CHIMIA SI BIOCHIMIA CAVITATII

ORALE
Suport Curs
Sem I(continuare) si Semestrul II

FACULTATEA DE MEDICINA DENTARA
METABOLISMUL LIPIDIC


CUPRINS
METABOLISMUL LIPIDIC


1. Metabolismul AGS, AGN (sinteza, degradare)
2. Metabolismul corpilor cetonici
3. Metabolismul TG
4. Metabolismul fosfolipidelor si sfingolipidelor
5. Metabolismul colesterolului
6. Hormonii steroizi (notiuni generale)
7. Tulburari ale metabolismului lipidic

DIGESTIA I ABSBORBIA LIPIDELOR


Digestia lipidelor ncepe la nivelul stomacului sub aciunea lipazei
gastrice, dar sediul adevrat al digestiei se afl la nivelul intestinului
subire. Aici exist o serie de factori ce intervin n digestie: lipaze,
colesterol esteraze, dar si acizii biliari cu rol n activarea enzimelor
responsabile de hidroliza trigliceridelor.

Procesul de digestie const n mai multe etape dintre care:
Emulsionarea i hidroliza trigliceridelor (TG)
Solubilizarea acizilor grai liberi, acil- glicerolilor i transportul
acestora din intestin spre suprafaa enterocitului sub form de
micelii
Intrarea miceliilor n enterocit.
Resinteza componentelor lipidice n enterocit i nglobarea acestora
mpreun cu o serie de componente proteice n chilomicroni.




Srurile biliare i acizii biliari solubilizeaz grsimile i le transform n grsimi
emulsionate care n prezena lipazei elibereaz acizi grai i 2- monoacil glicerol.

Colesterolul alimentar este n cea mai mare parte esterificat. Asupra lui
acioneaz colesterol - esterazele care l transform n molecule simple.

Fosfolipidele alimentare sunt digerate de fosfolipaza A2 pancreatic la acizi
grai i lizo-fosfolipide (lizolecitina).

n lumenul intestinal, produii de digestie ai lipidelor formeaz mpreun cu
srurile biliare micelii. Miceliile sunt agregate cilindrice ce cuprind in zona
central, hidrofob acizi grai, monogliceride i colesterol, iar la periferie, saruri
biliare.

Rolul miceliilor este de a solubiliza lipidele i de a asigura transportul lor n
enterocite.

n enterocit:

acizii grai i monogliceridele refac rapid trigliceridele, meninnd un gradient de
concentraie ntre lumenul intestinal i celul favorabil absorbiei.

colesterolul liber absorbit n enterocit este convertit la colesterol esterificat.
Colesterolul se absoarbe lent n limf.

Trigliceridele i cea mai mare parte a colesterolului esterificat formeaz mpreun
cu fosfolipidele i proteine hidrosolubile specifice (apo-proteine), complexe
denumite chilomicroni (forma de transport a TG sintetizate in enterocit prin sange).

DEGRADAREA ACIZILOR GRAI SATURAI
Degradarea acizilor grai saturai se realizeaz prin oxidare rezultnd
numeroase molecule de acetil - SCoA care intr n Ciclul Krebs, astfel se
formeaza coenzime reduse, care, prin parcurgerea lanului respirator duc n
final la formarea de ATP.
Procesul de oxidare are loc prin scindarea (ruperea) succesiva a unitatilor de
cte 2 atomi de C din lanul de acizi grai rezultnd numeroase molecule de
acetil SCoA.
AG trebuie s fie activai n vederea oxidrii. Procesul de oxidare are loc n
mitocondrie dar activarea AG (pregatirea lor pentru degradare) se
desfoar n citoplasm.
Etapele degradarii AG:
o Activarea AG (citoplasma)
o Transportul AG activati din citoplasma in mitocondrie
o Beta oxidarea (degradarea propriu-zisa, in mitocondrie)



Transportorul specific prin membrana mitocondrial l reprezint
carnitina.
Pentru degradarea AG saturai intr n aciune o translocaz, ce are
dou enzime specifice (carnitil- acil- transferaze, pe fata externa si
interna a membranei mitocondriale)
Procesul de oxidare propriu-zis se desfoar prin repetarea unor
cicluri de 4 reacii de: dehidrogenare (oxidare), hidratare, din nou
dehidrogenare i rupere a unitilor de 2 atomi de C (tioliza).



OXIDAREA ACIZILOR GRAI CU NUMR PAR DE ATOMI DE C


In procesul de beta oxidare se repeta urmatoarele reactii:

1. Reactie de dehidrogenare FAD dependenta
2. Reactie de hidratare
3. Reactie de dehidrogenare NAD dependenta
4. Ruperea unitatilor de doi atomi de carbon, catalizata de o
tiolaza

Dupa beta oxidare, acetil-SCoA este supusa metabolizarii in
ciclul Krebs, fiecare molecula generand 12 mol ATP, sau
poate urma alte cai metabolice (ex. formarea de colesterol)

R- CH
2
- CH
2
- CO SCoA

FAD
acil DH
lan respirator
FADH
2
2 ATP


R- CH= CH- CO SCoA

2
- transenoil
Hidratare
+ H
2
O


R- CH- CH
2
- CO SCoA
OH
hidroxi-acil

hidroxi-acil DH NAD

lan respirator
NADH + H
+
3 ATP

R- CO- CH
2
- CO SCoA
ceto-acil
HSCoA
tiolaz

CH
3
- CO SCoA

R- CO SCoA Ciclul Krebs

......se repet procesul de
oxidare (4 reacii)

tiolaz
CH
3
- CO- CH
2
-CO SCoA 2 CH
3
- CO SCoA
Acetil acetic HSCoA
OXIDAREA ACIZILOR GRAI CU NUMR IMPAR DE
ATOMI DE C

Pentru AG cu numr impar de atomi de C, procesul este tot prin
mecanism de oxidare, dar n ultima etap rezult, pe langa moleculele de
acetil-SCoA, si o molecula de propionil SCoA.


DEGRADAREA ACIZILOR GRAI NESATURAI (AGN)

AG nesaturai supui procesului de oxidare parcurg aceast reacie
pn n vecintatea dublei legturi, intervine in plus o cis-trans Izomeraza care
aseaza favorabil gruparile functionale si permite apoi continuarea procesului de
beta oxidare.

CETOGENEZA

Cetogeneza reprezint procesul de sintez a corpilor cetonici, n mitocondria
din ficat , pornind de la acetil - SCoA rezultat din procesul de oxidare a
acizilor grai (corpii cetonici constituind astfel rezerve energetice pentru
tesuturile gluco-dependente, cum este creierul de exemplu).

Corpii cetonici sunt:
CH
3
- CO- CH
2
- COOH acetil- acetat
CH
3
- CH- CH
2
- COOH hidroxi butirat
OH
CH
3
- CO- CH
3
acetona

Corpii cetonici se formeaz cnd moleculele de acetil-CoA sunt n exces i
depesc capacitatea de metabolizare a Ciclului Krebs (ulterior ficatul
trimite corpii cetonici ctre esuturile extrahepatice - inim, muchi,
creier).


Acetoacetatul format n ficat trece n snge, apoi este captat de diverse esuturi
unde este activat rezultnd acetoacetil CoA. Acesta n prezena unei tiolaze
formeaz acetil SCoA care se metabolizeaza n Ciclul Krebs rezultnd CO
2
, H
2
O i
ATP.
Acetoacetatul rezultat din hidroxibutirat nu poate fi utilizat n ficat (deoarece
nu exist echipament enzimatic necesar), dar este utilizat cu scop energetic de
ctre creier, miocard i muchiul scheletic.
Prin cetogenez creierul devine apt s utilizeze energogen rezervele lipidice ale
organismului.
Excesul de acetil CoA apare odata cu degradarea excesiva a lipidelor, consecutiv
deficitului organismului de a metaboliza glucidele, fie prin:
aport sczut de glucide (post, inaniie)
deficit de metabolizare a glucozei (diabet)
n diabetul zaharat netratat corpii cetonici cresc foarte mult, este depit
capacitatea organismului de a arde corpii cetonici, cu posibilitatea de eliminare a
acestora n urin (Cetonuria)
Eliminarea corpilor cetonici se realizeaz prin urin mpreun cu substane
alcaline, ceea ce duce la instalarea acidozei i chiar a comei acidotice.
Formarea, utilizarea i excreia de corpi cetonici. (Harper's)

SINTEZA ACIZILOR GRAI

Sinteza AG reprezint un proces activ cu rol n stocarea rezervelor energetice.
Capacitatea de depozitare a glucozei sub form de glicogen este redus pentru
organism. Deci, glucoza n exces, peste necesitile imediate, este transformat
n acizi grai (AG) care vor fi apoi depozitai sub form de TG n esutul adipos.
Biosinteza AG saturai are loc in citoplasma (sintez de novo) si conduce n
final la acidul palmitic de la care se pot obine apoi prin elongare (in alt
compartiment celular), ali acizi grai saturai (AGS), sau acizi grai nesaturai
(AGN) prin procese de desaturare.
Sinteza acidului palmitic este un proces intens reductiv (dependent de
NADPH
2
) i consumator de energie.
Se tie c acetil SCoA nu difuzeaz prin membrana mitocondrial.
Transportul acetil SCoA obinut n mitocondrie din acidul piruvic
(produs final al glicolizei) se va face spre citoplasm prin intermediul
CITRATULUI (rezultat in urma cuplarii acetil SCoA cu OAA).

SINTEZA ACIDULUI PALMITIC (C
16
)

Are loc aciunea unui complex enzimatic : AG-sintetaza format din
mai multe componente (sapte enzime catalitice si una transportoare
ACP acyl carrier protein). Precursorul acidului palmitic este acetil
SCoA rezultat din degradarea glucozei.

DEGRADAREA AG SATURAI SINTEZA AG SATURAI

Are loc n mitocondrie - are loc n citoplasm

Este un proces oxidativ - este un proces reductiv

Se obine acetil SCoA i energie (ATP) - se pornete de la acetil SCoA
Se obtine energie - se consum energie

AG sintetaza este o protein oligomer, format din mai muli monomeri
care prezint 7 domenii catalitice i un domeniu transportor (acyl - carrier protein -
ACP).

Domeniile catalitice sunt:
acetil transacilaza (transferaz)
malonil transacilaza
cetoacil sintetaza
cetoacil reductaza
hidroxi- acil- dehidraza (o enolaz)
enoil reductaza
tio- esteraza
Sinteza AG saturai in citoplasma este limitat pn la acidul palmitic (16
atomi de C). Sinteza AG saturai cu un numr mare de atomi de C este posibil n
reticulul endoplasmic i necesit prezena i a altor enzime, elongarea putnd avea loc
i n mitocondrie.
Sinteza AG saturai necesit i prezena unei molecule de malonil CoA.

Etapele sintezei AG saturai:
1)TRANSPORTUL moleculei de acetil~SCoA din mitocondrie ctre citoplasm prin
legare cu OAA i formarea CITRATULUI
- CITRATUL reprezint forma de transport a moleculei de acetil~SCoA prin membrana
mitocondrial. Dup ce ajunge n citoplasm, disociaza si formeaz din nou OAA i
acetil~SCoA.

2) CARBOXILAREA moleculei de acetil~SCoA MALONIL~CoA (reprezint etapa
reglatoare a sintezei AG)

3) SINTEZA AG prin reacii la nivelul ACP reactiile se regasesc in imaginea
urmatoare

1) SINTEZA AG prin reacii la nivelul ACP:
- HS CoA
Cys-SH CH3-CO~SCoA
- HS CoA
Pant-SH COOH-CH2-CO~SCoA
Transferaz

Cys-S-CO-CH3
Pant-S-CO-CH2-CO~SCoA
Sintetaz i Decarboxilaz
- CO2
Cys-SH
Pant-S-CO-CH2-CO-CH3
NADPH2
Reductaz NADP
Cys-SH
Pant-S-CO-CH2-CH-CH3
Enolaz OH
-H2O
Cys-SH
Pant-S-CO-CH=CH-CH3
Reductaz NADPH2
NADP
Cys-SH
Pant-S-CO-CH2-CH2-CH3


Cys-S-CO-CH2-CH2-CH3
Pant-SH
+HS~CoA
Tiolaza

ACP + CH3-CH2-CH2-CO~SCoA

SINTEZA DE ACIZI GRAI NESATURAI

Acizii grai nesaturai sunt AG eseniali (nu pot fi produi de organism),
care se gsesc n uleiurile vegetale. Sinteza AGN (limitata exclusiv la AG
mononesaturati) pornete de la AGS corespunzatori prin formarea unei legturi
duble.

AC.OLEIC (C
18,

9
) : CH
3
-(CH
2
)
7
-CH=CH-(CH
2
)
7
-COOH
AC.PALMITOLEIC (C
16
,
9
) : CH
3
-(CH
2
)
5
-CH
2
= CH
2
-(CH
2
)
7
-COOH
Sinteza acidului OLEIC (C
18
,
9
) se realizeaz din AG saturat cu acelai numr de
atomi de C: Ac.stearic activat, n prezena unei enzime:
9
desaturaza, n 2
etape:

CH
3
-(CH
2
)
7
-CH
2
-CH
2
-(CH
2
)
7
-CO~SCoA Acidul stearic activat

9
desaturaza

CH
3
-(CH
2
)
7
-CH
2
-CH-(CH
2
)
7
-CO~SCoA Acidul hidroxi stearic
OH

CH
3
-(CH
2
)
7
-CH=CH-(CH
2
)
7
-CO~SCoA Acidul oleic activat


EICOSANOIZII

Eicosanoizii sunt molecule cu 20 atomi de C care se sintetizeaz n toate
celulele organismului, cu excepia eritrocitului. Fiecare tip de celul sintetizeaz un
anumit tip de eicosanoid.
Eicosanoizii sunt molecule extrem de potente la concentraii foarte mici
i intervin n procese fizio-patologice (secreie gastric, tromboz,
vasomotricitate, inflamaie, transmitere nervoas). Acioneaz local, la locul de
formare, prin intermediul proteinelor G cuplate cu receptorii corespunztori (actiuni
mediate de modificari ale AMP-ului ciclic).
Precursorul l reprezint acidul arahidonic care se elibereaz din
fosfolipide sub aciunea PLA
2
(fosfolipaza A
2
) enzim care poate fi blocat de
antiinflamatoarele nesteroidiene.

Acidul arahidonic se angajeaz n metabolism pe 2 ci: n prezena
ciclooxigenazei (Cox) spre sinteza de prostaglandine (PG) i tromboxani (TX), iar n
prezena lipooxigenazei (Lox) spre sinteza de leucotriene. Fosfolipaza A
2
este stimulat
de trombin, angiotensin, adrenalin, epinefrin i inhibat de antiinflamatoarele
steroidiene (cortizon, prednison).
PROSTAGLANDINELE (PG)
Prostaglandinele sunt mediatori naturali ai inflamaiei, cu rol i n
inhibarea secreiei gastrice acide.
Prostaglandinele E i F sunt implicate n reproducere. Prostaglandina E datorit
aciunii de contracie a muchiului uterin este utilizat n monitorizarea i controlul
travaliului, iar prostaglandina F determin vasoconstricie.
Sunt sintetizate n rinichi, splin i celulele miocardice.
PGI
2
(prostaciclina) este un antagonist al tromboxanilor produs n celulele din
peretele vascular, care determin vasodilataie i blocheaza agregarea plachetelor.
Tromboxanii (TX) sunt produi de trombocite, au rol n agregarea plachetar i
determin vasoconstricie.
Trombocitele fr echipament de sintez proteic nu sunt influenate de corticoizi,
dar sunt mai sensibile la aciunea aspirinei.
Leucotrienele (A,B,C,D) sunt produse la nivelul leucocitelor, PMN-urilor, bazofile,
eozinofile, monocite, celule epiteliale i sunt mediatori ai migrrii leucocitare n
focarul inflamator (chemotaxie), cu degranularea PMN-urilor i eliberarea
enzimelor lizozomale. Leucotrienele induc bronhoconstricie (de 100 de ori mai
puternica dect PG) i au aciune vasodilatatoare.

METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR (TG)

Organismul dispune de rezerve, ca de exemplu rezerva de AG i energie, coninute la
nivelul esutului adipos. TG din organismul uman pot fi :

- exogene - degradate prin digestie la nivelul intestinului i transformate n
monogliceride, digliceride, glicerol, acizi grai , material de resinteza ulterioara a TG
n enterocit

- endogene - sintetizate n ficat i esut adipos, dar si in enterocit prin
resinteza din TG exogene


TG din esutul adipos sunt depozitate, iar cele din ficat si intestin sunt
exportate ctre celelalte esuturi cu ajutorul unor lipoproteine plasmatice - VLDL si
rspectiv chilomicroni.

Biosinteza trigliceridelor (TG)

La nivelul intestinului , precursorul pentru trigliceride este monogliceridul iar n
ficat i esut adipos, precursorul este glicerol-fosfat.
TG resintetizate n mucoasa intestinal sunt exportate cu ajutorul
lipoproteinelor specifice - chilomicroni, cele din ficat prin intermediul altor
lipoproteine VLDL, pe cnd cele din esut adipos sunt depozitate.
Ficatul dispune de un echipament enzimatic activ, care conduce la activarea
glicerolului cu ajutorul glicerolkinazei rezultnd glicerolfosfat. Acesta poate obine
glicerol- fosfat pentru sinteza trigliceridelor n dou moduri:
Fie prin captarea glicerolului din snge i activarea lui cu ajutorul glicerol-
kinazei, enzim prezent n ficat
Fie prin intermediul DHAP obinut din glucoz
Acizii grai ncorporai n trigliceridele hepatice pot proveni din acizi grai liberi
(captai din plasm) sau din sinteza acizilor grai la nivel hepatic (din glucoz).

Ficatul nu depoziteaz TG, acestea vor fi secretate si transportate n plasm sub
form de lipoproteine cu densitate mic (VLDL) spre esuturile extrahepatice.

n intestin
Precursorul este 2 - monoacil - glicerol - 2 - MAG (2 MG)
Dup resintez, trigliceridelor intestinale mpreun cu fosfolipidele, colesterolul liber i
esterificat i cu proteine specifice sunt ncorporate n chilomicroni i trecute n
circulaie , fiind transportate ctre esuturile consumatoare.
n ficat
Hepatocitele conin glicerol kinaza care este foarte activ i este o enzim
dependent de consumul energetic (ATP).




Hepatocitele au coninut mare de glicerol-kinaz, ce l transform n glicerol-fosfat.

TG din ficat sunt ncorporate n lipoproteine sub form de VLDL, pentru a putea fi
transportate spre esuturile extrahepatice, consumatoare de acizi grai (respectiv
energie).

Precursor este glicerol - fosfat

n esut adipos

Precursor este glicerol - 3 - fosfat (acelasi ca si in ficat) iar sursa de Gl-3-P
o reprezint exclusiv glucoza pentru c esutul adipos dispune de rezerve foarte mici
de glicerol-kinaz.

Metabolismul glucidic n adipocit e dependent de insulin, iar acizii grai
necesari sintezei de trigliceride vor fi obinui tot din glucoz, cantiti mici
provenind i din lipoproteine plasmatice : chilomicroni sau VLDL.

TG sintetizate la acest nivel sunt ulterior depozitate (nu mai sunt exportate ca cele
din ficat sau intestin).
Lipoliza - degradarea TG

Grsimile din esutul adipos sunt hidrolizate n vederea mobilizrii depozitelor de
energie; hidroliza este catalizat de lipaze specifice care rup legturile ester elibernd
AG.
Acizii grai eliberai din TG adipocitare vor fi utilizai, prin diverse cai:
Sunt activai la acil - CoA i rencorporai n TG, proces dependent de glucoza din
adipocit care va furniza glicerol-3-P
O parte din AG sunt oxidai pentru a obine ATP
Ali AG difuzeaz n plasm AGL- de unde vor fi captai de alte esuturi i
utilizai ca surs de energie.

Degradarea trigliceridelor are loc :
1. n intestin (n lumen; TG - lipaza - lipaza pancreatic a crei activitate depinde de
acizii biliari).
2. sub aciunea lipoprotein lipazei pentru cele coninute n lipoproteine i care circul
n snge, cu eliberarea de acizi grai i glicerol.
3. n adipocit (sub aciunea lipazei hormon sensibil- LHS)

METABOLISMUL FOSFOLIPIDELOR

Fosfolipidele i sfingolipidele sunt principalele lipide polare din membrana
celular. 70% din componenta lipidic membranar este reprezentat de fosfolipide .

Principalele fosfolipide din esuturile animale sunt :
- fosfatidil - etanol - amin(cefalin)
- fosfatidil - colin (lecitin)
- fosfatidil - serin
- fosfatidil inozitol

Un fosfolipid cu caracter aparte este PAF (factor de agregare plachetar), implicat n
reaciile hipertensive, inflamaii acute, oc anafilactic.

Agregarea plachetar, functiile cardio-vasculare, edemul sau hipertensiunea arterial
sunt functii controlate si mediate de factorul de agregare plachetar.


Rolul fosfolipidelor:

-structural (constituie baza scheletului membranar)
-sunt activatori enzimatici
-intervin n elasticitatea alveolelor pulmonare
-fosfatidil colina (cantitate mare n bil) ajut la solubilizarea colesterolului, alturi
de ac. biliari
-fosfatidil colina i fosfatidil inozitolul sunt precursori de acid arahidronic
- fosfatidil inozitolul are rol central n sistemul de transducie a semnalului celular i
n fixarea glicoproteinelor la membrana plasmatic

BIOSINTEZA FOSFOLIPIDELOR

Biosinteza fosfolipidelor are loc n general la nivelul ficatului.

Etapele sintezei fosfolipidelor:

Sinteza digliceridelor
Sinteza fosfo-etanolaminei sau fosfocolinei
Cuplarea digliceridului cu fosfo-etanolamina sau fosfocolina rezultnd fosfatidil
etanolamina, respectiv fosfatidil colina (lecitina). Condensarea este indirect
prin intermediul unui nucleotid (CTP).

n mod asemntor se realizeaz i sinteza fosfatidil inozitolului i a fosfatidil
serinei. Poate avea loc interconversia fosfolipidelor (n prezena SAM- sulf adenozin
metionina).
COOH serin decarboxilaza CH
2
- OH SAM CH
2
- OH
CH- NH
2
CH
2
- NH
2
CH
2
- N
+
-(CH
3
)
3
CH
2
- OH etanol- amin colina
Serina ATP K ATP K
ADP ADP
CH
2
- O- P CH
2
- O- P
CH
2
- NH
2
CH
2
- N
+
-(CH
3
)
3

Fosfo-etanol-amina fosfo-colina

Fosfo-etanol-amina + CTP CDP- etanolamina ( forma activa a fosfoetanolamina)
PP
Fosfo- colina + CTP CDP- colina ( forma activ a fosfocolinei)
PP

CH
2
- O- CO- R CH
2
- O- CDP CH
2
- O- CO- R
CH- O- CO- R + CH
2
- N
+
(CH
3
)
3
CH- O- CO- R
CH
2
- OH CH
2
- O- POO- CH
2
- CH
2
- N
+
(CH
3
)
3
DG P-colina OH
Fosfatidil- colina (lecitina)


Degradarea fosfolipidelor

(Catabolismul fosfocolinei)


Fosfolipidele sunt hidrolizate de enzime specifice att n intestinul subire (digestie),
ct i n celule (hepatice i mai puin renale), enzimele numindu-se fosfo-lipaze.


Clasificarea enzimelor, in functie de locul de scindare din molecula:

- PLA
1

- PLA
2

- PLC
- PLD
PLA
1

CH
2
- O - CO - R
1

PLA
2

CH - O - CO - R
2

CH
3

CH
2
- O - P - O - CH
2
- CH
2
-
+
N CH
3

PLC PLD CH
3


Fosfolipaza A
2
este o surs de eicosanoizi.
METABOLISMUL SFINGOLIPIDELOR


Sfingolipidele sunt lipide complexe alctuite din sfingozin +Acid gras nesaturat + X
unde X poate fi:

- fosfocolina (PC) rezultnd sfingomielina

- monozaharid rezultnd cerebrozide
- oligozaharide rezultnd gangliozide

GLICOLIPIDE este o categorie ce reuneste toate sfingolipidele ce contin glucide:
cerebrozidele si gangliozidele.

Sfingozina se sintetizeaz din acid palmitic i serin ; proces dependent de P-
5-P(piridoxal-5-fosfat) , NADPH,FAD


COLESTEROLUL

Principalul steroid al organismului, ce se gsete la nivelul creierului i
membranei interne a mitocondriei. Colesterolul din membranele
celulare este liber, sub forma neesterificat. Sub form esterificat se
gsete n lipoproteinele celulare i cele plasmatice.
Se sintetizeaz n ficat i intestin (cel mai activ) i n cantiti mici n
corticala suprarenal.
Este precursor pentru (conduce la formarea de):
- vitamina D
3

- acizi biliari
- hormoni steroizi

Concentraia plasmatic a colesterolului variaz ntre 140-200
mg/100ml


BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Sinteza are loc n compartimentul citoplasmatic i microzomal (microzom= reticul
endoplasmic ncapsulat).
Se pornete de la acetil CoA, provenit din metabolismul glucidic, acizi grai, aminoacizi.
Donatorul de energie este NADPH
2
provenit din calea pentoz-fosfailor.

Etape : 1.Sinteza mevalonatului (din condensarea mol de acetil SCoA)

2.Sinteza unitilor izoprenoide(C
5
)

3.Condensarea unitilor izoprenoide scalen (molecula liniara, C30)

4.Ciclizarea scalenului lanosterol

5.Transformarea lanosterolului colesterol (C27)
Reglarea sintezei de colesterol


Reglarea colesterolului este controlat prin etapa limitant a procesului- etapa HMG-
CoA- reductazei.
n cazul unui aport alimentar bogat n colesterol are loc o scdere a sintezei, dup cum
i n cazul unui aport sczut are loc o cretere a sintezei att n ficat ct i n intestin
pentru a satisface necesitile altor esuturi.
1) Reglarea activitii HMG - C
0
A reductazei de ctre urmtorii factori :

- colesterolul alimentar - inhibitor
- acizii biliari - inhibitor
- insulina - stimulant


- glucagon - inhibitor
- hormonii tiroidieni - stimulant
- glucocorticoizi - inhibitor
Colesterolul sintetizat fie n ficat, fie n intestin, e transportat ctre esuturile periferice
cu ajutorul lipoproteinelor. Ficatul i intestinul sunt capabili s procure Apoproteina A,
component esenial a lipoproteinelor ce transport colesterolul.
HDLcolesterolul transport colesterolul de la esut la ficat, unde poate fi transformat.
2) Reglarea se realizeaza si la nivelul receptorilor LDL

ASPECTE CLINICE ALE METABOLISMULUI COLESTEROLULUI

Concentraia LDL colesterol i ApoB au o valoare prognostic mult mai bun dect
colesterolemia total, fiind consinderai factori de risc negativi.
HDL i ApoA sunt considerai factori protectori mpotriva aterosclerozei.
HDL colesterol > 40 mg %
LDL colesterol <180 mg % LDL=Col
T
- (HDL - VLDL(TG/5))

Hipocolesterolemia apare n defectul de apoprotein, n leucemie, boli hepatice,
virale, pneumonii, endocardit, hipertiroidism, malnutriie, TBC.

Hipercolesterolemia poate fi - primar (mostenita)
-secundar cnd apare dup diabet, obezitate,
hipotiroidism, alcoolism, boli renale.

Cauze ale cresterii nivelului seric al Col : exces de producie a colesterolului, datorat
mobilizrii excesive a lipidelor din depozite : pancreatit (nsoit de creterea LDL,
VLDL, TG); scderea capacitii de epurare plasmatic (datorit carenei de acizi grai
nesaturai)
Creterea colesterolului seric este unul din principalii factori de risc aterogen.
LIPOPROTEINELE PLASMATICE


Lipoproteinele plasmatice reprezint forma de transport a lipidelor prin snge, si
sunt constituite din complexe ce contin lipide si proteine, numite apoproteine..

Au rol n :
- transportul TG alimentare i cele sintetizate endogen pn la locul de
depozitare de unde vor fi consumate ulterior.

-transportul colesterolului exogen i cel sintetizat n ficat spre esuturile
extrahepatice i invers.

-rol n reglarea proceselor metabolice
Compoziie:

Lipidele plasmatice sunt alctuite din :
Lipide: TG, fosfolipide, colesterol liber, colesterol esterificat +
proteine (apoproteine ce reprezint componenta amfipatic a lipidelor
plasmatice cu rol n recunoaterea receptorilor celulari, unele dintre
ele fiind i activatori ai enzimelor).
Separarea lipidelor plasmatice se poate face fie prin ultracentrifugare, fie prin
electroforez.

Lipidele plasmatice se clasific n:
HDL - lipoproteine cu densitate mare
LDL- lipoproteine cu densitate mic
VLDL- lipoproteine cu densitate foarte mic
Chilomicronii care nu migreaz

CHILOMICRONII

Chilomicronii reprezint forma de transport a TG alimentare (care cresc n
snge dup un prnz bogat n grsimi ).

Chilomicronii au un coninut crescut de lipide (98%) i doar 2% proteine. Au
dimensiuni mari i dau un aspect lactescent plasmei, refractnd lumina.
Apoproteinele specifice sunt ApoA si ApoB48.

Se sintetizeaz n intestin din TG alimentare, iar dup sintez trec n plasm
unde i modific compoziia. Apar n numr mare n plasm dup o
alimentaie bogat n lipide i dispar dup 6-7 ore din snge determinnd un
aspect clar al plasmei.

Chilomicronii sunt hidrolizai n prezena LPL (lipoprotein lipaza) rezultnd
monogliceride, care mai departe se transform n acizi grai i glicerol.

LPL se afl pe suprafaa endoteliului vascular ancorat prin GAG, iar
heparina stimuleaz eliberarea enzimei n plasm. LPL se gsete n cantiti
crescute n esut adipos, miocard, muchi scheletic, glande mamare.
VLDL

VLDL este sintetizat n ficat i este alctuit n proporie de 85 - 95% din
lipide din care aproximativ 60% TG. Rolul principal este de a transporta
TG sintetizate sintetizate in ficat spre esuturile extrahepatice. Are n
componen apoproteine de tip Apo E i ApoB100.

VLDL crete n plasm dup consum crescut de glucide (care ulterior
prin glicoliza furnizeaza elemente necesare sintezei de lipide)

n foame prelungit, inaniie i diabet zaharat creste cantitatea de VLDL
in sange deoarece are loc o sintez crescut de TG din acizii grai liberi.
LDL

LDL este o lipoprotein alctuit n proporie de 75-80% din lipide , se
sintetizeaz n plasm din VLDL dup ndeprtarea TG i mbogirea cu
colesterol. Se gsete n plasm dimineaa dup un post de 8-10 ore i
contine 70% din colesterolul total plasmatic. Aceste lipoproteine (numite si
beta lipoproteine) sunt formate din lipide i proteinele Apo B100.

Rolul este de a furniza colesterol diverselor esuturi, favoriznd in acest
fel ateroscleroza (prin potentialul de depunere in exces a acestor lipide pe
peretele vascular, sub forma de placute de colesterol, numite ateroame).

HDL

HDL sunt alctuite n proporie de 50% de proteine, numeroase fosfolipide i o
cantitate mare de colesterol ( aproximatic 30% din colesterolul plasmatic). Conin Apo
A (major), dar i Apo C, D, E. Nu conin Apo B.

Se sintetizeaz n ficat i sunt de dou feluri:
HDL nscnde (au form discoid, un dublu strat lipidic i conin Apo A, Apo E).
HDL mature (ce conin un miez hodrofob cu colesterol esterificat, si colesterol
preluat din esuturi i alte lipoproteine- chilomicroni n stratul superficial).

Are rolul de a extrage colesterolul din esuturi favoriznd metabolizarea
acestuia i deci reducerea nivelului sau plasmatic, protejand astfel mpotriva
aterosclerozei. Pe suprafaa HDL se afl o enzim LCAT (lecitin colesterol acil
transferaz, deasemeni utila in rducerea nivelului colesterolului liber, deci cu rol
antiaterosclerotic).
HORMONII STEROIZI


Se formeaz n glandele suprarenale, in ariile :

-glomerular : mineralocorticoizi (aldosteron) C
21


- fasciculat : glucocorticoizi (cortizol,cortizon)

- reticulat + glande sexuale : sexosteroizi (hormonii sexuali)
- masculini (androsteron,testosteron) C
19

- feminini (estradiol, progesteron) C
21

Hormonii mineralocorticoizi - regleaz metabolismul hidromineral, stimulnd
absorbia de Na
+
, scade eliminarea de electrolii din saliv i suc gastric.

Hiposecreia hormonilor mineralocorticoizi determin excreie ridicat de Na
+
, scade
NaCl n snge, poate apare hiperpotasemie cu efect toxic asupra cordului.

Hipersecreia hormonilor mineralocorticoizi determin apariia sindromului Conn
manifestat prin prezena unei cantiti mari de apa i reinerea sodiului, cu apariia
hipertensiunii, cu edeme, poliurie, oboseal muscular.

Glucocorticoizii - acioneaz preponderent la nivelul esutului adipos, muchi
scheletic i ficat (stimuleaz procesele anabolice).
Actiunile mediate de hormonii glucocorticoizi:


- efect hiperglicemiant : stimuleaz GNG
- intervin n mecanismul de aprare
- au efect antinflamator
- stimuleaz mobilizarea grsimilor din depozite
- controleaz funciile cardiovasculare
- controleaz dezvoltarea esuturilor conjunctiv i osos

Sinteza si metabolismul hormonilor steroizi

Sinteza hormonilor steroizi are loc n corticosuprarenal, pornind de la
colesterol; dup ce au fost sintetizai, sunt eliberai n snge (transportai de proteine
specfice). Metabolizarea lor are loc n ficat, intestin, rinichi, splin rezultnd produi
de excreie.

Mecanismul de aciune : prin receptorii intracelulari, cu formarea complexului
hormon-receptor, ce intr n nucleu, fixndu-se reversibil pe ADN, influennd
formarea de ARN i enzime.

Hormonii steroizi (liposolubili) nu pot circula liberi n plasm, ci sunt
transportai de proteine specifice. Metabolizarea lor are loc n ficat
(glucuronoconjugare sau sulfoconjugare.). Prin hidrogenare rezult dihidro- sau
tetrahidroderivai.
Tetrahidroderivaii se elimin n urin sub form de 17-OH-cetosteroizi.

Cortizolul i cortizonul se transform n 17-cetosteroizi, iar dup sulfoconjugare
hepatic se elimin n urin. Hormonii androgeni sunt metabolizai hepatic.
Androgenii:
- se elimin sub form de 17-cetosteroizi
- dezvolt i coordoneaz activitatea glandelor sexuale masculine i determin
meninerea caracterelor sexuale secundare masculine
- testosteronul - rol anabolizant
- influeneaz mobilizarea lipidelor din depozite
- stimuleaz sinteza proteinelor
- stimuleaz absorbia de Ca
2+

- menin echilibrul psihic i nervos

Estrogenii:
- cel mai activ este estradiol
- asigur i menine funcia sexual feminin
- dezvoltarea uterului i mentinerea caracterelor sexuale secundare
- intervin n metabolismul esutului osos
- regleaz colesterolemia
- stimuleaz activitatea unor siteme enzimatice la nivelul uterului i placentei



Tulburri ale metabolismului lipidic

Obezitatea apare datorit depunerii anormale de trigliceride i se manifest cu creterea n
greutate a organismului, datorit creterii cantitii esutului adipos
Complicaiile ce pot aprea sunt cel mai frecvent diabetul i ateromatoza.
Ateroscleroza se datoreaz depunerilor de colesterol la nivelul pereilor arterelor.
Creterea nivelului plasmatic al lipoproteinelor VLDL i LDL favorizeaz meninerea colesterolului
n circulaie timp ndelungat ceea ce favorizeaz apariia aterosclerozei. Un nivel ridicat de lipide
serice se coreleaz cu incidena bolilor coronariene i ateroscleroz la om.
Consumul n diet de acizi grai nesaturai determin formarea esterilor de colesterol mult mai
uor metabolizabili.
Diabetul zaharat reprezinta nu doar o alterare a metabolismului glucidic ci si a celui lipidic,
determinata de degradare accelerat a lipidelor, acizii grai eliberai din depozite fiind degradai,
conducand la sinteza crescuta de corpi cetonici sintetizai n ficat si eliminricrescute ale
acestora n urin.
Ficatul gras reprezinta o situatie patologica in care grasimea formata in hepatocite, se
acumuleaza la acest nivel, cu implicatii ulterioare in functiile hepatice (in general aceasta
dereglare apare ca urmare a deficitului de aminoacizi esentiali Met, de AGN esentiali, cu
transformarea predominanta a DG in TG, in defavoarea fosfolipidelor)