto en la degradacin de
keratn sulfato. Incluye dos deficiencias enzimticas genticamente distintas:
MPS IV-A, debido a deficiencia de galactosa-6-sulfatasa y MPS IV-B por
deficiencia de -galactosidasa. Los dos tipos se caracterizan por nanismo con
tronco corto, fina opacidad corneal, displasia esqueltica e inteligencia normal.
Las anomalas esquelticas consisten en: platiespondilia (que causa un
nanismo con tronco corto), cuello corto, genu valgo, pies planos, rodillas, codos
y muecas abultadas con desviacin cubital e hipoplasia de odontoides
25
. sta,
junto con la laxitud ligamentosa y el depsito extradural de GAG, puede dar
lugar a subluxacin atlantoaxoidea, con cuadripleja subsecuente e incluso
muerte.
La postura y deambulacin caracterstica produce cadas frecuentes. La talla se
ve cada vez ms afectada y es raro que los pacientes sobrepasen los 100 cm.
de altura en la edad adulta. Puede observarse afectacin pulmonar,
enfermedad valvular y coronaria, hipoacusia, hepatomegalia, dismorfia facial y
dientes separados con defectos del esmalte
26
.

La MPS IV-B fue inicialmente considerada una forma atenuada del sndrome de
Morquio, ya que sus manifestaciones esquelticas eran menos pronunciadas.
Sin embargo, se ha visto una gran variabilidad fenotpica, con formas graves y
otras ligeras. La deficiencia enzimtica de la MPS IV-B es la misma que la de la
gangliosidosis GM1; la variabilidad en la expresin clnica se atribuye a
mutaciones allicas distintas en el gen que codifica la -galactosidasa
27
.

- 19 -
La MPS IV-B se inicia de forma ms tarda clnicamente superponible a la MPS
IV-A, con una afectacin de gravedad variable.

Mucopolisacaridosis VI o sndrome de Maroteaux-Lamy

La MPS VI resulta de la deficiencia de N-acetilgalactosamina-4-sulfato
(arilsulfatasa B) y produce una excrecin urinaria excesiva de dermatn sulfato.
La forma clsica (MPS VI-A) es clnicamente similar a la enfermedad de Hurler
pero con inteligencia normal, aunque tambin se ha descrito una forma leve
(MPS VI-B). La clnica puede aparecer desde el nacimiento, con macrocefalia,
deformidad torcica o hernias. El crecimiento es prcticamente normal hasta la
edad de 6-8 aos, posteriormente se establece una baja talla con tronco corto,
no sobrepasando los 150 cm de talla final.

Son especialmente importantes las alteraciones en la pelvis, seguidas del
crneo, columna vertebral, huesos largos, etc. Destacan la cara ms o menos
tosca y la afectacin visual por opacidad corneal
25
. Existe una gran variabilidad
en la gravedad de la expresin clnica, desde pacientes con afectacin
marcada desde el primer ao de vida, a otros con enfermedad lentamente
progresiva durante dcadas
28
. Puede haber compresin de la mdula cervical,
hidrocefalia, afectacin pulmonar y sndrome del tnel carpiano. La afectacin
visceral incluye disfuncin valvular cardiaca o miocardiopata aguda, y la
hepatomegalia, que es constante a partir de los 6 aos de vida y, en la mitad
de los casos va acompaada por esplenomegalia. La piel es gruesa y hay
hirsutismo.

Mucopolisacaridosis VII o sndrome de Sly

El sndrome de Sly es una enfermedad muy rara de la que hay alrededor de 30
pacientes descritos en el mundo, y que se debe a la deficiencia de -
glucuronidasa. Tiene un amplio espectro de manifestaciones clnicas, llegando
incluso a un fenotipo similar a la enfermedad de Hurler en la edad adulta. Hay
una forma neonatal grave que produce hidropesa fetal, disstosis mltiple y
sntomas compatibles con una enfermedad lisosomal.
- 20 -

El resto de los pacientes presentan un cuadro clnico similar a la MPS I,
incluyendo el mismo grado de heterogeneidad clnica
4
, con baja talla, retraso
psicomotor no progresivo, hepatoesplenomegalia, hernias inguinales o
umbilicales y anomalas esquelticas moderadas, la opacidad corneal es tarda
y no suele ser evidente hasta el final de la primera dcada de vida. En la forma
leve los sntomas aparecen pasados los 4 aos de vida, tienen una inteligencia
normal y no presentan opacidad corneal.



Mucopolisacaridosis IX o sndrome de Natowicz

La MPS IX est causada por la deficiencia de hialuronidasa 1, uno de los dos
enzimas que degradan el cido hialurnico. Este defecto metablico da lugar a
una clnica caracterizada por mltiples acmulos periarticulares que pueden ser
ocasionalmente dolorosos durante el ejercicio o en procesos febriles. El
fenotipo es relativamente ligero, con masas en los tejidos blandos, estatura
algo baja, raz nasal aplanada, fisura palatina y erosiones acetabulares de las
articulaciones
27
. Los estudios de laboratorio confirman un cido hialurnico
elevado en sangre.

















- 21 -
2.7 BIBLIOGRAFA


* Importante ** Muy importante

a. Epidemiologa
b. Metanlisis
c. Ensayo clnico controlado


1. Roden L. Structure and metabolism of connective tissue proteoglycans. En:
Lennarz WJ (ed.). The biochemistry of glycoproteins and proteoglycans. New
York: Plenum; 1980. pp 267-285.

2b. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of
disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004;144:S27-34.

3. Sanjurjo P, Aldmiz-Echevarra L, Baldellou A. Sntomas gua de las
enfermedades lisosomales. Una orientacin para el pediatra general. Acta
Pediatr Esp 2005;63:243-247.

4**b. Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and oligosaccharidoses. En:
Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn
metabolic diseases. Diagnosis and treatment, 4
th
ed. Heidelberg: Springer-
Verlag; 2006. pp 496-507.

5. Andrade F, Prieto JA, Elorz J, Martn S, Sanjurjo P, Aldmiz-Echevarra L.
Stability of urinary glycosaminoglycans in patients with mucopolysaccharidoses.
Clin Chim Acta 2008;388(1-2):73-77.

6b. Spranger J. Mucopolysaccharidoses. En: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz
RE,eds. Emergy and Rimons Principles and Practice of Medical Genetics.
Fourth Ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 2002. pp 2666-2676.

- 22 -
7*. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, et al. Reversal of clinical features of
Hurler's disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow
transplantation. Lancet 1981;2(8249):709-712.

8**. Neufeld EF; Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. Scriver CR, Beauder
AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular basis of inherited
diseases. New York: McGraw-Hill; 2001. pp 3421-3452.

9*. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA and the International Consensus Panel on
the Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis
I.Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics
2009; 123; 19-29.
10. Wraith EJ, Hopwood JJ, Fuller M, Meikle PJ, Brooks DA. Laronidase
treatment of mucopolysaccharidosis I. BioDrugs 2005;19(1):1-7.

11b. Clake LA. Laronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type I.
Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2011;6(6):755-768.

12. Gonzlez Gutirrez-Solana L. Avances en el tratamiento de las
enfermedades lisosomales en la infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Suppl 1): S37-
44.

13a. Staba SL, Escolar ML, Poe M, et al. Cord-blood transplants from unrelated
donors in patients with Hurlers syndrome. N Engl J Med 2004; 350: 1960-1969.

14. Garca MC, Lafuente M, Prez R, Lpez J, Pea JL, Baldellou A. Eficacia y
objetivos teraputicos del tratamiento enzimtico sustitutivo en
mucopolisacaridosis tipo II (sndrome de Hunter). Rev Neurol 2008; 47 (Suppl
2): S15-18.

15*c. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, et al. A phase II/III clinical study of
enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II
(Hunter syndrome). Genet Med 2006; 8: 465-473.

- 23 -
16*. Peters C, Steward CG; National Marrow Donor Program; International
Bone Marrow Transplant Registry; Working Party on Inborn Errors, European
Bone Marrow Transplant Group. Hematopoietic cell transplantation for inherited
metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone
Marrow Transplant 2003; 31: 229-239.

17a. Herskhovitz E, Young E, Rainer J, et al. Bone marrow transplantation for
Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI): long-term follow-up. J Inherit Metab Dis
1999; 22: 50-62.

18c. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, et al. Enzyme replacement therapy for
mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-
controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-
sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open
label extension study. J Pediatr 2006; 148: 533-539.

19a. Sivakumur P, Wraith JE. Bone marrow transplantation in
mucopolysaccharidosis type IIIA: a comparison of an early treated patient with
his untreated sibling. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 849-850.

20. Randall DR, Colobong KE, Hemmelgarn H, et al. Heparin cofactor II-
thrombin complex: a biomarker of MPS disease.Mol Genet Metab
2008;94(4):456-461.

21. Sugawara K, Saito S, Ohno K, Okuyama T, Sakuraba H. Structural study on
mutant alpha-L-iduronidases: insight into mucopolysaccharidosis type I. J Hum
Genet 2008;53(5):467-474.

22. Clarke LA. Mucopolysaccharidoses I. Barranger JA, Cabrera-Salazar MA,
eds. Lysosomal storage disorders. New York: Springer; 2007. pp 389-405.

23. Froissart R, Blond JL, Maire I, et al. Hunter syndrome: gene deletions and
rearrangements. Hum Mutat 1993; 2(2): 138-140.

- 24 -
24. Gonzlez Gutirrez-Solana L. Manifestaciones neurolgicas del sndrome
de Hunter. Rev Neurol 2008; 47 (Suppl 2): S9-13.

25. Lyon G, Kolodny EH, Pastores GM, eds. Neurology of hereditary metabolic
diseases of children, 3th ed. New York: Mc Graw Hill; 2006.

26. Tomatsu S, Montao AM, Nishioka T, Orii T. Mucopolysaccharidosis IV
(Morquio syndrome; MPS IV). En: Barranger JA, Cabrera-Salazar MA, eds.
Lysosomal storage disorders. New York: Springer; 2007. pp 433-445.

27*. Pastores GM, Kolodny EH. Lysosomal storage diseases. Swaiman KF,
Ashwal S, Ferriero DM, eds. Pediatric neurology. Principles and practice, 4th
ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2006. pp 659-714.

28b. Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. Management guidelines for
mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics 2007;120: 405-418.


















- 25 -
3.- ENFERMEDAD DE HUNTER (MPS TIPO II) EN PACIENTE CON
SINTOMATOLOGA ORL Y RESPIRATORIA DE REPETICIN

Jaime Dalmau Serra, Isidro Vitoria Miana

3.1 DESCRIPCIN

Paciente de 3 aos remitido desde otro Hospital por sospecha de
mucopolisacaridosis. Unos dos meses antes de la consulta present cada por
la escalera, por lo que present cojera realizndose radiografa de caderas
donde se objetiv huesos toscos.

Antecedentes familiares:

Padre 44 aos sano. Madre 38 aos sana. Hermanos sanos: varn 9
aos y mujer 5 aos. Un aborto.
Hermana de la madre sana con dos hijos varones sanos.
Abuela materna y paterna primas segundas (Figura 1).


Figura 1.- rbol genealgico del caso clnico. Color negro: Enfermo; color gris:
portadora. Signo interrogante: Estudio gentico no realizado.

- 26 -
?
?


Antecedentes personales fisiolgicos:

Embarazo: Controlado. Edad gestacional: 37 semanas. Amenaza de aborto.

Parto: Hospitalario. Cesrea por cesreas previas. Peso: 3225 g. Longitud 50
cm. PC 33,5 cm. Adecuado a la edad gestacional. Apgar 9/10
Ingrespor neumona congnita precisando asistencia respiratoria con CPAP
nasal durante 24 horas y oxigenoterapia con FiO2 mxima de 40 % durante 5
das. Tratamiento antibitico recibido: ampicilina y cefotaxima.
Alimentacin: Lactancia materna 7-8 meses. Introduccin de alimentacin
complementaria sin incidencias.

Desarrollo psicomotor: Sonrisa social mes y medio, sostn ceflico 3 meses,
sedestacin 6-7 meses. Deambulacin 15 meses .Bislabos 2 aos. Juega en
guardera con nios de su edad.

Antecedentes personales patolgicos:

1.-Bronquitis obstructivas.

- 27 -
Tuvo bronquitis de repeticin en los dos primeros aos de vida en el
contexto de infecciones respiratorias de vas altas. Test del sudor,
inmunoglobulinas, alfa-1-antitripsina, RAST leche, huevo, alternaria y
caros negativo.
Tuvo una neumona del lbulo superior derecho a los 9 meses que
precis ingreso y una atelectasia del lbulo medio con buena evolucin
radiolgica.

2.-Otitis serosas de repeticin.

Potenciales evocados auditivos alterados compatibles con hipoacusia
bilateral mixta de grado severo a los 2,8 aos de vida. Por dicho motivo
se colocaron tubos de drenaje transtimpnicos a los 2,10 aos,
apreciando una notable mejora aunque con un umbral auditivo por
encima de la normalidad en ambos odos (40 dB nHL), confirmndose
posteriormente un componente neurosensorial.

3.-Retraso de lenguaje.

A la edad cronolgica de 34 meses su desarrollo global psicomotor es de
23 meses, siendo el rea del lenguaje la ms afectada con una edad de
17 meses.
En seguimiento por logopeda con sesiones de atencin logopdica
temprana (entrenamiento auditivo y comprensin oral), presenta mejora
progresiva.

4.-Cardiopata

Presenta CIA ostium secundum sin repercusiones hemodinmicas.

Exploracin:

Peso 21,5 Kg ( P> 97)
Talla 98 cm ( p 50-75)
- 28 -
Buen estado general. Color normal de piel y mucosas
Facies tosca, macrocefalia relativa, frente prominente, raz nasal plana, narinas
amplias y antevertidas. No macroglosia. (Figura 2)
Trax simtrico. Auscultacin pulmonar normal. Auscultacin cardiaca: soplo
sistlico I-II/VI en mesocardio
Abdomen: Distensin abdominal. Hepatomegalia 4 cm. No esplenomegalia.
Hernia umbilical 2 cm.
Articular: Cifosis leve. Dedos toscos, con limitacin a la flexin de la mano pero
no mano en garra (Figura 3)





Figura 2.-Facies del paciente

















- 29 -














Figura 3.-Visin lateral de la mano del paciente














Exploraciones complementarias:

Oftalmologa: Cristalino normal.
Cardiologa: Insuficiencia artica leve central.
- 30 -
Neuropediatra: Cociente intelectual que muestra valor inferior a la media en
pruebas verbales pero normal en pruebas de manipulacin.
Neumologa: Prueba de polisomnografa patolgica, compatible con sndrome
de apnea obstructiva del sueo (SAOS).
ORL: Hipertrofia adenoidea grave. Otitis serosa. Se indica amigdalo-
adenoidectoma que se practica a los 5 aos de edad.
Electromiografa: Datos sugerentes de mononeuropata crnica de nervio
mediano por compresin del canal carpiano de grado medio en lado derecho y
leve-medio en el izquierdo.
Serie sea: Huesos toscos, afilamiento de las bases de los metacarpianos,
esbozo de gancho en cuerpo vertebral de L2 y afilamiento de
ilacossupraacetabulares, todo ello sugestivo de mucopolisacaridosis.
RMN craneal: Dilatacin de espacios perivasculares de Virchow-Robin,
distribuidos de forma difusa por prcticamente todo el parnquima enceflico
siendo ms llamativos a nivel de ambos atrios ventriculares, cuerpos callosos y
centros semiovales (Figura 4).Tambin se observa hiperintensidad de la
sustancia blanca alrededor de las dilataciones perivasculares. No signos
compresivos de la unin craneocervical. No signos de atrofia cerebral ni
cerebelosa.
RMN abdominal: Hepatomegalia homognea sin alteraciones en la intensidad
de seal el parnquima heptico ni dilatacin de la va biliar. Volumen heptico
1021cc. Volumen esplnico 140 cc.

Figura 4.- Dilatacin de los espacios perivasculares de Virchow-Robin
(sealados por flechas y un crculo)

- 31 -


Pruebas de laboratorio:

Test de Berry positivo
Glucosaminglicanos totales en orina
49.86 mg/mmol creatinina (V.N.: 0,27 9,35) (mtodo espectrofotomtrico de
azul de dimetilmetileno)
Cromatografa en capa fina y espectrofotometra de orina
Excrecin de GAG en orina alterada, con presencia a nivel patolgico de
heparn sulfato y dermatn sulfato
Enzimas lisosomales en leucocitos ( ennnmol/h*mg prot)
Alfa-iduronidasa.23,73 (V.N. : 4,70 42,00)
Beta-hexosaminidasa total. 948 (V.N. :390 2465)
Iduronosulfatasa (I2S)no detectable (V.N. :7,90 10,80)
Estudio gentico: mutaciones en el gen I2S (IDS)
Hemicigosis de la mutacin p. S333L.La mutacin es un cambio de serina por
leucina en posicin 333 de la protena. Mutacin descrita previamente.
- 32 -
Estudio gentico de la madre y hermana del nio: Heterocigotas.
Otros datos analticos: Hemograma, T4, TSH, glucosa, urea, creatinina, AST,
ALT, GGT, protenas totales, albmina, iones normales.
- 33 -
3.2 DIAGNSTICO. COMENTARIOS

3.2.1 Diagnstico clnico

MPS II es un trastorno progresivo que tradicionalmente se haba clasificado en
dos tipos (tipo severo-grave y tipo medio-atenuado) en funcin de la edad de
presentacin, sntomas iniciales y grado de afectacin neurolgica. Sin
embargo, la actividad I2S es igualmente deficiente en ambos tipos de
enfermedad, de modo que actualmente se acepta un espectro variable
continuo de fenotipos ms que dos tipos muy distintos, lo que supona una
sobresimplificacin de la enfermedad.

La afectacin multisistmica junto con la heterogeneidad de la progresin de la
enfermedad explica el amplio rango de signos y sntomas que pueden motivar
la primera consulta. En el caso presentado fue el pediatra quien sospech MPS
ante la coexistencia de facies tosca, macrocefalia y hepatomegalia.

En otras ocasiones puede llamar la atencin una jiba en la espalda la presencia
de una hernia (umbilical o inguinal).

Otros signos de alarma son la atencin las rigideces articulares de las manos
as como los catarros de repeticin de vas altas asociados a hipertrofia de
vegetaciones adenoideas, hipertrofia amigdalar y otitis de repeticin. La
afectacin de las vas respiratorias altas por infiltracin del tejido linfoide y
amigdalar se puede acompaar de cuadros obstructivos graves durante el
sueo. En el caso presentado se diagnostic SAOS por lo que se indic
adenoidectoma, practicada a los 5 aos, cuando el nio estaba ya
diagnosticado. Aparte de este patrn obstructivo alto, puede asociarse un
patrn restrictivo por afectacin respiratoria de vas bajas motivado tanto por
depsito de material en la va area como por las deformidades torcicas, lo
que se traduce en un descenso de la capacidad vital forzada. En el caso
presentado no pudo determinarse la capacidad vital dada su corta edad. A
partir de los 4 aos, a los sntomas referidos puede aadirse una talla baja,
motivo por el que se puede demandar asistencia.
- 34 -

La afectacin sea clnicamente se manifiesta a partir de los 10-12 meses de
edad, aunque puede ser visible ms precozmente. Se caracteriza por
cifoescoliosisdorsolumbar y rigidez articular progresiva. En la radiologa simple
sea hay una disstosis generalizada con tosquedad y aspecto insuflado de
los huesos largos as como alteraciones en boca de pez en los cuerpos
vertebrales. La deformidad sea a nivel de las muecas puede condicionar un
sndrome de tnel carpiano por compresin del nervio mediano.

Las anomalas cardiovasculares se presentan en forma de insuficiencia valvular
por engrosamiento de las valvas debido al depsito de GAG (especialmente
relevante es la afectacin artica y mitral). Durante la evolucin puede
progresar a una miocardiopatas hipertrfica.

Entre las manifestaciones de los rganos sensoriales es importante resaltar la
prevalencia elevada de sordera neurosensorial, ya que una intervencin precoz
mejora la evolucin del lenguaje.

Entre los signos oculares, a diferencia de otras MPS, no son habituales las
opacidades corneales. Por el contrario son comunes las anomalas de la
retina, el engrosamiento escleral y el papiledema crnicos, que puede deberse
a una infiltracin del nervio ptico.
Respecto a los signos cutneos puede haber hipertricosis y, en fases ms
avanzadas, una caracterstica piel en corteza de limn en trax y hombros
por acmulo de los GAG en forma de ppulas amarillentas.

Por ltimo, la afectacin neurolgica en forma de diversos grados de retraso
mental es la que condiciona la gravedad de la enfermedad. Los estudios por
resonancia magntica cerebral muestran en la mayora de los pacientes
alteraciones de la sustancia blanca y aumento de los espacios perivasculares.
Durante la evolucin pueden presentar crisis comiciales, hidrocefalia
comunicante y signos de compresin de la mdula cervical.

- 35 -
En la ltima publicacin del registro internacional de 421 pacientes afectos del
sndrome de Hurler (registro HOS Hunter OutcomeSurvey) correspondiente a
mayo de 2008, y de los que 30 son espaoles, se pone de manifiesto una edad
media de deteccin de los primeros sntomas a los 18 meses y una edad
media de diagnstico a los 3 aos. La media de tiempo de intervalo entre el
inicio de los sntomas y el momento del diagnstico es de 13 meses. En el caso
del paciente presentado la edad de sospecha fue a los 3 aos y se
diagnostic 2 meses despus. Segn el registro HOS, los datos presentes en
ms del 75 % de pacientes son los rasgos faciales, hepatoesplenomegalia y las
contracturas articulares, entre el 50 y 75 % se refiere las otitis de repeticin, las
hipertrofias adenoidea y amigdalar, las hernias, la macroglosia y las manos en
garra. Las manifestaciones neurolgicas presentan los primeros sntomas a los
4,6 aos y a los 5 aos el 50% de los pacientes tiene algn signo o sntoma
neurolgico siendo los ms comunes los problemas cognitivos (41 %), las
alteraciones de conducta (33 %),dficit de atencin con hiperactividad (30 %),
las alteraciones de la marcha ( 34 %) y las alteraciones motoras finas (32 %).

3.2.2 Diagnstico bioqumico de sospecha

El examen complementario inicial ms sencillo es comprobar la
eliminacin aumentada de glicosaminoglucanos (GAG) por la orina. Es
importante recordar que existe una relacin inversa entre la edad del paciente y
la cuanta de la eliminacin, de modo que en los primeros meses de vida es
siempre superior que en edades posteriores, por lo que deben conocerse los
valores normales para cada edad. El test de cribado puede ser el de azul de
toluidina (test de Berry) o el test de azul de dimetileno. Si uno de estos tests
de cribado resulta positivo, debe procederse a la separacin e identificacin de
los GAG eliminados en exceso.
El estudio en orina de los GAG eliminados en exceso se realiza por
cromatografa de capa fina. Los GAG elevados son dermatn sulfato y heparn
sulfato. Ambos se eliminan tambin en exceso en el caso de la MPS-I. De
hecho en el caso presentado ante la elevacin de ambos GAG sugiri
inicialmente que se trataba de un sndrome de Hurlerya que los signos clnicos
son indiferenciables entre las dos enfermedades.
- 36 -

3.2.3 Diagnstico bioqumico de confirmacin

La prueba definitiva para el diagnstico de MPS II es la demostracin de la
deficiencia de la actividad enzimtica en leucocitos, fibroblastos o plasma. La
medida de la actividad en sangre seca en papel tambin es til, se necesita
muy poca sangre y es estable durante varios das a temperatura ambiente por
lo que facilita su transporte al laboratorio especializado.




3.2.4 Diagnstico gentico

El genIDS est localizado en el cromosoma X (Xq28). La mayora de los
pacientes son portadores de mutaciones puntuales, deleciones o inserciones
de pequeo tamao del gen IDS, pero en algunos pacientes con formas graves
de la enfermedad se han identificado grandes deleciones o recombinaciones
del gen. La demostracin de la mutacin permite completar el estudio familiar.

3.2.5 Herencia

La MPS II es la nica MPS cuya herencia es recesiva ligada al cromosoma X, y
por tanto, en los antecedentes familiares hay que prestar especial atencin a la
va materna. La comprobacin de potenciales pacientes con MPS II en el rbol
familiar es una importante pista diagnstica.

Los varones afectados son hemizigotos o portadores de una mutacin de novo.
Las mujeres afectadas de la mutacin habitualmente son portadoras
asintomticas con actividad enzimtica I2S normal o poco reducida. Sin
embargo, excepcionalmente por un efecto de inactivacin al azar del
cromosoma X paterno pueden tener expresin clnica de diversos grados.
Adems en algn caso aislado se han descrito homocigosis en mujeres
- 37 -
(alteracin en un cromosoma X heredado y una mutacin de novo en el otro
cromosoma X).

En general, un varn enfermo que tenga hijos transmitir la mutacin a sus
hijas pero no a sus hijos. Una mujer portadora de la mutacin tendr las
siguientes probabilidades en su descendencia: 25 % de varn sano, 25 % de
varn enfermo, 25 % de mujer sana no portadora, 25 % de mujer portadora.

El mtodo ms seguro para diagnosticar a las mujeres portadoras es
comprobar la mutacin especfica identificada en el varn afecto, ya que el
estudio de la actividad enzimtica no permite diferenciar con seguridad a las
mujeres sanas no portadoras de las mujeres asintomticas portadoras. La
secuenciacin de la regin codificante entera del gen IDS puede ser necesaria
si la mutacin especfica del paciente no se conoce.

3.2.6 Frecuencia

La incidencia entre la poblacin general est alrededor de 1 caso por cada
132.000 recin nacidos vivos, pero presenta notables variaciones geogrficas
y tnicas (de 1:68.000 a 1:320.000 segn las distintas series). En el caso de la
Comunidad Valenciana, se estn tratando 7 casos de sndrome de Hunter,
cuyas edades oscilan entre 2 y 24 aos. El nmero de recin nacidos vivos en
los ltimos 24 aos ha sido de1.023.084, por lo que la incidencia mnima
estimada (ya que habra que asumir algn caso no diagnosticado o no remitido
a nuestra Unidad) es de 1 caso cada 146.000 recin nacidos vivos.









- 38 -


3.3 TRATAMIENTO


El nico tratamiento efectivo es el tratamiento enzimtico sustitutivo
(TES).Antes de su aprobacin, para el tratamiento de la MPS II, el trasplante de
mdula sea (TMO) era una opcin. Sin embargo, al contrario que en la MPS-I,
slo hay escasas publicaciones con pocos pacientes y con resultados
contradictorios acerca del desarrollo psicomotor y cognitivo,
independientemente de la morbi-mortalidad del propio TMO.

Al igual que en los otros 6 pacientes de nuestra serie, la idursulfasa se
administra semanalmente a la dosis de 0,5 mg/kg en una infusin intravenosa
de suero fisiolgico durante un tiempo de 3-4 horas. Tras 6 meses de TES, la
velocidad de infusin puede ser reducida progresivamente hasta una hora.
Inicialmente, la administracin debe hacerse en un centro u hospital de da con
personal profesional experto y con monitorizacin de las constantes y la
saturacin de oxgeno. En el caso presentado, se inici el tratamiento a los 3,5
aos de edad. Desde entonces, ha recibidos 94 dosis, sin efectos secundarios.

3.3.1 Eficacia de la idursulfasa

Valoracin de la gravedad de la enfermedad

Ante la necesidad de poder valorar la progresin de la enfermedad tras el
inicio del tratamiento enzimtico sustitutivo (TES), se ha pretendido disear un
sistema de puntuacin validado que tenga en cuenta datos bioqumicos y
clnicos. Sin embargo, a pesar de esfuerzos coordinados de grupos de
pacientes a nivel supranacional, hasta el momento no ha sido posible.

Actualmente se acepta que la valoracin debe incluir la evaluacin clnica (del
sistema msculo esqueltico, cardiovascular, odos, vas areas, ojos, piel,
sistema nervioso, aparato gastrointestinal y abdomen) y analtica (GAG en
- 39 -
orina). Muchas exploraciones necesitan una cooperacin del paciente, lo que
dificulta su empleo en nios pequeos como el caso presentado.

Para valorar la eficacia del TES se utilizan los porcentajes de cambios en los
siguientes parmetros:

Capacidad vital forzada (media de la funcin pulmonar) en mayores de
5-6 aos
Test de metros alcanzado con 6 minutos de marcha (media de la
capacidad fsica funcional).Este criterio considerado inicialmente como
bsico, no se puede hacer en nios pequeos.
Movilidad articular (hombros y codos).Requiere cooperacin de un
ortopeda experto.
Volumen heptico calculado por RMN
Volumen esplnico calculado por RMN
Eliminacin de GAG urinarios

Con estos criterios se pretende evaluar la eficacia del TES. En caso de
demostrarse su ineficacia debe valorarse la suspensin del TES. Actualmente
en diferentes Comunidades Autnomas espaolas, y entre ellas en la
Comunidad Valenciana, existen comisiones en las consejeras de Salud para
evaluar los criterios de indicacin de TES y/o suspensin tras un perodo
variable de administracin (de unos doce meses) si se demuestra su ineficacia.
En la Unidad de Nutricin y Metabolopatas, de acuerdo con el informe del
comit de tica se desestim el TES en un paciente con grave afectacin
multisistmica incluyendo afectacin neuro-cognitiva muy importante.

En el caso presentado no se pudieron establecer los tres primeros parmetros
dada la corta edad. En cuanto al volumen heptico, la reduccin al cabo de una
ao ha sido de 14 % (882 cc frente a 1021 cc), el volumen esplnico era
prcticamente el mismo (140 y 133 cc) y el porcentaje de disminucin de
- 40 -
eliminacin de los GAG urinarios ha sido del 64 % (17,89 frente a 49,86
mg/mmolcreat).

Efectos adversos/complicaciones de la idursulfasa

El tratamiento con idursulfasa es bien tolerado en general. La aparicin de
efectos adversos generalmente est asociada a la creacin de anticuerpos,
normalmente IgG mediados (casi la mitad de los pacientes desarrolla
anticuerpos antiidursulfasa, que van disminuyendo en el tiempo).La idursulfasa
es un producto proteico por lo puede producir reacciones anafilcticas aunque
los eventos ms comunes relacionados con la infusin son cefalea,
hipertensin, eritema, pirexia, prurito, urticaria o rash. En general, estas
reacciones adversas tienden a remitir con el tiempo. En el nio presentado no
present ninguna reaccin adversa.

En la Unidad de Nutricin y Metabolopatas han recibido TES un total de 4
casos de sndrome de Hurler, 7 casos de sndrome de Hunter, 5 casos de
enfermedad de Gaucher y un caso de enfermedad de Pompe con un total de
3.145 administraciones intravenosas. Slo se han presentado 3 casos de
reaccin adversa (2 urticarias en dos casos y sndrome febril en otro caso).
Las reacciones ocurrieron en las administraciones cuarta, quinta y octava. En
los tres casos no presentaron nuevas reacciones adversas al aumentar el
tiempo de infusin del enzima. De manera sistemtica se administra
premedicacin con antihistamnicos (hidroxicina preferentemente por su accin
sedante) y/o antipirticos (paracetamol). En ningn caso han aparecido efectos
adversos graves por idursulfasa que hayan obligado a suspender la terapia.

Limitaciones del TES con idursulfasa

Debido al elevado tamao del enzima, no atraviesa la barrera
hematoenceflica, por lo que no acta sobre las manifestaciones del sistema
nervioso central. Por otro lado y a pesar de que evita el depsito de nuevas
molculas en otros tejidos, hay dudas sobre su eficacia sobre la reversibilidad
de lesiones a nivel cardaco, ocular o esqueltico. En este sentido, existe
- 41 -
controversia sobre iniciar el TES en pacientes con severo deterioro cognitivo o
con manifestaciones sistmicas graves (por ejemplo, en portadores de
gastrostoma por incapacidad para deglutir, cardiopatas graves,)

En todo caso, a pesar de la escasa experiencia en el TES en menores de 5
aos, hay acuerdo unnime en que una vez diagnosticada la enfermedad, el
tratamiento debe iniciarse lo ms precozmente posible, tal como ocurri en el
caso presentado.
- 42 -

3.4 BIBLIOGRAFA

1. Da Silva EM, Strufaldi MW, Andriolo RB, Silva LA.Enzyme replacement
therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter
syndrome).Cochrane DatabaseSyst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD008185.
2. Del Toro-Riera M. Experiencia mundial en el tratameinto de la
mucopolisacaridsis tipo II: el regstro HOS (Hunter OutcomeSurvey). Rev
Neur 2008;47 (supl 2):S3-S7
3. Martin R, Beck M, Eng C et al. Recognition and Diagnosis of
Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome).Pediatrics 2008; 121: e377-
e386
4. Muenzer J, Bodamer O, Burton B et al. The role of enzyme replacement
therapy in severe Hunter syndrome-an expert panel consensus.Eur J
Pediatr. 2012;171:181-8
5. Muenzer J, Beck M, Eng CM et al. Multidisciplinary management of Hunter
syndrome.Pediatrics. 2009;124:e1228e1239.
6. Muenzer J, Beck M, Eng CM et al. Long-term, open-labeled extension study
of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome.Genet Med. 2011;13:95-
101.
7. Scarpa M, Almssy Z, Beck M et al. Hunter Syndrome European Expert
Council Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the
diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease.Orphanet J
Rare Dis. 2011;6:72.
- 43 -
4.- ENFERMEDAD DE HUNTER (MPS TIPO II) DIAGNSTICO DE LA
ENFERMEDAD A PROPSITO DE UN CASO

Mireia del Toro Riera


4.1 PRESENTACIN

Nio de 20 meses remitido para estudio por macrocefalia y hipoacusia. Se trata
del primer hijo de unos padres sanos no consanguneos sin incidencias
perinatales relevantes. Como antecedentes destaca un ingreso por
miocardiopata dilatada secundaria a posible virasis a los 5 meses de edad en
la unidad de cuidados intensivos de nuestro centro. Desde ese momento
segua controles en el servicio de Cardiologa Peditrica. Refieren adems
otitis de repeticin y apneas obstructivas durante el sueo.

Presenta un retraso en la adquisicin del lenguaje que se ha atribuido a una
hipoacusia como consecuencia de las otitis.

A la exploracin en la primera visita destaca macrocefalia (PC 54cm), talla y
peso en p95, fenotipo tosco, hernia umbilical, hepatomegalia de 3 cm. La
exploracin neurolgica es normal salvo los aspectos relacionados con el
desarrollo cognitivo y lenguaje: emite 5-10 bislabos, seala lo que quiere, dice
si/no con gestos, no reconoce dibujos ni objetos.

Ante la sospecha de enfermedad de depsito se realiza serie esqueltica
(figura 1) que objetiva la existencia de una disosotosis sea con afectacin de
columna, caderas y manos. Se realiza un estudio de orina que muestra la
eliminacin de glucosaminglicanos (65 g/mol creat, valores normales 1.30-6.50)
y se completan las exploraciones complementarias con resonancia magntica
(RM) craneal y ecografa abdominal. La RM craneal muestra afectacin de
sustancia blanca y aumento de espacios perivasculares (Figura 2).


- 44 -

Figura 1. Anomalas esquelticas en el sndrome de Hunter. Macrocefalia con
silla turca en J, ensanchamiento de metacarpianos y falanges en forma de bala,
displasia de caderas y anomalas vertebrales con cuerpos redondeados y pico
anterior.















- 45 -
Figura 2. Imgenes de resonancia magntica en la que se observan extensos
espacios perivasculares o de Virchow-Robin y marrcada afectacin de
sustancia blanca periventricular, ambos hallazgos caractersiticos de la
enfermedad.



Simultneamente se realiza la medida de la actividad del enzima
iduronosulfatasa en leucocitos y fibroblastos que al hallarse en valores muy
disminuidos confirma el diagnostico. El estudio gentico result negativo.

El paciente inici tratamiento y los controles rutinarios establecidos en el
protocolo del Comit Espaol de Sndrome de Hunter y registro HOS. En RM
craneal a los 3 aos se objetivo una hidrocefalia con dilatacin severa de
ventrculos laterales que requiri ciruga y a los 4 aos el estudio neurogrfico
mostr signos de compresin de tnel carpiano bilateral que requiri ciruga. A
pesar de eso, la evolucin global ha sido favorable en cuanto a las
manifestaciones sistmicas de su enfermedad (disminucin de GAGs,
desaparicin de las megalias, funcin cardiaca correcta). Actualmente tiene 5
aos, acude a escuela ordinaria en aula especial, presenta un retraso mental
leve-moderado y realiza una actividad fsica normal. En el ltimo control se ha
detectado una hernia inguinal pendiente de intervencin.

- 46 -

4.2 TRATAMIENTO


Una vez confirmado el diagnostico se inicia tratamiento endovenoso con
idursulfasa a dosis de 0.5 mg/kg en infusin intravenosa semanal. No present
ninguna complicacin a la administracin y sigue con el tratamiento desde hace
4 aos. A los pocos meses se objetiva un descenso de los niveles de GAGs en
orina y una prctica desaparicin de la hepatomegalia. Posteriormente el
paciente ha requerido la colocacin de audfonos por su hipoacusia y varias
intervenciones quirrgicas (drenajes transtimpnicos, colocacin de porth-a-
cath, colocacin de derivacin ventrculo-peritoneal e intervencin de tnel
carpiano) de las que no ha presentado complicaciones. Sigue un programa de
estimulacin, logopedia y fisioterapia semanales.


4.3 DISCUSIN


El sndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (OMIM309900) es una
enfermedad lisosomal debida a la presencia de una mutacin patgena en el
gen IDS (Xq28) responsable de la sntesis del enzima iduronodato-2-sulfatasa.
Como consecuencia de la deficiencia de este enzima tiene lugar un bloqueo en
el proceso de degradacin de los mucopolisacridos glicosaminoglicanos
(GAGs) dermatn sulfato y heparn sulfato en los lisosomas citoplasmticos, lo
que da lugar a su acumulo en las clulas de los diferentes tejidos. Esto provoca
una alteracin generalizada funcional y orgnica a nivel celular y una
eliminacin aumentada de estos GAGs por orina
1
.

Tiene una herencia de carcter recesivo ligada al cromosoma X por lo que,
excepto en raras excepciones, la enfermedad es transmitida por mujeres
portadoras asintomticas y padecida por varones hemizigotos. En los ltimos
aos, sin embrago, se han descrito casos en nias debido a la inactivacin del
cromosoma X no mutado heredado del padre
2
. La poca frecuencia de la
- 47 -
enfermedad y el hecho de que no haya mutaciones prevalenes hace que sea
difcil estableces una correlacin genotipo-fenotipo.

Su incidencia entre la poblacin general est alrededor de 1 caso por cada
132.000 recin nacidos vivos varones, pero presenta notables variaciones
geogrficas y tnicas (1 por 68.000-320.000 segn las distintas series).
En Espaa y segn datos del registro Hunter Outcome Survey-HOS existen
unos 42 pacientes afectos de la enfermedad.

La enfermedad es de carcter multisistmico y progresivo. La afectacin
predominante es a nivel del SNC, hgado y sistema esqueltico. Los sntomas
ms comunes incluyen: facies tosca, macrocefalia, afectacin esqueltica,
hepatoesplenomegalia, retraso mental, otitis y infecciones de vas altas de
repeticin, hernias umbilical y inguinal, sordera, afectacin respiratoria
(neumopata restrictiva), afectacin cardiaca (afectacin valvular e hipertrofia
miocrdica) y complicaciones neurolgicas (sd. del tnel carpiano e
hidrocefalia)
3-4
.

Existen distintas formas de expresin de la enfermedad:

La forma severa conlleva un retraso mental severo y una mortalidad durante
la segunda dcada de la vida. Constituyen dos tercios de los casos.
Las formas clnicas leves cursan sin retraso mental y con una supervivencia
hasta la edad adulta con una calidad de vida limitada por problemas
esquelticos, respiratorios y cardacos a largo plazo.

Los rasgos fenotpicos caractersticos de la enfermedad son la facies tosca,
con macroglosia, narinas antevertidas, cejas pobladas y macrocefalia. A nivel
cutneo y en fases ms avanzadas se pueden objetivar unas lesiones
papulosas amarillentas en la regin supraescapular debidas al depsito de
GAGs.

Los pacientes presentan un patrn de afectacin esqueltica del tipo de
disostosis mltiple que condiciona deformidades seas, rigidez articular,
- 48 -
compresiones nerviosas y un progresivo estancamiento del crecimiento. El
patrn radiolgico es caracterstico y permite en ocasiones confirmar la
sospecha diagnstica. Nuestro paciente constituye una excepcin en cuanto al
desarrollo estatural ya que crece en percentil 95 cuando la talla baja suele ser
constante, incluso en las formas leves de la enfermedad.

Como en todas las enfermedades de depsito, la hepatoesplenomegalia
constituye un signo gua incluso en fases tempranas de la evolucin. As mismo
la presencia de hernia umbilical es muy sugestiva de diversos tipos de
mucopolisacaridosis.

La afectacin de las vas respiratorias se inicia con la afectacin de las vas
altas, por infiltracin del tejido linfoide, con hipertrofia adenoidea y amigdalar
que en ocasiones conlleva cuadros obstructivos severos durante el sueo. Se
acompaa generalmente de otitis de repeticin y sobreinfecciones frecuentes
de vas altas. A nivel pulmonar los nios con sndrome de Hunter pueden
presentar tanto patologa obstructiva como restrictiva que se traduce en un
descenso de la capacidad vital forzada y un deterioro de otras pruebas de
funcin respiratoria. La patologa obstructiva, por depsito de GAGs en el rbol
traqueobronquial, requiere inicialmente tratamiento mdico con
broncodilatadores orales o inhalados.

Es frecuente que existan grados variables de traqueo-broncomalacia por lo que
en casos severos puede hacerse necesaria la intervencin quirrgica tanto
para la dilatacin repetida de las vas respiratorias como para la colocacin de
material que facilite la apertura permanente de la misma. En pacientes con
deformidades torcicas se aade un componente de patrn restrictivo que
empeora el pronstico funcional.

Las anomalas cardiovasculares se presentan en forma de insuficiencia valvular
por engrosamiento de las valvas debido al depsito de GAGs (especialmente
relevante es la afectacin artica y mitral). Durante la evolucin puede
progresar a una miocardiopata hipertrfica que en muchos casos conlleva la
- 49 -
muerte de los pacientes. En nuestro paciente, el antecedente de miocardiopata
dilatada no parece estar relacionado con la enfermedad de base.

Dentro de las manifestaciones de los rganos de los sentidos es importante
resaltar la gran prevalencia de la sordera neurosensorial ya que una deteccin
temprana y la instauracin de un tratamiento adecuado pueden comportar un
mejor pronstico de la evolucin del lenguaje. A nivel ocular, y a diferencia de
otras mucopolisacaridosis, no es habitual la presencia de opacidades
corneales. Por el contrario, si que son caractersticas las anomalas de la
retina, el engrosamiento escleral y el papiledema crnico que puede ser debido
a la infiltracin del nervio y no siempre traduce una situacin de hipertensin
intracraneal.

Por ltimo, la afectacin neurolgica en forma de diversos grados de retraso
mental es la que condiciona las diferentes formas de la enfermedad. Los
estudios por resonancia magntica craneal muestran en la mayora de los
pacientes: alteraciones de sustancia blanca y aumento de espacios
perivasculares. Durante la evolucin puede aparecer crisis comiciales,
hidrocefalia comunicante y signos de compresin de la mdula cervical, que
requerirn un tratamiento especfico. En fases terminales de la enfermedad
predomina una atrofia generalizada severa.

El diagnstico se inicia por sospecha clnica ante unos sntomas compatibles.
Las exploraciones complementarias ms relevantes en el estudio inicial y que
apoyaran el diagnstico sern:

serie esqueltica: las anomalas son muy expresivas incluso en formas
leves
determinacin cuantitativa o cualitativa de la excrecin de GAGs en orina

La confirmacin diagnstica se realiza por la medicin de la actividad
enzimtica en leucocitos o fibroblastos en cultivo y finalmente por el estudio
gentico.

- 50 -
Dentro del estudio tanto de afectacin inicial como en el seguimiento debe
incluirse adems una imagen abdominal (ecografa o RM), exploracin
cardiolgica (ecocardiografa y ECG), neurolgica (escala de desarrollo y RM
craneal), de los sentidos y va area (audiometra, potenciales auditivos,
exploracin oftalmolgica y otorrinolaringolgica). En la tabla I se resumen los
hallazgos habituales.


Tabla 1. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN LA MPS TIPO II

Serie esqueltica
Disostosis sea con afectacin
principal en columna y caderas

RM craneal
Aumento de espacios perivasculares
Afectacin de sustancia blanca
Hidrocefalia
Atrofia (en fases tardas)
Ecocardiografa
Miocardiopata hipertrfica
Infiltracin valvular
Eco abdominal Hepato-esplenomegalia
Potenciales Evocados Auditivos
Hipoacusia neurosensorial y de
transmisin
Estudios de VCN Sd. Compresin del tnel carpiano



A pesar de los mltiples avances teraputicos, en la enfermedad de Hunter el
tratamiento multidisciplinar de soporte sigue siendo muy importante para
asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible. Estas medidas deben
abordar tanto los diferentes aspectos de la afectacin como sus necesidades
generales para la integracin en la vida diaria. La asistencia debe involucrar
tambin a todos los especialistas necesarios para abarcar las posibles facetas
de la afectacin: neumlogos, cardilogos, endocrinlogos, oftalmlogos,
otorrinolaringlogos (Tabla II). Este seguimiento debe intentar ser coordinado
- 51 -
ya que el gran nmero de visitas puede interferir de forma relevante en la
organizacin de la vida cotidiana
5
.

Tabla 2. SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTER Y TRATAMIENTO
DE SOPORTE ESPECFICO

ORTOPEDIA
Disostosis osea
Tnel carpiano

Ciruga correctora o protsica
Intervencin de ampliacin del canal
OFTALMOLOGIA
Defectos de refraccin
Glaucoma
Infiltracin nervio ptico

Lentes
Tratamiento mdico-quirrgico
Tratamiento mdico
ORL
Hipertrofia adenoidea/amigdalar
Otitis de repeticin
Sordera

Reseccin quirrgica
Drenajes transtimpnicos
Audfonos
NEUMOLOGIA
Infecciones de repeticin
Apneas nocturnas

Antibioterapia, broncodilatadores
Soporte ventilatorio
CARDIOLOGIA
Valvulopata
Miocardiopata

Reposicin valvular
Tratamiento mdico especfico
NEUROLOGIA
Retraso psicomotor/mental
Crisis comiciales
Trastorno de conducta
Hidrocefalia
Compromiso medular

Estimulacin precoz
Tratamiento anticomicial
Tratamiento psicofarmacolgico
Derivacin ventricular
Ciruga de ampliacin canal
CIRUGIA
Hernias de repeticin

Herniorrafia
OTROS
Fisioterapia y rehabilitacin
Soporte psicopedaggico

- 52 -


En estos momentos y a diferencia de la mucopolisacaridosis tipo I no se
contempla el transplante de progenitores hematopoyticos como tratamiento
para el sndrome de Hunter aunque en los ltimos aos se han publicado
algunas series con resultados dispares
6
.




En 2006, la Food and Drug Administration, y en 2007 la European Medicines
Agency aprobaron el uso de la idursulfasa (Elaprase, Shire Human Genetic
Therapies, Cambridge, MA, EE.UU.), forma purificada de la enzima iduronato 2
sulfatasa, producida por tecnologa de ADN recombinante en una lnea celular
humana continua, como tratamiento enzimtico sustitutivo del sndrome de
Hunter. Se recomienda el tratamiento con idursulfasa de todos los pacientes
con mucopolisacaridosis II. La respuesta a la TES depender de la gravedad
de la propia enfermedad y de la edad a la que se inicia el tratamiento
7-9
.

La mejora de los sntomas con TES es ms evidente en los primeros 12-18
meses de tratamiento. Hacia los 2 meses los GAG en orina se aproximan a los
valores normales y hay una reduccin evidente de las visceromegalias. Hacia
los 3 meses mejoran las contracturas articulares por accin de la TES sobre los
tejidos blandos periarticulares. Hacia los 6 meses de tratamiento, muchos
pacientes aumentan la distancia que caminan en el test de la marcha de 6
minutos y la funcin pulmonar se estabiliza o mejora. Entre sus principales
limitaciones, la TES no atraviesa la barrera hematoenceflica, no penetra el
hueso y su coste es muy elevado. No se conoce su efecto sobre la patologa
cardiaca y ocular.

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible a partir de la confirmacin
diagnstica para evitar la progresin de la enfermedad. Existen unas
recomendaciones de tratamiento y seguimiento elaboradas por el comit
espaol de HOS en vas de publicacin. En pacientes con enfermedad grave
- 53 -
del SNC el tratamiento puede mejorar la calidad de vida de estos pacientes
aliviando la obstruccin respiratoria, reduciendo las visceromegalias y el
nmero de infecciones o incrementando la movilidad articular. No previene ni
mejora la afectacin neurolgica por lo que en estos casos se sugiere
consensuar entre mdicos y familia una prueba teraputica limitada (6-12
meses), que aclare la idoneidad del tratamiento
10
.




- 54 -
4.4 BIBLIOGRAFA

1. Martin R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, Muoz V et al.
Recognition and Diagnosis of Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome).
Pediatrics 2008;121;e377-e386
2. Tuschl K, Gal A, Paschke E, Kircher S, Bodamer OA.
Mucopolysaccharidosis type II in females: case report and review of
literature. Pediatr Neurol 2005; 32:270272
3. Del Toro-Riera M. Seguimiento de pacientes con sndrome de Hunter: el
registro HOS (Hunter Outcome Survey). Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S13-
17
4. Sanjurjo-Crespo P. Mucopolisacaridosis de tipo II: aspectos clnicos. Rev
Neurol 2007; 44 (Supl 1): S3-6
5. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Escolar ML, Giugliani R, Guffon NH et al.
Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics 2009; 124:
e1228-39.
6. Peters C, Steward CG; National Marrow Donor Program; International Bone
Marrow Transplant Registry; Working Party on Inborn Errors, European
Bone Marrow Transplant Group. Hematopoietic cell transplantation for
inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice
guidelines. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 229-39.
7. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, De Meirleir L, Guffon N et al.
Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and
recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy.
Eur J Pediatr 2008; 167: 267-77.
8. Wraith E. Enzyme replacement therapy with idursulfase in patients with
mucopolysaccharidosis type II. Acta Pdiatrica 2008; 97: 7678
9. Gutierrez-Solana L. Experiencia clnica del tratamiento de sustitucin
enzimtica con idursulfasa. Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S7-11
- 55 -
10. Muenzer J, Bodamer O, Burton B, Clarke L, Schulze Frenking G, Giugliani
R, et al. The role of enzyme replacement therapy in severe Hunter
syndromean expert panel consensus. Eur J Pediatr 2012; 171:181188






























- 56 -
5.- ENFERMEDAD DE MAROTEAUX-LAMY (MPS TIPO VI).
PRESENTACIN DE UN CASO GRAVE TRATADO CON TERAPIA
ENZIMTICA SUSTITUTIVA

Laura Lpez Marn, Luis Gonzlez Gutirrez-Solana.


5.1 PRESENTACIN DEL CASO

Nio de 1 ao y 10 meses, que acude a nuestro hospital para segunda opinin.
Haba sido diagnosticado a los 7 meses de edad de mucopolisacaridosis (MPS)
tipo VI (sndrome de Maroteaux-Lamy) en otro centro.

Es el primer hijo de padres sanos no consanguneos. No hay antecedentes
familiares de inters desde el punto de vista neurolgico. Naci a trmino tras
un embarazo y un parto sin complicaciones. La exploracin fsica neonatal fue
normal con datos antropomtricos dentro de la normalidad.

Ya en el despistaje neonatal se objetiv una hipoacusia con disminucin de un
40% de la audicin en el odo izquierdo. A los 2 meses de edad ingres por
dificultad respiratoria en el contexto de una infeccin. A los 7 meses fue
remitido a la consulta de pediatra general de dicho centro por rasgos
dismrficos. En ese momento presentaba macrocefalia relativa (peso y talla en
percentil 50, permetro ceflico en percentil 97), facies tosca (narinas
antevertidas, cejas gruesas, frente prominente), pectus carinatum, giba dorso-
lumbar, hgado a 4-5 cm del reborde costal y hernia inguinal derecha. Con la
sospecha de enfermedad de depsito lisosomal se solicitaron las siguientes
pruebas complementarias:

- Valoracin cardiolgica: ECG normal. Ecografa cardiaca normal.
- Serie sea: amputacin anterior de los cuerpos vertebrales L2 y L3
(Fig.1). Techos acetabulares convexos y coxa valga bilateral (Fig.2).
Fmures cortos. Metacarpianos cortos y ensanchados con afilamiento
proximal del 2 al 4 (Fig.3).
- 57 -
- Resonancia magntica (RM) cerebral: mltiples espacios dilatados en
sustancia blanca periventricular posterior compatibles con espacios
perivasculares de Virchow-Robin, con signos de gliosis de sustancia
blanca adyacente. Silla turca aumentada de tamao y aplanada y
apfisis odontoides pequea.
- Excrecin de glucosaminoglicanos (GAG) en orina de 24 horas: aumento
de heparn y dermatn sulfato: 67,02 mg GAG/mmol creatinina (2,24-
16,5).
- Estudio enzimtico en fibroblastos: deficiencia de arilsulfatasa B (13,7
mmol/h. x mg protena; valor control 546), con actividad normal de otras
sulfatasas; compatible con MPS VI.

Fig.1: radiografa lateral de columna en la que se aprecia la amputacin
anterior de los cuerpos vertebrales L2 y L3, con la consiguiente cifosis lumbar.



Fig.2: radiografa de pelvis en la que se observan techos acetabulares
convexos y coxa valga bilateral.
- 58 -

Fig.3: radiografa de miembro superior. Los metacarpianos son cortos y anchos
con afilamiento proximal del 2 al 4.




- 59 -
Llega a nuestro centro a los 22 meses. Presenta un retraso leve a nivel motor
(marcha libre a los 16 meses) y en el lenguaje expresivo (slo dice bislabos
referenciales). Es roncador nocturno habitual y est pendiente de ser valorado
en la unidad de columna por cifosis no reductible. Ha sido intervenido de
herniorrafia inguinal derecha. La curva pondero-estatural se ha ido estancando
a partir de los 12 meses: al ao de edad pesaba 7,900 Kg (p50) y meda 68,5
cm (p50), a los 14 meses pesaba 9 kg (p3-10) y meda 74 cm (p3-10), a los 22
meses pesa 10 Kg (p3-10) y mide 77,5 cm (<P3). El permetro ceflico se ha
mantenido en percentiles altos (p90-97).

En la exploracin fsica destaca: facies tosca, pabellones auriculares de
implantacin baja, escafocefalia con aumento de la sutura metpica y sagital
anterior, cifosis dorsolumbar moderada, pectus carinatum, hepatomegalia a 5
cm del reborde costal, mnima hernia umbilical, manos cortas y gruesas en
semiflexin, limitacin en la flexo-abduccin de caderas y contractura en flexin
de ambas rodillas. Se realiza evaluacin completa pretratamiento que incluye:

- Valoracin cardiolgica: exploracin fsica y ECG normales. Vlvulas
aurculo-ventriculares y sigmoideas ligeramente engrosadas. Vlvula
artica tricspide. Insuficiencia mitral trivial.
- Valoracin ORL: hipertrofia adenoidea y amigdalar (grado III), rinorrea,
moco en ambas cajas timpnicas, hipoacusia bilateral (respuestas hasta
70 dB, con patrn conductivo). Se indica adeno-amigdalectoma y
miringotoma bilateral.
- Valoracin oftalmolgica: crneas levemente deslustradas, depsitos
subepiteliales puntiformes dispersos.
- Valoracin por traumatologa: cifosis angular de 41.
- Polisomnografa de sueo: compatible con sndrome de apnea-hipopnea
del sueo (SAOS) grave.
- Evaluacin neuropsicolgica: en la escala de desarrollo de Brunet-
Lezine obtiene un cociente de desarrollo de 85.
- 60 -
- RM cerebral y de mdula cervical: marcada dilatacin de espacios
perivasculares de Virchow-Robin en el contexto de MPS VI (Fig.4).
Disminucin del tamao del agujero magno, sin clara impronta sobre el
parnquima bulbo-medular.
- RM abdominal: discreta hepatomegalia homognea (volumen heptico
458 cc).
- Determinacin de GAG en orina de 1 miccin: 185 mg GAG/mmol
creatinina (8,1-35,3).

Fig.4: RM cerebral. Corte axial, secuencia T2-FLAIR. En sustancia blanca
periventricular posterior se objetivan mltiples espacios dilatados compatibles
con espacios perivasculares de Virchow-Robin.





- 61 -
Se organiza una reunin con los distintos especialistas y en un mismo acto
quirrgico se realiza la adeno-amigdalectoma, la miringotoma y se coloca un
port-a-cath para la infusin del tratamiento enzimtico sustitutivo (TES).







5.2 TRATAMIENTO


Desde los 2 aos recibe infusin semanal con la enzima recombinante
galsulfasa (Naglazyme) a la dosis establecida de 1 mg/kg, a travs del port-a-
cath. No ha presentado ninguna complicacin relacionada con el dispositivo
venoso. Tuvo una reaccin urticarial en la infusin 60. Recibe el tratamiento en
5 horas. Presenta fiebre y escalofros cuando se intenta aumentar el ritmo de
infusin. Recibe premedicacin con dexclorfeniramina y paracetamol.

Actualmente tiene 5 aos. A los 6 meses de tratamiento la excrecin de GAG
en orina haba disminuido de forma drstica (35,8 mg GAG/mmol creatinina
para valores normales entre 9,5-25,7) y en el momento actual se mantiene en
valores normales (18,1 mg GAG/mmol creatinina). Ha desaparecido la rinorrrea
constante y ha disminuido el nmero de infecciones respiratorias. La
hepatomegalia se ha reducido (2-3 cm del reborde costal).

No colabora en los test de funcin pulmonar ni en el test de marcha de 12
minutos pero la impresin subjetiva es de mejora. Tras la adeno-
amigdalectoma y la miringotoma desapareci el SAOS y se normaliz la
audicin (PEAT: umbral en ambos odos en 20 dB) con lo que mejor su
lenguaje expresivo.

- 62 -
Est escolarizado en su curso con buen aprendizaje, su comprensin y su
expresin verbal son adecuadas a su edad con ligeras dificultades en la
pronunciacin. Recibe rehabilitacin y apoyos psicopedaggicos y logopdicos
en el colegio.

Sigue revisiones peridicas por un equipo multidisciplinar (neurologa,
cardiologa, ORL, oftalmologa, traumatologa, rehabilitacin y neumologa).
Presenta una afectacin somtica grave con un retraso pondero-estatural muy
importante (pesa 11,680 kg y mide 86 cm, ambos muy por debajo del percentil
3), cifosis dorsolumbar y contracturas a mltiples niveles (flexo de rodillas,
codos y muecas, limitacin en la abduccin y en la flexin anterior de hombros
y en la flexin dorsal de ambos tobillos), con la consiguiente repercusin en sus
habilidades motoras y en su autonoma.

Hasta el momento actual, no ha precisado ninguna ciruga ortopdica ni ha
desarrollado inestabilidad atlo-axoidea o compresin medular. Ha empeorado
discretamente a nivel cardiaco presentando en las ltimas revisiones
insuficiencia mitral leve-moderada con prolapso mitral.

A los 3 aos de edad se realiz un estudio de conduccin del nervio mediano
compatible con un sndrome del tnel carpiano bilateral de intensidad leve,
aparentemente asintomtico y que, de momento, no ha empeorado. Hace unos
meses comenz de nuevo con ronquido nocturno y episodios frecuentes de
apnea durante el sueo, debido a hipertrofia adenoidea obstructiva. El estudio
polisomnogrfico confirm un SAOS grave por lo que fue intervenido de
adenoidectoma por segunda vez, con buena evolucin posterior. Adems, se
aprovech el acto quirrgico para realizar herniorrafia umbilical y epigstrica.







- 63 -

5.3 DISCUSIN


La mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) o sndrome de Maroteaux-Lamy (MIM
# 253200) es una enfermedad de depsito lisosomal, autosmica recesiva,
descrita por primera vez en 1963 por los doctores Pierre Maroteaux y Maurice
Lamy. Se produce por la acumulacin del GAG dermatn sulfato como
consecuencia de una deficiencia en la enzima lisosomal N-
acetilgalactosamina-4-sulfatasa (arilsulfatasa B)
1-3
.

El gen (ARSB) se localiza en el cromosoma 5 (5q13-5q14)
4
y hasta la fecha se
han descrito ms de 130 mutaciones distintas, sin una clara correlacin
genotipo-fenotipo para la mayora de ellas. Su prevalencia oscila entre 1 de
cada 43.261 a 1 de cada 1,505.160 recin nacidos vivos
5
.

Presenta un cuadro muy semejante a la MPS I, pero con una inteligencia
normal. Los nios afectados generalmente son normales al nacer y el fenotipo
progresa con el tiempo. La displasia esqueltica es una de las caractersticas
principales de este sndrome. Los pacientes suelen tener macrocefalia, talla
baja, rigidez articular, deformidades esquelticas severas como cifosis
toracolumbar o escoliosis y subluxacin de caderas.

Radiolgicamente muestran una disostosis mltiple florida: vrtebras
toracolumbares ovoideas o con forma de gancho por amputacin de su porcin
anterosuperior, crneo dolicocfalo, silla turca agrandada en J u ,
ensanchamiento de las costillas y las clavculas, hipoplasia de los acetbulos,
coxa valga, acortamiento de las tibias, ensanchamiento de las difisis de los
huesos largos y afilamiento de los extremos proximales de los metacarpianos.
Suelen desarrollar un sndrome del tnel carpiano como consecuencia de la
afectacin sea y articular y del depsito de GAG en el retinculo flexor.
Presentan facies hurleroide caracterstica (prominencia frontal, cejas
pobladas, nariz corta con raz nasal hundida y narinas antevertidas, labios
gruesos y macroglosia), hepatoesplenomegalia, hernias abdominales,
- 64 -
secrecin nasal persistente, infecciones recurrentes de vas respiratorias
superiores y odos, hipoacusia mixta y SAOS
1-3, 5-8
. Las anomalas cardiacas
son frecuentes e incluyen disfuncin valvular, engrosamiento miocrdico y
estenosis coronaria
9
.

Destaca la afectacin visual por opacidad corneal. La neuroimagen puede
evidenciar aumento de los espacios perivasculares de Virchow-Robin,
alteracin de la sustancia blanca y dilatacin ventricular
10
. Algunos pacientes
pueden desarrollar hidrocefalia comunicante debido al depsito de GAG en el
espacio subaracnoideo. El diagnstico puede retrasarse porque los sntomas
clsicos de hipertensin intracraneal (cefalea matutina, vmitos) no suelen
estar presentes. En algunos pacientes se manifiesta slo como un rpido
deterioro visual
11
. Tambin pueden sufrir compresin de la mdula cervical.

Existe una gran variabilidad en la gravedad de la expresin clnica, desde
pacientes con afectacin marcada desde el primer ao de vida, a otros con
enfermedad lentamente progresiva durante dcadas. Swiedler et al, proponen
una clasificacin basada en la excrecin urinaria de GAG antes de comenzar la
TES. De este modo, una cantidad alta (>200 g GAG/mg creatinina) se
relaciona con un inicio ms precoz y un curso ms rpido y grave de la
enfermedad (talla final entre 80 y 120 cm, retraso ponderal, disostosis mltiple
grave y muerte antes de la segunda o tercera dcada de la vida). Por el
contrario, cantidades inferiores a 100 g GAG/mg creatinina se relacionan con
formas lentamente progresivas (talla mayor de 140 cm, displasia esqueltica
leve y muerte en la cuarta o quinta dcada de la vida) (12).
Nuestro paciente, cuyo fenotipo es grave (a los 5 aos mide 86 cm y presenta
una afectacin esqueltica severa) tena una excrecin pretratamiento de 1635
g GAG/mg creatinina (185 mg GAG/mmol creatinina).

La aproximacin diagnstica se basa en la sospecha clnica, los exmenes
radiolgicos y la determinacin de GAG en la orina (excrecin aumentada de
dermatn sulfato). El diagnstico se confirma midiendo la actividad enzimtica
de arilsulfatasa B en gota seca, leucocitos o fibroblastos y mediante estudios
moleculares
1-3,5
. El diagnstico precoz es fundamental ya que existe un
- 65 -
tratamiento (TES) que mejora y/o frena la progresin de algunos sntomas de la
enfermedad.

Debe descartarse MPS en todo nio con una o ms de las siguientes
caractersticas: facies tosca o hurleroide, visceromegalias, hernias inguinales
recidivantes o bilaterales o hernia umbilical que haya precisado ciruga, sordera
en la primera infancia, SAOS grave, sndrome del tnel carpiano en la infancia,
contracturas articulares y/o mano en garra, displasia esqueltica, talla baja,
opacidad corneal y cardiopata (afectacin valvular, miocardiopata o estenosis
coronaria). Por supuesto, una vez confirmado el diagnstico, el tratamiento
debe comenzarse lo antes posible, ya que los resultados de la TES son
mejores cuanto ms precozmente se inicie
13
.

Nuestro paciente debut con hipoacusia al nacimiento, se diagnostic a los 7
meses de vida y, sin embargo, no recibi tratamiento hasta los 2 aos,
transcurriendo as muchos meses en los que la enfermedad sigui progresando
y produciendo lesiones (esquelticas, valvulopata) en parte irreversibles.

La TES con galsulfasa (Naglazyme) es el tratamiento de eleccin en cualquier
nio con diagnstico confirmado de MPS tipo VI. Consigue mejora a nivel
somtico con la consiguiente repercusin sobre la calidad de vida: disminuye la
excrecin de GAG en la orina, las visceromegalias y el depsito de GAG a nivel
miocrdico y ORL (mejora el SAOS y reduce el nmero de infecciones),
aumenta la capacidad vital forzada y produce cierta mejora en el rango de
movilidad articular. Sin embargo, la enzima no llega bien al hueso por lo que no
acta sobre las manifestaciones esquelticas y tampoco mejora la
valvulopata
14-16
.

El trasplante de progenitores hematopoyticos (mdula sea o clulas de
cordn umbilical) tambin resuelve las visceromegalias, estabiliza la funcin
cardiopulmonar, mejora la agudeza visual y la movilidad articular, pero, en el
momento actual, se prefiere la TES, ya que tambin es eficaz y es ms
segura
17-18
.

- 66 -
La dosis recomendada es 1 mg/kg/semanal intravenoso (iv). El tiempo
recomendado de infusin es de 4 horas, aunque el ritmo se ajustar
posteriormente segn la tolerancia del paciente. Hay nios, como nuestro
paciente, que precisan una infusin ms lenta debido a la aparicin de efectos
secundarios. Los pacientes tratados con Naglazyme pueden desarrollar
reacciones adversas asociadas con la perfusin (definidas como cualquier
acontecimiento adverso relacionado que se produzca durante la perfusin o
hasta el final del da de la perfusin).

La mayora de las veces estas reacciones son leves (fiebre, escalofros,
cefalea, urticaria, vmitos, aumento de la tensin arterial, dolor retroesternal,
dolor articular). Si ocurren, se recomienda parar la infusin, administrar
antihistamnicos, antipirticos y, en algunos casos, corticoides. Si los sntomas
ceden, se puede reiniciar la infusin a la mitad de la velocidad a la que se
produjo la reaccin.


Hay que tener en cuenta que estos sntomas leves pueden evolucionar a
sntomas ms graves si no se tratan, por lo que es muy importante tener el
equipamiento necesario a mano y controlar peridicamente la frecuencia
cardiaca, la frecuencia respiratoria, la temperatura, la saturacin de oxgeno y
la tensin arterial. Si se produce una reaccin adversa grave (edema
angioneurtico, hipotensin, disnea, broncoespasmo, dificultad respiratoria,
apnea, urticaria grave) es necesario parar la infusin, administrar adrenalina
intramuscular, corticoides y antihistamnicos iv y, si existe broncoespasmo,
salbutamol inhalado. Es importante recoger una muestra de sangre para
determinar anticuerpos anti-galsulfasa.

Si los sntomas ceden, se considerar reiniciar la infusin a la mitad de la
velocidad a la que se produjo la reaccin. Las infusiones subsiguientes
deberan manejarse con una infusin ms lenta (incluso 20 horas) y con
antihistamnicos, antipirticos y corticoides profilcticos. Si aparece un cuadro
de anafilaxia la decisin de volver a administrar o no Naglazyme debe
sopesarse de forma individualizada
15,19
.
- 67 -

Adems de la TES es muy importante realizar un buen manejo sintomtico de
las complicaciones que vayan surgiendo en la evolucin de la enfermedad. As,
todos estos nios deben recibir apoyos escolares psicopedaggicos, logopedia
y fisioterapia de manera continuada. Se debe indicar un tratamiento intensivo
antibitico de las otitis, drenajes transtimpnicos si existen otitis de repeticin u
otitis media serosa que condiciona hipoacusia y adeno-amigdalectoma si
padecen un SAOS severo. En algunos casos de SAOS grave est indicada la
ventilacin nocturna no invasiva.

Algunos pacientes precisan en su evolucin ciruga de la columna o
descompresin del nervio mediano. Cuando existe compresin medular
cervical o inestabilidad atlo-axoidea y repercusin neurolgica puede ser
necesaria una intervencin neuroquirrgica. Es muy importante conocer que los
procedimientos anestsicos representan un alto riesgo en las MPS,
especialmente en los nios con inestabilidad atlo-axoidea. En estos pacientes
hay que evitar la hiperextensin del cuello y la intubacin puede ser
complicada. Adems, la recuperacin postoperatoria puede ser lenta y
presentar complicaciones como la obstruccin de la va area. Por todo esto,
los pacientes con MPS deben ser anestesiados en centros bien dotados y que
dispongan de anestesistas experimentados
5,8,15,20
.

El carcter progresivo de esta enfermedad exige una evaluacin continuada de
su situacin clnica, incluyendo principalmente visin, audicin, movilidad
articular y funcin cardiopulmonar. El seguimiento de estos nios implica, por
tanto, a un equipo multidisciplinario capaz de evaluar la progresin de los
sntomas y el tratamiento ms adecuado en cada caso.







- 68 -
5.4 BIBLIOGRAFA

1. Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and oligosaccharidoses. In: Fernandes
J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn metabolic
diseases. Diagnosis and treatment, 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag;
2006. p. 496-507.
2. Bueno Snchez M, Ramos Fuentes FJ. Mucopolisacaridosis. En: Sanjurjo
P, Baldellou A, eds. Diagnstico y tratamiento de las enfermedades
metablicas hereditarias, 3 ed. Madrid: Ergon; 2010. p. 795-804.
3. Nyhan WL, Barshop BA, Ozand PT. Maroteaux-Lamy disease/
mucopolysaccharidosis VI (MPS VI)/ N-acetylgalactosamine-4-sulfatase
deficiency. In: Nyhan WL, Barshop BA, Ozand PT, eds. Atlas of metabolic
Diseases, 2nd ed. London: Hodder education; 2005. p. 539-45.
4. Litjens T, Baker EG, Beckmann KR, Morris CP, Hopwood JJ, Callen DF.
Chromosomal localization of ARSB, the gene for human
Nacetylgalactosamine-4-sulphatase. Hum Genet 1989; 82: 67-8.
5. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S.
Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 5.
6. Simmons MA, Bruce IA, Penney S, Wraith E, Rothera MP.
Otorhinolaryngological manifestations of the mucopolysaccharidoses. Int J
Pediatr Otorhinolaryngol 2005; 69: 589-95.

7. Shih SL, Lee YJ, Lin SP, Sheu CY, Blickman JG. Airway changes in children
with mucopolysaccharidoses 6. Acta Radiol 2002; 43: 40-3.

8. Santos S, Lpez L, Gonzlez L, Domnguez MJ. Hipoacusia y problemas de
va area en nios con mucopolisacaridosis. Acta Otorrinolaringol Esp 2011;
62: 411-7.

- 69 -
9. Chen MR, Lin SP, Hwang HK, Yu CH. Cardiovascular changes in
mucopolysaccharidoses in Taiwan. Acta Cardiol 2005; 60: 51-3.

10. Vedolin L, Schwartz IV, Komlos M, et al. Brain MRI in
mucopolysaccharidosis: effect of aging and correlation with biochemical
findings. Neurology 2007, 69:917-24.

11. Schwartz GP, Cohen EJ. Hydrocephalus in Maroteaux-Lamy syndrome.
Arch Ophthalmol 1998; 116: 400.

12. Swiedler SJ, Beck M, Bajbouj M, et al. Threshold effect of urinary
glycosaminoglycans and the walk test as indicators of disease progression
in a survey of subjects with Mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy
syndrome). Am J Med Genet A 2005; 134A:144-50.

13. McGill JJ, Inwood AC, Coman DJ, et al. Enzyme replacement therapy for
mucopolysaccharidosis VI from 8 weeks of age--a sibling control study. Clin
Genet 2010; 77:492-8.


14. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, et al. Enzyme replacement therapy for
mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-
controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine
4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on,
open label extension study. J Pediatr 2006; 148: 533-9.
15. Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. Management guidelines for
mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics 2007; 120: 405-18.
16. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz IV, et al. Long-term follow-up of
endurance and safety outcomes during enzyme replacement therapy for
mucopolysaccharidosis VI: Final results of three clinical studies of
recombinant human Nacetylgalactosamine 4-sulfatase. Mol Genet Metab
2008; 94: 469-75.
- 70 -

17. Herskhovitz E, Young E, Rainer J, et al. Bone marrow transplantation for
Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI): long term follow-up. J Inherit Metab
Dis 1999; 22: 50-62.

18. Sean Turbeville, Helen Nicely, J. Douglas Rizzo, et al. Clinical outcomes
following hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of
mucopolysaccharidosis VI. Mol Genet Metab 2011; 102: 1115.

19. Ficha tcnica de naglazyme [BioMarin]: naglazyme (galsulfase) dosing
and administration guide. Naglazyme Prescribing Information. 2006. Ref
Type: Pamphlet.

20. Chan YL, Lin SP, Man TT, Cheng CR. Clinical experience in anesthetic
management for children with mucopolysaccharidoses: Report of ten cases.
Acta Paediatr Taiwan 2001; 42: 306-8.

















- 71 -
6.- ENFERMEDAD DE MAROTEAUX-LAMY (MPS TIPO VI) EN GEMELAS
UNIVITELINAS

M.Pineda, M.OCallaghan, V.Delgadillo, A Fernndez Lopez.



6.1 INTRODUCCIN

La mucopolisacaridosis VI (MPS VI) o enfermedad de Maroteaux-Lamy (MIM #
253200) fue descrita en 1963 por Pierre Maroteaux y Maurice Lamy. Es una
enfermedad lisosomal con afectacin multisistmica producida por el dficit o
ausencia de arilsulfatasa B y se produce acmulo de dermatn sulfato. Los
pacientes muestran una elevacin de glucosaminoglicanos en orina >100
g/mg creatinina en las formas ms graves. La eliminacin es menor en las
formas ms leves. Es una enfermedad autosmica recesiva producida por
mutaciones en el gen ARSB, localizado en el cromosoma 5 (5q13-5q14). La
prevalencia es de 1/43.261 recin nacidos vivos en Alemania y en otros pases
como Suecia de 1/1.505.160.

La caracterstica clnica de esta enfermedad es la displasia sea con talla baja,
disstosis mltiple y afectacin de las vrtebras y articulaciones. Pueden
presentar adems afectacin de vlvulas cardacas, hepatoesplenomegalia,
reduccin de la funcin pulmonar, otitis media aguda, sordera, opacidades
corneales, hernias inguinales-umbilicales y tnel carpiano. A nivel del sistema
nervioso central el nivel cognitivo es normal, pero pueden presentar
compresin cervical producida por inestabilidad de la columna, engrosamiento
menngeo y/o compresin sea, hidrocefalia comunicante y atrofia ptica.

Presentamos la evolucin clnica de dos hermanas gemelas univitelinas con
diferente gravedad en su afectacin clnica.


6.2 PRESENTACIN Y OBSERVACIONES CLNICAS
- 72 -

6.2.1 Paciente n 1

Nia de 11 aos y 10 meses de edad sin antecedentes familiares de inters y
hermana mayor sana. Gestacin gemelar (monocorial biamnitica) de 36
semanas con somatometra normal (peso: 2650 gr, permetro ceflico: 34,5 cm
y longitud: 49 cm).

Al nacer se le apreci pie zambo derecho con flexo de rodilla y displasia de
cadera. Las extremidades inferiores estaban flexionadas y rotadas sobre su
hermana. A los 2 meses se detect hernia inguinal que precis intervencin
quirrgica a los 3 meses de edad. Alcanz la sedestacin estable a los 6
meses y a los a 11 meses se evidenciaron rasgos toscos con hipertelorismo y
un permetro craneal de 48,5 cm (percentil 70).

Present frecuentes episodios de otitis media aguda. Adquiri la marcha
autnoma a los 16 mesos y se evidenci marcada cifosis lumbar. A los 18
meses de edad pesaba 12.540 kg (percentil 50) con talla de 82,5 cm (percentil
50) y no presentaba visceromegalias. El lenguaje y desarrollo psicomotor eran
normales para su edad pero los rasgos toscos motivaron la realizacin de
glucosaminoglicanos (GAGs) en orina que mostraron valores de 45,8 GAG/mol
creatinina (0,94-5.5).
Se identific el deramatn sulfato y el estudio de la N-acetylgalactosamina 4-
sulfatasa evidenci un dficit de la actividad enzimtica que fue indetectable
(Dra. Coll, Instituto de Bioquca Clnica). El estudio gentico molecular mostr
las mutacines IVS5+2 y c238delG en el gen ARSB (Dr. Grinberg, UB).

La RMN craneal mostr aumento de los espacios subaracnoideos y estenosis
del canal cervical. El estudio cardiolgico revel afectacin mitral leve. A partir
de los 3 aos de edad se inici una desaceleracin en la talla con peso
adecuado. A los 4 aos se apreci el inicio de las retracciones en las
articulaciones de los dedos de las manos. Por hidrocefalia progresiva (figura 1)
precis colocacin de vlvula de derivacin ventrculo-peritoneal con recambio
- 73 -
a los 3 meses por hiperdrenaje con presencia de hematomas subdurales
bilaterales. En dos ocasiones ms ha precisado recambio valvular.

Figura 1: TAC craneal que evidencia hidrocefalia



A los 4 aos y 6 meses precis intervencin quirrgica de la hernia inguinal
izquierda. Inici hiperplasia gingival y al andar un aumento de la lordosis
lumbar con arrastre del antepi, prdida de fuerza en extremidad inferior
derecha, aumento de los reflejos osteotendinosos y clonus aquleo derecho.
Ante el cuadro de mielopatia cervical progresiva precis descompresin del
foramen magno, fijacin occipito-cervical con injerto autlogo hasta C2 y
adaptacin posterior de Halo-Jacket. La recuperacin fue excelente y a los dos
meses se le coloca un port-a-cath para iniciar tratamiento enzimtico
endovenoso con Galsulfasa 1mg/kg/semanal (4 aos y 9 meses). A los pocos
meses los GAGs descendieron 8,2 GAG/mol creatinina.
- 74 -

A los 7 aos present descompensacin de su mielopatia cervical con
reestenosis a nivel cervical posterior, por osteofito. Se practic descompresin
quirrgica cervical posterior con extraccin del injerto de costilla y laminas
hasta C5. Se practic artrodesis occipito-cervical (C2-C5). Hasta la actualidad
siguen escolarizacin normal para su edad pero persisten cifolordosis y
retracciones a nivel poplteo. El permetro craneal se halla en +3DS, con peso
en -3DS y talla en -7DS.

Presenta leves opacidades corneales y valvulopata mitral y tricspide. Su
capacidad funcional respiratoria se halla en lmites normales. El test de la
marcha de seis minutos andando alcanza 400 metros. Sube 77 escalones en
57 segundos. La eliminacin de GAGs se ha reducido a 8,2 GAG/mol creatinina
(0,94-5.5)


6.2.2 Paciente n 2

Nia de 11 aos y 10 meses de edad, segunda gemela (monocorial
biamnitica). Peso al nacimiento fue de 2265 kg con permetro ceflico: 28 cm
y longitud: 44 cm. Alcanz la sedestacin a los 6 meses y a los 11 meses se
evidenciaron rasgos toscos con hipertelorismo y permetro craneal de 48,5 cm
(percentil..). Adquiri la marcha a los 16 meses y se evidenci cifosis
lumbar. A los 18 meses de edad el peso era de 12,250 kg (percentil 50) con
talla de 84cm (>percentil 50) sin visceromegalias en la exploracin.

Present diversos episodios de otitis media. El lenguaje y nivel de desarrollo
tambin eran normales para su edad y fueron los rasgos toscos similares a la
hermana, el motivo de realizar determinacin de glucosaminoglicanos (GAGs)
en orina que fueron de 39,64 GAG/mol creatinina (0,94-5.5). Se indentific
igualmente el Deramatan sulfato y el estudio de la N-acetylgalactosamina 4-
sulfatasa evidenci un dficit de actividad enzimtica que era indetectable
(Dra. Coll, Institut de Bioqumica Clnica). El estudio gentico molecular mostr
las mutacines IVS5+2 y c238delG en el gen ARSB
- 75 -

A los 2 aos y 4 meses de edad tambin present una hernia umbilical que fue
intervenida quirrgicamente. A los 4 aos precis colocacin de vlvula de
derivacin ventrculo-peritoneal por aumento progresivo del permetro ceflico
con hidrocefalia evidenciada en la RMN craneal (figura 2), disminucin de la
agudeza visual (0.6) y palidez pupilar. Tambin presentaba colecciones
subdurales bilaterales. Un mes despus se evidenci inestabilidad en la
marcha con tetraparesia progresiva (4/5) y aparicin de signos piramidales. La
RMN espinal (figura 3) mostr estenosis grave del foramen magno e hipoplasia
del odontoides. Los potenciales evocados sensitivos mostraban una afectacin
cordonal.. Se practic descompresin quirrgica de foramen magno y fijacin
ccipito-cervical a nivel de C2 y parte posterior del atlas. Se utiliza hueso
autlogo de occipital y autoinjerto de costilla e hidroxiapatita y sistema de
fijacin mediante cable de titanio. La intervencin se realiza con monitorizacin
de potenciales sensitivos y motores. Posteriormente se coloc un halo de
fijacin externa.

Figura 2: Resonancia Magntica craneal con higromas subdurales


- 76 -

Figura 3: Resonancia Magntica medular que evidencia estenosis medular a
nivel cervical.


A los 4 aos y 7 meses present disfuncin valvular por hiperdrenaje y se
coloc vlvula programable. Posteriormente se le coloc tambin un port-a-cath
para iniciar tratamiento enzimtico endovenoso con Galsulfasa
1mg/kg/semanal (4 aos y 9 meses). A los poco meses los GAGs descendieron
8,2 GAG/mol creatinina. En aquellos momentos pesaba 17 kg (percentil 50) y la
talla era de 88 cm (DS).

A los 5 aos y 3 meses reingresa para tratamiento quirrgico de recidiva de su
hernia umbilical y a la vez se le practic tenotoma aqulea bilateral y
fasciotomia plantar bilateral. A los 6 aos precis nueva herniorrafia umbilical y
se le coloc una malla de Goretex.

- 77 -
A los 8 aos ante las importantes opacidades corneales, se le practica una
queratoplastia lamelar anterior anterior profunda en ojo derecho y un mes
despus queratoplastia penetrante en ojo izquierdo. A los 9 aos y 6 meses
precis de liberacin de canal carpiano bilateral.

A los 10 aos present hipoacusia mixta en odo izquierdo y de transmisin en
odo derecho. Tambin presentava insuficiencia mitral, tricspide y artica con
presin pulmonar normal. El test de la marcha de 6 minutos andando alcanza
426 metros. la talla se hallaba en 104,5 cm (-6DS) con un peso de 21,500 kg (-
2D) y permetro ceflicon de 56 cm (DS). La eliminacin de GAGs se ha
reducido a 10,26 GAG/mol creatinina (0,94-5.5). En espirometria: FVC: 0.62,
FEV.5 0.36 y FVC: 83,87%. A los 11 aos la talla fue de 105 cm (DS) y el peso
de 21,500 kgr (DS). El test de la marcha de 6 minutos andando alcanza 345 m.
Sube 77 escalones en 1 minuto 30 segundos. La afectacin de otros rganos
permanece estable y no han reaparecido opacidades corneales.



6.3 DISCUSIN


La displasia sea en estos enfermos son las anomalas y deformidades
esquelticas que se evidencian con deformacin sea de los metacarpianos,
displasia de las cabezas femorales, cuerpos vertebrales en pico de loro,
engrosamiento de las costillas y clavculas cortas e irregulares.

Durante el crecimiento la giba dorsolumbar puede ir apareciendo con una
cifosis dorsolumbar. La inestabilidad atlanto-axial debido a hipoplasia de la
odontoides puede llegar a producir una mielopatia progresiva muy frecuente en
regin cervical, con afectacin progresiva de las vas cortico-espinales hasta
producir una paraparesia o tetraparesia.

Su etiologa es por varios factores como el acmulo de glucosaminoglicanos en
la dura y en los ligamentos, la cifoescoliosis y la estenosis sea. La
- 78 -
deformacin vertebral les produce atrapamiento de las races nerviosas o
afectacin medular secundaria a la espondilolistesis. Las lumbalgias son
frecuentes en estos pacientes. La displasia de cadera tambin se observa con
frecuencia. Las contracturas en flexin de los dedos evolucionan hacia una
mano en garra y entorpece la motilidad fina de las manos. Las contracturas en
flexin a nivel de hombros, codos, rodillas disminuyen los ngulos de extensin
dando lugar a una marcha anmala con la aparicin de marcha en puntillas.



La talla en estos pacientes se ve muy reducida no sobrepasando los 100-140
cm en edad adulta. La deformidad torcica con los aos puede producir una
insuficiencia respiratoria. Por todo ello los controles ortopdicos peridicos y la
rehabilitacin son primordiales en estos pacientes. Otro de los rganos
afectados es la cornea en un 95% de los pacientes con MPSVI que puede
llegar a producir un aumento de la presin intraocular.

El engrosamiento de la duramadre as como la disfuncin de los plexos
coroideos da lugar a un aumento lento y progresivo de la presin intracraneal
que se manifiesta con prdida de agudeza visual y cefaleas.

Estas pacientes a su corta edad han presentado toda la sintomatologa de esta
enfermedad. Nuestras pacientes llevan 7 aos de tratamiento ininterrumpido
con enzima recombinante y no han precisado nueva intervencin de
descompresin medular. La afectacin sea progresa lentamente a nivel de la
deformidad torcica, retracciones distales de los dedos y cifolordosis. La
afectacin ocular, auditiva y cardiaca permanece estable.







- 79 -
Figura 4: Otopantomografia: se observa la importante mal posicin dentaria























- 80 -
6.4 BIBLIOGRAFA

1. Maroteaux P, Levque B, Marie J, Lamy M. A new dysostosis with urinary
eliimination of chondroitin sulfate B [in French].Presse Med. 1963;71:1849
52.
2. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet
A, Valle D, Sly W, eds. The Metabolic and Molecular. Bases of Inherited
Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:342152.
3. Garrido E, Cormand B, Hopwood JJ, Chabs A, Grinberg D, Vilageliu L.
Maroteaux-Lamy syndrome: functional characterization of pathogenic
mutations and polymorphisms in the arylsulfatase B gene. Mol Genet
Metab. 2008 Jul;94(3):305-12.



















- 81 -
7.- ENFERMEDAD DE HURLER (MPS TIPO I)

Fco. Javier Aguirre Rodrguez


7.1 PRESENTACIN


ANTECEDENTES FAMILIARES:

Padres consanguneos 4 grado. G-A-V:1-0-1. Resto sin inters.

ANTECEDENTES PERSONALES:

Embarazo: curso normal. Serologa TORCH, rubola negativa. SGB materno
negativo, parto: a trmino 39 semanas de gestacin, cesrea por presentacin
nalgas. Periodo neonatal: peso al nacimiento: 3.600grs, ingresado tras parto
por sospecha de displasia de cadera. Inmunizaciones: segn calendario.
Enfermedades previas: ductus arterioso persistente sin repercusin
hemodinmica. Alergias: ninguna conocida. Desarrollo psicomotor: considerado
normal.

Motivo de consulta:

Lactante de 8 meses con marcada escoliosis dorsal y fenotipo peculiar, en
seguimiento por servicio de Traumatologa por la existencia de una displasia de
cadera que ha precisado tratamiento ortopdico.

Exploracin:

BEG. Crneo plagiocefalia. Dismrfias: narinas antevertidas, base nasal ancha,
leve hirsutismo. Discromas: manchas monglicas a nivel lumbar y glteo.
Auscultacin: soplo sistlico II/IV cardiopulmonar normal. Abdomen:
hepatomegalia de 3 cm. A nivel de trax se aprecia asimetra, con hemitrax
- 82 -
izquierdo a menor altura que derecho, relacionado con importante escoliosis.
ORL normal. Pupilas isocricas y normorreactivas. Pares craneales normales.
Leve retraccin a nivel de pronosupinacin de ambas extremidades superiores
(EESS). Tono de extremidades inferiores (EEII) algo aumentado. Reflejos
miotticos normales. Tendencia equina en bipedestacin. El examen de la
columna vertebral, mostr asimetra a nivel de los hombros, en la lnea de la
cintura y en la distancia entre flancos y codos. Se encuentra escoliosis dorsal
hacia la derecha y lumbar hacia izda. (Figura 1, 2).

Figura 1 Figura 2
















Figura 3 Figura 4
- 83 -





7.2 DISCUSIN

En la exploracin se aprecian rasgos faciales peculiares, junto con
hepatomegalia de 3 cm. Que con el transcurso de los meses se van
acentuando, las manos son gruesas, dedos cortos y aumentados de grosor.
(foto 3,4). Aparece respiracin ruidosa prcticamente desde nacimiento, por lo
que ante el cuadro clnico de dismrfias fciles, retracciones articulares,
meglias abdominales y el curso progresivo de la misma, se sospech una
enfermedad por deposito.



Previamente se realiza estudio protocolizado para diagnostico de
polimalformaciones como es el Cariotipo alta resolucin 46 XY (estudio de los
cromosomas con una resolucin ms alta que la del anlisis cromosmico
estndar. Los cromosomas estn dispuestos de manera tal, que se alargan un
poco, por lo que se pueden ver ms bandas. Esto permite observar partes ms
reducidas del cromosoma e identificar, de este modo, anomalas cromosmicas
estructurales ms pequeas que no pueden ser vistas en un anlisis de rutina)
sin alteraciones.

Ante la sospecha de una enfermedad de depsito se procede a la recogida de
orina de 24 horas para estudio de oligosacaridos (OGS) y glucoaminoclicanos
- 84 -
(GAG), aparece test de Berry positivo, test de azul de dimetiletil 67.08 (control 2
a 16.50) (ambos son test cuantitativos de glucoaminoclicanos), cromatografa
capa fina de GAG (test cualitativo de glucoaminoglicanos) alterado, mostrando
unos niveles patolgicos de dermatn y heparan sulfato.




7.3 DIAGNSTICO DEFINITIVO


Se realiza biopsia de piel para realizar cultivo de fibroblasto, en los cuales se
mide la actividad de las diferentes enzimas lisosomales, apareciendo una
deficiencia de
-L-iduronidasa.

Se establece el diagnostico definitivo de Mucopolisacaridosis I o enfermedad
de Hurler.



7.4 TRATAMIENTO


Inicia tratamiento enzimtico sustitutivo con Laronidasa (Aldurazyme). La
administracin intravenosa de la enzima deficiente, se realiza una vez en
semana, a travs de port a cath a dosis de 1mg/kg.





7.5 BIBLIOGRAFA

- 85 -

1. Aicardi J, Hanefel F. Metabolic diseases. In Aicardi J. ed. Disease of the
nervous system in childhood. Londres. 2009. p 253-55.

2. Barkovich A. Trastornos txicos y metablicos del cerebro. In
Neuroimagenologa Peditrica. Buenos Aires. 2001.p 124-29.

3. Fenichel GM. Retraso psicomotor y regresin. In Fenichel GM ed.
Neurologa peditrica clnica. Un enfoque por signos y sntomas. 2010.
p293-312

4. Mabe P, Leistner S, Schwartz I, Las Mucopolisacaridosis. In Errores innatos
en el metabolismo del nio, Santiago de Chile, Universitaria. 2003. p 225-
56.

5. Mabe P, Las Mucopolisacaridosis. Rev Chil Nutr Vol. 31, N 1, Abril 2003,
pags. 8-16

6. Sanjurjo P, Baldellou A.Mucopolisacaridosis. In Enfermedades metablicas
hereditarias. Madrid.2006. p 621-629.














- 86 -
8. ENFERMEDAD DE HURLER (MPS TIPO I). CASO CLNICO

Antonio Gonzlez-Meneses Lpez


8.1 PRESENTACIN

Nia de 2 y medio aos que es enviada a la consulta de Dismorfologa de
nuestro centro por presentar cifosis dorsal intensa, ante la sospecha de que
pudiera tratarse de algn tipo de displasia sea.

ANTECEDENTES FAMILIARES:

Segunda hija de padres sanos no consanguneos. Tiene una hermana mayor
sana.

Destaca una prima hermana de la madre que fue diagnosticada de
mucopolisacaridosis tipo I y trasplantada en otra comunidad de mdula sea en
la primera infancia hace ms de 10 aos y un hermano de la madre falleci de
mucopolisacaridosis tipo I.

ANTECEDENTES PERSONALES:

Nacida tras parto vaginal a las 40 semanas sin alteraciones en el mismo. Ha
seguido las indicaciones de vacunas recomendadas por el calendario vacunal
vigente en Andaluca.

Desde el primer ao de vida present infecciones recurrentes nasales
especialmente en invierno.

Desde los 18 meses su madre detect una curvadura progresiva de la columna
lumbar lo que hizo que su pediatra la derivara al traumatlogo, que al detectar
una hipoplasia en el cuerpo vertebral de la L3 la deriv a la consulta de
dismorfologa para descartar una displasia sea.
- 87 -

Exploracin:

A la exploracin vemos a una nia de dos aos y medio, con desarrollo
psicomotor normal. Destaca una cifosis lumbar ms evidente cuando se
encuentra sentada. Sin embargo, a la exploracin sistemtica destaca a su vez:

Manos con limitacin a la extensin de las articulaciones distales de los
dedos, que se encuentran levemente flexionados, especialmente en
estas articulaciones distales.
Limitacin a la extensin total de los codos y rodillas.Esto hace que la
postura en bipedestacin de la nia sea con las rodillas ligeramente
flexionadas.
Lengua algo grande que protruye levemente de la boca. Hepatomegalia
de 2 cm y esplenomegalia de 1 cm. Leve opacidad corneal.

Se envi a oftalmologa para valorar la opacidad corneal detectada, indicando
que se trataba de opacidad corneal difusa sin edema ni aumento de la presin
intraocular.
Ante la sospecha de una enfermedad de depsito lisosomal se procedi a
solicitar la cuantificacin de glucosaminoglicanos y oligosacridos en orina.
Figura 1. Nia afecta de mucopolisacaridosis tipo I en el momento de su
diagnstico.
Ntese la postura de ambas manos, y la imposibilidad de la extensin completa
de la rodilla. La lengua, que es grande, protruye fuera de la boca.

- 88 -



Pruebas de laboratorio:

Los oligosacridos en orina fueron normales, pero se detect un aumento de
mucopolisacridos a expensas de heparn y dermatn sulfatos, compatible con
mucopolisacaridosis tipos I o II.

Ante la sospecha de una mucopolisacaridosis tipo I forma Hurler (por la edad
de los sntomas en la nia) se procedi a la determinacin de la actividad
enzimtica de la alfa-1-iduronidasa, con resultados de actividad enzimtica no
detectable. Esta determinacin se realiz primero en sangre seca sobre papel,
confirmndola posteriormente en leucocitos.

Ante la confirmacin diagnstica enzimtica de mucopolisacaridosis tipo I forma
Hurler, se procedi al estudio mutacional detectndose una heterocigosis
compuesta con las mutaciones de la enzima alfa-I-Iduronidasa de W402X y
L396P.
- 89 -
8.2 TRATAMIENTO

Tratamiento enzimtico sustitutivo y trasplante de mdula sea:

Ante el diagnstico inequvoco de mucopolisacaridosis tipo I tanto por estudio
enzimtico como por estudio mutacional, se procedi a iniciar infusiones
semanales de alfa-Iduronidasa recombinante tras la colocacin de un
reservorio subcutneo que facilitase su administracin.

Paralelamente, se envi a la unidad de Hematologa para valorar su idoneidad
para un trasplante de progenitores hematopoyticos.

Las infusiones de enzima recombinante se llevaron a cabo en el hospital de da
utilizando premedicacin y siguiendo las instrucciones del prospecto siendo
muy bien toleradas.

Se determinaron niveles de anticuerpos anti aldurazyme tanto antes de la
primera infusin como posteriormente siendo negativos en todo momento
(anticuerpos tipo IgE e IgG).

Se determin por el servicio de hematologa que era adecuada para trasplante
hematopoytico y que una de sus hermanas era una donante adecuada siendo
compatible su mdula sea y no siendo portadora de la enfermedad (factor
ste ltimo que puede considerarse limitante al tenerse una menor actividad
enzimtica si uno de los alelos est mutado).

El trasplante de mdula sea se llev a cabo a la edad de 3 aos y 3 meses,
con muy buena tolerancia y escasas complicaciones. El tratamiento enzimtico
sustitutivo se mantuvo en esta paciente durante todo el tiempo de
acondicionamiento para el trasplante, durante el tiempo de la infusin y
asentamiento de la nueva mdula y posteriormente hasta que se demostr una
adecuada actividad enzimtica natural en sangre perifrica. Para ello, y cuando
los hematlogos nos indicaron que haba un nmero adecuado de linfocitos y el
injerto haba prendido, suspendimos durante una semana la infusin de la
- 90 -
enzima recombinante (su vida media es de unos 5-7 das ) por lo que
estbamos seguros de la actividad enzimtica detectada corresponda
exclusivamente a la actividad del injerto.

Una vez demostrada una actividad enzimtica adecuada procedimos a la
suspensin del frmaco.

Evolucin post-trasplante:

La evolucin post-trasplante ha sido buena, con un adecuado mantenimiento
de niveles enzimticos en sangre perifrica y sin afectacin neurolgica. La
nia se encuentra escolarizada sin necesidad de apoyo especial y su CI es
normal.









S presenta algunas limitaciones fsicas derivadas de su enfermedad y que
estn siendo abordadas actualmente:
Persiste con una importante opacidad corneal que no ha mejorado tras
el trasplante y que le produce una cierta limitacin visual.
El trasplante de mdula sea tampoco ha mejorado la progresin de la
mano en garra, detectndose una afectacin bilateral de ambos nervios
medianos, que han debido ser liberados quirrgicamente con una
adecuada conduccin nerviosa posterior.
Se ha producido un estancamiento en la afectacin articular, pero sta
no ha mejorado. Las limitaciones en la extensin de codos, rodillas y
muecas se han mantenido y no han empeorado.
- 91 -
Por otra parte, desde el punto de vista cardiorespiratorio la nia se encuentra
bien y con una capacidad respiratoria normal. No ha presentado afectacin
cardiaca en ningn momento.


8.3 DISCUSIN Y REFLEXIONES SOBRE EL CASO CLNICO

En este caso se dan unas caractersticas que en nuestra experiencia es comn
a muchos casos de pacientes afectos de mucopolisacaridosis.

En primer lugar, la afectacin sea progresiva tanto en las manos con la
limitacin a la extensin de los dedos, como la cifosis dorsal, tambin tpica de
las enfermedades de depsito lisosomal tipo mucopolisacaridosis. La
deteccin en un paciente de estas alteraciones, independientemente de que
presente adems otras como hepato-esplenomegalia, hernias, o afectacin
respiratoria crnica de las vas areas superiores, deben ponernos en la
sospecha de una mucopolisacaridosis.

La importancia de un diagnstico precoz permite, en los casos indicados, un
trasplante de progenitores hematopoyticos. El trasplante no est indicado en
todos los tipos de mucopolisacaridosis pero s en la tipo I, forma Hurler. Sin
embargo tiene limitaciones en cuanto a la edad en que se debe realizar ya que
no permite disminuir la afectacin neurolgica cuando est presente, pero s
evitar su progresin.

En nuestro caso, mantuvimos el tratamiento enzimtico sustitutivo hasta
asegurar una adecuada produccin endgena de enzima, siendo muy bien
tolerada la enzima exgena durante el trasplante y en las semanas posteriores
al mismo.

Sin embargo, aunque el trasplante de mdula sea permite variar la evolucin
natural de la enfermedad, existen problemas que no son totalmente resueltos
por ste, debiendo continuarse con un seguimiento y vigilancia peridicos
destacando:
- 92 -

-Evaluacin peridica de los niveles plasmticos de actividad enzimtica.
-Valoracin de la afectacin de los nervios medianos.
-Actuacin sobre las alteraciones esquelticas, especialmente la columna
vertebral, prestando especial atencin a la columna lumbar y cervical.
-Control de la agudeza visual a expensas de la opacidad corneal, trasplantando
la crnea si fuera preciso.


8.4 BIBLIOGRAFA

1. Gerit Kircher et al. Mucopolysaccharidosis-A guide for Physicians and
parents. Aufrage-Bremen. Unimed, 2007.
2. D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Cox GF, Giugliani R, Okuyama T,
Wijburg F, Kaplan P. Diagnosis and treatment trends in
mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr.
2012 Jun;171(6):911-9. doi: 10.1007/s00431-011-1644-x.
3. de Ru MH, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N,
Mengel E,Offringa M, O'Meara A, Parini R, Rovelli A, Sykora KW,
Valayannopoulos V, Vellodi A, Wynn RF, Wijburg FA. Enzyme replacement
therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in
patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European
consensus procedure. Orphanet J Rare Dis. 2011 Aug 10;6:55.







- 93 -





EVALUACIN

1.-En relacin con la afectacin ocular, en el sndrome de Hunter a diferencia de otras
mucopolisacaridosis (MPS) no son habituales las:

1. anomalas de la retina
2. opacidades corneales
3. engrosamientoescleral
4. todas son ciertas

2.-La herencia del sndrome de Hunter, a diferencia del resto de MPS se caracteriza
porque:

1. Es autosmica recesiva
2. Es recesiva ligada al sexo
3. Los varones afectos suelen ser hemizigotos
4. 2 y 3 son ciertas

3.-La afectacin clnica del sndrome de Hunter no incluye:

a) Catarros de vas altas de repeticin
b) Manos en garra
c) Diarreas de repeticin
d) Trastornos neurolgicos

4.-En relacin con el tratamiento enzimtico sustitutivo en la enfermedad de Hunter, no
es cierto que:

a) Se administra semanalmente por va IV
b) Se asocia con muy baja incidencia de reacciones adversas
c) Puede atravesar la barrera hematoenceflica
d) Debe administrarse en unas 3-4 horas

5.-Cul de las siguientes pruebas complementarias resulta ms eficiente en una
primera evaluacin de un nio con sospecha de MPS tipo II?

a) Eco abdominal
b) Fondo de ojo
c) TC craneal
d) Serie esqueltica

6.-Cul de los siguientes sntomas no esperara en la evolucin de un nio con MPS
tipo II?

a) Hernia umbilical
b) Opacidades corneales
c) Hipertrofia adenoidea
d) Valvulopata cardiaca


- 94 -
7.-Que efectos son esperables con el tratamiento con idursulfasa?

a) Reduccin del tamao visceral
b) Mejora de la funcin pulmonar
c) Estabilizacin de la lesin neurolgica
d) a+b

8.-Cul de las siguientes afirmaciones considera ms adecuada?

a) Dada la herencia ligada al cromosoma X, el sndrome de Hunter no
puede presentarse en nias.
b) En todos los pacientes con MPS II es previsible cierto grado de retraso
mental.
c) La hipoacusia neurosensorial puede ser un sntoma precoz de la
enfemedad.
d) El tratamiento con idursulfasa es suficiente para mejorar las dificultades
motrices de los pacientes.

9.-Con respecto a la MPS VI seale la respuesta correcta:

a) Su herencia es ligada a X, por lo que slo afecta a varones.
b) Existe una clara correlacin genotipo-fenotipo.
c) Se produce por la acumulacin de dermatn sulfato debido a la
deficiencia de la enzima lisosomal arilsulfatasa B.
d) Se produce por la acumulacin de dermatn y heparn sulfato debido a
la deficiencia de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa.

10.-En relacin a las manifestaciones clnicas de la MPS VI seale la respuesta
correcta:

a) Su cuadro clnico es similar a la MPS I, salvo por la ausencia de
opacidad corneal.
b) La displasia esqueltica es una de las caractersticas principales de
este sndrome.
c) Las manifestaciones cardiacas son raras en este tipo de MPS.
d) Las formas graves debutan en el primer ao de vida y conllevan
neurodegeneracin.

11.-Seale la respuesta correcta entre las siguientes afirmaciones relativas a la MPS
VI:

a) Algunos pacientes pueden desarrollar hidrocefalia comunicante y
mielopata cervical.
b) Existe afectacin de la sustancia blanca cerebral, que se relaciona con
el grado de neurodegeneracin.
c) Los fenotipos grave y moderado se diferencian claramente por la
afectacin o no del sistema nervioso central.
d) El sndrome del tnel carpiano slo se presenta en las formas graves.







- 95 -
12.-Seale la respuesta incorrecta:

a) Los nios afectados generalmente son normales al nacer.
b) Algunos pacientes pueden presentar retraso del lenguaje secundario a
hipoacusia.
c) El diagnstico se confirma con la determinacin de GAG en orina.
d) El tratamiento debe comenzarse lo antes posible, ya que los resultados
de la TES son mejores cuanto ms precozmente se inicie.

13.-En relacin a la terapia enzimtica sustitutiva en la MPS VI, seale la respuesta
correcta:

a) Es muy eficaz en el tratamiento de las manifestaciones seas y
valvulares.
b) Slo est indicada en las formas graves.
c) Disminuye la excrecin de GAG en la orina, las visceromegalias y el
depsito de GAG a nivel miocrdico y ORL.
d) No se han descrito reacciones adversas graves durante la infusin.

14.-Cul es el principal sntoma que pueden producir hipertensin intracraneal
crnica?

a) Cefaleas nocturnas
b) Vmitos a chorro
c) Atrofia ptica
d) Megacefalia

15.-Los rasgos toscos son sntoma de

a) Mucopolisacaridosis
b) Oligosacaridosis
c) Mucolipidosis
d) Todos

16.-La afectacin progresiva de parlisis flcida en una extremidad inferior en
pacientes con MPSVI nos debe hacer pensar en

a) Traumatismo
b) Mielopatia progresiva
c) Neuropatia
d) Miositis

17.-En pacientes con MPS que pierden progresivamente la fuerza para hacer la pinza
manual, debemos pensar en

a) Mielopatia cervical
b) Miosistis
c) Tnel carpiano
d) Secundario a un traumatismo






- 96 -
18.-Cul es la causa ms frecuente de escoliosis en la infancia?

a) Escoliosis congnita
b) Escoliosis idioptica
c) Escoliosis neuromusculares
d) Escoliosis secundarias a osteodistrofias.

19.-Las mucopolisacaridosis (MPS) se clasifican en:

a) En 6 tipos, segn el mucopolisacarido excretado en orina.
b) En 6 tipos, segn el enzima deficitaria.
c) En 7 tipos, segn el glucoaminoglicano excretado en orina
d) En 7 tipos, segn el enzima deficitario.

20.-De las siguientes afirmaciones sobre las mucopolisacaridosis, cul considera que
no es verdadera?:

a) Las diferencias entre los diversos fenotipos, dependen parcialmente del
tipo de sustrato acumulado, del grado de deficiencia enzimtica, del
genotipo y de otros factores desconocidos.
b) Sntomas comunes a todas las MPS son el compromiso multisistmico
con curso crnico y progresivo, que afecta especialmente al sistema
esqueltico y cardio-pulmonar, a la piel, la crnea, el hgado y el bazo.
c) La evolucin natural de las MPS es estable, con casos espordicos de
deterioro neurolgico y/o sistmico que conduce a la muerte entre fines
de la primera y cuarta dcadas de la vida, dependiendo de la gravedad
del cuadro clnico.
d) La MPS III siempre se presenta con retraso del desarrollo sicomotor y
deterioro neurolgico progresivo, mientras que esta caracterstica puede
estar presente o no en las MPS I, II y VII y est habitualmente ausente
en la MPS IV y VI.

21.-Ante la sospecha de una mucopolisacaridosis, en un paciente con rasgos faciales
toscos y visceromeglias, el primer paso para el diagnostico se realiza solicitando:

a) Estudio de imagen cerebral, preferiblemente con resonancia magntica
nuclear para poner de manifiesto mielinizacin retrasada, atrofia
corticosubcortical, hidrocefalia en diferentes grados y cambios en
sustancia blanca.
b) Estudio ecogrfico de rganos como hgado y bazo, donde se ponga de
manifiesto la existencia de un aumento de tamao de los mismos, con
depsitos de glucoaminoglicanos que aparecen como imgenes
ecointensas, rodeando a estructuras hepticas y esplnicas.
- 97 -
c) Anlisis de glucoaminoglicanos en una muestra de orina de 24 horas,
utilizando mtodos semicuantitativos, cuantitativos y cualitativos.
d) Electroencefalograma de 13 canales que pondra de manifiesto el
patrn patognomnico de las enfermedades de depsito a nivel
cerebral, consistente en ondas lentas hipervoltadas con o sin puntas
intercaladas de localizacin posterior.

22.-En relacin al tratamiento de las mucopolisacaridosis, cul de las siguientes
afirmaciones le parece que no es correcta:

a) Hasta ahora no existe un tratamiento efectivo para las MPS.
b) Dentro de las medidas teraputicas ms frecuentemente requeridas en
el manejo de los pacientes afectados por una MPS est la fisioterapia.
c) En casos seleccionados se ha intentado el reemplazo de la enzima
deficiente por medio del trasplante de clulas hematopoyticas, ya sea
a travs de mdula sea o de sangre de cordn umbilical.
d) Desde el ao 2003, en que la FDA aprob la terapia enzimtica
sustitutiva, todas las MPS pueden ser tratadas con el enzima deficiente,
a travs de su administracin intravenosa.

23.-En relacin a la cronologa de aparicin de los sntomas en los pacientes con
mucopolisacaridosis seale la correcta.

a) Al nacer no hay signos clnicos sospechosos y estos van apareciendo
progresivamente en los meses y aos siguientes.
b) La velocidad de aparicin de los sntomas vara de meses a aos segn la
capacidad residual de la enzima, que determina la severidad de la
enfermedad (forma Hurler, Hurler-Scheie o Scheie).
c) Las alteraciones seas progresivas son de tipo disostosis mltiple y no
mejoran con antiinflamatorios.
d) Todas son ciertas

24.-La opacidad corneal es un hallazgo tpico de los pacientes con:

a) Mucopolisacaridosis tipo I.
b) Mucopolisacaridosis tipo III.
c) Mucopolisacaridosis tipo IV.
d) A y C son correctas.

25.-El diagnstico definitivo de mucopolisacaridosis tipo I se realiza mediante:

a) Determinacin de la actividad enzimtica de alfa-I-Iduronidasa.
b) Determinacin de glucosaminoglicanos elevados en orina.
c) Estudio gentico nicamente.
d) Combinacin de estudio enzimtico y estudio gentico