Definitie

Nefropatia diabetica este o boala renala cronica, progresiva,

care apare la aproximativ 1/3 dintre pacientii cu diabet
zaharat.

Nefropatia diabetic (ND) este o complicatie microvascular
relativ frecvent a diabetului zaharat - DZ - (tip 1 sau 2).
Afectarea rinichiului n cadrul DZ
Nefropatia diabetic
Nefropatia diabetic se caracterizeaz histopatologic prin
glomeruloscleroz si clinic prin HTA si proteinurie urmata de
declinul lent, ireversibil al functiei renale


Nefropatii care apar cu frecvent crescuta la bolnavii diabetici
vezica neurologic
infectiile urinare pielonefrit acut/cronic
necroza papilar
nefroangioscleroza
Incidence of Diabetes

Worldwide Data
Africa Americas Eastern
Mediterranean
Europe Southeast
Asia
Western
Pacific
E
s
t
i
m
a
t
e
d

p
r
e
v
a
l
e
n
c
e

(
m
i
l
l
i
o
n
s
)

0
10
20
30
40
50
60
70
80
Year 1995 2000 2025
Diabetologist 1993; 36: 1099-1104.
Year
5000

4000

3000

2000

1000

0
N
u
m
b
e
r

o
f

n
e
w

P
a
t
i
e
n
t
s

1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990
Incidence of ESRD due to Diabetes

European Data
Anatomie patologica
Leziuni glomerulare
- glomeruloscleroza difuza
- expansiunea globala si difuza a matricei mezangiale
- ingrosarea membranei bazale glomerulare
- glomeruloscleroza nodulara:
- acumularea nodulara in mezangiu a unui material eozinofil,
acelular, PAS pozitiv

Imunofluorescenta: depozite granulare in mezangiu de IgG

Microscopie electronica: ingrosarea membranei bazale glomerulare
afectand mai ales lamina densa si lamina rara interna si depozite
mezangiale


Nefropatia Diabetica - Histologie
(PAS, X 400)
largirea difuza a mesangiului cu hipercelularitate mesangiala
Nefropatia Diabetica - Histologie
(PAS, X 120)
Hipercelularitate mezangiala difuza cu minime leziune nodulare
Nefropatia Diabetica - Histologie
(PAS, X 400)
hipercelularitate mezangiala minima cu
leziuni nodulare importante
Nefropatia Diabetica - Histologie
(Coloratie argentica, X 400)
leziuni nodulare mesangiale importante cu ingrosare difuza a
membranei bazale glomerulare
Nefropatia Diabetica - Histologie
(ME, X 3000)
expansiunea matricei mesangiale, ingrosare laminei densa a
membranei bazale glomerulare
Nefropatia Diabetica - Histologie
Nefropatia Diabetica - Histologie
Anatomie patologica

Leziuni tubulo-interstitiale:

- picaturi mici de hialin in tubii proximali


- depozite de glicogen in pars recta a tubului proximal
(leziunea Armani-Ebstein)

- atrofie tubulara

- fibroza interstitiala

Anatomie patologica
Leziuni vasculare:

- arterioscleroza (MO: depozite subendoteliale PAS
pozitive)
- arterioloscleroza


Nefropatia Diabetica - Histologie
(Coloratie argentica, X 400)
expansiunea matricei mesangiale, ingrosarea membranei bazale,
arterioscleroza hialana subintimala atat la nivelul arterei aferente cat si eferente
Patogenez
Factori de risc


Factori familiali:
Agregare familiala
Risc de 3-5 X mai mare de ND, daca au un frate cu ND
Prevalenta ND este de 5-6 X mai mare la negrii si hispanici vs. albii
non-hispanici
Durata evolutiei DZ
Controlul glicemic:
Scade incidenta
Reduce rata progresiei ND
HTA
Fumatul:
Riscul aparitiei si progresiei ND
Creste riscul 2X de a face DZ tip 2
Dislipidemia:
Accelereaza progresia ND
Patogenez
Factori care nu tin de structurile renale ci de mediul
diabetic rinichi de la om sntos transplantat la
diabetic dezvolt nefropatie n aceeasi proportie de
1/3
rinichi diabetic, cu nefropatie transplantat la non-
diabetic => nefropatia (histologic) dispare



Patogenez

Hiperglicemia
Produsii de glicozilare neenzimatica si enzimatica
sunt responsabili de leziuni la nivelul organelor tint
activeaza celula mezangiala cu cresterea sintezei si depunerii
de matrice mezangiala, stimularea proliferarii celulare, cresterea
sintezei de citokine (ex TGF-beta)
aparitia unui fenotip pro-matrice al celulei podocitare cu
cresterea sintezei unor noi tipuri de lanturi de colagen tip IV si
scaderea sintezei de heparansulfat
disfunctie endoteliala si alterarea glicocalixului endotelial
scaderea degradarii matricei ca urmare a inhibarii sintezei
colagenazelor si a metaloproteinazelor.



Patogenez

Factori hemodinamici:

HTA sistemica
Hiperfiltrarea si hiperperfuzia glomerulara:
Au fost descrise in ND la debut
Factori care induc vasodilatatia arteriolei aferente:
- hiperglicemia, AGE
- oxidul nitric
- factorul natriuretic atrial
- hormoni: glucagonul, IGF-1
Factori care induc vasoconstrictia arteriolei eferente:
- angiotensina, PG vasoconstrictoare


Patogenez

Factori hemodinamici:

HTA sistemica
Hiperfiltrarea si hiperperfuzia glomerulara:
Stres hemodinamic cresterea sintezei de matrice
extracelulara si de factori de crestere de catre celulele endoteliale
si mezangiale
Denudarea endoteliului
Lezarea epiteliului podocitar
Proteinurie leziune tubulara, inflamatie si fibroza tubulo-
interstitiala




Patogenez

Factori genetici:

Genotipul DD al genei ECA
Genele HLA A2 risc de doua ori mai mare de a dezvolta ND
Genele HLA DR3 si DR4 se asociaza cu risc scazut de ND
Factori hormonali:
Activitatea crescuta intrarenala a SRA
Hiperglicemia stimuleaza productia de AgII de catre celula
mezangiala
Ag II efect vasoconstrictor si efecte proinflamatorii si mitogene

Clinic - Mogensen 5 stadii (I)

Stadiul I Hiperfiltrare, Hipertrofie (0-2 ani):

hiperfiltrare (filtrarea glomerulara cu 20-50% )

hipertrofie renala (vizibila radiologic si ecografic)

microalbuminurie (>20, dar <200 g/min)

prin insulinoterapie corecta, hiperfiltrarea si hipertrofia se corecteaza la
majoritatea pacientilor, iar microalbuminuria scade < 20 g/min

Stadiul II Silentios (2-10 ani):

microalbuminurie absenta (<20 g/min)

normalizarea filtrarii glomerulare crescute anterior la majoritatea pacientilor

dezvoltarea leziunilor renale: ingrosarea MBG si expansiunea mesangiului

pacientii care dezvolta ND prezinta un control metabolic nesatisfacator, iar
HTA apare precoce


Clinic - Mogensen 5 stadii (II)

Stadiul III Nefropatie incipienta (10-15 ani):

microalbuminuria (20-200 g/min) se coreleaza cu o rata a excretiei de 30-300
mg/24 ore
HTA este mai frecventa
Expansiunea mesangiului este marcata
acest stadiu poate dura cativa ani; proteinuria poate fi scazuta, iar declinul
functiei renale poate fi incetinit printr-un control glicemic sustinut si prin
tratamentul energic al HTA

Stadiul IV Nefropatie constituita (15-20 ani):

proteinurie constanta (> 0,5 g/24 ore)
HTA
scaderea filtrarii glomerulare
Alte complicatii microvasculare: retinopatie, neuropatie

Stadiul V: Insuficienta renala

apar: semnele insuficientei renale asociate cu semnele DZ si ale altor
complicatii ale sale
progresiunea spre stadiul V dureaza in medie 5-7 ani


Diagnosticul bolii
Trebuie ntrunite criteriile de diagnostic din definitia bolii:
diagnosticul DZ
durata DZ
asocierea cu alte forme de microangiopatie (retinopatie,
neuropatie)
HTA
proteinurie
alterarea functiei renale

Trebuie diagnosticat din stadiul precoce de microalbuminurie
persistent - ce are evolutie de 80% - 100% la ND

Detectarea bolii - 2
Circumstante clinice care fac improbabil nefropatia diabetic:

interval de timp scurs de la debut < 5 ani
absenta retinopatiei diabetice si a altor complicatii
microvasculare
dimensiuni ale rinichilor discordante cu stadiul nefropatiei
hematurie: cu eritrocite dismorfice si cilindrii eritrocitari
Cresterea rapida a nivelului proteinuriei ( in cateva
saptamani)
Proteinurie masiva > 5 g/ 24h
Insuficienta renala, fara proteinurie
Insuficienta renala rapid progresiva
Semne clinice si biologice care sugereaza un alt tip de
afectare renala sau o maladie sistemica


Factori de agravare
Dezechilibrul metabolic
HTA
Proteinuria
Fumatul
Aportul de sare
Dislipidemia
Consumul de subst. nefrotoxice

Tratamentul nefropatiei diabetice - 1
Non farmacologic
Adaptarea ratiei glucidice
Scderea ratiei proteice si a aportului de sodiu
Evitarea substantelor nefrotoxice: aminoglicozide, substane de contrast
cu iod (hiperosmotice), analgezice nesteroidiene
Scadere ponderala
Oprirea fumatului, scade rata de progresie a ND cu 30%

Farmacologic

1. Controlul glicemiei
Studii publicate numai pentru DZ tip 1.
Controlul strict al glicemiei cu obtinerea unei concentratii a
hemoglobinei glicate HB A
1
C sub 7% duce la scderea riscului
apariiei ND cu 35 - 50%

2. Scderea TA sistemice:


3. Scderea presiunii sanguine intraglomerulare prin scderea
tonusului muscular la nivelul arteriolei eferente
S-a dovedit c scderea presiunii intraglomerulare are un efect
protectiv n nefropatia diabetic independent si cumulativ cu controlul
presiunii arteriale sistemice
Rspunsul la tratament se monitorizeaz prin excretia urinar de
albumin
a. Administrarea de IEAC
scade riscul de deterioare a functiei renale (dublarea creatininemiei) cu
48%
scade riscul de deces sau uremie cu 50%
efectul este independent de valorile TA sistemice
b. Administrarea de blocanti ai AT II - teoretic benefica,
eficacitate n studiu; eventual asociere cu (a) sau (b).
Tratamentul nefropatiei diabetice - 2
Tratamentul nefropatiei diabetice - 3
d. Medicatie adjuvant
hipolipemiante, hipocolesterolemiante
antiagregante plachetare
tratamentul prompt al celorlalte complicatii ale diabetului si n
special a celor infectioase
bolnavi cu competent imunologic limitat !
e. Medicatie antifibrotica: anti TGF-Beta (Pirfenidona)

Administrarea de substante de contrast osmotic active!
dac administrarea de substante de contrast osmotic active
este strict necesar (ex. coronarografie) examenul se va
face n condiii de hidratare complet

Prognostic
Decesul se produce prin complicatii cardiovasculare, prin veriga
aterogenezei
Riscul de boal coronarian este mult mai mare la bolnavii cu DZ si
ND fat de bolnavii DZ+, ND-
Bolnavii DZ+, ND+ au risc crescut de complicatii cerebrale si
vasculare, inclusiv n perioada de supleere renal prin dializ sau
transplant
Bolnavii DZ+, ND+ tratati prin dializ au un risc crescut de malnutritie si
infectie fat de ceilalti bolnavi dializati. Evenimentele coronariene,
infectiile si malnutritia fac ca populatia de bolnavi diabetici dializati s
reprezinte categoria cu cea mai mare mortalitate la 1 an ntre bolnavii
dializati
Bolnavii DZ+, ND+ transplantati au o supravietuire mai bun pe
perioade comparabile de timp fat de cei dializati, n special dac
primesc organul de la un donator viu nrudit genetic, nondiabetic