SINDROMUL

ANTIFOSFOLIPIDIC
(SAFL)



CURS STUDENTI 2013
Prof. Coman Tanasescu
Spitalul Colentina
Sindromul antifosfolipidic (SAFL) este o
trombofilie dobndit,
cu patogenie autoimun.

SAFL este definit de asocierea unor
manifestri clinice caracteristice (tromboze
recurente) cu prezena anticorpilor
antifosfolipidici patogeni:
aCL, LA, anti2-GP I etc.

Manifestrile clinice sunt consecina
trombozelor venoase sau arteriale ale
vaselor mari i/sau mici.

vase mari,medii,mici
(macroangiopatie trombotic)
SAFL tromboze
arteriole, capilare,
venule
(microangiopatia trombotic MAT)
- vasculopatia SAFL ? -


FORME CLINICE
SAFL PRIMAR
- lipsesc semnele unei alte boli
concomitente
SAFL SECUNDAR
- boal autoimun concomitent
(mai ales LES - 50%)
SAFL CATASTROFIC ocluzii
arteriale multiple, evoluie sever-
deces 50% !

CADRUL
NOSOLOGIC
Teritoriul vascular reprezint
sediul principal
al procesului
lezional din SAFL

SAFL
este o vasculit?

BOLI CARE AFECTEAZ
VASELE:
VASCULITE (sistemice)


PERIVASCULITE


VASCULOPATII
VASCULITA

- infiltrat inflamator n peretele
vascular
- necroza peretelui vascular



PERIVASCULITA

- infiltrat inflamator adventicial
(perivascular)


VASCULOPATIA

- edem endotelial
(activare endotelial)

- lumen redus prin proliferare
miointimal

- ngroarea, hialinizarea
mediei

- lamina interna intact

- fibrin,trombocite
(n peretele vascular
lumen )



Cadrul nosologic

SAFL este o VASCULOPATIE
- boal reumatovascular -
Cadrul nosologic
SAFLsecundar
consecina bolii de baz ex.LES

Vasculitele din SAFL
SAFL primar
(rar, coexistente!)
SAFL catastrofic

Vasculitele asociate SAFL nu se coreleaz
patogenic cu SAFL!!


ISTORICUL
DESCOPERIRII
SAFL
I.- 1906-1952
diagnosticul luesului
reagina Wasserman = primul anticorp
aFL
lues a. antitreponema RHA
- a. non-antitreponema aCL
cardiolipina primul antigen FL
reaciile fals pozitive pentru lues
LES!!!



II.- 1952-1983 LA (anticoagulantul lupic)
Conley i Hartmann
Anticorp asociat cu tromboze
Descris la bolnave cu LES

III.- 1983 conceptul SAFL

GRAHAM HUGHES

- Lupus Unit/ Saint Thomas' Hospital
London/London Bridge Hospital

ETIOLOGIE
ETIOLOGIE - necunoscut
Prezena anticorpilor aFL/sindromul AFL
se pot asocia cu factori ce ar putea fi
trigger pentru SAF:
- boli colagen-vasaculare LES (50%)
- sindrom SJOGREN (40%)
- infecii sifilis, VHC. HIV, septicemie
- medicamente propranolol, fenitoin,
amoxicilin, IFN, anti-TNF
- estrogenii
- fumatul

Infecia este un factor etiologic?
Spirocheta pallidum
Virusuri
VHC
Parvovirusul B19, HIV
SAFL catastrofic

Numai aFL de tip anticardiolipinic
Relaie cu eficiena antiinfecioasa?



PATOGENIE


CELULELE TROMBOCITELE
ENDOTELIALE MONOCITELE


ANTICORPII PROTEINELE RISC
ANTIFOSFOLIPIDICI COAGULRII TROMBOGEN

COMPLEMENT
SERIC


FACTORI DE RISC ASOCIAI (peste 50%)
- genetici, infecii, estrogeni, fumat, medicamente -

ROLUL INFLAMAIEI?
aFL trofoblast neutrofile
aFL TLR8 TNF-alfa monocitar
TNF-alfa este crescut n SAFL primar
TNF-alfa este crescut n avortul spontan
experimental
citokinele Th2 IL-6 i IL-4
SAFL CATASTROFIC SEPSIS
TERAPIE ANTI-INFLAMATORIE??
ASPECTE
EPIDEMIOLOGICE


aprecierea
probabilitii
diagnosticului de SAFL
pretest!!

(nainte de efectuarea analizei
pentru cutarea aFL)
PREVALENE GENERALE
ANTICORPII aFL LA POPULAIA
GENERAL
anticorpii aFL aCL (1-5%)
- LA (0-4%)
- anti-2-GP I (sub 2%)
St. FRAMINGHAM (peste 5000 indivizi)
- aCL 10% sub 40 ani
- 40% peste 80 ani
- 12-28% sub 6 ani
PREVALENA aFL N TROMBOZELE
VENOASE N GENERAL


aFL prezeni la cca 30% din total
idem prevalena FV Leiden


ASPECTE
CLINICE
-orice organ poate
fi afectat de SAFL-
ASPECTUL CLINIC
Aspectul poate fi acut, dar i al unei boli
cu tendin la cronicizare i deteriorare
funcional progresiv
Tromboza venoas cea mai frecvent :
- flebit profund m. Inf. +
embolie pulmonar
Tromboza arterial cea mai frecvent :
- tromboza cerebral AVC, AIT
TROMBOZE PERIFERICE
- tr.flebita profund, tr.flebita
superficial
- tromboze arteriale m. Inferioare
- tromboze venoase m. superioare
- artere m. sup., jugulara, subclavia
MANIFESTRI NEUROLOGICE
MANIFESTRI PULMONARE
embolie, hipertensiune, microtromboze,
FID, hemoragii pulmonare
MANIFESTRI CARDIACE angina,
infarct, trombi intracardiaci, leziuni
valvulare, vegetaii (Libman-Sacks)
MANIFESTRI RENALE tromboze
arter, ven, glomerulare
MANIFESTRI DIGESTIVE
ischemie esofag, mezenter, pancreatit
acut, sindrom Budd-Chiari, infarct
splenic
MANIFESTRI CUTANATE necroze,
livedo reticularis, gangrene, purpura
MANIFESTRI OFTALMOLOGICE
MANIFESTRI OSOASE - necroze
MANIFESTRI HEMATOLOGICE
trombocitopenie, anemie hemolitic
MANIFESTRI ORL perforare sept
nazal
MANIFESTRI OBSTETRICALE
avorturi spontane (mai ales n primele
10 spt.), prematuri, pre-eclampsie,
eclampsie
EXIST I
CRITERII NON-TROMBOTICE
non-CLASICE
ALE
MANIFESTRILOR CLINICE
ALE
SINDROMULUI ANTIFOSFOLIPIDIC??
FRECVENT (>20%)
trombo-embolia venoas
avort/natere prematur
AVC/AIT


trombocitopenia
migrena
livedo reticularis
POSIBILE (10-20%)

leziuni valvulare

pre-eclampsie/eclampsie

anemie hemolitic
boal coronarianian
NEOBINUITE (sub 10%)
tromboza arterei sau
venei centrale a
retinei
amaurosis fugax
nefropatia SAFL
ischemia mezenteric
osteonecroza
ulceraii, gangrena
degetelor



epilepsia
demena vascular
tulburri cognitive
coreea
hipertensiunea
pulmonar

RARE (sub 1%)


hemoragie suprarenalian
mielit transvers
sindrom Budd-Chiari

SEMNIFICAIA
TESTRII
ANTICORPILOR
ANTIFOSFOLIPIDICI
peste 25 de anticorpi descrii
criterii de clasificare
aCL (anticardiolipinici), LA (lupus
anticoagulant), anti-beta2-GP I (anti beta2
glicoproteina I)
ali aFL pot fi utilizai:
alte fosfolipide anionice
familia anexinelor
SAFL seronegativ tromboze clasice
prezente, dar aFL clasici abseni
Grup heterogen de autoanticorpi:

Ac anti-fosfolipide:
CL, PS, PC, PE, Ox-CL, Ox-LDL



Ac anti-complexe proteine
circulante/fosfolipide:
protrombina (FII), proteina C, proteina S,
annexina V

a. anticardiolipinici


antigen fosfolipidele anionice din
membranele endoteliale
cardiolipina (DIFOSFATIDIL GLICEROL)
relaia cu infecia

LUPUS ANTICOAGULANT
antigen

factorii coagulrii
protrombina, factorii VII, XII

LA prelungete timpul de coagulare
n sisteme test fosfolipid/dependente
(APTT, dRVVT)


LUPUS ANTICOAGULANT
Efect anticoagulant in vitro i efect
procoagulant in vivo
Asociat frecvent cu tromboze venoase,
mai rar cu cele arteriale
Determinat prin teste de coagulare:
- timp parial de tromboplastin activat
( a PTT )
- timp de coagulare cu caolin etc...
PRINCIPIUL TESTELOR DE
IDENTIFICARE A
ANTICOAGULANTULUI LUPIC
1.- TESTE ANORMALE LA prezent
deficit fact. coagulare

SER PACIENT
+ SER MARTOR normalizare


teste anormale

LA prezent
a. anti2-GP I
(a. anti beta-2-glicoproteina I)

antigen
beta-2-glicoproteina I
protein plasmatic (200 mg/ml)
anticoagulant natural
complexul ag/ac are afinitate mare
pentru celulele endoteliale
EVALUAREA aFL
teste nestandardizate!!


variabilitate important pentru LA
testarea LA la persoane tratate cu
anticoagulante?
neindicat n episod acut trombotic
APRECIEREA RISCULUI DE TROMBOZ
cel mai puternic predictor de risc
este LA
prezena persistent numai a aCL poate
avea semnificaie de risc
titrul aCL peste 40-60 GPL/MPL
prezena mai multor aFL
riscul crete:
un anticorp 27,6%
doi anticorpi 38,8%
trei anticorpi 66,7%

CRITERIILE DE
CLASIFICARE ALE SAFL
1987 HARRIS tromboze, avort,
trombocitopenie

1999 Sapporo se exclude
trombocitopenia

2006 Sidney criteriile actuale
CRITERII CLASIFICARE
SIDNEY 2006
CRITERII CLINICE
- tromboze unul / mai multe episoade
clinice de tromboz arterial, venoas,
sau de vase mici n orice esut sau organ
confirmat prin metode imagistice,
Doppler, sau histopatologice (fr
inflamaie semnificativ)

- morbiditate legat de sarcin
(morfologie normala eco / ex direct)
3 avorturi spontane consecutive la
< 10 sptmni de sarcin, neexplicate
moarte fetala la >10 spt sarcin
prematuritate < 34 spt datorat pre-/
eclampsiei sau insuficienei placentare

CRITERII CLASIFICARE
SIDNEY 2006

CRITERII DE LABORATOR

- aCL tip IgG/IgM titru mediu/mare
(peste 40 GPL) la 2 determinri la
min 12 spt distan

- Lupus Anticoagulant prezent la 2
determinri la min 12 spt distan

- anti 2-GPI IgG/IgM prezeni la
2 determinri la min 12 spt distan

= minim 1 criteriu clinic +
1 criteriu de laborator
DIAGNOSTICUL SAFL:
DIAGNOSTIC
DIFERENIAL

TROMBOFILIE CU MANIFESTRI
VENOASE SAU ARTERIALE
ENDOCARDIT INFECIOAS
COAGULARE INTRAVASCULAR
DIFUZ
PURPUR TROMBOTIC
TROMBOCITOPENIC
TROMBOZE VENOASE
- diagnostic diferenial -
Deficit proteina C, S, AT
Factor V Leiden
Sindrom nefrotic
Contraceptive orale
Paraneoplazii (sindrom Trousseau)
Boala Behcet
Hemoglobinuria paroxistic
nocturn
Tromboza postheparinic
TROMBOZE ARTERIALE
- diagnostic diferenial -
Ateroscleroza
Vasculitele
Homocistinuria
Bolile mieloproliferative
Deficit proteina C, S, AT
Purpura trombotic
trombocitopenic
Coagularea intravascular
diseminat
De gndit la SAFL atunci
cnd ntlnim:
Hipertensiune pulmonar inexplicabil
Necroza de cap femural fara factori de risc
Insuficienta suprarenaliana fara cauza
Simptome neurologice nontrombotice
inexplicabile
Coree, migrena, tulb. cognitive, vertij
Boala renala fara cauza evidenta
Istoric de sufluri cardiace sau vegetatii valvulare
Vegetaii Libman-Sacks
Probleme
Manifestri clinice compatibile, dar
fr serologie exist SAFL
seronegativ ? cum se
diagnosticheaz ?

Adesea, manifestri non-clasice
(convulsii, Libman-Sacks, livedo
reticularis, nefropatie) criterii noi ?

RELAIA SAFL LES
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC
30% (25-50%) au anticorpi
antifosfolipidici
15% (12-30%) au SAFL secundar

ALTE BOLI AUTOIMUNE
8% au SAFL

NEFROPATIA din SAFL
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC
HTA (adeseori sever), proteinurie minim, IRA/IRC
LA prezent, livedo reticularis

BIOPSIE RENAL



NEFROPATIE LES NEFROPATIE SAFL


SAFL
CATASTROFIC
SAFL CATASTROFIC
1992 Asherson

afectare trombotic
simultan/consecutiv a cel puin 3
organe n zile-sptmni

debut/oricnd n evoluia SAFL
primar/secundar


FACTORI PRECIPITANI
SAFL CATASTROFIC
necunoscui - 45%
infecii 20%
traume 14%
terapie anticoagulant neadecvat
7%
neoplazii 5.5%
LES activ 3%
alte boli autoimune 5.5%
CT toraco-abdomino-pelvin
Infarcte pulmonare Infarcte splenice
HISTOPATOLOGIE(I)
B. Vas calibru mediu cu tromboza recenta
A.Vase mici tromboze recente,Van Gieson
HISTOPATOLOGIE(II)
C. Vas mediu tromboza in organizare
D. Vas mic tromboza recenta

TRATAMENTUL
SAFL
MEDICAMENTE UTILIZATE

HEPARINA
greutate molecular mic
nefracionat
ANTIVITAMINA K
HIDROXICLOROCHINA
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
ANTIMALARICELE
Inhib TLR 7,8,9
previne recderile
Blocheaz expresia receptorului plachetar
GPIIb/IIIa
Blocheaz fixarea aFL tip IgG
Profilaxia primar a pacientelor cu LES i aFL
400mg/zi aspirin
Efect de competiie cu IPP care pot antagoniza
efectul lor terapeutic
De evitat asocierea!!!
utilizate din 1894
durerea articular medie, leziunile
cutanate, profilaxia recderilor
doze 200-400mg/zi timp ndelungat
(1-12 luni)
efect terapeutic asupra durerii 1-6
luni!
efecte adverse oftalmologice
retinopatie ireversibil
control periodic obligatoriu!
hidroxiclorochina clorochina
alte efecte sunt minore cefalee,
rash, grea, modificri de culoare ale
pielii sau prului
- utilizate din 1894
- durerea articular medie, leziunile
cutanate, profilaxia recderilor
- doze 200-400mg/zi timp ndelungat (1-
12 luni)
- efect terapeutic asupra durerii 1-6 luni!
- efecte adverse oftalmologice
- retinopatie ireversibil control
periodic obligatoriu!
- hidroxiclorochina clorochina
- alte efecte sunt minore cefalee, rash,
grea, modificri de culoare ale pielii sau
prului
PROFILAXIA PRIMAR
- aFL prezeni, fr istoric tromboze -
purttori aFL, asimptomatici
nimic/aspirina 80mg
control strict al factorilor de risc
vascular crescut tradiionali
anticoncepionale evitate
LES + LA/aCL HCC aspirin 80mg
(risc tromboze 3-4%/an)
SAFL exclusiv obstetrical/avort repetat -
nimic/aspirina 80mg
(risc tromboze 3-7%/an)

PROFILAXIA SECUNDAR
tr. venoase cumarine, INR 2-3,
toat viaa
tr. arteriale cumarine, INR 3-4,
toat viaa
recurene la tratai INR 3-4, LMWH
Intensitatea atcg
INR 2-3 (rec 1A)
INR > 3 (tromboza arterial?, recurena
venoas)

Durata atcg
toat viaa (rec 1B)?

Eec terapeutic (recurena)
INR 3-4
+ aspirina
TRATAMENTUL SAFL
CATASTROFIC

heparina cu greutate molecular mic
corticoterapie?!!
plasmafereza


fr rspuns la tratament

terapii de viitor
Antiagregante aspirina,
clopidogrel,dipiridamol
Antifactor Xa - rivaroxaban, apixaban
Inhibitori trombin dabigatran
Statine fluvastatin, rosuvastatin
Depletive limfocite B
(anti-CD20 RITUXIMAB)