Nefropatia diabetica este o boala renala cronica, progresiva,
care apare la aproximativ 1/3 dintre pacientii cu diabet zaharat.
Nefropatia diabetic (ND) este o complicatie microvascular relativ frecvent a diabetului zaharat - DZ - (tip 1 sau 2). Afectarea rinichiului n cadrul DZ Nefropatia diabetic Nefropatia diabetic se caracterizeaz histopatologic prin glomeruloscleroz si clinic prin HTA si proteinurie urmata de declinul lent, ireversibil al functiei renale
Nefropatii care apar cu frecvent crescuta la bolnavii diabetici vezica neurologic infectiile urinare pielonefrit acut/cronic necroza papilar nefroangioscleroza Incidence of Diabetes
Worldwide Data Africa Americas Eastern Mediterranean Europe Southeast Asia Western Pacific E s t i m a t e d
p r e v a l e n c e
( m i l l i o n s )
0 10 20 30 40 50 60 70 80 Year 1995 2000 2025 Diabetologist 1993; 36: 1099-1104. Year 5000
4000
3000
2000
1000
0 N u m b e r
o f
n e w
P a t i e n t s
1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 Incidence of ESRD due to Diabetes
European Data Anatomie patologica Leziuni glomerulare - glomeruloscleroza difuza - expansiunea globala si difuza a matricei mezangiale - ingrosarea membranei bazale glomerulare - glomeruloscleroza nodulara: - acumularea nodulara in mezangiu a unui material eozinofil, acelular, PAS pozitiv
Imunofluorescenta: depozite granulare in mezangiu de IgG
Microscopie electronica: ingrosarea membranei bazale glomerulare afectand mai ales lamina densa si lamina rara interna si depozite mezangiale
Nefropatia Diabetica - Histologie (PAS, X 400) largirea difuza a mesangiului cu hipercelularitate mesangiala Nefropatia Diabetica - Histologie (PAS, X 120) Hipercelularitate mezangiala difuza cu minime leziune nodulare Nefropatia Diabetica - Histologie (PAS, X 400) hipercelularitate mezangiala minima cu leziuni nodulare importante Nefropatia Diabetica - Histologie (Coloratie argentica, X 400) leziuni nodulare mesangiale importante cu ingrosare difuza a membranei bazale glomerulare Nefropatia Diabetica - Histologie (ME, X 3000) expansiunea matricei mesangiale, ingrosare laminei densa a membranei bazale glomerulare Nefropatia Diabetica - Histologie Nefropatia Diabetica - Histologie Anatomie patologica
Leziuni tubulo-interstitiale:
- picaturi mici de hialin in tubii proximali
- depozite de glicogen in pars recta a tubului proximal (leziunea Armani-Ebstein)
- atrofie tubulara
- fibroza interstitiala
Anatomie patologica Leziuni vasculare:
- arterioscleroza (MO: depozite subendoteliale PAS pozitive) - arterioloscleroza
Nefropatia Diabetica - Histologie (Coloratie argentica, X 400) expansiunea matricei mesangiale, ingrosarea membranei bazale, arterioscleroza hialana subintimala atat la nivelul arterei aferente cat si eferente Patogenez Factori de risc
Factori familiali: Agregare familiala Risc de 3-5 X mai mare de ND, daca au un frate cu ND Prevalenta ND este de 5-6 X mai mare la negrii si hispanici vs. albii non-hispanici Durata evolutiei DZ Controlul glicemic: Scade incidenta Reduce rata progresiei ND HTA Fumatul: Riscul aparitiei si progresiei ND Creste riscul 2X de a face DZ tip 2 Dislipidemia: Accelereaza progresia ND Patogenez Factori care nu tin de structurile renale ci de mediul diabetic rinichi de la om sntos transplantat la diabetic dezvolt nefropatie n aceeasi proportie de 1/3 rinichi diabetic, cu nefropatie transplantat la non- diabetic => nefropatia (histologic) dispare
Patogenez
Hiperglicemia Produsii de glicozilare neenzimatica si enzimatica sunt responsabili de leziuni la nivelul organelor tint activeaza celula mezangiala cu cresterea sintezei si depunerii de matrice mezangiala, stimularea proliferarii celulare, cresterea sintezei de citokine (ex TGF-beta) aparitia unui fenotip pro-matrice al celulei podocitare cu cresterea sintezei unor noi tipuri de lanturi de colagen tip IV si scaderea sintezei de heparansulfat disfunctie endoteliala si alterarea glicocalixului endotelial scaderea degradarii matricei ca urmare a inhibarii sintezei colagenazelor si a metaloproteinazelor.
Patogenez
Factori hemodinamici:
HTA sistemica Hiperfiltrarea si hiperperfuzia glomerulara: Au fost descrise in ND la debut Factori care induc vasodilatatia arteriolei aferente: - hiperglicemia, AGE - oxidul nitric - factorul natriuretic atrial - hormoni: glucagonul, IGF-1 Factori care induc vasoconstrictia arteriolei eferente: - angiotensina, PG vasoconstrictoare
Patogenez
Factori hemodinamici:
HTA sistemica Hiperfiltrarea si hiperperfuzia glomerulara: Stres hemodinamic cresterea sintezei de matrice extracelulara si de factori de crestere de catre celulele endoteliale si mezangiale Denudarea endoteliului Lezarea epiteliului podocitar Proteinurie leziune tubulara, inflamatie si fibroza tubulo- interstitiala
Patogenez
Factori genetici:
Genotipul DD al genei ECA Genele HLA A2 risc de doua ori mai mare de a dezvolta ND Genele HLA DR3 si DR4 se asociaza cu risc scazut de ND Factori hormonali: Activitatea crescuta intrarenala a SRA Hiperglicemia stimuleaza productia de AgII de catre celula mezangiala Ag II efect vasoconstrictor si efecte proinflamatorii si mitogene
Clinic - Mogensen 5 stadii (I)
Stadiul I Hiperfiltrare, Hipertrofie (0-2 ani):
hiperfiltrare (filtrarea glomerulara cu 20-50% )
hipertrofie renala (vizibila radiologic si ecografic)
microalbuminurie (>20, dar <200 g/min)
prin insulinoterapie corecta, hiperfiltrarea si hipertrofia se corecteaza la majoritatea pacientilor, iar microalbuminuria scade < 20 g/min
Stadiul II Silentios (2-10 ani):
microalbuminurie absenta (<20 g/min)
normalizarea filtrarii glomerulare crescute anterior la majoritatea pacientilor
dezvoltarea leziunilor renale: ingrosarea MBG si expansiunea mesangiului
pacientii care dezvolta ND prezinta un control metabolic nesatisfacator, iar HTA apare precoce
Clinic - Mogensen 5 stadii (II)
Stadiul III Nefropatie incipienta (10-15 ani):
microalbuminuria (20-200 g/min) se coreleaza cu o rata a excretiei de 30-300 mg/24 ore HTA este mai frecventa Expansiunea mesangiului este marcata acest stadiu poate dura cativa ani; proteinuria poate fi scazuta, iar declinul functiei renale poate fi incetinit printr-un control glicemic sustinut si prin tratamentul energic al HTA
apar: semnele insuficientei renale asociate cu semnele DZ si ale altor complicatii ale sale progresiunea spre stadiul V dureaza in medie 5-7 ani
Diagnosticul bolii Trebuie ntrunite criteriile de diagnostic din definitia bolii: diagnosticul DZ durata DZ asocierea cu alte forme de microangiopatie (retinopatie, neuropatie) HTA proteinurie alterarea functiei renale
Trebuie diagnosticat din stadiul precoce de microalbuminurie persistent - ce are evolutie de 80% - 100% la ND
Detectarea bolii - 2 Circumstante clinice care fac improbabil nefropatia diabetic:
interval de timp scurs de la debut < 5 ani absenta retinopatiei diabetice si a altor complicatii microvasculare dimensiuni ale rinichilor discordante cu stadiul nefropatiei hematurie: cu eritrocite dismorfice si cilindrii eritrocitari Cresterea rapida a nivelului proteinuriei ( in cateva saptamani) Proteinurie masiva > 5 g/ 24h Insuficienta renala, fara proteinurie Insuficienta renala rapid progresiva Semne clinice si biologice care sugereaza un alt tip de afectare renala sau o maladie sistemica
Factori de agravare Dezechilibrul metabolic HTA Proteinuria Fumatul Aportul de sare Dislipidemia Consumul de subst. nefrotoxice
Tratamentul nefropatiei diabetice - 1 Non farmacologic Adaptarea ratiei glucidice Scderea ratiei proteice si a aportului de sodiu Evitarea substantelor nefrotoxice: aminoglicozide, substane de contrast cu iod (hiperosmotice), analgezice nesteroidiene Scadere ponderala Oprirea fumatului, scade rata de progresie a ND cu 30%
Farmacologic
1. Controlul glicemiei Studii publicate numai pentru DZ tip 1. Controlul strict al glicemiei cu obtinerea unei concentratii a hemoglobinei glicate HB A 1 C sub 7% duce la scderea riscului apariiei ND cu 35 - 50%
2. Scderea TA sistemice:
3. Scderea presiunii sanguine intraglomerulare prin scderea tonusului muscular la nivelul arteriolei eferente S-a dovedit c scderea presiunii intraglomerulare are un efect protectiv n nefropatia diabetic independent si cumulativ cu controlul presiunii arteriale sistemice Rspunsul la tratament se monitorizeaz prin excretia urinar de albumin a. Administrarea de IEAC scade riscul de deterioare a functiei renale (dublarea creatininemiei) cu 48% scade riscul de deces sau uremie cu 50% efectul este independent de valorile TA sistemice b. Administrarea de blocanti ai AT II - teoretic benefica, eficacitate n studiu; eventual asociere cu (a) sau (b). Tratamentul nefropatiei diabetice - 2 Tratamentul nefropatiei diabetice - 3 d. Medicatie adjuvant hipolipemiante, hipocolesterolemiante antiagregante plachetare tratamentul prompt al celorlalte complicatii ale diabetului si n special a celor infectioase bolnavi cu competent imunologic limitat ! e. Medicatie antifibrotica: anti TGF-Beta (Pirfenidona)
Administrarea de substante de contrast osmotic active! dac administrarea de substante de contrast osmotic active este strict necesar (ex. coronarografie) examenul se va face n condiii de hidratare complet
Prognostic Decesul se produce prin complicatii cardiovasculare, prin veriga aterogenezei Riscul de boal coronarian este mult mai mare la bolnavii cu DZ si ND fat de bolnavii DZ+, ND- Bolnavii DZ+, ND+ au risc crescut de complicatii cerebrale si vasculare, inclusiv n perioada de supleere renal prin dializ sau transplant Bolnavii DZ+, ND+ tratati prin dializ au un risc crescut de malnutritie si infectie fat de ceilalti bolnavi dializati. Evenimentele coronariene, infectiile si malnutritia fac ca populatia de bolnavi diabetici dializati s reprezinte categoria cu cea mai mare mortalitate la 1 an ntre bolnavii dializati Bolnavii DZ+, ND+ transplantati au o supravietuire mai bun pe perioade comparabile de timp fat de cei dializati, n special dac primesc organul de la un donator viu nrudit genetic, nondiabetic