1

INTRODUCERE
Industria farmaceutic din Uniunea European menine standarde
ridicate de asigurare a calitii n dezvoltarea farmaceutic, fabricaia i
controlul medicamentelor. Sistemul de autorizare pentru comercializare face
posibil evaluarea de ctre autoritatea competent a tuturor produselor
medicinale veterinare, pentru a dovedi conformitatea cu cerinele legislative
actuale privind calitatea, sigurana i eficacitatea. Sistemul de autorizare de
fabricaie confer sigurana faptului c toate produsele medicinale veterinare
autorizate pe piaa european sunt fabricate numai de fabricani autorizai,
ale cror activiti sunt n mod regulat inspectate de autoritatea competent.
Autorizaiile de fabricaie sunt necesare pentru toi fabricanii de produse
farmaceutice din Comunitatea European (CE), indiferent dac produsele
sunt vndute n interiorul sau n afara Comunitii.
Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003 pentru aprobarea Normei sanitare
veterinare privind stabilirea principiilor i liniilor directoare referitoare la
buna practic de fabricaie pentru produsele medicinale de uz veterinar
transpune n legislaia naional directiva 91/412/EEC iar prezentul Ghid
privind bun practic de fabricaie (BPF) detaliaz i expliciteaz principiile
i liniile directoare de BPF.
Prezentul Ghid se aplic tuturor proceselor de fabricaie care necesit
autorizaia prevzut la art. 47 din Norma sanitar veterinar privind Codul
produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul preedintelui
Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr.
187/2007, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I. nr. 804 i
804bis din 26 noiembrie 2007cu modificrile i completrile ulterioare i, de
asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricaie la scar mare, cum sunt
cele efectuate n farmaciile de circuit nchis din clinici i spitale veterinare i
fabricaiei produselor medicinale veterinare pentru studii clinice.
Prezentul Ghid conine dou pri: Partea I, care cuprinde cerinele de
baz pentru fabricaia produselor medicinale i Partea a II-a, care cuprinde
cerinele de baz pentru substanele active folosite ca materii prime.
Capitolele Prii I privind cerinele de baz ncep cu principiile, aa
cum au fost ele definite n Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003. Capitolul 1,
referitor la Managementul Calitii, subliniaz conceptul fundamental de
asigurare a calitii, aa cum este aplicat n fabricaia produselor medicinale.
n continuare, fiecare capitol conine un Principiu care subliniaz obiectivele
asigurrii calitii din acel capitol i un text care furnizeaz suficiente detalii,
2
astfel nct fabricanii s devin contieni de aspectele eseniale care trebuie
luate n considerare n implementarea principiului.
Partea a II-a, elaborat pe baza documentului Conferinei
Internaionale pentru Armonizare (ICH), Q7A, despre ingredientele
farmaceutice active, a fost implementat n 2001 ca Anex 18 la Ghidul
BPF european.
Pe lng aspectele generale de bun practic de fabricaie subliniate n
Prile I i a II-a, sunt incluse o serie de anexe care furnizeaz detalii cu
privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabricaie,
se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru produse
medicinale sterile i pentru radiofarmaceutice i/sau pentru produse
biologice).
Fabricaia de produse medicinale se efectueaz n acord cu Ghidul
privind buna practic de fabricaie i nu se conduce dup standardele
SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizaiile
de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere,
ca un instrument pentru implementarea unui sistem al calitii n sectorul
farmaceutic. Standardele CEN/ISO au fost luate n considerare, dar
terminologia lor nu a fost implementat n prezenta ediie a ghidului.
Se admite c exist metode acceptabile, altele dect cele descrise n
Ghidul BPF, care sunt capabile de a ndeplini principiile de Asigurarea
Calitii.
Nu se intenioneaz ca prezentul ghid s impun vreo restricie n
dezvoltarea oricror noi concepte sau tehnologii care au fost validate i care
furnizeaz un nivel de Asigurarea Calitii cel puin echivalent cu cel stabilit
n prezentul Ghid.
Ghidul BPF va fi revizuit cu regularitate.
1
INTRODUCERE
CUPRINS
GLOSAR
PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU PRODUSE MEDICINALE
CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITII
Principiu
Asigurarea calitii
Buna practic de fabricaie pentru produse medicinale (BPF)
Controlul calitii
Analiza calitii produsului
Managementul riscului n domeniul calitii
CAPITOLUL 2 PERSONALUL
Principiu
Generaliti
Personalul cheie
Instruire
Igiena personalului
CAPITOLUL 3 - SPAIILE I ECHIPAMENTELE
Principiu
Spaii
Generaliti
Zona de fabricaie
Zone de depozitare
Zone de control al calitii
Zone anexe
Echipamente
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAIA
Principiu
Generaliti
Documente solicitate
Specificaii
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
Specificaii pentru produse intermediare i vrac
Specificaii pentru produse finite
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Instruciuni de ambalare
nregistrri de procesare a seriei
nregistrrile de ambalare a seriei
Proceduri i nregistrri
Recepia
Prelevarea
Testarea
Alte documente
2
CAPITOLUL 5 FABRICAIA
Principiu
Generaliti
Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie
Validarea
Materii prime
Operaii de procesare: produse intermediare i vrac
Materiale de ambalare
Operaii de ambalare
Produse finite
Materiale respinse, recuperate i returnate
CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITII
Principiu
Generaliti
Buna practic a laboratorului de control al calitii
Documentaie
Prelevare probe
Testare
CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICAIE I DE CONTROL
Principiu
Generaliti
Furnizorul de contract
Beneficiarul de contract
Contractul
CAPITOLUL 8 - RECLAMAIILE I RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
Reclamaii
Retrageri
CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA
Principiu
PARTEA a II-a CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE
ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME
ANEXE
Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile
Principiu
Generaliti
Tehnologia izolatorului
Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan
Produse sterilizate n recipientul final
Prepararea aseptic
Personal
Spaii
Echipamente
Igienizarea
3
Procesarea
Sterilizarea
Sterilizarea prin cldur
Cldur umed
Cldur uscat
Sterilizarea prin iradiere
Sterilizarea cu oxid de etilen
Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate n recipientul final
Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile
Controlul calitii
Anexa 2 Fabricaia produselor medicinale biologice de uz uman
Anexa 3 Fabricaia produselor radiofarmaceutice
Principiu
Introducere
Asigurarea calitii
Personal
Documentaie
Generaliti
Fabricaia de sterile
Spaii i echipamente
Fabricaia
Controlul calitii
Probe de referin i contraprobe
Distribuia
Glosar
Anexa 4 Fabricaia produselor medicinale veterinare altele dect cele imunologice
Anexa 5 Fabricaia produselor medicinale veterinare imunologice de uz veterinar
Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale
Principiu
Personal
Spaii i echipamente
Spaii
Echipamente
Documentaie
Fabricaie
Fabricaie vrac
Umplere i etichetare
Controlul calitii
Depozitare i eliberare
Glosar
Anexa 7 Fabricaia produselor medicinale de origine vegetal
Principiu
Spaii i echipamente
Zone de depozitare
Zona de fabricaie
Echipamente
4
Documentaie
Specificaii pentru materiile prime
Instruciuni de procesare
Controlul calitii
Prelevare
Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare
Principiu
Personal
Materii prime
Materiale de ambalare
Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor
Principiu
Spaii i echipamente
Fabricaie
Anexa 10 Fabricaia produselor medicinale sub form de aerosoli presurizai pentru
inhalat, cu valv dozatoare
Principiu
Generaliti
Spaii i echipamente
Fabricaie i controlul calitii
Anexa 11 Sisteme computerizate
Principiu
Personal
Validare
Sistem
Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia produselor medicinale
Introducere
Responsabiliti
Dozimetrie
Validarea procesului
Punerea n funciune a instalaiei
Generaliti
Sursa de radiaii gama
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Repunerea n funciune
Spaii
Procesarea
Sursa de radiaii gama
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Documentaia
Monitorizarea microbiologic
Anexa 13 Fabricaia produselor medicinale pentru investigaie clinic
Principiu
Glosar
Managementul calitii
Personal
5
Spaii i echipamente
Documentaie
Comand
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Instruciuni de ambalare
nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei
Specificaii i instruciuni
Specificaiile produsului medicinal
Fabricaia
Ambalare
Codul de randomizare
Etichetare
Materiale de ambalare
Operaii de fabricaie
Operaii de codificare
Principii aplicabile produsului de referin
Controlul calitii
Eliberarea seriilor
Contractul de fabricaie i de control
Transportul
Reclamaii
Retrageri i returnri
Retrageri
Returnri
Distrugere
Anexa 14 Fabricaia produselor medicinale derivate din snge i plasm umane
Anexa 15 Calificarea i validarea
Principiu
Planificarea validrii
Documente
Calificarea
Calificarea proiectului
Calificarea instalrii
Calificarea operaional
Calificarea performanei
Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz
Validarea procesului
Generaliti
Validarea prospectiv
Validarea concurent
Validarea retrospectiv
Validarea currii
Controlul schimbrilor
Revalidare
Glosar
Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei
Scop
Principiu
Introducere
Generaliti
Testarea seriei i eliberarea produselor fabricate n CE/SEE
Testarea i eliberarea seriei produselor medicinale importate dintr-o ar ter
Generaliti
Testarea seriei i eliberarea produselor medicinale importate dintr-o ar cu care CE are un acord de
recunoatere mutual
Sarcinile de rutin ale persoanei calificate Glosar
Anexa 17 Eliberarea parametric
Principiu
Eliberarea parametric
Eliberarea parametric pentru produse medicinale sterile
Glosar
Anexa 18 Partea a II a
Anexa 19 Probe de referin i contraprobe
Scop
Principiu
Durata de pstrare
Cantitatea probelor de referin i contraprobelor
Condiii de pstrare
Acorduri scrise
Probe de referin-aspecte generale
Contraprobe-aspecte generale
Probe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite paralel
Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii fabricantului
1
GLOSAR
n nelesul prezentului ghid, termenii i noiunile folosite au
semnificaiile de mai jos. n alt context acetia pot avea semnificaii diferite.
a) Ageni biologici - microorganisme, inclusiv cele obinute prin
inginerie genetic, culturi de celule i endoparazii, patogene sau
nepatogene;
b) Ambalare - toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe
care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit; Umplerea
steril nu trebuie privit n mod normal ca parte a ambalrii, produsul vrac
fiind umplut n recipiente primare, dar nu n ambalaj final;
c) Sistem de banc de celule - un sistem prin care loturi succesive
dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai
banc de celule ,,mam. Pentru obinerea unei bnci de celule ,,de lucru se
folosete un numr de flacoane cu celule din banca de celule ,,mam.
Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca
numr de dublri de populaie superior celui obinut n timpul produciei
curente ;
d) Banca de celule ,,mam - O cultur de celule (caracterizat
complet) divizat n flacoane n cursul unei singure operaii, procesate
mpreun astfel nct s se asigure omogenitatea i pstrate n condiii care
s garanteze stabilitatea. De obicei, o banc de celule ,,mam se pstreaz
la temperatura de - 70C sau mai sczut ;
e) Banca de celule ,,de lucru- O cultur de celule obinut din banca
de celule ,,mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule. De
obicei, banca de celule ,,de lucru se pstreaz la temperatura de -70C sau
mai sczut ;
f) Biogenerator - un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care
se introduc ageni biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite
multiplicarea sau producerea de alte substane, prin reacie cu alte materiale.
Biogeneratoarele au n general sisteme de reglare, control, conectare,
adugare i ndeprtare de materiale ;
2
g) Calibrare - set de operaii care stabilete, n condiii specifice,
relaia dintre valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur
sau valorile reprezentate printr-o msur material i valorile
corespunztoare cunoscute ale unui standard de referin ;
h) Calificare - aciunea prin care se demonstreaz c orice echipament
funcioneaz corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Conceptul
de validare este uneori extins pentru a cuprinde i conceptul de calificare;
i) Carantin - statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare,
produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace
eficiente, n ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor;
j) Control n proces/interfazic - verificri efectuate n timpul
fabricaiei n vederea monitorizrii i, dac este necesar, a adaptrii
procesului, pentru a se asigura c produsul este conform specificaiilor sale.
controlul mediului sau echipamentului poate fi considerat, de asemenea, un
element al controlului n proces;
k) Cultur de celule - rezultat din creterea ,,in vitro a celulelor
izolate din organisme pluricelulare;
l) Izolare - aciunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entiti
ntr-un spaiu definit;
(i) Izolare primar - un sistem de izolare care previne trecerea unui
agent biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Aceasta presupune
folosirea unor recipiente nchise sau camere biologice sigure mpreun cu
proceduri de operare sigure;
(ii) Izolare secundar - sistem de izolare care previne trecerea unui
agent biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru. Aceasta presupune
folosirea unor ncperi cu sisteme de tratare a aerului proiectate special,
existena de sas-uri i/ sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor i
proceduri de operare sigure. n multe situaii acest sistem poate contribui la
creterea eficienei izolrii primare;
m) Lot de smn
(i) Sistem de lot de smn - Un sistem prin care serii succesive de
produs deriv din acelai lot de smn ,,mam, aflat la un anumit nivel de
pasaj. n producia curent, lotul de smn ,,de lucru se prepar din lotul
de smn ,,mam. Produsul final este provenit din lotul de smn ,,de
3
lucru i nu a trecut printr-un numr mai mare de pasaje din lotul de smn
mam dect vaccinul care, n studiile clinice, s-a dovedit satisfctor din
punct de vedere al eficacitii i al siguranei. Originea i istoricul pasajului
lotului de smn ,,mam i al lotului de smn ,,de lucru sunt
nregistrate;
(ii) Lot de smn ,,mam; o cultur de microorganisme distribuit
dintr-un singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure operaiuni, astfel
nct s se asigure uniformitatea, s se previn contaminarea i s se asigure
stabilitatea. Un lot de smn ,,mam n form lichid este pstrat de
obicei la temperaturi de -70C sau mai sczute. Lotul de smn ,,mam
liofilizat se pstreaz la temperatura cunoscut care s-i asigure stabilitatea.
(iii) Lot de smn ,,de lucru - o cultur de microorganisme obinut
din lotul de smn ,,mam destinat utilizrii n producie. Loturile de
smn ,,de lucru sunt divizate n recipiente i pstrate aa cum s-a descris
mai sus, la loturile de smn ,,mam.
n) Produs medicinal veterinar de origine vegetal - un produs
medicinal veterinar care conine ca ingrediente active material exclusiv
vegetal i/ sau preparate vegetale;
o) Produs medicinal veterinar radiofarmaceutic - orice produs
medicinal veterinar care, atunci cnd este gata de folosire, conine
ncorporai, n scopuri medicale unul sau mai muli radionuclizi (izotopi
radioactivi);
p) Agent biologic exotic - un agent biologic generator al unei boli
inexistente ntr-o ar sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au
iniiat msuri profilactice sau un program de eradicare n acea ar sau zon
geografic;
q) Reconciliere - o comparaie fcut, innd cont de variaiile
normale, ntre cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau
utilizat n mod real;
r) Recuperare - introducerea, ntr-o alt serie i la un stadiu definit al
fabricaiei, a unei serii precedente, n totalitate sau n parte, de calitatea
cerut;
s) Sas - Un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus
ntre dou sau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de curenie,
4
cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere cnd trebuie s se
intre. Un sas este proiectat i utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.
t) Serie sau lot - O cantitate definit dintr-o materie prim, material de
ambalare sau produs procesat ntr-un singur proces sau serie de procese,
astfel nct s poat fi considerat omogen. Pentru realizarea anumitor
etape de fabricaie, poate fi necesar divizarea unei serii ntr-un numr de
subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie final omogen. n
cazul unei fabricaii continue, seria trebuie s corespund unei fraciuni
definite din producie, caracterizat prin omogenitatea ei scontat. Serie n
contextul controlului produsului finit: o entitate care cuprinde toate unitile
unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeai cantitate iniial de
material i care au suferit aceleai serii de operaii de fabricaie i/sau
sterilizare sau, n cazul unui proces de fabricaie continuu, toate unitile
fabricate ntr-o perioad de timp dat;
) Validare - aciunea prin care se dovedete c, n concordan cu
principiile de Bun practic de fabricaie, orice procedur, proces,
echipament, material, activitate sau sistem conduce n mod real la rezultatele
ateptate (de vzut, de asemenea, calificarea);
u) Zon controlat - o zon construit i utilizat astfel nct s
permit controlul introducerii unei posibile contaminri (poate fi adecvat o
alimentare cu aer din clas aproximativ D), i al consecinelor unei eliberri
accidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie s
reflecte natura organismului utilizat n proces. O condiie minim este c o
astfel de zon trebuie s fie meninut la o presiune negativ fa de cea a
mediului extern imediat i s permit o ndeprtare eficient a cantitilor
mici de contaminani purtai de aer;
v) Zon curat - O zon cu control definit al mediului sub aspectul
numrului de particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat
astfel nct s reduc introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n
interiorul zonei. Gradele diferite de control al mediului sunt definite n
Anexa privind fabricaia produselor medicinalev veterinare sterile.
x) Zon izolat - o zon construit i utilizat astfel nct (echipat cu
sistem adecvat de tratare i filtrare a aerului) s previn contaminarea
mediului extern cu ageni biologici din interiorul zonei.
PARTEA 1
Cerine de baz pentru fabricaia produselor medicinale
1
PARTEA I
CERINE DE BAZ PENTRU PRODUSE MEDICINALE
VETERINARE
CAPITOLUL 1
MANAGEMENTUL CALITII
Principiu
Posesorul unei autorizaii de fabricaie trebuie s fabrice produse
medicinale veterinare care s corespund scopului pentru care au fost
concepute, s fie n conformitate cu autorizaia de comercializare i s nu
expun animalele tratate la niciun risc datorat deficienelor privind sigurana,
calitatea i eficacitatea acestora.
Realizarea acestui obiectiv al calitii este responsabilitatea conducerii
unitii i necesit participarea i implicarea personalului din toate
departamentele i de la toate nivelurile unitii de fabricaie, precum i a
furnizorilor i distribuitorilor.
Pentru a atinge n mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea
de fabricaie trebuie s posede un sistem de asigurarea calitii corect
conceput i pus n practic, care include conceptele referitoare la buna
practic de fabricaie, controlul calitii i managementul riscului calitii.
Acest sistem trebuie s beneficieze de o documentare complet, iar
eficacitatea sa trebuie monitorizat.
Toate componentele sistemului de asigurarea calitii trebuie s aib
personal competent, spaii, echipamente i faciliti corespunztoare i
suficiente.
Deintorul autorizaiei de comercializare i persoanele calificate au i
alte responsabiliti legale.
Conceptele de baz referitoare la asigurarea calitii, buna practic de
fabricaie, controlul calitii i managementul riscului calitii se
intercondiioneaz. Descrierea conceptelor menionate anterior este realizat
pentru a evidenia relaiile dintre acestea i importana lor fundamental n
fabricaia i controlul produselor medicinale veterinare.
Asigurarea calitii
1.1 (a) Asigurarea calitii este un concept larg care cuprinde orice
poate influena calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de msuri care
urmresc obinerea de produse a cror calitate s corespund scopului pentru
care au fost concepute. Asigurarea calitii cuprinde buna practic de
fabricaie i ali factori care nu fac obiectul prezentului ghid.
2
(b) Sistemul de asigurare a calitii corespunztor fabricaiei
produselor medicinale veterinare trebuie s asigure urmtoarele:
(i) crearea i fabricarea produselor medicinale veterinare n
conformitate cu cerinele bunei practici de fabricaie i ale bunei practici de
laborator;
(ii) descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea
bunei practici de fabricaie;
(iii) definirea clar a responsabilitilor manageriale;
(iv) existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i
folosirea materiilor prime i materialelor de ambalare corecte;
(v) efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse
intermediare, efectuarea controalelor n proces i a tuturor validrilor;
(vi) fabricarea i controlul produselor finite n conformitate cu
procedurile stabilite;
(vii) interdicia vnzrii sau distribuirii produselor medicinale
veterinare nainte ca persoana calificat s certifice c fiecare serie de
producie a fost fabricat i controlat conform cerinelor din autorizaia de
comercializare i conform oricror alte reglementri referitoare la producia,
controlul i eliberarea produselor medicinale veterinare;
(viii) luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea,
expedierea i manipularea ulterioar a produselor medicinale veterinare s se
realizeze n condiii care s asigure pe ct posibil meninerea calitii
acestora pe perioada de valabilitate;
(ix) existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate
care evalueaz n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de
asigurare a calitii.
Buna practic de fabricaie pentru produse medicinale veterinare
(BPF)
1.2 (a) Buna practic de fabricaie este acea parte a sistemului de
asigurarea calitii care garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate
n mod consecvent dup standarde de calitate adecvate utilizrii lor i
conform cerinelor autorizaiei de comercializare sau ale specificaiei
produsului.
(b) BPF se aplic att produciei ct i controlului calitii. Cerinele
fundamentale ale BPF sunt urmtoarele:
(i) definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor
sistematic n acord cu experiena dobndit, astfel nct acestea s poat
asigura fabricarea n mod consecvent a produselor medicinale veterinare la
calitatea cerut i care s corespund specificaiilor lor;
3
(ii) validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a
schimbrilor semnificative ale acestuia;
(iii) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i
anume:
- personal calificat i instruit n mod corespunztor;
- cldiri i spaii adecvate;
- echipamente i ntreinere corespunztoare;
- materiale, recipiente i etichete corespunztoare;
- proceduri i instruciuni aprobate;
- depozitarea i transportul corespunztoare;
(iv) redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor
aplicabile n mod specific facilitilor respective;
(v) instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
(vi) nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor
rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n
acest mod respectarea riguroas a procedurilor i instruciunilor, astfel nct
produsul obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor; Orice
deviaie semnificativ trebuie nregistrat i investigat;
(vii) documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc
fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie s fie pstrate ntr-o
form complet i uor accesibil;
(viii) distribuia angro a produselor medicinale veterinare n condiii
care s reduc riscul modificrii calitii acestora;
(ix) existena unui sistem de retragere a oricrei serii de produs, de la
vnzare sau distribuie;
(x) examinarea reclamaiilor privind produsele medicinale veterinare
comercializate, investigarea cauzelor neconformitilor de calitate i luarea
msurilor adecvate, att n ceea ce privete produsul necorespunztor
reclamat, ct i pentru prevenirea repetrii neconformitii.
Controlul calitii
1.3 (a) Controlul calitii este acea parte din BPF care se ocup de
prelevarea probelor, specificaii, testare i de procedurile de organizare,
documentare i eliberare care garanteaz c testele necesare au fost
efectuate, c materialele nu sunt eliberate pentru utilizare i produsele finite
nu sunt eliberate spre vnzare sau distribuie pn cnd calitatea acestora nu
a fost declarat ca fiind corespunztoare.
(b) Cerinele fundamentale pentru controlul calitii sunt:
(i) existena facilitilor adecvate, a unui personal instruit i a
procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea i testarea
materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac
4
i finite i, unde este cazul, pentru monitorizarea condiiilor de mediu,
conform BPF;
(ii) prelevarea de ctre personalul departamentului controlul calitii,
conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de
ambalare, de produse intermediare, vrac i finite;
(iii) validarea metodelor de testare;
(iv) nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare, astfel
nct s fie dovedit efectuarea real a operaiilor de prelevare, verificare i
testare; orice deviaie trebuie nregistrat i investigat complet;
(v) respectarea pentru produsele finite a compoziiei calitative i
cantitative de materii prime nscrise n autorizaia de comercializare;
produsele finite trebuie s aib puritatea cerut i s fie corect ambalate i
etichetate;
(vi) pstrarea nregistrrii rezultatelor testrii materiilor prime,
produselor intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie s
se fac n conformitate cu prevederile specificaiilor de calitate; evaluarea
produsului necesit parcurgerea i evaluarea documentelor de fabricaie,
precum i evaluarea deviaiilor de la procedurile stabilite;
(vii) interdicia vnzrii sau distribuirii seriilor de produse medicinale
veterinare nainte ca persoana calificat s certifice calitatea acestora n
conformitate cu autorizaia de comercializare;
(viii) obligativitatea pstrrii probelor de referin, n cantitate
suficient, din materiile prime i din produsele finite, care s permit o
examinare ulterioar, dac este necesar; probele de referin din produsul
finit se pstreaz n ambalajul final, cu excepia situaiei cnd ambalajele
sunt deosebit de mari.
Analiza calitii produsului
1.4 (a) Trebuie s se efectueze, periodic, analiza calitii tuturor
produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului, n
scopul verificrii consecvenei procesului existent, corectitudinii
specificaiilor curente, att pentru materiile prime ct i pentru produsul
finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a identifica modalitile de
mbuntire a produsului i procesului. Astfel de analize trebuie, n mod
obinuit, s fie efectuate i documentate anual, innd cont de evalurile
anterioare i trebuie s includ cel puin:
(i) o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n
fabricaia produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi;
(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale
produsului finit;
5
(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele
specificaiilor i a investigrii acestora;
(iv) o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor
semnificative, a investigrii acestora i a eficacitii rezultatelor aciunilor
corective i preventive ntreprinse;
(v) o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n
metodele analitice;
(vi) o evaluare a variaiilor la autorizaia de comercializare
propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri tere
(numai pentru export);
(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a
stabilitii i a oricror tendine negative;
(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a
reclamaiilor datorate neconformitilor de calitate, precum i a
investigaiilor efectuate la momentul respectiv;
(ix) o evaluare a acurateii oricrei aciuni corective ntreprinse
privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;
(x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor
autorizaii de comercializare i variaii;
(xi) statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor importante, de
ex. nclzire, ventilaie, aer condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc.
(xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta c
acestea sunt actualizate.
(b) Fabricantul i deintorul autorizaiei de comercializare, dac
acesta este diferit, trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s decid
dac sunt necesare aciuni corective, preventive sau revalidri. Aciunile
corective trebuie justificate documentat. Aciunile corective i preventive
decise trebuie implementate ntr-o manier oportun i eficient. Trebuie s
existe proceduri pentru efectuarea i verificarea continu a acestor aciuni,
iar eficacitatea lor se verific n timpul autoinspeciilor. Analiza calitii
poate fi grupat pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solide dozate,
forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci cnd se justific tiinific.
(c) n cazul n care deintorul autorizaiei de comercializare nu este
fabricantul, trebuie s existe un contract/acord tehnic ntre diferitele pri
care s defineasc responsabilitile fiecruia n ceea ce privete analiza
calitii. Persoana calificat responsabil cu certificarea final a seriei,
mpreun cu deintorul autorizaiei de comercializare, trebuie s se asigure
c analiza calitii se efectueaz ntr-o manier potrivit i c este corect.
6
Managementul riscului n domeniul calitii
1.5. Managementul riscului n domeniul calitii este un proces
sistematic de evaluare, control, comunicare i analiza riscurilor privind
calitatea produselor medicinale veterinare. Acesta poate fi aplicat att
retroactiv ct i n perspectiv.
1.6. Sistemul de managementul riscului n domeniul calitii trebuie s
asigure ca:
- evaluarea riscului calitii se bazeaz pe cunotine tiinifice,
experiena n proces i nu n ultimul rnd pe legtura cu protecia animalelor
tratate.
- nivelul efortului, formalitile i documentarea procesului de
management al riscului n domeniul calitii corespund nivelului de risc.
Exemple ale proceselor i aplicaiilor managementului riscului n
domeniul calitii sunt prezentate n Anexa 20.
1
CAPITOLUL 2
PERSONALUL
Principiu
Stabilirea i meninerea unui sistem optim de asigurare a calitii i
fabricaia corect a produselor medicinale veterinare se bazeaz pe personal.
De aceea, trebuie s existe personal suficient, calificat corespunztor, pentru
a ndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.
Responsabilitile individuale trebuie s fie clar descrise n fia postului i
trebuie s fie nelese i nsuite de fiecare persoan. ntregul personal
trebuie s-i nsueasc principiile bunei practici de fabricaie specifice
locului de munc i s beneficieze att de o instruire iniial, ct i de o
instruire continu, care s cuprind i regulile de igien corespunztoare
activitii efectuate.
Generaliti
2.1 Fabricantul trebuie s dispun de personal n numr suficient, cu
calificarea i experiena practic necesare. Trebuie stabilite responsabiliti
individuale care s fie limitate, astfel nct s nu fie prezinte nici un risc
pentru calitate.
2.2. Fiecare fabricant trebuie s aib stabilit organigrama unitii de
fabricaie.
Membrii personalului din posturile cheie trebuie s aib responsabiliti
specifice, detaliate, nscrise n fia postului i autoritatea necesar pentru le
putea exercita. Responsabilitile acestora pot fi delegate unor nlocuitori
desemnai, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie s existe lipsuri sau
suprapuneri nejustificate n responsabilitile personalului care se ocup cu
aplicarea bunei practici de fabricaie.
Personalul cheie
2.3 Personalul cheie include eful produciei, eful controlului calitii
i, dac cel puin una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile
descrise n art. 57 al Normei sanitare veterinare privind Codul produselor
medicinale veterinare aprobat prin Ordinul preedintelui Autoritii
Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 187/2007,
persoanele calificate desemnate n acest scop. Posturile cheie trebuie s fie
ocupate de personal cu norm ntreag. efii de producie i ai controlului
calitii trebuie s fie independeni unul fa de cellalt. n unitile mari
poate fi necesar s se delege anumite funcii prevzute la pct. 2.5 - 2.7.
2
2.4. Sarcinile persoanelor calificate pot fi rezumate dup cum
urmeaz:
a) pentru produsele medicinale veterinare fabricate n Romnia sau
Comunitatea European, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare
serie a fost fabricat i testat n conformitate cu legislaia specific n
vigoare i cu autorizaia de comercializare;
b) pentru produsele medicinale veterinare fabricate n afara Romniei
sau Comunitii Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare
serie importat a fost supus, n ara importatoare, testrii prevzute la art.
59 alin. (1) lit. b) din Norma sanitare veterinare privind Codul produselor
medicinale veterinare aprobat prin Ordinul preedintelui Autoritii
Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 187/2007;
c) o persoan calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau
document echivalent, pe msur ce operaiile sunt efectuate i nainte de
orice eliberare, c fiecare serie de produs ndeplinete cerinele prevzute la
art. 59 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale
veterinare aprobat prin Ordinul preedintelui Autoritii Naionale Sanitare
Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 187/2007.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc
cerinele de calificare prevzute la art. 57 din Norma sanitar veterinar
privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul
preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana
Alimentelor nr. 187/2007 i trebuie s fie permanent i continuu la dispoziia
deintorului autorizaiei de fabricaie pentru a-i ndeplini responsabilitile.
Responsabilitile sale pot fi delegate, dar numai unei alte persoane
calificate.
2.5 eful departamentului de producie are, n general, urmtoarele
responsabiliti:
(i) s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n
conformitate cu documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute;
(ii) s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s
asigure aplicarea strict a acestora;
(iii) s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt
verificate i semnate de o persoan autorizat, nainte ca acestea s fie
trimise la controlul calitii;
(iv) s verifice ntreinerea departamentului su, a cldirilor i
echipamentelor;
(v) s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
3
(vi) s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a
personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat
necesitilor.
2.6 eful departamentului de control al calitii are, n general,
urmtoarele responsabiliti:
(i) s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile
prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;
(ii) s verifice nregistrrile seriei;
(iii) s se asigure c au fost efectuate toate testrile necesare;
(iv) s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor,
metodele de testare i alte proceduri ale controlului calitii;
(v) s aprobe i s monitorizeze orice testare efectuat pe baz de
contract;
(vi) s verifice ntreinerea departamentului su, a cldirilor i a
echipamentului;
(vii) s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
(viii) s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a
personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat
necesitilor.
Alte ndatoriri privind controlul calitii sunt prevzute la Capitolul 6.
2.7 efii departamentului de producie i de controlul al calitii au
unele responsabiliti comune referitoare la calitate. Acestea pot include
urmtoarele:
- autorizarea procedurilor scrise i a altor documente, incluznd
modificrile;
- monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabricaiei;
- igiena locului de fabricaie;
- validarea de proces;
- instruirea;
- aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale;
- aprobarea i monitorizarea fabricanilor care lucreaz sub contract;
- stabilirea i verificarea condiiilor de depozitare a materialelor i a
produselor;
- pstrarea nregistrrilor;
- verificarea respectrii cerinelor bunei practici de fabricaie;
- inspecia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii
factorilor care pot influena calitatea produsului.
4
Instruire
2.8. Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care
i desfoar activitatea n zonele de producie sau n laboratoarele de
control, incluznd personalul tehnic, de ntreinere i de curenie i a
oricror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influena calitatea
produselor.
2.9. Personalul nou angajat, pe lng instruirea de baz teoretic i
practic privind buna practic de fabricaie, trebuie s fie instruit adecvat n
privina ndatoririlor care i revin. De asemenea, instruirea trebuie s fie
continu i eficacitatea practic a acesteia trebuie s fie evaluat periodic.
Programele de instruire trebuie s fie disponibile, aprobate de eful
departamentului de producie sau dup caz, de eful departamentului de
control al calitii. nregistrrile instruirilor trebuie s fie pstrate.
2.10. Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de
exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic
active, toxice, cu potenial infecios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze
de o instruire specific.
2.11. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele
de producie i de control al calitii; dac acest lucru nu poate fi evitat,
acetia trebuie s fie informai, n prealabil, despre practicile de igien,
mbrcmintea de protecie necesar i s fie ndeaproape supravegheai.
2.12. Conceptul de asigurarea calitii i toate msurile capabile s
mbunteasc nelegerea i implementarea acestuia trebuie s fie discutate
pe larg n timpul instruirilor.
Igiena personalului
2.13. Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie
adaptate diferitelor cerine din unitatea de fabricaie. Acestea trebuie s
includ proceduri referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de
mbrcminte a personalului. Aceste proceduri trebuie s fie nelese i
respectate strict de ctre fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate de
zonele de producie i de control. Programele de igien trebuie s fie
susinute de ctre conducerea unitii de producie i discutate pe larg n
timpul instruirilor.
2.14. Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare.
Fabricantul are responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s
garanteze c problemele de sntate care pot afecta calitatea produselor vor
fi aduse la cunotin fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie
efectuate examinri ulterioare ori de cte ori este necesar, n vederea
protejrii fabricaiei i sntii personalului.
5
2.15. Trebuie s fie luate toate msurile practice posibile care s
asigure c n fabricarea produselor medicinale veterinare nu este angajat
nici o persoan afectat de o boala infecioas sau avnd leziuni deschise pe
suprafaa expus a corpului.
2.16. Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte
mbrcminte de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.
2.17 Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau
depozitarea de alimente, butur, igri, medicaie personal n zonele de
fabricaie sau de depozitare.
n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n
interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde produsul poate fi
afectat.
2.18. Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i
produsul expus, ct i cu orice parte a echipamentului care vine n contact
direct cu produsul.
2.19. Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare
pentru splarea minilor.
2.20 Orice cerine specifice referitoare la fabricarea unor grupe
speciale de produse, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise n anexe.
1
CAPITOLUL 3
SPAII/CLDIRI I ECHIPAMENTE
Principiu
Cldirile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite,
adaptate i ntreinute astfel nct s corespund operaiilor care trebuie
realizate. Amplasarea i proiectarea acestora trebuie s reduc la minim
riscurile de erori i s permit o curare i o ntreinere eficiente n scopul
evitrii contaminrii ncruciate, a depunerii de praf sau murdrie i, n
general, orice efect nedorit asupra calitii produselor.
Spaii/Cldiri
Generaliti
3.1. Cldirile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreun cu
msurile de protecie a fabricaiei, s prezinte un risc minim de contaminare
a materialelor sau produselor.
3.2. Cldirile trebuie s fie riguros ntreinute, astfel nct operaiile de
ntreinere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor.
Cldirile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform
unor proceduri scrise, detaliate.
3.3. Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia trebuie s fie
corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte,
nici n timpul fabricaiei i depozitrii produselor medicinale veterinare, nici
asupra bunei funcionri a echipamentului.
3.4 Cldirile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure
protecie maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale.
3.5 Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor
neautorizate. Zonele de fabricaie, de depozitare i de control al calitii nu
trebuie s fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaz
acolo.
Zona de fabricaie
3.6 Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave
datorate contaminrii ncruciate, fabricaia anumitor produse medicinale
veterinare coninnd materiale puternic sensibilizante (de exemplu
2
penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu produsele medicinale
veterinare obinute din microorganisme vii) trebuie s se efectueze n
faciliti autonome dedicate numai fabricaiei acestor produse .
Fabricarea altor produse medicinale veterinare cum ar fi: anumite
antibiotice, anumii hormoni, anumite citotoxice, anumite produse
medicinale veterinare puternic active sau produse nemedicamentoase nu
trebuie s se efectueze n aceleai faciliti. Pentru aceste produse, n cazuri
excepionale, principiul activitii n campanie n aceleai faciliti poate s
fie acceptat cu condiia s fie luate precauii deosebite i s fie realizate
validrile necesare. Fabricarea substanelor chimice periculoase, cum ar fi
pesticidele i erbicidele, nu trebuie s fie permis n localurile unde se
fabric produse medicinale veterinare.
3.7 Cldirile trebuie s fie amplasate astfel nct s permit efectuarea
n ordine logic a etapelor de fabricaie i a nivelurilor de curenie impuse.
3.8 Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei
trebuie s permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a
materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre
diferite produse medicinale veterinare sau ntre constituenii acestora, s se
evite contaminarea ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau
aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie sau de control.
3.9 Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele
intermediare sau produsele vrac sunt n contact direct cu mediul
nconjurtor, suprafeele interioare (perei, plafoane i pardoseli) trebuie s
fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu trebuie s elibereze particule;
acestea trebuie s permit o curare uoar i eficient i, unde este necesar,
dezinfecia.
3.10 Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii
trebuie s fie proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de locuri
greu accesibile, dificil de curat i s poat fi ntreinute din afara zonei de
fabricaie.
3.11 Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie
prevzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe
ct posibil, dar, dac este necesar, trebuie s fie puin adnci pentru a
permite curarea i dezinfecia.
3
3.12 Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti
de control al aerului (incluznd: temperatura i, unde este necesar,
umiditatea i filtrarea) adecvate att produselor manipulate, operaiilor
efectuate n interior ct i mediului exterior.
3.13 Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-
o camer de cntrire separat, destinat acestui scop.
3.14 n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe,
cntrire, amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a produselor uscate)
trebuie luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii ncruciate i
uurarea cureniei.
3.15 Spaiile destinate ambalrii produselor medicinale veterinare
trebuie s fie special proiectate i realizate astfel nct s se evite
amestecrile i contaminarea ncruciat.
3.16 Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod
deosebit atunci cnd se efectueaz controale vizuale pe flux.
3.17. Controalele n proces/interfazice se pot efectua n zonele de
fabricaie numai dac acestea nu implic nici un risc pentru fabricaie.
Zone de depozitare
3.18 Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru
a permite pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i produse:
materii prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite,
produse n carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
3.19 Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel
nct s se asigure condiii bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s
fie curate i uscate i cu o temperatur meninut n limite acceptabile.
Atunci cnd sunt necesare, trebuie s fie asigurate condiii speciale de
pstrare (de exemplu temperatur, umiditate) care trebuie s fie controlate i
monitorizate.
3.20 Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia
materialelor i a produselor fa de intemperii. Zonele de recepie trebuie s
fie proiectate i dotate corespunztor pentru a permite, dac este necesar,
curirea recipientelor cu materiale, naintea depozitrii lor.
4
3.21 n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone
separate, acestea trebuie s fie clar marcate. n aceste zone nu este admis
dect personal autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic,
trebuie s ofere o siguran echivalent.
3.22 n mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie s
se efectueze ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este efectuat n
zona de depozitare, aceast operaie trebuie s se fac astfel nct s se evite
contaminarea sau contaminarea ncruciat.
3.23 Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor
sau materialelor respinse, retrase sau returnate.
3.24 Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate
n zone sigure.
3.25 Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente
critice pentru conformitatea produselor medicinale veterinare i trebuie s fie
depozitate n condiii de maxim securitate.
Zone de control al calitii
3.26 n mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de
zonele de fabricaie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele
de control al produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care
de asemenea, trebuie s fie separate unele de altele.
3.27 Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor
operaiilor ce se vor desfura n ele. Acestea trebuie s fie suficient de
spaioase pentru a se evita amestecrile i contaminarea ncruciat. Trebuie
s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru probe i
nregistrri.
3.28 Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele
sensibile la vibraii, interferene electrice, umiditate etc.
3.29 Cerine speciale se impun n laboratoarele n care se lucreaz cu
substane cu proprieti deosebite, ca de exemplu probe biologice sau
radioactive.
5
Zone anexe
3.30 Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.
3.31 Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i
adecvate numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice
direct cu zonele de fabricaie sau cu zonele de depozitare.
3.32 Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de
zonele de fabricaie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n zona de
fabricaie, acestea trebuie s fie inute n camere sau dulapuri destinate
acestui scop.
3.33 Spaiul destinat animalelor de experien trebuie s fie bine izolat
de celelalte zone, cu intrare pentru animale i cu faciliti de tratare a aerului
separate.
Echipamente
3.34 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i
ntreinut astfel nct s corespund scopului propus.
3.35 Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte
niciun risc pentru calitatea produselor.
3.36 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s
permit o curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform
unor proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat.
3.37 Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit
astfel nct s nu constituie o surs de contaminare.
3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de
eroare sau contaminare.
3.39 Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc
pentru produse. Prile echipamentului de fabricaie care vin n contact cu
produsul nu trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb
impuriti astfel nct s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte
vreun risc.
6
3.40 Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie
disponibile balane i echipament de msurare, n domeniul i de precizia
adecvat.
3.41 Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de
control trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode
corespunztoare. Trebuie s fie pstrate nregistrrile corespunztoare
acestor teste.
3.42 Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se
vehiculul i, unde este cazul, sensul de curgere.
3.43 Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar,
alte conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri
scrise care s detalieze limitele de aciune pentru contaminarea
microbiologic i msurile care trebuie luate.
3.44 Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de
fabricaie i de control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca
defect.
1
CAPITOLUL 4
DOCUMENTAIA
Cuprins:
Principiu
Documentaia solicitat de buna practic de fabricaie
Generarea i controlul documentaiei
Buna Practic privind Documentaia
Pstrarea documentelor
Specificaii
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Proceduri i nregistrri
Principiu
O documentaie bun constituie o parte esenial a sistemului de asigurare a calitii i
este cheia funcionrii n acord cu cerinele bunei practici de fabricaie. Toate tipurile de
documente precum i cile de comunicare(suporturile) utilizate trebuie definite de fabricant n
sistemul su de management al calitii. Documentaia poate exista ntr-o varietate de forme,
inclusiv pe suport de hrtie, electronic sau fotografic. Principalul obiectiv al sistemului de
documentaie utilizat trebuie s fie stabilirea, controlul, monitorizarea i nregistrarea tuturor
activitilor care, n mod direct sau indirect, pot avea impact asupra tuturor aspectelor privind
calitatea produselor medicinale. Sistemul de management al calitii trebuie s includ suficiente
detalii pentru a facilita o nelegere comun a cerinelor, pentru demonstrarea continu a aplicrii
acestora, n plus fa de nregistrarea diferitelor procese i evaluarea oricror observaii.
Exist dou tipuri primare de documente utilizate pentru a administra i nregistra
conformitatea cu buna practic de fabricaie: instruciuni (indicaii, cerine) i
nregistrri/rapoarte. Pentru aceste tipuri de documente trebuie aplicat o bun practic privind
documentaia.
Trebuie implementate controale corespunztoare pentru a asigura acurateea, integritatea,
disponibilitatea i lizibilitatea documentelor. Documentele care conin instruciuni trebuie s fie
fr erori i s fie disponibile n scris. Termenul n scris nseamn nregistrat sau documentat
pe un suport care s prezinte datele ntr-o form lizibil.
Documentaia solicitat de buna practic de fabricaie (pe tipuri):
Dosarul Standard al Unitii este un document care descrie activitile legate de buna practic
de fabricaie desfurate de fabricant.
Instruciuni (indicaii, cerine):
2
Specificaiile descriu n detaliu cerinele pe care trebuie s le ndeplineasc produsele sau
materialele folosite sau obinute n timpul fabricaiei. Ele servesc ca baz pentru evaluarea
calitii.
Formulele de fabricaie, instruciunile de procesare, de ambalare i de testare
descriu n detaliu toate materiile prime, echipamentele i sistemele computerizate (dac este
cazul) care vor fi folosite i specific instruciunile de fabricaie, ambalare, prelevare i testare.
Controlele n proces i tehnologiile analitice de proces care vor fi utilizate trebuie specificate
unde este relevant, mpreun cu criteriile de acceptare.
Procedurile (numite i proceduri standard de operare sau PSO) furnizeaz
instruciuni pentru realizarea diferitelor operaii.
Protocoalele furnizeaz instruciuni pentru efectuarea i nregistrarea anumitor operaii
Acordurile tehnice sunt agreate de furnizorul i beneficiarul de contract pentru
activitile contractate.
nregistrri/rapoarte:
nregistrrile furnizeaz dovezi ale diferitelor aciuni efectuate pentru a demonstra
conformitatea cu instruciunile, de ex. activiti, evenimente, investigaii i, n cazul seriilor
fabricate, istoricul fiecrei serii de produs, incluznd i distribuia acesteia. nregistrrile includ
datele primare care au stat la baza generrii altor nregistrri. Trebuie definite ca date primare cel
puin toate datele pe care se bazeaz luarea unor decizii privind calitatea.
Certificatele de analiz furnizeaz un rezumat al rezultatelor testrii probelor de produse
sau materiale
1
mpreun cu evaluarea conformitii cu o anumit specificaie.
1
n mod alternativ, certificarea se poate baza, parial sau n totalitate, pe evaluare de date n timp
real (rapoarte rezumat i ale excepiilor) din tehnologii analitice de proces (TAP) legate de serii,
parametri sau valori conform dosarului de autorizare de punere pe pia aprobat.
Rapoartele documenteaz modul de efectuare al anumitor exerciii, proiecte sau
investigaii, mpreun cu rezultate, concluzii i recomandri.
Generarea i controlul documentaiei
4.1 Toate tipurile de documente trebuie definite i respectate. Cerinele se aplic n mod egal
pentru toate tipurile de stocare a documentelor. Sistemele complexe trebuie nelese, bine
documentate, validate i s dispun de sisteme adecvate de control. Multe documente
(instruciuni i/sau nregistrri) pot exista n form hibrid, de exemplu pot conine elemente n
format electronic, precum i alte elemente pe format de hrtie. Relaiile dintre documente
standard, copii oficiale, date i nregistrri, precum i i msurile de control aferente trebuie
definite att pentru sistemele omogene ct i pentru cele hibride. Pentru documentele electronice
cum ar fi abloane, formulare i documente standard trebuie stabilite controale adecvate, astfel
nct s se asigure integritatea nregistrrii pe toat perioada pstrrii sale.
3
4.2 Documentele trebuie s fie concepute, pregtite, revizuite i distribuite cu grij; trebuie
s corespund cu prile relevante ale specificaiei produsului i ale dosarelor de autorizare de
fabricaie i de punere pe pia. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard
nu trebuie s permit introducerea unor erori ca urmare a procesului de reproducere.
4.3 Documentele care conin instruciuni trebuie s fie aprobate, semnate i datate de
persoane competente i autorizate. Documentele trebuie s aib un coninut care s nu fie
ambiguu i s fie unic identificate. Data intrrii lor n vigoare trebuie definit.
4.4 Documentele care conin instruciuni trebuie s fie prezentate ntr-un mod ordonat i uor
de verificat. Stilul i limbajul utilizat n documente trebuie s fie adecvat utilizrii sale.
Documentele reproduse trebuie s fie clare i uor de citit. Reproducerea documentelor de lucru
din documentele standard nu trebuie s permit nicio eroare. Procedurile standard de operare,
instruciunile i metodele de lucru trebuie scrise n mod imperativ n ceea ce privete
obligativitatea lor.
4.5 Documentele din cadrul sistemului de management al calitii trebuie s fie revizuite cu
regularitate i actualizate.
4.6 Documentele nu trebuie s fie scrise de mn; totui, cnd documentele necesit
introduceri de date, trebuie alocat suficient spaiu pentru acestea.
Buna practic privind documentaia
4.7 nregistrrile scrise de mn trebuie s fie clare, citee i de neters.
4.8 nregistrrile trebuie s fie efectuate sau completate n momentul n care fiecare aciune a
fost realizat astfel nct toate operaiile semnificative privind fabricaia produselor medicinale
s poat fi reconstituite.
4.9 Orice modificare a datelor introduse ntr-un document trebuie s fie semnat i datat;
corectura trebuie s permit citirea informaiei originale. Dac este cazul, trebuie s fie
nregistrat motivul corecturii.
Pstrarea documentelor
4.10 Trebuie s se stabileasc cu claritate ce nregistrri sunt legate de fiecare activitate de
fabricaie i unde sunt pstrate aceste nregistrri. Trebuie s existe controale de securitate care
s asigure integritatea nregistrrilor pe toat perioada lor de valabilitate; aceste controale trebuie
validate dup caz.
4.11 Cerine specifice se aplic documentaiei privind seria de fabricaie, care trebuie pstrat
un an dup data de expirare a seriei respective sau cel puin cinci ani dup certificarea seriei de
ctre Persoana Calificat, oricare dintre aceste perioade este mai lung. Pentru produse
medicinale de investigaie clinic, documentaia referitoare la seria de fabricaie trebuie pstrat
pentru cel puin cinci ani dup finalizarea sau ntreruperea oficial a ultimului studiu clinic n
4
care seria a fost utilizat. Alte cerine privind perioada de pstrare a documentelor pot fi descrise
n legislaia naional n relaie cu tipuri specifice de produse (de ex. produse medicinale pentru
terapii avansate) i pot prevedea ca anumite documente s fie pstrate pentru perioade mai lungi.
4.12 Pentru alte tipuri de documente, perioada de pstrare va depinde de tipul de activitate pe
care acele documente o susin. Documentaia critic, inclusiv datele primare (de exemplu cele
referitoare la validare sau studii de stabilitate) care stau la baza informaiilor din autorizaia de
comercializare trebuie pstrate pe toat perioada valabilitii autorizaiei. Se poate considera
acceptabil eliminarea anumitor documente (de exemplu datele primare care stau la baza
rapoartelor de validare sau de stabilitate) atunci cnd acele date au fost nlocuite cu un nou set de
date. Trebuie s existe o justificare documentat pentru aceast aciune, care s in seama de
cerinele de pstrare a documentaiei seriei; de exemplu, n cazul datelor de validare de proces,
acestea trebuie pstrate pentru o perioad cel puin la fel de lung ca i nregistrrile tuturor
seriilor a cror eliberare s-a fcut pe baza exerciiului de validare.
Urmtoarea seciune ofer unele exemple privind documentele necesare. Sistemul de
management al calitii trebuie s descrie toate documentele necesare pentru a asigura calitatea
produsului i sigurana pacientului.
Specificaii
4.13 Trebuie s existe specificaii aprobate corespunztor i datate pentru materii prime,
materiale de ambalare i produse finite.
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
4.14 Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau imprimate trebuie
s conin sau, dac este cazul, s fac referire la:
a) descrierea materialelor, inclusiv:
- numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de referin;
- referina la o monografie din Farmacopee, dac este cazul;
- numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului original al materialului;
- o mostr din materialele de ambalare imprimate;
b) instruciuni de prelevare i testare;
c) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
d) condiii de depozitare i precauii;
e) perioada maxim de depozitare nainte de reexaminare.
5
Specificaii pentru produse intermediare i vrac
4.15 Specificaiile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie s fie
disponibile pentru etapele critice sau atunci cnd acestea sunt cumprate sau livrate. Aceste
specificaii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz.
Specificaii pentru produse finite
4.16 Specificaiile pentru produsele finite trebuie s conin sau s fac referire la:
a) numele folosit n unitatea de fabricaie i, dac este cazul, numrul de referin (codul);
b) formula;
c) descrierea formei farmaceutice i precizarea detaliilor privind ambalarea;
d) instruciuni de prelevare i testare;
e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
f) condiii de depozitare i precauii speciale de manipulare, dac este cazul;
g) perioada de valabilitate.
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabricaie trebuie s existe formula de
fabricaie i instruciunile de procesare scrise i autorizate. Aceste dou documente sunt adesea
reunite ntr-unul singur.
4.17 Formula de fabricaie trebuie s conin:
a) numele produsului cu codul de referin din specificaia sa;
b) o descriere a formei farmaceutice, concentraia produsului i mrimea seriei;
c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabricaie, cu cantitatea fiecreia, cu numele
desemnat i codul de referin care este unic pentru acel material; se menioneaz orice substan
care poate s dispar n cursul fabricaiei;
d) o declaraie privind randamentul final estimat, cu limitele admise i randamentele
intermediare relevante, dac este cazul.
4.18 Instruciunile de procesare trebuie s conin:
a) declararea locului de procesare i a principalelor echipamente care se vor folosi;
6
b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru pregtirea
echipamentului critic (de exemplu curare, asamblare, calibrare, sterilizare);
c) verificri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu mai conin produse
anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare n procesul planificat i faptul c
echipamentele sunt curate i adecvate utilizrii;
d) instruciuni detaliate pentru fiecare etap de procesare [de exemplu verificarea materialelor,
pre-tratamente, secvena de adugare a materialelor, parametrii critici de proces (timp,
temperatur etc)];
e) instruciuni pentru oricare controale n proces, cu limitele lor;
f) unde este cazul, cerinele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinznd informaii
privind recipientul, etichetarea i condiiile speciale de depozitare dac este necesar;
g) orice precauie special care trebuie respectat.
Instruciuni de ambalare
4.19 Instruciunile de ambalare trebuie s fie aprobate pentru fiecare produs, pentru fiecare tip i
mrime de ambalaj. Acestea trebuie s conin sau s fac referire la urmtoarele:
a) numele produsului, inclusiv numrul seriei de vrac i produs finit;
b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentraia;
c) mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau volum de produs n
recipientul final;
d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare necesare, cuprinznd cantiti, mrimi i
tipuri, cu codul sau numrul de referin din specificaia fiecrui material de ambalare;
e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante i
specimenele indicnd locul unde se aplic numrul de serie i perioada de valabilitate a
produsului;
f) verificri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu conin produse anterioare,
documente sau materiale care nu sunt necesare operaiei de ambalare planificat (eliberarea
liniei) i faptul c echipamentele sunt curate i adecvate utilizrii;
g) precauii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd examinarea atent a zonei i a
echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare nainte de nceperea
operaiilor;
h) o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii secundare semnificative i
echipamentul care va fi folosit;
7
i) detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i limite de admisibilitate.
nregistrri de procesare a seriei
4.20 nregistrrile de procesare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie procesat.
Acestea trebuie s se bazeze pe prile relevante ale formulei de fabricaie i ale instruciunilor
de procesare aprobate, n vigoare i trebuie s conin urmtoarele informaii:
a) numele i numrul seriei produsului;
b) datele i orele de ncepere a etapelor intermediare importante i cele de ncheiere a fabricaiei;
c) identificarea (iniialele) operatorului(operatorilor) care a (au) efectuat fiecare etap
semnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste operaii;
d) numrul seriei i/sau numrul buletinului de analiz i cantitile din fiecare materie prim
cntrit n mod efectiv (incluznd numrul de serie i cantitatea oricrui material recuperat sau
reprocesat care a fost adugat);
e) orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente folosite;
f) nregistrarea controalelor n proces i iniialele persoanelor care le-au efectuat, precum i
rezultatele obinute;
g) randamentul produsului obinut n diferitele etape relevante ale fabricaiei;
h) note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat pentru orice deviaie de la
formula de fabricaie i instruciunile de procesare.
i) aprobarea pesoanei responsabile pentru operaiile de procesare.
Not: Atunci cnd un proces validat este monitorizat i controlat continuu, rapoartele generate
automat se pot limita la rezumate privind conformitatea i rapoarte privind excepiile/rezultatele
n afara specificaiilor (RAS).
nregistrri de ambalare a seriei
4.21 nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie sau parte de
serie ambalat. Ele trebuie s se bazeze pe prile relevante ale instruciunilor de ambalare.
nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s conin urmtoarele informaii:
a) numele i numrul seriei produsului;
b) data/datele i orele operaiilor de ambalare;
c) identificarea (iniialele) operatorului/operatorilor care a (au) efectuat fiecare etap
semnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste operaii;
8
d) nregistrri ale verificrilor privind identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare,
cuprinznd rezultatele controalelor n proces;
e) detaliile operaiilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentele i liniile
de ambalare folosite;
f) oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri
de serie, date de valabilitate i orice alt inscripionare;
g) note privind orice problem special sau evenimente neobinuite, incluznd detalii, cu
aprobare semnat pentru orice deviaie fa de formula de fabricaie i instruciunile de
procesare;
h) cantitile i numrul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare imprimate,
ct i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate n stoc i cantitile de produs
obinut, astfel nct s se realizeze o reconciliere adecvat. Acolo unde exist un control
electronic robust n timpul operaiei de ambalare, pot exista justificri privind neincluderea
acestor informaii;
i) aprobarea persoanei responsabile cu operaiile de ambalare.
Proceduri i nregistrri
Recepia
4.22 Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recepia fiecrei livrri de materie
prim (inclusiv produs vrac, intermediar sau finit), materiale de ambalare primar, secundar sau
imprimate.
4.23 nregistrrile de recepie trebuie s conin:
a) numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente;
b) numele dat materialului n unitatea de fabricaie (dac este diferit de cel prevzut la punctul a)
i/sau codul su;
c) data recepiei;
d) numele furnizorului i numele fabricantului;
e) numrul seriei alocat de fabricantul materiei prime sau numrul de referin;
f) cantitatea total i numrul de recipiente primite;
g) numrul de serie atribuit produsului dup recepia sa;
h) orice comentariu relevant.
9
4.24 Etichetarea intern, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare i
altor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor scrise.
Prelevarea
4.25 Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ metodele i
echipamentele care se vor folosi, cantitile de prelevat i orice precauie care trebuie luat n
vederea evitrii contaminrii materialului sau a oricrei deteriorri a calitii acestuia.
Testarea
4.26 Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor n diferite etape
de fabricaie, detaliindu-se metodele i echipamentele folosite. Testele efectuate trebuie s fie
nregistrate.
Alte documente
4.27 Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea materialelor i produselor
i, n special, pentru certificarea pentru vnzare a produsului finit de ctre persoana/persoanele
calificat/calificate. Toate nregistrrile trebuie s fie disponibile persoanei calificate. Trebuie
stabilit un sistem pentru a indica observaiile speciale i orice schimbri ale datelor critice.
4.28 Trebuie pstrate nregistrri privind distribuia fiecrei serii de produs, pentru a uura
retragerea n caz de necesitate.
4.29 Trebuie s existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte scrise i nregistrri aferente
privind msurile luate i concluziile obinute, dac este cazul, pentru:
- validarea i calificarea proceselor, echipamentelor i sistemelor;
- instalarea echipamentelor i calibrarea lor;
- transferul tehnologic;
- ntreinere, curare i dezinfecie;
- problemele personalului, incluznd lista de semnturi, instruirea privind buna practic de
fabricaie i aspectele tehnice;
- monitorizarea mediului nconjurtor;
- controlul duntorilor;
- reclamaii;
- retrageri;
- returnri;
10
- controlul schimbrilor;
- investigaii privind deviaiile i nconformitile ;
- audituri interne/audituri de conformitate cu buna practic de fabricaie ;
- rezumate ale nregistrrilor (de ex. analiza calitii produsului) ;
- audituri ale furnizorilor.
4.30 Trebuie s existe proceduri de operare clare pentru cele mai importante echipamente de
fabricaie i testare.
4.31 Trebuie s se pstreze caiete de eviden pentru fiecare echipament de fabricaie sau testare
analitic important sau critic, i pentru zonele n care produsul a fost procesat. Acestea trebuie
folosite pentru a nregistra n ordine cronologic, dup caz, orice utilizare a zonei,
echipamentului/metodei, operaie de calibrare, de ntreinere, de curare sau de reparaie,
incluznd data i identitatea persoanelor care au realizat aceste operaii.
4.32 Trebuie pstrat un inventar al documentelor din cadrul sistemului de management al
calitii.
1
CAPITOLUL 5
FABRICAIA
Principiu
Operaiile de fabricaie trebuie s se efectueze conform unor proceduri
clar definite, trebuie s fie conforme cu principiile de bun practic de
fabricaie pentru a obine produse de calitatea cerut i trebuie s fie n acord
cu autorizaiile de fabricaie i de comercializare.
Generaliti
5.1 Fabricaia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane
competente.
5.2 Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recepia i
carantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea,
procesarea, ambalarea i distribuia, trebuie efectuat n conformitate cu
proceduri sau instruciuni scrise i, unde este necesar, nregistrat.
5.3 Toate materialele recepionate trebuie s fie verificate pentru a se
asigura c expediia corespunde cu nota de comand. Recipientele trebuie s
fie curate, dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte.
5.4 Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot
afecta calitatea unui material trebuie investigate, nregistrate i raportate
departamentului de control al calitii.
5.5 Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse n
carantin, fizic sau administrativ, imediat dup recepie sau procesare, pn
n momentul n care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.
5.6 Produsele intermediare i vrac, achiziionate ca atare, trebuie
tratate la recepie ca i cum ar fi materii prime.
5.7 Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condiii
corespunztoare, stabilite de fabricant, n mod ordonat permind separarea
seriilor i rotaia stocurilor.
5.8. Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i
reconcilierea cantitilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele
acceptate.
2
5.9 Operaiile de fabricaie pentru diferite produse se pot desfura
simultan sau consecutiv, n aceeai ncpere, numai dac nu exist nici un
risc de amestecare sau contaminare ncruciat.
5.10 n fiecare etap a procesrii, produsele i materialele trebuie s
fie protejate mpotriva contaminrii microbiene sau de alt natur.
5.11 Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate
msuri speciale de protecie pentru a preveni generarea i rspndirea
prafului. Aceast prevedere se aplic n mod deosebit la manipularea
materialelor puternic active sau sensibilizante.
5.12 n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu
produse vrac, prile cele mai importante ale echipamentului i, unde este
cazul, ncperile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt
mijloc, n aa fel nct s fie indicat numele produsului sau al materialului
care se proceseaz, concentraia acestuia, unde este cazul, i numrul seriei.
De asemenea, se va indica i etapa de fabricaie dup caz.
5.13 Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie
s fie clare, fr ambiguiti i n forma agreat de unitatea de fabricaie. n
afara informaiilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc culori
pentru a se indica statutul, de exemplu: n carantin, eliberat, respins, curat
etc.
5.14 Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente
folosite pentru transportul produselor dintr-o zon n alta sunt corect
conectate.
5.15 Orice deviaie de la instruciuni sau proceduri trebuie evitat, pe
ct posibil. n cazul unei deviaii, aceasta trebuie aprobat n scris de o
persoan competent, cu implicarea departamentului de control al calitii,
dac este cazul.
5.16 Accesul n zonele de fabricaie trebuie s fie permis numai
persoanelor autorizate.
5.17 n mod normal, fabricarea altor produse dect produsele
medicinale veterinare n zonele i cu echipamentul destinat fabricaiei de
produse medicinale veterinare trebuie s fie evitat.
3
Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie
5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt
material sau produs trebuie s fie evitat. Riscul contaminrii ncruciate
survenite accidental are la origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor,
vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele i produsele n curs
de fabricaie, din reziduurile provenite de la echipamente i din
mbrcmintea operatorilor. Semnificaia acestui risc variaz n funcie de
tipul contaminantului i de produsul care este contaminat. Printre
contaminanii cei mai periculoi se afl materialele puternic sensibilizante,
preparatele biologice coninnd organisme vii, anumii hormoni, citotoxice
i alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminrii
este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate n doze
mari i/ sau timp ndelungat.
5.19 Contaminarea ncruciat trebuie s fie evitat prin msuri
tehnice sau organizatorice adecvate, ca de exemplu:
a) fabricarea n zone separate solicitat pentru produse ca: peniciline,
vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice, sau n
campanie, urmat de o igienizare corespunztoare;
b) existena unor sas-uri i sisteme de extracie a aerului;
c) reducerea la minim a riscului contaminrii cauzate de recircularea
sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
d) purtarea echipamentului de protecie n zonele n care sunt fabricate
produsele cu risc major de contaminare ncruciat;
e) folosirea unor proceduri de curare i de decontaminare cu
eficien cunoscut, curarea insuficient a echipamentului fiind o surs
obinuit de contaminare ncruciat;
f) folosirea de ,,sisteme nchise de fabricaie;
g) verificarea absenei reziduurilor i folosirea de etichete privind
starea de curenie a echipamentelor.
5.20 Msurile de prevenire a contaminrii ncruciate i eficacitatea
acestora trebuie s fie controlate periodic n conformitate cu procedurile
stabilite.
Validarea
5.21 Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de
fabricaie i trebuie s fie conduse n conformitate cu proceduri definite.
Rezultatele i concluziile trebuie s fie nregistrate.
4
5.22 n cazul adoptrii unei noi formule de fabricaie sau a unei noi
metode de preparare, trebuie s se ia msuri pentru a demonstra
reproductibilitatea procesului de fabricaie pentru procesarea de rutin.
Procesul definit, care folosete materialele i echipamentele specificate
trebuie s demonstreze obinerea sistematic a unui produs de calitatea
cerut.
5.23 Orice modificare important a procesului de fabricaie, inclusiv
modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea
produsului i/sau reproductibilitatea procesului, trebuie validat.
5.24 Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri
critice n vederea confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la
rezultatele scontate.
Materii prime
5.25 Achiziionarea materiilor prime este o operaie important i
necesit personal care s dein cunotine aprofundate referitoare la
furnizori.
5.26 Materiile prime trebuie s fie achiziionate numai de la furnizorii
aprobai menionai n specificaii i, unde este posibil, achiziionarea trebuie
s se fac direct de la fabricant. Se recomand ca fabricanii s discute cu
furnizorii despre specificaiile stabilite pentru materiile prime. De asemenea,
este util ca toate aspectele fabricaiei i controlului materiilor prime, inclusiv
manipularea, etichetarea i cerinele de ambalare, precum i procedurile de
reclamaii i retragere, s fie discutate de ctre fabricant i furnizor.
5.27 La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de
vedere al integritii ambalajului i sigiliului i al corespondenei ntre
factura de livrare i eticheta furnizorului.
5.28 Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite,
fiecare serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea,
testarea i eliberarea.
5.29 Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate(de
vzut Cap.5, pct. 13).Etichetele trebuie s conin cel puin urmtoarele
informaii:
5
(i) numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac
este cazul;
(ii) numrul de serie atribuit la primire;
(iii) unde este cazul, statutul coninutului recipientului, de exemplu: n
carantin, n curs de testare, eliberat, respins;
(iv) unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune
retestarea.
Cnd este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare,
nu este necesar ca toate informaiile de mai sus s apar ntr-o form lizibil
pe etichet.
5.30 Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s
asigure identitatea coninutului fiecrui recipient de materie prim.
Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie
identificate (de vzut Cap. 6, pct. 13).
5.31 Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul
controlul calitii i care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n
fabricaie.
5.32 Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n
acest scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c
materialele corecte sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n recipiente
curate i corect etichetate.
5.33 Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie
independent verificate i aceast verificare nregistrat.
5.34 Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate
mpreun i etichetate ca atare, n mod vizibil.
Operaii de procesare: produse intermediare i vrac
5.35 naintea nceperii oricrei operaii de procesare trebuie luate
msuri care s asigure c zona de fabricaie i echipamentele sunt curate;
trebuie s fie ndeprtate materiile prime, produsele, reziduurile sau
documentele care nu este necesare.
5.36 Produsele intermediare i cele vrac trebuie s fie pstrate n
condiii corespunztoare.
6
5.37 Procesele critice trebuie s fie validate (de vzut seciunea
Validare din prezentul capitol).
5.38 Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor
trebuie efectuate i nregistrate. Orice deviaie semnificativ de la
randamentul scontat trebuie nregistrat i investigat.
Materiale de ambalare
5.40 Achiziionarea, manipularea i controlul materialelor de ambalare
primar i materialelor imprimate trebuie s fie realizate cu aceeai atenie
ca i n cazul materiilor prime.
5.41 O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate.
Acestea trebuie s fie depozitate n condiii de securitate corespunztoare,
pentru a se mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte
materiale imprimate rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii
individuale nchise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de
ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de ctre persoane
autorizate, n conformitate cu o procedur documentat i aprobat.
5.42 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar
sau de materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin
specific sau s fie identificate printr-o alt modalitate.
5.43 Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate
perimate sau ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s
fie nregistrat.
Operaii de ambalare
5.44 Atunci cnd se stabilete un program pentru operaiile de
ambalare trebuie s se acorde o atenie deosebit reducerii la minim a
riscurilor de contaminare ncruciat, amestecare sau substituire. Nu trebuie
s fie ambalate produse diferite n locuri apropiate unele de altele, cu
excepia cazurilor n care exist o separare fizic ntre ele.
5.45 naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se
verifice dac zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i
orice alt echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau
7
documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaiunea
curent. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de
verificri corespunztoare.
5.46 Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie
indicate pe fiecare linie sau post de ambalare.
5.47 Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite
trebuie s fie controlate la livrarea n secia de ambalare, n ceea ce privete
cantitatea, identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare.
5.48 Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de
umplere; trebuie verificat absena oricrui contaminant, ca de exemplu
fragmente de sticl sau particule metalice.
5.49 n mod normal, etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil
dup umplere i nchidere. n caz contrar, trebuie aplicate proceduri
corespunztoare pentru a se evita amestecrile i erorile de etichetare.
5.50 Realizarea corect a oricrei operaii de imprimare, ca de
exemplu: numere de cod, date de expirare, care se efectueaz separat sau n
cursul ambalrii trebuie verificat i nregistrat. Trebuie acordat o atenie
deosebit imprimrii manuale care trebuie reverificat la intervale regulate.
5.51 O atenie deosebit trebuie acordat etichetelor tiate i
operaiilor de supraimprimare efectuate n afara liniei de ambalare. Este
preferat folosirea etichetelor din rol n locul celor tiate, pentru a se
preveni amestecarea.
5.52 Trebuie efectuate verificri, astfel nct s asigure c fiecare
cititor electronic de coduri, numrtor de etichete sau dispozitiv similar
opereaz corect.
5.53 Informaiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare
trebuie s fie distincte i rezistente la tergere sau decolorare.
5.54 Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel
puin urmtoarele verificri:
a) aspectul general al ambalajelor;
b) dac ambalajul este complet;
8
c) dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte;
d) dac orice supraimprimare este corect;
e) funcionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei.
5.55 Produsele care au constituit obiectul unor situaii neobinuite vor
fi reintroduse n procesul de ambalare numai dup o verificare special,
investigare i aprobare de ctre persoane autorizate. Trebuie s se pstreze
nregistrrile detaliate ale acestei operaii.
5.56 Orice diferen semnificativ sau neobinuit observat n timpul
reconcilierii ntre cantitatea de produs vrac, numrul de materiale de
ambalare imprimate i numrul de uniti produse trebuie s fie investigat i
justificat satisfctor nainte de eliberarea seriei.
5.57 Dup finalizarea unei operaii de ambalare, orice material de
ambalare nefolosit i care poart numr de serie trebuie distrus i operaia de
distrugere nregistrat. Dac materiale imprimate fr numrul seriei se
returneaz n stoc, trebuie urmat o procedur documentat.
Produse finite
5.58 Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile
stabilite de fabricant, pn la eliberarea definitiv a seriei.
5.59 Evaluarea produselor finite i a documentaiei, necesar pentru
eliberarea produsului n vederea comercializrii, este descris n Capitolul 6
(Controlul calitii).
5.60 Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie
s fie pstrate n condiiile stabilite de fabricant.
Materiale respinse, recuperate i returnate
5.61 Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca
atare i depozitate separat, n zone special destinate. Acestea trebuie s fie
returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate sau distruse.
Indiferent de msurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate i nregistrate
de o persoan autorizat.
5.62 Reprocesarea produselor respinse se face numai n cazuri
excepionale. Aceasta va fi permis numai n situaia n care calitatea
9
produsului finit nu este afectat, dac specificaiile sunt respectate ntocmai,
iar operaia este efectuat n conformitate cu o procedur definit i
autorizat, dup evaluarea riscurilor posibile. nregistrarea reprocesrii
trebuie s fie pstrat.
5.63 Recuperarea total sau parial a seriilor anterioare care
corespund calitii cerute, prin ncorporarea ntr-o serie a aceluiai produs
ntr-o anumit etap de fabricaie, trebuie autorizat n prealabil.
Recuperarea trebuie fcut n acord cu o procedur definit, dup evaluarea
eventualelor riscuri, incluznd orice posibil efect asupra termenului de
valabilitate. nregistrarea recuperrii trebuie s fie pstrat.
5.64 Departamentul de controlul calitii trebuie s aib n vedere
necesitatea efecturii unor testri suplimentare pentru toate produsele finite
care au fost reprocesate sau n care au fost ncorporate produse recuperate.
5.65 Produsele returnate de pe pia, care au ieit de sub controlul
fabricantului, trebuie distruse dac nu se incadreaz n parametrii de calitate
menionai n dosarul de autorizare. Aceste produse pot fi luate n
considerare pentru revnzare, reetichetare sau recuperare ntr-o serie
ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de ctre departamentul de
controlul calitii, conform unei proceduri scrise. n aceast evaluare trebuie
s se in cont de natura produsului, condiiile speciale de depozitare, starea
produsului, istoricul i timpul scurs de cnd a prsit unitatea de fabricaie.
Cnd apare cea mai mic ndoial n privina calitii produsului, acesta nu
poate fi luat n considerare drept corespunztor pentru reeliberare sau
refolosire, chiar dac poate fi posibil o reprocesare chimic pentru
recuperarea substanelor active. Orice aciune efectuat trebuie corect
nregistrat.
1
CAPITOLUL 6
CONTROLUL CALITII
Principiu
Controlul calitii presupune prelevarea probelor, redactarea
specificaiilor, testarea, organizarea, documentarea i procedurile de
eliberare care confirm c testele necesare i relevante sunt efectuate i c
materialele nu se elibereaz pentru folosire n fabricaie i c produsele nu
sunt eliberate pentru vnzare sau distribuie pn cnd calitatea acestora nu a
fost declarat corespunztoare. Controlul calitii nu se limiteaz la
activitile de laborator, ci trebuie s participe la toate deciziile care pot
interesa calitatea produselor. Independena controlului calitii n raport cu
producia este un element fundamental pentru buna sa funcionare.
Generaliti
6.1 Fiecare posesor al unei autorizaii de fabricaie trebuie s aib un
departament de controlul calitii. Acest departament trebuie s fie
independent de celelalte departamente i s fie condus de o persoan cu
calificare i experien corespunztoare, care are la dispoziia sa unul sau
mai multe laboratoare de control. Departamentul de controlul calitii trebuie
s dispun de resurse suficiente pentru a asigura c cerinele sunt realizate
efectiv i corect.
6.2 Principalele atribuii ale efului controlului calitii sunt rezumate
n Capitolul 2. Departamentul de controlul calitii n ansamblul su are i
alte atribuii, cum ar fi stabilirea, validarea i implementarea tuturor
procedurilor de control al calitii, pstrarea probelor de referin ale
materialelor i produselor, etichetarea corect a recipientelor cu materiale i
produse, monitorizarea stabilitii produselor, participarea la investigarea
reclamaiilor legate de calitatea produselor etc. Toate aceste operaii trebuie
efectuate n conformitate cu procedurile scrise i, unde este cazul,
nregistrate.
6.3 Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii
relevani, incluznd condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n
proces, verificarea documentelor de fabricaie, inclusiv de ambalare,
conformitatea cu specificaia produsului finit i examinarea ambalajului
final.
2
6.4 Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib
acces n zonele de producie pentru prelevarea probelor i efectuarea
investigaiilor necesare.
Buna practic de laborator n control al calitii
6.5 Localurile i echipamentele laboratoarelor de control trebuie s
ndeplineasc cerinele generale i specifice ale zonelor de controlul calitii
descrise n Capitolul 3.
6.6 Personalul, localurile i echipamentele din laboratoare trebuie s
fie adecvate necesitilor impuse de natura i varietatea operaiilor de
fabricaie. Folosirea altor laboratoare dect cele proprii, n conformitate cu
principiile detaliate n Capitolul 7 ,,Contractul de fabricaie i de control,
pot fi acceptate n anumite situaii speciale, dar acest lucru trebuie clar
declarat n nregistrrile controlului calitii.
Documentaie
6.7 Documentaia laboratorului trebuie s urmeze principiile descrise
n Capitolul 4. O parte important a acestei documentaii face referire la
controlul calitii. Urmtoarele documente trebuie s fie la dispoziia acestui
departament:
(i) specificaii;
(ii) proceduri de prelevare a probelor;
(iii) proceduri de testare i nregistrri (incluznd documente de lucru
folosite n timpul testrilor i/sau caiete de laborator);
(iv) rapoarte analitice i/ sau certificate;
(v) date cu privire la monitorizarea mediului, atunci cnd aceasta e
necesar;
(vi) nregistrrile validrilor metodelor de testare, dac este cazul;
(vii) proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i
ntreinerea echipamentelor.
6.8 Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie
trebuie s fie pstrat un an dup data de expirare a seriei.
6.9 Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor
analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa fel nct
s fie posibil studiul evoluiei lor n timp.
3
6.10 n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei,
trebuie s fie pstrate i alte date originale, cum sunt caietele i/sau
nregistrrile de laborator, care trebuie s fie uor disponibile.
Prelevare
6.11 Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu
proceduri scrise i aprobate care s descrie:
(i) metoda de prelevare;
(ii) echipamentul utilizat;
(iii) cantitatea de prob prelevat;
(iv) instruciunile cu privire la subdivizarea probelor, dac este
necesar;
(v) tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;
(vi) identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
(vii) oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu
privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
(viii) condiiile de depozitare;
(ix) instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru
prelevare.
6.12 Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria
materialelor sau produselor din care au fost luate. De asemenea, pot fi
prelevate alte probe pentru supravegherea celor mai sensibile etape ale unui
proces (de exemplu nceputul sau sfritul procesului de fabricaie).
6.13 Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate
menionndu-se coninutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din
care au fost prelevate acestea.
6.14 Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie s
fie pstrate un an dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie
pstrate de obicei n ambalajul lor final i n condiiile recomandate. Probele
de materii prime (cu excepia solvenilor, gazelor i apei) trebuie s fie
pstrate cel puin doi ani dup eliberarea produsului, dac stabilitatea
acestora o permite. Aceast perioad poate fi scurtat dac din specificaia
produsului respectiv rezult c acestea sunt mai puin stabile. Probele de
referin trebuie s fie pstrate n cantitate suficient, pentru a permite cel
puin o re-testare complet.
4
Testare
6.15 Metodele analitice trebuie s fie validate. Toate operaiile de
testare descrise n autorizaia de comercializare trebuie s fie efectuate n
concordan cu metodele aprobate.
6.16 Rezultatele obinute trebuie s fie nregistrate i verificate pentru
a asigura c sunt compatibile ntre ele. Toate calculele trebuie verificate cu
atenie.
6.17 Testele efectuate trebuie s fie nregistrate. Aceste trebuie s
includ cel puin urmtoarele informaii:
a) denumirea materialului sau produsului i, unde este cazul, forma
farmaceutic;
b) numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al
furnizorului;
c) referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante;
d) rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i
referiri la certificatele de analiz;
e) datele de efectuare a testrii;
f) identitatea persoanelor care au efectuat testrile;
g) identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dup
caz;
h) o decizie clar a acceptrii sau respingerii (sau orice alt decizie
privind statutul produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i
data.
6.18 Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de
fabricaie de ctre personalul din fabricaie trebuie realizate conform
metodelor aprobate de controlul calitii, iar rezultatele trebuie s fie
nregistrate.
6.19 O atenie deosebit trebuie acordat calitii reactivilor de
laborator, sticlriei volumetrice i soluiilor, standardelor de referin i
mediilor de cultur. Prepararea acestora trebuie fcut n concordan cu
proceduri scrise.
6.20 Reactivii de laborator de folosin ndelungat trebuie s fie
inscripionai cu data de preparare i semntura persoanei care i-a preparat.
Pentru reactivii instabili i mediile de cultur trebuie s se indicate pe
5
etichet data de expirare, mpreun cu condiiile speciale de pstrare. n plus,
pentru soluiile titrate, trebuie indicat ultimul factor i data stabilirii acestuia.
6.21 Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii
oricrei substane folosite pentru operaiile de testare (de exemplu, n cazul
reactivilor i substanelor de referin). Trebuie s fie respectate
instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi necesar
efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau
nainte de utilizarea acestora.
6.22 Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor
sau produselor trebuie s fie, inute n carantin nainte de folosire, dup caz.
Acestea trebuie s fie inute i supravegheate astfel nct s corespund
utilizrii prevzute. Animalele de laborator trebuie s fie identificate i s
fac obiectul unor nregistrri adecvate, care s indice istoricul folosirii
acestora.
Programe de monitorizare a stabilitii
6.23 Dup punerea pe pia, stabilitatea produselor medicinale trebuie
monitorizat continuu printr-un program care s permit detectarea oricror
probleme de stabilitate(ex. schimbarea nivelelor de impuriti, modificri de
solubilitate) asociate cu forma farmaceutic din ambalajul pus pe pia.
6.24 Scopul programului de monitorizare continu a stabilitii este de
a supraveghea produsul n timpul perioadei de valabilitate i de a determina
dac produsul rmne conform specificaiilor n condiiile de depozitare
menionate n prospect.
6.25 Acest program se aplic produselor medicinale n ambalajul n
care sunt puse pe pia, dar ar trebui luat n considerare i includerea
produselor vrac n acest program. De exemplu, cnd produsele vrac sunt
depozitate o perioad mai lung nainte de a fi divizate n ambalajul final
i/sau transportate de la unitatea de fabricaie la unitatea de
divizare/ambalare, impactul asupra stabilitii produsului finit ar trebui
evaluat i studiat n ambele condiii. n plus trebuie luate n considerare
produsele intermediare care sunt depozitate i folosite dup o perioad mai
lung. Studiile de stabilitate pentru produsele reconstituite sunt efectuate n
timpul dezvoltrii produsului i nu trebuie monitorizate permanent. Atunci
cnd este necesar, stabilitatea produselor reconstituite poate fi monitorizat.
6
6.26 Programul de monitorizare a stabilitii trebuie detaliat printr-un
protocol scris urmrind regulile generale menionate n Capitolul 4, iar
rezultatele formulate sub form de raport. Echipamentul utilizat n acest
program (camere de stabilitate i altele) trebuie s fie calificate i meninute
urmrind regulile generale descrise n Capitolul 3 i Anexa 15.
6.27 Protocolul pentru un program de monitorizare a stabilitii
trebuie extins pn la sfritul perioadei de valabilitate a produsului i
trebuie s includ cel puin urmtorii parametrii:
- numrul loturilor/seriilor i mrimea acestora, dac este cazul;
- principalele metode de testare fizico-chimic, microbiologic i
biologic;
- criteriile de acceptare;
- referinele pentru metodele de testare;
- descrierea sistemului de inchidere a containerelor;
- intervalele de testare;
- descrierea condiiilor de depozitare(condiii standardizate ICH
pentru testare de lunga durat compatibile cu cele menionate n etichet);
- ali parametrii aplicabili specifici produselor medicinale.
6.28 Protocolul pentru un program de monitorizare a stabilitii poate
fi diferit fa de studiul de stabilitate pe termen lung menionat n dosarul de
autorizare pentru comercializare, dac acest lucru este justificat i
documentat( ex. frecvena testrii sau atunci cnd recomandrile ICH sunt n
curs de actualizare).
6.29 Numrul de serii i frecvena testrii trebuie s ofere suficiente
date pentru analiza tendinelor. Principiul proiectare, ncadrare i clasificare
poate fi aplicat dac este susinut tiinific n protocol.
Cu excepia cazurilor justificate, cel puin cte o serie din fiecare
concentraie i form de prezentare trebuie incluse n programul de
monitorizare a stabilitii( cu excepia cazului n care produsul nu a fost
fabricat n acel an). Pentru produsele la care programul de monitorizare
necesit testarea pe animale i nu exist metode alternative sau tehnici
validate, frecvena testrii se poate stabili lund n considerare balana risc
beneficiu.
6.30 n anumite situaii, n programul de monitorizare trebuie incluse
serii suplimentare (ex. dup orice schimbri semnificative, deviaii n proces
7
sau ambalare). Orice operaii de refabricare, reprocesare sau recuperare
trebuie luate n considerare pentru a fi incluse n acest program.
6.31 Rezultatele studiilor de stabilitate trebuie s fie puse la dispoziia
personalului cheie i, n mod special, persoanei calificate. Atunci cnd
studiile de stabilitate sunt realizate n alt unitate dect cea de fabricaie
produs vrac sau finit, trebuie s existe acorduri scrise ntre uniti n acest
sens. Rezultatele studiilor de stabilitate trebuie s fie disponibile la unitatea
de fabricaie produs vrac sau finit pentru a putea fi verificate de ctre
autoritatea competent.
6.32 Orice deviaii sau tendine atipice trebuie investigate. Orice
rezultat care confirm o deviaie de la specificaii sau o tendin negativ
atipic trebuie raportat autoritii competente. Posibilul impact asupra
seriilor puse pe pia trebuie luat n considerare conform prevederilor
Capitolului 8 i dup consultarea autoritilor competente.
6.33 Un rezumat cu toate datele obinute, inclusiv concluziile
interimare ale programului trebuie nscrise i pstrate. Acest rezumat trebuie
s fie subiectul unor revizuiri periodice.

1
CAPITOLUL 7
CONTRACTUL DE FABRICAIE I DE CONTROL
Principiu
Contractul privind fabricaia i controlul produselor medicinale
veterinare trebuie s fie corect definit, acceptat i verificat astfel nct s se
evite nelegerile greite care pot conduce la obinerea unui produs sau la
desfurarea unei activiti de calitate necorespunztoare. ntre furnizorul i
beneficiarul de contract trebuie s existe un contract scris, care s stabileasc
clar obligaiile fiecrei pri. Contractul trebuie s specifice clar modul n
care persoana calificat, care elibereaz spre vnzare fiecare serie de produs,
i exercit ntreaga sa responsabilitate. Prezentul capitol trateaz
responsabilitile fabricanilor fa de autoritatea competent n ceea ce
privete acordarea autorizaiilor de comercializare i de fabricaie.
Responsabilitile furnizorului i beneficiarului de contract fa de
consumatori nu sunt n nici un fel afectate; acest aspect este reglementat de
alte prevederi ale legilor naionale.
Generaliti
7.1 Trebuie s existe un contract scris care s cuprind fabricaia
i/sau controlul stabilit/stabilite pe baz de contract i orice acorduri tehnice
stabilite n relaie cu acest contract.
7.2 Tot ceea ce se stabilete pentru un contract de fabricaie i control,
inclusiv orice propunere de modificare a prevederilor tehnice sau a altor
prevederi trebuie s fie n concordan cu autorizaia de comercializare a
produselui medicinal veterinar respectiv.
Furnizorul de contract
7.3 Furnizorul de contract este responsabil de evaluarea competenei
beneficiarului de contract de a ndeplini cu succes obligaiile asumate i de
asigurarea, prin contractul ntocmit, c principiile i liniile directoare de
bun practic de fabricaie, aa cum sunt ele interpretate n prezentul ghid,
sunt respectate.
7.4 Furnizorul de contract trebuie s pun la dispoziia beneficiarului
de contract toate informaiile necesare ndeplinirii corecte a operaiilor
prevzute n contract, n conformitate cu cerinele incluse n autorizaia de
comercializare i cu orice alte prevederi ale legislaiei n vigoare. Furnizorul
2
de contract trebuie s se asigure c beneficiarul de contract este perfect
contient de orice probleme privind produsul sau activitatea sa, care pot
reprezenta factori de risc pentru localuri, echipamente, personal, alte
materiale sau alte produse care i aparin.
7.5 Furnizorul de contract trebuie s se asigure c toate produsele
procesate i materialele care i sunt transmise de ctre beneficiarul de
contract sunt n conformitate cu specificaiile lor sau c produsele au fost
eliberate de ctre o persoan calificat.
Beneficiarul de contract
7.6 Beneficiarul de contract trebuie s posede localuri i echipamente
adecvate, cunotine, experien i personal competent pentru ndeplinirea n
bune condiii a activitii cerute n contract de ctre furnizor. Fabricaia pe
baz de contract poate fi efectuat numai de ctre un fabricant care este
posesorul unei autorizaii de fabricaie.
7.7 Beneficiarul de contract trebuie s se asigure c toate produsele
sau materialele care i sunt livrate sunt corespunztoare scopului dorit.
7.8 Beneficiarul de contract nu poate ncheia el nsui un subcontract
cu o parte ter pentru activitatea care i-a fost ncredinat prin contract, fr
ca furnizorul de contract s efectueze n prealabil o evaluare i s aprobe
acest acord. Acordurile stabilite ntre beneficiarul contractului i orice parte
ter trebuie s garanteze c informaiile privind fabricaia i controlul sunt
disponibile n acelai mod ca ntre furnizorul de contract i beneficiarul de
contract originali.
7.9 Beneficiarul de contract trebuie s evite desfurarea oricrei
activiti care ar putea afecta calitatea produsului fabricat i/sau analizat
pentru furnizorul de contract.
Contractul
7.10 ntre furnizor i beneficiar trebuie s se ncheie un contract care
s specifice responsabilitile lor privind fabricaia i controlul produsului.
Aspectele tehnice ale contractului trebuie elaborate de ctre persoane
competente, care au cunotine corespunztoare n tehnologie farmaceutic,
control i n buna practic de fabricaie. Toate acordurile ncheiate privind
fabricaia i controlul trebuie s fie n conformitate cu autorizaia de
comercializare i s aib aprobarea ambelor pri.
3
7.11 Contractul trebuie s specifice modalitatea n care persoana
calificat care elibereaz seria pentru vnzare, se asigur c fiecare serie a
fost fabricat i controlat n conformitate cu cerinele autorizaiei de
comercializare.
7.12 Contractul trebuie s descrie clar cine este responsabil pentru
cumprarea materialelor, controlul i eliberarea lor, pentru efectuarea
fabricaiei i a controalelor de calitate, inclusiv a celor n proces i cine este
responsabil pentru prelevarea i analiza probelor. n cazul contractului de
control, acesta trebuie s precizeze dac beneficiarul de contract trebuie sau
nu s preleveze probe la sediul fabricantului.
7.13 nregistrrile fabricaiei, controlului i distribuiei, precum i
probele de referin trebuie s fie pstrate de ctre furnizorul de contract sau
s fie puse la dispoziia acestuia. Orice nregistrri relevante pentru
evaluarea calitii produsului n eventualitatea unei reclamaii sau suspectrii
unei neconformiti trebuie s fie accesibile i specificate n procedurile
furnizorului de contract privind rezolvarea reclamaiilor/retragerea de pe
pia.
7.14 Contractul trebuie s permit furnizorului de contract vizitarea
facilitilor beneficiarului de contract.
7.15 n cazul contractului de control, beneficiarul de contract trebuie
s neleag c este subiect de inspecie pentru autoritile competente.
1
CAPITOLUL 8
RECLAMAIILE I RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
Toate reclamaiile i alte informaii referitoare la produse medicinale
veterinare cu posibile neconformiti trebuie s fie examinate cu atenie
conform procedurilor scrise. Pentru a face fa oricrei situaii neprevzute i
n acord cu art.88 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor
medicinale veterinare aprobat prin Ordinul preedintelui Autoritii
Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 187/2007,
trebuie organizat un sistem prompt i eficient de retragere de pe pia a
produselor necorespunztoare sau suspectate de a fi necorespunztoare, dac
este necesar.
Reclamaii
8.1 Trebuie desemnat o persoan responsabil pentru examinarea
reclamaiilor i care s decid msurile ce se impun, mpreun cu personal
suficient care s-o ajute. Dac aceast persoan nu este persoana calificat,
aceasta din urm trebuie s fie inut la curent cu orice reclamaie,
investigaie sau retragere.
8.2 Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie msurile
ce trebuie luate, inclusiv nevoia de a lua n considerare o retragere n cazul
unei reclamaii privind un produs cu posibile neconformiti.
8.3 Orice reclamaie referitoare la un produs necorespunztor trebuie
s fie nregistrat cu toate detaliile originale i investigat cu atenie
deosebit. Persoana responsabil cu controlul calitii trebuie s fie implicat
n mod normal n studiul unor astfel de probleme.
8.4 Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformiti
de calitate la o serie de produs, trebuie luat n considerare necesitatea
verificrii i altor serii din acel produs, pentru a stabili dac i acestea sunt
afectate. n particular, trebuie s fie investigate alte serii care pot conine
reprelucrri ale seriei cu deficiene de calitate.
8.5 Toate deciziile i msurile adoptate ca rezultat al unei reclamaii
trebuie nregistrate i trebuie menionate n nregistrrile seriei respective.
2
8.6 nregistrrile reclamaiilor trebuie s fie reexaminate periodic
pentru a observa orice indicaie cu privire la probleme specifice sau repetate
care necesit atenie i care ar putea determina o retragere a produselor de pe
pia.
8.7 O atenie deosebit trebuie acordat investigrii reclamaiilor
cauzate de contrafaceri.
8.8 Fabricantul trebuie s informeze Autoritatea Naional Sanitar
Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor atunci cnd trece la aciune ca
urmare a unei eventuale greeli n fabricaie, a degradrii unui produs sau a
oricrei alte probleme serioase de calitate.
Retrageri
8.9 Trebuie desemnat o persoan responsabil cu executarea i
coordonarea retragerilor i aceasta trebuie s fie sprijinit de personal
suficient pentru soluionarea tuturor aspectelor legate de retrageri ntr-o
perioad adecvat nivelului de urgen. n mod normal, aceast persoan
responsabil trebuie s fie independent de serviciile comercial i marketing.
Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie
anunat cu privire la orice operaie de retragere.
8.10 Pentru organizarea activitilor de retragere trebuie s fie stabilite
proceduri scrise care trebuie s fie periodic verificate i actualizate, cnd
este cazul.
8.11 Operaiile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i n
orice moment.
8.12 Dac se intenioneaz o retragere a produselor din cauza unei
neconformiti dovedite sau suspectate, trebuie s fie informate rapid toate
autoritile competente din toate rile n care produsele ar fi putut fi
distribuite.
8.13 nregistrrile distribuiei trebuie puse rapid la dispoziia
persoanei responsabile cu retragerile i trebuie s conin informaii
suficiente privind distribuitorii i consumatorii aprovizionai direct (adres,
nr. de telefon, n timpul sau n afara orelor de serviciu, seriile i cantitatea
vndut), incluznd pe acelea pentru export i mostrele medicale.
3
8.14 Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat ntr-o
zon sigur, n ateptarea deciziei privind soarta lor.
8.15 Derularea procesului de retragere trebuie nregistrat i trebuie
emis un raport final care s includ reconcilierea dintre cantitile de produse
distribuite i cele recuperate.
8.16 Eficiena msurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie
evaluat periodic.
1
CAPITOLUL 9
AUTOINSPECIA
Principiu
Autoinspeciile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice
implementarea i concordana cu principiilede bun practic de fabricaie i
s propun msuri corective necesare.
9.1 Problemele privind personalul, localurile, echipamentul,
documentaia, producia, controlul calitii, distribuia produselor medicinale
veterinare, msurile privind soluionarea reclamaiilor, retragerile i
autoinspeciile trebuie s fie examinate periodic pe baza unui program
prestabilit, astfel nct s poat fi verificat conformitatea lor cu principiile
de asigurarea calitii.
9.2 Autoinspeciile trebuie s fie efectuate n mod independent i
riguros de ctre persoanele competente desemnate de unitatea de fabricaie.
Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de ctre experi externi.
9.3 Toate autoinspeciile trebuie s fie nregistrate. Rapoartele trebuie
s conin toate observaiile fcute n timpul inspeciilor i, atunci cnd este
cazul, propuneri privind msurile corective. De asemenea, trebuie
nregistrate i toate aciunile efectuate ulterior.
1
PARTEA A II-A
CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE ACTIVE FOLOSITE CA
MATERII PRIME
CUPRINS

1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
1.2 Domeniu de aplicare
2. MANAGEMENTUL CALITII
2.1. Principii
2.2. Managementul riscului n domeniul calitii
2.3. Responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate
2.4. Responsabilitatea privind activitile de producie
2.5. Audituri interne (Autoinspecii)
2.6. Analiza calitii produsului
3. PERSONAL
3.1. Calificrile personalului
3.2. Igiena personalului
3.3. Consultani
4. CLDIRI I FACILITI
4.1. Proiectare i construcie
4.2. Utiliti
4.3. Apa
4.4. inere sub control (izolare)
4.5. Iluminare
4.6. Ap de canal i resturi neutilizate
4.7. Igienizare i ntreinere
5. ECHIPAMENTE DE PROCES
5.1. Proiectare i construcie
5.2. ntreinerea i curarea echipamentului
5.3. Calibrarea
5.4. Sisteme computerizate
2
6. DOCUMENTAIE I NREGISTRRI
6.1. Sistemul de documentaie i specificaii
6.2. nregistrarea currii i folosirii echipamentului
6.3 nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare,
materialelor de ambalare i etichetrii ingredientelor farmaceutice active
(IFA)
6.4. Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de producie i
control)
6.5. nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie i de
control)
6.6. nregistrrile controlului de laborator
6.7. Verificarea nregistrrii seriei de producie
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
7.1. Controale generale
7.2. Recepia i carantina
7.3. Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate
7.4. Depozitarea
7.5. Re-evaluarea
8. PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES
8.l. Operaii de producie
8.2. Limite de timp
8.3. Prelevare i controale n proces
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau ingrediente
farmaceutice active (IFA)
8.5. Controlul contaminrii
9. AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA I
A PRODUSELOR INTERMEDIARE
9.1. Generaliti
9.2. Materiale de ambalare
9.3. Emiterea i controlul etichetelor
9.4. Operaii de ambalare i etichetare
10. DEPOZITARE I DISTRIBUIE
10.1. Proceduri de depozitare
10.2. Proceduri de distribuie
3
11. CONTROALE DE LABORATOR
11.1. Controale generale
11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA
11.3. Validarea procedurilor analitice
11.4. Certificate de analiz
11.5. Monitorizarea stabilitii IFA
11.6. Data de expirare i retestare
11.7. Contraprobe
12. VALIDAREA
12.1. Politica de validare
12.2. Documentaia de validare
12.3. Calificarea
12.4. Concepte privind validarea de proces
12.5. Programul de validare a procesului
12.6. Analiza periodic a sistemelor validate
12.7. Validarea currii
12.8. Validarea metodelor analitice
13. CONTROLUL SCHIMBRII
14. RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR
14.1. Respingerea
14.2. Reprocesarea
14.3. Reprelucrarea
14.4. Recuperarea materialelor i solvenilor
14.5. Returnri
15. RECLAMAII I RETRAGERI
16. FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)

17. AGENI, INTERMEDIARI, COMERCIANI, DISTRIBUITORI,
REAMBALATORI I REETICHETATORI
17.1. Aplicabilitate
17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
17.3. Managementul calitii
17.4. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare
17.5. Stabilitatea
17.6. Transferul informaiilor
17.7. Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor
17.8. Rezolvarea returnrilor
4
18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE
CELULE/FERMENTAIE
18.1. Generaliti
18.2. Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor
18.3. Cultura de celule/Fermentaia
18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea
18.5. Etapele de ndeprtare/inactivare viral
19. IFA FOLOSITE N STUDII CLINICE
19.1. Generaliti
19.2. Calitatea
19.3. Echipamente i faciliti
19.4. Controlul materiilor prime
19.5. Producie
19.6. Validarea
19.7. Schimbri
19.8. Controale de laborator
19.9. Documentaia
20. GLOSAR
5
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
Scopul prezentului ghid este s ofere recomandri de Buna practic de
fabricaie (BPF) pentru fabricaia substanelor active conform unui sistem
corespunztor de management al calitii. Acesta este i mijloc suplimentar de a
garanta c substanele active ndeplinesc cerinele de calitate i puritate pe care le
presupun sau pe care trebuie s le aib.
n prezentul ghid, termenul ,,fabricaie include toate operaiile de recepie a
materialelor, producie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al
calitii, eliberare, depozitare i distribuie a substanelor active i controalele
asociate. Termenul ,,trebuie se refer la recomandri indicate n afara cazului cnd
sunt dovedit inaplicabile sau modificate de alte Anexe la Ghidul BPF sau nlocuite de
o metod alternativ care se demonstreaz c furnizeaz un nivel de asigurarea
calitii cel puin echivalent.
Ghidul BPF, n ansamblu, nu cuprinde aspecte de siguran a personalului
angajat n fabricaie i nici aspecte de protecie a mediului. Aceste controale sunt
responsabilitile inerente ale fabricantului i sunt guvernate de alt legislaie.
Prezentul ghid nu i propune s defineasc cerinele de autorizare de punere pe
pia sau s modifice cerinele farmacopeei i nu afecteaz abilitatea autoritii
competente responsabile de a stabili cerine specifice de autorizare privind substanele
active, n contextul autorizrilor de punere pe pia/fabricaie. Toate obligaiile din
documentele de autorizare de punere pe pia trebuie ndeplinite.
1.2 Domeniu de aplicare
Prezentul ghid se aplic la fabricaia substanelor active pentru medicamente de
uz uman; se aplic la fabricaia substanelor active sterile numai pn n faza imediat
anterioar celei prin care substana devine steril. Sterilizarea i procesarea aseptic a
substanelor active sterile nu sunt cuprinse, dar trebuie s se efectueze conform
principiilor i liniilor directoare BPF aa cum sunt ele prevzute n Ordinul
ministrului sntii publice nr. 905/2006 i interpretate n ghidul BPF, incluznd
Anexa 1.
Prezentul ghid exclude sngele total i plasma, totui include substanele active
care sunt fabricate utiliznd sngele i plasma ca materii prime. Prezentul ghid nu se
aplic medicamentelor ambalate vrac. Se aplic tuturor substanelor active care fac
subiectul oricror derogri descrise n Anexele ghidului BPF, n special Anexele 2-7,
unde se pot gsi ndrumri suplimentare pentru anumite tipuri de substane active.
Seciunea 19 conine ndrumri care se aplic numai pentru fabricaia de substane
active folosite n producia de medicamente pentru investigaie clinic dei, trebuie
6
notat c aplicarea sa n acest caz, cu toate c este recomandat, nu este cerut de
legislaia comunitar.
O ,,materie prim pentru o substan activ este o materie prim, produs
intermediar, sau o substan activ care este folosit n producerea unei substane
active i care este ncorporat ca un fragment structural important n structura
substanei active. O ,,materie prim pentru substana activ poate fi un articol
comercializat, un material achiziionat de la unul sau mai muli furnizori sub contract
sau sub acord comercial, sau un produs propriu. n mod normal ,materiile prime
pentru substane active au proprieti chimice i structur definite.
Productorul trebuie s defineasc i s documenteze motivul alegerii
momentului n care ncepe fabricaia substanei active. Pentru procesele de sintez,
acest moment este cunoscut ca punctul n care materiile prime pentru substana
activ sunt introduse n proces. Pentru alte procese (de ex. fermentaie, extracie,
purificare etc) acest motiv trebuie stabilit n funcie de fiecare caz. Tabelul 1 ofer
ndrumri cu privire la momentul la care ,,materia prim pentru substana activ
este, n mod normal, introdus n proces.
Din acest moment, BPF corespunztoare, aa cum este definit n prezentul
ghid, trebuie aplicat etapelor de fabricaie a acestor produse intermediare i/sau
substane active. Aceasta va include validarea etapelor critice de proces care s-a
stabilit c au impact asupra calitii substanei active. Totui, trebuie menionat faptul
c, dac un fabricant alege s valideze o etap de proces, nu nseamn neaprat c
acea etapa este critic.
ndrumarea din acest document se aplic de obicei etapelor marcate cu gri n
Tabelul l. Nu nseamn c toate etapele din tabel trebuie s fie parcurse. Rigurozitatea
BPF n fabricaia substanelor active trebuie s creasc pe msur ce procesul
nainteaz, de la primele etape ctre etapele finale, purificare i ambalare. Procesarea
fizic a substanelor active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizic a
mrimii particulelor (ex. mrunire, micronizare) trebuie s se desfoare cel puin
dup standardele impuse de prezentul ghid.
Prezentul ghid nu se aplic etapelor anterioare introducerii ,,materiei prime
pentru substana activ definite.
Termenul ingredient farmaceutic activ (IFA) este identic cu termenul de
substan activ. Glosarul din Seciunea 20 a Prii a II-a trebuie aplicat numai n
contextul acestei pri. Unii termeni sunt deja definii n Partea I a Ghidului BPF i, n
consecin, acetia trebuie aplicai numai n contextul Prii I.
7
TABELUL 1: Aplicarea prezentului ghid la fabricaia IFA
Tipul de
fabricaie
Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate n gri) folosite n
acest tip de fabricaie
Fabricaia chimic Producerea
materiei prime
pentru IFA
Introducerea
materiei prime
pentru IFA n
proces
Producerea
produsului/
produselor
intermediar/
intermediare
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
IFA provenind din
surse animale
Colectarea
organelor,
fluidelor sau
esuturilor
Tierea,
amestecarea
i/sau procesarea
iniial
Introducerea
materiei
prime
pentru IFA
n proces
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
IFA extrase din
surse vegetale
Colectarea
plantelor
Tierea i
extracia/extraci-
ile iniial/iniiale
Introducerea
materiei
prime
pentru IFA
n proces
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
Extracte vegetale
folosite ca IFA
Colectarea
plantelor
Tierea i
extracia
iniial
Extracia
avansat
Procesarea
fizic i
ambalarea
IFA reprezentate
de plante mrunite
sau pulverizate
Colectarea
plantelor i/sau
cultivarea i
recoltarea
Tierea/
mrunirea
Procesarea
fizic i
ambalarea
Biotehnologie:
fermentaie/cultur
de celule
Stabilirea
bncii de celule
standard i a
bncii de celule
de lucru
ntreinerea
bncii de celule
de lucru
Cultura de
celule i/sau
fermentaia
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
Fermentaia
,,clasic pentru a
produce IFA
Stabilirea
bncii de celule
ntreinerea
bncii de celule
Introducerea
celulelor n
fermentaie
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
Cresc cerinele BPF
8
2. MANAGEMENTUL CALITII
2.1 Principii
2.10. Calitatea trebuie s fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate n
fabricaie.
2.11. Fiecare fabricant trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un
sistem eficient de management al calitii, care s implice participarea activ a
conducerii i a personalului adecvat din fabricaie.
2.12. Sistemul de management al calitii trebuie s cuprind structura
organizatoric, procedurile, procesele i resusele, precum i activitile necesare care
s asigure c IFA va satisface specificaiile de calitate i de puritate stabilite. Toate
activitile legate de calitate trebuie s fie definite i documentate.
2.13. Trebuie s existe o unitate/uniti de calitate, care este/sunt
independent/independente de producie i care ndeplinete/ndeplinesc att
responsabilitile asigurrii calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii (CC).
Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau a unei singure
uniti sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei.
2.14. Trebuie s fie desemnate persoanele autorizate s elibereze produsele
intermediare i IFA.
2.15. Toate activitile legate de calitate trebuie nregistrate n momentul n care se
desfoar.
2.16. Orice deviaie de la procedurile stabilite trebuie documentat i argumentat.
Deviaiile critice trebuie investigate, iar investigaia i concluziile acesteia trebuie
documentate.
2.17. n lipsa unui sistem corespunztor care s permit o astfel de utilizare (de ex.
eliberarea n carantin, descris n Seciunea 10.20 sau folosirea materiilor prime sau
a produselor intermediare pn la ncheierea evalurii), niciun material nu trebuie
eliberat sau folosit naintea ncheierii satisfctoare a evalurii de ctre
unitatea/unitile de calitate.
2.18. Trebuie s existe proceduri care s anune la timp managementul responsabil cu
privire la inspeciile autoritilor de reglementare, deficienele serioase de BPF,
neconformiti ale produsului i aciuni asociate (de ex. reclamaii legate de calitate,
retrageri, aciunile autoritilor de reglementare etc).
9
2.19. Pentru a atinge cu siguran obiectivele calitii, trebuie s existe un sistem de
calitate cuprinztor proiectat i corect implementat care s ncorporeze Buna practic
de fabricaie, Controlul calitii i Managementul riscului n domeniul calitii.
2.2. Managementul riscului n domeniul calitii
2.20. Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic pentru
evaluarea, controlul, comunicarea i revizuirea riscurilor n domeniul calitii
substanelor active. Poate fi aplicat att prospectiv ct i retrospectiv.
2.21. Sistemul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s asigure c:
- evaluarea riscului n domeniul calitii se bazeaz pe cunoaterea tiinific,
experiena cu privire la proces i n cele din urm se leag de protecia pacientului
prin comunicarea cu utilizatorul substanei active.
- nivelul efortului, al caracterului oficial i al documentrii procesului de
management al riscului n domeniul calitii poate fi gsit inter alia, n anexa 20.
2.3. Responsabilitile unitii/unitilor de calitate
2.30. Unitatea/unitile de calitate trebuie s fie implicat/implicate n toate
problemele legate de calitate.
2.31. Unitatea/unitile de calitate trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele
corespunztoare referitoare la calitate.
2.32. Principalele responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate independente nu
trebuie s fie delegate. Aceste responsabiliti trebuie s fie scrise i trebuie s
includ, dar nu neaprat s se limiteze la:
1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea
produselor intermediare pentru folosire n afara controlului unitii de
producie;
2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime,
produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetare;
3. Verificarea nregistrrilor complete ale seriei de producie i ale controlului
de laborator al etapelor critice din proces, naintea eliberrii IFA pentru
distribuie;
4. Asigurarea c deviaiile critice sunt investigate i rezolvate;
5. Aprobarea tuturor specificaiilor i a instruciunilor standard de producie;
6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calitii produselor
intermediare sau IFA;
7. Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspecii);
10
8. Aprobarea fabricanilor sub contract pentru produsele intermediare i IFA;
9. Aprobarea schimbrilor care pot avea un impact asupra calitii produsului
intermediar sau IFA;
10. Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare;
11.Asigurarea c reclamaiile referitoare la calitate sunt investigate i rezolvate;
12. Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru ntreinerea i calibrarea
echipamentelor critice;
13. Asigurarea c materialele sunt testate corespunztor i c rezultatele sunt
raportate;
14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s susin datele de retestare sau
de expirare i condiiile de depozitare pentru IFA i/sau produsele
intermediare (cnd este necesar); i
15. Analiza calitii produsului (aa cum este definit n Seciunea 2.5).
2.4. Responsabilitatea privind activitile de producie
Responsabilitatea pentru activitile de producie trebuie s fie menionat n
scris i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la:
l. Pregtirea, revizuirea, aprobarea i distribuirea instruciunilor pentru
producia produselor intermediare sau a IFA conform procedurilor scrise;
2. Producerea IFA i, cnd e necesar, a produselor intermediare conform
instruciunilor preaprobate;
3. Verificarea tuturor nregistrrilor seriei de producie i asigurarea c
acestea sunt completate i semnate;
4. Asigurarea c toate deviaiile produciei sunt raportate i evaluate i c
deviaiile critice sunt investigate, iar concluziile nregistrate;
5. Asigurarea c facilitile de producie sunt curate i, dac este cazul,
dezinfectate;
6. Asigurarea c se efectueaz calibrrile necesare i c se pstreaz
nregistrrile;
7. Asigurarea c localurile i echipamentele sunt ntreinute, iar nregistrrile
sunt pstrate;
8. Asigurarea c protocoalele i rapoartele de validare sunt verificate i
aprobate;
9. Evaluarea schimbrilor propuse pentru produs, proces sau echipament; i
10. Asigurarea c facilitile i echipamentele noi i, cnd este cazul, cele
modificate sunt calificate.
11
2.5. Audituri interne (Autoinspecii)
2.50. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie efectuate
audituri interne regulate, conform unui program aprobat.
2.51. Constatrile auditului i aciunile corective trebuie s fie documentate i aduse
la cunotina conducerii unitii de fabricaie. Aciunile corective stabilite trebuie s
fie realizate ntr-un mod eficient i oportun.
2.6. Analiza calitii produsului
2.60. Analizele regulate ale calitii IFA trebuie s aib ca obiectiv verificarea
consecvenei procesului. Asemenea analize trebuie, n mod normal, s fie realizate i
documentate anual i trebuie s includ cel puin:
O analiz a rezultatelor controalelor n proces critice i a testelor critice ale
IFA;
O analiz a tuturor seriilor care nu au ndeplinit prevederile
specificaiei/specificaiilor stabilite;
O analiz a tuturor deviaiilor critice sau a neconformitilor i a
investigaiilor corelate;
O analiz a oricror schimbri aduse proceselor sau metodelor analitice;
O analiz a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii;
O analiz a tuturor returnrilor, reclamaiilor i rechemrilor referitoare la
calitate; i
O analiz privind aplicarea adecvat a aciunilor corective.
2.61. Rezultatele acestei analize trebuie s fie evaluate i evaluarea fcut s aprecieze
dac trebuie luate msuri corective sau dac trebuie s se efectueze o revalidare.
Motivele pentru astfel de aciuni corective trebuie s fie documentate. Aciunile
corective stabilite trebuie s fie ndeplinite la timp i ntr-un mod eficient.
3. PERSONAL
3.1 Calificrile personalului
3.10. Trebuie s existe un numr adecvat de personal calificat prin educaie, instruiri
i/sau experien corespunztoare, pentru a efectua i supraveghea fabricaia
produselor intermediare i a IFA.
3.11. Responsabilitile ntregului personal implicat n fabricaia produselor
intermediare i a IFA trebuie s fie specificate n scris.
12
3.12. Instruirea trebuie s fie efectuat cu regularitate de ctre persoane calificate i
trebuie s cuprind, cel puin, operaiile specifice pe care angajatul le execut i BPF
referitoare la ndatorile angajatului. nregistrrile instruirii trebuie s fie pstrate.
Instruirea trebuie evaluat periodic.
3.2 Igiena personalului
3.20. Personalul trebuie s aib o stare de sntate bun i o igien corespunztoare.
3.21. Personalul trebuie s poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de
fabricaie n care este implicat i care trebuie schimbat cnd este cazul. Trebuie s fie
purtat, atunci cnd este necesar, pentru a proteja IFA i produsele intermediare de
contaminare, echipament de protecie suplimentar, cum ar fi bonet, masc, mnui.
3.22. Personalul trebuie s evite contactul direct cu produsele intermediare sau cu
IFA.
3.23. Fumatul, mncatul, butul, mestecatul i pstrarea alimentelor trebuie s fie
limitate la anumite zone desemnate, separate de zonele de fabricaie.
3.24. Personalul care sufer de o boal infecioas sau care are leziuni deschise pe
suprafaa expus a corpului nu trebuie s fie implicat n activiti care pot duce la
compromiterea calitii IFA. Orice persoan descoperit (fie prin examinare medical,
fie prin observarea supraveghetorului) a avea semne vizibile de boal sau leziuni
deschise trebuie exclus de la activitile n care starea de sntate poate influena
negativ calitatea IFA, pn ce starea este ameliorat sau personalul medical calificat
stabilete c persoana respectiv nu pericliteaz sigurana sau calitatea IFA.
3.3 Consultani
3.30. Consultanii care ofer consiliere cu privire la fabricaia i controlul produselor
intermediare sau IFA trebuie s aib suficient calificare, instruire i experien pentru
a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt solicitai.
3.31. Trebuie pstrate nregistrrile care s conin numele, adresa, calificarea i tipul
de serviciu oferit de aceti consultani.
4. CLDIRI I FACILITI
4.1. Proiectare i construcie
13
4.10. Cldirile i facilitile folosite n fabricaia produselor intermediare i a IFA
trebuie s fie amplasate, proiectate i construite astfel nct s uureze curarea,
ntreinerea i operarea corespunztoare tipului i etapei din fabricaie. Facilitile
trebuie, de asemenea, s fie proiectate pentru a minimiza posibila contaminare. Cnd
au fost stabilite specificaii microbiologice pentru un produs intermediar sau pentru un
IFA, facilitile trebuie, de asemenea, s fie proiectate astfel nct s limiteze
expunerea la contaminanii microbieni, dup caz.
4.11. Cldirile i facilitile trebuie s aib spaiu adecvat pentru amplasarea ordonat
a echipamentelor i a materialelor, pentru a preveni amestecrile i contaminarea.
4.12. Cnd echipamentul nsui (ex. sisteme nchise sau izolate) asigur protecie
adecvat materialului, un astfel de echipament poate fi amplasat n afara cldirii.
4.13. Fluxul de materiale i personal n cldire sau faciliti trebuie s fie proiectat
astfel nct s previn amestecrile sau contaminarea.
4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmtoarele activiti:
Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la
eliberare sau respingere;
Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a
IFA;
Prelevarea de produse intermediare i IFA;
Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex. returnare,
reprocesare sau distrugere);
Depozitarea materialelor eliberate;
Operaii de producie;
Operaii de ambalare i etichetare;
Operaii de laborator.
4.15. Trebuie s se asigure spaii de splare i toalete curate, corespunztoare, pentru
personal. Aceste spaii de splare trebuie s fie dotate cu ap cald i rece dup caz,
spun sau detergent, usctoare cu aer sau prosoape de unic folosin. Spaiile de
splare i toaletele trebuie s fie separate de zonele de fabricaie, dar s fie uor
accesibile. Trebuie s se asigure, unde este cazul, spaii adecvate pentru du i/sau
schimbarea hainelor.
4.16. Zonele/operaiile de laborator trebuie s fie n mod normal separate de zonele de
producie. Unele spaii ale laboratorului, n special cele folosite pentru controalele n
proces, pot fi amplasate n zonele de producie, cu condiia ca operaiile procesului de
producie s nu afecteze acurateea determinrilor de laborator, iar laboratorul i
14
operaiile sale s nu influeneze negativ procesul de producie, produsul intermediar
sau IFA.
4.2. Utiliti
4.20. Toate utilitile care pot avea impact asupra calitii produsului (ex. abur, gaze,
aer comprimat i nclzire, ventilaie i aer condiionat) trebuie s fie calificate i
monitorizate corespunztor; cnd limitele sunt depite trebuie s se ia msuri.
Trebuie s fie disponibile planurile acestor sisteme de utiliti.
4.21. Unde este cazul, trebuie s se asigure sisteme adecvate de ventilaie, filtrare a
aerului i de exhaustare. Aceste sisteme trebuie s fie proiectate i construite astfel
nct s se minimizeze riscurile de contaminare i contaminare ncruciat i trebuie
s includ echipamente pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor (dac
e cazul), prafului, umiditii i temperaturii, potrivit etapei din fabricaie. O atenie
deosebit trebuie s se acorde zonelor unde IFA sunt expuse mediului.
4.22. Dac aerul este recirculat n spaiile de producie, trebuie luate msuri adecvate
pentru a controla contaminarea i contaminarea ncruciat.
4.23. Conductele instalate permanent trebuie s fie identificate corect. Acest lucru se
poate realiza prin identificarea traseelor individuale, documentare, sisteme de control
computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel nct s se
evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a IFA.
4.24. Canalele de evacuare trebuie s aib mrime adecvat i s fie prevzute cnd
este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.
4.3 Apa
4.30. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabricaia IFA este corespunztoare
utilizrii propuse.
4.31. Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces trebuie s ndeplineasc, cel
puin, cerinele de calitate pentru apa potabil prevzute de Standardul naional.
4.32. n cazul n care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabil
specificaii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de
microorganisme, contaminani i/sau endotoxine.
15
4.33. Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a atinge o
calitate definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite de
aciune corespunztoare.
4.34. Cnd fabricantul unui IFA nesteril susine c aceasta este corespunztor pentru a
fi folosit n procesul de fabricaie al unui medicament steril, apa folosit n etapele
finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat sub aspectul
numrului total de microorganisme, contaminanilor i prezenei endotoxinelor.
4.4 inere sub control (izolare)
4.40. Producia IFA puternic sensibilizante, cum sunt penicilinele i cefalosporinele,
trebuie s se desfoare n zone de fabricaie dedicate, care pot include faciliti,
echipament de tratare a aerului i/sau echipamente de fabricaie.
4.41. Pentru materiale de natur infecioas sau cu nalt activitate farmacologic sau
toxicitate (cum ar fi unii steroizi sau ageni antitumorali citotoxici) trebuie s se
foloseasc, de asemenea, zone de producie dedicate, dac nu s-au stabilit i respectat
proceduri de inactivare i/sau curire validate.
4.42. Trebuie stabilite i implementate msuri corespunztoare pentru prevenirea
contaminrii ncruciate de ctre personal, materiale etc. care se deplaseaz dintr-o
zon dedicat n alta.
4.43. Orice activitate de producie (incluznd cntrirea, mcinarea sau ambalarea) a
materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele i pesticidele nu trebuie
s se realizeze n cldirile i/sau cu echipamentele folosite la fabricaia IFA.
Manipularea i depozitarea acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice trebuie s
se fac separat de a IFA.
4.5. Iluminare
4.50. n toate zonele trebuie s se asigure iluminare adecvat care s uureze
curarea, ntreinerea i operaiile propriu-zise.
4.6. Ap de canal i resturi neutilizate
4.60. Apa de canal, resturi neutilizate i alte deeuri (ex. produse solide, lichide sau
gazoase din fabricaie) n i din cldiri i zone imediat nvecinate trebuie s fie
eliminate la timp, ntr-un mod sigur i igienic. Trebuie identificate clar containerele
i/sau conductele pentru deeuri.
16
4.7. Igienizare i ntreinere
4.70. Cldirile n care se fabric produse intermediare i IFA trebuie s fie ntreinute
i reparate corespunztor i pstrate n stare curat.
4.71. Trebuie ntocmite proceduri scrise care s stabileasc responsabilitatea pentru
igienizare i care s descrie programul de curare, metodele, echipamentele i
materialele care sunt folosite la curarea cldirilor i facilitilor.
4.72. Cnd este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanelor
rodenticide, insecticide, fungicide, a agenilor fumigeni, a celor de curare i
igienizare corespunztori, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor
prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor intermediare i a IFA.
5. ECHIPAMENTE DE PROCES
5.1. Proiectare i construcie
5.10. Echipamentul folosit la fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie
proiectat corespunztor, de dimensiuni adecvate i amplasat corespunztor pentru
scopul propus, pentru curare, igienizare (cnd e cazul) i ntreinere.
5.11. Echipamentul trebuie astfel construit nct suprafeele ce vin direct n contact cu
materiile prime, produsele intermediare sau IFA s nu afecteze calitatea produselor
intermediare i a IFA prevzut de specificaiile oficiale sau de alte specificaii
stabilite.
5.12. Echipamentul de producie trebuie folosit numai n domeniul su de operare
calificat.
5.13. Echipamentele majore (de ex. reactoare, recipiente de depozitare) i liniile de
procesare instalate permanent, folosite la fabricaia unui produs intermediar sau a unui
IFA trebuie s fie identificate corespunztor.
5.14. Orice substan folosit la funcionarea echipamentelor, precum lubrifianii,
lichidele de nclzire sau de rcire, nu trebuie s intre n contact cu produsele
intermediare sau cu IFA, astfel nct s le altereze calitatea prevzut de specificaiile
oficiale sau de alte specificaii stabilite. Orice deviaii trebuie evaluate pentru a se
putea asigura c nu exist efecte nedorite privind conformitatea cu destinaia
materialului. Cnd este posibil, trebuie s se foloseasc lubrifiani sau uleiuri de
calitate alimentar.
17
5.15. Atunci cnd este cazul, trebuie s se foloseasc echipamente nchise sau n
sistem nchis. Cnd sunt folosite echipamente n sistem deschis sau echipamentele
sunt deschise, trebuie s se ia msuri corespunztoare pentru a minimiza riscul de
contaminare.
5.16. Trebuie s se pstreze un set al planurilor i desenelor actuale ale
echipamentelor i instalaiilor critice.
5.2. ntreinerea i curarea echipamentului
5.20. Pentru ntreinerea preventiv a echipamentului trebuie s fie stabilite programe
i proceduri (inclusiv desemnarea responsabilitii).
5.21. Pentru curarea echipamentului i pentru eliberarea sa ulterioar pentru folosire
n fabricaia produselor intermediare i a IFA, trebuie stabilite proceduri scrise.
Procedurile de curare trebuie s conin suficiente detalii pentru a permite
operatorilor s curee fiecare tip de echipament ntr-un mod eficient i reproductibil.
Aceste proceduri trebuie s includ:
Desemnarea responsabilitii pentru curarea echipamentului;
Programe de curare, incluznd, unde e cazul programe de igienizare;
O descriere complet a metodelor i a materialelor, inclusiv diluia agenilor
de curare folosii pentru a cura echipamentul;
Unde este necesar, instruciuni pentru dezasamblarea i reasamblarea
fiecrui articol al echipamentului, pentru a asigura o curare corect;
Instruciuni pentru ndeprtarea sau tergerea identificrii seriei anterioare;
Instruciuni pentru protejarea de contaminani a echipamentului curat,
nainte de folosire;
Inspecia echipamentului privind gradul de curenie imediat nainte de
folosire, dac este posibil; i
Stabilirea timpului maxim care se poate scurge ntre ncheierea procesrii i
curarea echipamentului, cnd este posibil.
5.22. Echipamentele i ustensilele trebuie s fie curate, pstrate i, cnd e cazul,
igienizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanena unui material
care s altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA prevzut de specificaiile
oficiale sau de alte specificaii stabilite.
5.23. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producia continu sau n
campanie a seriilor succesive ale aceluiai produs intermediar sau IFA, echipamentul
trebuie s fie curat la intervale adecvate pentru a preveni formarea i remanena
contaminanilor (ex. substane de degradare sau niveluri nedorite ale
microorganismelor).
18
5.24 Echipamentele nededicate trebuie s fie curate dup producia fiecrui tip de
material, pentru a preveni contaminarea ncruciat.
5.25. Criteriile de acceptabilitate pentru reziduuri i alegerea procedurilor i a
agenilor de curare trebuie s fie definite i justificate.
5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al
coninutului i al statutului su de curenie.
5.3. Calibrarea
5.30. Echipamentul de control, cntrire, msurare, monitorizare i testare, care este
critic pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a IFA trebuie s fie
calibrat n acord cu proceduri scrise i dup un program stabilit.
5.31 Calibrrile echipamentului trebuie s fie realizate folosind standarde
identificabile conform standardelor certificate, dac exist.
5.32. Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri.
5.33. Statutul curent al calibrrii echipamentului critic trebuie s fie cunoscut i
verificabil.
5.34. Instrumentele care nu ndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.
5.35. Deviaiile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare trebuie
s fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut avea un impact asupra
calitii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind acest echipament de la
ultima calibrare.
5.4. Sisteme computerizate
5.40. Sistemele computerizate n relaie cu BPF trebuie validate. Profunzimea i
scopul validrii depind de diversitatea, complexitatea i de ct de critic este aplicaia
computerizat.
5.41. Calificarea la instalare i calificarea operaional corespunztoare trebuie s
demonstreze capacitatea hard-ului i a soft-ului computerului de a ndeplini sarcinile
stabilite.
19
5.42. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesit acelai nivel de
testare. Dac un sistem existent nu a fost validat n momentul instalrii, poate fi
realizat o validare retrospectiv dac documentaia adecvat este disponibil.
5.43. Sistemele computerizate trebuie s aib suficiente sisteme de control pentru a
preveni accesul neautorizat sau modificrile de date. Trebuie s existe controale
pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se nchide i datele nu sunt memorate).
Trebuie s existe o nregistrare a oricrei schimbri de date efectuate, valoarea sa
precedent, cine i cnd a fcut schimbarea.
5.44. Pentru operarea i ntreinerea sistemelor computerizate trebuie s existe
proceduri scrise.
5.45. Atunci cnd date critice sunt introduse manual, trebuie s existe o verificare
suplimentar a acurateii introducerii. Aceasta poate fi fcut de un al doilea operator
sau chiar de ctre sistem.
5.46. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea
produilor intermediari sau a IFA, fie sigurana nregistrrilor sau a rezultatelor
testelor, trebuie nregistrate i investigate.
5.47. Schimbrile la sistemul computerizat trebuie s se fac conform unei proceduri
de schimbare i trebuie s fie autorizate oficial, documentate i testate. Trebuie s se
pstreze nregistrri ale tuturor schimbrilor, inclusiv modificrile i mbuntirile
aduse hard-ului, soft-ului i oricror altor componente critice ale sistemului. Aceste
nregistrri trebuie s demonstreze c sistemul este meninut n stare validat.
5.48. Dac sistemul cedeaz, conducnd astfel la pierderea permanent a
nregistrrilor, trebuie s se asigure un sistem de rezerv. Pentru toate sistemele
computerizate trebuie s se stabileasc un mijloc de a asigura protecia datelor.
5.49. Datele pot fi nregistrate printr-un alt mijloc, pe lng cel computerizat.
6. DOCUMENTAIE I NREGISTRRI
6.1 Sistemul de documentaie i specificaii
6.10. Toate documentele referitoare la fabricaia produselor intermediare sau a IFA
trebuie s fie pregtite, verificate, aprobate i distribuite conform unor proceduri
scrise. Aceste documente pot fi pe suport de hrtie sau sub form electronic.
20
6.11. Emiterea, verificarea, nlocuirea i retragerea tuturor documentelor trebuie
controlate prin pstrarea istoricului revizuirilor.
6.12. Trebuie s fie stabilit o procedur pentru pstrarea tuturor documentelor(ex.
rapoarte privind istoricul dezvoltrii, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer
tehnic, rapoarte de validare a procesului, nregistrri ale instruirilor, nregistrri ale
produciei, nregistrri ale controlului i nregistrri ale distribuiei).
Trebuie specificat perioada de pstrare a acestor documente.
6.13. Toate nregistrrile de producie, control i distribuie trebuie s fie pstrate cel
puin un an dup data de expirare a seriei. Pentru IFA cu date de retestare,
nregistrrile trebuie pstrate cel puin 3 ani dup ce seria a fost distribuit n
ntregime.
6.14. Cnd se fac introduceri de date n nregistrri, acestea trebuie s se fac fr a
putea fi terse, n spaiile rezervate acestor introduceri de date, imediat dup
efectuarea activitilor i trebuie identificat persoana care face nregistrarea.
Corectrile introducerilor de date trebuie datate, semnate i s permit citirea
nregistrrii originale.
6.15. n timpul perioadei de pstrare, originalele sau copiile nregistrrilor trebuie s
se gseasc la locul unde au loc activitile descrise n aceste nregistrri. Sunt
acceptate nregistrrile care pot fi obinute prompt din alt loc, prin mijloace
electronice sau de alt fel.
6.16. Specificaiile, instruciunile, procedurile i nregistrrile pot fi pstrate fie ca
originale sau copii fidele, cum sunt fotocopiile, microfilmul, microfia, fie alte
reproduceri fidele ale nregistrrilor originale. Cnd se folosesc tehnici de micorare,
precum microfilmarea sau nregistrri electronice, trebuie s fie disponibil un
echipament de refacere corespunztor i un mijloc de a produce o copie pe hrtie.
6.17. Trebuie stabilite i documentate specificaii pentru materii prime, produse
intermediare (cnd e necesar), IFA, materiale de etichetare i ambalare. n plus, pot fi
necesare specificaii pentru alte materiale, precum adjuvanii din proces, garnituri sau
alte materiale folosite n timpul fabricaiei produselor intermediare sau a IFA, care pot
influena n mod critic calitatea. Trebuie stabilite i documentate criteriile de
acceptabilitate pentru controalele n proces.
6.18. Dac se folosesc semnturi electronice pe documente, acestea trebuie
autentificate i protejate.
21
6.2. nregistrarea currii i folosirii echipamentului
6.20. nregistrrile utilizrii, currii, igienizrii i/sau sterilizrii i ntreinerii
principalelor echipamente trebuie s conin data, ora (dac e cazul), denumirea
produsului i numrul fiecrei serii procesate n echipament i persoana care a
efectuat curarea i ntreinerea.
6.21. Dac echipamentul este dedicat fabricaiei unui singur produs intermediar sau
IFA, nu sunt necesare nregistrri individuale pentru echipament dac seriile de
produs intermediar sau IFA urmeaz n ordine identificabil. n cazurile n care este
folosit echipamentul dedicat, nregistrrile privind curarea, ntreinerea i folosirea
pot face parte din nregistrarea seriei de fabricaie sau pot fi pstrate separat.
6.3. nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de
ambalare i etichetrii IFA.
6.30. Trebuie s se pstreze nregistrri care s includ:
Numele fabricantului, identitatea i cantitatea fiecrui transport al fiecrei
serii de materii prime, produse intermediare sau materiale de ambalare i
etichetare pentru IFA; numele furnizorului; numrul/numerele de control
al/ale furnizorului, dac se cunosc, sau alte numere de identificare; numrul
alocat la recepie i data recepiei;
Rezultatele oricrui test sau examinri efectuate i concluziile acestora;
nregistrri referitoare la identificarea folosirii materialelor;
Documentaia examinrii i verificrii materialelor de ambalare i etichetare
a IFA, pentru conformitatea cu specificaiile stabilite; i
Decizia final cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau
materialele de ambalare i etichetare a IFA respinse.
6.31. Etichetele standard (aprobate) trebuie s fie pstrate pentru a fi comparate cu
etichetele emise.
6.4. Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de producie i
de control).
6.40. Pentru asigurarea uniformitii serie de serie, trebuie s se ntocmeasc
instruciuni standard de producie pentru fiecare produs intermediar sau IFA, s fie
datate i s fie semnate de ctre o persoan i s fie verificate independent, datate i
semnate de ctre o persoan din unitatea/unitile de calitate.
6.41. Instruciunile standard de producie trebuie s includ:
22
Numele produsului intermediar sau al IFA fabricat i un cod de referin de
identificare a documentului, dac e posibil;
O list complet a materiilor prime i a produselor intermediare desemnate
prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici
speciale de calitate;
O declarare exact a cantitii sau proporiei fiecrei materii prime sau produs
intermediar care va fi folosit, incluznd unitatea de msur. Cnd cantitatea nu
este fix, trebuie s se includ calculul pentru mrimea fiecrei serii sau pentru
volumul produciei. Trebuie incluse variaiile cantitilor, dac sunt justificate;
Amplasarea produciei i echipamentului de producie principal care va fi
folosit;
Instruciuni de producie detaliate, incluznd:
- succesiunea care va fi urmat;
- limitele parametrilor din proces care vor fi folosite;
- instruciuni de prelevare i controale n proces, cu criteriile lor de
acceptabilitate, dac e cazul;
- limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale
i/sau a ntregului proces, dac e posibil;
- limite de randament preconizate pentru fazele corespunztoare din
proces sau de timp.
Unde este cazul, notaii speciale i precauii care trebuie urmate, sau referiri
la acestea; i
Instruciunile pentru depozitarea corect a produselor intermediare sau a
IFA, inclusiv pentru materialele de etichetare i ambalare i condiii speciale
de depozitare, cu limite de timp, cnd este cazul.
6.5. nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie i de
control)
6.50. nregistrrile seriei de producie trebuie s se efectueze pentru fiecare produs
intermediar i IFA i trebuie s includ informaii complete referitoare la producia i
controlul fiecrei serii. nregistrarea seriei de producie trebuie s fie verificat nainte
de eliberare, pentru a se asigura c aceasta este versiunea corect i c este o
reproducere lizibil, fidel a instruciunii standard de producie. Dac nregistrarea
seriei de producie provine dintr-o parte separat a documentului standard, acest
document trebuie s includ o referin la instruciunea standard de producie curent
folosit.
6.51. Aceste nregistrri trebuie s fie numerotate cu un numr unic de serie sau de
identificare, datate i semnate la eliberare. In producia continu, codul produsului,
mpreun cu data i ora, pot servi ca un element de identificare unic pn ce este
alocat numrul final.
23
6.52. Documentarea fiecrei etape importante n nregistrrile seriei de producie
(nregistrrile seriei de producie i de control) trebuie s includ:
Datele i, cnd este cazul, orele;
Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, usctoare, mori
etc);
Identificarea specific a fiecrei serii, inclusiv cntririle, msurtorile i
numerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale
oricror materiale reprocesate folosite n timpul fabricaiei;
nregistrrile rezultatelor reale ale parametrilor critici din proces;
Orice prelevare efectuat;
Semnturile persoanelor care efectueaz i supravegheaz direct sau verific
fiecare etap critic n operare;
Rezultatele controlului n proces i ale testrilor de laborator;
Randamentul actual la fazele sau timpii corespunztori;
Descrierea ambalajului i a etichetei pentru produsul intermediar sau IFA;
Eticheta reprezentativ a IFA sau a produsului intermediar, dac acestea
sunt destinate comercializrii;
Orice deviaie observat, evaluarea ei, orice investigaie efectuat (dac este
cazul) sau referirea la aceast investigaie, dac este pstrat separat; i
Rezultatele testrilor n vederea eliberrii.
6.53. Trebuie stabilite i urmate proceduri scrise pentru investigarea deviaiilor critice
sau a nencadrrii n specificaii a produsului intermediar sau IFA. Investigaia trebuie
extins la alte serii care ar putea fi asociate cu un eec sau o deviaie specific.
6.6. nregistrrile controlului de laborator
6.60. nregistrrile controlului de laborator trebuie s includ date complete din toate
testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specificaiile i standardele
stabilite, incluznd examinrile i analizele, dup cum urmeaz:
O descriere a probelor primite pentru testare, incluznd numele sau sursa
materialului, numrul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevrii probei i,
cnd este cazul, cantitatea i data cnd proba a fost primit la testare;
O declaraie sau o referire la fiecare metod de testare folosit;
O declaraie a masei sau mrimii probei prelevate folosite pentru fiecare
test, dup cum este descris n metod; date sau referiri la prepararea i
testarea standardelor de referin, reactivilor i soluiilor standard;
O nregistrare complet a tuturor datelor neprelucrate obinute n timpul
fiecrui test, pe lng grafice, tabele i spectre ale echipamentelor de
24
laborator, identificate corespunztor pentru a dovedi materialul specific i
seria testate;
O nregistrare a tuturor calculelor efectuate n legtur cu testul, incluznd,
de exemplu, uniti de msur, factori de conversie i factori de echivalen;
O declaraie a rezultatelor testului i comparaia cu criteriile de
acceptabilitate stabilite;
Semntura persoanei care a efectuat fiecare test i data/datele cnd au fost
efectuate testele; i
Data i semntura unei a doua persoane, dovedind c nregistrrile originale
au fost verificate din punct de vedere al acurateii, completrii integrale i
conformitii cu standardele stabilite.
6.61. Trebuie pstrate nregistrri complete pentru:
Orice modificri ale unei metode analitice stabilite;
Calibrarea periodic a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de
msur i a dispozitivelor de nregistrare;
Toate testele de stabilitate efectuate pe IFA; i
Investigaiile rezultatelor n afara specificaiilor.
6.7. Verificarea nregistrrii de producie
6.70. nainte ca seria s fie eliberat sau distribuit, trebuie stabilite i respectate
proceduri scrise pentru verificarea i aprobarea nregistrrilor de producie a seriei i
ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea i etichetarea, pentru a determina
conformitatea produsului intermediar sau IFA cu specificaiile stabilite.
6.71. nregistrrile seriei de producie i de control pentru etapele critice din proces
trebuie verificate i aprobate de unitatea/unitile de calitate nainte ca seria de IFA s
fie eliberat sau distribuit. nregistrrile produciei i ale controlului de laborator
pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de ctre personalul calificat din
producie sau de ctre alte uniti, respectnd procedurile aprobate de
unitatea/unitile de calitate.
6.72. Toate rapoartele privind deviaiile, investigaiile i rezultatele n afara
specificaiilor trebuie verificate ca parte a verificrii nregistrrii seriei nainte de
eliberarea acesteia.
6.73. Unitatea/unitile de calitate poate/pot delega unitii de producie
responsabilitatea i autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu excepia
acelora transportate n exterior, ieind de sub responsabilitatea unitii de producie.
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
25
7.1. Controale generale
7.10. Trebuie s existe proceduri generale care s descrie recepia, identificarea,
carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea, testarea i aprobarea sau respingerea
materialelor.
7.11. Productorii de produse intermediare i/sau IFA trebuie s aib un sistem de
evaluare a furnizorilor de materiale critice.
7.12. Materialele trebuie s fie achiziionate conform unei specificaii stabilite, de la
furnizor/furnizori aprobat/aprobai de unitatea/unitile de calitate.
7.13. Dac furnizorul unui material critic nu este productorul acelui material,
productorul produsului intermediar i/sau al IFA trebuie s cunoasc numele i
adresa productorului materialului critic.
7.14. Schimbarea sursei de aprovizionare cu materii prime critice trebuie s se
efectueze n acord cu Seciunea 13 ,,Controlul schimbrii.
7.2. Recepia i carantina
7.20. n momentul recepionrii i naintea acceptrii, fiecare recipient sau grup de
recipiente cu materiale trebuie s fie examinate vizual n ceea ce privete
corectitudinea etichetrii (incluznd corelarea dintre numele folosit de furnizor i
numele intern, dac acestea sunt diferite), integritatea recipientului, ruperea sigiliilor,
dac s-a umblat n recipiente sau prezenei contaminrii. Materialele trebuie pstrate
n carantin pn cnd se preleveaz probe, sunt examinate sau testate, dup caz, i
eliberate pentru folosire.
7.21. nainte ca materialele nou-venite s se amestece cu stocurile existente (de ex.
solveni sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate dac este cazul
i eliberate. Trebuie s existe proceduri pentru a preveni descrcarea n mod greit a
materialelor nou-venite peste stocul existent.
7.22. Dac livrrile vrac se fac n rezervoare nededicate, trebuie s existe sigurana c
nu se produce contaminarea ncruciat din rezervor. Asigurarea se face printr- unul
sau mai multe din urmtoarele mijloace:
Certificarea cureniei;
Testarea urmelor de impuriti;
Auditul furnizorului.
26
7.23. Trebuie s se identifice corespunztor recipientele mari de depozitare i
diversele lor dispozitive, liniile de umplere i de descrcare.
7.24. Fiecrui recipient sau grup de recipieni (serii) de materiale trebuie s-i fie
alocat un cod, serie sau numr de recepie distinctive, prin care s fie identificat.
Acest numr trebuie folosit la nregistrarea amplasrii fiecrei serii. Trebuie pus la
punct un sistem pentru identificarea statutului fiecrei serii.
7.3. Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate
7.30. Trebuie s se efectueze cel puin un test pentru a verifica identitatea fiecrei
serii de material, cu excepia materialelor descrise la 7.32. n loc de a efectua alte
teste, se poate folosi certificatul de analiz al furnizorului, cu condiia ca productorul
s dein un sistem de evaluare a furnizorilor.
7.31. Aprobarea furnizorului trebuie s includ o evaluare care s furnizeze o dovad
corespunztoare (ex. istoricul calitii) c productorul poate asigura n mod
consecvent material conform specificaiilor. Trebuie s se efectueze analize complete
pe cel puin 3 serii naintea renunrii la efectuarea anumitor parametri de calitate ai
produsului. Oricum, condiia minim este ca, cel puin o analiz complet s se
efectueze la intervale corespunztoare i s fie comparat cu certificatele de analiz.
Sigurana certificatelor de analiz trebuie verificat la intervale regulate.
7.32. Adjuvanii folosii n proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte
materiale speciale sau materiale transferate la o alt unitate din cadrul companiei, nu
trebuie s fie testate, dac se obine certificatul de analiz al productorului, care s
demonstreze c aceste materii prime sunt conforme cu specificaiile stabilite.
Examinarea vizual a recipientelor, a etichetelor i nregistrarea numerelor de serie
sunt utile n stabilirea identitii acestor materiale. Lipsa testrii interne a acestor
materiale trebuie s fie justificat i documentat.
7.33. Probele prelevate trebuie s fie reprezentative pentru seria de material din care
au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie s specifice numrul de recipiente din
care s se preleveze, din ce parte a recipientului s se preleveze i cantitatea de
material care trebuie prelevat din fiecare recipient. Stabilirea numrului de recipiente
din care se preleveaz i a cantitii de prelevat trebuie s se fac pe baza unui plan de
prelevare care are n vedere dac materialul este critic, variabilitatea materialului,
credibilitatea furnizorului i cantitatea necesar pentru analize.
7.34. Operaia de prelevare trebuie s se efectueze n spaii definite i conform
procedurilor menite s previn contaminarea materialului prelevat i contaminarea
altor materiale.
27
7.35. Recipientele din care se preleveaz trebuie s se deschid cu atenie i ulterior s
se nchid. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul c de acolo s-a prelevat.
7.4. Depozitarea
7.40. Materialele trebuie s fie manipulate i depozitate astfel nct s se previn
degradarea, contaminarea i contaminarea ncruciat.
7.41. Materialele ambalate n saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea i,
cnd este posibil, trebuie deprtate corespunztor pentru a permite curarea i
inspectarea.
7.42. Materialele trebuie depozitate n condiii i pentru o perioad care s nu le
afecteze negativ calitatea i trebuie n mod normal controlate astfel nct cel mai vechi
stoc s fie folosit primul.
7.43. Unele materiale, pstrate n recipiente corespunztoare, pot fi depozitate n aer
liber, cu condiia ca etichetele de identificare s rmn lizibile, iar recipientele s fie
curate adecvat nainte de deschidere i de folosire.
7.44. Materialele respinse trebuie s fie identificate i controlate ntr-un sistem de
carantin menit s previn folosirea lor neautorizat n fabricaie.
7.5. Re-evaluarea
7.50. Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dac sunt corespunztoare
pentru folosire (ex. dup depozitare ndelungat sau dup expunere la cldur sau
umiditate).
8. PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES
8.1 Operaii de producie
8.10. Materiile prime pentru fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie
cntrite sau msurate n condiii corespunztoare, care s nu le afecteze capacitatea
de a fi folosite. Instrumentele de cntrire i msurare trebuie s aib precizie
adecvat pentru scopul propus.
8.11. Dac un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior n operaii de
producie, noul recipient n care se pstreaz materialul trebuie s fie adecvat i
trebuie s fie identificat cu urmtoarele informaii:
28
numele materialului i/sau codul articolului;
numrul primit la recepie sau la control;
greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; i
data de re-evaluare sau de retestare, dac e cazul.
8.12. Operaiile critice de cntrire, msurare sau subdivizare trebuie s fie asistate
sau s fac subiectul unui control echivalent. naintea folosirii, personalul din
producie trebuie s verifice dac materialele sunt cele specificate n nregistrarea
seriei de fabricaie pentru produsul intermediar sau IFA respectiv.
8.13. Alte activiti critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.
8.14. Randamentele obinute trebuie comparate cu cele scontate n etapele desemnate
ale procesului de producie. Randamentele scontate, cu limitele corespunztoare,
trebuie s fie stabilite pe baza rezultatelor de laborator, a celor obinute la scar pilot
sau a rezultatelor de fabricaie. Deviaiile randamentelor, asociate cu etape critice din
proces, trebuie s fie investigate pentru a determina impactul sau posibilul impact al
acestora asupra calitii seriilor respective.
8.15. Orice deviaie trebuie documentat i justificat. Orice deviaie critic trebuie s
fie investigat.
8.16. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie s fie indicat fie individual
pe echipamente, fie prin documentaie adecvat, prin sisteme de control computerizate
sau prin mijloace alternative.
8.17. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie s fie controlate
adecvat pentru a preveni folosirea neautorizat.
8.2. Limite de timp
8.20. Dac n instruciunea standard de producie (de vzut 6.41) sunt specificate
limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura calitatea
produselor intermediare i a IFA. Deviaiile trebuie s fie documentate i evaluate.
Limitele de timp nu sunt necesare cnd se proceseaz pn la o valoare int (ex.
ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificaiei predeterminate),
deoarece realizarea reaciilor sau a etapelor din proces este determinat de prelevarea
i testarea n proces.
8.21. Produsele intermediare reinute pentru procesare ulterioar trebuie depozitate n
condiii adecvate pentru a se asigura c sunt corespunztoare pentru folosire.
29
8.3. Prelevare i controale n proces
8.30. Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluia i controlul
desfurrii etapelor din proces care produc variabilitate n caracteristicile calitii
produselor intermediare i a IFA. Controalele n procese i criteriile lor de
acceptabilitate trebuie s fie definite pe baza informaiilor obinute n etapa de
dezvoltare sau din datele istorice.
8.31. Criteriile de acceptabilitate, tipul i extinderea testrii pot depinde de natura
produsului intermediar sau a IFA fabricate, de reacia sau etapa din procesul n
desfurare i de gradul n care procesul determin variabilitate n calitatea
produsului. n timpul etapelor iniiale ale procesului se pot efectua controale n proces
mai puin stricte, dar n etapele de procesare avansate (de ex. etapele de izolare i
purificare) se impun controale mai stricte.
8.32. Controalele critice n proces (i monitorizarea procesului critic), incluznd
punctele i metodele de control, trebuie stabilite n scris i aprobate de
unitatea/unitile de calitate.
8.33. Controalele n proces pot fi efectuate de ctre personal calificat din
departamentul de producie i procesul poate fi ajustat fr aprobarea prealabil a
unitii/ unitiilor de calitate, dac ajustrile sunt fcute n limite prestabilite aprobate
de unitatea/unitile de calitate. Toate testele i rezultatele trebuie s fie pe deplin
documentate, ca parte a nregistrrii seriei.
8.34. Metodele de prelevare n proces, a produselor intermediare i a IFA trebuie s
fie detaliate n proceduri scrise. Planurile i procedurile de prelevare trebuie s se
bazeze pe practici de prelevare tiinifice.
8.35. Prelevarea n proces trebuie s se desfoare conform procedurilor ntocmite
nct s previn contaminarea materialului prelevat i a altor produse intermediare sau
IFA. Trebuie stabilite proceduri pentru a se asigura integritatea probelor dup
prelevare.
8.36. Investigaiile, n cazul rezultatelor n afara specificaiilor, nu sunt n mod normal
necesare pentru testele n proces care se efectueaz pentru monitorizarea i/sau
ajustarea procesului.
30
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA
8.40. n nelesul prezentului ghid, amestecarea este definit ca procesul de combinare
a materialelor conform aceleiai specificaii pentru a produce un produs intermediar
sau IFA omogene. Amestecarea n timpul procesului a fraciunilor din serii
individuale (ex. colectarea ctorva ncrcturi de centrifug dintr-o singur serie de
cristalizare) sau combinarea fraciunilor din cteva serii pentru o procesare ulterioar,
sunt considerate a fi parte a procesului de producie i nu este considerat amestecare.
8.41. Seriile cu rezultate n afara specificaiilor nu trebuie amestecate cu alte serii n
scopul respectrii specificaiilor. Fiecare serie introdus n amestec trebuie s fie
fabricat utiliznd un proces stabilit, trebuie s fie testat individual i s
ndeplineasc specificaiile nainte de amestecare.
8.42. Operaiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la:
Amestecarea seriilor mici pentru creterea mrimii seriei;
Amestecarea cozilor (cum ar fi cantiti relativ mici dintr-un material izolat)
din serii ale aceluiai produs intermediar sau IFA pentru a forma o singur
serie.
8.43. Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat, iar seria
amestecat trebuie testat pentru verificarea conformitii cu specificaiile stabilite,
cnd este cazul.
8.44. nregistrarea seriei corespunztoare cu procesul de amestecare trebuie s permit
trasabilitatea pn la seriile individuale care formeaz amestecul.
8.45. Cnd proprietile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se
intenioneaz a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), operaiile de
amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate.
Validarea trebuie s includ testarea proprietilor critice (ex. distribuia mrimii
particulelor, densitatea nainte i dup tasare), care pot fi afectate de procesul de
amestecare.
8.46. Dac amestecarea poate influena negativ stabilitatea, trebuie s se efectueze
testarea stabilitii seriilor amestecate final.
8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data
de fabricaie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec.
8.5. Controlul contaminrii
31
8.50. Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai produs
intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul care
ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rmas n
centrifug dup descrcare i descrcarea incomplet de fluide sau cristale din vasele
folosite n proces la transferul materialului n etapa urmtoare de proces. Aceste
reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu ageni de degradare sau
microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al impuritilor IFA.
8.51. Operaiile de producie trebuie efectuate astfel nct s se previn contaminarea
produselor intermediare sau a IFA de ctre alte materiale.
8.52. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de precauie pentru
evitarea contaminrii.
9. AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA I
A PRODUSELOR INTERMEDIARE
9.1. Generaliti
9.10. Trebuie s existe proceduri scrise care s detalieze recepia, identificarea,
carantina, prelevarea, examinarea i/sau testarea, eliberarea, i manipularea
materialelor de ambalare i etichetare.
9.11. Materialele de ambalare i etichetare trebuie s fie conforme cu specificaiile
stabilite. Cele care nu corespund acestor specificaii trebuie respinse pentru a preveni
folosirea lor n operaii pentru care sunt necorespunztoare.
9.12. Trebuie s se pstreze nregistrri ale fiecrui transport de etichete i materiale
de ambalare, care s dovedeasc recepia, examinarea sau testarea i dac sunt
acceptate sau respinse.
9.2. Materiale de ambalare
9.20. Recipientele trebuie s asigure o protecie adecvat mpotriva deteriorrii sau
contaminrii produselor intermediare sau IFA care se pot produce n timpul
transportului i depozitrii recomandate.
9.21. Recipientele trebuie s fie curate i, n cazul n care natura produsului
intermediar sau a IFA indic acest lucru, igienizate n vederea asigurrii c sunt
adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie s reacioneze, s adsoarb sau
s absoarb astfel nct s altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA peste
limitele specificate.
32
9.22. Dac recipientele sunt refolosite, acestea trebuie curate conform procedurilor
documentate i toate etichetele anterioare trebuie s fie ndeprtate sau terse.
9.3. Emiterea i controlul etichetelor
9.30. Accesul n spaiile de pstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul
autorizat.
9.31. Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantitilor de etichete
emise, folosite i returnate i pentru evaluarea discrepanelor gsite ntre numrul
recipientelor etichetate i numrul etichetelor emise. Asemenea discrepane trebuie
investigate, iar investigaia trebuie aprobat de unitatea/unitile de calitate.
9.32. Toate etichetele n plus, avnd incripionate numerele de serie sau alte elemente
specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie s fie pstrate i
depozitate astfel nct s se previn amestecrile i s se permit identificarea
corespunztoare.
9.33. Etichetele nvechite sau perimate trebuie s fie distruse.
9.34. Dispozitivele de inscripionare folosite la tiprirea etichetelor pentru operaiile
de ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura c toate inscripionrile sunt
conforme cu inscripionarea specificat n nregistrarea seriei de producie.
9.35. Etichetele tiprite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea
corect i conformitatea cu specificaiile din nregistrarea standard a produciei
Rezultatele acestei examinrii trebuie s fie documentate.
9.36. O etichet tiprit, reprezentativ pentru cele folosite trebuie s fie inclus n
dosarul seriei de producie.
9.4. Operaii de ambalare i etichetare
9.40. Trebuie s existe proceduri documentate ntocmite astfel nct s asigure c sunt
folosite materiale de ambalare i etichete corecte.
9.41. Operaiile de etichetare trebuie s fie realizate astfel nct s se previn
amestecrile. Trebuie s existe o separare fizic sau spaial ntre operaiile care
implic diferite produse intermediare sau IFA.
33
9.42. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu IFA trebuie
s indice numele sau codul de identificare, numrul seriei produsului i condiiile de
depozitare, atunci cnd asemenea informaii sunt critice pentru asigurarea calitii
produsului intermediar sau a IFA.
9.43. Dac se intenioneaz ca produsul intermediar sau IFA s fie transferat n
exterior, ieind de sub responsabilitatea sistemului de management al fabricantului, pe
etichet trebuie menionate numele i adresa fabricantului, cantitatea coninutului i
condiiile speciale de transport i orice alte cerine legale. Pentru produsele
intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta trebuie indicat pe etichet i n
certificatul de analiz. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de retestare,
aceasta trebuie indicat pe etichet i/sau n certificatul de analiz.
9.44. Facilitile pentru ambalare i etichetare trebuie s fie inspectate imediat nainte
de folosire pentru a se asigura c toate materialele care nu sunt necesare pentru
urmtoarele operaii de ambalare au fost ndeprtate. Aceast examinare trebuie s fie
documentat n nregistrrile seriei de fabricaie, n registrul facilitii sau n alt sistem
de documentare.
9.45. Produsele intermediare sau IFA ambalate i etichetate trebuie s fie examinate
pentru a se asigura c recipientele i ambalajele seriei au eticheta corect. Aceast
examinare trebuie s fac parte din operaia de ambalare. Rezultatele acestor
examinri trebuie s fie nregistrate n dosarul seriei de producie i de control.
9.46. Recipientele cu produse intermediare sau cu IFA care sunt transportate n
exterior, ieind de sub responsabilitatea fabricantului, trebuie sigilate ntr-un mod n
care, dac sigiliul este rupt sau lipsete, recepionerul s se sesizeze asupra
posibilitii alterrii coninutului.
10. DEPOZITARE I DISTRIBUIE
10.1. Proceduri de depozitare
10.10. Trebuie s fie disponibile faciliti pentru depozitarea tuturor materialelor n
condiii corespunztoare (de ex. temperatur i umiditate controlate cnd este
necesar). Trebuie s se pstreze nregistrri ale acestor condiii, dac ele sunt critice
pentru pstrarea caracteristicilor materialului.
10.11. Dac nu exist un sistem alternativ pentru prevenirea utilizrii neintenionate i
neautorizate a materialelor aflate n carantin, respinse, returnate sau retrase, trebuie
s fie stabilite zone separate de depozitare pentru depozitarea temporar a acestora
pn cnd va fi luat decizia privind viitorul lor.
34
10.2. Proceduri de distribuie
10.20. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuie ctre teri
numai dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unitile de calitate. IFA i produsele
intermediare pot fi transferate n carantin ntr-o alt unitate sub controlul acestei
companii, cnd exist autorizarea unitii/unitiilor de calitate i dac se efectueaz
controale i se ntocmete documentaie adecvat.
10.21. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s nu fie afectat
n sens negativ calitatea acestora.
10.22. Pe etichet trebuie menionate condiiile speciale de transport sau de depozitare
pentru un IFA sau un produs intermediar.
10.23.Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru
transportul IFA sau al produselor intermediare cunoate i respect condiiile
corespunztoare de transport i depozitare.
10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuia fiecrei serii de produs
intermediar i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct s se permit
retragerea ei.
11. CONTROALE DE LABORATOR
11.1. Controale generale
11.10. Unitatea/unitile de calitate independent/independente trebuie s aib la
dispoziie sa faciliti de laborator adecvate.
11.11. Trebuie s existe proceduri documentate care s descrie prelevarea, testarea,
aprobarea sau respingerea materialelor, nregistrarea i pstrarea datelor de laborator.
nregistrrile de laborator trebuie s fie pstrate n conformitate cu Seciunea 6.6.
11.12. Toate specificaiile, planurile de prelevare i procedurile de testare trebuie s
fie argumentate din punct de vedere tiinific i adecvate, pentru a asigura c materiile
prime, produsele intermediare, IFA, etichetele i materialele de ambalare sunt
conforme cu standardele de calitate i/sau puritate stabilite. Specificaiile i
procedurile de testare trebuie s fie corespunztoare celor cuprinse n dosarul de
autorizare de punere pe pia. Pot exista i specificaii n plus fa de cele din dosarul
de autorizare de punere pe pia. Specificaiile, planurile de prelevare i procedurile
35
de testare, inclusiv schimbrile lor, trebuie ntocmite de unitatea organizatoric
adecvat i verificate i aprobate de unitatea/unitile de calitate.
11.13. Trebuie stabilite specificaii adecvate pentru IFA, n conformitate cu
standardele acceptate i n acord cu procesul de fabricaie. Specificaiile trebuie s
includ un control al impuritilor (de ex. impuriti organice, impuriti anorganice i
solveni reziduali). Dac IFA are o specificaie pentru puritate microbiologic, trebuie
stabilite i respectate limite de aciune corespunztoare pentru numrul total de
microorganisme i pentru organismele nepermise. Dac IFA are o specificaie pentru
endotoxine, trebuie stabilite i respectate limite de aciune adecvate.
11.14.Controalele de laborator trebuie urmrite i documentate n momentul
efecturii. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie s fie documentat
i justificat.
11.15. Orice rezultat obinut n afara specificaiei trebuie investigat i documentat n
conformitate cu o procedur. Aceast procedur trebuie s includ analiza datelor,
evaluarea existenei sau nu a unei probleme importante, stabilirea sarcinilor pentru
aciunile corective i concluzii. Orice reprelevare i/sau retestare dup obinerea
rezultatelor n afara specificaiei trebuie s se efectueze conform unei proceduri
documentate.
11.16. Reactivii i soluiile standard trebuie preparate i etichetate urmnd proceduri
scrise. Data de valabilitate trebuie aplicat, dup caz, reactivilor analitici sau soluiilor
standard.
11.17. Trebuie s se obin standarde de referin primare corespunztoare pentru
fabricaia IFA. Sursa fiecrui standard de referin primar trebuie s fie documentat.
Trebuie s se pstreze nregistrri ale utilizrii i depozitrii fiecrui standard de
referin primar, conform cu recomandrile furnizorului. Standardele de referin
primare obinute dintr-o surs oficial recunoscut sunt n mod normal folosite fr a fi
testate dac sunt depozitate n condiii conforme cu recomandrile furnizorului.
11.18. Cnd un standard de referin primar nu este disponibil dintr-o surs
recunoscut oficial, trebuie stabilit un ,,standard primar intern. Trebuie s se
efectueze teste corespunztoare pentru a stabili pe deplin identitatea i puritatea
standardului de referin primar. Trebuie pstrat documentaia adecvat a acestor
teste.
11.19. Standardele de referin secundare trebuie s fie preparate, identificate, testate,
aprobate i depozitate corespunztor. naintea primei utilizri trebuie s se determine
conformitatea fiecrei serii de standard de referin secundar, prin comparaie cu un
36
standard de referin primar. Fiecare serie de standard de referin secundar trebuie s
fie recalificat periodic conform unui protocol scris.
11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA
11.20. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA trebuie s se efectueze teste
de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaiile.
11.21. n mod normal, pentru fiecare IFA, trebuie stabilit un profil al impuritilor,
care s descrie impuritile identificate i neidentificate, prezente ntr-o serie
caracteristic, produs printr-un proces de producie specific, controlat. Profilul
impuritilor trebuie s includ identificarea sau unii parametri analitici calitativi (de
ex. timpul de retenie), limita fiecrei impuriti observate i clasificarea fiecrei
impuriti identificate (de ex. anorganic, organic, solvent). n mod normal, profilul
impuritilor depinde de procesul de producie i de originea IFA. De obicei, profilele
impuritilor nu sunt necesare pentru IFA avnd origine vegetal sau esuturi de
animale. Consideraii despre biotehnologie sunt cuprinse n Ghidul ICH Q6B.
11.22. Profilul impuritilor trebuie comparat la intervale corespunztoare cu cel din
dosarul de autorizare de punere pe pia depus la autoritatea competent sau cu datele
din istoricul seriilor anterioare pentru a observa schimbri ale IFA, provenind din
modificri ale materiilor prime, ale parametrilor de operare ai echipamentelor sau ale
procesului de producie.
11.23.Cnd este specificat calitatea microbian, trebuie s se efectueze teste
microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar i IFA.
11.3. Validarea procedurilor analitice de vzut Seciunea 12.
11.4. Certificate de analiz
11.40. La cerere, trebuie s fie emise, pentru fiecare serie de produs intermediar sau
IFA, certificate de analiz originale.
11.41. Certificatul de analiz trebuie s conin informaii despre numele produsului
intermediar sau a IFA, inclusiv unde este cazul calitatea, numrul seriei i data
eliberrii. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta trebuie
menionat pe etichet i n certificatul de analiz. Pentru produsele intermediare sau
IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie menionat pe etichet i/sau n certificatul de
analiz.
37
11.42. Certificatul de analiz trebuie s conin fiecare test efectuat conform
cerinelor compendiale sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptabilitate i
rezultatele numerice obinute (dac rezultatele testului sunt numerice).
11.43. Certificatele trebuie datate i semnate de ctre personal autorizat din unitatea
de calitate i trebuie s menioneze numele, adresa i telefonul fabricantului original.
Cnd analiza a fost efectuat de un reambalator sau de un reprocesator, certificatul de
analiz trebuie s menioneze numele, adresa i numrul de telefon al
reambalatorului/reprocesatorului i o referire la numele productorului original.
11.44. Dac sunt emise certificate de analiz noi de sau n numele reambalatorilor/
reprocesatorilor, agenilor sau intermediarilor, aceste certificate trebuie s conin
numele, adresa i numrul de telefon al laboratorului care a efectuat analiza. De
asemenea, trebuie s se fac referire la numele i adresa fabricantului original i la
certificatul original al seriei, a crui copie trebuie ataat.
11.5. Monitorizarea stabilitii IFA
11.50. Trebuie elaborat un program documentat de testare continu, pentru a
monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite pentru
confirmarea condiiilor corespunztoare de depozitare i a datelor de retestare sau
expirare.
11.51. Procedurile de testare folosite n testele de stabilitate trebuie validate i trebuie
s indice stabilitatea.
11.52. Probele pentru stabilitate trebuie pstrate n recipiente care simuleaz
recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat n saci introdui n
butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate n saci din acelai material i n butoaie
la scar mai mic dintr-un material cu compoziie similar sau identic cu cei
comercializai.
11.53. n mod normal, primele trei serii de fabricaie comerciale trebuie incluse n
programul de monitorizare a stabilitii pentru a confirma data de retestare sau de
expirare. Totui, acolo unde datele din studiile anterioare arat c IFA rmne stabil
cel puin doi ani, pot fi folosite mai puin de trei serii.
11.54. n consecin, cel puin o serie pe an din IFA fabricat, (cu excepia cazului cnd
nu se produce nici o serie pe an), trebuie adugat programului de monitorizare a
stabilitii i testat cel puin anual, pentru a confirma stabilitatea.
38
11.55. Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt, testarea trebuie s se efectueze
mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice i pentru alte IFA cu
valabilitate de un an sau mai puin, probele de stabilitate trebuie testate lunar n
primele trei luni i la intervale de trei luni dup aceea. Cnd exist date care confirm
c stabilitatea IFA nu este compromis, poate fi luat n considerare eliminarea
intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nou luni).
11.56 Unde este cazul, condiiile de depozitare pentru stabilitate trebuie s fie
consecvente cu ghidurile ICH privind stabilitatea.
11.6. Data de expirare i retestare
11.60. Cnd se intenioneaz transferarea unui produs intermediar n afara controlului
sistemului de management al calitii fabricantului i, cnd este stabilit o dat de
expirare sau de retestare, trebuie s fie disponibile informaii care s susin
stabilitatea (de ex. date publicate, rezultatele testelor).
11.61. Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea
datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obinuit este de a se folosi o dat
de retestare, nu o dat de expirare.
11.62. Datele preliminare de expirare sau retestare a IFA pot s se bazeze pe serii la
scar pilot dac (1) seriile pilot au fost fabricate folosind o metod de fabricaie i o
procedur care simuleaz procesul final care va fi folosit la scar de fabricaie
industrial; i (2) calitatea IFA este reprezentativ pentru materialul care va fi realizat
la scar industrial.
11.63. Pentru efectuarea unei retestri trebuie s se pstreze o prob reprezentativ.
11.7. Contraprobe
11.70. Ambalarea i pstrarea contraprobelor se fac n scopul unei posibile viitoare
evaluri a calitii seriilor de IFA i nu n scopul unei viitoare testri a stabilitii.
11.71. Contraprobele din fiecare serie de IFA, identificate corespunztor, trebuie
pstrate timp de un an dup data de expirare a seriei stabilit de fabricant, sau timp de
trei ani dup distribuia seriei, oricare dintre ele este mai lung. n cazul IFA cu date
de retestare, contraprobe similare trebuie pstrate timp de trei ani dup ce seria este
distribuit complet de ctre fabricant.
11.72. Contraproba trebuie s fie pstrat n acelai sistem de ambalare n care se
pstreaz IFA sau ntr-unul care este echivalent sau care protejeaz mai bine dect
39
sistemul de ambalare comercializat. Trebuie pstrate cantiti suficiente pentru
efectuarea a cel puin dou analize compendiale complete sau, cnd nu exist
monografie n farmacopee, dou analize complete conform specificaiei.
12. VALIDARE
12.1. Politica de validare
12.10. ntreaga politic a companiei, inteniile i abordarea validrii, inclusiv
validarea proceselor de producie, procedurilor de curare, metodelor analitice,
procedurilor de testare n proces, sistemelor computerizate i persoanele responsabile
pentru ntocmirea, verificarea, aprobarea i documentarea fiecrei faze a validrii
trebuie s fie documentate.
12.11. Parametrii/ proprietile critice trebuie, n mod normal, identificate n timpul
etapei de dezvoltare sau din datele istorice, iar limitele necesare pentru o operare
reproductibil trebuie definite. Aceasta trebuie s includ:
Definirea IFA, n termenii proprietilor critice ale produsului;
Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietile calitative
critice ale IFA;
Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care se
ateapt a fi folosit n timpul fabricaiei de rutin i controlului procesului.
12.12. Validarea trebuie s fie extins la acele operaii considerate critice pentru
calitatea i puritatea IFA.
12.2 Documentaia de validare
12.20. Trebuie s se stabileasc un protocol scris de validare care s specifice cum va
fi condus validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat
de ctre unitatea/unitile de calitate i alte uniti desemnate.
12.21. Protocolul de validare trebuie s specifice etapele critice din proces i criteriile
de acceptabilitate, ca i tipul de validare care va fi efectuat (de ex. retrospectiv,
prospectiv, concurent) i numrul proceselor desfurate.
12.22.Trebuie s se ntocmeasc un raport de validare cu trimitere la protocolul de
validare, care s rezume rezultatele obinute, s comenteze orice deviaie observat i
s trag concluziile adecvate, inclusiv s recomande schimbri pentru corectarea
deficienelor.
40
12.23 Orice variaie de la protocolul de validare trebuie s fie documentat cu
justificarea corespunztoare.
12.3. Calificarea
12.3. naintea nceperii activitilor de validare a procesului, trebuie realizat
calificarea corespunztoare a echipamentelor critice i a sistemelor auxiliare. De
obicei, calificarea se realizeaz efectund urmtoarele activiti, individual sau
combinate:
Calificarea proiectului (CPr): verificarea pe baz de documente c proiectul
propus pentru faciliti, echipamente sau sisteme este corespunztor
scopului propus.
Calificarea instalrii (CI): verificarea pe baz de documente c
echipamentele sau sistemele aa cum au fost instalate sau modificate sunt
conforme cu proiectul aprobat, cu recomandrile productorului i/sau ale
folositorului.
Calificarea operaional (CO): verificarea pe baz de documente c
echipamentele sau sistemele, aa cum au fost instalate sau modificate,
funcioneaz n limitele anticipate.
Calificarea performanelor (CP): verificarea pe baz de documente c
echipamentele i sistemele auxiliare, conectate mpreun, pot funciona
efectiv i reproductibil, conform metodei de procesare i a specificaiilor
aprobate.
12.4. Concepte privind validarea de proces
12.40. Validarea de proces (VP) reprezint dovada documentat c procesul care
opereaz n parametrii stabilii, poate s funcioneze efectiv i reproductibil, pentru a
produce un produs intermediar sau un IFA care s ndeplineasc specificaiile stabilite
i atributele calitii.
12.41. Exist trei concepte privind validarea. Se prefer validarea prospectiv, dar
sunt i excepii cnd pot fi folosite celelalte concepte; acestea i aplicabilitatea lor
sunt descrise mai jos.
12.42. n mod normal, validarea prospectiv trebuie s se efectueze pentru toate
procesele IFA, aa cum se precizeaz la punctul 12.12. Validarea prospectiv realizat
pentru un proces de obinere a unui IFA trebuie s fie ncheiat nainte de
comercializarea medicamentului, fabricat cu acel IFA.
12.43. Validarea concurent poate fi realizat cnd date din procese de producie
repetate nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un numr limitat de serii de
41
IFA, seriile de IFA nu se produc frecvent sau seriile de IFA se produc dup un proces
validat care a fost modificat. nainte de ncheierea validrii concurente, seriile pot fi
eliberate i folosite n medicamentul distribuit comercial, pe baza atentei monitorizri
i testri a seriilor de IFA.
12.44. Poate fi fcut o excepie pentru validarea retrospectiv, pentru procesele bine
stabilite, care au fost folosite fr schimbri semnificative ale calitii IFA datorate
schimbrilor de materii prime, echipamente, sisteme, faciliti sau procesului de
producie. Un asemenea concept privind validarea poate fi folosit cnd:
(1) atributele critice ale calitii i parametrii critici ai procesului au fost
identificai;
(2) au fost stabilite criterii de acceptabilitate i controale n proces adecvate;
(3) nu au existat eecuri semnificative de proces/produs atribuite altor cauze
dect greeala operatorului sau defectrii echipamentelor, fr legtur cu
conformitatea acestora; i
(4) au fost stabilite profile ale impuritilor pentru IFA existent.
12.45. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative
pentru toate seriile realizate n timpul perioadei de verificare, incluznd orice serie
care nu a ndeplinit specificaiile i, trebuie s fie n numr suficient pentru a
demonstra consecvena procesului. Contraprobele pot fi testate pentru a obine date
pentru validarea retrospectiv a procesului.
12.5. Programul de validare a procesului
12.50. Numrul proceselor derulate pentru validare trebuie s depind de
complexitatea procesului sau de importana schimbrii procesului avut n vedere.
Pentru validrile prospectiv i concurent trebuie folosite trei serii de producie
consecutive i reuite, dar pot exista situaii cnd, pentru a demonstra consecvena
procesului (ex.procese IFA complexe sau procese IFA cu durat mare), sunt
justificate derulri suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectiv, trebuie
examinate datele generale din 10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua
consecvena procesului, dar pot fi examinate mai puine serii, dac acest lucru se
justific.
12.51. Parametrii critici ai procesului trebuie s fie controlai i monitorizai n timpul
studiilor de validare a procesului. Nu este necesar s fie inclui n validarea procesului
parametrii care nu au legtur cu calitatea, cum ar fi variabilele controlate pentru a
minimiza consumul de energie sau folosirea echipamentului.
12.52. Validarea de proces trebuie s confirme c profilul impuritilor pentru fiecare
IFA se ncadreaz n limitele specificate. Profilul impuritilor trebuie s fie
42
comparabil sau mai bun, dect datele istorice i, cnd e posibil, dect profilul
determinat n timpul dezvoltrii procesului sau pentru serii folosite n studii clinice i
toxicologice iniiale.
12.6. Analiza periodic a sistemelor validate
12.60. Sistemele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a verifica dac
mai opereaz ntr-un mod valid. n mod normal, nu este nevoie de revalidare dac nu
au fost aduse schimbri semnificative sistemului sau procesului i dac o analiz a
calitii confirm c sistemul sau procesul produce, cu consecven, material care
ndeplinete specificaiile.
12.7. Validarea currii
12.70. n mod normal, procedurile de curare trebuie validate. n general, validarea
currii trebuie adresat situaiilor sau etapelor din proces n care contaminarea sau
resturile de materiale au cel mai mare risc pentru calitatea IFA. De exemplu, n
primele etape de producie poate s nu fie necesar validarea procedurilor de curare
a echipamentului n cazul n care reziduurile sunt ndeprtate prin etape ulterioare de
purificare.
12.71. Validarea procedurilor de curare trebuie s reflecte modul real de folosire a
echipamentului. Dac mai multe IFA sau produse intermediare sunt fabricate n
acelai echipament i echipamentul este curat prin acelai proces, pentru validarea
currii poate fi selectat un produs intermediar sau un IFA reprezentative. Aceast
selecie trebuie s se bazeze pe solubilitate i pe dificultatea currii iar calcularea
limitei reziduale trebuie s se bazeze pe eficacitate, toxicitate i stabilitate.
12.72. Protocolul de validare a currii trebuie s descrie echipamentul care trebuie
curat, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de curare, parametrii care
trebuie monitorizai i controlai i metodele analitice. De asemenea, protocolul
trebuie s indice tipul de probe care trebuie obinute i modul n care sunt ele
prelevate i etichetate.
12.73. Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea, cltirea sau metode
alternative (de ex. extracia direct), pentru a detecta att reziduurile insolubile ct i
pe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie s fie capabile s msoare
cantitativ nivelurile de reziduuri rmase pe suprafaa echipamentului dup curare.
Prelevarea prin tamponare poate fi nepractic cnd suprafeele care intr n contact cu
produsul nu sunt uor accesibile din cauza proiectrii echipamentului i/sau a
limitrilor procesului (de ex. suprafaa interioar a tuburilor, evile de transfer,
43
tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care manipuleaz materiale toxice, i
echipamente mici complicate, precum micronizatoarele i microfluidizatoarele).
12.74. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate, care au sensibilitatea de a
detecta reziduurile sau contaminanii. Limita de detecie pentru fiecare metod
analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit
de reziduu sau contaminant. Trebuie s se stabileasc nivelul de recuperare care poate
fi atins de metod. Limitele de reziduuri trebuie s fie practice, realizabile,
verificabile i bazate pe cel mai duntor reziduu. Limitele se pot stabili pe baza
activitii farmacologice, toxicologice sau fiziologice minim cunoscute a IFA sau a
celui mai duntor component al su.
12.75. Studiile de curare/igienizare a echipamentului trebuie s se refere la
contaminarea microbiologic i cu endotoxine a acelor procese n care este necesar s
se reduc ncrctura microbian total sau endotoxinele din IFA, sau altor procese
pentru care o asemenea contaminare reprezint o problem (de ex. IFA nesterile
folosite pentru fabricarea produselor sterile).
12.76. Procedurile de curare trebuie s fie monitorizate la intervale corespunztoare
dup validare, pentru a conferi sigurana c aceste proceduri sunt eficiente cnd sunt
folosite n producia de rutin. Curarea echipamentului poate fi monitorizat prin
testare analitic i examinare vizual, cnd este posibil. Inspecia vizual poate s
permit detectarea contaminrii grosiere concentrat n spaii mici, care altfel ar putea
s nu fie detectat prin prelevare i/sau analiz.
12.8. Validarea metodelor analitice
12.80. Metodele analitice trebuie s fie validate, cu excepia cazului cnd metoda
folosit este inclus ntr-o farmacopee relevant sau n alt standard de referin
recunoscut. Cu toate acestea trebuie s se verifice i s se documenteze dac toate
metodele de testare folosite sunt adecvate n condiiile actuale de folosire.
12.81. Metodele trebuie s fie validate astfel nct s includ caracteristicile din
recomandrile ICH cu privire la validarea metodelor analitice. Complexitatea validrii
analitice efectuate trebuie s reflecte scopul analizei i etapa din procesul de producie
a IFA.
12.82. nainte de a ncepe validarea metodelor analitice trebuie s se efectueze
calificarea adecvat a echipamentului analitic.
12.83.Trebuie s se pstreze nregistrri complete ale oricror modificri aduse
metodelor analitice validate. Asemenea nregistrri trebuie s includ motivul
44
modificrii i date corespunztoare pentru a verifica dac modificrile conduc la
rezultate la fel de exacte i demne de ncredere ca i metoda stabilit.
13. CONTROLUL SCHIMBRII
13.10. Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al schimbrii pentru a
evalua toate schimbrile care pot afecta producia i controlul produselor intermediare
sau al IFA.
13.11.Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea, documentarea,
analiza corespunztoare i aprobarea schimbrilor pentru materii prime, specificaii,
metode analitice, faciliti, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul
computerului), etape de proces, materiale de etichetare i ambalare i pentru
softwareul computerului.
13.12. Orice propunere pentru schimbri relevante n BPF trebuie schiat, verificat
i aprobat de ctre unitatea organizatoric adecvat, i trebuie verificat i aprobat
de ctre unitatea/unitile de calitate.
13.13. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse asupra calitii
produsului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util n
determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a justifica
schimbrile ntr-un proces validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau
majore) n funcie de natura i mrimea lor, i de efectele pe care aceste schimbri le
pot avea asupra procesului. Printr-un raionament tiinific trebuie s se determine ce
studii de testare i validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare
ntr-un proces validat.
13.14. La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri pentru a se
asigura c toate documentele afectate de schimbri sunt revizuite.
13.15. Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o evaluare a primelor
serii produse sau testate dup schimbare.
13.16. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s afecteze datele de
retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul intermediar
sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse ntr-un program accelerat de
stabilitate i/sau pot fi adugate programului de monitorizare a stabilitii.
13.17. Productorii cureni de forme dozate trebuie s fie anunai n legtur cu
schimbrile procedurilor de producie i control stabilite, care pot avea impact asupra
calitii IFA.
45
14. RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR
14.1. Respingerea
14.10. Produsele intermediare i IFA care nu respect specificaiile stabilite trebuie
identificate ca atare i meninute n carantin. Aceste produse intermediare sau IFA
pot fi reprocesate sau reprelucrate dup cum se descrie mai jos. Concluzia final cu
privire la materialele respinse trebuie s fie nregistrat.
14.2. Reprocesarea
14.20. n general este considerat acceptabil introducerea unui produs intermediar
sau a unui IFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau specificaiilor,
napoi n proces i reprocesarea prin repetarea unei etape de cristalizare sau prin alte
etape de manipulare chimic sau fizic corespunztoare (de ex. distilare, filtrare,
cromatografie, mcinare), care fac parte din procesul de fabricaie stabilit. Totui,
dac o asemenea reprocesare se utilizeaz pentru majoritatea seriilor, ea trebuie
inclus ca etap n procesul standard de fabricaie.
14.21. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control n proces a artat
c etapa este incomplet, este considerat a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se
consider a fi reprocesare.
14.22. Introducerea materialului nereacionat napoi ntr-un proces i repetarea unei
reacii chimice este considerat a fi reprocesare, dac nu face parte din procesul
stabilit.
O astfel de reprocesare trebuie s fie precedat de o evaluare atent a calitii
produsului intermediar sau a IFA care s dovedeasc faptul c aceasta nu este
influenat negativ de posibila formare a produilor secundari i a materialelor
reacionate n exces.
14.3. Reprelucrarea
14.30. nainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor
sau specificaiilor stabilite, trebuie s se efectueze o investigaie asupra motivului
neconformitii.
14.31. Seriile care au fost reprelucrate trebuie s fac obiectul unor evaluri, testri,
testri ale stabilitii (dac se justific) i unei documentri care s confirme
echivalena calitii produsului reprelucrat fa de cea a produsului obinut prin
procesul original. Validarea concurent este, deseori, tratarea potrivit pentru
46
operaiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului s defineasc procedura de
reprelucrare, modul n care se va efectua aceasta i rezultatele ateptate. Dac exist o
singur serie care va fi reprelucrat, se poate face un raport scris i seria se va elibera
imediat ce este gsit acceptabil.
14.32. Trebuie s se ntocmeasc proceduri pentru compararea profilului impuritilor
fiecrei serii reprelucrate cu cele ale seriilor fabricate prin procesul stabilit. Atunci
cnd metodele analitice de rutin sunt neadecvate pentru a caracteriza seria
reprelucrat, trebuie s se utilizeze metode suplimentare.
14.4. Recuperarea materialelor i solvenilor
14.40. Recuperarea (de ex. din soluia mam sau din filtrate) reactanilor, produselor
intermediare sau a IFA este considerat acceptabil, cu condiia ca s existe proceduri
aprobate pentru recuperare i ca materialele recuperate s ndeplineasc specificaiile
corespunztoare scopului declarat.
14.41. Solvenii pot fi recuperai i refolosii n aceleai procese sau n procese
diferite, dac operaiile de recuperare sunt controlate i monitorizate pentru a asigura
c solvenii ndeplinesc standardele adecvate, nainte de refolosire sau amestecare cu
alte materiale aprobate.
14.42. Solvenii i reactivii proaspei i recuperai pot fi combinai, dac testarea
adecvat a dovedit c sunt corespunztori pentru toate procesele de fabricaie n care
pot fi folosii.
14.43. Folosirea solvenilor recuperai, a soluiilor mam i a altor materiale
recuperate trebuie s fie documentat adecvat.
14.5. Returnri
14.50. Produsele intermediare sau IFA returnate trebuie s fie identificate ca atare i
puse n carantin.
14.51. Dac exist ndoieli asupra calitii produselor intermediare i IFA, determinate
de condiiile n care au fost depozitate sau transportate naintea sau dup returnarea
lor sau de starea recipientelor lor, produsele intermediare sau IFA returnate, trebuie
reprocesate, reprelucrate sau distruse, dup caz.
14.52. Trebuie s se pstreze nregistrri ale produselor intermediare sau IFA
returnate. Pentru fiecare returnare, documentaia trebuie s includ:
Numele i adresa destinatarului;
47
Produsul intermediar sau IFA, seria i cantitatea returnat;
Motivul returnrii;
Folosirea sau distrugerea produsului intermediar sau a IFA returnat.
15. RECLAMAII I RETRAGERI
15.10. Toate reclamaiile legate de calitate, primite fie verbal, fie n scris, trebuie s fie
nregistrate i investigate conform unei proceduri scrise.
15.11. nregistrrile reclamaiilor trebuie s cuprind:
Numele i adresa reclamantului;
Numele (i, unde este cazul, titlul) i numrul de telefon al persoanei care a
fcut reclamaia;
Natura reclamaiei (incluznd numele IFA i seria acesteia);
Data primirii reclamaiei;
Aciunea ntreprins iniial (inclusiv datele i identitatea persoanei care a
efectuat aciunea);
Orice aciune ulterioar;
Rspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis rspunsul); i
Decizia final referitoare la seria sau lotul de produs intermediar sau IFA.
15.12. nregistrrile reclamaiilor trebuie pstrate pentru a evalua tendinele,
frecvenele legate de produs i gravitatea reclamaiei, n vederea lurii de msuri
corective suplimentare i dac e cazul de msuri corective imediate.
15.13. Trebuie s existe o procedur scris care s defineasc circumstanele n care
trebuie luat n considerare retragerea unui produs intermediar sau a unui IFA.
15.14. Procedura de retragere trebuie s desemneze cine trebuie implicat n evaluarea
informaiei, cum trebuie iniiat o retragere, cine trebuie informat despre retragere i
cum trebuie tratat materialul retras.
15.15. n eventualitatea unei situaii serioase sau posibil amenintoare pentru via,
trebuie informate autoritile locale, naionale i/sau internaionale i trebuie s se
urmeze sfatul acestora.
16. FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)
16.10. Toi fabricanii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie s se conformeze
BPF definit n prezentul ghid. O atenie deosebit trebuie acordat prevenirii
contaminrii ncruciate i meninerii trasabilitii.
48
16.11. Fabricanii sub contract (inclusiv laboratoarele) trebuie s fie evaluai de ctre
furnizorul de contract pentru a se asigura conformitatea cu BPF a operaiilor specifice
desfurate n localurile contractate.
16.12. Trebuie s existe un contract scris i aprobat sau un acord oficial ntre
furnizorul i beneficiarul de contract, care s defineasc n detaliu responsabilitile
BPF ale fiecrei pri, inclusiv msurile privind calitatea.
16.13. Contractul trebuie s permit furnizorului de contract s auditeze facilitile
beneficiarului de contract n ceea ce privete conformitatea cu BPF.
16.14. Cnd este permis subcontractarea, beneficiarul de contract nu trebuie s
transfere unei pri tere nici o activitate din cele ncredinate lui prin contract, fr
evaluarea i aprobarea anterioar a acordului, de ctre furnizorul de contract.
16.15. nregistrrile fabricaiei i cele de laborator trebuie pstrate n locul unde se
desfoar activitatea i trebuie s fie disponibile cu uurin.
16.16. Nu trebuie s se fac schimbri n proces, echipamente, metode de testare,
specificaii sau alte cerine contractuale, fr ca furnizorul de contract s fie informat
i s aprobe schimbrile.
17. AGENI, INTERMEDIARI, COMERCIANI, DISTRIBUITORI,
REAMBALATORI I REETICHETATORI
17.1. Aplicabilitate
17.10. Aceast seciune se aplic oricrei pri, alta dect fabricantul original, care
poate s comercializeze i/sau s ia n posesie, s reambaleze, reeticheteze, s
manipuleze, s distribuie sau s depoziteze un IFA sau un produs intermediar.
17.11. Toi agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i
reetichetatorii trebuie s se conformeze cu BPF aa cum este definit n prezentul
ghid.
17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
17.20. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i
reetichetatorii trebuie s menin trasabilitatea complet a IFA i a produselor
intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie s fie pstrate i
disponibile includ:
Identitatea fabricantului original;
49
Adresa fabricantului original;
Ordine de achiziie;
Documentaia de transport;
Documente de recepie;
Numele IFA sau a produsului intermediar;
Seria produsului dat de fabricant;
nregistrrile transportului i distribuiei;
Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale productorului
original
Data de retestare sau expirare.
17.3. Managementul calitii
17.30. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau
reetichetatorii trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un sistem
eficient de management al calitii, aa cum se specific n Seciunea 2.
17.4. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare
17.40. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare trebuie
s se efectueze sub controale de BPF adecvate, dup cum se stipuleaz n prezentul
ghid, pentru evitarea amestecrilor i a pierderii identitii sau puritii IFA sau a
produsului intermediar.
17.41. Reambalarea trebuie s se efectueze n condiii de ambient corespunztoare,
pentru evitarea contaminrii sau a contaminrii ncruciate.
17.5. Stabilitatea
17.50. Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate ntr-un tip de recipient
diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie s se
efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare
stabilite.
17.6. Transferul informaiilor
17.60. Agenii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s
transfere toate informaiile referitoare la calitate sau la reglementri primite de la un
fabricant de IFA sau de produs intermediar clientului i, de la client la fabricantul de
IFA sau de produs intermediar.
50
17.61. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau
reetichetatorul care furnizeaz IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie s
transmit numele productorului original al IFA sau al produsului intermediar i
numrul/numerele seriei furnizate.
17.62. Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autoritilor, la cerere, identitatea
productorului original al IFA sau al produsului intermediar. Productorul original
poate s rspund autoritii naionale direct sau prin agenii si autorizai, n funcie
de relaia juridic dintre agenii autorizai i productorul original al IFA sau al
produsului intermediar (n acest context ,,autorizai se refer la autorizai de ctre
fabricant).
17.63. Trebuie ndeplinite ndrumrile pentru certificate de analiz incluse n
Seciunea 11.4.
17.7. Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor
17.70. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau
reetichetatorii trebuie s pstreze nregistrri ale reclamaiilor i retragerilor, aa cum
se specific n Seciunea 15, pentru toate reclamaiile i rechemrile care le sunt
supuse ateniei.
17.71. Dac situaia justific, agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii,
reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s verifice reclamaia mpreun cu fabricantul
original al IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dac trebuie s se
iniieze o aciune ulterioar, fie cu ali clieni care au primit acest IFA sau produs
intermediar, fie cu autoritatea naional, fie cu ambii. Investigaia cauzei reclamaiei
sau retragerii trebuie s fie condus i documentat de ctre o persoan potrivit.
17.72. Cnd o reclamaie se refer la fabricantul original al IFA sau al produsului
intermediar, nregistrarea pstrat de ageni, intermediari, comerciani, distribuitori,
reambalatori sau reetichetatori trebuie s conin orice rspuns primit de la fabricantul
original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date i informaii furnizate).
17.8. Rezolvarea returnrilor
17.80. Returnrile trebuie s fie rezolvate aa cum se specific n Seciunea 14.52.
Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii
trebuie s pstreze documentaia privind IFA i produsele intermediare returnate.
18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE
CELULE /FERMENTAIE
51
18.1. Generaliti
18.10. Seciunea 18 este menit s prevad controale specifice pentru IFA sau
produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaie, utiliznd
organisme naturale sau recombinante i care nu au fost acoperite adecvat n seciunile
anterioare. Nu se intenioneaz s fie o seciune de sine-stttoare. n general, se
aplic i principiile de BPF din celelalte seciuni ale prezentului ghid. Trebuie
menionat c principiile fermentaiei pentru procesele ,,clasice de producere a
moleculelor mici i pentru procesele care utilizeaz organisme recombinante i ne-
recombinante la producerea de proteine i/sau polipeptide sunt aceleai, dei gradul de
control va fi diferit. Cnd este posibil, prezenta seciune va preciza aceste diferene. n
general, gradul de control al proceselor biotehnologice folosite la obinerea
proteinelor i a polipeptidelor este mai mare dect cel pentru procesele de fermentaie
clasic.
18.11. Termenul ,,proces biotehnologic se refer la folosirea n producerea IFA, a
celulelor sau a organismelor care au fost obinute sau modificate prin ADN
recombinant, hibridare sau alte tehnologii. n mod normal, IFA produse prin procese
biotehnologice constau din substane cu mas molecular mare, cum sunt proteinele i
polipeptidele, pentru care se pot gsi ndrumri specifice n prezenta Seciune.
Anumite IFA cu mas molecular mic, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele
i carbohidraii, pot fi produse, de asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Gradul de control al acestor tipuri de IFA este similar cu cel folosit n fermentaia
clasic.
18.12. Termenul ,,fermentaie clasic se refer la procese care utilizeaz
microorganisme existente n natur i/sau modificate prin metode convenionale (de
ex. prin iradiere sau mutagenez chimic) pentru a produce IFA. n mod normal, IFA
produse prin ,,fermentaie clasic sunt produse cu mas molecular mic, precum
antibioticele, aminoacizii, vitaminele i carbohidraii.
18.13. Obinerea IFA sau a produselor intermediare din culturi de celule sau
fermentaie, implic procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extracia i
purificarea materialului din organisme vii. Este de notat c pot exista etape
suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimic, care fac parte din
procesul de fabricaie. Materiile prime folosite (medii, componentele soluiilor
tampon) pot s asigure suportul pentru creterea contaminanilor microbieni. n
funcie de surs, de metoda de preparare i de folosirea ulterioar a IFA sau a
produsului intermediar, pot fi necesare controlul ncrcturii microbiene, al
contaminrii virale i/sau al endotoxinelor n timpul fabricaiei i monitorizarea
procesului n etapele adecvate.
52
18.14. Pentru asigurarea calitii produsului intermediar i/sau a IFA trebuie s se
stabileasc controale adecvate n toate etapele fabricaiei. Deoarece prezentul ghid
ncepe cu etapa culturii de celule/fermentaiei, etapele anterioare (de ex. banca de
celule) trebuie s se efectueze sub controalele corespunztoare ale procesului.
Prezentul ghid cuprinde cultura de celule/fermentaia din punctul n care o fiol din
banca de celule este folosit n fabricaie.
18.15. Pentru a minimiza riscul de contaminare trebuie s se utilizeze echipamente i
controale ale mediului adecvate. Criteriile de acceptabilitate pentru calitatea mediului
i frecvena de monitorizare trebuie s depind de etapa de producie i de condiiile
produciei (sisteme deschise, nchise sau izolate).
18.16. n general, controalele procesului trebuie s in cont de:
ntreinerea bncii de celule de lucru (cnd este cazul);
Inocularea i creterea corect a culturii;
Controlul parametrilor critici de operare n timpul culturii de
celule/fermentaiei;
Monitorizarea procesului pentru creterea celulelor, viabilitate (pentru
majoritatea proceselor de culturi de celule ) i productivitate, cnd e cazul.
Procedeele de recoltare i purificare care ndeprteaz celulele, resturile de
celule i componentele de mediu, protejnd produsul intermediar sau IFA de
contaminare (n special de natur microbiologic) i de pierderea calitii;
Monitorizarea ncrcturii microbiene i, cnd este nevoie, a nivelelor
endotoxinelor, n etapele adecvate ale produciei;
Preocuprile pentru sigurana viral, aa cum se prevede n Ghidul ICH
Q5A Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranei virale a
produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine uman
sau animal.
18.17. Cnd este necesar, trebuie s se demonstreze ndeprtarea componentelor
mediului, a proteinelor celulei gazd, a altor impuriti legate de proces, a
impuritilor legate de produs i a altor contaminani.
18.2. Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor
18.20. Accesul la bncile de celule trebuie s fie limitat la personalul autorizat.
18.21. Bncile de celule trebuie s fie pstrate n condiii menite s le menin
viabilitatea i s previn contaminarea.
53
18.22. Trebuie s se pstreze nregistrrile utilizrii fiolelor din bncile de celule i ale
condiiilor de depozitare.
18.23. Cnd este posibil, bncile de celule trebuie s fie monitorizate periodic pentru a
stabili dac sunt corespunztoare pentru a fi folosite.
18.24. Pentru informaii mai complete asupra bncii de celule trebuie avut n vedere
Ghidul ICH Q5D Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea i caracterizarea
substraturilor de celule folosite pentru obinerea produselor biotehnologice /biologice.
18.3. Cultura de celule /Fermentaia
18.30. Cnd este necesar adugarea aseptic a substraturilor de celule, a mediului, a
soluiilor tampon i a gazelor, trebuie s se utilizeze, cnd este posibil, sisteme nchise
sau izolate. Dac inocularea vasului iniial, transferurile ulterioare sau adugrile (de
mediu, soluii tampon) se execut n vase deschise, trebuie s existe controale i
proceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul contaminrii.
18.31. Atunci cnd calitatea IFA poate fi afectat de contaminarea microbian,
manipulrile n care se folosesc vase deschise trebuie s se efectueze ntr-o ncpere
protejat biologic sau ntr-un mediu controlat n mod asemntor.
18.32. Personalul trebuie s fie echipat corespunztor i s i ia precauii speciale la
manipularea culturilor.
18.33. Parametrii critici de operare (de ex. temperatura, pH-ul, vitezele de agitare,
adugarea gazelor, presiunea) trebuie s fie monitorizai pentru a asigura consecvena
cu procesul stabilit. Creterea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor
culturilor de celule) i, cnd este posibil, productivitatea, trebuie de asemenea
monitorizate. Parametrii critici variaz de la un proces la altul, iar pentru fermentaia
clasic nu este necesar s fie monitorizai unii parametri (viabilitatea celulelor, de
ex.).
18.34. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie s fie curat i sterilizat dup
folosire. Dup caz, echipamentul pentru fermentaie trebuie s fie curat i igienizat
sau sterilizat.
18.35. Mediile de cultur trebuie s fie sterilizate nainte de folosire, cnd e posibil,
pentru a proteja calitatea IFA.
18.36. Trebuie s existe proceduri adecvate pentru detectarea contaminrii i pentru a
determina cursul aciunii care va urma. Acestea trebuie s includ proceduri pentru a
54
determina impactul contaminrii asupra produsului i cele pentru decontaminarea
echipamentului i pentru revenirea lui la starea de a fi folosit n serii ulterioare.
Microorganismele strine observate n timpul proceselor de fermentaie trebuie s fie
identificate dup caz i, dac e necesar, trebuie s se evalueze efectul prezenei lor
asupra calitii produsului. Rezultatele acestor evaluri trebuie s fie luate n
considerare n decizia cu privire la materialul produs.
18.37. Trebuie s se pstreze nregistrri ale evenimentelor privind contaminrile.
18.38. Echipamentul comun (mai multor produse) poate s necesite testri
suplimentare dup curare, ntre campanile produselor, dup caz, pentru a minimiza
riscul contaminrii ncruciate.
18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea
18.40. Etapele de recoltare, fie de ndeprtare a celulelor sau a componentelor
celulare, fie de colectare a acestora dup distrugere, trebuie s se efectueze n
echipamente i zone proiectate astfel nct s minimizeze riscul de contaminare.
18.41. Procedeele de recoltare i purificare, care ndeprteaz sau inactiveaz
organismele productoare, resturile celulare i componentele mediului (minimiznd
astfel degradarea, contaminarea i pierderea calitii) trebuie s fie adecvate, astfel
nct s asigure c produsul intermediar sau IFA are aceeai calitate.
18.42. Toate echipamentele trebuie s fie corect curate i, dup caz, igienizate dup
folosire. Se pot produce mai multe serii succesive fr curare dac nu este
compromis calitatea produsului intermediar sau a IFA.
18.43. Dac se utilizeaz sisteme deschise, purificarea trebuie s se efectueze n
condiii de mediu corespunztoare, pentru pstrarea calitii produsului.
18.44. Controale suplimentare, precum folosirea cromatografiei speciale cu rini, sau
testri suplimentare, pot fi necesare dac echipamentul va fi folosit pentru mai multe
produse.
18.5. Etapele de ndeprtare/ inactivare viral
18.50. Pentru mai multe informaii specifice, trebuie avut n vedere Ghidul ICH Q5A
Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranei virale a produselor
biotehnologice derivate din familii de celule de origine uman sau animal.
55
18.51. Etapele de ndeprtare i de inactivare viral sunt critice pentru unele procese i
trebuie efectuate n cadrul parametrilor lor validai.
18.52. Trebuie s se ia precauiile necesare astfel nct s se previn eventuala
contaminare viral, din etapele previrale n cele de postvirale de
ndeprtare/inactivare. De aceea, procesarea deschis trebuie s se efectueze n spaii
separate de alte activiti de procesare i trebuie s aib uniti separate de tratare a
aerului.
18.53. n mod normal, nu se utilizeaz acelai echipament pentru etape diferite de
purificare. Totui, dac va fi folosit acelai echipament, acesta trebuie curat i
igienizat corespunztor nainte de refolosire. Trebuie s se ia precauiile necesare
pentru a preveni eventuala remanen a virusurilor (de ex. n echipament sau n
mediu) din etapele anterioare.
19. IFA PENTRU FOLOSIRE N STUDII CLINICE
19.1 Generaliti
19.10. Nu toate controalele din seciunile anterioare ale prezentului ghid sunt adecvate
pentru fabricaia unui nou IFA pentru investigaie clinic, n timpul dezvoltrii sale.
Seciunea 19 furnizeaz ndrumri specifice numai pentru aceste situaii.
19.11. Controalele folosite n fabricaia IFA folosite n studii clinice trebuie s
corespund cu etapa de dezvoltare a medicamentului care ncorporeaz IFA.
Procedeele de procesare i testare trebuie s fie flexibile, pentru a asigura schimbrile,
pe msur ce cunoaterea procesului avanseaz i testarea clinic a medicamentului
progreseaz, de la studiile preclinice ctre cele clinice. Odat ce dezvoltarea
medicamentului ajunge n faza n care IFA este produs pentru a fi folosit n
medicamente pentru studii clinice, fabricanii trebuie s se asigure c IFA sunt
fabricate n faciliti corespunztoare, utiliznd procedee adecvate de producie i
control, pentru a asigura calitatea IFA.
19.2. Calitatea
19.20. Conceptele de BPF corespunztoare trebuie s fie aplicate n producerea IFA
pentru folosire n studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecrei serii.
19.21. Trebuie s se stabileasc o unitate/uniti de control,
independent/independente de producie, pentru aprobarea sau respingerea fiecrei
serii de IFA pentru folosire n studii clinice.
56
19.22. Unele dintre funciunile de testare efectuate n mod obinuit de
unitatea/unitile de control, pot fi efectuate n alte uniti organizatorice.
19.23. Msurile de control trebuie s includ un sistem de testare a materiilor prime, a
materialelor de ambalare, a produselor intermediare i a IFA.
19.24. Trebuie s fie evaluate problemele de fabricaie i cele de control.
19.25. Etichetarea IFA care vor fi folosite n studii clinice trebuie s fie controlat
adecvat i trebuie s identifice materialul ca fiind pentru investigaie clinic.
19.3. Echipamente i faciliti
19.30. n timpul tuturor fazelor dezvoltrii clinice, inclusiv n timpul utilizrii
facilitilor sau laboratoarelor la scar mic pentru fabricaia seriilor de IFA pentru
folosire n studii clinice, trebuie s existe proceduri n locul respectiv, care s asigure
c echipamentul este calibrat, curat i corespunztor pentru scopul su.
19.31. Procedurile pentru folosirea facilitilor trebuie s asigure c materialele sunt
manipulate ntr-un mod care s minimizeze riscul contaminrii i al contaminrii
ncruciate.
19.4. Controlul materiilor prime
19.40. Materiile prime folosite la producerea IFA pentru utilizare n studii clinice
trebuie s fie evaluate prin testare sau s fie primite cu analiza furnizorului i supuse
testelor de identificare.
19.41. n unele situaii, conformitatea unei materii prime poate fi determinat nainte
de folosire, mai degrab pe baza acceptrii reaciilor la scar mic, dect numai pe
baza testrii analitice.
19.5. Producie
19.50. Producerea IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie documentat n
caiete de laborator, n nregistrrile seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste
documente trebuie s includ informaii despre folosirea materialelor, echipamentelor,
proceselor de producie i observaii tiinifice.
19.51. Randamentele scontate pot avea variaii mai mari i pot fi mai puin definite
dect cele folosite n procesele comerciale. Investigaiile asupra variaiilor
randamentelor nu sunt necesare.
57
19.6. Validarea
19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire n studii clinice este n
mod normal neadecvat, atunci cnd este produs o singur serie de IFA sau cnd
schimbrile procesului n timpul dezvoltrii IFA fac reproducerea seriei dificil sau
inexact. Combinaia de controale, calibrri i, cnd este cazul, calificarea
echipamentului, asigur calitatea IFA n timpul acestei faze de dezvoltare.
19.61.Validarea procesului trebuie s se fac conform Seciunii 12, cnd seriile sunt
produse pentru comercializare, chiar i cnd asemenea serii sunt produse la scar pilot
sau la scar mic.
19.7. Schimbrile
19.70. Schimbrile sunt de ateptat n timpul dezvoltrii, pe msur ce cunotinele se
aprofundeaz i producia crete. Fiecare schimbare n producie, n specificaii sau n
procedeele de testare trebuie s fie nregistrat corespunztor.
19.8. Controale de laborator
19.80. Dac metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA pentru studii
clinice nu sunt nc validate, acestea trebuie s fie fundamentate tiinific.
19.81. Trebuie s existe un sistem pentru pstrarea contraprobelor tuturor seriilor.
Acest sistem trebuie s asigure c o cantitate suficient din fiecare contraprob este
pstrat un timp adecvat dup aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei solicitri de
autorizare de punere pe pia.
19.82. Datele de expirare i retestare, aa cum se definete n Seciunea 11.6, se aplic
IFA existente folosite n studiile clinice. Pentru IFA noi, Seciunea 11.6 nu se aplic
n mod normal n stadiile iniiale ale studiilor clinice.
19.9. Documentaia
19.90. Trebuie s se aplice un sistem care s asigure c informaia obinut n timpul
dezvoltrii i fabricaiei IFA pentru folosire n studii clinice este documentat i
disponibil.
58
19.91. Dezvoltarea i implementarea metodelor analitice folosite pentru a susine
eliberarea seriei de IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie documentate
adecvat.
19.92. Trebuie s se utilizeze un sistem de pstrare a nregistrrilor i documentelor de
producie i control. Acest sistem trebuie s asigure c nregistrrile i documentele
sunt pstrate un timp corespunztor dup aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei
solicitri de autorizare de punere pe pia.
20. GLOSAR
Adjuvani de proces
Materiale, excluznd solvenii, folosite ca adjuvani n fabricaia unui produs
intermediar sau a unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o reacie chimic sau
biologic (ex. filtru suplimentar, crbune activat etc).
Asigurarea calitii (AC)
Suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut
de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate.
Calibrare
Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate n
limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau un standard,
ntr-un domeniu corespunztor de msurtori.
Calificare
Aciunea de dovedire i documentare c echipamentul sau sistemele auxiliare
sunt instalate corect, funcioneaz corect i conduc, n fapt, la rezultatele ateptate.
Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare individuale nu
constituie validarea procesului.
Carantin
Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinznd de
decizia de aprobare sau respingere a lor.
Contaminare
Introducerea nedorit a impuritilor de natur chimic, microbiologic, sau a
altor materiale strine, n sau dintr-o materie prim, produs intermediar sau IFA n
timpul produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau transportului.
Contaminare ncruciat
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
Controlul calitii (CC)
Verificarea sau testarea ndeplinirii specificaiilor.
Control n proces
Verificri efectuate n timpul produciei, pentru a monitoriza i, dac este cazul,
a ajusta procesul i/sau pentru a asigura c produsul intermediar sau IFA corespund
specificaiilor.
59
Controlul procesului
De vzut Control n proces
Criteriu de acceptabilitate
Limite numerice, intervale sau orice alte msuri corespunztoare pentru
acceptarea rezultatelor testului.
Critic
Descrie o etap din proces, o condiie din proces, o cerin a unui test sau orice
alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate n cadrul unor criterii
predeterminate, pentru a asigura c IFA i ndeplinete specificaiile.
Dat de expirare
Data inscripionat pe recipientul/eticheta unui IFA, indicnd timpul n care se
anticipeaz c IFA rmne n specificaiile stabilite pe durata de valabilitate, dac este
pstrat n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie folosit.
Dat de retestare
Data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura c este nc
adecvat pentru folosire.
Deviaie
Abaterea de la o instruciune aprobat sau de la un standard stabilit.
Fabricant sub contract
Un fabricant care execut anumite etape ale fabricaiei n numele fabricantului
original.
Fabricaie
Toate operaiile de recepie a materialelor, producie, ambalare, reambalare,
etichetare, reetichetare, controlul calitii, eliberare, depozitare i distribuie a IFA i
controalele asociate.
Impuritate
Orice component prezent n produsul intermediar sau n IFA, care nu este
entitatea dorit.
Ingredient farmaceutic activ (IFA) (sau substan medicamentoas)
Orice substan sau amestec de substane care se intenioneaz a fi folosite n
fabricaia unui medicament i care, atunci cnd sunt folosite n fabricarea unui
medicament, devin un ingredient activ al medicamentului. Asemenea substane
trebuie s furnizeze activitate farmacologic sau alt efect direct n diagnosticul,
vindecarea, ameliorarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau s afecteze structura i
funcionarea organismului.
ncrctur microbian
Nivelul i tipul (nedorit sau nu) de microorganisme care pot fi prezente n
materiile prime, n ,,materiile prime pentru IFA, n produsele intermediare sau n
IFA. ncrctura microbian nu trebuie considerat contaminare dect n cazul
depirii nivelurilor sau al identificrii unor microorganisme nedorite.
60
Lot
De vzut Serie.
Material
Un termen general folosit pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime
pentru IFA , reactivi, solveni), adjuvanii, produsele intermediare, IFA, materialele
de ambalare i etichetare.
Material de ambalare
Orice material destinat s protejeze un produs intermediar sau un IFA n timpul
depozitrii i transportului.
Materie prim
Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru IFA,
reactivii i solvenii care se intenioneaz a fi folosii pentru obinerea unui produs
intermediar sau al unui IFA.
,,Materie prim pentru IFA
O materie prim, produs intermediar sau un IFA care este folosit n fabricarea
unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural semnificativ n structura
IFA. O ,,materie prim pentru IFA poate fi un material achiziionat de la unul sau
mai muli furnizori sub contract sau acord comercial sau produs intern. n mod
normal, ,,materiile prime pentru IFA au proprieti i structur chimice definite.
Medicament
Forma dozat n ambalajul primar n care se intenioneaz a fi pus pe pia (de
vzut Q1A)
Numr de lot
De vzut Numr de serie.
Numr de serie (sau Numr de lot)
O combinaie unic de cifre, litere i/sau simboluri care identific o serie (sau
lot) i pe baza creia pot fi determinate istoricul produciei i al distribuiei.
Procedur
O descriere documentat a operaiilor care vor fi efectuate, a precauiilor care
trebuie luate i a msurilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de fabricaia
unui produs intermediar sau a unui IFA.
Producie
Toate operaiile implicate n obinerea unui IFA, de la recepia materialelor,
trecnd prin procesarea i ambalarea IFA.
Produs intermediar
Un material produs n timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care sufer n
continuare modificri de natur molecular sau purificare nainte de a deveni un IFA.
Produsele intermediare pot s fie izolate sau nu (Not: acest Ghid se adreseaz numai
acelor produse intermediare fabricate dup momentul pe care unitatea de fabricaie l-a
definit ca fiind momentul n care ncepe fabricaia IFA).
Profilul impuritilor
O descriere a impuritilor identificate i neidentificate prezente ntr-un IFA.
61
Protocol de validare
Un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat validarea i definete
criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un proces de fabricaie
identific echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare
critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate,
numrul de programe de validare i rezultatele de testare acceptabile.
Randamentul scontat
Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat ntr-o
anumit etap de producie pe baza datelor anterioare de laborator, scar pilot sau
fabricaie.
Randamentul teoretic
Cantitatea care va fi produs ntr-o anumit etap de producie, pe baza
cantitii de material care va fi folosit, n absena oricror pierderi sau erori n
producie.
Reprelucrare
Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformeaz
standardelor sau specificaiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare diferite de
cele prevzute pentru procesul de fabricaie stabilit, pentru a obine o calitate
acceptabil a produsului intermediar sau a IFA (de ex. recristalizarea cu un solvent
diferit).
Reprocesare
Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu se
conformeaz standardelor sau specificaiilor, napoi n proces i repetarea unei etape
de cristalizare sau a oricrei alte etape de manipulare fizic sau chimic adecvate (de
ex. distilare, filtrare, cromatografie, mcinare), care face parte din procesul de
fabricaie stabilit. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control n
proces a artat c acea etap este incomplet, se consider c face parte din procesul
normal i nu se consider reprocesare.
Semntur
nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit aciune sau verificare. Aceast
nregistrare poate fi cu iniiale, semntura ntreag scris de mn, sigiliu personal sau
semntur electronic autentificat i sigur.
Serie (sau Lot)
O cantitate specific de material produs ntr-un proces sau serie de procese,
care se ateapt s fie omogen n cadrul unor limite stabilite. n cazul produciei
continue, o serie poate s corespund unei fraciuni definite a produciei. Mrimea
seriei poate fi definit fie printr-o cantitate fix, fie printr-o cantitate produs ntr-un
interval de timp fix.
Sistem computerizat
Un proces sau o operaie integrat ntr-un sistem de computere.
62
Sistem de computere
Un grup de componente de hardware i software-ul asociat, proiectat i
asamblat pentru a executa o funciune sau un grup de funciuni specifice.
Soluie mam
Lichidul rezidual care rmne dup procesele de cristalizare sau izolare. O
soluie mam poate s conin materiale nereacionate, produse intermediare,
concentraii ale IFA i/sau ale impuritilor. Poate fi folosit pentru procesare
ulterioar.
Solvent
Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea
soluiilor sau suspensiilor n fabricaia unui produs intermediar sau a unei IFA.
Specificaie
O list de teste, referine la proceduri analitice i criterii de acceptabilitate
corespunztoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru testul
descris. Specificaia stabilete setul de criterii cruia un material trebuie s i se
conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru folosirea sa intenionat.
,,Conformitatea cu Specificaiile nseamn c materialul, cnd este testat n acord cu
procedurile analitice listate, va ndeplini criteriile de acceptabilitate listate.
Standard de referin primar
O substan pentru care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, c
este material original care ar trebui s fie de puritate nalt. Acest standard poate fi:
(1) obinut dintr-o surs recunoscut oficial, sau (2) obinut prin sintez independent,
sau (3) obinut dintr-un material de nalt puritate existent, sau (4) obinut prin
purificarea ulterioar a unui material existent.
Standard de referin secundar
O substan de calitate i puritate stabilite, prin comparaie cu un standard de
referin primar, folosit ca standard de referin pentru analizele de laborator de
rutin.
Substan medicamentoas
De vzut Ingredient farmaceutic activ.
Unitatea/unitile de calitate (control)
O unitate organizaional independent de producie care ndeplinete att
responsabilitile de asigurarea calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii
(CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau un singur
individ sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei.
Validare
Un program documentat care confer un grad ridicat de asigurare c un proces
specific, o metod sau sistem vor produce n mod constant un rezultat care s
ndeplineasc criteriile de acceptabilitate pre-determinate.
1
ANEXA I
FABRICAIA PRODUSELOR MEDICINALE
STERILE
Principiu
Fabricaia produselor medicinale sterile impune cerine speciale n
vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare biologic, cu
particule i cu pirogene. Calitatea depinde n mare msur de instruirea i de
comportamentul personalului implicat. Acest tip de fabricaie trebuie s
urmeze strict metode de fabricaie i proceduri riguros stabilite i validate.
Sterilitatea sau alte aspecte privind calitatea nu trebuie s se bazeze exclusiv
pe un proces terminal sau pe un test al produsului finit.
Not: Prezenta anex nu conine metode detaliate pentru determinarea clasei de
curenie din punct de vedere microbiologic i al numrului de particule din aer, de pe
suprafee etc. Aceste metode se regsesc n alte documente, precum Standardele EN/ISO.
Generaliti
1. Fabricaia produselor medicinale sterile trebuie s se efectueze n zone
curate, accesul n aceste zone realizndu-se prin sas-uri pentru personal
i/sau pentru echipamente i materiale. Zonele curate trebuie s fie
meninute la standarde de curenie corespunztoare i trebuie alimentate cu
aer care este trecut prin filtre eficiente.
2. Diferitele operaii de pregtire a componentelor, de preparare a
produsului i umplere trebuie s se efectueze n arii separate, n zona curat.
Operaiile de fabricaie se mpart n dou categorii; din prima categorie fac
parte cele n care produsul este sterilizat n recipientul final, iar din a doua
categorie cele care sunt efectuate aseptic n anumite sau n toate etapele.
3. Zonele curate pentru fabricaia produselor medicinale sterile sunt
clasificate conform caracteristicilor mediului. Pentru fiecare operaie de
fabricaie este necesar un anumit nivel de curenie a mediului n stare de
operare, n vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare biologic
sau cu particule a produsului sau a materialelor care sunt manipulate.
2
n vederea ndeplinirii condiiilor n stare de operare aceste zone
trebuie s fie astfel proiectate nct s ating anumite nivele de curenie a
aerului specificate pentru ,,starea de repaus. Prin ,,stare de repaus se
nelege situaia n care instalaia este montat i funcioneaz, echipamentul
de producie este complet, dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de
operare se nelege situaia n care instalaia funcioneaz n modul de
operare definit, cu numrul specificat de personal n activitate.
,,Starea de repaus i ,,starea de operare trebuie definite pentru
fiecare ncpere curat sau grup de ncperi curate.
Pentru fabricaia de produse medicinale sterile pot fi difereniate patru
clase de curenie:
Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de
exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i
flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. n mod normal,
aceste condiii sunt asigurate printr-o box cu flux de aer laminar.
Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a
aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativ) la punctul de lucru,
ntr-o camer curat deschis.
Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat.
Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul
izolatoarelor nchise i al izolatoarelor cu mnui.
Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint
mediul nconjurtor pentru zona de clas A.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puin critice, n
fabricaia produselor sterile.
Clasificarea claselor de curenie i a dispozitivelor pentru aer curat
4. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate n
acord cu EN ISO 14644 1. Clasificarea trebuie clar difereniat de
monitorizarea mediului n timpul desfurrii procesului. Numrul maxim
permis de particule pentru fiecare clas este prezentat n tabelul urmtor.
3
Numr maxim admis de particule/ m
3
egal cu sau mai mare
Clasa Stare de repaus Stare de operare
0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit
5. Pentru clasificarea zonelor de clas A, pentru fiecare loc de prelevare
trebuie luat o prob de aer cu un volum de minim 1 m
3
. Pentru clasa A,
clasificarea particulelor este ISO 4.8 determinat de limita particulelor 5,0
m. Pentru clasa B (n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 5
pentru ambele mrimi de particule luate n considerare. Pentru clasa C (n
stare de repaus i de operare), clasificarea particulelor este ISO 7 i respectiv
ISO 8. Pentru clasa D (n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO
8. n scopul clasificrii, metodologia EN ISO 14644-1 definete att numrul
minim de locuri de prelevare ct i mrimea probei pe baza limitei clasei
pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luat n considerare i pe baza
metodei de evaluare a datelor colectate.
6. Pentru clasificare, trebuie utilizate numrtoare de particule portabile
cu un bra scurt al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de
precipitare a particulelor 5,0 m n sisteme de prelevare cu lungime mare a
tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de aer unidirecional, trebuie utilizate
capete de prelevare izocinetic.
7. Clasificarea n stare de operare poate fi demonstrat n timpul
operaiilor normale, operaiilor simulate sau n timpul umplerii cu mediu,
deoarece pentru acest lucru este necesar simularea cazului cel mai ru. EN
ISO 14644-2 d informaii cu privire la testarea necesar pentru
demonstrarea continu a conformitii cu clasificarea stabilit a clasei de
curenie.
Monitorizarea claselor de curenie i a dispozitivelor pentru aer curat
8. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate
de rutin n operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe baza
unui studiu de analiz de risc i pe baza rezultatelor obinute n timpul
clasificrii camerelor i/sau dispozitivelor de aer curat.
4
9. Pentru zonele de clas A, numrtoarea de particule trebuie fcut pe
toat durata procesrii critice, incluznd montarea echipamentului, cu
excepia situaiilor justificate de contaminani n proces care ar putea defecta
numrtorul de particule sau n cazul prezenei de pericole, de ex. organisme
vii i pericole radiologice. n aceste cazuri, monitorizarea trebuie fcut n
timpul operaiilor de rutin de montare a echipamentului, naintea expunerii
la risc. De asemenea, trebuie efectuat monitorizarea i n timpul operaiilor
simulate. Zona de clas A trebuie monitorizat cu o asemenea frecven i pe
probe de mrime adecvat astfel nct toate interveniile, evenimentele
tranzitorii i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze
alarma dac limitele de alert sunt depite. Este acceptabil c nu este
posibil ntotdeauna s se demonstreze un nivel sczut al numrului de
particule 5m la punctul de umplere atunci cnd se desfoar umplerea,
din cauza generrii de particule sau picturi de produs.
10. Se recomand ca s fie folosit un sistem similar i pentru zonele de
clas B, dei frecvena prelevrilor poate fi mai sczut. Importana
sistemului de monitorizare a particulelor trebuie determinat de eficacitatea
separrii dintre zonele de clas A i B adiacente. Zonele de clas B trebuie
s fie monitorizate cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat
astfel nct schimbrile n nivelul de contaminare i orice deteriorare a
sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt
depite.
11. Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din
numrtoare de particule independente; o reea de puncte de prelevare
accesate secvenial conectate la un singur numrtor de particule sau o
combinaie a celor dou. Sistemul ales trebuie s fie adecvat pentru mrimea
de particule luat n considerare. Atunci cnd se utilizeaz sisteme de
prelevare la distan, lungimea tubulaturii i raza oricrui cot a tubului
trebuie luate n considerare n contextul pierderii de particule n tubulatur.
Selecia sistemului de monitorizare trebuie s in seama de orice risc pe
care l prezint materialele utilizate n procesul de fabricaie, de exemplu
acelea care implic organisme vii sau radiofarmaceutice.
12. Mrimea probei luate pentru monitorizare utiliznd sisteme automate
va fi n mod obinuit n relaie cu viteza de prelevare a sistemului utilizat.
Nu este necesar ca volumul probei luate s fie la fel cu cel utilizat pentru
clasificarea formal a camerelor curate i dispozitivelor de aer curat.
5
13. n zonele de clasa A i B monitorizarea concentraiei de particule
5m are o importan deosebit deoarece este un instrument de detectare
timpurie a eecurilor. Indicarea ocazional a numrului de particule 5m
poate fi fals din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a
coincidenelor etc. Totui, numrarea consecutiv i regulat a unor nivele
sczute este un indicator al unei posibile contaminri i trebuie investigat.
Astfel de evenimente pot indica timpuriu un eec al sistemului IVAC, al
echipamentului de umplere sau poate de asemenea s fie un diagnostic
pentru practici necorespunztoare n timpul montrii echipamentului i al
operaiei de rutin.
14. Condiiile prezentate n tabel privind numrul de particule pentru
,,starea de repaus trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de
,,epurare de 15-20 minute (valoare orientativ) fr personal, dup
terminarea operaiilor.
15. Monitorizarea zonelor de clas C i D n operare trebuie efectuat n
acord cu principiile managementului riscului calitii. Cerinele i limitele de
alert/aciune vor depinde de natura operaiilor efectuate, dar perioada
recomandat pentru epurare trebuie meninut.
16. Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ, depind
de produs i de natura operaiilor efectuate. Aceti parametri nu trebuie s
interfere cu standardele de curenie definite.
17. n tabelul de mai jos sunt prezentate exemple de operaii care trebuie
efectuate n diferite clase de curenie (de vzut punctele 28 - 35):
Clasa Exemple de operaii pentru produsele sterilizate n recipientul
final (de vzut punctele 28-30)
A Umplerea produsului, dac exist riscuri neobinuite
C Prepararea soluiilor, dac exist riscuri neobinuite. Umplerea
produselor
D Prepararea soluiilor i componentelor pentru umplere ulterioar
Clasa Exemple de operaii pentru preparatele aseptice (de vzut
punctele 31-35)
A Prepararea i umplerea aseptic
C Prepararea soluiilor care vor fi filtrate
D Manipularea componentelor dup splare
6
18. n zonele unde sunt efectuate operaii aseptice, monitorizarea trebuie
s fie frecvent, folosind metode cum ar fi metoda plcilor de sedimentare,
prelevarea volumetric de probe de aer i prelevarea de probe de pe
suprafee (de exemplu, metoda tampoanelor i a plcilor de contact).
Metodele folosite pentru prelevarea probelor n timpul operrii nu trebuie s
interfere cu protecia zonei. Atunci cnd se revizuiete documentaia seriei n
vederea eliberrii produsului finit, trebuie s se in seama de rezultatele
nregistrate n timpul monitorizrii. Suprafeele i personalul trebuie s fie
monitorizate dup fiecare operaie critic.
De asemenea, este necesar monitorizarea microbiologic n afara
operaiilor de producie dup validarea sistemelor, dup curare i
igienizare.
19. Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminrii
microbiologice din zonele curate n timpul operrii sunt:
Limite recomandate pentru contaminare microbian
(a)
Clasa Proba de aer
u.f.c.*/ m
3
Plci de
sedimentare
(diametru 90 mm)
u.f.c.*/ 4 ore
(b)
Plci de contact
(diametru 55
mm)
u.f.c.*/ plac
Amprenta
mnuii cu 5
degete
u.f.c.*/ mnu
A < 1 < 1 < l <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
*u.f.c.= uniti formatoare de colonii
Note:
(a)
Acestea sunt valori medii;

(b)
Plci de sedimentare individuale pot s fie expuse pentru mai
puin de 4 ore.
20. Trebuie s fie stabilite limitele de alert i aciune pentru rezultatele
monitorizrii numrului de particule i pentru monitorizarea din punct de
7
vedere microbiologic. Dac aceste limite sunt depite, se vor aplica
msurile corective prevzute n procedurile standard de operare.
Tehnologia izolatorului
21. Folosirea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minim a
interveniilor umane n zonele de procesare poate conduce la o scdere
semnificativ a riscului de contaminare biologic din mediul nconjurtor a
produselor medicinale fabricate pe cale aseptic. Exist multe proiecte
posibile de izolatoare i dispozitive de transfer. Izolatorul i mediul
nconjurtor adiacent trebuie astfel proiectate nct s se ndeplineasc
cerina referitoare la calitatea aerului din zonele respective. Izolatoarele sunt
construite din materiale diferite, mai mult sau mai puin predispuse la
perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de
la dispozitive cu ua simpl sau dubl, pn la sisteme etane, ce
ncorporeaz mecanisme de sterilizare.
22. Transferul de materiale n i din izolator este una dintre cele mai mari
surse de contaminare posibile. n general, aria din interiorul izolatorului este
zona pentru manipulrile cu cel mai mare risc, dei este recunoscut faptul c
fluxul de aer laminar poate s nu existe n zona de lucru a tuturor
dispozitivelor de acest fel.
23. Clasa de curenie a aerului necesar pentru mediul nconjurtor al
izolatorului depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea acestuia. Clasa
de curenie trebuie s fie controlat i, pentru prelucrri aseptice, s fie de
cel puin clas D.
24. Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare
corespunztoare. Validarea trebuie s ia n considerare toi factorii critici
pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul i
exteriorul izolatorului (mediul nconjurtor), igienizarea izolatorului,
procesul de transfer i integritatea izolatorului.
25. Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ
frecvent testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului de manipulare.
8
Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan
26. Unitile de suflare/umplere/nchidere etan sunt maini concepute
special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic,
umplerea i nchiderea etan a acestora, toate operaiile efectundu-se ntr-
un proces continuu i ntr-o singur main automat. Echipamentul de
suflare/umplere/nchidere etan folosit pentru fabricaia pe cale aseptic,
care este dotat cu un du de aer de clas A, eficient, poate fi instalat ntr-un
mediu de cel puin clas C, cu condiia ca echipamentul de protecie folosit
s fie de cel puin clas A/B. Condiiile de mediu trebuie s se ncadreze n
limitele de particule viabile i ne-viabile n starea de repaus i numai n
limita de particule viabile n timpul operrii. Echipamentul de
suflare/umplere/nchidere etan pentru fabricaia de produse medicinale
destinate s fie sterilizate n recipientul final, trebuie s fie instalat ntr-un
mediu nconjurtor de cel puin clas D.
27. Datorit acestei tehnologii speciale, o atenie deosebit trebuie s se
acorde cel puin urmtoarelor aspecte:
proiectarea i calificarea echipamentului
validarea i reproductibilitatea operaiilor de curare i de
sterilizare la locul de amplasare
mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul
instruirea i echiparea operatorului
interveniile n zona critic a echipamentului, incluznd orice
asamblare aseptic dinaintea nceperii umplerii.
Produse sterilizate n recipientul final
28. Prepararea componentelor i a celor mai multe produse trebuie s se
efectueze ntr-un mediu de cel puin clas D, pentru reducerea riscului de
contaminare microbiologic i cu particule pn la un nivel adecvat pentru
filtrare i sterilizare. Acolo unde exist un risc mare sau neobinuit ca un
produs s fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece
produsul reprezint suport activ de cretere microbian sau trebuie pstrat
pentru o lung perioad de timp nainte de sterilizare sau este necesar
procesarea n vase deschise), prepararea trebuie s se efectueze ntr-un
mediu de clas C.
9
29. Umplerea produselor pentru sterilizare n recipientul final trebuie s
se efectueze ntr-un mediu de cel puin clas C.
30. Acolo unde exist un risc neobinuit de contaminare a produsului din
mediul nconjurtor, de exemplu deoarece operaia de umplere este lent sau
recipientele au gtul larg sau sunt expuse pentru mai mult dect cteva
secunde naintea nchiderii etane, umplerea trebuie s se efectueze ntr-o
zon de clas A situat ntr-un mediu de cel puin clas C. Prepararea i
umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i emulsiilor trebuie s se
efectueze n general ntr-un mediu de clas C nainte de sterilizarea final.
Prepararea aseptic
31. Dup splare, componentele trebuie s fie manipulate ntr-un mediu
de cel puin clas D. Manipularea materiilor prime sterile i a
componentelor, mai puin a celor care vor fi sterilizate sau filtrate printr-un
filtru care reine microorganismele, trebuie efectuat ntr-o zon de clas A
situat ntr-un mediu de clas B.
32. Prepararea soluiilor care vor fi filtrate steril n timpul procesului de
fabricaie trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C; prepararea
materialelor i produselor care nu vor fi filtrate trebuie s se efectueze ntr-o
zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B.
33. Manipularea i umplerea produselor preparate aseptic trebuie s se
efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B.
34. nainte de nchiderea complet prin aplicarea dopului de cauciuc,
transferul de recipiente parial nchise, cum este cazul celor folosite n
liofilizare, trebuie s se fac fie ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu
de clas B, fie n tvi de transfer nchise etan ntr-o zon de clas B.
35. Prepararea i umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i
emulsiilor sterile trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-
un mediu de clas B, cnd produsul este expus i nu este filtrat ulterior.
10
Personalul
36. n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim de
personal necesar. Acest aspect este deosebit de important n timpul
procesrii aseptice. Inspeciile i controalele trebuie s se realizeze din afara
zonelor curate ori de cte ori este posibil.
37. ntreg personalul (inclusiv cel responsabil de curenie i ntreinere)
angajat pentru aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile
relevante pentru fabricaia corect a produselor sterile. Aceast instruire
trebuie s includ referiri la igien i la elementele de baz de microbiologie.
Cnd personalul din afara unitii de producie, care nu a primit o astfel de
instruire (de exemplu: contractorii de construcii sau ntreinere), trebuie s
fie adus n interiorul zonei curate, este necesar s se ia msuri speciale
pentru instruirea i supravegherea lor.
38. Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din
esuturi animale sau de culturi de microorganisme, altele dect cele folosite
n mod curent n procesul de fabricaie, nu trebuie s intre n zonele de
fabricaie a produselor sterile, pn cnd nu au fost urmate proceduri de
acces riguroase i clar definite.
39. Sunt eseniale standarde nalte de igien personal i curenie.
Personalul implicat n fabricaia produselor sterile trebuie s fie
instruit s raporteze despre orice situaie care ar putea conduce la cedarea
unui numr sau a unor tipuri anormale de contaminani; este recomandat s
se fac verificri periodice ale strii de sntate pentru asemenea situaii.
Aciunile care trebuie ntreprinse n legtur cu personalul care ar putea s
induc o contaminare microbiologic excesiv trebuie s fie decise de o
persoan competent desemnat.
40. Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona
curat.
41. Schimbarea hainelor i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise
care s reduc la minim contaminarea echipamentului de protecie pentru
zona curat sau transportul contaminanilor ctre zona curat.
11
42. Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie
corespunztoare tipului de proces i gradului de curenie al zonei de lucru.
Trebuie s fie folosit de aa manier nct s protejeze produsul de
contaminare.
43. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos:
Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite.
Trebuie s fie folosit un costum de protecie general i nclminte
corespunztoare. Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a preveni
orice contaminare provenit din afara zonei curate.
Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie
acoperite. Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies
sau din dou piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i
nclminte corespunztoare sau echipament protector pentru nclminte.
Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material.
Clas A/ B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie
acoperite complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul
costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de
picturi de transpiraie. Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din
cauciuc sau din material plastic, nepudrate i nclminte sterilizat sau
dezinfectat. Partea inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n
interiorul nclmintei i mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s
cedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s rein particulele
cedate de corp.
44. mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care
conduc n zonele de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de clas
A/B, trebuie s i se dea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de
protecie curat i steril (sterilizat sau igienizat corespunztor). Mnuile
trebuie s fie dezinfectate regulat n timpul operaiilor. Mtile i mnuile
trebuie schimbate cel puin pentru fiecare ciclu de activitate.
45. Echipamentul de protecie pentru zona curat trebuie s fie astfel
curat i manipulat nct s nu se ncarce cu contaminani suplimentari care
pot fi cedai ulterior. Aceste operaii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este
de dorit s existe faciliti separate de splare pentru astfel de mbrcminte.
12
Un tratament necorespunztor al echipamentului va deteriora fibrele i poate
mri riscul cedrii de particule.
Spaii/camere de lucru
46. n zonele curate, toate suprafeele expuse trebuie s fie netede,
impermeabile i fr fisuri n vederea reducerii la minim a cedrii sau
acumulrii de particule sau microorganisme i trebuie s permit aplicarea
repetat a agenilor de splare i, dup caz, a dezinfectanilor.
47. Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura curenia trebuie
s nu existe coluri greu de curat i s existe ct mai puine margini, rafturi,
dulapuri i echipamente. Uile trebuie s fie astfel proiectate nct s nu
prezinte locuri greu de curat; din acest motiv nu sunt recomandate uile
glisante.
48. Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni
contaminarea din spaiul de deasupra lor.
49. Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct s
nu creeze coluri, deschideri neetaneizate i suprafee care s fie dificil de
curat.
50. Chiuvetele i canalele de scurgere sunt interzise n zonele de clas
A/B folosite pentru fabricaia aseptic. n alte zone gurile de aer trebuie s
fie montate ntre echipament sau chiuvet i conductele de scurgere.
Canalele de scurgere din camerele cu clas de curenie sczut trebuie s
aib montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.
51. Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite n vederea
separrii fizice a diferitelor etape ale echiprii i pentru a diminua astfel
contaminarea microbiologic i cu particule a echipamentelor de protecie.
Aceste zone trebuie s fie splate eficient cu jet de aer filtrat. Ultima parte a
vestiarului trebuie s fie, n stare de repaus, de aceeai clas de curenie ca
i zona n care se intr. Este recomandat folosirea de vestiare distincte
pentru intrarea i ieirea din zonele curate. Facilitile pentru curarea
minilor trebuie s fie instalate numai n prima parte a vestiarelor.
13
52. Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie
s existe un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual
i/ sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un
moment dat.
53. O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv pentru
toate condiiile de operare, care s spele n mod eficient zona i un flux de
aer de un grad de curenie inferior pentru zonele nconjurtoare. ntre
camerele adiacente cu clase diferite de curenie trebuie s existe o presiune
diferenial de 10-15 pascali (valori orientative). O atenie deosebit trebuie
acordat proteciei zonei cu cel mai mare risc, care este cea n care un produs
i componentele curate care vin n contact cu produsul sunt expuse.
Diversele recomandri privind sursele de aer i presiunile difereniale pot fi
modificate cnd este necesar reinerea unor materiale, de exemplu:
materiale sau produse patogene, de nalt toxicitate, radioactive, virale vii
sau bacteriene. Pentru unele operaii poate fi necesar decontaminarea
facilitilor i tratarea aerului care prsete o zon curat.
54. Trebuie s se demonstreze c direcia de circulaie a aerului nu
prezint un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut n vedere ca
fluxurile de aer s nu determine transferul particulelor de la o persoan,
operaie sau main generatoare de particule, ctre o zon de risc nalt pentru
produs.
55. Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice
defeciune a sursei de aer. ntre zonele unde diferenele de presiune sunt
importante trebuie montai indicatori de presiune. Aceste diferene de
presiune trebuie s fie nregistrate cu regularitate sau consemnate ntr-un alt
mod.
Echipamente
56. Banda transportoare nu trebuie s treac printre o zon de clas A sau
B i o zon de procesare cu clas inferioar de curenie a aerului, dect dac
aceasta este continuu sterilizat (de exemplu: ntr-un tunel sterilizant).
57. Echipamentele, accesoriile i punctele de intervenie pentru ntreinere
trebuie s fie proiectate i instalate astfel nct operaiile, ntreinerea i
14
reparaiile s poat fi efectuate n afara zonei curate. Dac este necesar
sterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze dup reasamblarea complet.
58. Atunci cnd ntreinerea echipamentului s-a efectuat n interiorul
zonei curate, zona trebuie s fie curat, dezinfectat i/ sau sterilizat
naintea relurii etapelor de procesare, dac nu au fost meninute n timpul
lucrului standardele de curenie i/ sau asepsie cerute.
59. Instalaiile de tratare a apei i sistemele de distribuie a acesteia
trebuie s fie astfel proiectate, construite i ntreinute nct s asigure o
surs de ncredere care s furnizeze ap de o calitate corespunztoare.
Acestea nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor proiectat. Apa pentru
preparatele injectabile trebuie s fie produs, pstrat i distribuit ntr-o
manier care s previn creterea microbian, de exemplu printr-o circulaie
constant la o temperatur mai mare de 70
o
C.
60. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare i
filtrare a aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare,
generare, pstrare i distribuie a apei trebuie s fie subiect de validare i
ntreinere planificat; refolosirea lor trebuie s fie aprobat.
Igienizarea
61. Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit. Acestea trebuie
s fie curate minuios, n concordan cu un program scris. Cnd sunt
folosii dezinfectani, acetia trebuie s fie de mai multe tipuri.
Monitorizarea trebuie s fie efectuat cu regularitate, n vederea detectrii
dezvoltrii unor tulpini rezistente.
62. Detergenii i soluiile dezinfectante trebuie s fie monitorizate regulat
din punct de vedere al contaminrii microbiologice; diluiile lor trebuie s fie
pstrate n recipiente curate n prealabil i trebuie pstrate numai pe
perioade limitate, dac nu sunt sterilizate. Detergenii i soluiile
dezinfectante folosite n zonele de clas A i B trebuie s fie sterile nainte
de folosire.
63. n zonele curate se poate utiliza fumigaia pentru reducerea
contaminrii microbiologice n locurile inaccesibile.
15
Procesarea
64. Trebuie luate precauii n timpul tuturor etapelor de procesare,
inclusiv n etapele care preced sterilizarea, n vederea reducerii la minim a
contaminrii.
65. Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau
umplute n zonele folosite pentru procesarea altor produse medicinale;
vaccinurile inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dup
inactivare, n aceleai localuri cu alte produse medicinale sterile.
66. Validarea unei prelucrri aseptice trebuie s includ un test de
simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu).
Selectarea mediului nutritiv trebuie s se fac n funcie de forma dozat a
produsului i de selectivitatea, claritatea, concentraia i disponibilitatea
pentru sterilizare a mediului nutritiv.
67. Testele de simulare a procesului trebuie s imite, ct mai fidel posibil,
procesul de fabricaie pe cale aseptic obinuit i s includ toate etapele
critice care urmeaz n fabricaie. De asemenea, trebuie s in cont de
diferitele intervenii despre care se tie c se produc n timpul fabricaiei
obinuite, precum i de cazul cel mai ru posibil.
68. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate ca validare iniial,
prin trei determinri consecutive satisfctoare pe schimb, trebuie repetate la
intervale definite i dup orice modificare semnificativ a sistemului IVAC,
a echipamentului, a procesului sau a numrului de schimburi. n mod
normal, testele de simulare a procesului trebuie repetate de dou ori pe an,
pe schimb i pe proces.
69. Numrul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie s fie
suficient pentru a permite o evaluare corect. Pentru seriile mici, numrul de
recipiente pentru umplere cu mediu trebuie s fie cel puin egal ca mrime
cu seria de produs. inta trebuie s fie o cretere zero i trebuie s se aplice
urmtoarele:
- cnd sunt umplute mai puin de 5000 de uniti, nu trebuie s se
detecteze nici o unitate contaminat.
- cnd sunt umplute ntre 5000 i 10000 de uniti:
16
a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o
investigaie, inclusiv posibilitatea repetrii umplerii cu mediu;
b) Dou (2) uniti contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, dup efectuarea unei investigaii.
- cnd sunt umplute mai mult de 10000 de uniti:
a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o
investigaie;
b) Dou (2) uniti contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, dup efectuarea unei investigaii.
70. Pentru orice mrime a seriei de testat, incidente intermitente de
contaminare microbiologic pot fi un indiciu al unui nivel sczut de
contaminare care trebuie s fie investigat. Investigaia eecurilor mari
trebuie s includ impactul potenial asupra asigurrii sterilitii seriilor
fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes.
71. Orice validare trebuie s fie atent efectuat pentru a nu compromite
procesul de fabricaie.
72. Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie s
fie monitorizate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice i
biologice i, dac este necesar, sub aspectul prezenei endotoxinelor.
nregistrrile rezultatelor monitorizrii i ale oricrei msuri luate trebuie s
fie pstrate.
73. Activitile trebuie s fie reduse la minim n zonele curate i n special
cnd operaiile aseptice sunt n desfurare, iar deplasarea personalului
trebuie s fie controlat i ordonat, pentru a evita cedarea excesiv de
particule i microorganisme datorate unei activiti intense. Din cauza tipului
de echipament de protecie, temperatura i umiditatea mediului ambiant nu
trebuie s fie excesiv de ridicate.
74. Contaminarea microbilogic a materiilor prime trebuie s fie minim.
Specificaiile trebuie s includ prevederi privind calitatea microbiologic,
cnd aceast cerin a fost indicat n urma monitorizrii.
75. Recipientele i materialele care pot genera fibre trebuie reduse la
minim n zonele curate.
17
76. Trebuie luate msuri de a reduce la minim contaminarea cu particule a
produsului finit.
77. Dup procesul de curare final, componentele, recipientele i
echipamentele trebuie s fie manipulate astfel nct s nu se recontamineze.
78. Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor,
recipientelor i echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea lor,
trebuie s fie redus la minim i s fie limitat ca timp, conform cu condiiile
de depozitare.
79. Intervalul de timp dintre nceperea preparrii unei soluii i sterilizarea
sa sau filtrarea printr-un filtru care reine microorganismele trebuie s fie
redus la minim. Trebuie s fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare
produs, care s in cont de compoziia sa i de metoda de pstrare indicat.
80. ncrctura microbilogic trebuie s fie monitorizat nainte de
sterilizre. Trebuie s existe limite de lucru privind contaminarea naintea
sterilizrii, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi
folosit. Testarea ncrcturii microbiologice trebuie efectuat pentru fiecare
serie, att pentru produsele umplute aseptic ct i pentru cele sterilizate final.
Atunci cnd parametrii de sterilizare pentru distrugere excesiv sunt stabilii
pentru produsele sterilizate final, ncrctura microbiologic poate fi
monitorizat numai la intervale de timp programate corespunztor. Pentru
sistemele de eliberare parametric, testarea ncrcturii microbiene trebuie
efectuat pentru fiecare serie i considerat ca un test in proces. Cnd este
necesar, trebuie s fie controlat absena pirogenelor. Toate soluiile, i n
special lichidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute printr-un
filtru care reine microorganismele, situat imediat naintea umplerii.
81. Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar
ntr-o zon curat unde are loc activitate n condiii aseptice, trebuie s fie
sterilizate i transferate n zon prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la
ambele capete montat etan n perete, sau printr-un procedeu care s ating
acelai obiectiv de neinducere a contaminrii. Gazele necombustibile trebuie
s fie trecute prin filtre care rein microorganisme.
82. Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea
verificat la intervale regulate, pe baza istoricului performanei sau cnd se
efectueaz o schimbare semnificativ n proces sau echipament.
18
Sterilizarea
83. Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O atenie
deosebit trebuie s se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu
sunt descrise n ediia n vigoare a Farmacopeii Europene sau atunci cnd
metoda este folosit pentru un produs care nu este o soluie simpl apoas
sau uleioas. Cnd este posibil, se alege metoda sterilizrii prin cldur. n
toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie s fie n concordan cu
autorizaiile de fabricaie i de comercializare.
84. nainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se
demonstreze prin msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este
cazul, c procesul este corespunztor pentru produs i este eficace n
atingerea condiiilor de sterilizare dorite n toate punctele fiecrui tip de
ncrctur care se va procesa. Validitatea procesului trebuie s fie verificat
la intervale regulate, cel puin o dat pe an i ori de cte ori sunt efectuate
modificri semnificative ale echipamentului. nregistrrile rezultatelor
trebuie pstrate.
85. Pentru o sterilizare eficient, ntreg materialul trebuie s fie supus
tratamentului i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s asigure
atingerea acestui scop.
86. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de
ncrcare validate.
87. Indicatorii biologici trebuie s fie considerai o metod suplimentar
pentru monitorizarea sterilizrii. Ei trebuie s fie pstrai i folosii n
concordan cu instruciunile fabricanilor i calitatea lor trebuie verificat
prin martori pozitivi.
Dac sunt folosii indicatori biologici, trebuie luate precauii stricte
pentru a evita transferul contaminrii microbiologice de la acetia.
88. Trebuie s existe mijloace clare de difereniere a produselor care nu
au fost sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co, tav sau alt mijloc de
transport al produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetat cu
numele materialului, numrul de serie i o indicaie dac a fost sau nu
sterilizat. Cnd este cazul, indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi
folosii pentru a indica dac o serie (sau subserie) a trecut sau nu printr-un
19
proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaie sigur c acea serie este, de
fapt, steril.
89. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile
nregistrrile sterilizrii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte a procedurii de
eliberare a seriei.
Sterilizarea prin cldur
90. Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o
diagram timp/ temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt
echipament corespunztor, cu acuratee i precizie adecvate. Poziia sondelor
folosite pentru controlul i/ sau nregistrarea temperaturii trebuie s fie
determinat n timpul validrii i, unde este posibil, trebuie verificat fa de
o a doua sond de temperatur independent plasat n aceeai poziie.
91. Pot fi folosii, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar
acetia nu trebuie s nlocuiasc msurtorile fizice.
92. nainte de nceperea msurrii timpului necesar sterilizrii trebuie s
se aloce timp suficient, pentru ca ntreaga ncrctur s ating temperatura
cerut. Acest timp trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de ncrctur
care trebuie s fie procesat.
93. Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin
cldur, trebuie luate precauii mpotriva contaminrii ncrcturii sterilizate,
n timpul rcirii. Orice lichid sau gaz de rcire care vine n contact cu
produsul trebuie s fie sterilizat, dac nu se poate demonstra c niciun
recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire.
Cldur umed
94. Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc att
temperatura, ct i presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie, n mod
normal, independente de instrumentele de monitorizare i de diagramele de
nregistrare. Cnd pentru aceste aplicaii se folosesc sisteme automate de
control i monitorizare, ele trebuie s fie validate pentru a asigura c sunt
ndeplinite cerinele critice ale procesului. Defeciunile sistemului i ale
ciclului trebuie s fie nregistrate de sistem i observate de operator. Citirea
20
indicatorului de temperatur independent trebuie s fie verificat cu
regularitate comparativ cu diagrama nregistrat n timpul perioadei de
sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevzute cu o conduct de evacuare la baza
camerei, poate fi, de asemenea, necesar nregistrarea temperaturii n aceast
poziie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie s fie efectuate frecvent
teste de etaneitate a camerei atunci cnd o faz de vid este parte a ciclului.
95. Materialele care trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente
etane, trebuie s fie nfurate ntr-un material care permite ieirea aerului
i penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup sterilizare.
Toate prile ncrcturii trebuie s fie n contact cu agentul de sterilizare la
temperatura prevzut, pe perioada de timp necesar.
96. Trebuie luate msuri pentru a se asigura c vaporii folosii pentru
sterilizare sunt de calitate corespunztoare i nu conin adjuvani la un nivel
care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului.
Cldura uscat
97. Procesul folosit trebuie s includ circulaia aerului n interiorul
camerei i meninerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului
nesteril. Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci cnd
se intenioneaz ca procesul s ndeprteze i pirogenele, testele de
provocare folosind endotoxine trebuie s fie folosite ca parte a validrii.
Sterilizarea prin iradiere
98. Sterilizarea prin iradiere este folosit n principal pentru sterilizarea
materialelor i produselor sensibile la cldur. Multe dintre produsele
medicinale i materialele de ambalare sunt sensibile la radiaii, astfel nct
aceast metod este permis numai cnd absena efectelor distructive asupra
produsului a fost confirmat experimental. Iradierea cu ultraviolete nu este
acceptat n mod normal ca metod de sterilizare.
99. n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere.
n acest scop trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt
independeni de doz, oferind o msurare cantitativ a dozei primite de ctre
21
produsul nsui. Dozimetrele trebuie s fie introduse n ncrctur n numr
suficient i destul de aproape unul de cellalt pentru a asigura c exist
ntotdeauna un dozimetru n dispozitiv de iradiere. Cnd se folosesc
dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie folosite n intervalul de timp
limit al calibrrii lor. Absorbanele dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-un
interval scurt de timp dup expunerea la iradiere.
100. Pot fi folosii indicatori biologici ca un control suplimentar.
101. Procedurile de validare trebuie s asigure c efectele variaiilor n
densitate ale ambalajelor au fost luate n considerare.
102. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn
amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie
s se foloseasc discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, n
vederea diferenierii ambalajelor care au fost de cele care nu au fost supuse
iradierii.
103. Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui
interval de timp predeterminat.
Sterilizarea cu oxid de etilen
104. Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod
nu poate fi aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se
demonstreze c nu exist efecte negative asupra produsului i c, att
condiiile, ct i timpul prevzute pentru degazare permit scderea
coninutului de gaz rezidual i de produi de reacie, pn la limitele
acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material.
105. Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie
luate precauii pentru a se evita prezena organismelor susceptibile s fie
incluse n material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura i
cantitatea materialelor de ambalare pot s influeneze procesul n mod
semnificativ.
106. naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea
i temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie s fie
corelat cu necesitatea de a micora timpul de dinaintea sterilizrii.
22
107. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori
biologici corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test distribuite
n ntreaga ncrctur. Informaiile astfel obinute trebuie s fac parte din
nregistrrile seriei.
108. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se nregistreze timpul
destinat efecturii unui ciclu complet, presiunea, temperatura i umiditatea
din camer n timpul procesului, concentraia gazului i cantitatea total de
gaz folosit. Presiunea i temperatura trebuie s fie nregistrate pe o
diagram, pe ntreaga durat a ciclului. nregistrarea/ nregistrrile trebuie s
fac parte din nregistrrile seriei.
109. Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-un mod
controlat n condiii de ventilaie, pentru a permite gazului rezidual i
produilor de reacie s scad pn la nivelul definit. Acest proces trebuie s
fie validat.
Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate
n recipientul final
110. Filtrarea singur nu este considerat suficient atunci cnd este
posibil sterilizarea n recipientul final. Dintre metodele disponibile n
prezent este de preferat sterilizarea cu vapori de ap sub presiune. Dac
produsul nu poate fi sterilizat n recipientul final, soluiile sau lichidele pot fi
filtrate printr-un filtru steril cu mrimea nominal a porilor de 0,22 microni
(sau mai puin) sau cu proprieti cel puin echivalente de reinere a
microorganismelor, filtratul fiind colectat ntr-un recipient sterilizat anterior.
Astfel de filtre pot s rein cele mai multe bacterii i fungi, dar nu toate
virusurile sau micoplasmele. Trebuie s se acorde atenie completrii
procesului de filtrare cu un tratament termic la o anumit temperatur.
111. Din cauza posibililor factori de risc suplimentari pe care i prezint
metoda filtrrii fa de alte procese de sterilizare, se recomand o a doua
filtrare printr-un filtru de reinere a microorganismelor, sterilizat, imediat
nainte de umplere. Filtrarea sterilizant final trebuie s se efectueze ct
mai aproape posibil de punctul de umplere.
112. Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie s fie minim.
23
113. Integritatea filtrului sterilizat trebuie verificat nainte de folosire i
trebuie confirmat imediat dup folosire printr-o metod adecvat cum ar fi
testul bulei, testul fluxului difuzat sau testul reinerii presiunii. Timpul
necesar filtrrii unui volum cunoscut dintr-o soluie vrac i diferena de
presiune care se va folosi la traversarea filtrului trebuie s fie determinate n
timpul validrii i orice diferen semnificativ fa de valorile stabilite,
observat n timpul fabricaiei de rutin trebuie s fie notat i investigat.
Rezultatele acestor verificri trebuie s fie incluse n nregistrrile seriei.
Integritatea filtrelor pentru gazele critice i pentru ventilele de aer trebuie s
fie confirmat dup folosire. Integritatea altor filtre trebuie s fie confirmat
la intervale corespunztoare.
114. Acelai filtru nu trebuie s fie folosit mai mult de o zi de lucru, dect
dac o astfel de folosire a fost validat.
115. Filtrul nu trebuie s afecteze produsul prin ndeprtarea ingredientelor
sale sau prin eliberarea de substane n produs.
Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile
116. Flacoanele de liofilizat parial nchise trebuie meninute n condiii de
clas A tot timpul pn cnd dopul este complet nchis.
117. Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare,
validate. Recipientele nchise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticl sau
plastic, trebuie s fie supuse n proporie de 100% testului de integritate.
Probe din alte recipiente trebuie s fie verificate din punct de vedere al
integritii conform unor proceduri corespunztoare.
118. Sistemul de nchidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic
nu este complet pn cnd capacul din aluminiu nu a fost nchis pe flaconul
cu dop. nchiderea capacului din aluminiu trebuie s fie efectuat ct de
repede posibil dup inserarea dopului.
119. Deoarece echipamentul utilizat pentru nchiderea capacului din
aluminiu poate genera cantiti mari de particule non-viabile, acesta trebuie
poziionat ntr-un loc separat dotat cu un sistem de extragere a aerului
adecvat.
24
120. Aplicarea capacului din aluminiu poate fi efectuat ca un proces
aseptic cnd se utilizeaz capace sterilizate sau ca un proces curat n afara
prii centrale aseptice. Atunci cnd se adopt aceast a 2-a variant,
flacoanele trebuie protejate de condiii de clas A pn la momentul n care
prsesc zona de procesare aseptic iar apoi flacoanele nchise trebuie
protejate de un flux de aer de clas A pn cnd capacul din aluminiu este
nchis.
121. Flacoanele cu dopuri lips sau puse greit trebuie respinse nainte de
punerea capacului din aluminiu. Atunci cnd la locul de punere a capacului
este necesar intervenia uman, trebuie utilizat o tehnologie adecvat
pentru a preveni contactul direct cu flacoanele i pentru a micora
contaminarea microbian.
122. Barierele pentru restricionarea accesului i izolatoarele pot fi benefice
pentru a asigura condiiile necesare i pentru a micora interveniile umane
directe n timpul operaiei de punere a capacului.
123. Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a
demonstra pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare,
predeterminat.
124. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate
individual n ceea ce privete contaminarea exterioar sau alte defecte. Cnd
verificarea se efectueaz vizual, aceasta trebuie s se fac n condiii
corespunztoare, controlate, de iluminare i fond. Operatorii care efectueaz
verificarea trebuie s fac examene oftalmologice regulate, s foloseasc
ochelarii (dac poart) i s fac pauze frecvente n timpul verificrii. Cnd
sunt folosite alte metode de verificare, procesul trebuie s fie validat i
performana echipamentului s fie verificat la intervale determinate.
Rezultatele trebuie s fie nregistrate.
Controlul calitii
125. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca
ultim test dintr-o serie de msuri de control prin care este asigurat
sterilitatea. Testul trebuie s fie validat pentru produsul/produsele
implicat/implicate.
25
126. n cazurile n care a fost autorizat eliberarea parametric, trebuie s
se acorde o atenie special validrii i monitorizrii ntregului proces de
fabricaie.
127. Probele prelevate pentru controlul sterilitii trebuie s fie
reprezentative pentru ntreaga serie, dar trebuie s includ n special probele
prelevate din pri ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului
contaminrii, de exemplu:
a. pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate
trebuie s includ recipiente umplute la nceputul i la sfritul
seriei i dup orice intervenie semnificativ;
b. pentru produsele care au fost sterilizate prin cldur n recipientul
lor final, trebuie acordat atenie prelevrii probelor din prile cele
mai reci posibile ale ncrcturii.
Nu se aplic.
1
ANEXA 3
FABRICAIA PRODUSELOR MEDICINALE
RADIOFARMACEUTICE
Principiu
Fabricaia produselor medicinale radiofarmaceutice trebuie realizat n
conformitate cu principiile Bunei Practici de Fabricaie, Prile I i II. Prezenta
anex face referire n mod special la unele practici care pot fi specifice produselor
medicinale radiofarmaceutice.
Nota i. Prepararea produselor medicinale radiofarmaceutice n radiofarmacii
(spitale sau anumite farmacii), utiliznd generatoare i kituri cu autorizaie
de comercializare, nu face obiectul prezentului ghid, cu excepia situaiilor
n care sunt cerine naionale.
Nota ii. Conform reglementrilor privind protecia mpotriva radiaiilor,
trebuie s se asigure c orice expunere medical este sub responsabilitatea
clinic a medicului. n medicina nuclear pentru diagnostic i tratament
trebuie s fie disponibil un expert n fizic medical.
Nota iii. Prezenta anex este de asemenea aplicabil i produselor
radiofarmaceutice utilizate n studii clinice.
Nota iv. Transportul produselor radiofarmaceutice i cerinele privind protecia
mpotriva radiaiilor sunt reglementate de Asociaia Internaional pentru
Energie Atomic (IAEA).
Nota v. Este recunoscut faptul c exist metode acceptabile, altele dect cele
descrise n prezenta anex, care sunt capabile s ndeplineasc principiile de
asigurarea calitii. Alte metode trebuie validate i trebuie s furnizeze un
nivel de asigurare a calitii cel puin echivalent cu cel prezentat n aceast
anex.
Introducere
1. Fabricaia i manipularea produselor medicinale radiofarmaceutice sunt
potenial periculoase. Nivelul riscului depinde n mod special de tipurile de radiaii
emise i de timpii de njumtire ai izotopilor radioactivi. O atenie deosebit
trebuie acordat prevenirii contaminrii ncruciate, reinerii contaminanilor
radionuclizi i ndeprtrii deeurilor.
2
2. Datorit timpului lor de njumtire scurt, unele produse radiofarmaceutice
sunt eliberate nainte de terminarea anumitor teste de control al calitii. n acest
caz, sunt eseniale descrierea detaliat a ntregii proceduri de eliberare, incluznd
responsabilitile personalului implicat i evaluarea continu a eficacitii
sistemului de asigurare a calitii.
3. Prezentul ghid se aplic procedurilor de fabricaie utilizate de fabricanii
industriali, Centrele/Institutele Nucleare i centrele PET pentru producia i
controlul calitii urmtoarelor tipuri de produse:
Radiofarmaceutice
Radiofarmaceutice cu Emisie Pozitronic (PET)
Precursori radioactivi pentru producia de radiofarmaceutice
Generatori de radionuclizi
Tipul de fabricaie Ne-GMP* GMP partea II & I incluznd anexele
relevante
Radiofarmaceutice
Radiofarmaceutice PET
Precursori radioactivi
Producie
reactor/
ciclotron
Sintez
chimic
Etape de
purificare
Procesare,
formulare i
distribuire
Preparare
aseptic sau
sterilizare
final
Generatori de
radionuclizi
Producie
reactor/
ciclotron
Procesare
*Sistemul int i de transfer de la ciclotron la echipamentul de sintez poate fi
considerat ca prima etap n fabricaia substanei active.
4. Fabricantul produsului radiofarmaceutic final trebuie s descrie i s
justifice etapele fabricaiei de substan activ i ale produsului finit i regulile
GMP (partea I sau II) care se aplic pentru procesul/etapele de fabricaie specifice.
5. Prepararea produselor radiofarmaceutice implic respectarea reglementrilor
privind protecia mpotriva radiailor.
6. Produsele radiofarmaceutice pentru administrare parenteral trebuie s se
conformeze cerinelor privind sterilitatea produselor medicinale parenterale i,
unde este relevant, condiiilor aseptice de lucru pentru fabricaia de produse sterile,
care sunt prevzute de Ghidul de bun practic de fabricaie, Anexa 1.
7. Specificaiile i procedurile de testare ale controlului calitii pentru cele mai
utilizate produse medicinale radiofarmaceutice sunt prevzute n Farmacopeea
European sau n autorizaia de comercializare.
3
Studii clinice
8. Produsele radiofarmaceutice care se intenioneaz a fi utilizate n studii
clinice ca produse medicinale pentru investigaie clinic trebuie s fie fabricate i
n acord cu principiile din Ghidul de bun practic de fabricaie, Anexa 13.
Asigurarea calitii
9. Asigurarea calitii este de o importan i mai mare n fabricaia produselor
radiofarmaceutice, aceasta datorndu-se caracteristicilor lor particulare, volumelor
mici i, n anumite circumstane, necesitii administrrii produsului nainte ca
testarea s fie complet.
10. Ca n cazul tuturor produselor medicinale, acestea trebuie protejate
mpotriva contaminrii i contaminrii ncruciate. Mediul i operatorii trebuie de
asemenea protejai mpotriva radiaiilor. Aceasta nseamn c rolul unui sistem de
asigurarea calitii eficient este de cea mai mare importan.
11. Este important ca datele obinute prin monitorizarea spaiilor i proceselor s
fie riguros nregistrate i evaluate ca parte a procesului de eliberare.
12. Principiile calificrii i validrii trebuie aplicate fabricaiei de produse
radiofarmaceutice i conceptul de management al riscului n domeniul calitii
trebuie s fie folosit pentru determinarea gradului de calificare/validare focalizat
att asupra bunei practici de fabricaie ct i asupra proteciei mpotriva radiaiilor.
Personal
13. Toate operaiile de fabricaie trebuie efectuate de personal care are
competene suplimentare n protecia mpotriva radiaiilor. Personalul implicat n
producie, control analitic i eliberarea produselor radiofarmaceutice trebuie s fie
instruit adecvat n aspecte de management al calitii specifice acestui tip de
produse. Persoana calificat trebuie s dein ntreaga responsabilitate privind
eliberarea produselor.
14. ntregul personal (inclusiv cel implicat n curenie i ntreinere), angajat n
zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s primeasc o instruire
suplimentar, adaptat acestei clase de produse.
15. Atunci cnd facilitile de producie sunt comune cu instituii de cercetare,
personalul implicat n cercetare trebuie instruit adecvat cu privire la reglementrile
GMP iar Asigurarea Calitii trebuie s revizuiasc i s aprobe activitile de
cercetare pentru a se asigura c acestea nu pun nicio problem fabricaiei
produselor radiofarmaceutice.
4
Spaii i echipamente
Generaliti
16. Produsele radioactive trebuie s fie fabricate i controlate n zone controlate
(din punct de vedere al mediului i al radioactivitii). Toate etapele de fabricaie
trebuie s se desfoare n faciliti nchise dedicate pentru produse medicinale
radiofarmaceutice.
17. Trebuie stabilite i implementate msuri pentru a preveni contaminarea
ncruciat provenit de la personal, materiale, radionuclizi etc. Cnd este necesar,
trebuie utilizate echipamente nchise. Atunci cnd se utilizeaz un echipament
deschis sau dac echipamentul se deschide, trebuie luate precauii pentru a micora
riscul de contaminare. Evaluarea riscului trebuie s demonstreze c nivelul propus
de curenie al mediului este adecvat tipului de produs care se fabric.
18. Accesul n zonele de fabricaie trebuie s se fac printr-o zon de echipare
iar accesul trebuie restricionat la personalul autorizat.
19. Staiile de lucru i mediul lor nconjurtor trebuie monitorizate n ceea ce
privete radioactivitatea, numrul de particule i calitatea microbiologic aa cum
s-a stabilit n timpul calificrii performanei (CP).
20. Programele de ntreinere preventiv, calibrare i calificare trebuie realizate
astfel nct s se asigure c toate facilitile i echipamentele utilizate n fabricaia
produselor radiofarmaceutice sunt corespunztoare i calificate. Aceste activiti
trebuie efectuate de personal competent i trebuie pstrate nregistrri i registre.
21. Trebuie luate precauii pentru a se evita contaminarea radioactiv n cadrul
facilitilor. Trebuie stabilite controale adecvate pentru a se detecta orice
contaminare radioactiv fie direct prin utilizarea unor detectori de radiaii fie
indirect prin intermediul unui test de rutin folosind prelevarea cu tampoane.
22. Echipamentele trebuie astfel contruite nct suprafeele care vin n contact cu
produsul s nu fie reactive, aditive sau absorbante, astfel nct s nu altereze
calitatea produsului radiofarmaceutic.
23. Trebuie evitat recircularea aerului extras din zonele n care sunt manipulate
produse radioactive, cu excepia situaiilor justificate. Gurile de ieire a aerului
trebuie astfel proiectate pentru a micora contaminarea mediului cu particule i
gaze radioactive i trebuie luate msuri adecvate pentru a proteja zonele controlate
de contaminare cu particule i contaminare microbiologic.
5
24. n scopul reinerii particulelor radioactive poate fi necesar ca presiunea
aerului s fie mai joas acolo unde sunt expuse produsele, fa de zonele
nconjurtoare. Totui, este chiar mai necesar s se protejeze produsul fa de
contaminarea nconjurtoare. Acest lucru poate fi realizat de exemplu utiliznd
tehnologia barierei sau sasuri care funcioneaz prin depresurizare.
Fabricaia de sterile
25. Produsele radiofarmaceutice sterile se mpart n dou categorii : cele
fabricate pe cale aseptic i cele sterilizate final. Facilitatea trebuie s aib un nivel
de curenie a mediului adecvat tipului de operaii efectuate. n cazul produselor
sterile, zona de lucru unde produsele sau recipientele pot fi expuse trebuie s
corespund cerinelor de mediu descrise n Anexa referitoare la produse sterile.
26. Pentru fabricaia produselor radiofarmaceutice, se poate realiza o evaluare a
riscului pentru a determina diferenele de presiune necesare, direcia fluxului de aer
i calitatea aerului.
27. n cazul utilizrii unor sisteme nchise automate (sintez chimic, purificare,
filtrare sterilizant) este adecvat un mediu de clas C (n mod obinuit celule
fierbini). Celulele fierbini trebuie s aib un grad ridicat de curenie a aerului,
cu alimentare de aer filtrat atunci cnd sunt nchise. Activitile aseptice trebuie
efectuate ntr-o zon de clas A.
28. nainte de nceperea fabricaiei, asamblarea echipamentului sterilizat i a
consumabilelor (tuburi, filtre sterilizante flacoane sterilizate i nchise) trebuie
efectuat n condiii aseptice.
Documentaie
29. Toate documentele referitoare la fabricaia produselor radiofarmaceutice
trebuie pregtite, verificate, aprobate i distribuite conform procedurilor scrise.
30. Trebuie stabilite i documentate specificaii pentru materii prime, materiale
de etichetare i ambalare, intermediari critici i radiofarmaceutice finite. De
asemenea, trebuie s existe specificaii pentru orice articole critice utilizate n
procesul de fabricaie, cum ar fi adjuvanii de proces, garniturile, kiturile de filtrare
sterilizant care ar putea avea un impact critic asupra calitii.
31. Trebuie stabilite criterii de acceptare pentru produsele medicinale
radiofarmaceutice, incluznd criterii pentru eliberare i specificaii la sfritul
perioadei de valabilitate (exemple: identitate chimic a izotopului, concentraie
radioactiv, puritate i activitate specific).
6
32. nregistrrile privind utilizarea echipamentului major, curare, sanitizare
sau sterilizare i ntreinere trebuie s indice numele produsului i numrul seriei,
unde este cazul, n plus fa de dat i timp i semnturile persoanelor implicate n
activitate.
33. nregistrrile trebuie pstrate cel puin 3 ani, cu excepia situaiilor n care
legislaia naional prevede alt perioad.
Fabricaia
34. Trebuie evitat fabricaia diferitelor produse radioactive n aceeai zon de
lucru (de ex. celule fierbini, uniti LAF) n acelai timp, n scopul reducerii la
minim a riscului contaminrii ncruciate radioactive sau a amestecrii.
35. Trebuie acordat o atenie special validrii, inclusiv validrii sistemelor
computerizate care trebuie efectuat n acord cu anexa 11. Procesele de fabricaie
noi trebuie validate prospectiv.
36. nainte sau n timpul validrii trebuie n mod normal identificai parametrii
critici i trebuie definite limitele necesare pentru reproductibilitatea operaiei.
37. Avnd n vedere necesitatea proteciei mpotriva radiaiilor i pstrrii
sterilitii filtrului, pentru produsele divizate pe cale aseptic, trebuie efectuat
testarea integritii membranei filtrului.
38. Din cauza expunerii la radiaii este acceptabil ca cea mai mare parte a
etichetrii recipientului direct s fie fcut nainte de fabricaie. Flacoanele sterile
goale nchise pot fi etichetate cu informaii pariale nainte de umplere cu condiia
ca aceast operaie s nu compromit sterilitatea sau s previn controlul vizual al
flaconului umplut.
Controlul calitii
39. Este necesar ca unele produse radiofarmaceutice s fie distribuite sau
utilizate pe baza unei evaluri a documentaiei seriei i nainte ca toate testele
chimice i microbiologice s fie finalizate.
Eliberarea produselor radiofarmaceutice poate fi efectuat n dou sau mai
multe etape, nainte i dup testarea analitic complet, n baza:
a) evalurii de ctre o persoan desemnat a nregistrrilor procesrii seriei,
care trebuie s acopere condiiile de producie i testarea analitic efectuat
pn la acel punct, nainte ca transportul produsului radiofarmaceutic n
carantin s fie permis ctre departamentul clinic.
7
b) evalurii datelor analitice finale, care asigur c toate deviaiile de la
procedurile normale sunt documentate, justificate i eliberate corespunztor
nainte de certificarea de ctre Persoana Calificat (PC).
Atunci cnd rezultatele testrilor nu sunt disponibile nainte de utilizarea
produsului, PC trebuie s certifice condiionat produsul nainte de a fi
utilizat i trebuie s certifice final produsul dup ce se obin toate rezultatele
testrilor.
40. Majoritatea produselor radiofarmaceutice se utilizeaz ntr-o perioad scurt
de timp iar perioada de valabilitate referitoare la radioactivitate trebuie clar
precizat.
41. Produsele radiofarmaceutice cu radionuclizi cu perioad de njumtire
lung trebuie testate pentru a dovedi c ndeplinesc criteriile de acceptare relevante
nainte de eliberarea i certificarea seriei de ctre PC.
42. nainte ca testarea s fie efectuat, probele pot fi depozitare pentru a permite
dezintegrarea radioactivitii. Toate testele, inclusiv testul de sterilitate trebuie
efectuate ct de repede posibil.
43. Trebuie stabilit o procedur scris care detaliaz evaluarea datelor de
fabricaie i analitice care trebuie luate n considerare nainte ca seria s fie
expediat.
44 Produsele care nu ndeplinesc criteriile de acceptare trebuie respinse. Dac
materialul este reprocesat, trebuie urmate proceduri pre-stabilite iar produsul finit
va trebui s ndeplineasc criteriile de acceptare nainte de eliberare. Produsele
returnate nu trebuie reprocesate ci trebuie depozitate ca deeuri radioactive.
45. O procedur trebuie s descrie msurile pe care PC trebuie s le ia dac dup
expediie i nainte de expirare se obin rezultate nesatisfctoare ale testrilor (n
afara specificaiei). Astfel de evenimente trebuie investigate pentru a include
aciunile corective i preventive relevante care trebuie luate pentru a prentmpina
evenimente viitoare. Acest proces trebuie documentat.
46. Dac este necesar, trebuie furnizate informaii persoanelor responsabile cu
partea clinic. Pentru a facilita acest lucru, trebuie implementat pentru produsele
radiofarmaceutice un sistem de trasabilitate.
47. Trebuie s existe un sistem de verificare a calitii materiilor prime.
Aprobarea furnizorilor trebuie s includ o evaluare care s asigure suficient
siguran c materialul ndeplinete n mod consistent specificaiile. Materiile
prime, materialele de ambalare i substanele ajuttoare critice pentru proces
trebuie s fie achiziionate de la furnizori aprobai.
8
Probe de referin i contraprobe
48. Pentru produsele radiofarmaceutice, trebuie pstrate suficiente probe din
fiecare serie de produs vrac, cel puin ase luni de la data de expirare a produsului
finit, cu excepia situaiilor justificate, evalund riscul.
49. Probe din materiile prime, altele dect solveni, gaze i ap trebuie pstrate
cel puin doi ani dup eliberarea produsului. Aceast perioad poate fi scurtat
dac perioada stabilitii materialului aa cum este indicat de specificaiile
relevante este mai scurt.
50. Alte condiii pot fi definite printr-un acord cu autoritatea competent pentru
prelevarea i pstrarea materiilor prime i produselor fabricate individual sau n
cantiti mici sau atunci cnd depozitarea lor poate ridica probleme speciale.
Distribuia
51. Distribuia produsului finit n condiii controlate, nainte ca toate rezultatele
testelor s fie disponibile, este acceptabil pentru produsele radiofarmaceutice, cu
condiia ca produsul s nu fie administrat de instituia care l primete pn cnd
rezultatele corespunztoare ale testrii nu au fost primite i evaluate de o persoan
desemnat.
Glosar
Preparare: manipularea i etichetarea kiturilor cu radionuclid extras din
generatoare sau precursori radioactivi ntr-un spital. Kiturile, generatoarele sau
precursorii trebuie s aib o autorizaie de comercializare.
Fabricaie: producia, controlul calitii, eliberarea i livrarea produselor
radiofarmaceutice plecnd de la substana activ i materiile prime.
Celule fierbini: puncte de lucru protejate pentru fabricaia i manipularea
materialelor radioactive. Celulele fierbini nu sunt n mod necesar proiectate ca un
izolator.
Persoan calificat: PC aa cum este ea descris n Ord. ANSVSA 187/2008, cu
modificrile i completrile ulterioare. Responsabilitile PC sunt prevzute n
anexa 16.
1
ANEXA 4
CERINE SPECIALE PRIVIND FABRICAREA PRODUSELOR
MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECT PRODUSELE
MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
A.Fabricarea de premixuri pentru furaje medicamentate
Definiii:
- furaj medicamentat: reprezint orice amestec de produs/produse
medicinale veterinare i furaj/furaje, care sunt gata preparate pentru
comercializare, destinate hrnirii animalelor, fr alte prelucrri ulterioare,
datorit proprietilor lor curative i preventive sau a altor proprieti ca
produs medicinal.
- premix pentru furaje medicamentate: reprezint orice produs
medicinal veterinar preparat anterior, n scopul fabricrii ulterioare de furaje
medicamentate.
1. Fabricarea de premixuri pentru furaje medicamentate necesit
folosirea unor cantiti mari de materii de origine vegetal, care pot atrage
insectele i roztoarele. Din aceast cauz, spaiile trebuie s fie proiectate,
echipate i s funcioneze astfel nct acest risc s fie redus la minim ; de
asemenea spaiile trebuie s fie supuse unui program de control permanent al
duntorilor.
2. Datorit faptului c n timpul produciei se genereaz un volum
mare de praf provenit de la materialele vrac pentru premixuri, trebuie
acordat o atenie deosebit evitrii contaminrii ncruciate i pentru a
facilita curenia, de exemplu: instalarea sistemelor de transport etane i a
celor de extracie a prafului, atunci cnd este posibil. Cu toate acestea,
instalarea unor astfel de sisteme, nu elimin necesitatea currii periodice a
zonelor de producie.
3. Etapele procesului de prelucrare, care pot avea o influen advers
semnificativ asupra stabilitii ingredienilor activi (ex: folosirea aburului n
timpul procesului de fabricaie) trebuie realizate n mod uniform, de la serie
la serie.
4. O atenie deosebit trebuie acordat fabricrii de premixuri n
2
zonele destinate special pentru aceasta, care, dac este posibil, s nu fac
parte din instalaia principal de fabricare. n mod alternativ, astfel de zone
trebuie s fie nconjurate de zone tampon pentru a reduce la minim riscul de
contaminare a altor zone de fabricare.
B.Fabricarea de produse antiparazitare externe
5. Produsele antiparazitare externe, sunt produse medicinale
veterinare utilizate pentru aplicare extern, la animale, care sunt supuse
autorizrii pentru comercializare, care pot fi fabricate i ambalate n zonele
specifice pesticidelor, pe baz de campanie. Cu toate acestea, n astfel de
zone, nu trebuie s fie fabricate alte categorii de produse medicinale
veterinare.
6. Procedurile de curare validate corespunztor, trebuie s fie
realizate astfel nct s previn contaminarea ncruciat; trebuie luate
msuri pentru depozitarea n condiii de siguran a produsului medicinal
veterinar, n conformitate cu prevederile acestui ghid.
C. Fabricarea de produse medicinale veterinare care conin
peniciline
7. Folosirea de peniciline n medicina veterinar nu prezint acelai
risc al hipersensibilitii la animale, ca la om. Cu toate c au fost nregistrate
incidente de hipersensibilitate la cai i cini, totui exist alte substane care
sunt toxice pentru anumite specii (ex: antibioticele ionofore la cai). Dei
este de dorit ca astfel de produse s fie fabricate n spaii specifice, izolate,
aceste cerine pot lipsi n cazul spaiilor destinate exclusiv fabricrii de
produse medicinale veterinare. Totui, trebuie luate toate msurile necesare,
pentru evitarea contaminrii ncruciate i a oricrui risc pentru sigurana
operatorului, n conformitate cu prevederile acestui ghid. n astfel de
circumstane, produsele care conin penicilin trebuie s fie fabricate pe baz
de campanie; spaiile trebuie decontaminate i curate n conformitate cu
proceduri corespunztoare validate.
C. Pstrarea de mostre
8. Este recunoscut faptul c, datorit volumului mare de anumite
produse medicinale veterinare (n special premixuri) n ambalajul final, nu
este posibil ca fabricantul s rein mostre din fiecare serie n ambalajul
3
final corespunztor. Cu toate acestea, fabricanii trebuie s se asigure c sunt
reinute suficiente mostre reprezentative pentru fiecare serie care sunt
depozitate n conformitate cu prevederile acestui ghid.
9. n toate cazurile, recipientul folosit pentru depozitare trebuie s fie
constituit din acelai material ca i ambalajul primar n care produsul este
comercializat.
D. Produse medicinale veterinare sterile
10. Produsele medicinale veterinare sterilizate n recipientul final,
pot fi fabricate ntr-o zon de clas inferioar celei prevzute n Anexa 1
Produse medicinale sterile, dar cel puin ntr-un mediu nconjurtor de clas
D, numai n cazul n care aceste condiii au fost acceptate de ctre
autoritile competente.
1
ANEXA 5
FABRICAIA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE
IMUNOLOGICE
Principiu
Fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice prezint
caracteristici speciale care trebuie luate n considerare atunci cnd se
implementeaz i se evalueaz sistemul de asigurare a calitii.
Datorit numrului mare de specii de animale i al agenilor patogeni
specifici, varietatea de produse fabricate este foarte larg iar volumul de
fabricaie este adesea sczut; din acest motiv, se utilizeaz activitatea pe
baz de campanie. Datorit naturii acestei activiti (etape de cultivare,
lipsa sterilizrii finale, etc.) produsul trebuie s fie n mod special, bine
protejat mpotriva contaminrii i contaminrii ncruciate. De asemenea,
mediul trebuie s fie protejat, mai ales cnd procesul de fabricaie implic
utilizarea agenilor patogeni sau agenilor biologici exotici iar operatorul
trebuie s fie n mod special bine protejat atunci cnd fabricarea implic
utilizarea de ageni biologici patogeni pentru om.
Aceti factori, mpreun cu variabilitatea inerent a produselor
imunologice i cu ineficiena relativ, n special a testelor de control al
calitii pentru produsul finit n furnizarea informaiilor adecvate despre
produs, dovedesc c rolul sistemului de asigurare a calitii este de
importan extrem. n mod deosebit, este important ca datele rezultate n
urma monitorizrii diferitelor aspecte ale BPF (echipament, spaii, produs,
etc.) s fie riguros evaluate iar deciziile privind msurile impuse, s fie
nregistrate.
Personalul
1. ntregul personal (inclusiv cel implicat n activitatea de ntreinere
i curenie) angajat n zonele unde sunt fabricate produse imunologice,
trebuie s fie instruit i informat cu privire la igien i microbiologie.
Suplimentar, personalul trebuie s primeasc o instruire specific pentru
produsele cu care lucreaz.
2. Personalul responsabil trebuie instruit formal, n unul sau toate
domeniile urmtoare: bacteriologie, biologie, biometrie, chimie, imunologie,
medicin, parazitologie, farmacie, farmacologie, virusologie i medicin
2
veterinar i de asemenea, s aib cunotine adecvate referitoare la msurile
de protecie a mediului.
3. Personalul trebuie s fie protejat mpotriva posibilelor infecii cu
agenii biologici folosii n procesul de fabricaie. n cazul agenilor biologici
cunoscui a fi cauza apariiei unor boli la oameni, vor fi luate msuri
corespunztoare pentru a preveni infectarea personalului care lucreaz cu
agentul biologic respectiv sau intr n contact cu animalele implicate n
experiment. Unde este cazul, personalul trebuie s fie vaccinat i supus
examinrii medicale.
4. Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a evita scoaterea
agenilor biologici n afara unitii de producie, de ctre personalul care
acioneaz ca purttor. n funcie de tipul de agent biologic, aceste msuri
pot include: schimbarea complet a hainelor i mbierea obligatorie, nainte
de prsirea zonei de producie.
5. n mod special pentru produsele imunologice este important
evitarea riscului contaminrii sau contaminrii ncruciate de ctre personal.
Prevenirea contaminrii de ctre personal, trebuie s fie realizat
printr-un set de msuri i proceduri care s asigure c n timpul diferitelor
etape ale procesului de producie este utilizat echipament de protecie
adecvat.
Prevenirea contaminrii ncruciate de ctre personalul implicat n
producie trebuie realizat printr-o serie de msuri i proceduri care s
asigure c acesta nu trece dintr-o zon n alta dect dac s-au luat msuri
adecvate pentru a elimina riscul de contaminare. n cursul unei zile de lucru,
personalul nu trebuie s treac din zonele unde este posibil contaminarea cu
microorganisme vii sau din zonele unde sunt adpostite animale, ctre
spaiile unde sunt manipulate alte produse sau organisme. Dac astfel de
treceri sunt inevitabile, personalul implicat trebuie s urmeze proceduri de
curire i decontaminare bine stabilite, inclusiv schimbarea hainelor i a
pantofilor, iar atunci cnd este necesar, du.
Personalul care intr ntr-o zon izolat n care n ultimele 12 ore nu
au fost manipulate organisme n cadrul unor operaii cu circuit deschis,
pentru a verifica pe culturi n sticlrie sigilat, cu suprafaa decontaminat,
nu va fi considerat c prezint risc de contaminare, n afara cazului n care
organismul implicat a fost un agent biologic exotic.
3
Spaii
6. Spaiile trebuie proiectate astfel nct s se poat controla att riscul
pentru produs, ct i pentru mediul nconjurtor. Aceast cerin poate fi
ndeplinit prin folosirea de zone curate, controlate.
7. Agenii biologici vii trebuie manipulai n zone izolate. Nivelul de
contaminare trebuie s depind de patogenitatea microorganismelor i de
clasificarea ca agent biologic exotic. De asemenea , trebuie respectate
prevederile Directivelor 90/219/EEC i 90/220/EEC transpuse n legislaia
naional prin Hotrrea de Guvern nr. 1.092 din 16 august 2006 privind
protecia lucrtorilor impotriva riscurilor legate de expunerea la ageni
biologici n munc, publicat n Monitorul Oficial nr. 762 din 7 septembrie
2006.
8. Agenii biologici inactivai trebuie manipulai n zone curate. Cnd
se manipuleaz celule neinfectate, izolate din organisme pluricelulare,
trebuie folosite zone curate iar n unele cazuri medii cu filtrare steril.
9. Operaiunile cu circuit deschis care implic produse sau
componente care nu urmeaz a fi sterilizate, trebuie efectuate n interiorul
unei staii de lucru cu flux laminar (clasa A) situat ntr-o zon de clas B.
10. Operaiile n care sunt manipulai ageni biologici vii (control de
calitate, servicii de diagnostic i cercetare) trebuie s fie izolate i separate n
mod corespunztor, dac operaiunile de producie sunt efectuate n aceeai
cldire. Nivelul de ncrctur trebuie s depind de patogenitatea
agenilor biologici i de clasificarea acestora ca ageni biologici exotici.
Atunci cnd sunt efectuate activiti de diagnostic, exist riscul introducerii
de organisme cu patogenitate ridicat. De aceea, nivelul de ncrctur
trebuie s fie adecvat pentru a face fa la toate riscurile de acest fel.
11. Spaiile utilizate trebuie s fie uor de dezinfectat i trebuie s aib
urmtoarele caracteristici:
a) s nu existe comunicare direct cu exteriorul a aerului ventilat;
b) ventilaie cu aer la presiune negativ. Aerul trebuie s fie extras
prin filtre HEPA; s nu fie recirculat dect n aceeai zon i s se asigure n
continuare folosirea filtrrii HEPA; n mod normal, aceast condiie poate fi
ndeplinit prin dirijarea aerului recirculat prin utilizarea filtrelor HEPA din
zona respectiv. Cu toate acestea, recircularea aerului ntre zone poate fi
permis, cu condiia ca aerul s treac prin dou eapamente de evacuare ale
4
filtrului HEPA, care este n mod continuu monitorizat pentru integritate i
pentru care exist msuri adecvate pentru ieirea n siguran a aerului
evacuat, dac acest filtru se defecteaz.
c) aerul din zonele de fabricaie folosite pentru manipularea
organismelor exotice trebuie s fie evacuat prin 2 seturi de filtre HEPA
montate n serie, iar aerul din zona de producie nu se recircul;
d) un sistem pentru colectarea i dezinfectarea apelor reziduale,
inclusiv condensatele contaminate de la sterilizatoare, biogeneratoare, etc.
Deeurile solide, inclusiv carcasele de animale, trebuie s fie dezinfectate,
sterilizate sau incinerate, dup caz. Filtrele contaminate trebuie s fie
ndeprtate folosind o metod sigur.
e) dac este necesar, vestiarele, proiectate i utilizate ca filtre, s fie
echipate cu faciliti pentru splare i du. Nu trebuie s se creeze diferene
ale presiunii aerului sau cureni de aer ntre zona de lucru i mediul
nconjurtor extern, astfel nct s nu existe riscul contaminrii hainelor
purtate n afara zonei.
f) un sistem de blocare a aerului pentru trecerea echipamentului, care
este construit n aa fel nct s nu existe nici un curent de aer contaminat
ntre zona de lucru i mediul nconjurtor extern sau risc de contaminare a
echipamentului n interiorul zonei de siguran. Filtrul de aer trebuie s fie
de o mrime care s permit o decontaminare efectiv a suprafeei
materialelor trecute prin acesta. Trebuie acordat o atenie deosebit
coordonrii mecanismelor la ua dintre zonele de siguran, pentru ca
procesul de decontaminare s fie efectiv.
g) n multe situaii, autoclave barier cu u dubl, pentru nlturarea
sigur a materialelor reziduale i introducerea de articole sterile.
12. Vestiarele i camerele de trecere trebuie s aib un sistem de
blocare sau alte sisteme potrivite pentru a preveni deschiderea a mai mult de
o u n acelai timp. Vestiarele trebuie s fie alimentate cu aer filtrat la
acelai standard, ca i acela pentru zonele de lucru i echipat cu faciliti
pentru extracia aerului, pentru a produce o circulaie adecvat a aerului,
independent de cea din zona de lucru. Spaiile de trecere a echipamentelor
ar trebui ventilate n mod normal n acelai fel, dar pot fi acceptate i
pasajele neventilate, sau acelea cu aer furnizat.
13. Operaiile de producie (de ex.: cele de meninere a culturilor
celulare, de preparare a mediilor, de preparare a culturilor de virus) care ar
putea cauza contaminri, ar trebui efectuate n zone separate. Animalele i
produsele lor trebuie manipulate utiliznd msuri de precauie adecvate.
5
14. Zonele de producie n care sunt manipulai agenii biologici, n
mod special cei rezisteni la dezinfecii (ex: bacteriile formatoare de spori)
trebuie s fie separate i destinate acelor scopuri speciale, pn cnd agenii
biologici au fost inactivai.
15. Cu excepia operaiunilor de amestecare i a celor ulterioare de
umplere, n interiorul unei zone trebuie manipulat un singur agent biologic.
16. Zonele de producie trebuie proiectate astfel nct s permit
dezinfecia ntre campanii, folosind metode validate.
17. Producerea de ageni biologici poate avea loc n zone controlate i
este realizat cu echipament n totalitate nchis i sterilizat la cald, toate
legturile fiind de asemenea sterilizate la cald nainte i dup lucru. Se poate
accepta ca legturile s fie fcute ntr-un flux de aer laminar, asigurnd c
acestea sunt puine la numr, sunt folosite tehnici aseptice potrivite i nu
exist nici un risc de pierderi.
Parametrii de sterilizare folosii nainte de ntreruperea legturilor
trebuie s fie validai pentru organismele care sunt folosite.
Produse diferite pot fi amplasate n diferii biogeneratori n interiorul
aceleiai zone, cu condiia s nu existe nici un risc de contaminare
ncruciat accidental. Cu toate acestea, organismele supuse unor cerine
speciale pentru izolare trebuie s fie plasate n zone speciale pentru astfel de
produse.
18. Spaiile utilizate ca adposturi pentru animalele folosite pentru
producie, trebuie s fie asigurate cu o izolare potrivit i/sau msuri de
curare a zonei i trebuie separate de alte adposturi pentru animale.
Adposturile pentru animalele folosite pentru controlul calitii, care implic
utilizarea agenilor biologici patogeni, trebuie s fie corespunztoare.
19. Accesul la zonele de producie trebuie permis numai personalului
autorizat. Dac este necesar, trebuie afiate proceduri scrise, clare i concise.
20. Documentaia referitoare la spaii trebuie s fie disponibil, n
dosarul de referin al unitii.
Adresa fabricii i cldirile trebuie descrise cu suficiente detalii (prin
intermediul planurilor i explicaiilor scrise) astfel nct scopul i condiiile
de folosire a tuturor spaiilor s fie corect identificate, precum i agenii
biologici care sunt manipulai n interiorul acestora.
6
Circulaia persoanelor i a produselor trebuie de asemenea, foarte
bine stabilit.
Trebuie identificate speciile de animale din adposturi sau din alte
amplasamente, precum i activitile care se desfoar n vecintatea
acestora.
Planurile spaiilor izolate i/sau zonelor curate trebuie s descrie
sistemul de ventilaie i s indice intrrile i ieirile, filtrele i specificaiile
acestora, numrul de schimburi de aer/or i gradienii de presiune. Planurile
trebuie s indice gradienii de presiune monitorizai de indicatorul de
presiune.
Echipamente
21. Echipamentul folosit trebuie s fie proiectat i construit astfel
nct s ndeplineasc cerinele speciale pentru fabricarea fiecrui produs.
nainte de a fi introdus n lucru, echipamentul trebuie s fie verificat i
validat, iar aceast operaie trebuie s se efectueze periodic.
22. Cnd este necesar, echipamentul trebuie s asigure o izolare
primar satisfctoare a agenilor biologici. Dup caz, echipamentul trebuie
astfel proiectat i construit nct s permit o decontaminare efectiv i
uoar i/sau sterilizare.
23. Echipamentul nchis, folosit pentru izolarea primar de ageni
biologici, trebuie s fie proiectat i construit astfel nct s previn orice
pierdere sau formare de picturi i aerosoli.
Admisiile i ieirile pentru gaze trebuie s fie protejate astfel nct s
realizeze o izolare adecvat (ex: prin folosirea de filtre hidrofobe sterilizate).
Introducerea sau scoaterea materialului trebuie s aib loc folosind un
sistem de sterilizare nchis sau dac este posibil, un flux de aer laminar.
24. Acolo unde este cazul, echipamentul trebuie s fie corect sterilizat
nainte de utilizare, de preferat cu aer uscat sub presiune. Dac nu poate fi
folosit aceast metod, datorit naturii echipamentului, pot fi acceptate i
alte metode. Este important s nu se omit i elementele individuale
(suportul centrifugelor i bile de ap).
Echipamentul folosit pentru purificare, separare sau concentrare
trebuie s fie sterilizat sau dezinfectat, cel puin dup fiecare utilizare a
acestuia pentru produse diferite. Efectul metodelor de sterilizare asupra
7
eficienei i validitii echipamentului trebuie studiat pentru a determina
perioada de folosirea echipamentului.
Toate procedurile de sterilizare trebuie s fie validate.
25. Echipamentul trebuie s fie proiectat n aa fel nct s previn
orice amestec ntre diferite organisme sau produse. Conductele, valvele i
filtrele trebuie identificate fiecare dup rolul acesteia.
Vor fi folosite incubatoare separate pentru containerele infectate i
pentru cele neinfectate, ct i pentru diferite organisme sau celule.
Incubatoarele care conin mai mult dect un organism sau tip de celul, vor
fi acceptate numai dac sunt realizate etape adecvate pentru sigilare,
decontaminare a suprafeei i separare a containerelor. Recipientele pentru
culturi, etc. trebuie s fie etichetate n mod individual.Curarea i
dezinfectarea recipientelor pot fi dificile i de aceea trebuie s li se acorde o
atenie special.
Echipamentul folosit pentru depozitarea agenilor biologici sau
produselor trebuie s fie proiectat i folosit astfel nct s previn orice
amestec posibil. Toate obiectele depozitate trebuie etichetate clar i aezate
n containere etane. Stocurile de tulpini de organisme sau celule trebuie
depozitate ntr-un echipamentul special dedicat.
26. Echipamentele relevante, precum cele de control al temperaturii
cerute, trebuie dotate cu sisteme de alarm i/sau sisteme de nregistrare.
Pentru evitarea deficienelor, ar trebui implementat un sistem de
monitorizare preventiv, mpreun cu un sistem avansat de analiza a datelor
nregistrate.
27. ncrcarea liofilizatoarelor necesit o zon corespunztoare curat/
izolat. Descrcarea liofilizatoarelor contamineaz mediul din imediata
apropiere. De aceea, pentru liofilizatoarele simple, zona curat trebuie s fie
decontaminat nainte de introducerea n zon a unei alte serii de fabricaie,
n afara cazului n care acesta conine aceleai organisme iar liofilizatoarele
cu u dubl trebuie s fie sterilizate dup fiecare ciclu, numai dac acestea
nu au fost deschise ntr-o zon curat.
Sterilizarea liofilizatoarelor trebuie efectuat n conformitate cu
prevederile pct. 24. n cazul campaniilor de lucru, liofilizatoarele trebuie s
fie sterilizate cel puin dup fiecare campanie.
8
Animale i adposturi pentru animale
28. Trebuie respectate cerinele generale privind adposturile pentru
animale, ngrijire i carantin, prevzute n Directiva 86/609/EEC transpus
n legislaia naional prin Ordonana de Guvern nr. 37 din 30 ianuarie 2002
pentru protecia animalelor folosite n scopuri tiinifice sau n alte scopuri
experimentale, publicat n Monitorul Oficial nr. 95 din 2 februarie 2002.
29. Adposturile animalelor trebuie s fie separate de alte spaii de
producie i s fie proiectate n mod corespunztor.
30. Starea de sntate a animalelor folosite pentru producie trebuie
s fie definit, nregistrat i monitorizat. Anumite animale trebuie s fie
manipulate n conformitate cu prevederile monografiilor specifice (ex: SPF
- efective libere de ageni patogeni).
31. Animalele, agenii biologici i testele efectuate, trebuie s fac
obiectul unui sistem de identificare pentru prevenirea oricrui risc de
confuzie i pentru supravegherea tuturor riscurilor posibile.
Dezinfecie Eliminarea deeurilor
32. Dezinfecia i/sau eliminarea deeurilor i apelor reziduale sunt
deosebit de importante n cazul fabricrii de produse medicinale veterinare
imunologice. De aceea, trebuie acordat o atenie deosebit procedurilor i
echipamentelor care urmresc s evite contaminarea mediului, precum i
validrii acestora.
Producie
33. Datorit unei largi varieti de produse i frecvenei numrului
mare de etape implicate n procesul de fabricaie al produselor medicinale
veterinare imunologice, trebuie acordat o atenie deosebit utilizrii
procedurilor de operare validate, monitorizrii constante a tuturor etapelor
produciei i a controalelor interfazice.
Suplimentar, trebuie acordat o atenie deosebit materiilor prime,
mediilor i modului de utilizare a sistemului lotului de nsmnare.
Materii prime
34. Alegerea materiilor prime trebuie s fie clar definit n specificaii
scrise. Acestea trebuie s includ detalii cu privire la: furnizor, metoda de
fabricaie, originea geografic i speciile de animale de la care provin
9
materiile prime. Trebuie incluse controalele care se aplic materiilor prime.
Controalele microbiologice au o importan deosebit.
35. Rezultatele testelor efectuate pentru materiile prime trebuie s
corespund specificaiilor. n cazul n care efectuarea testelor necesit o
perioad lung de timp (ex: ou provenite de la efective SPF), ar putea fi
necesar prelucrarea materiilor prime, nainte ca rezultatele controalelor
analitice s fie disponibile. n astfel de cazuri, eliberarea produsului finit este
condiionat de rezultatele satisfctoare ale testelor efectuate pentru
materiile prime.
36. Trebuie acordat o atenie deosebit cunoaterii sistemului
furnizorilor de asigurare a calitii, pentru evaluarea oportunitii sursei i
extinderii testelor de control a calitii cerute.
37. Atunci cnd este posibil, este de preferat s se utilizeze pentru
sterilizarea materiilor prime metoda sterilizrii prin cldur. Dac este
necesar, pot fi folosite i alte metode validate, ca de exemplu iradierea.
Medii
38. Capacitatea mediilor de a susine creterea dorit trebuie
validat n prealabil.
39. Este de preferat ca mediul de cretere s fie sterilizat pe loc sau pe
parcurs. Metoda preferat este sterilizarea prin cldur. Gazele, mediile,
acizii, bazele, agenii de spumare i alte materiale introduse n
biogeneratoarele sterile, trebuie s fie ele nsele sterile.
Lot smn i sistemul banc de celule
40. Pentru prevenirea producerii unor modificri nedorite ale
proprietilor care pot rezulta din sub-cultivri repetate sau generaii
multiple, fabricarea de produse medicinale veterinare imunologice, obinut
prin culturi microbiene celulare, de esuturi sau prin cultivarea pe embrioni
i animale, trebuie s fie bazat pe un sistem de loturi de smn sau banc
de celule.
41. Numrul de pasaje ntre lotul smn sau banca de celule i
produsul finit trebuie s fie n concordan cu datele din dosarul prezentat
pentru obinerea autorizaiei de comercializare.
10
42. Loturile smn i bncile de celule trebuie caracterizate
corespunztor i testate pentru contaminani. Trebuie s fie stabilite criteriile
de acceptare pentru noile loturi smn. Loturile smn i bncile de
celule vor fi stabilite, depozitate i utilizate n aa fel nct s fie redus la
minimum riscul de contaminare sau orice alt alterare. n timpul stabilirii
lotului smn sau a bncii de celule, nici un material viu sau infecios (ex:
virus sau linii celulare) nu vor fi manipulate simultan, n aceeai zon sau de
ctre aceeai persoan.
43. Stabilirea lotului smn i a bncii de celule ar trebui s fie
efectuat ntr-un mediu adecvat, pentru a proteja att lotul smn i banca
de celule, ct i dac este posibil, personalul care le manipuleaz i mediul
nconjurtor extern.
44. Trebuie descrise n totalitate originea, forma i condiiile de
depozitare ale materialului de nsmnare. Trebuie asigurate evidene ale
stabilitii i recuperrii pentru semine i celule. Containerele de depozitare
trebuie s fie nchise ermetic, clar etichetate i depozitate la o temperatur
adecvat. Condiiile de depozitare vor fi monitorizate corespunztor. Trebuie
pstrat un inventar i fiecare container trebuie numerotat.
45. Manipularea materialului trebuie permis numai personalului
autorizat iar aceasta trebuie efectuat sub supravegherea unei persoane
responsabile. Diferitele loturi de semine sau bnci de celule vor fi
depozitate astfel nct s se evite confuzia sau erorile de contaminare
ncruciat. Este de dorit ca loturile de semine i bncile de celule s fie
porionate i depozitate n locuri diferite, astfel nct s se reduc la minim
riscul unei pierderi totale.
Principii de operare
46. n timpul procesului de fabricaie trebuie evitat sau redus
formarea de picturi i de spum. Procedurile de centrifugare i amestecare
care pot duce la formarea de picturi trebuie efectuate n zone izolate sau
curate, corespunztoare pentru a preveni transferul de organisme vii.
47. Pierderile prin scurgeri accidentale, n special de organisme vii,
trebuie s fie rezolvate rapid i n siguran. Msurile de decontaminare
validate, trebuie s fie disponibile pentru fiecare organism. n cazul n care
sunt implicate tulpini diferite ale unei singure specii de bacterii sau virusuri,
este necesar ca procesul s fie validat numai fa de una dintre acestea, n
11
afara cazului n care exist motive s se considere c rezistena acestora
poate varia semnificativ fa de agenii implicai.
48. Atunci cnd este posibil, operaiile care implic transferul de
materiale (medii, culturi, produse sterile) trebuie efectuate n sisteme nchise
pre-sterilizate. n cazul n care nu este posibil, operaiile de transfer trebuie
protejate prin staiile de lucru cu flux laminar (hote cu flux laminar).
49. Adugarea n biogeneratoare sau alte recipiente de medii sau
culturi trebuie efectuat cu grij, n condiii controlate, pentru a se asigura
faptul c nu se produce o contaminare. La adugarea de culturi, se va sigura
faptul c recipientele sunt corect conectate.
50. Atunci cnd este necesar, de exemplu cnd dou sau mai multe
fermentatoare se afl mpreun n aceeai zon, orificiile pentru adugarea i
prelevarea probelor i conectorii (dup conectare, nainte de adugarea sau
prelevarea produsului i din nou nainte de deconectare) acestea trebuie s
fie sterilizate prin metoda sterilizrii cu abur. n alte circumstane,
dezinfecia chimic a orificiilor i protecia cu flux de aer laminar a
conectorilor pot fi admise.
51. Echipamentul, sticlria, suprafeele externe ale containerelor
produselor i alte materiale de acest fel trebuie s fie dezinfectate naintea
transferului dintr-o zon izolat, prin utilizarea unei metode validate (vezi
pct.47). n zona respectiv, este permis numai echipamentul strict necesar
pentru efectuarea operaiilor n conformitate cu standardele de Bun Practic
de Fabricaie. n cazul n care contaminarea este evident (ex: pete, aerosoli)
sau dac sunt implicate organisme exotice, documentele de lucru trebuie
dezinfectate n mod adecvat sau prin transferarea informaiei prin alte
mijloace (fax, fotocopie).
52. Deeurile lichide sau solide, (ca de exemplu resturile dup
recoltarea din embrioni, sticlria de culturi eliminat, culturile sau agenii
biologici nedorii) trebuie sterilizate sau dezinfectate nainte de transferul
dintr-o zon izolat. Cu toate acestea n unele cazuri, pot fi utilizate metode
alternative precum: utilizarea de containere i conducte sigilate.
53. Articolele i materialele, inclusiv documentaia, care intr ntr-o
zon de producie, trebuie s fie controlate cu atenie pentru a asigura c sunt
introduse numai articolele i materialele care sunt implicate n procesul de
12
producie. Trebuie s existe un sistem care s asigure c articolele i
materialele care intr i ies din zon se compenseaz, astfel nct s nu existe
acumulri n zon.
54. Este necesar ca materialele i articolele termorezistente s intre
ntr-o zon curat sau izolat, printr-o autoclav sau cuptor cu 2 intrri.
Materialele i articolele termosensibile trebuie s intre printr-un filtru de aer,
cu ui cuplate, n care sunt dezinfectate. Sterilizarea materialelor i
articolelor n alte condiii este acceptat cu condiia ca acestea s fie dublu
mpachetate i s treac printr-un filtru de aer, innd cont de precauiile
necesare.
55. Trebuie luate msuri pentru evitarea contaminrii sau confuziilor
n timpul incubrii. Trebuie s existe proceduri de curare i dezinfectare
pentru incubatoare. Recipientele din incubatoare trebuie s fie clar
etichetate.
56. Cu excepia operaiilor de amestecare i de umplere ulterioar (sau
atunci cnd sunt utilizate sisteme total nchise), n interiorul zonei de
producie, pe toata durata procesului, poate fi manipulat numai un singur
agent biologic viu. Zonele de producie trebuie s fie eficient dezinfectate
ntre manipulrile unor ageni biologici vii diferii.
57. Produsele trebuie s fie inactivate prin adugarea de substane
inactivante, prin agitare continu. Amestecul trebuie apoi transferat ntr-un
alt vas steril, n afara cazului n care recipientul are mrimea i forma
necesare pentru a fi uor de rsturnat i agitat, astfel nct s umezeasc toate
suprafeele interne, cu culturile finale/amestecurile inactivante.
58. Recipientele care conin produse inactivate nu trebuie s fie
deschise sau eantionate n zone ce conin ageni biologici vii. Toate
procesrile ulterioare ale produselor inactivate trebuie s fie efectuate n
zone curate de clas A-B sau cu echipament nchis destinat pentru produsele
inactivate.
59. Trebuie acordat o atenie deosebit validrii metodelor de
sterilizare, dezinfectare, transferului de virus i inactivrii.
60. Umplerea recipientelor trebuie efectuat ct mai repede posibil,
dup fabricare. nainte de umplere, containerele pentru produsele vrac,
13
trebuie s fie sigilate, etichetate corespunztor i depozitate n condiii
speciale de temperatur.
61. Trebuie s existe un sistem pentru asigurarea integritii i
nchiderii recipientelor dup umplere.
62. nchiderea flacoanelor care conin ageni biologici vii, trebuie
efectuat astfel nct s asigure c nu se produce contaminarea altor
produse sau eliminri de ageni biologici vii n alte zone sau n mediul
nconjurtor extern.
63. Din diferite motive pot exista ntrzieri ntre umplerea
recipientelor finale, etichetare i ambalare. Trebuie s existe specificaii
pentru procedurile de depozitarea a recipientelor neetichetate, pentru a
preveni confuziile i pentru asigurarea condiiilor de depozitare
satisfctoare. Trebuie acordat o atenie deosebit depozitrii produselor
fotosensibile sau celor termosensibile. Temperaturile de depozitare vor fi
specificate.
64. Pentru fiecare etap de producie, cantitatea de produs obinut
trebuie s fie corespunztoare celei prevzute pentru procesul respectiv.
Orice diferen semnificativ trebuie investigat.
Controlul Calitii
65. Controalele interfazice au un rol deosebit de important n
asigurarea permanente a calitii produselor medicinale biologice.
Controalele care sunt eseniale pentru calitate (ex: ndeprtarea virusului) dar
care nu pot fi efectuate pentru produsul finit, trebuie s fie efectuate ntr-o
etap de producie corespunztoare.
66. Poate fi necesar s se pstreze probe de produse intermediare ntr-
o cantitate suficient i n condiii adecvate de depozitare, pentru a permite
repetarea sau confirmarea controlului seriei.
67. Poate exista o cerere pentru monitorizarea continu a datelor n
timpul procesului de producie, de exemplu monitorizarea parametrilor fizici
n timpul fermentaiei.
14
68. Cultura continu de produse biologice, reprezint o practic
comun i este necesar s se acorde o atenie deosebit cerinelor privind
controlul calitii, ce rezult din acest tip de metod de producie.
1
ANEXA 6
FABRICAIA GAZELOR MEDICINALE
1. Principiu
Prezenta anex se refer la fabricaia industrial a gazelor medicinale, care este
un proces industrial specializat, neefectuat n mod normal de ctre companiile
farmaceutice. Anexa nu acoper fabricaia i manipularea gazelor medicinale n
spitale, care vor face subiectul legislaiei naionale. Totui, pri relevante din
prezenta anex pot fi folosite ca baz pentru astfel de activiti.
Fabricaia gazelor medicinale este efectuat n general n sistem nchis. n
consecin, contaminarea produsului de ctre mediul nconjurtor este minim.
Totui, exist un risc de contaminare ncruciat cu alte gaze.
Fabricaia gazelor medicinale trebuie s respecte cerinele de baz ale BPF,
anexele aplicabile, standardele din Farmacopee i urmtoarele linii directoare
detaliate.
2. Personal
2.1 Persoana calificat responsabil cu eliberarea gazelor medicinale trebuie s aib
cunotine complete privind fabricaia i controlul gazelor medicinale.
2.2 ntreg personalul implicat n fabricaia gazelor medicinale trebuie s neleag
cerinele BPF relevante pentru gazele medicinale i trebuie s fie contient de
aspectele cu importan critic i de posibilele riscuri pentru pacieni provenite de la
produsele sub form de gaze medicinale.
3. Spaii i echipamente
3.1 Localuri
3.1.1 Gazele medicinale trebuie umplute ntr-o zon separat de gazele nemedicinale,
iar ntre aceste dou zone nu trebuie s existe schimb de recipiente. n cazuri
excepionale, poate fi acceptat principiul umplerii n campanie n aceeai zon, cu
condiia s se ia precauii specifice i s se efectueze validarea necesar.
3.1.2 ncperile trebuie s ofere spaiu suficient pentru operaiile de fabricaie, testare
i depozitare, pentru a evita riscul amestecrii. Spaiile trebuie s fie curate i
ordonate, pentru a ncuraja o activitate ordonat i o depozitare adecvat.
2
3.1.3. Zonele de umplere trebuie s fie suficient de mari i s aib o amplasare
ordonat, astfel nct s asigure:
a. zone separate, marcate pentru gaze diferite;
b. identificarea clar i separarea buteliilor goale de cele aflate n diferite stadii
ale procesrii (de ex. ,,n ateptare pentru umplere, ,,umplut, ,,n carantin,
,,aprobat, ,,respins).
Metoda folosit pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de
tipul, durata i complexitatea tuturor operaiilor, dar pot fi folosite zone marcate pe
pardoseal, perei despritori, bariere i semne sau orice alte mijloace
corespunztoare.
3.2 Echipamente
3.2.1 Toate echipamentele de fabricaie i testare trebuie s fie calificate i calibrate
regulat, dup caz.
3.2.2 Este necesar s se asigure c gazul corect este introdus n recipientul corect. Cu
excepia proceselor de umplere automat validate, nu trebuie s existe interconexiuni
ntre conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de umplere simultan
trebuie s fie prevzute cu conexiuni de umplere care corespund numai la valva
pentru acel gaz particular sau amestec de gaze particular, astfel nct numai
recipientele corespunztoare s poat fi ataate la dispozitivul de umplere simultan
(folosirea unui dispozitiv de umplere simultan i a unor conexiuni cu valva
recipientului, poate fi subiectul unor standarde naionale sau internaionale).
3.2.3 Operaiile de reparaie i ntreinere nu trebuie s afecteze calitatea gazelor
medicinale.
3.2.4 Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitat n zonele i cu echipamentele
destinate pentru fabricaia gazelor medicinale. Excepiile pot fi acceptate cu condiia
ca gazul folosit pentru scopuri nemedicinale s fie de o calitate cel puin egal cu
calitatea gazului medicinal, i ca standardele GMP s fie meninute. Trebuie s existe
o metod validat de prevenire a ntoarcerii gazelor n linia care alimenteaz zona de
umplere pentru gazele nemedicinale, pentru a preveni contaminarea gazului
medicinal.
3.2.5 Tancurile de depozitare i tancurile de distribuie mobile trebuie s fie dedicate
unui singur gaz i unei caliti bine definite a acestuia. Totui, gazele medicinale
lichefiate pot fi depozitate sau transportate n aceleai tancuri ca acelai gaze
nemedicinale, cu condiia ca acestea din urm s fie de calitate cel puin egal cu cea
a gazului medicinal.
3
4. Documentaie
4.1 Datele incluse n nregistrrile pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie s
asigure c fiecare butelie umplut poate fi urmrit din punct de vedere al aspectelor
semnificative ale operaiilor de umplere relevante. Dup caz, trebuie introduse
urmtoarele:
- numele produsului;
- data i ora operaiilor de umplere;
- o referire la boxa de umplere folosit;
- echipamentul folosit;
- numele i referirea la specificaia gazului sau a fiecrui gaz din amestec;
- operaiile efectuate naintea umplerii (de vzut punctul 7.3.5);
- cantitatea nainte i dup umplere i mrimea buteliilor;
- numele persoanei care a efectuat operaia de umplere;
- iniialele operatorilor care efectueaz fiecare etap important (eliberarea liniei,
recepia buteliilor, golirea buteliilor etc.);
- parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere n condiii
standard;
- rezultatele testelor de control al calitii i unde au fost calibrate echipamentele
nainte de fiecare test, specificaia gazului de referin i rezultatele
verificrilor calibrrii;
- rezultatele verificrilor corespunztoare pentru a asigura c recipientele au fost
umplute;
- un model al etichetei cu codul seriei;
- detalii despre orice probleme sau evenimente neobinuite i autorizaia semnat
pentru orice deviaie de la instruciunile de umplere ;
- aprobarea, data i semntura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.
5. Fabricaie
5.1 Toate etapele critice ale proceselor de fabricaie trebuie s fie validate.
5.2 Fabricaie vrac
5.2.1. Gazele vrac pentru uz medicinal pot fi preparate prin sintez chimic sau
obinute din resurse naturale, urmate de etape de purificare dac este necesar (de
exemplu ntr-o fabric de separare a aerului). Aceste gaze pot fi considerate
ingrediente farmaceutice active (IFA) sau produse farmaceutice vrac.
5.2.2 Trebuie s fie disponibil documentaie care s specifice puritatea, alte
componente i impuriti posibile care pot fi prezente n gazul surs i n etapele de
4
purificare, dup caz. Trebuie s fie disponibile diagrame de flux pentru fiecare proces
separat.
5.2.3 Toate etapele de separare i purificare trebuie s fie proiectate pentru a opera cu
eficacitate optim. De exemplu, impuritile care pot afecta o etap de purificare
trebuie s fie ndeprtate nainte de a se ajunge la acea etap.
5.2.4 Etapele de separare i purificare trebuie s fie validate n ceea ce privete
eficacitatea lor i monitorizate conform rezultatelor validrii. Acolo unde e necesar,
controlul n proces trebuie s includ testarea continu, pentru a se monitoriza
procesul. ntreinerea i nlocuirea componentelor consumabile ale echipamentelor,
cum ar fi filtrele de purificare, trebuie s se bazeze pe rezultatele monitorizrii i
validrii.
5.2.5 Dac este cazul, limitele pentru temperaturile procesului trebuie s fie
documentate i monitorizarea din timpul procesului trebuie s includ msurarea
temperaturii.
5.2.6 Sistemele de computere folosite n controlul sau monitorizarea proceselor
trebuie s fie validate.
5.2.7 Pentru procesele continue, definirea unei serii trebuie s fie documentat i
asociat testrii gazului vrac.
5.2.8 Fabricaia gazului trebuie monitorizat continuu n ceea ce privete calitatea i
impuritile.
5.2.9 Apa folosit pentru rcire n timpul comprimrii aerului trebuie s fie
monitorizat din punct de vedere al calitii microbiologice, atunci cnd vine n
contact cu gazul medicinal.
5.2.10 Toate operaiile de transfer, incluznd controalele nainte de transfer, a gazelor
lichefiate din depozitul primar trebuie s se fac n conformitate cu proceduri scrise,
concepute astfel nct s se evite orice contaminare. Linia de transfer trebuie echipat
cu o valv anti-retur sau trebuie s existe o alternativ corespunztoare. Trebuie
acordat o atenie deosebit la purjarea conexiunilor flexibile, a furtunurilor de
cuplare i a conectoarelor.
5.2.11 Cantiti de gaz pot fi adugate n tancurile de pstrare a produsului vrac,
coninnd acelai gaz din furnizrile anterioare. Rezultatele probelor prelevate trebuie
s dovedeasc, calitatea acceptabil a gazului furnizat. O astfel de prob se poate
preleva din:
5
- gazul furnizat, nainte ca noua cantitate s fie adugat; sau
- din tancul de stocare a vracului, dup adugare i amestecare.
5.2.12 Gazele vrac pentru uz medicinal, trebuie definite ca o serie, controlate n
conformitate cu monografiile relevante din Farmacopee i eliberate pentru umplere.
5.3 Umplere i etichetare
5.3.1 Pentru umplerea gazelor medicinale trebuie definit seria.
5.3.2 Recipientele pentru gaze medicinale trebuie s fie n conformitate cu
specificaiile tehnice corespunztoare. Valvele de evacuare trebuie s fie echipate
dup umplere cu sigilii de originalizare. De preferin, buteliile trebuie s aib valve
de reinere a unei presiuni minime, cu scopul de a avea o protecie adecvat mpotriva
contaminrii.
5.3.3 Dispozitivul de umplere simultan a gazelor medicinale, precum i buteliile
trebuie s fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze
medicinale (de vzut punctul 3.2.2). Trebuie s existe un sistem care s asigure
trasabilitatea buteliilor i valvelor.
5.3.4 Curarea i evacuarea echipamentului de umplere i a conductelor trebuie s se
fac n conformitate cu proceduri scrise. Acest lucru este extrem de important dup
operaii de ntreinere sau n cazul alterrii integritii sistemului. Verificarea absenei
contaminanilor trebuie s se fac nainte ca linia s fie eliberat pentru folosire.
Trebuie pstrate nregistrri.
5.3.5 Buteliile trebuie supuse unei inspecii vizuale interne atunci cnd:
- sunt noi;
- sunt supuse unui test de presiune hidrostatic sau unui test echivalent.
Dup potrivirea valvei, aceasta trebuie meninut n poziie nchis pentru a
preveni orice contaminare a buteliei.
5.3.6 Verificrile care trebuie fcute nainte de umplere trebuie s includ:
- o verificare pentru a determina presiunea rezidual (> 3 pn la 5 bari) pentru
a se asigura c butelia nu este golit;
- buteliile fr presiune rezidual trebuie puse deoparte pentru msurri
suplimentare, cu scopul de a se asigura c nu sunt contaminate cu ap sau cu
ali contaminani. Aceste msuri pot include curarea prin metode validate sau
inspecia vizual, dup caz;
6
- asigurarea c toate etichetele seriei i alte etichete (dac sunt deteriorate) au
fost ndeprtate;
- inspecia extern vizual a fiecrei valve i a fiecrui recipient, pentru a
detecta zgrieturi, suduri, fisuri, alte avarii i contaminri cu ulei sau grsime;
buteliile trebuie s fie curate, testate i pstrate ntr-un mod corespunztor;
- o verificare a fiecrei butelii sau valve de conectare a recipientelor criogenice
pentru a determina dac tipul acestora este corespunztor gazului medicinal
implicat;
- o verificare a buteliei privind ,,data codului de testare, pentru a determina
dac testul de presiune hidrostatic, sau un test echivalent a fost efectuat i este
nc valid, aa cum cer ghidurile naionale sau internaionale;
- o verificare pentru a determina dac fiecare recipient este codat color n
concordan cu standardul relevant.
5.3.7 Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie s fie pregtite cu mare
grij pentru a minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o
presiune de umplere de 200 bari, trebuie s se obin o impuritate maxim teoretic de
500 ppm v/v (i echivalent pentru alte presiuni de umplere).
Buteliile pot fi pregtite dup cum urmeaz:
- orice gaz rmas n butelii trebuie ndeprtat prin evacuarea recipientului (cel
puin pn la o presiune absolut remanent de 150 milibari)
sau
- prin golirea fiecrui recipient, urmat de purjare folosind metode validate
(presurizare parial pn la cel puin 7 bari i apoi golire).
Pentru butelii echipate cu valve de presiune rezidual (pozitiv), o evacuare sub
vacuum la 150 milibari este suficient, dac presiunea este pozitiv. Ca o alternativ,
testarea complet a gazului remanent trebuie efectuat pentru fiecare recipient
individual.
5.3.8 Trebuie s se fac verificri corespunztoare pentru a se asigura c recipientele
sunt umplute. Un indiciu al faptului c sunt umplute corespunztor poate fi asigurarea
c exteriorul buteliei este cald la atingerea uoar n timpul umplerii.
5.3.9 Fiecare butelie trebuie s fie etichetat i codat color. Numrul seriei i/sau
data umplerii i cea de expirare pot fi trecute pe o etichet separat.
6. Controlul calitii
7
6.1 Apa folosit pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie s fie cel puin de
calitatea apei potabile i trebuie monitorizat n mod curent privind contaminarea
microbiologic.
6.2 Fiecare gaz medicinal trebuie testat i eliberat n acord cu specificaiile sale. n
plus, fiecare gaz medicinal trebuie testat conform tuturor cerinelor relevante din
farmacopee, cu o frecven suficient pentru asigurarea conformitii n mod
continuu.
6.3 Sursa de gaz vrac trebuie s fie eliberat pentru umplere (de vzut punctul
5.2.12).
6.4 n cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de
umplere simultan a mai multor butelii, cel puin o butelie de produs de la fiecare
dispozitiv de umplere simultan trebuie s fie testat pentru identificare, dozare i,
dac este necesar, coninutul de ap, de fiecare dat cnd buteliile sunt schimbate pe
dispozitivul de umplere.
6.5 n cazul unui singur gaz medicinal umplut n butelii, pe rnd, prin operaii de
umplere individual, cel puin o butelie din fiecare ciclu nentrerupt de umplere
trebuie s fie testat pentru identificare i dozare. Un exemplu de ciclu nentrerupt de
umplere este fabricaia ntr-un schimb, folosind acelai personal, echipament i serie
de gaz vrac.
6.6 n cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a dou sau mai multe gaze
diferite ntr-o butelie, de la acelai dispozitiv de umplere, cel puin o butelie de la
fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultan trebuie s fie testat
pentru identificare, dozare i, dac este necesar, coninut n ap pentru toate gazele
componente i pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec. Cnd buteliile
sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testat pentru identificarea i dozarea
tuturor gazelor componente i cel puin o butelie din fiecare ciclu de umplere
nentrerupt trebuie testat pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec.
6.7 Cnd gazele sunt amestecate n conduct naintea umplerii (de exemplu
amestecul protoxid de azot/oxigen), este necesar testarea continu a amestecului care
este umplut.
6.8 Cnd o butelie este umplut cu mai mult de un gaz, procesul de umplere trebuie
s asigure c gazele sunt corect amestecate n fiecare butelie i sunt complet omogene.
8
6.9 Fiecare butelie umplut trebuie s fie testat pentru scurgeri folosind o metod
corespunztoare, nainte de montarea sigiliului. n cazul n care se efectueaz
prelevare i testare, testul de scurgere trebuie fcut dup testare.
6.10 n cazul unui gaz criogenic umplut n recipiente criogenice pentru livrare la
utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare i dozare.
6.11 Nu este necesar s se preleveze probe dup umplerea recipientelor criogenice
care sunt reinute de ctre beneficiari i reumplute ,,pe loc de la tancurile mobile de
livrare, cu condiia ca firma care efectueaz operaia de umplere s furnizeze un
certificat de analiz pentru o prob prelevat din tancul mobil de umplere.
Recipientele criogenice reinute de beneficiari trebuie testate periodic pentru a
confirma c, coninutul este n conformitate cu cerinele din Farmacopee.
6.12 Pstrarea de contraprobe nu este necesar, dac nu se prevede altfel.
7. Depozitare i eliberare
7.1 Toate buteliile umplute trebuie pstrate n carantin pn cnd sunt eliberate de
ctre persoana calificat.
7.2 Buteliile cu gaz trebuie s fie pstrate acoperite i s nu fie supuse la
temperaturi extreme. Zonele de depozitare trebuie s fie curate, uscate, bine ventilate
i lipsite de materiale inflamabile, pentru a asigura c buteliile rmn curate pn n
momentul folosirii.
7.3 Condiiile de depozitare trebuie s permit separarea gazelor diferite i a
buteliilor pline de cele goale i s permit rotaia stocului pe principiul primul intrat
primul ieit.
7.4 n timpul transportului, buteliile de gaz trebuie protejate de condiiile
nefavorabile ale vremii. Condiii specifice de depozitare i transport sunt necesare
pentru amestecurile de gaze la care separarea fazelor survine la nghe.
Glosar
Definiiile termenilor referitori la fabricaia gazelor medicinale, care nu sunt
definii n ghidul BPF curent, dar care sunt folosii n prezenta Anex, sunt prezentate
mai jos.
9
Butelie
Un recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru ap care
nu depete 150 litri. n prezenta anex, atunci cnd se folosete cuvntul butelie,
acesta poate include un grup de butelii, atunci cnd este cazul.
Dispozitiv de umplere simultan
Echipament sau aparat proiectat s permit golirea i umplerea simultan a
unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.
A evacua
A ndeprta gazul rezidual dintr-un recipient prin vidare.
Instalaie de separare a aerului
Instalaia de separare a aerului preia aer atmosferic i, prin procese de
purificare, curare, comprimare, rcire, lichefiere i distilare, separ aerul n gazele
oxigen, azot i argon.
Gaz
O substan sau un amestec de substane, care este complet gazoas/gazos la
1,013 bari (101,325 kPa) i 15C sau are o presiune de vapori care depete 3 bari
(300 kPa) la +50C (ISO 10286).
Gaz comprimat
Un gaz care atunci cnd este mbuteliat sub presiune este n totalitate n stare
gazoas la 50C (ISO 10286).
Gaz criogenic
Gaz care lichefiaz la 1,013 bari la temperaturi sub 150C.
Gaz lichefiat
Un gaz care, atunci cnd este mbuteliat sub presiune, este parial lichid (gaz deasupra
unui lichid) la 50C.
Gaz medicinal
Orice gaz sau amestec de gaze destinat administrrii la pacieni n scopuri
terapeutice, de diagnostic sau profilactice, uznd de aciunea sa farmacologic i
clasificat ca un medicament.
Gaz vrac
Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet, cu excepia
mbutelierii finale.
10
Golire
Scderea presiunii pn la presiune atmosferic.
Grup de butelii
Un ansamblu de butelii, care sunt montate mpreun ntr-un cadru i
interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultan, transportate i folosite ca o
unitate.
Maximul teoretic al impuritii reziduale
Impuritate gazoas care provine de la o posibil poluare anterioar i rmne
dup pre-tratamentul buteliilor nainte de umplere. Calculul maximului teoretic al
impuritii este relevant numai pentru gazele comprimate i presupune c aceste gaze
se comport ca gaze perfecte.
A purja
A goli i cura o butelie
- prin golire i evacuare sau
- prin golire, presurizare parial cu gazul respectiv i apoi golire
Recipient
Un recipient este un vas criogenic, un tanc, o butelie, un grup de butelii sau
orice alt ambalaj care vine n contact direct cu gazul medicinal.
Recipient criogenic
Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a conine gaze
lichefiate sau criogenice. Gazul este ndeprtat n form gazoas sau lichid.
Tanc
Recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.
Test de presiune hidrostatic
Test executat din motive de siguran pentru a asigura c buteliile sau tancurile
sunt rezistente la presiune ridicat, aa cum se prevede n ghidurile naionale sau
internaionale.
Valv
Dispozitiv pentru deschiderea i nchiderea recipientelor.
Valv anti-retur
Valv care permite curgerea numai ntr-o singur direcie.
11
Valv de retenie pentru presiune minim
Valv echipat cu un sistem anti-retur care menine o presiune definit
(aproximativ 3 pn la 5 bari peste presiunea atmosferic), pentru a preveni
contaminarea n timpul folosirii.
Zon
Parte a localurilor specific fabricaiei gazelor medicinale.
1
ANEXA 7
FABRICAIA PRODUSELOR MEDICINALE DE ORIGINE
VEGETAL
Principiu
Datorit naturii lor adesea complexe i variabile, controlul materiilor prime,
depozitarea i procesarea prezint o importan special n fabricaia produselor
medicinale de origine vegetal.
Materia prim pentru fabricaia unui produs medicinal de origine vegetal
poate fi o plant medicinal
1
, o substan de origine vegetal
2
sau un preparat de
origine vegetal
1
. Substana de origine vegetal trebuie s aib calitate adecvat iar
fabricantului de preparate/produse medicinale de origine vegetal trebuie s i se
furnizeze date de susinere. Pentru asigurarea unei caliti consistente a substanei
vegetale pot fi cerute mai multe informaii detaliate referitoare la producia sa
agricol. Selecia seminelor, condiiile de cultivare i recoltare reprezint aspecte
importante ale calitii substanei de origine vegetal i pot influena consistena
produsului finit. Recomandri pentru un sistem adecvat de asigurare a calitii
pentru buna practic agricol i de colectare sunt date de ghidul HMPC Ghidul de
bun practic agricol i de colectare pentru materii prime de origine vegetal
Prezenta anex se aplic tuturor materiilor prime vegetale: plante
medicinale, substane de origine vegetal sau preparate de orgine vegetal.

1
Pe parcursul acestei anexe, dac nu este specificat altfel, termenul produs medicinal/preparat de origine vegetal
include medicament tradiional de origine vegetal.
2
Termenul substan de origine vegetal sau preparat de origine vegetal aa cum sunt definite n Directiva
2004/24.EC sunt considerate a fi echivalente cu termenii folosii de Farmacopeea european
1
Tabel care ilustreaz aplicarea Bunelor practici n fabricaia de produse
medicinale de origine vegetal
3
Activitate Bune practici
agricole i de
colectare
(BPAC)
4
Partea II a
ghidului BPF
Partea I a
ghidului BPF
Cultivarea, colectarea i recoltarea
de plante, alge, fungi i licheni i
colectarea de exudate

Tierea i uscarea plantelor,
algelor, fungilor, lichenilor i
exudatelor*
Presarea plantelor i distilarea**
Pulverizarea, procesarea
exudatelor, extracia din plante,
fracionarea, purificarea,
concentrarea sau fermentarea
substanelor de origine vegetal
Procesarea ulterioar ntr-o form
dozat inclusiv ambalarea ca
medicament
Not explicativ
Clasificarea BPF a materialului de origine vegetal este dependent de utilizarea
care i este dat de ctre deintorul autorizaiei de fabricaie. Materialul poate fi
clasificat ca substan activ, produs intermediar sau produs finit. Este
responsabilitatea fabricantului produsului medicinal s se asigure c se aplic
clasificarea BPF adecvat.
* Fabricanii trebuie s se asigure c aceste etape sunt efectuate n acord cu
autorizaia de punere pe pia. Pentru acele etape iniiale care au loc pe cmp, aa
cum se justific n autorizaia de comercializare, sunt aplicabile standardele de
Bun practic agricol i de colectare (BPAC). BPF este aplicabil etapelor
ulterioare de tiere i uscare.
** Referitor la presarea plantelor i distilare, dac este necesar ca aceste activiti
s fie o parte integral a recoltrii pentru a menine calitatea produsului conform
specificaiilor aprobate, este acceptabil ca acestea s se realizeze pe cmp, cu
condiia ca aceast cultivare s se desfoare n acord cu BPAC. Aceste
circumstane trebuie considerate excepionale i trebuie justificate n documentaia
relevant pentru autorizarea comercializrii. Pentru activitile desfurate pe
cmp, trebuie asigurate o documentare corespunztoare, control i validare n
acord cu principiile BPF. Autoritile de reglementare pot efectua inspecii BPF
pentru a evalua conformitatea acestor activiti.

3
Acest tabel dezvolt n detaliu seciunea privind produsele de origine vegetal din Tabelul 1 din partea II a ghidului
BPF.
4
aa cum a fost publicat de Agenia European a Medicamentului (EMA)
2
Spaii i echipamente
Zone de depozitare
1. Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona
de depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protecie mpotriva
ptrunderii insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor. Trebuie s fie
luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale i
microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau
creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate. Trebuie utilizate zone
delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal care intr i pentru
substanele de origine vegetal aprobate.
2. Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie
poziionate astfel nct s permit libera circulaie a aerului.
3. O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a
zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf.
4. Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite
condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie mpotriva luminii;
aceste condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate.
Zona de fabricaie
5. Trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor de prelevare, cntrire,
amestecare i procesare a substanelor i preparatelor de origine vegetal, ori de
cte ori se produce praf, pentru a uura curarea i a evita contaminarea
ncruciat, ca de exemplu extracia prafului, localuri dedicate etc.
Echipament
6. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate n procesul de fabricaie
trebuie s fie compatibile cu solventul utilizat la extracie, pentru a preveni orice
eliberare sau absorbie nedorit a unei substane care poate afecta produsul.
Documentaie
Specificaii pentru materiile prime
7. Fabricanii de medicamente de origine vegetal trebuie s se asigure c
utilizeaz numai materii prime de origine vegetal fabricate n acord cu BPF i
dosarul de Autorizare de punere pe pia. Trebuie s fie disponibil o documentaie
cuprinztoare cu privire la auditurile efectuate la furnizorii de materii prime de
3
origine vegetal efectuate de ctre, sau n numele fabricantului medicamentului de
origine vegetal. Trasabilitatea substanei active este fundamental pentru calitatea
materiei prime. Fabricantul trebuie s se asigure c furnizorii de
substane/preparate de origine vegetal sunt n conformitate cu BPAC.
8. n afara datelor descrise n ghidul general (Cap. 4, pct. 4.11.), specificaiile
pentru plantele medicinale brute trebuie s includ, pe ct posibil:
- numele tiinific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu
numele autorului clasificrii de exemplu Linnaeus); alte informaii relevante cum
ar fi numele cultivatorului i chemotipul trebuie de asemenea furnizate dac este
cazul
- detalii asupra provenienei plantei (ara sau regiunea de origine i, unde
este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile
pesticide folosite etc.);
- dac se folosete planta ntreag sau numai o parte;
- cnd se cumpr o plant uscat, trebuie specificat sistemul de uscare;
- descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic;
- teste de identificare adecvate, incluznd, unde este cazul, teste de
identificare pentru substanele active cunoscute sau pentru markeri; sunt necesare
teste specifice distinctive atunci cnd o substan de origine vegetal este posibil s
fie modificat/substituit. Trebuie s fie disponibil o prob de referin autentic
n scopul identificrii;
- coninutul de ap pentru substanele de origine vegetal, determinat n
acord cu Farmacopeea European;
- dozarea, unde este cazul, a constituenilor cu activitate terapeutic
cunoscut sau a markerilor; metodele adecvate pentru a determina o eventual
contaminare cu pesticide n acord cu metodele din Farmacopeea European sau, n
absena acestora, cu o metod adecvat validat, dac nu se justific altfel;
- testele de determinare a contaminrii fungice i/ sau microbiene, incluznd
aflatoxinele i infestrile cu duntori, i limitele admise;
- testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminani i falsificani;
- testele pentru materiale strine;
- orice alt test adiional n acord cu monografia general pentru substane de
origine vegetal din Farmacopeea European sau cu monografia specific pentru
substana de origine vegetal, dup caz.
Orice tratament folosit pentru reducerea contaminrii fungice/ microbiene
sau a altei infestri trebuie s fie documentat. Specificaiile pentru astfel de
procedee trebuie s fie disponibile i trebuie s includ detalii despre proces, teste
i limite pentru reziduuri.
Instruciuni de procesare
9. Instruciunile de procesare trebuie s descrie diferitele operaii la care sunt
supuse substanele de origine vegetal, cum sunt uscarea, mrunirea i cernerea i
4
s includ timpul i temperaturile de uscare i metodele folosite pentru controlul
mrimii fragmentelor sau particulelor.
10. Trebuie s existe mai ales instruciuni i nregistrri scrise, care s asigure c
fiecare recipient de substane de origine vegetal este examinat cu atenie pentru a
detecta orice modificare/substituie sau prezena de materii strine, cum ar fi
metale sau buci din sticl, pri de animale sau excremente, pietre, nisip etc sau
mucegai i semne de putrezire.
11. Instruciunile de procesare trebuie de asemenea, s descrie cernerea de
siguran sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor strine i
procedurile corespunztoare pentru curarea/selectarea plantelor nainte de
depozitarea substanelor de origine vegetal aprobate sau nainte de nceperea
fabricaiei.
12. Pentru producia de preparate de origine vegetal, instruciunile trebuie s
includ detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul i temperaturile
de extracie, detalii despre fazele de concentrare i metodele folosite .
Controlul calitii
Prelevare
13. Datorit faptului c plantele medicinale/substanele de origine vegetal sunt
un complex de plante individuale i conin un element de heterogenitate,
prelevarea lor trebuie s se realizeze cu grij deosebit de ctre personal cu
experiena necesar. Fiecare serie trebuie s fie identificat prin documentaia sa
proprie.
14. Este necesar s se pstreze o prob de referin a plantelor, n special n
acele cazuri n care substana de origine vegetal nu este descris n Farmacopeea
European sau ntr-o alt Farmacopee a unui stat membru. Dac se utilizeaz
pulberi, sunt necesare probe de plante nemcinate.
15. Personalul implicat n controlul calitii trebuie s aib experien specific
n domeniul substanelor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal
i/sau medicamentelor de origine vegetal, pentru a putea efectua testele de
identificare i a recunoate falsificarea, prezena proliferrii fungilor, infestrile,
neuniformitatea la o livrare de plante brute etc.
16. Identitatea i calitatea substanelor de origine vegetal, preparatelor de
origine vegetal trebuie determinat n acord cu ghiduri relevante europene cu
privire la calitatea i specificaiile medicamentului de origine vegetal i, unde este
relevant, cu monografiile specifice din Farmacopeea European.
1
ANEXA 8
PRELEVAREA MATERIILOR PRIME I A
MATERIALELOR DE AMBALARE
Principiu
Prelevarea este o operaie important prin care numai o mic parte dintr-o
serie este luat. Concluzii valide privind ntreaga serie nu se pot baza pe teste care
au fost efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corect este astfel o parte
esenial a sistemului de asigurare a calitii.
Not: Prelevarea este tratat n Capitolul 6 al Ghidului, punctele 6.11. pn la 6.14.
Prezenta anex ofer ndrumare suplimentar privind prelevarea materiilor prime i a
materialelor de ambalare.
Personal
1. Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit iniial i periodic de
continuitate n disciplinele relevante pentru prelevarea corect. Aceast instruire
trebuie s includ:
- planuri de prelevare;
- proceduri scrise de prelevare;
- tehnicile i echipamentele de prelevare;
- riscurile contaminrii ncruciate;
- precauiile care trebuie luate n legtur cu substanele instabile i/ sau
sterile;
- importana lurii n considerare a aspectului materialelor, recipientelor i
etichetelor;
- importana nregistrrii oricror evenimente neprevzute sau neobinuite.
Materii prime
2. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat n mod
normal numai dac se preleveaz probe individuale din toate recipientele care
conin aceeai serie i se efectueaz un test de identificare pe fiecare prob. Este
permis s se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci cnd a fost
stabilit o procedur validat pentru a garanta c nici un recipient cu materii prime
nu a fost etichetat incorect.
3. Aceast validare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele aspecte:
- tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i nelegerea cerinelor BPF
pentru industria farmaceutic, de ctre acetia;
2
- sistemul de asigurare a calitii al fabricantului de materii prime;
- condiiile de fabricaie i de control ale materiilor prime;
- natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea vor fi
folosite.
n aceste condiii, este posibil ca o procedur validat care scutete de la
testarea identitii fiecrui recipient cu materie prim s poat fi acceptat,
pentru:
- materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un singur
produs;
- materii prime care provin direct de la un fabricant sau ntr-un recipient
sigilat de fabricant, cnd exist un istoric referitor la ncrederea n fabricant
i audituri regulate privind sistemul de asigurare a calitii al fabricantului,
conduse de ctre achizitor (fabricantul produsului medicinal) sau de ctre un
organism oficial acreditat.
Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat satisfctor
pentru:
- materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de
fabricaie este necunoscut sau nu este auditat;
- materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.
4. Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea i
testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identitii pot s fie
folosite n acest scop. Numrul probelor prelevate pentru obinerea unei probe
reprezentative trebuie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare.
Numrul probelor individuale care pot fi amestecate pentru a forma o prob medie
trebuie s fie definit de asemenea, innd seama de natura materialului, de
cunoaterea furnizorului i de omogenitatea probei medii.
Materiale de ambalare
5. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama cel
puin de urmtoarele elemente: cantitatea primit, calitatea necesar, tipul
materialului (de exemplu: materiale de ambalare primar i/sau materiale de
ambalare imprimate), metodele de fabricaie i ceea ce se cunoate despre sistemul
de asigurarea calitii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor.
Numrul de probe prelevate trebuie s fie determinat statistic i specificat ntr-un
plan de prelevare.
1
ANEXA 9
FABRICAIA LICHIDELOR, CREMELOR I
UNGUENTELOR
Principiu
Lichidele, cremele i unguentele pot fi n special susceptibile la
contaminarea microbian i la alte contaminri n cursul fabricaiei. Ca urmare,
trebuie luate msuri speciale pentru a preveni orice contaminare.
Spaii i echipamente
1. Folosirea sistemelor nchise de fabricaie i transfer se recomand, n
vederea protejrii produsului mpotriva contaminrii. Zonele de fabricaie n care
produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, n mod normal,
s fie ventilate eficient cu aer filtrat.
2. Rezervoarele, recipientele, conductele i pompele trebuie s fie proiectate i
instalate astfel nct s poat fi uor curate i, dac este necesar, igienizate. n
particular, proiectul echipamentului trebuie s includ un minim de spaii moarte
sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care s contribuie la proliferarea
microbian.
3. Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil.
Oelul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elecie pentru
prile care vin n contact cu produsele.
Fabricaie
4. Calitatea chimic i microbiologic a apei folosite n fabricaie trebuie s fie
specificat i controlat. Trebuie avut n vedere ntreinerea cu grij a sistemelor
de ap, pentru a evita orice risc de proliferare microbian. Dup orice igienizare
chimic a sistemelor de ap trebuie urmat o procedur de splare validat care s
garanteze c agentul de igienizare a fost ndeprtat eficient.
5. Calitatea materialelor primite n rezervoare vrac trebuie s fie controlat
naintea ca acestea s fie transferate n rezervoarele de stocare a produselor vrac.
6. Trebuie avut grij ca atunci cnd transferul materialelor se face prin
conducte, s se asigure c acestea sunt transportate la destinaia lor corect.
2
7. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau ali contaminani (de exemplu:
cartonul sau paleii din lemn) nu trebuie s ptrund n zonele unde produsele sau
recipientele curate sunt expuse.
8. Trebuie s se menin omogenitatea amestecurilor, a suspensiilor etc. n
timpul umplerii. Procesele de amestecare i umplere trebuie s fie validate. Trebuie
avut o grij deosebit la nceputul unui proces de umplere, dup ntreruperi i la
sfritul procesului, pentru a asigura meninerea omogenitii.
9. Cnd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de depozitare
i condiiile de depozitare trebuie s fie specificate i respectate.
1
ANEXA 10
FABRICAIA PRODUSELOR MEDICINALE SUB FORM
DE AEROSOLI PRESURIZAI PENTRU INHALAT, CU
VALV DOZATOARE
Principiu
Fabricaia produselor medicinale sub form de aerosoli presurizai pentru
inhalat, cu valve dozatoare necesit prevederi speciale datorit naturii particulare a
acestei forme farmaceutice. Fabricaia trebuie s se desfoare n condiii care
reduc la minim contaminarea microbian i cu particule. Asigurarea calitii
componentelor valvei i, n cazul suspensiilor, a uniformitii este de o importan
deosebit.
Generaliti
1. n prezent, exist dou metode obinuite de fabricaie i de umplere:
a) sistemul n dou etape (umplere sub presiune). Ingredientul activ este
suspendat ntr-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdus n
recipient, valva este fixat n lca i propulsorul cu punct de fierbere sczut este
injectat prin eava valvei pentru a obine produsul finit. Suspensia de ingredient
activ n propulsor este meninut la rece pentru a reduce pierderea prin evaporare;
b) sistemul ntr-o singur etap (umplere la rece). Ingredientul activ este
suspendat ntr-un amestec de propulsori i meninut fie sub presiune nalt sau la
temperatur sczut, fie ambele. Suspensia este introdus apoi n recipient printr-o
singur operaie.
Spaii i echipamente
2. Fabricaia i umplerea trebuie s fie efectuate pe ct posibil n sistem nchis.
3. Cnd produsele sau componentele curate vin n contact cu aerul, zona
trebuie s fie alimentat cu aer filtrat, trebuie s fie n conformitate cel puin cu
cerinele clasei de aer D i intrarea n zon trebuie s se fac prin sas-uri.
Fabricaie i controlul calitii
4. Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai complexe dect
cele mai multe articole folosite n fabricaia farmaceutic. Specificaiile lor,
prelevarea i testarea trebuie s reflecte acest lucru. Auditarea sistemului de
asigurare a calitii la fabricantul de valve are o importan deosebit.
2
5. Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazoi) trebuie s fie
filtrate pentru a ndeprta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o
filtrare suplimentar, dac este posibil, imediat naintea umplerii.
6. Recipientele i valvele trebuie s fie curate folosind o procedur validat,
corespunztoare utilizrii produsului, pentru a garanta absena contaminanilor cum
sunt adjuvanii (de exemplu lubrifianii) sau contaminanii microbieni n exces.
Dup curare, valvele trebuie s fie pstrate n recipiente curate i nchise i
trebuie s se ia precauii pentru a nu induce contaminare n timpul manipulrii
ulterioare (de exemplu n timpul prelevrii probelor). Recipientele alimentate pe
linia de umplere trebuie s fie curate ori s fie curate pe linie, imediat naintea
umplerii.
7. Trebuie s se ia precauii care s garanteze uniformitatea suspensiilor la
punctul de umplere pe tot parcursul procesului.
8. n cazul unui proces de umplere n dou etape este necesar s se asigure c
ambele etape au greutatea corect, astfel nct s se realizeze compoziia corect.
n acest scop, este adesea de dorit controlul 100% al greutii la fiecare etap.
9. Controalele dup umplere trebuie s asigure etaneitatea. Orice test de
etaneitate trebuie s se efectueze ntr-un mod care s evite contaminarea
microbian sau umezeala rezidual.
1
ANEXA 11
SISTEME COMPUTERIZATE
Principiu
Aceast anex se aplic tuturor formelor de sisteme computerizate utilizate
ca parte a activitilor reglementate de buna practic de fabricaie. Un sistem
computerizat este un set de componente de hardware i software, care mpreun
ndeplinesc anumite funcionaliti.
Aplicaia trebuie validat; infrastructura IT trebuie calificat.
Cnd un sistem computerizat nlocuiete o operaie manual nu trebuie s
rezulte o scdere a calitii produsului, a controlului procesului sau a asigurrii
calitii. Nu trebuie s existe nicio cretere a riscului general pe care l prezint
procesul.
Generaliti
1. Managementul riscului
Managementul riscului trebuie aplicat pe toat durata de via a sistemului
computerizat, innd cont de sigurana pacientului, integritatea datelor i calitatea
produsului. Ca parte a sistemului de management al riscului, deciziile n ceea ce
privete extinderea validrii i controlul integritii datelor trebuie s se bazeze pe
o evaluare de risc justificat i documentat a sistemului computerizat.
2. Personal
Trebuie s existe o strnsa cooperare ntre personalul relevant (cum ar fi
proprietarul de proces, proprietarul de sistem, persoanele calificate) i personalul
IT.
3. Furnizori i furnizori de servicii
3.1 Atunci cnd, pentru a furniza, instala, configura, valida, ntreine (de ex.
prin acces de la distan), modifica sau menine un sistem computerizat sau
serviciu adiacent sau pentru a procesa datele se utilizeaz tere pri (de ex.
furnizori, furnizori de servicii), trebuie s existe acorduri oficiale ntre fabricant i
orice parte ter, iar aceste acorduri trebuie s includ prevederi clare referitoare la
responsabilitile prii tere. Departamentele IT trebuie considerate a fi similare.
3.2 Competena i sigurana unui furnizor sunt factori cheie atunci cnd se alege
un produs sau furnizor de serviciu. Necesitatea efecturii unui audit trebuie s se
bazeze pe o evaluare de risc.
3.3 Documentaia furnizat cu produsele comerciale trebuie revizuit de ctre
utilizatori pentru a se verifica dac cerinele acestora sunt ndeplinite.
2
3.4 Sistemul calitii i informaiile obinute din audit referitoare la furnizori sau
dezvoltatori de software i sisteme implementate trebuie s fie disponibile pentru
inspectori, dac sunt solicitate.
Faza de proiectare
4. Validare
4.1 Documentaia i rapoartele de validare trebuie s acopere etapele relevante
ale ciclului de via. Fabricanii trebuie s poat justifica standardele, protocoalele,
criteriile de acceptare, procedurile i nregistrrile lor, pe baza evalurii riscului.
4.2 Documentaia de validare trebuie s includ nregistrri de control al
schimbrilor (dac este cazul) i rapoarte ale oricror deviaii observate n timpul
procesului de validare.
4.3 Trebuie s fie disponibil o list actualizat (inventar) a tuturor sistemelor
relevante i funcionalitatea lor din punct de vedere al bunei practici de fabricaie.
Pentru sistemele critice trebuie s fie disponibil o descriere la zi a acestora
care s detalieze amplasarea fizic i logic, fluxurile de date i interfaa cu alte
sisteme sau procese, orice hardware i software necesare precum i msurile de
securitate.
4.4 Specificarea cerinelor utilizatorilor trebuie s descrie funciile solicitate ale
sistemului computerizat i s se bazeze pe o evaluare de risc documentat i pe
impactul asupra bunei practici de fabricaie. Cerinele utilizatorilor trebuie s poat
fi urmrite pe toat durata de via.
4.5 Utilizatorii trebuie s ia toate msurile pentru a se asigura c sistemul a fost
dezvoltat n acord cu un sistem adecvat de management al calitii.
4.6 Pentru validarea sistemelor computerizate fcute la comand sau
personalizate trebuie s existe un proces care s asigure evaluarea formal i
raportarea calitii i a performanelor pentru ntreaga perioad de via a
sistemului.
4.7 Trebuie s se demonstreze c exist metode de testare adecvate i protocoale
de testare. n mod special, trebuie luate n considerare limitele parametrilor
sistemului (procesului), limitele datelor i modul de tratare al erorilor. Pentru
instrumentele de testare automate i mediile de testare trebuie s existe evaluri
documentate privind adecvarea lor.
3
4.8 Dac datele sunt transferate ntr-un alt format sau n alt sistem, validarea
trebuie s includ verificri c datele nu au fost alterate n timpul procesului de
migrare, n ceea ce privete valoarea i/sau sensul lor.
Faza Operaional
5. Date
Sistemele computerizate care schimb date electronice cu alte sisteme
trebuie s includ verificri interne n ceea ce privete introducerea i procesarea
corect a datelor, cu scopul micorrii riscului.
6. Verificri ale acurateei
Pentru datele critice introduse manual, trebuie s existe o verificare
suplimentar a acurateei datelor. Aceast verificare poate fi efectuat de ctre un
al doilea operator sau prin mijloace electronice validate. Potenialele consecine ale
introducerii de date eronate sau incorecte n sistem i criticalitatea acestora trebuie
s fie evaluate prin managementul riscului.
7. Stocarea de date
7.1 Datele trebuie s fie securizate mpotriva deteriorrii, att prin mijloace
fizice, ct i electronice. Datele stocate trebuie s fie verificate n ceea ce privete
accesibilitatea, lizibilitatea i acurateea. Accesul la date trebuie s fie asigurat pe
toat perioada lor de pstrare.
7.2 Trebuie s se efectueze salvri regulate ale datelor importante. Integritatea i
acurateea datelor salvate i posibilitatea de a le restabili trebuie verificat n
timpul validrii i monitorizat periodic.
8. Documente imprimate
8.1 Trebuie s existe posibilitatea de a obine copii imprimate, clare, ale datelor
stocate electronic.
8.2 Pentru nregistrri care fac parte din eliberarea seriei trebuie s fie posibil
generarea de documente imprimate care s indice dac datele au fost modificate de
la introducerea original.
9. Audit Trails
Pe baza evalurii riscului, trebuie s se ia n considerare includerea n sistem
a unei nregistrri privind toate schimbrile i tergerile datelor relevante din punct
de vedere al bunei practici de fabricaie (un audit trail generat de sistem). n
cazul schimbrilor i tergerilor datelor relevante din punct de vedere al bunei
practici de fabricaie, motivul trebuie documentat. Audit trails trebuie s fie
disponibile i convertibile ntr-o form general inteligibil i trebuie revizuite
regulat.
4
10. Managementul schimbrilor i al configuraiilor
Orice schimbri ale unui sistem computerizat, inclusiv ale configurrilor
sistemului trebuie realizate ntr-o manier controlat, n acord cu o procedur
definit.
11. Evaluare periodic
Sistemele computerizate trebuie evaluate periodic pentru a confirma c i
menin starea validat i sunt conforme cu buna practic de fabricaie. Astfel de
evaluri trebuie s includ, unde este cazul, gama curent de funcionaliti,
nregistrrile deviaiilor, incidentele, problemele, istoricul actualizrilor,
performana, acurateea, securitatea i rapoartele privind statutul validrii.
12. Securitate
12.1 Trebuie s existe controale fizice i/sau logice pentru a restriciona accesul
la sistemul computerizat numai pentru persoanele autorizate. Metodele adecvate de
a preveni accesul neautorizat la sistem pot include utilizarea de chei, carduri de
acces, coduri personale cu parole, date biometrice, restricionarea accesului la
echipamentul computerului i la zona de stocare a datelor.
12.2 Extinderea controalelor de securitate depinde de nivelul critic al sistemul
computerizat.
12.3 Crearea, schimbarea i anularea autorizaiilor de acces trebuie nregistrate.
12.4 Sistemele de management al datelor i documentelor trebuie proiectate
pentru a nregistra identitatea operatorilor care introduc, schimb, confirm sau
terg date, inclusiv data i timpul.
13. Managementul incidentelor
Toate incidentele, nu doar eecul sistemelor i eroarea datelor, trebuie
raportate i evaluate. Cauza care a provocat un incident critic trebuie identificat i
trebuie s stea la baza aciunilor corective i preventive.
14. Semntura electronic
nregistrrile electronice pot fi semnate electronic. Este de ateptat ca
semnturile electronice:
a. s aib acelai impact ca semnturile olografe n cadrul companiei;
b. s fie legate n mod permanent de nregistrrile respective;
c. s includ ora i data cnd s-au aplicat.
5
15. Eliberarea seriei
Atunci cnd un sistem computerizat este utilizat pentru a nregistra
certificarea i eliberarea seriei, sistemul trebuie s permit numai persoanei
calificate s certifice eliberarea seriei i trebuie s identifice i s nregistreze
persoana care elibereaz sau certific seriile. Acest lucru trebuie realizat prin
utilizarea unei semnturi electronice.
16. Continuitatea activitii
Pentru disponibilitatea sistemelor computerizate care susin procese critice,
trebuie luate msuri care s asigure continuitatea acelor procese n cazul unui eec
al sistemului (de ex. sisteme manuale sau alternative). Timpul necesar pentru a
pune n funciune aceste mijloace alternative trebuie s se bazeze pe risc i s fie
adecvat pentru un anumit sistem i pentru procesul pe care l susine. Aceste
aranjamente trebuie s fie documentate i testate.
17. Arhivarea
Datele pot fi arhivate. Aceste date trebuie verificate n ceea ce privete
accesibilitatea, lizibilitatea i integritatea. Dac trebuie efectuate unele schimbri
relevante sistemului (de ex. echipamentul computerului sau programele), atunci
trebuie s se asigure i s se testeze posibilitatea recuperrii datelor.
Glosar
Aplicaie: Software instalat pe o platform/hardware definit, care asigur o
funcionalitate specific.
Sisteme computerizate fcute la comand/personalizate: Un sistem
computerizat proiectat individual pentru a se potrivi unui proces specific.
Software comercial: Software disponibil comercial, a crui adecvare pentru
utilizare a fost demonstrat de un spectru larg de utilizatori.
Infrastructur IT: Hardware i software cum ar fi software pentru reea i sisteme
de operare, care fac posibil funcionarea aplicaiei.
Ciclu de via: Toate etapele din viaa sistemului, de la cerinele iniiale pn la
retragerea sa, incluznd proiectarea, specificaia, programarea, testarea, instalarea,
operarea i ntreinerea.
Proprietar de proces: Persoana responsabil pentru proces.
Proprietar de sistem: Persoana responsabil de disponibilitatea i ntreinerea
unui sistem computerizat i de securitatea datelor din sistem.
Pri tere: Pri care nu sunt n mod direct gestionate de ctre deintorul
autorizaiei de fabricaie/import.
1
ANEXA 12
UTILIZAREA RADIAIILOR IONIZANTE N
FABRICAIA PRODUSELOR MEDICINALE
Not: Posesorul sau solicitantul unei autorizaii de comercializare a unui produs
medicinal a crui procesare include iradierea trebuie s fac referire, de asemenea, la
ghidul emis de Comitetul pentru Produse Medicinale Brevetate care ofer ndrumare
privind ,,Radiaiile ionizante n fabricaia produselor medicinale.
Introducere
Radiaiile ionizante pot fi folosite n timpul procesului de fabricaie n
diferite scopuri, incluznd reducerea ncrcturii microbiene i sterilizarea
materiilor prime, componentelor de ambalare sau a produselor i tratarea
produselor din snge.
Exist dou tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenit
dintr-o surs radioactiv i iradierea cu fascicul de electroni de energie nalt
(radiaie Beta), provenit de la un accelerator.
Iradierea Gama - pot fi folosite dou moduri de procesare diferite:
- modul n serie: produsul este aranjat n lcauri fixe n jurul
sursei de radiaii i nu poate fi ncrcat sau descrcat n timp ce este expus la
sursa de radiaii;
- modul continuu: un sistem automat transport produsele n
celula de iradiere, le trece prin sursa de radiaii expus de-a lungul unei
traiectorii definite i cu o vitez adecvat i le scoate din celul.
Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un
fascicul continuu sau pulsatil de electroni de energie nalt (radiaie Beta)
care este baleiat nainte i napoi de-a lungul traiectoriei produsului.
Responsabiliti
1. Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de ctre fabricantul de
produse medicinale sau de ctre un operator al unei instalaii de iradiere, sub
contract (un fabricant sub contract); amndoi trebuie s dein o
autorizaie de fabricaie corespunztoare.
2
2. Fabricantul de produse medicinale este responsabil de calitatea
produsului medicinal, inclusiv de atingerea obiectivului iradierii. Operatorul
instalaiei de iradiere sub contract are responsabilitatea de a furniza pentru
iradierea recipientului (adic a exteriorului recipientului n care produsele
medicinale sunt iradiate) doza cerut de fabricant.
3. Doza necesar, inclusiv limitele justificate, va fi declarat n
autorizaia de comercializare a produselor medicinale.
Dozimetrie
4. Dozimetria este definit ca msurarea dozei absorbite prin folosirea
dozimetrelor. Att nelegerea, ct i corecta utilizare a acestei tehnici sunt
eseniale pentru validarea, punerea n funciune i controlul procesului.
5. Calibrarea fiecrei serii de dozimetre obinuite trebuie s fie
identificabil fa de un standard naional sau internaional. Perioada de
valabilitate a calibrrii trebuie s fie declarat, justificat i respectat.
6. Acelai instrument trebuie s fie utilizat n mod normal pentru
stabilirea curbei de calibrare a dozimetrelor obinuite i pentru a msura
schimbarea absorbanei lor dup iradiere. Dac este folosit un instrument
diferit, trebuie s fie stabilit absorbana absolut a fiecrui instrument.
7. n funcie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate n considerare
posibilele cauze ale inexactitii, inclusiv schimbarea coninutului umiditii,
schimbarea temperaturii, a timpului scurs ntre iradiere i msurare i a ratei
dozei.
8. Lungimea de und a instrumentului folosit pentru a msura
modificarea absorbanei dozimetrelor i instrumentul folosit pentru a msura
grosimea lor trebuie s fac obiectul unor verificri regulate ale calibrrii la
intervale stabilite pe baza stabilitii, scopului i utilizrii.
Validarea procesului
9. Validarea este aciunea prin care se demonstreaz c procesul, de
exemplu furnizarea dozei absorbite dorite produsului, va da rezultatele
3
ateptate. Cerinele pentru validare sunt prezentate mai detaliat n ghidul
privind ,,utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor.
10. Validarea trebuie s includ diagrama dozelor pentru stabilirea
distribuiei dozei absorbite n interiorul recipientului pentru iradiere, ncrcat
cu produsul ntr-o configuraie definit.
11. Specificaia unui proces de iradiere trebuie s cuprind cel puin
urmtoarele:
a. detalii cu privire la ambalajul produsului;
b. modelul/modelele de ncrcare a/ale produsului n recipientul de
iradiere. O atenie special trebuie s se acorde cnd n recipientul de
iradiere este permis un amestec de produse, pentru a nu exista o subdozare a
iradierii produselor dense sau o mascare a unor produse de ctre produsele
dense. Orice schem de dispunere a unui amestec de produse trebuie
specificat i validat;
c. modelul de ncrcare a recipientelor de iradiere n jurul sursei
(modul n serie) sau traiectoria prin celul (modul continuu);
d. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de produs (i
dozimetria de rutin asociat);
e. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de recipientul de
iradiere i dozimetria de rutin asociat pentru monitorizarea acestei doze
absorbite;
f. ali parametri de proces, incluznd rata dozei, timpul maxim de
expunere, numrul de expuneri etc.
Cnd iradierea este furnizat prin contract, cel puin punctele d) i e)
ale specificaiei procesului de iradiere trebuie s fac parte din acest
contract.
Punerea n funciune a instalaiei
Generaliti
12. Punerea n funciune este operaia de obinere i documentare a
dovezilor c instalaia de iradiere opereaz consecvent n limitele
prestabilite, atunci cnd se lucreaz n conformitate cu specificaia
procesului. n contextul acestei anexe, limitele prestabilite sunt dozele
maxime i minime destinate a fi absorbite de recipientul de iradiere. Nu
4
trebuie s fie posibil producerea de variaii n operarea instalaiei, care s
dea recipientului o doz n afara acestor limite, fr tiina operatorului.
13. Punerea n funciune trebuie s cuprind urmtoarele elemente:
a. proiectare;
b. diagrama dozelor;
c. documentaie;
d. cerine pentru repunere n funciune.
Surse de radiaii Gama
Proiectare
14. Doza absorbit de o anumit parte a unui recipient de iradiere din
oricare punct specific al sursei de radiaii depinde n primul rnd de
urmtorii factori:
a. activitatea i geometria sursei;
b. distana de la surs la recipient;
c. durata de iradiere, controlat de ctre un programator de timp sau
prin viteza de transport;
d. compoziia i densitatea materialului, incluznd alte produse ntre
surs i o anumit parte a recipientului.
15. Doza total absorbit depinde suplimentar de traiectoria recipientelor
printr-o surs de radiaii continu sau de modelul de ncrcare n sursa de
radiaii serie i de numrul de cicluri de expunere.
16. n cazul sursei de radiaii continue cu traiectorie fix sau al sursei de
radiaii serie cu model de ncrcare fix, cu o putere dat i un anumit tip de
produs, parametrul cheie al instalaiei, care trebuie controlat de ctre
operator, este viteza de transport sau setarea programatorului de timp.
Diagrama dozelor
17. n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, sursa de radiaii
trebuie umplut cu recipiente de iradiere care conin produse de simulare sau
un produs reprezentativ cu densitate uniform. Dozimetrele trebuie
amplasate n minim trei recipiente ncrcate pentru iradiere, care sunt trecute
prin sursa de radiaii, nconjurate de recipiente similare sau produse de
5
simulare. Dac produsul nu este ambalat uniform, dozimetrele trebuie
amplasate ntr-un numr mai mare de recipiente.
18. Poziionarea dozimetrelor depinde de mrimea recipientului de
iradiere. De exemplu, pentru recipiente de pn la 1 x 1 x 0,5 m, poate fi
adecvat o gril tridimensional de 20 cm prin recipient, inclusiv pe
suprafeele exterioare. Dac poziiile estimate pentru doza minim i
maxim sunt cunoscute n urma unei caracterizri anterioare a performanei
de iradiere, unele dozimetre pot fi mutate din regiunile cu doz medie i
reamplasate n regiunile cu doz extrem, pentru a forma o gril de 10 cm.
19. Rezultatele acestei proceduri vor furniza dozele minime i maxime
absorbite de produs i de pe suprafaa recipientului, pentru un set dat de
parametri ai instalaiei, pentru densitatea produsului i pentru modelul de
ncrcare.
20. n mod ideal, dozimetre de referin trebuie folosite pentru ntocmirea
diagramei dozelor datorit preciziei lor mai mari. Dozimetre obinuite sunt
permise, dar este recomandabil s se amplaseze dozimetre de referin n
vecintatea lor, n poziiile n care se estimeaz doza minim i maxim, n
poziia obinuit de monitorizare n fiecare din recipientele pentru iradiere.
Valorile observate ale dozei vor avea o incertitudine aleatoare care poate fi
estimat din variaiile msurtorilor repetate.
21. Doza minim observat, aa cum e msurat cu dozimetrele obinuite,
necesar pentru a garanta c toate recipientele pentru iradiere primesc doza
minim cerut, va fi stabilit n funcie de cunoaterea variabilitii aleatoare
a dozimetrelor de rutin utilizate.
22. Parametrii sursei de radiaii trebuie s fie pstrai constani,
monitorizai i nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor.
nregistrrile, rezultatele dozimetriei i toate celelalte nregistrri obinute
trebuie s fie pstrate.
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Proiectare
23. Doza absorbit recepionat de o anumit poriune a produsului iradiat
depinde n primul rnd de urmtorii factori:
6
a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al
fasciculului, ntinderea i uniformitatea baleiajului;
b. viteza de transport;
c. compoziia i densitatea produsului;
d. compoziia, densitatea i grosimea materialului dintre fanta de
ieire i o anumit parte a produsului;
e. distana dintre fanta de ieire i recipient.
24. Parametrii cheie controlai de operator sunt caracteristicile
fasciculului i viteza de transport.
Diagrama dozelor
25. n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie
aezate ntre straturi de hrtie absorbant omogen, realiznd un produs de
simulare, sau ntre straturi de produse reprezentative cu densitate uniform,
astfel nct s poat fi efectuate cel puin 10 msurtori n limita maxim a
electronilor. De asemenea, trebuie s se fac referire la punctele 18-21.
26. Parametrii sursei de radiaii trebuie pstrai constani, monitorizai i
nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor. Trebuie s fie pstrate
nregistrrile, mpreun cu rezultatele dozimetriei i toate celelalte
nregistrri obinute.
Repunerea n funciune
27. Punerea n funciune trebuie repetat atunci cnd intervine o
schimbare a procesului sau a sursei de radiaii, care ar putea afecta
distribuia dozei n recipientul de iradiere (de exemplu schimbarea barelor
sursei). Extinderea repunerii n funciune depinde de dimensiunea schimbrii
survenite n sursa de radiaii sau n ncrctur. Se procedeaz la repunere n
funciune ori de cte ori exist dubii.
Localuri
28. Localurile trebuie proiectate i realizate astfel nct s separe
recipientele iradiate de cele neiradiate, pentru a evita contaminarea lor
ncruciat. Cnd materialele sunt manipulate n recipiente de iradiere
nchise poate s nu fie necesar s se separe materialele farmaceutice de cele
7
nefarmaceutice, cu condiia s nu existe nici un risc ca primele s fie
contaminate de celelalte.
Orice posibilitate de contaminare a produselor de ctre radionuclidul
din surs trebuie s fie exclus.
Procesarea
29. Recipientele de iradiere trebuie s fie ambalate n conformitate cu
modelul/modelele de ncrcare specific/specifice stabilit/stabilite n timpul
validrii.
30. n timpul procesului, doza de radiaii pentru recipientele de iradiere
trebuie s fie monitorizat folosind procedee dozimetrice validate. Relaia
dintre aceast doz i doza absorbit de produs n interiorul recipientului
trebuie s fie stabilit n timpul validrii procesului i punerii n funciune a
instalaiei.
31. Indicatori de radiaii trebuie folosii ca un ajutor pentru a diferenia
recipientele iradiate de cele neiradiate. Ei nu trebuie s fie folosii ca unice
mijloace de difereniere sau ca indicii ale procesrii satisfctoare.
32. Procesarea unor ncrcturi mixte de recipiente n celula de iradiere
trebuie s fie efectuat numai cnd se cunoate din experimentele de la
punerea n funciune sau din alte evidene c doza de radiaie primit de
recipiente individuale rmne n limitele specificate.
33. Cnd doza de radiaie necesar este dat, conform proiectrii, n mai
mult de o expunere sau de o trecere prin instalaie, trebuie s se obin
acordul deintorului autorizaiei de punere pe pia i s se realizeze ntr-o
perioad de timp predeterminat. ntreruperile neprevzute din timpul
iradierii trebuie s fie anunate deintorului autorizaiei de punere pe pia,
dac acestea prelungesc procesul de iradiere peste perioada stabilit anterior.
34. Produsele neiradiate trebuie separate tot timpul de produsele iradiate.
Metodele utilizate pentru aceasta includ folosirea indicatorilor de iradiere
(punctul 31) i proiectarea adecvat a localurilor (punctul 28).
8
Sursa de radiaii gama
35. Pentru modurile de procesare continu, dozimetrele trebuie amplasate
astfel nct cel puin dou s fie expuse tot timpul iradierii.
36. Pentru modurile de procesare n serie, cel puin dou dozimetre
trebuie expuse n poziiile asociate cu poziia dozei minime.
37. Pentru modurile de procesare continu trebuie s existe o indicaie
pozitiv a poziiei corecte a sursei de iradiere i un dispozitiv de interblocare
ntre poziia sursei i micarea benzii transportoare. Viteza benzii
transportoare trebuie monitorizat continuu i nregistrat.
38. Pentru modurile de procesare n serie trebuie monitorizate i
nregistrate deplasarea sursei i timpii de expunere, pentru fiecare serie.
39. Pentru o doz dorit dat, stabilirea timpului sau vitezei de transport
impune ajustarea dezintegrrii sursei i suplimentrile sursei. Perioada de
valabilitate a setrii vitezei de transport trebuie nregistrat i respectat.
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
40. Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare recipient.
41. Trebuie s existe nregistrri permanente ale fluxului mediu al
fasciculului, ale energiei electronilor, ale ntinderii baleiajului i ale vitezei
de transport. Aceste variabile, cu excepia vitezei de transport, trebuie
controlate pentru a fi n limitele definite stabilite n timpul punerii n
funciune, ntruct ele sunt predispuse la schimbri instantanee.
Documentaia
42. Numrul recipientelor primite, iradiate i expediate trebuie s se
reconcilieze ntre ele i s fie n concordan cu documentaia asociat. Orice
diferen trebuie raportat i rezolvat.
43. Operatorul instalaiei de iradiere trebuie s confirme n scris gama de
doze primit de fiecare recipient iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare.
9
44. nregistrrile procesului i controlului fiecrei serii iradiate trebuie s
fie verificate i semnate de o persoan responsabil desemnat, i pstrate.
Metoda i locul de pstrare trebuie decise de comun acord de operatorul
instalaiei i deintorul autorizaiei de comercializare.
45. Documentaia validrii i punerii n funciune a instalaiei trebuie
pstrat un an dup data expirrii sau cel puin cinci ani dup eliberarea
ultimului produs procesat n instalaie, alegndu-se cea mai lung perioad.
Monitorizarea microbiologic
46. Monitorizarea microbiologic este responsabilitatea fabricantului de
produse medicinale. Aceasta poate include monitorizarea mediului n care
este fabricat produsul i monitorizarea produsului medicinal nainte de
iradiere, aa cum se specific n autorizaia de comercializare.
Nu se aplic.
Nu se aplic.
1
ANEXA 15
CALIFICAREA I VALIDAREA
Principiu
1. Prezenta Anex descrie principiile calificrii i validrii, care se
aplic n fabricaia produselor medicinale. Fabricanii trebuie s identifice
activitile de validare care sunt necesare pentru a menine sub control
aspectele critice ale operaiilor lor specifice. Schimbrile semnificative
privind facilitile, echipamentul i procesele, care pot afecta calitatea
produsului, trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului,
pentru a determina scopul i extinderea validrii.
Planificarea validrii
2. Toate activitile de validare trebuie planificate. Elementele cheie
ale programului de validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan
standard de validare (PSV) sau n documente echivalente.
3. PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar.
4. PSV trebuie s conin date despre cel puin urmtoarele:
a) politica de validare;
b) structura organizatoric a activitilor de validare;
c) o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i
proceselor care vor fi validate;
d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte;
e) planificri i programe;
f) controlul schimbrilor;
g) referiri la documentele existente.
5. n cazul unor proiecte mari, poate fi necesar crearea de planuri
standard de validare separate.
Documente
6. Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum vor
fi conduse calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat i
aprobat. Protocolul trebuie s menioneze etapele critice i criteriile de
acceptabilitate.
2
7. Trebuie pregtit un raport care face referire la protocolul de
calificare i/sau validare, care s prezinte pe scurt rezultatele obinute,
comentarii asupra deviaiilor observate, concluziile rezultate, incluznd
recomandrile pentru schimbrile care se impun pentru a corecta
deficienele. Orice schimbare fa de planul definit n protocol trebuie
documentat i justificat corespunztor.
8. Dup finalizarea satisfctoare a unei calificri, aprobarea oficial
pentru urmtoarea etap n calificare i validare trebuie fcut sub forma
unei autorizaii scrise.
Calificarea
Calificarea proiectului
9. Primul element n validarea noilor faciliti, sisteme sau
echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr).
10. Trebuie demonstrat i documentat, conformitatea proiectului cu
buna practic de fabricaie.
Calificarea instalrii
11. Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilitile,
sistemele sau echipamentele noi ct i pentru cele modificate.
12. CI trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilitilor i instrumentelor
prevzute n proiectele i specificaiile curente;
b) colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la
furnizor i a cerinelor privind ntreinerea;
c) cerinele privind calibrarea;
d) verificarea materialelor de construcie.
Calificarea operaional
13. Calificarea operaional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la
instalare.
14. CO trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a
echipamentelor;
3
b) teste care s includ o condiie sau un set de condiii care s cuprind
limitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condiiile ,,celui
mai ru caz.
15. Efectuarea cu succes a calificrii operaionale trebuie s permit
finalizarea procedurilor de calibrare, de operare i curare, a instruirii
operatorilor i a cerinelor de ntreinere preventiv. Aceasta trebuie s
permit o aprobare oficial a facilitilor, sistemelor i a echipamentelor.
Calificarea performanei
16. Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea
reuit a CI i CO.
17. CP trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse
simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilitilor,
sistemelor sau echipamentelor;
b) teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s cuprind
limitele de operare superioare i inferioare.
18. Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele cazuri,
se poate desfura mpreun cu CO.
Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz
19. Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica
parametrii de funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. n
plus, trebuie s existe proceduri referitoare la calibrare, curare, ntreinere
preventiv, operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s
fie documentate.
Validarea procesului
Generaliti
20. Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la
fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a
proceselor noi, validarea ulterioar a proceselor modificate i revalidarea.
21. n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat
naintea distribuiei i vnzrii produsului medicinal (validare prospectiv).
n cazuri excepionale, cnd acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se
4
valideze procesele n timpul fabricaiei de rutin (validare concurent).
Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare
retrospectiv).
22. Facilitile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie
s fie calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate.
Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit
corespunztor.
23. Facilitile, sistemele, echipamentele i procesele trebuie s fie
evaluate periodic, pentru a verifica dac ele funcioneaz nc ntr-un mod
validat.
Validarea prospectiv
24. Validarea prospectiv trebuie s includ, dar s nu se limiteze la,
urmtoarele:
a) descrierea pe scurt a procesului;
b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate;
c) lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd
echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul
lor referitor la calibrare;
d) specificaiile produsului finit, pentru eliberare;
e) lista metodelor analitice, dup caz;
f) controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
g) testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de
acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul;
h) planul de prelevare;
i) metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor;
j) funcii i responsabiliti;
k) calendarul propus.
25. Folosind acest proces definit (incluznd componentele
specificate), pot fi produse n condiii de rutin, un numr de serii ale unui
produs finit. Teoretic, numrul de cicluri de procese realizate i observaiile
fcute ar trebui s fie suficiente pentru a permite stabilirea extinderii
normale a variaiei i stabilirea tendinelor i pentru a furniza suficiente date
pentru evaluare. n general, pentru validarea unui proces este considerat
acceptabil situaia n care trei serii/cicluri consecutive s-au finalizat, n
parametrii aprobai.
5
26. Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie s fie identice
ca mrime cu seriile care vor fi produse la scar industrial.
27. Dac se intenioneaz vnzarea sau distribuirea seriilor fabricate
pentru validare, condiiile n care au fost produse trebuie s corespund, n
totalitate, cu cerinele de bun practic de fabricaie, incluznd rezultatul
satisfctor al procesului de validare i cu autorizaia de comercializare.
Validarea concurent
28. n situaii excepionale, se poate accepta ca fabricaia de rutin s
nceap nainte ca programul de validare s se termine.
29. Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie
justificat, documentat i aprobat de personal autorizat.
30. Documentaia necesar pentru validarea concurent este aceeai
cu cea specificat pentru validarea prospectiv.
Validarea retrospectiv
31. Validarea retrospectiv este acceptat numai n cazul proceselor
bine stabilite i este nepotrivit atunci cnd au avut loc schimbri recente n
compoziia produsului, n procedurile de operare sau echipamente.
32. Validarea unor astfel de procese trebuie s se bazeze pe date
istorice. Paii urmai necesit pregtirea unui protocol specific i raportarea
rezultatelor verificrii datelor, care trebuie s conduc la o concluzie i o
recomandare.
33. Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ,
dar s nu se limiteze la, nregistrrile de fabricaie i de ambalare ale seriei,
graficele de control ale procesului, registrele de ntreinere a echipamentelor,
nregistrrile schimbrilor de personal, studii privind eficiena procesului,
datele referitoare la produsul finit, incluznd evidenele tendinelor i
rezultatele stabilitii n timpul depozitrii.
34. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie
reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate n perioada aleas
pentru verificare, incluznd oricare din seriile care nu au fost conforme cu
specificaiile i trebuie s fie suficiente ca numr pentru a demonstra
consecvena procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe,
6
pentru a obine cantitatea necesar sau categoria de informaii necesare
pentru a valida retrospectiv procesul.
35. n general, pentru validarea retrospectiv, trebuie s fie examinate
datele a 10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvena
procesului, dar, dac se justific, se pot examina i mai puine serii.
Validarea currii
36. Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea
procedurii de curare. Argumentaia n alegerea limitelor urmelor de
produs, de ageni de curare i de contaminare microbian trebuie s se
bazeze n mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi
realizabile i verificabile.
37. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror
sensibilitate s permit detectarea reziduurilor sau contaminanilor. Limita
de detecie pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de
sensibil pentru a detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant
acceptat.
38. n mod normal, trebuie validate numai procedurile de curare
pentru suprafeele echipamentelor care vin n contact cu produsul. Trebuie
luate n considerare i prile echipamentului, care nu vin n contact cu
produsul. Trebuie validate att intervalele ntre utilizare i curare, ct i
cele dintre curare i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele
de curare.
39. n cazul produselor i proceselor similare, pentru procedurile de
curare se accept selectarea unei game de produse i procese similare.
Se va face un singur studiu de validare folosind situaia ,,celui mai ru caz,
care s in cont de punctele critice.
40. n mod normal, trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei
aplicri consecutive ale procedurii de curare, pentru a dovedi c metoda
este validat.
41. Testarea ,,pn este curat nu se consider o alternativ
corespunztoare pentru validarea currii.
7
42. Se pot utiliza, n mod excepional, produse care simuleaz
proprietile fizico-chimice ale substanelor care trebuie ndeprtate, n locul
substanelor respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase.
Controlul schimbrilor
43. Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care
trebuie luate, dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim,
component intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau
locului de fabricaie), metoda de fabricaie sau de testare, sau orice alt
schimbare care poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului.
Procedurile de control al schimbrilor trebuie s asigure c sunt generate
date suficiente, care s demonstreze c procesul revizuit va conduce la
obinerea unui produs de calitatea dorit, conform cu specificaiile aprobate.
44. Toate schimbrile care pot afecta calitatea produsului sau
reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate i
acceptate. Trebuie evaluat impactul posibil al schimbrii facilitilor,
sistemelor i echipamentelor asupra produsului, incluznd analiza riscului.
Trebuie determinat necesitatea de recalificare i revalidare precum i
extinderea acestora.
Revalidarea
45. Periodic, facilitile, sistemele, echipamentele i procesele,
inclusiv curarea, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea rmn
validate. Acolo unde nu s-au fcut modificri semnificative fa de statutul
validat, este suficient pentru revalidare o verificare a evidenelor, pentru a
se stabili dac facilitile, sistemele, echipamentele i procesele ndeplinesc
cerinele pentru a fi revalidate.
Glosar
n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex,
referitori la calificare i validare, care nu apar n glosarul ghidului curent.
Analiza riscului - metod de evaluare i caracterizare a parametrilor critici
n funcionarea unui echipament sau proces.
Calificarea instalrii - verificarea, pe baz de documente, care atest c
facilitile, sistemele i echipamentele instalate sau modificate, sunt
conforme cu proiectul aprobat i cu recomandrile fabricantului.
8
Calificarea performanelor verificarea, pe baz de documente, care
atest c facilitile sistemele i echipamentele conectate mpreun, pot
funciona eficient i reproductibil, conform metodelor aprobate pentru
proces i a specificaiilor produsului.
Calificarea operaional - verificarea, pe baz de documente, care atest c
facilitile sistemele i echipamentele instalate sau modificate, opereaz n
limitele stabilite anticipat.
Calificarea proiectrii - verificarea, pe baz de documente, care atest c
proiectul propus pentru faciliti, sisteme i echipamente este corespunztor
scopului propus.
Cazul cel mai ru - o condiie, sau un set de condiii care include limitele
superioare i inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile
standard de operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului
sau a produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu
induc neaprat un eec de proces sau produs.
Controlul schimbrii - un sistem oficial prin care reprezentani calificai
aparinnd unor discipline corespunztoare verific schimbrile propuse sau
pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al facilitilor, sistemelor,
echipamentelor sau proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei
aciuni care s asigure i s documenteze c sistemul este meninut n starea
validat.
Produs simulat - un material care aproximeaz ndeaproape caracteristicile
fizice i, unde este practic, pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiunea
particulelor, pH etc.) ale produsului supus validrii. n multe cazuri, aceste
caracteristici pot fi satisfcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.
Revalidarea - o repetare a procesului de validare care asigur c schimbrile
n proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al
schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea
produsului.
Validarea concurent - validarea realizat n timpul fabricaiei de rutin a
produselor care se intenioneaz a fi comercializate.
9
Validarea currii - dovada, pe baz de documente, a faptului c o
procedur de curenie aprobat va furniza echipament corespunztor pentru
procesarea produsului medicinal.
Validarea procesului - evidena, pe baz de documente care atest c
procesul, condus la parametrii stabilii, se desfoar eficient i reproductibil
pentru a fabrica produse medicinale care s se ncadreze n specificaiile i
caracteristicile de calitate prestabilite.
Validarea prospectiv - validarea desfurat naintea nceperii activitii
de fabricaie de rutin a produselor care se intenioneaz a fi comercializate.
Validarea retrospectiv - validarea unui proces al unui produs care a fost
deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricaia,
testarea i controlul seriei.
1
ANEXA 16
CERTIFICAREA DE CTRE O PERSOAN CALIFICAT I
ELIBERAREA SERIEI
1. Scop
1.1. Prezenta anex ofer ndrumri privind certificarea de ctre o
persoan calificat i eliberarea seriei n cadrul Comunitii Europene(CE)
sau Spaiului Economic European(SEE) a produselor medicinale care dein o
autorizaie de comercializare sau sunt destinate exportului. Cerinele
legislative relevante sunt incluse n art. 57 din Norma sanitar veterinar
privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul
preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana
Alimentelor nr. 187/2007, cu modificrile i completrile ulterioare.
Prezenta anex se refer n special la acele cazuri n care o serie are diferite
etape de fabricaie sau testare efectuate n locuri diferite sau de ctre
fabricani diferii i n cazul n care o serie de produs intermediar sau vrac
este divizat n mai multe serii de produs finit. De asemenea, se refer i la
eliberarea seriilor importate n CE/SEE din ri tere, indiferent dac exist
sau nu un acord de recunoatere mutual ntre statele membre i ara ter.
Prezentul ghid se poate aplica de asemenea i produsele medicinale pentru
investigaie clinic pentru care pot exista prevederi legale specifice i, mai
ales, anexa 13 a prezentului ghid.
1.3. Prezenta anex nu descrie, toate acordurile posibile care sunt
acceptate din punct de vedere legal. De asemenea, nu se refer la eliberarea
seriei de ctre autoritatea competent care poate fi specificat pentru
anumite produse din snge i imunologice.
1.4. Prevederile de baz referitoare la eliberarea seriei unui produs
sunt definite de ctre autorizaia sa de comercializare. Aceste prevederi nu
pot fi substituite de prezenta anex.
2
2. Principiu
2.1. Fiecare serie de produs finit trebuie s fie certificat de ctre o
persoan calificat din CE/SEE nainte de a fi eliberat pentru vnzare n
CE/SEE sau pentru export.
2.2. Scopul controlrii seriei n acest fel este:
- de a asigura c seria a fost fabricat i verificat n acord cu cerinele
autorizaiei sale de comercializare, principiilor i liniilor directoare de bun
practic de fabricaie din Romnia sau ale regulilor de bun practic de
fabricaie dintr-o ar ter recunoscut ca fiind echivalent printr-un un
acord de recunoatere mutual i oricror alte cerine legale, nainte de a fi
comercializat i,
- n cazul n care o deficien trebuie s fie investigat sau o serie s fie
retras, de a asigura c persoana calificat care a certificat seria i
nregistrrile relevante sunt uor de identificat.
3. Introducere
3.1 Fabricaia, incluznd testarea calitii unei serii de produs
medicinal are loc n etape care pot fi efectuate n locuri diferite i de ctre
fabricani diferii. Fiecare etap trebuie efectuat n acord cu respectiva
autorizaie de comercializare, cu regulile de bun practic de fabricaie i cu
legislaia naional n vigoare i trebuie luat n considerare de ctre
persoana calificat care certific seria de produs finit nainte de eliberarea pe
pia.
3.2 Totui, n industrie nu este totdeauna posibil ca o singur persoan
calificat s fie implicat ndeaproape n fiecare etap de fabricaie. n
consecin, poate fi necesar ca persoana calificat care certific o serie de
produs finit s se bazeze parial pe sfatul i deciziile altora. nainte de a face
acest lucru trebuie s se asigure c ncrederea sa este bine fundamentat, fie
prin cunoaterea personal fie prin confirmarea de ctre o alt persoan
calificat din cadrul unui sistem al calitii care a fost acceptat.
3.3 Atunci cnd anumite etape de fabricaie au loc ntr-o ar ter este
totui o cerin ca fabricaia i controlul s fie n acord cu autorizaia de
comercializare, fabricantul s fie autorizat n acord cu legile statului
respectiv i fabricaia s se fac n conformitate cu regulile de bun practic
de fabricaie, cel puin echivalent cu cea din CE.
3
3.4 Anumite cuvinte folosite n prezenta anex au anumite sensuri
atribuite, aa cum sunt definite n glosar.
4. Generaliti
4.1 O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaie,
import, testare i depozitare nainte de eliberare, efectuate n locuri diferite.
Fiecare loc trebuie s fie aprobat prin una sau mai multe autorizaii de
fabricaie i trebuie s aib la dispoziia sa cel puin o persoan calificat.
Totui, indiferent de numrul de locuri implicate, corecta fabricaie a unei
anumite serii de produs, trebuie s fie responsabilitatea total a persoanei
calificate care certific eliberarea produsului finit.
4.2 Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate i
eliberate n locuri diferite din CE/SEE. De exemplu, o autorizaie de
comercializare comunitar poate nominaliza locuri de eliberare a seriei n
mai mult de un stat membru, iar o autorizaie naional poate de asemenea,
s nominalizeze mai multe locuri pentru eliberare. n acest caz, deintorul
autorizaiei de comercializare i al fiecrui loc autorizat s elibereze seriile
de produs trebuie s fie capabili s identifice locul n care orice serie
particular a fost eliberat i persoana calificat care a fost responsabil de
certificarea acelei serii.
4.3 Persoana calificat care certific o serie de produs finit nainte de
eliberare poate face acest lucru pe baza propriilor cunotine privind toate
facilitile i procedurile folosite, a experienei persoanelor implicate i a
sistemului calitii n cadrul cruia opereaz acestea. Alternativ, persoana
calificat se poate baza pe confirmarea de ctre una sau mai multe persoane
calificate a conformitii diferitelor etape intermediare de fabricaie din
cadrul sistemului calitii acceptat.
Aceast confirmare de ctre o alt persoan calificat trebuie s fie
documentat i trebuie s identifice clar aspectele care au fost confirmate.
Trebuie s existe un acord scris care s defineasc aceste prevederi
sistematice.
4.4 Acordul menionat mai sus este necesar ori de cte ori o persoan
calificat dorete s se bazeze pe confirmarea altei persoane calificate.
Acordul trebuie s fie n conformitate cu Capitolul 7 al prezentului ghid.
Persoana calificat care certific seria de produs finit trebuie s se asigure c
prevederile acordului sunt verificate. Forma acestui acord trebuie s fie
adecvat relaiei dintre pri; de exemplu o procedur standard de operare n
4
cadrul unei companii sau un contract oficial ntre companii diferite chiar
dac acestea fac parte din acelai grup.
4.5 Acordul trebuie s includ obligaia furnizorului unui produs vrac
sau intermediar de a anuna beneficiarii asupra oricror deviaii, rezultate n
afara specificaiilor, neconformiti privind buna practic de fabricaie,
investigaii, reclamaii, sau alte probleme care trebuie luate n considerare de
ctre persoana calificat care este responsabil cu certificarea seriei de
produs finit.
4.6 Atunci cnd pentru nregistrarea certificrii i pentru eliberarea
seriei se folosete un sistem computerizat, trebuie inut cont de anexa 11 a
prezentului ghid.
4.7 Certificarea unei serii de produs finit n ceea ce privete
conformitatea cu o autorizaie de comercializare relevant de ctre o
persoan calificat din CE/SEE nu trebuie s se repete dac aceast serie
rmne n CE/SEE.
4.8 Indiferent de acordurile particulare existente privind certificarea i
eliberarea seriilor, trebuie ntotdeauna s fie posibil identificarea i
retragerea fr ntrzieri a tuturor produselor care pot deveni periculoase
printr-o neconformitate de calitate a seriei.
5. Testarea seriei i eliberarea medicamentelor fabricate n CE/SEE
5.1 Toat fabricaia se desfoar ntr-un singur loc autorizat
Atunci cnd toat fabricaia i controlul se desfoar ntr-un singur
loc, efectuarea anumitor verificri i controale poate fi delegat altora, dar
persoana calificat din acel loc care certific seria de produs finit trebuie n
mod normal s aib responsabilitatea aceasta n cadrul unui sistem al calitii
definit. Alternativ, totui persoana calificat poate lua n considerare
confirmarea etapelor intermediare de ctre alte persoane calificate din acel
loc, care sunt responsabile pentru acele etape.
5.2 Diferite etape de fabricaie se desfoar n locuri diferite din
cadrul aceleiai companii
Atunci cnd diferite etape de fabricaie a unei serii se desfoar n
locuri diferite din cadrul aceleiai companii, care pot face sau nu obiectul
aceleiai autorizaii de fabricaie, o persoan calificat trebuie s fie
responsabil pentru fiecare etap. Certificarea seriei de produs finit trebuie
5
fcut de o persoan calificat a deintorului autorizaiei de fabricaie
responsabil pentru eliberarea seriei pe pia, care i poate asuma personal
responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua n considerare
confirmarea primelor etape de ctre persoana calificat responsabil pentru
acele etape.
5.3 Anumite etape intermediare sunt contractate unei companii
diferite
Una sau mai multe etape de fabricaie i control pot fi contractate unui
deintor de autorizaie de fabricaie ntr-o alt companie. O persoan
calificat a furnizorului de contract poate lua n considerare confirmarea
etapelor relevante de ctre o persoan calificat a beneficiarului de contract,
dar este responsabil s se asigure c aceast activitate se efectueaz
conform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuie certificat
de o persoan calificat a deintorului autorizaiei de fabricaie responsabil
cu eliberarea seriei pe pia.
5.4 Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe
serii de produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaii de
comercializare.
Acest lucru se poate ntmpla, de exemplu pentru o autorizaie de
comercializare naional, cnd toate locurile sunt ntr-un stat membru sau,
pentru o autorizaie de comercializare comunitar cnd locurile sunt n mai
mult de un stat membru.
5.4.1 O alternativ este ca o persoan calificat a deintorului
autorizaiei de fabricaie a seriei de produs vrac s certifice toate seriile de
produs finit nainte de eliberare lor pe pia. Fcnd acest lucru, poate, fie
s-i asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea obinerii produselor finite de ctre o persoan
calificat de la locul de obinere a acestora.
5.4.2 O alt alternativ este ca certificarea fiecrei serii de produs finit
nainte de eliberarea pe pia s fie efectuat de o persoan calificat a
fabricantului care a efectuat operaia final de obinere a produsului finit.
Fcnd acest lucru, persoana calificat poate fie s-i asume personal
responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n considerare
confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan calificat a
fabricantului seriei vrac.
6
5.4.3 n toate situaiile de obinere a produselor finite n locuri diferite
sub o singur autorizaie de comercializare, trebuie s existe o persoan, n
mod normal persoana calificat a fabricantului seriei de produs vrac, care are
toat responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit eliberate, derivate
dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane este s se informeze
asupra tuturor problemelor de calitate raportate pentru oricare din seriile de
produs finit i s coordoneze orice aciuni necesare ivite ca urmare a unor
probleme legate de seria de produs vrac.
Deoarece numerele de serie ale produsului vrac i ale produsului finit nu
sunt n mod necesar aceleai, trebuie s existe o legtur documentat ntre
cele dou numere astfel nct s se poat stabili istoricul lor.
5.5 Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe
serii de produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaii de
comercializare diferite.
Acest lucru se poate ntmpla de exemplu, atunci cnd o organizaie
multinaional deine autorizaii de comercializare naionale pentru un
produs n mai multe state membre sau cnd un fabricant de generice
achiziioneaz produse vrac pe care le ambaleaz i elibereaz pentru
vnzare sub propria sa autorizaie de comercializare.
5.5.1 Persoana calificat a fabricantului care face ambalarea i care
certific seria de produs finit poate, fie s-i asume personal
responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n considerare
confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan calificat a
fabricantului de produs vrac.
5.5.2 Orice problem identificat n oricare din seriile de produs finit,
care ar fi putut s apar n seria de produs vrac trebuie comunicat persoanei
calificate responsabile pentru confirmarea seriei de produs vrac, care trebuie
s ia toate msurile necesare referitoare la toate seriile de produs finit
fabricate din seria de produs vrac suspectat. Aceast prevedere trebuie
definit ntr-un acord scris.
5.6 O serie de produs finit este achiziionat i eliberat pe pia de
ctre un deintor de autorizaie de fabricaie n acord cu propria sa
autorizaie de comercializare.
Acest lucru se poate ntmpla, de exemplu, atunci cnd o companie
care furnizeaz produse generice i deine o autorizaie de comercializare
pentru produse fabricate de alt companie, achiziioneaz produse finite care
7
nu au fost certificate conform autorizaiei sale de comercializare i le
elibereaz sub propria sa autorizaie de fabricaie, n acord cu propria sa
autorizaie de comercializare.
n aceast situaie o persoan calificat a cumprtorului trebuie s
certifice seria de produs finit nainte de eliberare. Fcnd acest lucru poate,
fie s-i asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea seriei de ctre o persoan calificat a vnztorului
fabricant.
5.7 Laboratorul de control al calitii i locul de fabricaie dein
autorizaii de fabricaie diferite
O persoan calificat care certific o serie de produs finit poate, fie s-
i asume responsabilitatea pentru testarea de laborator, fie s ia n
considerare confirmarea de ctre o alt persoan calificat a testelor i
rezultatelor. Nu este necesar ca cellalt laborator i persoana calificat s fie
n acelai stat membru cu deintorul de autorizaie de fabricaie care
elibereaz seria. n absena unei astfel de confirmri, persoana calificat
trebuie s dein cunotine solide referitoare la controlul de laborator i la
procedurile relevante ale produsului finit pe care l certific.
6. Testarea i eliberarea seriei produselor medicinale importate
dintr-o ar ter
6.1 Generaliti
6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de ctre un importator
aa cum este definit n glosarul prezentei anexe.
6.1.2 Fiecare serie de produs finit importat trebuie s fie certificat
de o persoan calificat a importatorului nainte de eliberarea pentru vnzare
n CE/SEE.
6.1.3 Probe din fiecare serie de produs trebuie s fie testate n CE/SEE
nainte de certificarea seriei de produs finit de ctre o persoan calificat, cu
excepia cazurilor cnd un acord de recunoatere mutual ntre CE i ara
ter este operaional. Importul i testarea nu este obligatoriu s se realizeze
n acelai stat membru.
6.1.4 ndrumrile din prezenta seciune trebuie de asemenea s se
aplice unde este cazul i importului produselor parial fabricate.
8
6.2 O serie ntreag sau o parte a unei serii dintr-un produs
medicinal este importat
Seria ntreag sau partea din serie trebuie s fie certificat de o
persoan calificat a importatorului nainte de eliberare. Aceast persoan
calificat poate lua n considerare confirmarea verificrii, prelevrii sau
testrii seriei importate de ctre o persoan calificat a altui deintor de
autorizaie de fabricaie (de ex. din CE/SEE).
6.3 O parte a seriei de produs finit este importat dup ce o alt parte
a aceleiai serii a fost importat anterior la acelai sau ntr-un loc diferit.
6.3.1 O persoan calificat a importatorului care primete o parte
ulterioar a seriei poate lua n considerare testarea i certificarea de ctre o
persoan calificat care a eliberat prima parte a seriei. n aceast situaie,
persoana calificat trebuie s se asigure, cu dovezi, c cele dou pri provin
ntr-adevr din aceeai serie, c cea de-a doua parte a fost transportat n
aceleai condiii cu prima i c probele care au fost testate sunt
reprezentative pentru ntreaga serie.
6.3.2 Condiiile de la punctul 6.3.1 sunt cel mai probabil ntlnite
atunci cnd fabricantul dintr-o ar ter i importatorii din CE/SEE aparin
aceleiai organizaii care opereaz n cadrul unui sistem de asigurare a
calitii al corporaiei. Dac persoana calificat nu poate asigura respectarea
condiiilor de la punctul 6.3.1, fiecare parte a seriei trebuie tratat ca o serie
separat.
6.3.3 Cnd sunt eliberate pri diferite ale unei serii pe baza aceleiai
autorizaii de comercializare, o persoan, n mod normal persoana calificat
a importatorului primei pri a seriei, trebuie s-i asume ntreaga
responsabilitate de a asigura c sunt pstrate nregistrri referitoare la
importul tuturor prilor din acea serie i c distribuia tuturor prilor seriei
poate fi urmrit n CE/SEE. Persoana calificat trebuie s cunoasc orice
probleme de calitate raportate n legtur cu orice parte a seriei i trebuie s
coordoneze orice aciuni necesare referitoare la aceste probleme i la
rezolvarea lor.
Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris ntre toi
importatorii implicai.
9
6.4 Locul de prelevare pentru testare este n CE/SEE.
6.4.1 Probele trebuie s fie reprezentative pentru serie i trebuie s fie
testate n CE/SEE. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea s
fie fcut n timpul procesrii din ara ter. De exemplu, probe pentru
testarea sterilitii pot fi prelevate cel mai bine n timpul operaiei de
umplere. Totui pentru a reprezenta o serie dup depozitare i transport,
trebuie luate unele probe i dup primirea seriei n CE/SEE.
6.4.2 Atunci cnd orice probe se preleveaz n ara ter, acestea
trebuie s fie transmise n aceleai condiii ca i seria pe care o reprezint,
sau, dac sunt transmise separat, trebuie s se demonstreze c probele sunt
nc reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea i monitorizarea
condiiilor de depozitare i transport. Atunci cnd persoana calificat dorete
s se bazeze pe testarea probelor prelevate n ara ter, acest lucru trebuie
justificat pe baze tehnice.
7. Testarea seriei i eliberarea produselor medicinale importate
dintr-o ar ter cu care CE are un acord de recunoatere mutual
7.1 Cu excepia cazului n care se specific n acord, un acord de
recunoatere mutual nu anuleaz cerina ca o persoan calificat din
CE/SEE s certifice a serie nainte de eliberarea sa spre vnzare sau
distribuie n CE/SEE. Totui, n funcie de detaliile particulare ale acelui
acord, persoana calificat a importatorului se poate baza pe confirmarea
fabricantului c seria a fost produs i testat n acord cu autorizaia sa de
comercializare pe pia i cu regulile de bun practic de fabricaie din ara
ter, nemaifiind necesar repetarea testrii. Persoana calificat poate
certifica seria pentru eliberare atunci cnd este mulumit cu aceast
confirmare i cnd seria a fost transportat n condiiile cerute i a fost
recepionat i depozitat n CE/SEE de ctre un importator aa cum este
definit n seciunea 8.
7.2 Alte proceduri, inclusiv cele pentru recepia i certificare a unor
pri diferite de serie la momente diferite i/sau la locuri diferite, trebuie s
fie la fel cu cele descrise n seciunea 6.
8. Sarcinile de rutin ale persoanei calificate
8.1 nainte de certificarea unei serii n vederea eliberrii, persoana
calificat trebuie s se asigure, innd cont de ndrumrile anterioare, c cel
puin urmtoarele cerine au fost ntrunite:
10
a. seria i fabricaia sa sunt n conformitate cu prevederile autorizaiei de
comercializare, inclusiv autorizaia necesar pentru import, unde este cazul;
b. fabricaia s-a efectuat n acord cu buna practic de fabricaie sau, n cazul
unei serii importate dintr-o ar ter, n acord cu standarde de bun practic
de fabricaie cel puin echivalente cu cele din CE.
c. principalele procese de fabricaie i de testare au fost validate; s-au luat n
considerare condiiile actuale de fabricaie i nregistrrile fabricaiei;
d. orice deviaii sau schimbri planificate n fabricaie sau controlul calitii
au fost autorizate de persoane responsabile n acord cu un sistem definit.
Orice schimbri care necesit variaii ale autorizaiilor de comercializare sau
de fabricaie au fost anunate i autorizate de autoritatea competent;
e. toate verificrile i testrile necesare au fost efectuate, incluznd orice
prelevri, inspecie, teste i verificri suplimentare iniiate din cauza
deviaiilor sau schimbrilor planificate;
f. toat documentaia de fabricaie i control necesar a fost completat i
aprobat de persoanele autorizate pentru acest scop;
g. toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a
calitii;
h. n plus, persoana calificat trebuie s in seama i de ali factori pe care i
cunoate i care sunt importani pentru calitatea seriei.
O persoan calificat poate avea i alte sarcini suplimentare, n acord cu
legislaia naional sau procedurile administrative.
8.2 O persoan calificat care confirm respectarea unei etape
intermediare de fabricaie, aa cum se descrie n punctul 4.3, are aceleai
obligaii ca cele menionate mai sus referitor la acea etap, cu excepia
cazului n care exist alte prevederi n acordul dintre persoanele calificate.
8.3 O persoan calificat trebuie s fie la curent cu toate noutile
privind progresul tehnic i tiinific i cu schimbrile n managementul
calitii relevante pentru produsele pe care trebuie s le certifice.
8.4 Dac o persoan calificat este desemnat s certifice o serie dintr-
un produs cu care nu este familiarizat, de exemplu deoarece fabricantul
pentru care lucreaz introduce o nou gam de produse sau deoarece ncepe
s lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai nti s se asigure c are
cunotinele i experiena necesar pentru a ndeplini aceast sarcin.
11
9. Glosar
Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anex sunt folosite cu un
anumit neles, definit mai jos. De asemenea, trebuie s se fac referire i la
glosarul din partea general a ghidului.
Acord de recunoatere mutual - aranjamentele adecvate ntre CE i ara
exportatoare menionate n art. 59 alin.(3) din Norma sanitar veterinar
privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul
preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana
Alimentelor nr. 187/2007, cu modificrile i completrile ulterioare.
Certificarea unei serii de produs finit - certificarea ntr-un registru sau un
document echivalent de ctre persoana calificat definit n art.56 din Norma
sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat
prin Ordinul preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru
Sigurana Alimentelor nr. 187/2007, nainte ca o serie s fie eliberat pentru
vnzare sau distribuie.
Confirmare - o declaraie scris care atest c un proces sau o testare au
fost efectuate n acord cu buna practic de fabricaie i cu autorizaia de
comercializare, aa cum se menioneaz n acordul scris cu persoana
calificat responsabil cu certificarea seriei de produs finit nainte de
eliberare.
Importator - deintorul autorizaiei definit n art. 47 alin. (3-4) din Norma
sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat
prin Ordinul preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru
Sigurana Alimentelor nr. 187/2007 pentru importul produselor medicinale
din ri tere.
Serie de produs finit - n contextul prezentei anexe, termenul definete, n
particular, seria de produs n ambalajul su final pentru eliberarea pe pia.
Serie de produs vrac - o serie de produs, cu mrimea descris n dosarul de
autorizare de comercializare, fie gata pentru ambalare n recipientele finale,
fie n recipiente individuale gata pentru ambalare n ambalajele finale. O
serie de produs vrac poate, de exemplu, s fie o cantitate vrac dintr-un
produs lichid, o form solid dozat cum sunt comprimatele sau capsulele,
sau fiole umplute.
1
ANEXA 17
ELIBERAREA PARAMETRIC
1. Principiu
1.1 Definiia eliberrii parametrice utilizat n prezenta anex, se
bazeaz pe cea propus de Organizaia European pentru Calitate: ,,Un
sistem de eliberare care confer sigurana c produsul este de calitatea
intenionat, pe baza informaiilor colectate pe parcursul procesului de
fabricaie i a conformitii cu cerinele de bun practic de fabricaie
specifice referitoare la eliberarea parametric .
1.2 Eliberarea parametric trebuie s se conformeze cerinelor de bun
practic de fabricaie, anexelor aplicabile i urmtoarelor linii directoare.
2. Eliberarea parametric
2.1 Este recunoscut faptul c un set cuprinztor de teste i controale n
proces poate furniza o siguran mai mare c produsul finit ndeplinete
specificaia, dect testarea produsului finit.
2.2 Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumii parametri
specifici ca o metod alternativ la testarea de rutin a produselor finite.
Autorizarea pentru eliberarea parametric trebuie acordat, refuzat sau
retras n comun de ctre cei responsabili cu evaluarea produselor i
inspectorii de bun practic de fabricaie.
3. Eliberarea parametric pentru produse medicinale sterile
3.1 Aceast seciune se refer numai la eliberarea parametric care
implic eliberarea de rutin a produselor finite fr efectuarea unui test de
sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate este valabil numai prin
demonstrarea cu succes a faptului c au fost ndeplinite condiii de sterilizare
predeterminate, validate.
3.2 Un test de sterilitate ofer numai prilejul detectrii unui eec major
al sistemului de asigurare a sterilitii provocat de limitrile statistice ale
metodei.
2
3.3 Eliberarea parametric poate fi autorizat dac datele care
demonstreaz procesarea corect a seriei furnizeaz suficient siguran prin
ele nsele c procesul proiectat i validat s asigure sterilitatea produsului a
fost realizat.
3.4. n prezent, eliberarea parametric poate fi aprobat numai pentru
produse sterilizate n recipientul final.
3.5 Metodele de sterilizare care utilizeaz abur, cldur uscat i
radiaii ionizante, n acord cu cerinele Farmacopeii Europene, pot fi luate n
considerare pentru eliberarea parametric.
3.6 Este puin probabil ca un produs complet nou s fie considerat
corespunztor pentru eliberarea parametric deoarece o perioad cu rezultate
satisfctoare ale testului de sterilitate va fi parte a criteriilor de
acceptabilitate. Pot exista cazuri n care un produs nou este numai o variaie
minor, din punct de vedere al asigurrii sterilitii i pot fi considerate ca
relevante date existente ale testului de sterilitate pentru alte produse.
3.7 Trebuie realizat o analiz a riscului sistemului de asigurare a
sterilitii, orientat pe o evaluare a eliberrii produselor nesterilizate.
3.8 Fabricantul trebuie s aib un istoric al conformitii cu buna
practic de fabricaie.
3.9 Istoria non-sterilitii produselor i al rezultatelor testelor de
sterilitate realizate pe produsul n cauz, mpreun cu produse procesate prin
acelai sistem de asigurare a sterilitii sau unul similar trebuie luate n
considerare cnd se evalueaz conformitatea cu buna practic de fabricaie.
3.10 Un inginer calificat, cu experien n asigurarea sterilitii i un
microbiolog calificat trebuie n mod normal s fie prezeni n locul de
producie i sterilizare.
3.11 Proiectarea i validarea iniial a produsului trebuie s asigure
meninerea integritii.
3.12 Sistemul de control al schimbrii trebuie s solicite analiza
schimbrii, de ctre personalul de asigurare a sterilizrii.
3
3.13 Trebuie s existe un sistem pentru a controla contaminarea
microbiologic a produsului nainte de sterilizare.
3.14 Nu trebuie s existe nici o posibilitate de amestecre ntre
produsele sterilizate i cele nesterilizate. Barierele fizice sau sistemele
electronice validate pot furniza o astfel de siguran.
3.15 nregistrrile sterilizrii trebuie verificate n ceea ce privete
conformitatea cu specificaia, de ctre cel puin dou sisteme independente.
Aceste sisteme pot fi constituite din dou persoane sau dintr-un sistem
computerizat validat i o persoan.
3.16 Urmtoarele aspecte adiionale trebuie confirmate nainte de
eliberarea fiecrei serii de produs:
- toate ntreinerile planificate i verificrile de rutin au fost finalizate
n sterilizatorul utilizat;
- toate reparaiile i modificrile au fost aprobate de ctre inginerul de
asigurare a sterilitii i de ctre microbiolog;
- toate instrumentele au fost calibrate;
- sterilizatorul are o validare la zi pentru ncrctura de produs
procesat.
3.17. Dup ce eliberarea parametric a fost acordat, deciziile de
eliberare sau respingere a unei serii trebuie s se bazeze pe specificaii
aprobate. Neconformitatea cu specificaia pentru eliberarea parametric nu
poate fi anulat de un test de sterilitate acceptabil.
4. Glosar
Eliberare parametric - un sistem de eliberare care ofer sigurana c
produsul este de calitatea intenionat, pe baza informaiilor colectate pe
parcursul procesului de fabricaie i a conformitii cu cerinele de bun
practic de fabricaie specifice referitoare la eliberarea parametric.
Sistem de asigurare a sterilitii - suma total a msurilor luate pentru a
asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate n recipient final
acestea includ, n general, urmtoarele etape:
a) proiectarea produsului;
4
b) cunoaterea i, dac este posibil, controlul contaminrii
microbiologice a materiilor prime i a adjuvanilor (de exemplu gaze i
lubrifiani);
c) controlul contaminrii procesului de fabricaie pentru a evita
ptrunderea i multiplicarea microorganismelor n produs. Aceasta se
realizeaz de obicei prin curarea i igienizarea suprafeelor de contact cu
produsul, prin prevenirea contaminrii purtate de aer prin manipulare n
camere curate, prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului
i, dac este aplicabil, prin etape de filtrare;
d) prevenirea intersectrii dintre fluxurile de produse sterile i ne-
sterile;
e) meninerea integritii produsului;
f) procesul de sterilizare;
g) ansamblul sistemului calitii care conine sistemul de asigurare a
sterilitii, de exemplu controlul schimbrii, instruire, proceduri scrise,
verificri ale eliberrii, ntreinere preventiv planificat, modul de analiz a
eecului, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea etc.
A fost adoptat ca Partea a II a a Ghidului GMP.
1
ANEXA 19
PROBE DE REFERIN I CONTRAPROBE
1. Scop
1.1 Prezenta anex la ghidul de bun practic de fabricaie pentru produse
medicinale veterinare ofer ndrumri privind luarea i pstrarea probelor de referin de
materii prime, materiale de ambalare sau produse finite i de contraprobe de produs finit.
1.2 Cerine specifice pentru medicamentele pentru investigaie clinic sunt
prevzute n Anexa 13 a ghidului.
2. Principiu
2.1 Probele se pstreaz n dou scopuri: n primul rnd, pentru a furniza o prob
pentru testarea analitic i, n al doilea rnd, pentru a furniza o mostr din produsul finit.
Probele se pot ncadra astfel n 2 categorii:
Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de ambalare
sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n cazul n care aceast
necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. n cazul n care
stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare critice
(de ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care
este transportat n exterior, ieind de sub controlul fabricantului.
Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie de
produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul de prezentare,
ambalare, etichetare, prospectul cu informaii pentru pacient, numrul seriei, data de
expirare dac aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a seriei respective. Pot
exista circumstane excepionale, cnd aceast cerin poate fi ndeplinit fr pstrarea
de probe duble, de exemplu atunci cnd cantiti mici dintr-o serie sunt ambalate pentru
piee diferite sau cnd se fabric produse medicinale foarte scumpe.
Pentru produsele finite, n multe cazuri probele de referin i contraprobele vor fi
prezentate n mod identic cu unitatea ambalat complet. n asemenea situaii, probele de
referin i contraprobele pot fi considerate a fi interschimbabile.
2.2 Este necesar ca fabricantul, importatorul sau locul de eliberare a seriei, aa
cum se precizeaz n seciunile 7 i 8, s pstreze probe de referin i/sau contraprobe
din fiecare serie de produs finit i s pstreze o prob de referin dintr-o serie de
materie prim (cu unele excepii de vzut punctul 3.2 de mai jos) i/sau de produs
intermediar. Fiecare loc de ambalare trebuie s pstreze probe de referin din fiecare
2
serie de materiale de ambalare primar i materiale de ambalare inscripionate.
Materialele inscripionate care sunt disponibile ca parte component a contraprobei
i/sau probei de referin a produsului finit pot fi acceptate.
2.3 Probele de referin i/sau contraprobele servesc ca nregistrare a seriei de
produs finit sau materie prim i pot fi evaluate n cazul, de exemplu, al unei reclamaii
privind calitatea unei forme dozate, al unei probleme referitoare la conformitatea cu
autorizaia de comercializare, al unei probleme privind etichetarea/ambalarea sau al unui
raport de farmacovigilen.
2.4 nregistrri privind trasabilitatea probelor trebuie pstrate i puse la dispoziia
autoritii competente pentru verificare.
3. Durata de pstrare
3.1 Probele de referin i contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie
pstrate cel puin un an dup data de expirare. Proba de referin trebuie pstrat n
ambalajul su primar sau n ambalaj compus din acelai material ca recipientul primar n
care produsul este pus pe pia.
3.2 Probele de materii prime (altele dect solvenii, gazele sau apa folosit n
procesul de fabricaie) trebuie pstrate cel puin doi ani dup data de eliberare a
produsului. Aceast perioad poate fi scurtat dac perioada de stabilitate a materialului,
aa cum este indicat n specificaia relevant, este mai scurt. Materialele de ambalare
trebuie pstrate pe perioada de valabilitate a produsului finit respectiv.
4. Cantitatea probelor de referin i a contraprobelor
4.1 Probele de referin trebuie s fie n cantitate suficient pentru a permite
efectuarea, n cel puin dou ocazii, a controalelor analitice complete ale seriei, n
conformitate cu dosarul de autorizare de comercializare. n cazul n care acest lucru este
necesar, trebuie folosite ambalaje nedeschise atunci cnd se efectueaz fiecare set de
controale analitice. Orice excepie propus de la aceasta trebuie justificat i agreat de
autoritatea competent.
4.2 Dac este cazul, trebuie urmate cerinele naionale referitoare la mrimea
probelor de referin i dac este necesar, a contraprobelor.
4.3 Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria de materie prim,
produs intermediar sau produs finit din care sunt luate. Alte probe pot fi luate, de
asemenea, pentru a monitoriza cea mai dificil parte a unui proces (de ex. nceputul sau
sfritul unui proces). n cazul n care o serie este ambalat n dou sau mai multe
operaii de ambalare distincte, cel puin o contraprob trebuie luat din fiecare operaie
3
de ambalare individual. Orice excepie propus de la aceasta trebuie justificat i
agreat de autoritatea competent.
4.4 Trebuie s se asigure c toate materialele i echipamentele analitice necesare
sunt nc disponibile, sau pot fi uor obinute, pentru a efectua toate testele din
specificaie un an dup data de expirare a ultimei serii fabricate.
5. Condiii de depozitare
5.1 Depozitarea probelor de referin ale produselor finite i ale substanelor
active trebuie fcut n acord cu Ghidul privind Declararea condiiilor de depozitare a
medicamentelor i substanelor active.
5.2 Condiiile de depozitare trebuie s fie n acord cu autorizaia de comercializare
(de ex. depozitare n frigider).
6. Acorduri scrise
6.1 Atunci cnd deintorul autorizaiei de comercializare nu este aceeai entitate
legal cu locul responsabil de eliberarea seriei n cadrul SEE, responsabilitatea pentru
luarea i pstrarea probelor de referin/contraprobelor trebuie definit ntr-un acord
scris ntre cele dou pri, n conformitate cu prevederile Capitolului 7 al Ghidului de
bun practic de fabricaie. Aceasta se aplic, de asemenea, atunci cnd orice activitate
de fabricaie sau eliberare a seriei se efectueaz ntr-un alt loc fa de cel care are
ntreaga responsabilitate a seriei pe piaa din SEE, iar nelegerile dintre diferitele locuri
pentru luarea i pstrarea de probe de referin i contraprobe trebuie definite ntr-un
acord scris.
6.2 Persoana calificat care certific o serie n vederea comercializrii trebuie s
se asigure c toate probele de referin i contraprobele relevante sunt disponibile n
orice moment. Cnd este necesar, prevederile pentru un astfel de acces trebuie definite
ntr-un acord scris.
6.3 Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie este implicat n fabricaia
produsului finit, existena acordurilor scrise este esenial pentru a controla luarea i
localizarea probelor de referin i contraprobelor.
7. Probe de referin aspecte generale
7.1 Probele de referin sunt destinate analizelor i, deci, trebuie s fie n mod
convenabil disponibile pentru un laborator cu metodologie validat. Pentru materiile
prime folosite la fabricaia produselor medicinale n SEE, acesta este locul original de
fabricaie a produsului finit. Pentru produsele finite fabricate n SEE, acesta este locul
original de fabricaie.
7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o ar din afara SEE:
4
7.2.1 Atunci cnd exist un acord de recunoatere mutual operaional, probele de
referin pot fi luate i depozitate la locul de fabricaie. Acest lucru trebuie inclus ntr-un
acord scris (aa cum se face referire n seciunea 6 de mai sus) ntre importator/locul de
eliberare a seriei i fabricantul situat n afara SEE.
7.2.2 Atunci cnd nu exist un acord de recunoatere mutual operaional, probele
de referin de medicament finit trebuie luate i depozitate la un fabricant autorizat
localizat n SEE. Aceste probe trebuie luate n conformitate cu un acord scris ntre toate
prile implicate. Probele trebuie, de preferat, s fie depozitate n locaia unde s-a
efectuat testarea importului.
7.2.3 Probe de referin pentru materii prime i materiale de ambalare trebuie
pstrate la locul de fabricaie original unde au fost folosite la fabricarea produsului
medicinal.
8. Contraprobe aspecte generale
8.1 O contraprob trebuie s reprezinte o serie de produs finit aa cum este
distribuit n SEE i poate fi necesar s fie examinat pentru a confirma caracteristici ne-
tehnice privind conformitatea cu autorizaia de comercializare sau cu legislaia UE. n
consecin, contraprobele trebuie n toate situaiile s se gsesc n SEE. Este de preferat
ca acestea s fie depozitate la locul unde persoana calificat care a certificat seria de
produs finit este situat.
8.2 n acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci cnd exist un acord de
recunoatere mutual operaional i probele de referin sunt pstrate la un fabricant
dintr-o ar din afara SEE (punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate trebuie
pstrate n SEE.
8.3 Contraprobele trebuie depozitate n localurile unui fabricant autorizat pentru a
fi uor accesibile autoritii competente.
8.4 Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie din SEE este implicat n
fabricaia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei, responsabilitatea pentru luarea i
depozitarea contraprobelor trebuie definit ntr-un acord scris ntre prile implicate, n
funcie de fiecare produs.
9. Probe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite
paralel
9.1 Atunci cnd ambalajul secundar nu este deschis, numai materialul de ambalare
folosit trebuie pstrat, deoarece riscul de amestecare a produselor nu exist sau este
foarte mic.
5
9.2 Atunci cnd ambalajul secundar este deschis, de exemplu pentru a nlocui
cutia sau prospectul cu informaii pentru pacient, trebuie luat o contraprob de produs
pentru fiecare operaie de ambalare, deoarece exist un risc de amestecare a produsului
n timpul procesului respectiv. Este important s se poat identifica uor responsabilul n
cazul unei amestecri (fabricantul original sau ambalatorul importului paralel), deoarece
acest lucru va influena extinderea oricrei retrageri ulterioare.
10. Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii fabricantului
10.1 Atunci cnd un fabricant se nchide i autorizaia sa este returnat, revocat,
sau cnd nceteaz s mai existe, este posibil ca multe serii neexpirate de produse
medicinale fabricate de acel fabricant s rmn pe pia. Pentru ca aceste serii s
rmn pe pia, fabricantul trebuie s aib acorduri detaliate pentru transferul probelor
de referin i al contraprobelor (i a documentaiei referitoare la buna practic de
fabricaie) ctre un loc de depozitare autorizat. Fabricantul trebuie s dovedeasc
autoritii competente c acordurile privind depozitarea sunt corespunztoare i c
probele pot, dac este cazul, s fie uor accesibile i analizate.
10.2 Dac nu poate s fac toate acordurile necesare, fabricantul poate delega un
alt fabricant. Deintorul autorizaiei de comercializare este responsabil de aceast
delegare i de furnizarea tuturor informaiilor necesare autoritii competente. n plus,
deintorul autorizaiei de comercializare trebuie, n conexiune cu conformitatea
acordurilor propuse pentru depozitarea probelor de referin i a contraprobelor, s se
consulte cu autoritatea competent din fiecare stat membru al UE n care orice serie nc
neexpirat a fost pus pe pia.
Aceste cerine se aplic, de asemenea, i n eventualitatea nchiderii unui fabricant
localizat n afara SEE. n asemenea situaii, importatorul are, n particular,
responsabilitatea s se asigure c exist acorduri corespunztoare i c autoritile
competente sunt consultate.
1
PARTEA a III-a
DOCUMENTE REFERITOARE LA BUNA PRACTIC
DE FABRICAIE
CUPRINS:
- Dosarul standard al locului de fabricaie - Ghid pentru
ntocmirea dosarului standard al locului de fabricaie/import
produse medicinale veterinare
- Managementul riscului n domeniul calitii
- Ghid privind sistemele de calitate n domeniul farmaceutic
- Cerine internaionale armonizate privind certificarea seriei
de fabricaie
2
GHID PENTRU NTOCMIREA DOSARULUI STANDARD
AL LOCULUI DE FABRICAIE/IMPORT PRODUSE
MEDICINALE VETERINARE
Cuprins
1. Introducere
2. Scop
3. Coninutul dosarului standard al locului de fabricaie/import
I. INTRODUCERE
2.1 Dosarul standard al locului de fabricaie/import (DS) este ntocmit de
fabricant i trebuie s conin informaii specifice cu privire la politicile
sistemului calitii i la activitile de asigurarea calitii, la operaiile de
fabricaie i/sau control al calitii efectuate la acel loc i orice operaii
integrate efectuate n cldirile adiacente sau din apropiere. Dac la locul
respectiv se efectueaz numai o parte a operaiilor de fabricaie, n DS
trebuie descrise doar acele operaii, de ex. testare, ambalare, etc.
2.2 Atunci cnd DS este transmis autoritii competente, el trebuie s
furnizeze informaii clare cu privire la activitile fabricantului n conexiune
cu buna practic de fabricaie care s fie utile n supravegherea general i n
planificarea eficient i efectuarea inspeciei.
2.3 Un DS trebuie s fie suficient de detaliat dar, pe ct posibil, s nu
depeasc aproximativ 25-30 de pagini format A4, plus anexele.
2.4 DS trebuie s fac parte din sistemul oficial de documentaie a
fabricantului i trebuie actualizat permanent. DS trebuie s aib un numr al
versiunii, data ntocmirii i data expirrii. Formatul i titlurile trebuie s
urmreasc recomandrile acestui ghid.
2.5 De cte ori este posibil, n loc de naraiune trebuie folosite planuri
simple, schie sau planuri generale schematice. Acestea trebuie s se
ncadreze pe o coal format A4.
2.6 Acest Ghid se aplic pentru pregtirea coninutului DS de fabricaie,
care trebuie transmis la autoritatea competent, actualizat, nainte de fiecare
inspecie anunat.
3
II. SCOP
Scopul acestui Ghid este de a ajuta fabricantul n pregtirea DS astfel
nct acesta s fie util autoritii competente pentru planificarea i efectuarea
evalurilor/inspeciilor.
III. CONINUTUL DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE
FABRICAIE
1. INFORMAII GENERALE CU PRIVIRE LA COMPANIE
1.1 Detalii de contact ale firmei
- Numele i adresa oficial a companiei;
- Numele i adresa locului de fabricaie, a cldirilor i unitilor de
producie;
- Informaii de contact ale companiei, incluznd numele i numrul de
telefon pentru contact permanent n cazul existenei unor produse
neconforme sau n caz de retragere.
1.2 Activiti de fabricaie farmaceutic, aa cum au fost ele
autorizate de competent
- Scurt descriere a activitilor de fabricaie, import, export, distribuie i
alte activiti aa cum au fost ele autorizate de autoritatea competent
(inclusiv autoritile din ri tere), incluznd formele dozate/activitile
autorizate;
- O copie n Anexa 1 a autorizaiei de fabricaie valid;
- Tipul de produse fabricate la locul de fabricaie (listate in Anexa 2);
- Informaii cu privire la substanele toxice i periculoase manipulate n locul
de fabricaie.
1.3 Orice alte activiti de fabricaie efectuate la locul de fabricaie
- Dac este cazul, descriei activitile ne-farmaceutice efectuate la locul de
fabricaie.
2. SISTEMUL COMPANIEI DE MANAGEMENT AL CALITII
2.1 Descrierea sistemului calitii al companiei
- Informaii cu privire la sistemul calitii din companie cu referire la
standardele relevante;
4
- Proprietarul sistemului calitii;
- Informaii privind activitile acreditate i certificate ale companiei, scopul
acreditrilor, data i numele autoritilor de notificare;
- Informaii cu privire la autoritatea de supraveghere competent i
data/datele ultimei/ultimelor inspecii.
2.2 Politica de calitate a companiei
- Scurt descriere a elementelor sistemului de asigurarea calitii de ex.
structura organizatoric, responsabiliti, proceduri, procese;
- Descrierea sistemului de revizuire a calitii produsului, programele de
audit intern i revizuire a managementului;
- Scurt descriere a politicii companiei privind validarea i controlul
schimbrilor.
2.3 Procedura de eliberare a produselor finite
- Numele persoanei (persoanelor) responsabil (responsabile)/ persoanei
(persoanelor) calificat (calificate) responsabile pentru procedura de
eliberare
- Descriere general a procedurii de eliberare
2.4 Politica de calificare a partenerilor de contracte, fabricanilor de
substane farmaceutice active i a furnizorilor de alte materiale critice
2.5 Politica companiei de Management al riscului privind calitatea
(MRC)
- Scurt descriere a politicii companiei de MRC;
- Scopul MRC incluznd o scurt descriere a activitilor efectuate la nivel
de companie i la nivel local; sistemul se aplic limitat sau cuprinde tot locul
de fabricaie; sistemul de MRC evalueaz continuitatea furnizorilor;
- Responsabilitile n cadrul sistemului de MRC i integrarea sistemului
MRC n sistemul general al calitii;
- Descriere a modului n care sistemul evalueaz, controleaz, comunic i
verific riscurile.
3. PERSONAL
- Organigrama (n Anexa 3) care s includ asigurarea calitii, producie i
controlul calitii;
- Numrul de angajai care lucreaz pentru asigurarea calitii, producie,
controlul calitii, depozitare i distribuie;
5
- Personalul cheie; cerine privind calificrile, experiena i
responsabilitile;
- Scurt descriere a politicii de instruire a companiei; programe de instruire
iniial i continu, procedura de calificare a personalului;
- Cerine privind sntatea personalului angajat n producie i n activiti
speciale.
4. SPAII I ECHIPAMENTE
4.1 Spaii
- Scurt descriere a fabricii; dimensiunea locului, tipul i vechimea
cldirilor;
- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaie, indicnd scara (nu sunt
necesare scheme profesionale);
- Planul general al zonei de producie, incluznd clasificarea ncperilor i
diferenele de presiune ntre zonele adiacente, indicnd n Anexa 4
activitile de producie din ncperi;
- Descriere a zonelor speciale pentru manipularea materialelor puternic
toxice, periculoase i sensibilizante.
4.1.1 Scurt descriere a sistemelor de ventilaie;
- Criterii de proiectare a sistemului, de ex. precizri privind volumul de aer
furnizat, temperatura, umiditatea, diferenele de presiune i schimburile
de aer, recircularea (%);
- Tipurile de filtre i eficiena acestora; sistem de alarm, stabilirea de
limite pentru testarea i pentru schimbarea filtrelor;
- Politica privind recalificarea i ntreinerea sistemului.
4.1.2 Scurt descriere a sistemelor de producere i distribuie a apei
(ataarea schielor sistemelor n Anexa 5), inclusiv igienizarea;
- Specificaii de calitate pentru apa produs;
- Sistem de monitorizare, politica de prelevare i frecvena testrii;
- Metoda de igienizare i frecvena.
4.2 Echipamente
- Scurt descriere a echipamentelor importante din producie i din laborator;
ataai lista acestora n Anexa 6.
6
4.3 ntreinere
- Descrierea sistemului de ntreinere preventiv, a responsabilitilor i a
sistemului de nregistrare.
4.4 Calificare, validare i calibrare
- Scurt descriere a politicii generale a companiei privind calificrile,
validarea i calibrarea
4.5 Curare i igienizare
- Politica de validare a curirii i metoda folosit de companie pentru
evaluarea eficacitii curirii;
- Ageni de curare i calitatea apei folosite pentru curare;
- Scurt descriere a metodelor de curare i a frecvenei, n cazul sistemului
de furnizare a apei, a celui de tratare a aerului i a celui de extracie a
prafului.
4.6 Sisteme computerizate critice pentru buna practic de fabricaie
- Descrierea sistemelor computerizate critice;
- Politica de validare a sistemelor computerizate.
5. DOCUMENTAIA
- Descrierea sistemului de documentaie al companiei;
- Scurt descriere a modului de ntocmire, revizuire, emitere, distribuire,
control i arhivare a documentelor.
6. FABRICAIA
- Tipul produselor fabricate, inclusive s se precizeze dac la locul de
fabricaie se produc att produse medicinale veterinare, ct i produse
medicinale de uz uman n cazul n care se fabric produse medicinale pentru
investigaie clinic (MIC), informaii detaliate privind zonele de fabricaie i
persoanele responsabile de fabricaie, dac sunt altele dect cele
responsabile de procesele de fabricaie a produselor medicinale care se
comercializeaz;
- Declararea tuturor substanelor toxice sau periculoase, de ex. antibiotice,
hormoni, citostatice;
- Declaraie privind condiiile de fabricaie ale produselor (n cldiri/faciliti
dedicate sau n campanie);
7
- Fluxurile operaiilor de fabricaie pentru fiecare tip de produs/ form
dozat i secie/tipuri de fluxuri, inclusiv etapele de prelevare i informaii
privind sistemele nchise/deschise de lucru sau izolatoarele folosite;
- Scurt descriere a politicii generale de validare a proceselor;
- Politica de reprocesare sau reprelucrare;
- Descrierea msurilor luate pentru a asigura conformitatea cu buna practic
de fabricaie a productorilor de substane active.
7. CONTROLUL CALITII
- Descrierea activitilor de Controlul calitii efectuate la locul de fabricaie,
cu descrierea elementelor sistemului de Control al calitii, de ex.:
specificaii, metode de testare i culegerea altor date privind calitatea;
- Scurt descriere a activitilor Departamentului de Controlul calitii
desfurate pentru eliberarea produselor finite, de ex. dac evaluarea
documentaiei seriei i eliberarea documentaiei finale au loc n acest
departament;
- Rolul Persoanei Autorizate/ Persoanei Calificate (PC) n etapa de carantin
i n eliberarea produselor finite i conformitatea cu Autorizaia de
comercializare cu precizarea activitilor PC, inclusiv a acordurilor
existente, cnd mai multe PC sunt implicate;
- Modaliti de tratare a materialelor i produselor respinse.
8. CONTRACTUL DE FABRICAIE
- S se declare dac se folosesc experi tehnici pentru probleme tiinifice,
analitice sau de alt natur, n legtur cu fabricaia i controlul;
- S se enumere, n Anexa 7, partenerii de contracte, cu adrese i informaii
privind datele de contact;
- Descrierea fluxurilor detaliate ale lanurilor de distribuie implicate n
achiziia i furnizarea de produse i servicii care s includ, dar s nu se
limiteze la substane active, excipieni, materiale de ambalare, produse vrac,
produse finite, probe pentru testele de Controlul calitii dac sunt
contractate n exterior;
- Scurt descriere a detaliilor contractului tehnic ncheiat ntre furnizorul i
beneficiarul de contract i a modului n care este evaluat conformitatea cu
buna practic de fabricaie pentru a asigura conformitatea produsului cu
prevederile Autorizaiei de comercializare.
8
9. DISTRIBUIA, RECLAMAIILE I RETRAGEREA
PRODUSELOR
- Denumirea i localizarea companiilor crora li se distribuie produsele;
- Sistemul de nregistrare i de asigurare a trasabilitii distribuiei.
9.1 Reclamaiile i retragerea produselor
- Scurt descriere a reclamaiilor, a sistemului de rezolvare a
neconformitilor de calitate i de retragere a produselor.
10. AUTOINSPECIILE
- Scurt descriere a sistemului de autoinspecie cu arii de interes, mijloace
practice de realizare i activiti de urmrire.
Anexa 1 Copia autorizaiei de fabricaie n vigoare
Anexa 2 Lista produselor medicinale veterinare, inclusiv DCI ul
substanelor active folosite
Anexa 3 Organigrame
Anexa 4 Planuri ale zonelor de producie
Anexa 5 Schia sistemelor de ap
Anexa 6 Listele echipamentelor importante de producie i de laborator
folosite, indicnd data ultimei calificri a echipamentului
Anexa 7 Lista partenerilor de contracte, inclusiv adresele i informaii
privind datele de contact
9
MANAGEMENTUL RISCULUI N DOMENIUL CALITII
(ICH Q9)
Documentul ICH Q9 referitor la Managementul riscului n domeniul
calitii a fost adoptat de ctre ICH Steering Committee meeting n 9
noiembrie 2005.
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi aplicat nu numai
mediului de fabricaie ci i n conexiune cu dezvoltarea farmaceutic i
pregtirea prii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare. Acest ghid se aplic i autoritilor de reglementare n
domeniul evalurii prii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare, inspeciilor de bun practic de fabricaie i tratarea
neconformitilor de calitate suspectate. Totui, pentru coeren, textul a fost
inclus n Ghidul de bun practic de fabricaie ca Anexa 20 n anul 2008. De
la crearea Prii a III-a a Ghidului de bun practic de fabricaie s-a ajuns la
concluzia c Partea a III-a este mai potrivit pentru publicarea sa.
Ca parte a implementrii n UE a ghidului ICH Q9, n 2008 a fost
introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului de bun practic de
fabricaie. Acest amendament a ncorporat principiile managementului
riscului n domeniul calitii n acest capitol.
Textul acestui document, fosta Anex 20, rmne opional i
furnizeaz exemple de procese i aplicaii ale Managementului Riscului n
Domeniul Calitii.
1.INTRODUCERE
Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe
domenii de afaceri i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de asigurri,
securitatea muncii, sntate public, farmacovigilen precum i de ctre
autoritile de reglementare n aceste domenii. Dei exist cteva exemple de
utilizare a managementului riscului n domeniul calitii n industria
farmaceutic de astzi, acestea sunt limitate i nu reflect integral avantajele
pe care le poate oferi managementul riscului. n plus, importana sistemului
calitii a fost recunoscut n industria farmaceutic i devine evident c
managementul riscului n domeniul calitii este o component valoroas a
unui sistem eficient al calitii.
n mod obinuit, termenul de risc se definete ca o combinaie ntre
probabilitatea apariiei unui fenomen nociv i gravitatea acestuia. Cu toate
acestea, realizarea unei nelegeri comune a aplicrii conceptului de
10
management al riscului ntre diferitele pri interesate este dificil, deoarece
fiecare parte interesat percepe posibilitatea apariiei altor aspecte nocive,
percepe altfel probabilitatea de apariie a fiecrui fenomen nociv i poate
atribui graviti diferite fiecrui astfel de fenomen nociv. n domeniul
farmaceutic, n ciuda diversitii prilor interesate, de la pacieni i medici
pn la stat i industrie, protecia pacientului prin managementul riscului n
domeniul calitii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan.
Fabricarea i utilizarea unui produs medicinal, inclusiv a
componentelor acestuia, implic un anumit grad de risc. Riscul cu care se
confrunt calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului
global. Este important de neles c, n cazul medicamentului, calitatea
acestuia trebuie meninut pe toat durata sa de via, astfel nct
caracteristicile importante pentru calitatea acestuia s nu difere de cele
utilizate n studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului n
domeniul calitii poate asigura ulterior calitatea superioar a produsului
medicinal pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de
identificare i control al problemelor de calitate care pot aprea n timpul
dezvoltrii i fabricaiei. n plus, utilizarea managementului riscului n
domeniul calitii poate mbunti procesul de luare a deciziilor n cazul
apariiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului n
domeniul calitii poate facilita luarea de decizii precum i mbunti
calitatea acestora, poate spori ncrederea autoritilor de reglementare n
capacitatea companiei de soluionare a riscurilor poteniale i poate influena
pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere din partea autoritii de
reglementare.
Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematic a
managementului riscului n domeniul calitii. Acesta este utilizat ca
document de baz sau resurs independent de documentele de calitate ICH,
pe care le sprijin totui i vine n completarea practicilor, standardelor i
ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutic i autoritile de
reglementare. Documentul ofer n special ndrumri cu privire la principiile
i cteva dintre instrumentele de management al riscului n domeniul calitii
care pot permite att autoritilor de reglementare ct i industriei s ia
decizii mai eficiente i bazate pe risc n ceea ce privete calitatea
substanelor i produselor medicinale pe toat durata acestora de via.
Documentul nu este destinat instituirii de noi cerine din partea
autoritilor de reglementare n afara celor curente.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s
foloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex.
proceduri standard de operare) nu este ntotdeauna adecvat i nici necesar,
11
fiind acceptabil i punerea n practic a unor procese informale de
management al riscului (care s foloseasc instrumente empirice i/sau
proceduri interne). Utilizarea adecvat a managementului riscului n
domeniul calitii poate uura ndeplinirea obligaiilor industriei de a se
conforma cerinelor de reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei
comunicri adecvate ntre industrie i autoritile de reglementare.
2. DOMENIU DE APLICARE
Acest ghid prezint principii i exemple de instrumente de
management al riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate diferitelor
aspecte ale calitii n domeniul farmaceutic. Astfel de aspecte includ
dezvoltarea, fabricaia, distribuia i procesele de inspecie i depunere spre
evaluare/evaluare pe toat durata de via a unei substane, produs
medicinal, produs biologic i produs obinut prin biotehnologie (inclusiv
utilizarea de materii prime, solveni, excipieni, materiale de ambalare i
etichetare pentru produse medicinale, produse biologice i produse obinute
prin biotehnologie).
3. PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI RISCULUI N DOMENIUL
CALITII
Dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului n
domeniul calitii sunt:
Evaluarea riscului n domeniul calitii trebuie s se bazeze pe
cunoatere tiinific i s se raporteze n final la protecia pacientului; i
Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de
management al riscului n domeniul calitii trebuie s fie proporional cu
nivelul de risc.
4. PROCESUL GENERAL DE MANAGEMENT AL RISCULUI N
DOMENIUL CALITII
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic
de evaluare, control, comunicare i evaluare a riscurilor n domeniul calitii
produsului medicinal pe parcursul duratei de via a acestuia. n diagrama de
mai jos (Figura 1) se prezint un model de management al riscului n
12
domeniul calitii, putndu-se utiliza i alte modele. Accentul pus pe fiecare
component din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces
sntos are n vedere toate elementele i la un nivel de detaliu proporional
cu riscul specific.
Figura 1: Prezentare general a unui proces tipic de management al riscului
n domeniul calitii
innaceptabil
Diagrama de mai sus nu nfieaz i nodurile de decizie deoarece
acestea se pot lua n orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii
pot fi revenirea la pasul anterior i strngerea de informaii suplimentare
Re-examinarea riscului
Controlul riscului
Estimarea riscului
Iniierea procesului de management
al riscului n domeniul calitii
Identificarea riscului
Analiza riscului
Evaluarea riscului
Reducerea riscului
Acceptarea riscului
Ieire/rezultatele procesului de
management al riscului n
domeniul calitii
Re-examinarea evenimentelor
C
o
m
u
n
i
c
a
r
e
a

r
i
s
c
u
l
u
i

I
n
s
t
r
u
m
e
n
t
e
d
e

m
a
n
a
g
e
m
e
n
t
a
l

r
i
s
c
u
l
u
i
13
pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de
management al riscului pe baza informaiilor care susin o astfel de decizie.
Not: Meniunea inacceptabil din diagram nu se refer numai la cerine
statutare, legislative sau de reglementare ci i la nevoia de revenire la
procesul de msurare a riscului.
4.1 Responsabiliti
De cele mai multe ori, activitile de management al riscului n
domeniul calitii se desfoar n cadrul unor echipe multidisciplinare.
Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie s includ experi din
domeniile respective (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de
dezvoltare, mecanic, de reglementare, operaii de producie, vnzri i
marketing, juridic, statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc
procesul de management al riscului n domeniul calitii.
Factorii de decizie trebuie:
S i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului
riscului n domeniul calitii transversal prin diferite funciuni i
departamente ale organizaiei; i
S se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de
management al riscului n domeniul calitii precum i de disponibilitatea
resurselor adecvate.
4.2 Declanarea procesului de management al riscului n domeniul
calitii
Managementul riscului n domeniul calitii trebuie s cuprind
procese sistematice proiectate n vederea coordonrii, facilitrii i
mbuntirii calitii tiinifice a deciziilor referitoare la risc. Printre etapele
posibile ale demersului de iniiere i proiectare a unui proces de management
al riscului n domeniul calitii sunt urmtoarele:
definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze
pertinente pentru identificarea potenialului de risc;
strngerea de informaii de baz i/sau de date cu privire la potenialul
pericol, risc sau impact asupra sntii publice relevante pentru estimarea
riscului;
14
identificarea unui lider i a resurselor necesare;
specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a nivelului
adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului.
4.3 Estimarea riscului
Estimarea riscului const din identificarea pericolelor i analiza i
evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi definiia
de mai sus). Estimarea riscului n domeniul calitii debuteaz cu descrierea
unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine
definit, este mai uor de identificat un instrument adecvat de management al
riscului (vezi exemplele din seciunea 5) i tipurile de informaii necesare
pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele trei ntrebri fundamentale
sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) n scopul
estimrii riscului:
1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?
2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum trebuie?
3. Care sunt consecinele (gravitatea)?
Identificarea riscului reprezint utilizarea sistematic a informaiilor pentru
identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau descrierea
problemei. Informaiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii
informate i temeri ale prilor interesate. Identificarea riscului se refer la
ntrebarea Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?, i include
identificarea posibilelor consecine. Aceasta constituie baza pentru
urmtoarele etape ale procesului de management al riscului n domeniul
calitii.
Analiza riscului reprezint estimarea riscului asociat cu pericolele
identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii dintre
probabilitatea apariiei aspectului nociv i gravitatea acestuia. n cadrul
anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a
aspectelor nocive reprezint i un factor de apreciere a riscului.
Evaluarea riscului realizeaz o comparaie ntre riscul identificat i analizat
i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n considerare ponderea
rspunsurilor la toate cele trei ntrebri fundamentale.
Pentru o estimare eficient a riscului, soliditatea setului de date este
important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor
15
i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc ncrederea n rezultat
i/sau ajut la identificarea limitrilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul
combinaiei dintre cunoaterea incomplet a unui proces i variabilitatea
prevzut sau neprevzut a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine
sunt lacunele cunoaterii tiinifice, ale tiinei farmaceutice i de nelegere
a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile n care
poate eua un proces, sursele de variabilitate ) i probabilitatea depistrii
problemelor.
Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o
descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este exprimat
cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric. n mod alternativ, riscul
poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum superior, mediu
sau inferior, care trebuie definii ct se poate de detaliat. Cteodat se
utilizeaz o scar de risc pentru a defini n continuare descriptori de
ierarhizare a riscului. n estimarea cantitativ a riscului, o estimare a riscului
dezvluie probabilitatea unei consecine specifice, pornind de la un set de
condiii generatoare de risc. Estimarea cantitativ a riscului este deci util
pentru cte o consecin luat separat. n mod alternativ, unele instrumente
de management al riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru
combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i obinerea unei
estimri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui
proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativ a riscului.
4.4 Controlul riscului
Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii
i/sau acceptrii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul
la un nivel acceptabil. Pentru a nelege nivelul optim de control al riscului,
factorii de decizie pot utiliza procese diferite, printre care i analiza
beneficiu-cost.
Controlul riscului se poate baza pe urmtoarele ntrebri:
Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil?
Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?
Care este echilibrul potrivit ntre beneficii, riscuri i resurse?
Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri?
16
Reducerea riscului se bazeaz pe procesele de micorare sau evitare a
riscului n domeniul calitii atunci cnd acesta depete un nivel specificat
(acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta n aciuni de
reducere i probabilitii de apariie a aspectului nociv. Procesele care
mbuntesc posibilitatea de depistare a pericolelor i riscurilor n domeniul
calitii pot fi utilizate i n cadrul strategiei de control al riscului. Punerea n
practic a msurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri n sistem
sau accentua importana altor riscuri deja existente. De aici rezult c, dup
punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s se
reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele
modificri ale riscului.
Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea
riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o
decizie pasiv, n care riscurile reziduale nu sunt specificate. n cazul
anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca i cele mai bune practici de
management al riscului n domeniul calitii s nu elimine n totalitate riscul.
n astfel de condiii, se poate conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de
management al riscului n domeniul calitii i c riscul n domeniul calitii
este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil
(specificat) depinde de muli parametri i trebuie decis de la caz la caz.
4.5 Comunicarea riscului
Comunicarea riscului reprezint schimbul de informaii cu privire la
risc i gestionarea acestuia ntre factorii de decizie i ceilali. Prile pot
comunica n orice etap a procesului de management al riscului (vezi
sgeile punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al
riscului n domeniul calitii trebuie comunicat i documentat adecvat (vezi
sgeile cu linie nentrerupt din Figura 1). Comunicrile se pot referi la
schimburile dintre prile interesate; de ex. autoriti de reglementare i
industrie, industrie i pacient, cele din cadrul unei companii, industrie sau
autoritate de reglementare etc. Informaiile incluse pot avea legtur cu
existena, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea,
controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului n
domeniul calitii. Acceptarea riscului nu necesit ntotdeauna realizarea
unei comunicri. ntre industrie i autoritile de reglementare, comunicarea
care implic decizii referitoare la managementul riscului n domeniul
calitii se poate realiza prin canalele existente conform specificrilor din
reglementri i ghiduri.
17
4.6 Re-examinarea riscului
Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al
procesului de management al calitii. Trebuie implementat un mecanism
care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele
procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a
introduce n ecuaie cunotine i experiene noi. Dup declanarea
procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat n
continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniiale
de management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt
planificate (de ex. rezultate ale evalurii produsului, ale inspeciilor,
auditurilor i controlului schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza
primar descoperit n urmare a investigrii eecurilor, retrageri). Frecvena
oricrei re-examinri trebuie s se bazeze pe nivelul riscului. Re-examinarea
riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului
(seciunea 4.4).
5. METODOLOGIA DE MANAGEMENT AL RISCULUI
Managementul riscului n domeniul calitii asigur un suport tiinific
i practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigur metode documentate,
transparente i reproductibile pentru realizarea etapelor procesului de
management al riscului n domeniul calitii pe baza cunotinelor curente
despre evaluarea probabilitii, gravitii i uneori a detactabilitii riscului.
n mod tradiional, riscurile din domeniul calitii au fost evaluate i
gestionate prin diferite ci de informare(proceduri empirice i/sau interne)
bazate de exemplu pe compilaia de observaii, tendine i alte informaii.
Astfel de abordri continu s furnizeze informaii utile care ar putea fi de
folos n rezolvarea de reclamaii, neconformiti de calitate, deviaii i
alocarea resurselor. n plus, industria farmaceutic i autoritile de
reglementare pot evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute
de management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard
de operare). n cele ce urmeaz se prezint o list neexhaustiv a unor astfel
de instrumente (mai multe detalii se gsesc n Anexa 1 i capitolul 8):
metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de flux,
foi de verificare etc.);
analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA);
analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec (FMECA);
18
analiza arborelui eecului (FTA);
analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP);
analiza operabilitii eecului (HAZOP)
analiza pericolelor preliminare (PHA);
ierarhizarea i filtrarea riscurilor;
instrumente statistice de sprijin.
Este indicat adaptarea acestor instrumente n vederea utilizrii n
anumite arii relevante pentru calitatea substanelor active i produselor
medicinale. Metodele de management al riscului n domeniul calitii i
instrumentele statistice ajuttoare pot fi utilizate n combinaie (de ex.
Evaluarea Probabilistic a Riscului). Utilizarea combinat asigur
flexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor de management al
riscului n domeniul calitii.
Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n
domeniul calitii trebuie s reflecte cunotinele disponibile i trebuie s fie
proporionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei crora li se
adreseaz.
6. INTEGRAREA MANAGEMENTULUI RISCULUI N DOMENIUL
CALITII N INDUSTRIE I OPERAII DE REGLEMENTARE
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces care
sprijin deciziile luate pe baze tiinifice i practice atunci cnd este integrat
n sistemul calitii (vezi Anexa II). Aa cum s-a subliniat n introducere,
utilizarea corect a managementului n domeniul calitii nu anuleaz
obligaia industriei de a respecta cerinele de reglementare. Totui, un
management eficient al riscului n domeniul calitii poate facilita luarea
unor decizii mai bune i mai informate, poate asigura n mai mare msur
autoritile de reglementare n ceea ce privete capacitatea companiei de a
rezolva riscurile posibile i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de
supraveghere direct din partea autoritii de reglementare. n plus,
managementul riscului n domeniul calitii poate uura utilizarea mai
eficient a resurselor de ctre toate prile.
19
Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul
autoritilor de reglementare cu privire la procesele de management al
riscului n domeniul calitii asigur o mai bun nelegere a proceselor
decizionale i d ncredere n rezultatele managementului riscului n
domeniul calitii.
Managementul riscului n domeniul calitii trebuie integrat n
operaiile existente i trebuie documentat adecvat. Anexa II ofer exemple
de situaii n care utilizarea procesului de management al riscului n
domeniul calitii poate asigura informaii care pot fi utilizate apoi ntr-o
gam divers de operaii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop
ilustrativ iar lista nu trebuie considerat definitiv sau exhaustiv. Exemplele
nu au scopul de a institui noi cerine fa de cerinele reglementrilor actuale.
Exemple pentru industrie i operaii de reglementare (vezi Anexa II):
managementul calitii
Exemple pentru operaii i activiti din industrie ( vezi Anexa II):
dezvoltare
spaii de producie, echipament i utiliti
gestionarea materialelor
producie
control de laborator i testarea stabilitii
ambalare i etichetare
Exemple pentru operaiile de reglementare (vezi Anexa II)
activiti de inspecie i evaluare
n timp ce deciziile de reglementare vor continua s se ia pe baze
regionale, nelegerea i aplicarea comun a principiilor de management al
riscului n domeniul calitii pot duce la o mai mare ncredere reciproc i
pot promova luarea unor decizii mai unitare ntre autoritile de
reglementare pe baza acelorai informaii. Aceast colaborare poate fi
20
important n dezvoltarea de politici i ghiduri care s integreze i s sprijine
practicile de management al riscului n domeniul calitii.
7. DEFINIII
Factori de decizie persoane care dispun de competen i autoritate pentru
luarea de decizii corecte i la timp n domeniul managementului riscului
Caracter depistabil capacitatea de a descoperi sau determina existena,
prezena sau realitatea unui pericol
Fenomen nociv deteriorarea sntii, inclusiv cea determinat de
pierderea calitii sau disponibilitii produselor medicinale
Pericol poteniala surs a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51)
Ciclul de via al produsului medicinal toate fazele din viaa unui produs
medicinal, de la dezvoltarea iniial, trecnd prin punerea pe pia i pn la
ncetarea fabricaiei produsului medicinal
Calitate nivelul la care un set de proprieti ale produsului, sistemului sau
procesului se conformeaz cerinelor (vezi definiia ICH Q6a n special n
ceea ce privete calitatea unei substane active sau a unui produs
medicinal)
Managementul riscului n domeniul calitii un proces sistematic de
evaluare, control, comunicare i re-examinare a riscurilor cu privire la
calitatea produsului medicinal pe parcursul ciclului su de via
Sistem de calitate suma tuturor aspectelor unui sistem care implementeaz
politica de calitate i asigur realizarea obiectivelor calitii
Cerine necesitile implicite sau explicite sau ateptrile pacienilor sau
ale reprezentanilor acestora (de ex. profesioniti din domeniul sntii,
autoriti de reglementare i legiuitori). n acest document, termenul de
cerin se refer nu numai la cele statutare, legislative sau de reglementare
dar i la nevoi i ateptri.
Risc combinaia dintre probabilitatea de apariie a fenomenului nociv i
gravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51)
21
Acceptarea riscului decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)
Analiza riscului aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate
Estimarea riscului un proces sistematic de organizare a informaiei pentru
a sprijini luarea deciziei de risc n cadrul procesului de management al
riscului. Const n identificarea pericolelor i analiza i evaluarea riscurilor
asociate cu expunerea la aceste pericole.
Comunicarea riscului mprtirea informaiei referitoare la risc i
management al riscului ntre factorii de decizie i alte pri interesate
Controlul riscului aciuni de implementare a deciziilor de management a
riscului (Ghidul ISO 73)
Evaluarea riscului compararea riscului estimat cu criteriile de risc date
prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru determinarea
importanei riscului
Identificarea riscului utilizarea sistematic a informaiei pentru
identificarea surselor poteniale de fenomene nocive (pericole) referitoare
aspectul de risc n sine sau la descrierea acestuia
Managementul riscului aplicarea sistematic a politicilor, procedurilor i
practicilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare, control,
comunicare i re-examinare a riscului
Reducerea riscului aciunile ntreprinse pentru reducerea probabilitii de
apariie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia
Re-examinarea riscului re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor
procesului de management al riscului lund n calcul (dac este cazul) noi
cunotine i experiene referitoare la risc
Gravitate o msur a consecinelor posibile ale pericolului
Parte interesat orice individ, grup sau organizaie care pot influena,
suferi, influena sau se pot percepe ei nsui ca fiind afectai de risc. Factorii
de decizie pot fi i pri interesate. n scopul acestui ghid, principalele pri
22
interesate sunt pacienii, profesionitii din domeniul sntii, autoritile de
reglementare i industria
Tendin un termen statistic care se refer la direcia sau frecvena de
modificare a variabilei/variabilelor
8. BIBLIOGRAFIE
ICH Q8 Pharmaceutical development
ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for
use in Standards
ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in
standards
Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002,
ISBN 1928593739
IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)
IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for
failure mode and effects analysis (FMEA)
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R.
Beauregard 1996 ISBN 0527763209
WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard
Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to
pharmaceuticals.
IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)
ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices
23
ISO 7870:1993 - Control Charts
ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts
ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts
ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts
What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa
(Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339)
24
Anexa I: Metode i instrumente de management al riscului
Aceast anex a fost elaborat pentru a oferi o prezentare general i
documente de referin cu privire la unele dintre instrumentele principale pe
care industria sau autoritile de reglementare s le poat utiliza n
managementul riscului n domeniul calitii. Documentele de referin au
fost incluse pentru a sprijini acumularea ct mai multor cunotine i detalii
despre un anumit instrument. Aceasta nu este o list exhaustiv. Important
este de observat faptul c nu exist instrumente sau seturi de instrumente
specifice care s se aplice n situaii anume care necesit o procedur de
management al riscului n domeniul calitii.
I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului
Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a
structura managementul riscului prin organizarea datelor i facilitarea
deciziilor sunt:
diagramele de flux
foile de verificare
schematizarea procesului
diagrame cauz-efect (denumite i diagrama Ishikawa sau diagrama os de
pete)
I.2 Analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA)
FMEA (vezi IEC 60812) asigur evaluarea potenialelor eecuri ale
proceselor precum i posibilul efect al acestora asupra rezultatelor i/sau
performanei produsului medicinal. Odat stabilite modalitile de eec, se
poate utiliza reducerea riscului pentru eliminarea, limitarea, reducerea sau
controlul eecurilor poteniale. FMEA se bazeaz pe nelegerea produsului
i a procesului. FMEA const din divizarea metodic a analizei unor procese
complexe n pai care pot fi gestionai. Este un instrument puternic de
sintetizare a celor mai importante modaliti de eec, a factorilor care produc
astfel de eecuri precum i a efectelor probabile ale unor astfel de eecuri.
25
Domenii posibile de utilizare
FMEA poate fi utilizat n scopul prioritizrii riscurilor i al
monitorizrii eficacitii activitilor de control al riscului.
FMEA se poate aplica la echipamente i faciliti i se poate utiliza n
scopul analizrii unei operaii de fabricaie i a efectelor acesteia asupra
produsului sau procesului. Prin aceasta se identific elementele/operaiile din
cadrul sistemului care l fac vulnerabil. Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca
baz pentru proiectare sau n realizarea unor analize ulterioare ori pentru
orientare n repartizarea resurselor.
I.3 Analiza efectelor i a nivelului critic al modalitilor de eec (FMECA)
FMEA poate fi extins astfel nct s ncorporeze o analiz a gradului
de gravitate a consecinelor, probabilitatea apariiei acestora i caracterul lor
depistabil, transformndu-se astfel ntr-o Analiz a Efectelor i Nivelului
Critic al Modalitilor de Eec (FMECA; vezi IEC 60812). Pentru efectuarea
unei astfel de analize, trebuie stabilite specificaiile produsului medicinal sau
procesului. FMECA poate identifica n ce loc poate fi nevoie de aciune
preventiv suplimentar pentru micorarea riscurilor.
Domenii posibile de utilizare
n industria farmaceutic, FMECA trebuie n mod special aplicat n
cazul eecurilor i riscurilor asociate cu procesele de fabricaie, fr a se
limita ns la acestea. n urma aplicrii FMECA rezult o scar relativ de
risc pentru fiecare modalitate de eec, utilizat pentru clasificarea acestor
modaliti pe baza riscului relativ.
1.4 Analiza arborelui de eec (FTA)
Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune
eec n funcionarea unui produs sau proces. Acest instrument evalueaz pe
rnd eecurile sistemului (sau subsistemului), putnd n acelai timp i
combina cauze multiple de eec prin identificarea lanurilor cauzale.
Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore al modalitilor de eec.
La fiecare nivel al arborelui, combinaiile de modaliti de eec sunt descrise
cu ajutorul operatorilor logici (I, SAU etc.). FTA se bazeaz pe nelegerea
de ctre experi a procesului n vederea identificrii factorilor cauzali.
26
Domenii posibile de utilizare
FTA poate fi utilizat pentru a stabili calea ctre cauza de baz a
eecului. FTA poate fi utilizat n investigarea reclamaiilor sau a deviaiilor
pentru a nelege pe deplin cauza de baz a acestora i pentru a se asigura
faptul c mbuntirile prevzute vor rezolva n totalitate problema i nu vor
crea alt problem (de ex. rezolvarea unei probleme provoac o alt
problem). Analiza arborelui de eec este un instrument eficient pentru
evaluarea modalitii n care mai muli factori afecteaz problema dat.
Rezultatul FTA include o reprezentare vizual a modalitilor de eec.
Metoda este util att pentru evaluarea riscului ct i pentru dezvoltarea de
programe de monitorizare.
I.5. Analiza pericolelor i punctelor critice de control (HACCP)
HACCP este un instrument sistematic, proactiv i preventiv care
asigur calitatea, temeinicia i sigurana produsului (vezi Seria de Rapoarte
Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare structurat care
aplic principii tehnice i tiinifice pentru analizarea, evaluarea, prevenirea
i controlul riscurilor sau consecinei/consecinelor nedorite ale pericolului
determinat/pericolelor determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea i
utilizarea produselor medicinale.
HACCP const n urmtoarele apte etape:
(1) efectuarea unei analize a pericolelor i identificarea msurilor preventive
pentru fiecare etap a procesului;
(2) determinarea punctelor critice de control;
(3) stabilirea limitelor critice;
(4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de control;
(5) stabilirea aciunilor corective care trebuie efectuate atunci cnd
monitorizarea indic faptul c punctele critice de control nu sunt controlate;
(6) stabilirea sistemului care verific funcionarea eficient a sistemului
HACCP;
(7) stabilirea unui sistem de pstrare a nregistrrilor.
Domenii posibile de utilizare
HACCP poate fi utilizat pentru a identifica i gestiona riscurile
asociate cu pericolele fizice, chimice i biologice (inclusiv contaminarea
microbiologic).
27
HACCP este foarte util n situaiile n care nelegerea produsului sau
a procesului sunt suficient de cuprinztoare pentru a sprijini identificarea
punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaia de
management al riscului care uureaz monitorizarea punctelor critice nu
numai n procesul de fabricaie dar i n alte faze ale ciclului de via.
I.6 Analiza operabilitii pericolelor (HAZOP)
HAZOP (vezi IEC 61882) se bazeaz pe o teorie conform creia
evenimentele de risc sunt cauzate de deviaii de la inteniile proiectului sau
scopurile de operare. Este o tehnic sistematic de lucru n grup n vederea
identificrii pericolelor, prin folosirea aa-numitelor cuvinte-ghid.
Cuvintele ghid (de ex. Nu, Mai mult, Altul dect, Parte din etc.)
sunt aplicate parametrilor relevani (de ex. contaminare, temperatur) pentru
a ajuta la identificarea potenialelor deviaii de la utilizarea normal sau
inteniile proiectului. De cele mai multe ori se lucreaz cu o echip de
persoane cu experien care acoper domeniul de proiectare a procesului sau
produsului i pe cel al aplicrii acestuia.
Domenii posibile de utilizare
HAZOP se poate aplica proceselor de fabricaie, inclusiv fabricrii i
formulrii pe baz de contract ct i furnizorilor de substane active,
echipamente, faciliti. n industria farmaceutic a fost utilizat n principal
i pentru evaluarea pericolelor privind sigurana procesului. Ca i n cazul
HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o list de operaii critice pentru
managementul riscului. Aceasta uureaz monitorizarea regulat a punctelor
critice n procesul de fabricaie.
I.7 Analiza preliminar a pericolului (PHA)
PHA este un instrument de analiz care se bazeaz pe aplicarea
experienelor i cunotinelor anterioare deinute cu privire la un pericol sau
eec n vederea identificrii unor pericole viitoare, a situaiilor periculoase i
a evenimentelor posibil nocive, precum i pentru estimarea probabilitii de
apariie a acestora raportat la o anumit activitate, facilitate, produs
medicinal sau sistem. Instrumentul const din urmtoarele:
1) identificarea posibilitilor de apariie a evenimentului de risc;
2) analiza calitativ a nivelului posibilei afectri sau deteriorri a sntii
care ar putea rezulta;
28
3) o clasificare relativ a pericolelor prin utilizarea unei combinaii ntre
gravitate i probabilitatea de apariie;
4) identificarea posibilelor msuri de remediere.
Domenii posibile de utilizare
PHA poate fi util n cazul analizei sistemelor existente sau al
stabilirii prioritilor n situaia n care condiiile mpiedic utilizarea altor
tehnici de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizat totodat la
dezvoltarea produseului medicinal, a procesului sau a unitii precum i
pentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de produs
medicinal produs, apoi pentru clasa de produse medicinale i n final pentru
produsul n cauz. PHA se folosete cel mai adesea pe parcursul primelor
etape ale dezvoltrii unui proiect, cnd exist puine informaii cu privire la
detaliile proiectului sau la procedurile de operare; de aceea, metoda se
folosete frecvent ca precursor al unor studii ulterioare. n mod tipic,
pericolele identificate prin PHA sunt evaluate ulterior cu alte instrumente de
management al riscului cum sunt cele prezentate n aceast seciune.
I.8 Clasificarea i filtrarea riscurilor
Clasificarea i filtrarea riscurilor este o metod pentru compararea i
clasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele complexe
necesit n mod tipic evaluarea unor factori cantitativi i calitativi multipli
care difer de la un risc la altul. Instrumentul implic divizarea unei ntrebri
privind riscul n ct de multe componente este necesar pentru identificarea
factorilor implicai n riscul respectiv. Aceti factori sunt combinai ntr-o
scar unic de risc relativ care poate fi utilizat pentru clasificarea riscurilor.
Filtrele, care iau forma unor factori de ponderare sau reducere a nivelului
de risc, pot fi utilizate pentru msurarea sau adaptarea ierarhizrii riscului la
obiectivele managementului sau politicii.
Domenii posibile de utilizare
Metoda de clasificare i filtrare a riscului poate fi utilizat de
autoritile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea locurilor de
fabricaie n vederea efecturii inspeciilor/auditurilor. Metodele de
clasificare a riscurilor sunt n special utile n situaiile n care portofoliul de
riscuri i al consecinelor care trebuie gestionate sunt diverse i dificil de
comparat folosind un singur instrument. Clasificarea riscurilor este util
29
cnd managementul dorete o evaluare att calitativ ct i cantitativ a
riscurilor n cadrul aceluiai cadru organizaional.
I.9 Instrumente statistice ajuttoare
Instrumentele statistice pot sprijini i facilita managementul riscului n
domeniul calitii. Acestea pot permite evaluarea eficient a datelor, ajut la
stabilirea importanei setului/seturilor de date i uureaz luarea unor decizii
temeinice. Mai jos se prezint o list a principalelor instrumente statistice
utilizate n mod obinuit de ctre industria farmaceutic:
Grafice de control, de exemplu:
- grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966)
- grafice de control cu medie aritmetic i limite de avertizare (vezi ISO
7873)
- grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871)
- grafice de control shewhart (vezi ISO 8258)
- medie dinamic ponderat
proiectarea de experimente (DOE)
histograme
diagrame Pareto
analiza de capabilitate a procesului
30
Anexa II: Posibile aplicaii ale managementului riscului n
domeniul calitii
Scopul acestei anexe este s identifice posibilele utilizri ale
principiilor i instrumentelor de management al riscului n domeniul calitii
de ctre industrie i autoritile de reglementare. Cu toate acestea, selecia
anumitor instrumente de management al riscului depinde complet de fapte i
condiii specifice. Exemplele care urmeaz au scop ilustrativ i sugereaz
doar posibile utilizri ale managementului riscului n domeniul calitii.
Aceast anex nu este destinat instituirii altor cerine, mai exigente,
pe lng reglementrile actuale.
II.1 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
managementului integrat al calitii
Documentare
- n vederea revizuirii interpretrilor i aplicrii curente a cerinelor
autoritii de reglementare
- n vederea stabilirii necesitii PSO i/sau a elaborrii de coninutului PSO,
al ghidurilor etc.
Instruire i educaie
- Pentru a stabili dac sesiunile de instruire iniial i/sau continu sunt
adecvate i se bazeaz att pe educaia, experiena i practicile de lucru ale
personalului ct i pe evaluarea periodic a instruirilor anterioare (de ex.
eficacitatea sa).
- Pentru a identifica tipul de instruire, experien, calificare precum i
capacitile fizice care permit personalului s efectueze o operaie n condiii
de siguran a realizrii i fr un impact advers asupra calitii produsului.
Neconformiti de calitate
- Pentru a asigura baza de identificare, evaluare i comunicare a posibilului
impact asupra calitii al unei neconformiti suspectate de calitate, a unei
reclamaii, tendine, deviaii, investigaii, rezultat n afara specificaiei etc.
31
- Pentru a facilita comunicarea riscului i a stabili aciunea adecvat de
remediere a unei neconformiti importante a produsului medicinal,
mpreun cu autoritile de reglementare (de ex. retragere).
Auditare/inspecie
Pentru a defini frecvena i scopul auditurilor, att interne ct i
externe, innd cont de factori precum:
- cerinele legale existente;
- statutul general privind conformitatea i istoricul companiei sau facilitii;
- soliditatea activitilor companiei n domeniul managementului riscului;
- complexitatea locului de fabricaie;
- complexitatea procesului de fabricaie;
- complexitatea produsului medicinal i importana sa terapeutic;
- numrul i importana neconformitilor de calitate (de ex. retragere);
- rezultatele auditurilor/inspeciilor anterioare;
- modificri majore operate la cldiri, echipamente, procese, personalul
cheie;
- experiena n fabricaia produsului medicinal (de ex. frecvena, volumul,
numrul de serii);
- rezultatele testrilor efectuate de laboratoarele oficiale de control;
Re-examinarea periodic
- Pentru selectarea, evaluarea i interpretarea tendinelor rezultate din datele
care privesc analiza calitii produsului
- Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. n sprijinul unei
evaluri a necesitii revalidrii sau schimbrii modului de prelevare)
32
Managementul schimbrii/controlul schimbrii
- Pentru gestionarea schimbrilor pe baza cunotinelor i informaiilor
acumulate n timpul dezvoltrii farmaceutice i n timpul fabricaiei
- Pentru evaluarea impactului schimbrilor asupra disponibilitii produsului
finit
- Pentru evaluarea impactului asupra calitii produsului cauzat de
schimbrile operate la faciliti, de modificarea echipamentului,
materialului, procesului de fabricaie sau al transferului tehnic.
- Pentru a stabili aciunile adecvate nainte de operarea unei schimbri, de
ex. testarea suplimentar, (re)calificarea, (re)validarea sau comunicarea cu
autoritile de reglementare
Perfecionarea continu
- Pentru a sprijini perfecionarea continu n cadrul proceselor pe tot
parcursul duratei de via a produsului
II.2 Managementul riscului n domeniul calitii n cadrul operaiilor
autoritii de reglementare
Activiti de inspecie i evaluare
- Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., n domeniul
planificrii i frecvenei inspeciei precum i n sprijinul stabilirii nivelului
inspeciei i evalurii (vezi seciunea Audit din Anexa II.1)
- Pentru a evalua importana, de exemplu, a neconformitilor de calitate, a
potenialelor retrageri i a deficienelor constatate de inspector
- Pentru a stabili necesitatea unei inspecii de urmrire din partea autoritii
de reglementare precum i tipul acesteia
- Pentru evaluarea informaiilor transmise de industrie, inclusiv a
informaiilor privind dezvoltarea farmaceutic
- Pentru evaluarea impactului variaiilor sau al schimbrilor propuse
- Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate ntre inspectori i
evaluatori pentru facilitarea unei mai bune nelegeri a felului n care
riscurile sunt sau pot fi controlate (de ex. eliberare parametric, tehnologia
analitic de proces (PAT)).
33
II.3 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
dezvoltrii
- Pentru proiectarea unui produs de calitate i a unui proces de
fabricaie care s conduc n mod constant la realizarea performanei dorite a
produsului (vezi ICH Q8)
- Pentru perfecionarea cunotinelor cu privire la performana
produsului raportat la o sfer larg de caracteristici ale materialului (de ex.
distribuia mrimii particulelor, coninutul n umiditate, proprietile de
curgere), opiunile de prelucrare i parametrii de proces.
- Pentru evaluarea caracteristicilor eseniale ale materiilor prime,
solvenilor, substanelor farmaceutice active (SFA), excipienilor sau
materialelor de ambalare
- Pentru stabilirea specificaiilor adecvate, identificarea parametrilor
critici de proces i stabilirea controalelor din timpul procesului (folosind de
ex. informaii obinute pe parcursul studiilor de dezvoltare farmaceutic
referitoare la semnificaia clinic a caracteristicilor de calitate i la
capacitatea de controlare a acestora n timpul prelucrrii)
- Pentru reducerea variabilitii caracteristicilor de calitate:
reducerea neconformitilor produsului i materialelor
reducerea deficienelor de fabricaie
- Pentru evaluarea necesitii unor studii suplimentare (de ex.
bioechivalen, stabilitate) n legtur cu actualizarea i transferul
tehnologic.
- Pentru utilizarea conceptului de spaiu de proiectare (vezi ICH Q8)
II.4 Managementul riscului n domeniul calitii pentru faciliti,
echipamente i utiliti
Proiectarea facilitilor/echipamentului
- Pentru stabilirea zonelor adecvate n momentul proiectrii de cldiri i
faciliti, de ex.
flux de materiale i personal
34
reducerea contaminrii
msuri de control al duntorilor;
prevenirea amestecrilor;
echipament deschis sau nchis;
camere curate sau tehnologia izolatorului;
faciliti/echipamente dedicate sau separate;
- Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele i recipientele
care intr n contact cu produsul (de ex. selectarea gradului de oel
inoxidabil, a garniturilor, lubrifianilor)
- Pentru a stabili care sunt utilitile adecvate (de ex. abur, gaze, surs de
electricitate, aer comprimat, nclzire, ventilaie i aer condiionat (IVAC),
ap)
- Pentru stabilirea ntreinerii preventive adecvat pentru echipamente (de
ex. inventarul pieselor de rezerv)
Aspecte privind igiena facilitilor
- Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul nconjurtor,
inclusiv de pericole chimice, microbiologice i fizice (de ex. stabilirea
echipamentului adecvat pentru echiparea personalului, aspecte privind
igiena)
- Pentru protejarea mediului (de ex. personal, potenial de contaminare
ncruciat) de pericolele legate de produsul fabricat
Calificarea facilitilor/echipamentului/utilitilor
- Pentru stabilirea scopului i extinderii calificrii facilitilor, cldirilor i
echipamentului de fabricaie i/sau a instrumentelor de laborator (inclusiv
metodele adecvate de calibrare)
35
Curarea echipamentului i controlul mediului nconjurtor
- Pentru diferenierea eforturilor i deciziilor n funcie de scopul utilizrii
(de ex. de unic folosin spre deosebire de folosin multipl, producia pe
serii sau continu)
- Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale validrii cureniei
Calibrare/ntreinere preventiv
- Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare i ntreinere
Sisteme computerizate i echipamente controlate de computer
- Pentru selectarea proiectului de hardware i software (de ex. modular,
structurat, tolerana la defecte)
- Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex.
-identificarea parametrilor critici pentru performan
-selectarea cerinelor i proiectului
-revizuirea codurilor
-extinderea testrilor i metodele de testare
-ncrederea in nregistrrile i semnturile electronice
II.5 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
managementului materialelor
Repartizarea i evaluarea furnizorilor i fabricanilor sub contract
- Pentru asigurarea unei evaluri cuprinztoare a furnizorilor i fabricanilor
sub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii cu privire la aspectele de
calitate)
Materie prim
- Pentru evaluarea diferenelor i posibilelor riscuri n domeniul calitii
asociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex., vechime, calea de sintez)
36
Utilizarea materialelor
- Pentru stabilirea oportunitii utilizrii unui material n carantin (de ex.
pentru continuarea prelucrrii interne)
- Pentru stabilirea caracterului adecvat al reprocesrii, reprelucrrii, utilizrii
bunurilor returnate sunt adecvate
Condiii de depozitare, logistic i distribuie
- Pentru evaluarea gradului de adecvare a msurilor luate pentru asigurarea
ntreinerii condiiilor adecvate de depozitare i transport (de ex.
temperatur, umiditate, modelul recipientului)
- Pentru a stabili ce efect au discrepanele n condiiile de depozitare i
transport asupra calitii produsului (de ex. managementului lanului rece) n
legtur cu alte ghiduri ICH
- Pentru a menine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura condiii de
expediere adecvate, depozitare intermediar, manipularea materialelor
periculoase i a substanelor controlate, trecerea prin vam)
- Pentru a furniza informaii care s asigure disponibilitatea medicamentelor
(de ex. clasificarea riscurilor lanului de distribuie)
II.6 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
produciei
Validare
- Pentru identificarea scopului i a amplorii activitilor de verificare,
calificare i validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente i
metode de curare)
- Pentru stabilirea amplorii activitilor de urmrire (de ex. prelevare,
monitorizare i revalidare)
- Pentru a face distincia ntre etapele critice sau necritice de proces, n
vederea facilitrii proiectrii studiului de validare
Prelevarea i testarea pe parcursul procesului
- Pentru evaluarea frecvenei i amplorii testrii pe parcursul procesului (de
ex. pentru a justifica testarea redus n condiii controlate dovedite)
- Pentru evaluarea i justificarea utilizrii de tehnologii analitice de proces
(PAT) n legtur cu eliberarea parametric i n timp real
37
Planificarea produciei
- Pentru stabilirea unei planificri adecvate a produciei (de ex. secvene de
proces de fabricaie dedicate, n campanie sau concurente)
II.7 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
controlului de laborator i a studiilor de stabilitate
Rezultate n afara specificaiei
- Pentru identificarea cauzelor poteniale i a aciunilor corective n timpul
investigaiei rezultatelor n afara specificaiei
Perioad de retestare/dat de expirare
- Pentru evaluarea caracterului adecvat al condiiilor de depozitare i testare
a produselor intermediare, excipienilor i materiilor prime
II.8 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
ambalrii i etichetrii
Designul ambalajelor
- Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care s protejeze produsul
ambalat primar(de ex. pentru a asigura autenticitatea produsului, vizibilitatea
etichetei)
Selectarea sistemului de nchidere a recipientului
- Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de nchidere a
recipientului
Controlul etichetelor
- Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza potenialului de
amestecare ntre etichete de produse diferite, inclusiv ntre versiuni diferite ale
aceleiai etichete.
38
GHID PRIVIND SISTEMELE DE CALITATE N
DOMENIUL FARMACEUTIC

SISTEMUL CALITII N DOMENIUL FARMACEUTIC (ICH Q10)
Ghidul tripartit armonizat al Conferinei Internaionale de Armonizare
(ICH)
CUPRINS:
1.Sistemul calitii n domeniul farmaceutic
1.1.Introducere
1.2.Domeniu de aplicare
1.3.Relaia ICH Q10 cu cerinele GMP regionale, standardele ISO i ICH Q7
1.4.Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare
1.5.Obiectivele ICH Q10
1.6.Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului n
domeniul calitii
1.7.Consideraii privind proiectarea i coninutul
1.8.Manualul Calitii
2.Responsabilitatea conducerii
2.1.Angajamentul conducerii
2.2.Politica de calitate
2.3. Planificarea calitii
2.4. Gestionarea resurselor
2.5. Comunicarea intern
2.6. Analiza realizata de conducere
2.7. Managementul activitilor contractate i a materialelor achiziionate
2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului
3. mbuntirea continua a performanei procesului i calitii
produsului
3.1. Obiectivele etapelor ciclului de via
3.2. Elementele sistemului calitii in domeniul farmaceutic
4. Continua mbuntire a sistemului calitii in domeniul farmaceutic
4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calitii in domeniul
farmaceutic
4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului
calitii in domeniul farmaceutic
4.3. Rezultatele analizei i monitorizrii realizate de conducere
5. Glosar
Anexa 1
Anexa 2
39
1. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic
1.1. Introducere
Acest document stabilete un nou ghid tripartit ICH, care prezint un
model de sistem eficient de management al calitii n industria
farmaceutic, aa numitul Sistem al Calitii n Domeniul Farmaceutic. Pe
parcursul acestui ghid, termenul sistem al calitii n domeniul farmaceutic
se refer la modelul prezentat n ICH Q10.
ICH Q10 descrie un model cuprinztor de sistem eficace al calitii n
domeniul farmaceutic, care se bazeaz pe conceptele Organizaiei
Internaionale de Standardizare (ISO) privind calitatea; include
reglementrile privind buna practic de fabricaie aplicabile i completeaz
ICH Q8 Dezvoltarea Farmaceutici ICH Q9 Managementul riscului n
domeniul calitii. ICH Q10 este un model de sistem al calitii n domeniul
farmaceutic, care poate fi implementat n cursul diferitelor etape ale ciclului
de via a produsului. Cea mai mare parte a coninutului documentului ICH
Q10 aplicabil locurilor de fabricaie este specificat n mod curent n
cerinele aplicabile la nivel regional. ICH Q10 nu este menit intenioneaz s
creeze noi ateptri fa de cerinele de reglementare actuale i, n
consecin, coninutul ICH Q10 suplimentar cerinelor regionale curente este
opional.
ICH Q10 sprijin industria i autoritile de reglementare n
dezvoltarea unui sistem eficace al calitii n domeniul farmaceutic, n
vederea sporirii calitii i disponibilitii globale a produselor medicinale n
interesul sntii publice. Implementarea ICH Q10 pe parcursul ciclului de
via a produsului trebuie s uureze inovarea i optimizare continu i s
consolideze legtura dintre dezvoltarea farmaceutic i activitile de
fabricaie.
1.2. Domeniu de aplicare
Acest ghid se aplic sistemelor care sprijin dezvoltarea i fabricaia
substanelor farmaceutice (cu alte cuvinte, a substanelor farmaceutice
active) i produselor medicinale, inclusiv a produselor de biotehnologie i
biologice, pe ntregul parcurs al ciclului de via a produsului.
Elementele documentului ICH Q10 trebuie aplicate ntr-un manier
adecvat i proporional fiecrei etape n parte din ciclul de via a unui
40
produs, recunoscnd diferenele dintre acestea i diferitele obiective ale
fiecrei etape (a se vedea Seciunea 3).
n scopul acestui ghid, ciclul de via a produsului include
urmtoarele activiti tehnice referitoare la produsele noi i cele existente:
Dezvoltarea farmaceutic
-Dezvoltarea substanei active;
-Dezvoltarea produsului finit (inclusiv recipientul/sistemul de
nchidere);
-Fabricaia produselor medicinale pentru investigaie clinic;
-Dezvoltarea sistemului de livrare (unde este relevant);
-Dezvoltarea procesului de fabricaie i extinderea;
-Dezvoltarea metodei analitice.

Transferul tehnologic
- Transferuri ale unui produs nou de la etapa de dezvoltare pn la
fabricaie;
- Transferuri n cadrul sau ntre locuri de fabricaie i testare pentru
produsele puse pe pia.
Fabricaia comercial
- Achiziia de materiale i controlul acestora;
- Prevederi privind facilitile, utilitile i echipamentele;
- Producie (inclusiv ambalare i etichetare);
- Controlul calitii i asigurarea calitii;
- Eliberare;
41
- Depozitare;
- Distribuie (inclusiv activiti de distribuie angro).
ntreruperea produciei
- Pstrarea documentelor;
- Pstrarea probelor;
- Evaluarea continu a produsului i raportarea.
1.3. Relaia ICH Q10 cu cerinele BPF regionale, standardele ISO i ICH
Q7
Documentul ICH Q10 se bazeaz pe cerinele GMP de la nivel
regional, ghidul ICH Q7 Buna practic de fabricaie pentru substane
farmaceutice active i ghidurile ISO privind sistemul de management al
calitii. Pentru atingerea obiectivelor descrise mai jos, ghidul ICH Q10
dezvolt buna practic de fabricaie prin descrierea unor elemente specifice
ale sistemului calitii i responsabiliti ale conducerii. ICH Q10 furnizeaz
un model armonizat de sistem al calitii n domeniul farmaceutic pe
parcursul ciclului de via a produsului, destinat utilizrii mpreun cu
cerinele GMP de la nivel regional.
Cerinele BPF de la nivel regional nu se adreseaz explicit tuturor
etapelor din ciclul de via a produsului (de ex. Dezvoltarea). Elementele
sistemului calitii i responsabilitile conducerii descrise n acest ghid sunt
menite sa ncurajeze utilizarea abordrilor tiinifice i bazate pe risc pentru
fiecare etap din ciclul de via a produsului, promovnd n acest fel
continua optimizare pe parcursul ntregului ciclu de via a produsului.
1.4. Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare
Modalitile de reglementare referitoare la un anumit produs sau
unitate de fabricaie trebuie s fie proporionale cu nivelul de nelegere a
produsului i procesului, cu rezultatele managementului riscului n domeniul
calitii i cu eficacitatea sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Atunci
cnd este implementat, eficacitatea sistemului calitii n domeniul
farmaceutic poate fi n mod normal evaluat n cadrul unei inspecii de
reglementare la locul de fabricaie. n Anexa 1 se prezint eventualele
42
oportuniti de mbuntire a modalitilor de reglementare bazate pe
cunotinele tiinifice i pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la
nivel de regiune.
1.5. Obiectivele ICH Q10
Implementarea modelului Q10 trebuie s conduc la realizarea a trei
obiective principale, care completeaz sau mbuntesc cerinele GMP de la
nivel regional.
1.5.1. Realizarea produsului
n vederea stabilirii, implementrii i meninerii unui sistem care s
permit livrarea de produse cu caracteristici de calitate adecvate cerinelor
de ngrijire a pacienilor, necesitilor profesionitilor n domeniul sntii,
ale autoritii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) i
ale altor clieni interni i externi.
1.5.2. Stabilirea i inerea sub control
n vederea dezvoltrii i utilizrii unor sisteme eficace de monitorizare
i control ale performanei procesului i calitii produsului, asigurnd astfel
caracterul n permanen adecvat i capabilitatea proceselor. Managementul
riscului n domeniul calitii poate fi util pentru identificarea sistemelor de
monitorizare i control.
1.5.3. nlesnirea optimizrii permanente
n vederea identificrii i implementrii unor aciuni adecvate de
optimizare a calitii produsului, proceselor, reducerea variabilitii,
inovarea i mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic,
crescnd n acest fel capacitatea de ndeplinire constant a cerinelor.
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi util pentru identificarea
i stabilirea prioritii zonelor de mbuntire continu.
1.6. Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului n
domeniul calitii
Utilizarea unui management al cunoaterii i a unui management al
riscului n domeniul calitii va permite unei companii s implementeze ICH
43
Q10 n mod eficace i cu succes. Aceti facilitatori vor uura atingerea
obiectivelor descrise n Seciunea 1.5 de mai sus, punnd la dispoziie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care s se
bazeze pe cunotinele tiinifice i pe risc.
1.6.1. Managementul cunoaterii
Cunoaterea produsului i procesului trebuie gestionat de la etapa de
dezvoltare, n cursul vieii comerciale a produsului i pn la, inclusiv,
ntreruperea produsului. De exemplu, activitile de dezvoltare care folosesc
metode tiinifice asigur cunoaterea produsului i nelegerea procesului.
Managementul cunoaterii constituie o metoda sistematic de achiziionare,
analiza, depozitare i diseminare a informaiilor referitoare la produse,
procese de fabricaie i componente. Printre sursele de cunoatere se pot
enumera, fr a se limita ns la acestea, cunotinele anterioare (din
domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare
farmaceutic; activitile de transfer tehnologic; studiile de validare de
proces efectuate pe parcursul ciclului de via a produsului; experiena de
fabricaie; inovarea; optimizarea continu; i activitile privitoare la
managementul schimbrii.
1.6.2. Managementul riscului n domeniul calitii
Managementul riscului n domeniul calitii constituie parte integrant
a unui sistem eficient al calitii n domeniul farmaceutic. Acesta poate
furniza o modalitate proactiv de identificare, evaluare tiinific i control
al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uureaz mbuntirea
continu a performanei procesului i calitii produsului pe parcursul
ciclului sau de via. Documentul ICH Q9 furnizeaz principii i exemple de
instrumente de gestionare a riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate
diferitelor aspecte ale calitii farmaceutice.
1.7. Consideraii privind proiectarea i coninutul
(a) Proiectarea, organizarea i documentarea unui sistem al calitii n
domeniul farmaceutic trebuie s fie bine structurate i clare, astfel nct s
uureze realizarea unei nelegeri comune i aplicarea consecvent.
44
(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate n manier adecvat i
proporionat fiecrei etape a ciclului de via a produsului, recunoscnd
diferitele obiective i cunotine disponibile pentru fiecare etap.
(c) La dezvoltarea unui nou sistem al calitii n domeniul farmaceutic
sau la modificarea unuia existent, trebuie s se aib n vedere mrimea i
complexitatea activitilor companiei. Proiectul sistemului calitii n
domeniul farmaceutic trebuie s includ principii adecvate de management
al riscului. n timp ce unele aspecte ale sistemului calitii n domeniul
farmaceutic pot fi specifice la nivel de companie, iar altele la nivel de loc de
fabricaie, eficacitatea sistemului calitii n domeniul farmaceutic se
demonstreaz n mod normal la nivelul locului de fabricaie.
(d) Sistemul calitii n domeniul farmaceutic trebuie s includ procese,
resurse i responsabiliti corespunztoare care s asigure calitatea
activitilor contractate n exterior i a materialelor achiziionate, conform
prezentrii din Seciunea 2.7.
(e) Aa cum se prezint n Seciunea 2, n cadrul sistemului calitii n
domeniul farmaceutic trebuie identificate responsabilitile care revin
conducerii .
(f) Conform prezentrii din Seciunea 3, sistemul calitii in domeniul
farmaceutic trebuie s cuprind urmtoarele elemente: monitorizarea
performanei procesului i a calitii produsului, aciuni corective i
preventive, managementul schimbrilor i analiza efectuata de conducere.
(g) n vederea monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului
calitii n domeniul farmaceutic, trebuie identificai i utilizai indicatori de
performan, aa cum sunt descrii acetia n Seciunea 4.
1.8. Manualul calitii
Trebuie stabilit un manual al calitii sau o modalitate echivalent de
documentare, care s conin descrierea sistemului calitii n domeniul
farmaceutic. Descrierea respectiv trebuie s includ:
(a) Politica de calitate (a se vedea Seciunea 2);

(b) Domeniul de aplicare a sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
45
(c) Identificarea proceselor sistemului calitii n domeniul farmaceutic
precum i succesiunea, legturile i interdependenele acestora. Hrile de
proces i diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a
descrierii n manier vizual a proceselor sistemului calitii n domeniul
farmaceutic;
(d) Responsabilitile conducerii n cadrul sistemului calitii n domeniul
farmaceutic (a se vedea Seciunea 2).
2. Responsabilitatea conducerii
Conducerea este esenial pentru stabilirea i meninerea angajrii
ntregii companii cu privire la calitate precum i pentru performana
sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
2.1. Angajamentul conducerii
(a) Conducerii de la cel mai nalt nivel i revine responsabilitatea final
de asigurare a punerii n practic a unui sistem eficient al calitii n
domeniul farmaceutic, n vederea atingerii obiectivelor i definirii,
comunicrii i implementrii la nivel de companie a rolurilor,
responsabilitilor i autoritilor.
(b) Conducerea trebuie:
(1) s participe la proiectarea, implementarea, monitorizarea i
meninerea unui sistem eficace al calitii n domeniul farmaceutic;
(2) s susin puternic i vizibil sistemul calitii n domeniul
farmaceutic i s asigure implementarea acestuia n cadrul organizaiilor
respective;
(3) s asigure o comunicare prompt i eficace precum i existena
unui proces de extindere, care s asigure transmiterea problemelor de calitate
ctre nivelul corespunztor de management;
(4) s defineasc rolurile, responsabilitile, autoritile i relaiile
interne individuale i colective ale tuturor unitilor organizaionale legate de
sistemul calitii n domeniul farmaceutic. S asigure comunicarea acestor
interaciuni ctre toate nivelele organizaiei i nelese de acestea.
Reglementrile de la nivel regional impun existena unei uniti/structuri
independente de calitate, cu autoritate pentru ndeplinirea anumitor
responsabiliti ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
46
(5) s analizeze performana procesului, calitatea produsului precum
i la sistemul calitii n domeniul farmaceutic;
(6) s sprijine mbuntirea continu;
(7) s angajeze resurse adecvate.
2.2. Politica de calitate
(a) Managementul de la cel mai nalt nivel trebuie s stabileasc o
politic de calitate, care s descrie inteniile generale i direcia companiei n
ceea ce privete calitatea.
(b) Politica de calitate trebuie s includ intenia de conformitate cu
cerinele de reglementare aplicabile i s faciliteze optimizarea continu a
sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
(c) Politica de calitate trebuie comunicat personalului i neleas de
acesta la toate nivelele companiei.
(d) Politica de calitate trebuie analizat periodic pentru verificarea
eficacitii sale continue.
2.3. Planificarea calitii
(a) Managementul la cel mai nalt nivel trebuie s asigure obiectivele
calitii necesare n vederea definirii i comunicrii politicii de calitate.
(b) Obiectivele calitii trebuie sprijinite de toate nivelele relevante ale
companiei.
(c) Obiectivele calitii trebuie s se alinieze strategiilor companiei i s
fie consecvente cu politica de calitate.
(d) Managementul trebuie s furnizeze resursele i instruirea necesare n
vederea realizrii obiectivelor calitii.
(e) Conform prezentrii din seciunea 4.1 a acestui document, trebuie
stabilii indicatorii de performan care s msoare progresul comparativ cu
obiectivele calitii i care s fie monitorizai, comunicai regulat i utilizai
corespunztor.
47
2.4. Gestionarea resurselor
(a) Managementul trebuie s stabileasc i s furnizeze resurse (umane,
financiare, materiale, faciliti i echipamente) adecvate n vederea
implementrii i meninerii unui sistem al calitii n domeniul farmaceutic
i a mbuntirii sale continue.
(b) Managementul trebuie s asigure aplicarea adecvat a resurselor la un
anumit produs, proces sau loc de fabricaie.
2.5. Comunicarea intern
(a) Managementul trebuie s asigure stabilirea i implementarea n
cadrul organizaiei a unor procese adecvate de comunicare.
(b) Procesele de comunicare trebuie s asigure fluxul adecvat de
informaii ntre toate nivelele companiei.
(c) Procesele de comunicare trebuie s asigure optimizarea adecvat i la
timp a calitii anumitor produse i a unor aspecte ale sistemului calitii n
domeniul farmaceutic.
2.6. Analiza realizata de conducere
(a) n vederea asigurrii continuitii caracterului corespunztor i a
eficacitii sistemului calitii n domeniul farmaceutic, managementul de la
cel mai nalt nivel trebuie rspund de administrarea acestuia prin
intermediul analizei realizate de conducere.
(b) Aa cum se descrie n Seciunile 3 i 4, managementul trebuie s
evalueze concluziile analizelor periodice ale performanei procesului,
calitii produsului i a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
2.7. Managementul activitilor contractate i a materialelor achiziionate
Sistemul calitii n domeniul farmaceutic, inclusiv responsabilitile
managementului descrise n aceast seciune, se aplic i controlului i
verificrii oricror activiti contractate i calitii materialelor achiziionate.
Compania farmaceutic deine responsabilitatea final n ceea ce privete
asigurarea unor procese care s asigure controlul activitilor contractate i
48
al calitii materialelor achiziionate. Aceste procese trebuie s ncorporeze
gestionarea riscului n domeniul calitii i constau n:
(a) Evaluarea, anterior contractrii operaiilor sau a selectrii furnizorilor
de materiale, a caracterului corespunztor i a competenei celeilalte pri de
a efectua activitatea respectiv sau de a furniza materialul n cadrul unui lan
de distribuie definit (de ex. audituri, evaluri ale materialelor, calificare);
(b) Definirea responsabilitilor i a proceselor de comunicare privind
activitile referitoare la calitate ale prilor implicate. n cazul activitilor
contractate, acestea trebuie incluse ntr-un acord scris ntre furnizorul i
beneficiarul de contract;
(c) Monitorizarea i analiza performanei beneficiarului de contract sau a
calitii materialelor de la furnizor, precum i identificarea i implementarea
oricror mbuntiri necesare;
(d) Monitorizarea ingredientelor i materialelor intrate pentru a se
asigura proveniena acestora de la surse aprobate, prin intermediul lanului
de distribuie aprobat.
2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului
n situaia schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului (de
ex., prin intermediul achiziiilor), managementul trebuie s in seama de
complexitatea acesteia i s se asigure c:
(a) Exist responsabiliti permanente stabilite la nivelul fiecrei companii;
(b) Informaia necesar este transferat.
3. mbuntirea continu a performanei procesului i calitii
produsului
Aceast seciune prezint obiectivele etapelor ciclului de via i cele
patru elemente specifice ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic,
care dezvolt cerinele regionale n vederea atingerii obiectivelor ICH Q10,
aa cum se descrie n seciunea 1.5. Acesta nu reia toate cerinele GMP de la
nivel regional.
49
3.1 Obiectivele etapelor ciclului de viaa
n cele ce urmeaz, se prezint obiectivele fiecrei etape a ciclului de
via a produsului:
3.1.1. Dezvoltarea farmaceutic
Scopul activitilor de dezvoltare farmaceutic l constituie
proiectarea unui produs i a procesului su de fabricaie, n vederea realizrii
constante a performanelor dorite i a satisfacerii cerinelor pacienilor,
profesionitilor n domeniul sntii, ale autoritilor de reglementare i
clienilor interni. Metodele de dezvoltare farmaceutic sunt descrise n ICH
Q8. Dei sunt n afara domeniului acestui ghid, rezultatele studiilor
exploratorii i de dezvoltare clinic constituie elemente de intrare pentru
dezvoltarea farmaceutic.
3.1.2. Transferul tehnologic
Scopul activitilor de transfer tehnologic este acela de transferare a
cunotinelor referitoare la produs i proces ntre dezvoltare i fabricaie i n
cadrul aceluiai loc sau ntre diferite locuri de fabricaie pentru realizarea
produsului. Aceste cunotine formeaz baza procesului de fabricaie, a
strategiei de control, metodei de validare a procesului i mbuntirii
continue.
3.1.3. Fabricaia comercial
Printre obiectivele activitilor de fabricaie se pot enumera realizarea
produsului, stabilirea i meninerea unei stri de control i nlesnirea
optimizrii permanente. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic trebuie s
asigure atingerea n mod constant a standardelor de calitate a produsului,
performana adecvat a procesului, caracterul corespunztor al setului de
controale, identificarea i evaluarea oportunitilor de mbuntire precum
i extinderea continu a cunotinelor.
3.1.4. ntreruperea produsului
Obiectivul activitilor de oprire a produsului l constituie gestionarea
eficace a etapelor finale ale ciclului de via a produsului. n vederea opririi
produsului, trebuie utilizat o metoda pre-definit de gestionare a unor
50
activiti precum pstrarea documentelor i probelor, evaluarea continu a
produsului (de ex. soluionarea reclamaiilor i studiile de stabilitate) i
raportarea n acord cu cerinele de reglementare.
3.2. Elementele sistemului calitii n domeniul farmaceutic
Elementele descrise mai jos pot constitui cerine pariale ale
reglementrilor GMP de la nivel regional. Totui, modelul Q10 i propune
optimizarea acestor elemente n vederea promovrii perspectivei ciclului de
via n ceea ce privete calitatea produsului. Aceste elemente sunt:
Sistem de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului;
Sistem de aciuni corective i preventive (ACAP);
Sistem de management al schimbrii;
Analiza de ctre conducere a performanei procesului i calitii
produsului.
Aceste elemente trebuie aplicate n mod corespunztor i proporional
cu fiecare dintre etapele ciclului de via a produsului, recunoscnd
diferenele dintre etape precum i obiectivele diferite ale fiecrei etape. Pe
ntreg parcursul ciclului de via a produsului, companiile sunt ncurajate s
evalueze oportunitile inovatoare de abordare n vederea mbuntirii
calitii produsului.
Fiecare element este urmat de un tabel de exemple de aplicare a
elementelor la etapele ciclului de via a produsului.
3.2.1. Sistemul de monitorizare a performanei procesului i calitii
produsului
Pentru meninerea controlului, companiile farmaceutice trebuie s
planifice i s execute un sistem de monitorizare a performanei i calitii
produselor. Un sistem eficace de monitorizare asigur permanenta capacitate
a proceselor i controalelor de a produce un produs de calitatea dorit i de a
identifica domeniile de mbuntire continu. Sistemul de monitorizare a
performanei procesului i calitii produsului trebuie:
51
(a) S foloseasc managementul riscului n domeniul calitii in vederea
stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri i atribute
referitoare la substana activ, materialele i componentele produsului
medicinal, unitile i condiiile de operare a echipamentelor, controale n
proces, specificaiile produsului finit i metodele asociate i frecvena de
monitorizare i control. Strategia de control trebuie s uureze reacia la timp
i aciunile corective i preventive adecvate;
(b) S furnizeze instrumentele de msurare i analiz a parametrilor i
atributelor identificate n strategia de control (de ex. managementul datelor
i instrumente statistice);
(c) S analizeze parametrii i atributele identificate n strategia de control n
vederea verificrii operrii permanente n stare de control;
(d) S identifice sursele de variabilitate care afecteaz performana
procesului i calitatea produsului pentru eventuala mbuntire continu a
activitilor de reducere a variabilitii controlului;
(e) S includ un rspuns referitor la calitatea produsului din surse interne i
externe, de ex. reclamaii, respingerea produsului, neconformiti, retrageri,
deviaii, audituri, inspecii ale autoritilor i observaiile acestora;
(f) S furnizeze cunotine care s determine o nelegere superioar a
procesului, mbogirea spaiului de proiectare (unde exist) i s permit
metode inovatoare referitoare la validarea de proces.
52
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanei procesului
i calitii produsului pe parcursul ciclului de via a produsului
Dezvoltare
farmaceutic
Transfer
tehnologic
Fabricaie
comercial
ntreruperea
produsului
Pentru stabilirea
unei strategii de
control pentru
fabricaie, se pot
utiliza generarea
de cunotine
privitoare la
proces i produs i
monitorizarea
procesului i
produsului in
cursul dezvoltrii.
Monitorizarea n
timpul activitilor
de extindere poate
furniza o indicaie
preliminar a
performanei
procesului i
integrrii sale cu
succes n
fabricaie.
Cunotinele
obinute n timpul
activitilor de
transfer i
extindere pot fi
utile n dezvoltarea
ulterioar a
strategiei de
control.
n vederea
asigurrii
performanei ntr-o
stare de control i
a identificrii unor
domenii de
optimizare, trebuie
aplicat un sistem
bine definit de
monitorizare a
performanei
procesului i
calitii
produsului.
Dup ncetarea
fabricaiei,
activitile de
monitorizare
precum studiile de
stabilitate trebuie
s continue pana la
finalizarea
studiilor. Luarea
de msuri adecvate
cu privire la
produsele puse pe
pia trebuie s
continue conform
reglementrilor de
la nivel regional.
3.2.2. Sistemul aciunilor corective i aciunilor preventive (ACAP)
Compania farmaceutic trebuie s dispun de un sistem de
implementare a unor aciuni corective i preventive rezultate din investigarea
reclamaiilor, respingerea produselor, neconformiti, retrageri, deviaii,
audituri, inspecii ale autoritilor de reglementare i deficiene precum i din
tendinele reieite din monitorizarea performanei procesului i calitii
produsului. Trebuie utilizat o metod structurat a procesului de
investigare, al crei obiectiv s fie identificarea cauzei. Conform ICH Q9,
nivelul de efort, de caracter oficial i documentare a investigaiei trebuie s
fie proporional cu nivelul de risc. Metodologia ACAP trebuie s conduc la
mbuntirea produsului i nelegerea procesului.
53
Tabel II: Aplicarea sistemului de aciuni corective i aciuni preventive
pe parcursul ciclului de via a produsului
Dezvoltare
farmaceutic
Transfer
tehnologic
Fabricaie
comercial
ntreruperea
produsului
Se exploreaz
variabilitatea
produsului i
procesului. n
situaia nglobrii
aciunilor corective
i aciunilor
preventive n
procesul reiterat de
proiectare i de
dezvoltare este
util metodologia
ACAP.
ACAP pot fi
utilizate ca sistem
eficace de rspuns,
naintare de
informaii i
mbuntire
continu.
Trebuie utilizate
ACAP iar
eficacitatea
aciunilor trebuie
evaluat.
ACAP trebuie s
continue dup
ncetarea
produsului.
Trebuie avut n
vedere impactul
asupra produsului
rmas pe pia
precum i alte
produse care pot fi
influenate.
3.2.3. Sistemul de management al schimbrii
Inovarea, mbuntirea continu, rezultatele monitorizrii
performanei procesului i calitii produsului i ACAP conduc la schimbri.
n vederea evalurii, aprobrii i implementrii acestor schimbri, o
companie trebuie s dispun de un sistem eficace de management al
schimbrilor. n situaia n care cerinele de la nivel regional impun
schimbri la dosarul depus, exist n general o deosebire n ceea ce privete
caracterul oficial al procesului de management al schimbrii nainte de
momentul primei solicitri la autoritatea de reglementare i dup solicitarea
respectiv.
Sistemul de management al schimbrii asigur aplicarea prompt i
eficace a optimizrii permanente. Acesta trebuie s ofere un grad ridicat de
asigurare a lipsei oricror consecine nedorite ale schimbrii.
Sistemul de management al schimbrii trebuie s includ urmtoarele,
n funcie de etapa din ciclul de via:
54
(a) Pentru evaluarea schimbrii propuse, trebuie utilizat managementul
riscului n domeniul calitii. Nivelul de efort i caracter oficial al evalurii
trebuie s fie proporional cu nivelul de risc;
(b) Schimbarea propus trebuie evaluat n raport cu dosarul de
autorizare pentru comercializare, inclusiv spaiul de proiectare, unde exist,
i/sau nelegerea produsului actual i a procesului. Trebuie s existe o
evaluare care s stabileasc necesitatea schimbrii dosarului de reglementare
depus conform cerinelor de la nivel regional. Aa cum se precizeaz n ICH
Q8, activitatea din cadrul spaiului de proiectare nu este considerat o
schimbare (din punct de vedere al autoritii de reglementare). Totui, din
punctul de vedere al sistemului farmaceutic, toate schimbrile trebuie
evaluate de ctre sistemul de management al schimbrii din cadrul
companiei;
(c) Schimbrile propuse trebuie evaluate de echipe de experi, care sa
contribuie cu expertiz relevant i cunotine din domeniile relevante (de
ex. Dezvoltare Farmaceutic, Fabricaie, Calitate, Afaceri de Reglementare
i Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al schimbrii din punct
de vedere tehnic. Pentru schimbarea propus, trebuie stabilite criterii
prospective de evaluare;
(d) Dup implementare, trebuie efectuat o evaluare a schimbrii, prin
care s se confirme c obiectivele schimbrii au fost atinse i c nu exist un
impact duntor asupra calitii produsului.
3.2.4. Analiza performanei procesului i a calitii produsului realizate de
conducere
Analiza realizat de conducere trebuie s asigure gestionarea
performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ntregului ciclu
de via. n funcie de mrimea i complexitatea companiei, analiza realizat
de conducere poate fi reprezentat de o serie de analize ale diverselor nivele
de management i trebuie s includ o comunicare i un proces de extindere,
prompt i eficace, care sa informeze managementul de vrf despre analiza i
problemele de calitate care se impun.
(a) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s includ:
55
(1) Rezultatele inspeciilor i constatrile autoritilor de reglementare,
auditurilor i ale altor evaluri, i angajamentele fat de autoritile de
reglementare;
(2) Analize periodice ale calitii, care pot cuprinde:
i. Indicatori ai satisfaciei clientului, precum reclamaiile privind calitatea i
retragerile;
ii. Concluzii ale monitorizrii performanei procesului i calitii produsului;
iii. Eficacitatea schimbrilor procesului i produsului, inclusiv cele aprute
n urma aciunilor corective i aciunilor preventive.
(3) Orice aciuni rezultate n urma analizelor anterioare realizate de
conducere.
(b) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s identifice aciuni
adecvate, precum:
(1) Optimizarea procesului de fabricaie i produselor;
(2) Prevederi, instruire i/sau reajustare a resurselor;
(3) Identificarea i diseminarea cunotinelor.
56
Tabel IV: Aplicarea analizei de ctre conducere asupra performanei
procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului de via a
produsului
Dezvoltare
farmaceutic
Transfer
tehnologic
Fabricaie
comercial
Oprirea
produsului
Pentru asigurarea
caracterului
adecvat al
proiectrii
procesului, se pot
aplica pri ale
analizei realizate
de conducere.
Pentru asigurarea
posibilitii de
fabricare la scar
comercial a
produsului i
procesului
dezvoltate, trebuie
aplicate pri ale
analizei realizate
de conducere.
Conform
prezentrii de mai
sus, analiza
realizat de
conducere trebuie
s fie un sistem
structurat i s
susin
mbuntirea
continu.
Analiza realizat
de conducere
trebuie s includ
aspecte precum
stabilitatea
produsului i
reclamaiile
privind calitatea
produselor.
4. mbuntirea continu a sistemului calitii n domeniul farmaceutic
Aceast seciune descrie activiti necesare n vederea administrrii i
mbuntirii continue a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
4.1. Analiza realizat de conducere asupra sistemului calitii n domeniul
farmaceutic
Managementul trebuie s dispun de un proces oficial de analiz
periodic a sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Aceasta analiz
trebuie s cuprind:
(a) Msurarea realizrii obiectivelor sistemului calitii n domeniul
farmaceutic;
(b) Evaluarea indicatorilor de performan utilizabili n vederea
monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului calitii n domeniul
farmaceutic, precum:
(1) Procese de gestionare a reclamaiilor, deviaiei, ACAP i schimbrii;
57
(2) Rspuns cu privire la activitile contractate;
(3) Procese de auto-evaluare, inclusiv evaluarea riscului, tendine i
audituri ;
(4) Evaluri externe precum inspecii ale autoritilor de reglementare i
deficienele constate i audituri efectuate de clieni.
4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului
calitii n domeniul farmaceutic
Factorii monitorizai de management pot fi:
(a) Reglementri nou aprute, ghiduri i aspecte privind calitatea cu
posibil impact asupra sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
(b) Inovri care pot mbunti sistemul calitii n domeniul farmaceutic;
(c) Schimbri n ceea ce privete dreptul de proprietate asupra
produsului.
4.3. Rezultate ale analizei i monitorizrii efectuate de management
Rezultatul analizei realizate de management asupra sistemului calitii
n domeniul farmaceutic i al monitorizrii factorilor interni i externi poate
consta n:
(a) mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic i a
proceselor aferente;
(b) Alocarea i realocarea resurselor i/sau instruirea personalului;
(c) Analiza politicii de calitate i a obiectivelor de calitate;
(d) Documentarea i comunicarea prompt i eficace a rezultatelor
analizei realizate de conducere i a aciunii acesteia, inclusiv naintarea ctre
managementul de la cel mai nalt nivel a problemelor care o impun.
58
5. Glosar
Atunci cnd exist, ICH Q10 utilizeaz definiiile ICH i ISO . n
scopul ICH Q10, acolo unde, ntr-o definiie ISO, apar termenii cerin,
cerine sau necesar, aceste nu reflect n mod necesar o cerin de
reglementare. Sursa definiiei este indicat n paranteze, la finalul definiiei.
Acolo unde nu au existat definiii ICH sau ISO, s-a elaborat o definiie ICH
Q10.
Capabilitatea procesului: Capacitatea unui proces de realizare a unui
produs care s respecte cerinele produsului respectiv. Conceptul de
capabilitate a procesului poate fi definit i n termeni statistici. (ISO
9000:2005).
Managementul schimbrii: O abordare sistematic de propunere, evaluare,
aprobare, implementare i revizuire a schimbrilor. (ICH Q10)
mbuntire continu: Activitate recurent n vederea creterii capacitii
de ndeplinire a cerinelor. (ISO 9000:2005)
Strategie de control: Un set planificat de controale, derivate din nelegerea
curent a procesului sau produsului, care asigur performana procesului i
calitatea produsului. Controalele pot consta din parametrii i atribute
referitoare la substana activ i la materialele i componentele produsului, la
unitate i condiiile de funcionare a echipamentului, la controalele din
cursul procesului, specificaiile produsului finit i metodele asociate i
frecvena monitorizrii i controlului. (ICH Q10)
Aciune corectiv: Aciune care elimin cauza unei neconformiti
identificate sau alt situaie nedorit. Not: Aciunea corectiv se ntreprinde
n vederea prevenirii repetrii acestora, n timp ce aciunea preventiv se
ntreprinde n scopul prevenirii apariiei unei astfel de situaii. (ISO
9000:2005)
Spaiul de proiectare: Combinaia i interaciunea multidimensional a
variabilelor de intrare (de ex. atributele materialelor) i parametrilor de
proces cu capacitate demonstrat de asigurare a calitii. (ICHQ8)
Facilitatori: Un instrument sau proces care asigur mijloacele de atingere a
unui obiectiv. (ICH Q10)
59
Rspuns/Reacie n avans:
Rspuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de ctre rezultatele
sau efectele acestuia
Reacie n avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul
rezultatelor sau efectelor sale anticipate (Dicionarul Oxford al limbii
engleze, Oxford University Press, 2003)
Rspunsul/Reacia n avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la
strategia de control n cursul procesului i din punct de vedere conceptual n
managementul calitii. (ICH Q10)
Inovare: Introducerea de noi tehnologii i metodologii. (ICH Q10)
Managementul cunoaterii: Abordare sistematic n vederea achiziionrii,
analizei, depozitrii i diseminrii informaiilor referitoare la produse,
procese de fabricaie i componente. (ICH Q10)
Activiti contractate: Activiti efectuate de un beneficiar de contract
conform unui contract scris cu un furnizor de contract. (ICH Q10)
Indicatori de performan: Valori msurabile utilizate pentru cuantificarea
obiectivelor de calitate n vederea reflectrii performanei unei organizaii,
unui proces sau sistem, cunoscut sub denumirea de matrice a
performanelor n anumite regiuni. (ICH Q10)
Sistem al calitii n domeniul farmaceutic (SCF): Sistem de management
care direcioneaz i controleaz o companie farmaceutic n ceea ce
privete calitatea (ICH Q10 bazat pe ISO 9000:2005)
Aciune preventiv: Aciune care elimin cauza unei posibile
neconformiti sau situaii nedorite. Not: Aciunea preventiv se ntreprinde
n vederea prevenirii apariiei, n timp ce aciunea corectiv se efectueaz
este efectuat pentru prevenirea repetrii. (ISO 9000:2005)
Realizarea produsului: Obinerea unui produs cu atribute de calitate
adecvate pentru ndeplinirea cerinelor pacienilor, ale profesionitilor n
domeniul sntii i autoritilor de reglementare (inclusiv conformitatea cu
autorizaia de punere pe pia) i cerinelor clienilor interni. (ICH Q10)
60
Calitate: Gradul n care un set de proprieti inerente unui produs, sistem
sau proces ndeplinesc cerinele. (ICH Q9)
Manualul calitii: Document care specific sistemul de management al
calitii din cadrul unei organizaii. (ISO 9000:2005)
Obiectivele calitii: O modalitate de traducere a politicii i strategiilor de
calitate n activiti msurabile. (ICH Q10)
Planificarea calitii: Component a managementului de calitate, care se
concentreaz asupra stabilirii obiectivelor calitii i specificrii proceselor
operaionale necesare i a resurselor legate de acestea n vederea ndeplinirii
obiectivelor calitii. (ISO 9000:2005)
Politica de calitate: Inteniile i direcia generale ale unei organizaii cu
privire la calitate, conform formulrii oficiale de ctre managementul de la
cel mai nalt nivel. (ISO 9000:2005)
Managementul riscului n domeniul calitii: Un proces sistematic de
evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilor referitoare la calitatea
unui medicament pe parcursul ciclului su de via. (ICH Q9)
Management de vrf: Persoan aflat/Persoane aflate n poziie de
conducere la cel mai nalt nivel a unei companii sau loc de fabricaie, care
dispune de autoritatea i responsabilitatea de mobilizare a resurselor n
cadrul companiei sau locului de fabricaie (ICH Q10 parial bazat pe ISO
9000:2005)
Stare de control: O situaie prin care un set de controale asigur n mod
constant funcionarea continu a procesului i calitatea produsului. (ICH
Q10)
61
ANEXA 1
Posibile oportuniti de extindere a perspectivelor de reglementare
bazate pe cunotine tiinifice i risc*
*Not: Aceast anex reflect eventualele oportuniti de extindere a
perspectivelor de reglementare. Procesul actual de reglementare se stabilete
la nivel regional
Scenariu Posibil oportunitate
1. Conform cu GMP Conformitate statu-quo
2. Demonstrarea unui sistem eficace de
calitate n domeniul farmaceutic,
inclusiv a utilizrii eficace a principiilor
de gestionare a riscului n domeniul
calitii (de ex. ICH Q9 i ICH Q10).
Oportunitate de:
intensificare a utilizrii metodei bazate
pe risc pentru inspeciile autoritii de
reglementare.
3. Demonstrarea nelegerii produsului i
procesului, inclusiv a utilizrii eficace a
principiilor managementului riscului n
domeniul calitii (de ex. ICH Q8 i ICH
Q9)
Oportunitate de:
facilitare a evalurii calitii
farmaceutice pe baze tiinifice;
adoptare a unor abordri inovatoare
pentru validarea de proces;
stabilire a unor mecanisme de eliberare
n timp real
4. Demonstrarea unui sistem eficace de
calitate n domeniul farmaceutic i
nelegerea produsului i procesului,
inclusiv a utilizrii eficace a principiilor
managementului riscului n domeniul
calitii (de ex. ICH Q8, ICH Q9 i ICH
Q10).
Oportunitate de:
intensificare a utilizrii metodei bazate
pe risc pentru inspeciile autoritii de
reglementare;
facilitare a evalurii calitii
farmaceutice pe baze tiinifice;
optimizare a procesului post-autorizare
de aprobare a schimbrilor pe baze
tiinifice i de risc, n vederea
maximizrii beneficiilor ca urmare a
inovrii i mbuntirii continue;
adoptare a unor abordri inovatoare
pentru validarea de proces;
stabilire a unor mecanisme de eliberare
n timp real.
62
ANEXA 2
Diagrama modelului ICH Q10 a Sistemului Calitii n Domeniul
Farmaceutic
Aceast diagram ilustreaz caracteristicile majore ale modelului ICH
Q10 pentru Sistemul calitii n domeniul farmaceutic (SCF). SCF acoper
ntreg ciclul de via a produsului incluznd dezvoltarea farmaceutic,
transferul tehnologic, fabricaia comercial i ntreruperea produsului aa
cum este ilustrat n partea superioar a diagramei. SCF dezvolt GMP de la
nivel regional aa cum se ilustreaz n diagram. De asemenea, diagram
ilustreaz i faptul c GMP de la nivel regional se aplic fabricaiei
produselor medicinale de investigaie clinic.
Urmtoarea bar orizontal ilustreaz importana responsabilitii
managementului pentru toate etapele ciclului de via a produsului, aa cum
63
au fost explicate n Seciunea 2. Urmtoarea bar orizontal listeaz
elementele SCF care reprezint principalii stlpi ai modelului SCF. Aceste
elemente trebuie aplicate adecvat i proporional pentru fiecare etap a
ciclului de via recunoscnd oportunitile de identificare a zonelor pentru
mbuntire continu.
Setul de jos de bare orizontale ilustreaz facilitatorii: managementul
cunoaterii i managementul riscului n domeniul calitii, aplicabile pe
parcursul etapelor ciclului de via. Aceti facilitatori sprijin scopurile SCF
de a obine produsul stabilind i pstrnd o stare de control i uurnd
mbuntirea continu.
64
CERINE INTERNAIONALE ARMONIZATE PRIVIND
CERTIFICAREA SERIEI DE FABRICAIE
n cadrul Acordurilor de Recunoatere Mutual (MRA), Anexa 16
prevede o schem de certificare a seriei de produse medicinale. De
asemenea, certificarea seriei este necesar n Acordurile pentru
Conformitatea Evalurii i Acceptarea Produselor Industriale (ACAA) i alte
aranjamente referitoare la buna practic de fabricaie ntre ri tere i
Uniunea European.
Cerinele internaionale armonizate privind coninutul certificatului
seriei de produs medicinal sunt incluse n acest document.
Fiecare serie transferat ntre ri care au un MRA n vigoare, trebuie
s fie nsoit de certificatul seriei emis de fabricant n ara exportatoare. n
cadrul MRA toate locurile de fabricaie trebuie s fie localizate n ara care
emite certificatul sau ntr-o alt ar MRA, dac exist aranjamente
reciproce. n cadrul acordului ACAA al Uniunii Europene cu Israel (dup
intrarea sa n vigoare) toate locurile de control trebuie s fie n Israel sau UE.
Acest certificat va fi emis n urma unei analize complete calitative i
cantitative a tuturor componentelor active i a altor componente relevante
pentru a asigura calitatea produsului conform cerinelor autorizaiei de
comercializare din ara importatoare. Acest certificat va atesta c seria
ndeplinete specificaiile, a fost fabricat n acord cu autorizaia de
comercializare din ara importatoare, detaliind specificaiile produsului,
metodele de analiz, rezultatele analitice obinute i coninnd o declaraie
c nregistrrile controalelor calitii fabricrii i ambalrii seriei au fost
verificate i gsite a fi n conformitate cu buna practic de fabricaie.
Certificatul seriei va fi semnat de persoana responsabil cu eliberarea seriei
de fabricaie pentru pia sau pentru export de la locul de fabricaie.
Importatorul/locul de eliberare al seriei trebuie s primeasc i s
pstreze certificatul seriei emis de fabricant. Certificatul seriei emis de
fabricant trebuie s fie disponibil la cerere, pentru autoritatea de
reglementare din ara importatoare. Aceast certificare de ctre fabricant a
conformitii fiecrei serii este esenial pentru a-l scuti pe importator de re-
control (pentru Uniunea European, a se vedea art. 55.2 din Directiva
2001/82/CE).
Atunci cnd este aplicabil, certificatul seriei trebuie utilizat pentru
produse medicinale care nu sunt finite, cum ar fi cele vrac sau parial
ambalate.
65
Acest certificat poate fi utilizat pentru substane farmaceutice active i
produse medicinale de investigaie clinic utilizare n autorizaii de studii
clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptat conform Glosarului.
Aceste cerine armonizate au fost agreate bilateral de ctre Uniunea
European cu autoritile de reglementare din urmtoarele ri: Australia,
Canada, Israel, Japonia, Elveia i Noua Zeeland.
Content of the Batch Certificate for Medicinal Products
Formatul Cerificatului de serie pentru produse medicinale
veterinare
[ LETTER HEAD OF EXPORTING MANUFACTURER ]
[ ANTETUL FABRICANTULUI EXPORTATOR]
1. Name of product
Denumirea produsului
2. Importing country
ara importatoare
3. Marketing authorisation number or Clinical Trial Authorisation Number
Nr. autorizaiei de comercializare sau nr. autorizaiei de studiu clinic
4. Strength/Potency
Concentraie/titru
5. Dosage form
Forma dozare
6. Package size and type
Tipul i mrimea ambalajului
7. Batch number
Nr. serie
8. Date of manufacture
Data fabricaie
66
9. Expiry date
Data expirare
10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and
quality control sites
Denumirea, adresa i nr. autorizaiei de fabricaie pentru toate unitile
de fabricaie i de control al calitii
11. Certificates of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if
available, EudraGMP reference numbers
Certificatele de conformitate GMP ale unitilor menionate la pct.10,
sau,dac sunt disponibile, nr. de referin Eudra GMP.
12. Results of analysis
Rezultatele analizelor
13. Comments
Comentarii
14. Certification statement
Declararea certificrii
15. Name and position/title of person authorising the batch release
Numele i funcia/titlul persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
16. Signature of person authorising the batch release
Semntura persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
17. Date of signature
Data ntocmirii
Explanatory Notes and Glossary
Note explicative i glosar
1 Name of product
Denumirea produsului
Proprietary, brand or trade or proper name in the importing country, as
applicable. For Investigational Medicinal Products (IMPs) the code number
as referred to in the clinical trial application.
67
Denumirea comercial n ara importatoare. Nr. de cod menionat n aplicaia
pentru studiu clinic n cazul produselor medicinale investigaionale.
2 Importing Country
ara importatoare
3 Marketing Authorisation Number or Clinical Trial Authorisation No.
Nr. autorizaiei de comercializare sau nr. autorizaiei de studiu clinic
The marketing authorisation number of the product in the importing country.
For IMPs, the Clinical Trial authorisation number or trial reference to be
provided when available.
Nr. autorizaiei de comercializare a produsului n ara importatoare. n cazul
produselor medicinale investigaionale se va completa nr. autorizaiei de
studiu clinic sau nr.de referin al studiului clinic.
4 Strength/Potency
Concentraie/titru
Identity (name) and amount per unit dose required for all active
ingredients/constituents. IMPs include placebos and the manner in which
this information is provided should not unblind the study.
Identitatea(denumirea) i coninutul per unitatea dozat pentru toate
substanele active/ingredientele.
5 Dosage form or pharmaceutical form, e.g. tablets, capsules, ointments
Forma farmaceutic sau forma de dozare, ex. tablete, capsule, unguente
6 Package size and type
Tipul i mrimea ambalajului
This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc
Acesta poate reprezenta coninutul din container, din sticle, blistere etc.
7 Batch number or Lot number related to the product.
Numrul de serie sau lot produs.
Unique combination of numbers, letters or symbols that identifies a batch
and from which the production and distribution history can be determined.
O combinaie unic de numere, litere sau simboluri care identific o serie i
68
prin care se poate identifica istoricul produciei i distribuiei.
8 Date of manufacture
Data fabricaie
In accordance with national (local) requirements of the importing country.
n conformitate cu cerinele naionale(locale) din ara importatoare.
9 Expiry date
Data expirare
The date placed on the container/label of a product designating the time
during which the product is expected to remain within the authorised shelf
life specifications authorised by the importing country, if stored under
defined conditions, and after which it should not be used.
Data nscripionat pe ambalajul/eticheta unui produs, dat care marcheaz
sfritul perioadei n care cnd produsul si pstreaz valabilitatea
menionat n specificaiile autorizate i, de asemenea, data dup care
produsul nu mai trebuie utilizat.
10 Name, address and authorisation number of all manufacturing and
quality control sites
Denumirea, adresa i nr. autorizaiei de fabricaie pentru toate
unitile de fabricaie i de control al calitii
All sites involved in the manufacture including packaging/labelling and
quality control of the batch should be listed with name, address and
authorization number. The name and address must correspond to the
information provided on the manufacturing authorisation.
Toate unitile implicate n fabricaia, inclusiv ambalarea/etichetarea i
controlul calitii seriei de produs medicinal trebuie identificate prin
denumire, adresa i nr. autorizaiei de fabricaie. Numele i adresa trebuie s
corespund cu informaiile prevzute n autorizaia de fabricaie.
11 Certificate of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if
available, EudraGMP reference number
Certificatele de conformitate GMP ale unitilor menionate la
pct.10,nr. de referin Eudra GMP
69
Certificate numbers and/or EudraGMP reference numbers should be listed
under this item.
Numerele certificatelor GMP i /sau nr. de referin Eudra GMP trebuie
listate la acest punct.
12 Results of analysis.
Rezultatele analizelor
Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to
the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must
be dated, signed and attached).
Trebuie incluse specificaiile autorizate, toate rezultatele obinute i
referinele la metodele folosite(se poate face trimitere la un certificat de
analize separat,care trebuie semnat, datat i ataat la acest certificat de serie).
13 Comments/remarks
Comentarii/precizri
Any additional information that can be of value to the importer and/or
inspector verifying the compliance of the batch certificate (e.g. specific
storage or transportation conditions).
Orice informaii suplimentare care pot fi utilizate de importator i/sau
inspector la verificarea conformitii certificatului de serie(ex. condiii
specifice de depozitare i transport).
14 Certification statement.
Declararea certificrii
This statement should cover the fabrication/manufacturing, including
packaging/labelling and quality control. The following text should be used:
I hereby certify that the above information is authentic and accurate. This
batch of product has been manufactured, including packaging/labelling and
quality control at the above mentioned site(s) in full compliance with the
GMP requirements of the local Regulatory Authority and with the
specifications in the Marketing Authorisation of the importing country or
product specification file for Investigational Medicinal Products. The batch
processing, packaging and analysis records were reviewed and found to be
in compliance with GMP.
Aceast declaraie trebuie s acopere fabricaia, inclusive
ambalarea/etichetarea i controlul calitii. Trebuie utilizat textul urmtor:
70
Prin prezenta certific faptul c informaiile mai sus menionate sunt reale i
corecte. Acest serie de produs a fost fabricat, inclusiv ambalat/etichetat
i controlat n unitile mai sus menionate, n conformitate cu cerinele
GMP prevzute de ctre autoritatea naional de reglementare i cu
specificaiile din autorizaia de comercializare din ara importatoare sau cu
specificaiile din dosar n cazul produselor medicinale investigaionale.
nregistrrile referitoare la fabricaia, ambalarea i analizele de serie au
fost revizuite i s-a constatat conformitatea acestora cu cerinele GMP.
15 Name and position/title of person authorising the batch release
Numele i funcia/titlul persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
Including the name and address, if more than one site is mentioned under
item 10.
Inclusiv numele i adresele, dac sunt menionate mai multe uniti la
punctul10.
16 Signature of person authorising the batch release
Semntura persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
17 Date of signature
Data ntocmirii
Glossary of equivalent terms used in the Certificate template
(nonexhaustive)/Glosar cu termenii echivaleni utilizai n certificat
- active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents
substane active = ingredieni/constitueni active
- batch = lot
serie = lot
- dosage form = pharmaceutical form
form de dozare = form farmaceutic
- manufacturer = fabricator
fabricant = productor
- manufacturing authorisation = establishment licence
autorizaie de fabricaie = licena unitate
- medicinal product = pharmaceutical product = drug product
produs medicinal = produs farmaceutic = medicament
- quality control = testing
control calitate = testare
FORMATUL CERTIFICATULUI PRIVIND CONFORMITATEA CU BUNA PRACTIC DE
FABRICAIE
.
Certificat Nr: / /RO
Certificate No: / /RO
CERTIFICAT PRIVIND CONFORMITATEA CU BUNA PRACTIC DE FABRICAIE
1,2
CERTIFICATE OF GMP COMPLIANCE OF A MANUFACTURER
1,2
Partea 1
Part 1
Emis n urma unei inspecii n conformitate cu prevederile art. 80 (5) al Directivei 2001/82/CE.*
Issued following an inspection in accordance with Art. 80 (5) of Directive 2001/82/EC.*
sau
or
Emis n baza prevederilor Acordului de Recunoatere Mutual ntre Uniunea European i
[Partenerul ARM].*
Issued under the provisions of the Mutual Recognition Agreement between the European Union and
[MRA Partner].*
Autoritatea competent AUTORITATEA NAIONAL SANITAR VETERINAR I PENTRU
SIGURANA ALIMENTELOR confirm urmtoarele:
The competent authority NATIONAL SANITARY VETERINARY AND FOOD SAFETY AUTHORITY
confirms the following:

Fabricantul:
The manufacturer
Adresa locului de fabricaie:
Site address
A fost inspectat n cadrul programului naional de evaluare referitor la autorizaia de fabricaie nr. n
conformitate cu art. 44 al Directivei 2001/82/CE, transpus n legislaia naional prin art. 47 al Normei
sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, aprobat prin Ordinul preedintelui
A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modificrile i completrile ulterioare.
Has been inspected under the national inspection programme in connection with manufacturing
authorisation no. in accordance with Art. 44 of Directive 2001/82/EC transposed in the following
national legislation: Art. 47 of the sanitary veterinary norm regarding the code relating to veterinary
medicinal products approved by the NSVFSA President Order No. 187/2007 as amended.
sau*
or*
A fost inspectat referitor la autorizaiile de comercializare ale fabricanilor din ri tere care nu sunt n
Spaiul Economic European, n conformitate cu art. 80 (4) al Directivei 2001/82/CE, transpus n
legislaia naional prin art. 84 (6) din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale
veterinare, aprobat prin Ordinul preedintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modificrile i
completrile ulterioare.
Has been inspected in connection with marketing authorisation(s) listing manufacturers located outside
of the European Economic Area in accordance with Art. 80(4) of Directive 2001/82/EC transposed in
the following national legislation: Art. 84 (6) of the sanitary veterinary norm regarding the code
relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President Order no. 187/2007 as
amended.
i/sau*
and/or*
2
Este un fabricant de substan activ care a fost inspectat n conformitate cu art. 80 (1) al Directivei
2001/82/CE, transpus n legislaia naional prin art. 84 (1) (3) din Norma sanitar veterinar privind
Codul produselor medicinale veterinare, aprobat prin Ordinul preedintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007,
cu modificrile i completrile ulterioare.*
Is an active substance manufacturer that has been inspected in accordance with Art. 80 (1) of Directive
2001/82/EC transposed in the following national legislation: Art 84 (1) (3) of the sanitary veterinary
norm regarding the code relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President
Order No. 187/2007 as amended.
sau*
or*
Altele (se va specifica):....................................................................................... *
Other (please specify): .........................................................................................
Din informaiile acumulate n timpul inspeciei la acest fabricant, ultima fiind efectuat n ...../...../..... [data],
se apreciaz c acesta respect cerinele de Bun Practic de Fabricaie
1
la care se face referire n Acordul de
Recunoatere Mutual ntre Uniunea European i [Partenerul ARM]/ Principiile i ghidurile pentru Buna
Practic de Fabricaie stabilite n Directiva Directiva 91/412/EEC
3
/. Principiile de Buna Practic de
Fabricaie pentru substane active
3
conform art. 51 din Directiva 2001/82/CE.
From the knowledge gained during inspection of this manufacturer, the latest of which was conducted on
../.../... [date], it is considered that it complies with the Good Manufacturing Practice requirements
1
referred to in the Agreement of Mutual Recognition between the European Union and [MRA partner]/The
principles and guidelines of Good Manufacturing Practice laid down in Directive 91/412/EEC
3
/The
principles of GMP for active substances
3
referred to in Article 51 of Directive 2001/82/EC.*
Acest certificat reflect statutul locului de fabricaie la data inspeciei menionat mai sus i nu mai poate fi
luat n consideraie dac de la data acestei inspecii au trecut mai mult de trei ani. Aceast perioad de
valabilitate poate fi redus folosind principii de management al riscului n activitatea de reglementare,
printr-o remarc menionat la rubrica Restricii sau observaii care s clarifice.
Acest certificat este valid numai dac are toate paginile incluse, precum i ambele Pri (1i 2).
Autenticitatea acestui certificat poate fi verificat n baza de date EudraGMP. Dac nu este inclus n aceast
baz de date, v rugm s contactai autoritatea emitent.
This certificate reflects the status of the manufacturing site at the time of the inspection noted above and
should not be relied upon to reflect the compliance status if more than three years have elapsed since the
date of that inspection. However, this period of validity may be reduced or extended using regulatory risk
management principles by an entry in the Restrictions or Clarifying remarks field.
This certificate is valid only when presented with all pages and both Parts 1 and 2.
The authenticity of this certificate may be verified in EudraGMP. If it does not appear, please contact the
issuing authority.
1
Certificatul menionat la alineatul 80 (5) din Directiva 2001/82/CE, se aplic i importatorilor.
The certificate referred to in paragraph 80(5) of Directive 2001/82/EC, is also applicable to importers.
2
Ghidul privind interpretarea acestui format este disponibil n baza de date Eudra GMP
Guidance on the interpretation of this template can be found in the Help menu of EudraGMP database.
3
Aceste cerine ndeplinesc recomandrile de bun practic de fabricaie ale Organizaiei Mondiale a Sntii.
These requirements fulfill the GMP recommendations of WHO.
3
Partea a 2-a
Part 2
Produse medicinale veterinare
Veterinary Medicinal Products
OPERAIII DE FABRICAIE PRODUSE MEDICINALE
MANUFACTURING OPERATIONS - MEDICINAL PRODUCTS
1.1 Produse sterile
Sterile Products
1.1.1. Preparate aseptic (operaiuni de procesare pentru urmtoarele forme dozate)
Aseptically prepared (processing operations for the following dosage forms )
1.1.1.1 Lichide volume mari
Large volume liquids
1.1.1.2 Liofilizate
Lyophilisates
1.1.1.3 Semisolide
Semi-solids
1.1.1.4 Lichide volume mici
Small volume liquids
1.1.1.5 Solide i implanturi
Solids and implants
1.1.1.6 Alte produse preparate aseptic <se va completa>
Other aseptically prepared products <free text>
1.1.2. Sterilizate final (operaiuni de procesare pentru urmtoarele forme dozate)
Terminally sterilised (processing operations for the following dosage forms)
1.1.2.1 Lichide volume mari
Large volume liquids
1.1.2.2 Semisolide
Semi-solids
1.1.2.3 Lichide volume mici
Small volume liquids
1.1.2.4 Solide i implanturi
Solids and implants
1.1.2.5 Alte produse sterilizate final <se va completa>
Other terminally sterilised prepared products <free text>
1.1.3. Certificarea seriei
Batch certification
1.2 Produse nesterile
Non-sterile products
1.2.1. Produse nesterile (operaiuni de procesare pentru urmtoarele forme dozate)
Non-sterile products (processing operations for the following dosage forms)
1.2.1.1 Capsule
Capsules, hard shell
1.2.1.2 Capsule moi
Capsules, soft shell
1.2.1.3 Gume masticabile
Chewing gums
1.2.1.4 Matrici impregnate
Impregnated matrices
1.2.1.5 Lichide pentru uz extern
Liquids for external use
1.2.1.6 Lichide pentru uz intern
4
Liquids for internal use
1.2.1.7 Gaze medicinale
Medicinal gases
1.2.1.8 Alte forme solide dozate
Other solid dosage forms
1.2.1.9 Preparate presurizate
Pressurised preparations
1.2.1.10 Generatoare de radionuclizi
Radionuclide generators
1.2.1.11 Semisolide
Semi-solids
1.2.1.12 Supozitoare
Suppositories
1.2.1.13 Comprimate
Tablets
1.2.1.14 Sisteme terapeutice transdermice
Transdermal patches
1.2.1.15 Dispozitive intraruminale
Intraruminal devices
1.2.1.16 Premixuri de uz veterinar
Veterinary premixez
1.2.1.17 Alte produse medicinale nesterile, neincluse n alt parte <se va
completa>
Other non-sterile medicinal product <free text>
1.2.2. Certificarea seriei
Batch certification
1.3 Produse medicinale biologice
Biological medicinal products
1.3.1. Produse medicinale biologice
Biological medicinal products
1.3.1.1 Produse din snge
Blood products
1.3.1.2 Produse imunologice
Immunological products
1.3.1.3 Produse pentru terapia celular
Cell therapy products
1.3.1.4 Produse pentru terapia genic
Gene therapy products
1.3.1.5 Produse obinute prin biotehnologie
Biotechnology products
1.3.1.6 Produse extrase din esuturi umane sau animale
Human or animal extracted products
1.3.1.7 Produse obinute prin inginerie tisular
Tissue engineered products
1.3.1.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa>
Other biological medicinal products <free text>
1.3.2. Certificarea seriei (lista tipurilor de produse)
Batch certification (list of product types)
1.3.2.1 Produse din snge
Blood products
1.3.2.2 Produse imunologice
Immunological products
1.3.2.3 Produse pentru terapia celular
5
Cell therapy products
1.3.2.4 Produse pentru terapia genic
Gene therapy products
1.3.2.5 Produse obinute prin biotehnologie
Biotechnology products
1.3.2.6 Produse extrase din esuturi umane sau animale
Human or animal extracted products
1.3.1.7 Produse obinute prin inginerie tisular
Tissue engineered products
1.3.2.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa>
Other biological medicinal products <free text>
1.4 Alte produse sau activiti de fabricaie
Other products or processing activity
1.4.1. Fabricaie:
Manufacture of:
1.4.1.1 Produse din plante
Herbal products
1.4.1.2 Produse homeopate
Homoeopathic products
1.4.1.3 Altele <se va completa>
Other <free text>
1.4.2. Sterilizarea substanelor active/excipienilor/produselor finite:
Sterilisation of active substances/excipients/finished product:
1.4.2.1 Prin filtrare
Filtration
1.4.2.2 Cu cldur uscat
Dry heat
1.4.2.3 Cu cldur umed
Moist heat
1.4.2.4 Chimic
Chemical
1.4.2.5 Cu radiaii Gamma
Gamma irradiation
1.4.2.6 Prin bombardare cu electroni
Electron beam
1.4.3 Altele <se va completa>
Other <free text>
1.5 Ambalare
Packaging
1.5.1. Ambalare primar
Primary packing
1.5.1.1 Capsule
Capsules, hard shell
1.5.1.2 Capsule moi
Capsules, soft shell
1.5.1.3 Gume masticabile
Chewing gums
1.5.1.4 Matrici impregnate
Impregnated matrices
1.5.1.5. Lichide pentru uz extern
Liquids for external use
6
1.5.1.6 Lichide pentru uz intern
Liquids for internal use
1.5.1.7 Gaze medicinale
Medicinal gases
1.5.1.8 Alte forme solide dozate
Other solid dosage forms
1.5.1.9 Preparate presurizate
Pressurised preparations
1.5.1.10 Generatoare de radionuclizi
Radionuclide generators
1.5.1.11 Semisolide
Semi-solids
1.5.1.12 Supozitoare
Suppositories
1.5.1.13 Comprimate
Tablets
1.5.1.14 Sisteme terapeutice transdermice
Transdermal patches
1.2.1.15 Dispozitive intraruminale
Intraruminal devices
1.2.1.16 Premixuri de uz veterinar
Veterinary premixes
1.5.1.17 Alte produse medicinale veterinare nesterile <se va completa>
Other non-sterile medicinal products <free text>
1.5.2 Ambalare secundar
Secondary packing
1.6 Teste pentru controlul calitii
Quality control testing
1.6.1 Microbiologice: sterilitate
Microbiological: sterility
1.6.2 Microbiologice: fr testul de sterilitate
Microbiological: non-sterility
1.6.3 Fizico-chimice
Chemical/Physical
1.6.4 Biologice
Biological
2. IMPORTUL PRODUSELOR MEDICINALE*
IMPORTATION OF MEDICINAL PRODUCTS*

2.1 Teste pentru controlul calitii produselor medicinale importate
Quality control testing of imported medicinal products
2.1.1 Microbiologice: sterilitate
Microbiological: sterility
2.1.2 Microbiologice: fr testul de sterilitate
Microbiological: non-sterility
2.1.3 Fizico-chimice
Chemical/Physical
2.1.4 Biologice
Biological
2.2 Certificarea seriei produselor medicinale importate
Batch certification of imported medicinal products
7
2.2.1. Produse sterile
Sterile Products
2.2.1.1 Preparate aseptic
Aseptically prepared
2.2.1.2 Sterilizate final
Terminally sterilised
2.2.2. Produse nesterile
Non-sterile products
2.2.3. Produse medicinale biologice
Biological medicinal products
2.2.3.1 Produse din snge
Blood products
2.2.3.2 Produse imunologice
Immunological products
2.2.3.3 Produse pentru terapia celular
Cell therapy products
2.2.3.4 Produse pentru terapia genic
Gene therapy products
2.2.3.5 Produse obinute prin biotehnologie
. Biotechnology products
2.2.3.6 Produse extrase din esuturi umane sau animale
Human or animal extracted products
2.2.3.7 Produse obinute prin inginerie tisular
Tissue engineered products
2.2.3.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa>
Other biological medicinal products <free text >
2.3 Alte activiti de import
Other importation activities
2.3.1 Locul importului
Site of physical importation
2.3.2 Import de produse intermediare care vor fi supuse unor procesri ulterioare
Importation of intermediate which undergoes further processing
2.3.3 Altele <se va completa>
Other <free text >
3. OPERAII DE FABRICAIE SUBSTANE ACTIVE
MANUFACTURING OPERATIONS ACTIVE SUBSTANCES
Substana (substane) activ/active:
Active substance (s)
3.1 Fabricarea substanei active prin sintez chmic
Manufacture of Active Substance by Chemical Synthesis
3.1.1 Fabricaie de intermediari de substan activ
Manufacture of active substance intermediates
3.1.2 Fabricaie de substane active brute
Manufacture of crude active substance
3.1.3 Etape de formare de sruri/purificare : <se va completa> (de ex. cristalizare)
Salt formation/purification steps: <free text> (e.g. crystallization)
3.1.4 Altele <se va completa>
Other <free text>
8
3.2 Extracia de substane active din surse naturale
Extraction of Active Substance from Natural Sources

3.2.1 Extracia de substane din surse vegetale
Extraction of substance from plant source
3.2.2 Extracia de substane din surse animale
Extraction of substance from animal source
3.2.3 Extracia de substane din surse umane
Extraction of substance from human source
3.2.4 Extracia de substane din surse minerale
Extraction of substance from mineral source
3.2.5 Modificarea sustanelor extrase <se va specifica sursa 1,2,3,4>
Modification of extracted substance <specify source 1,2,3,4>
3.2.6 Purificarea substanelor extrase < se va specifica sursa 1,2,3,4>
Purification of extracted substance <specify source 1,2,3,4 >
3.2.7 Altele <se va completa>
Other <free text>
3.3
Fabricaie de substane active prin procese biologice
Manufacture of Active Substance using Biological Processes
3.3.1 Fermentare
Fermentation
3.3.2 Culturi celulare <se va specifica tipul celulelor> (de ex. e.g. de mamifere / bacteriene)
Cell Culture <specify cell type> (e.g. mammalian / bacterial )
3.3.3 Izolare/Purificare
Isolation / Purification
3.3.4 Modificare
Modification
3.3.5 Altele <se va completa>
Other <free text>
3.4. Fabricaie de substane active sterile (seciunile 3.1, 3.2, 3.3 vor fi completate dup caz)
Manufacture of sterile active substance (sections 3.1, 3.2, 3.3 to be completed as applicable)
3.4.1 Preparate aseptic
Aseptically prepared
3.4.2 Sterilizate final
Terminally sterilised
3.5. Etape generale finale
General Finishing Steps
3.5.1 Etape de procesare fizic <se va specifica> (de ex. uscare, mcinare/micronizare, sitare)
Physical processing steps < specify > (e.g. drying, milling / micronisation, sieving)
3.5.2 Ambalare primar (ambalarea/sigilarea substanei active ntr-un material de ambalare
care este n contact direct cu substana)
Primary Packaging (enclosing/sealing the active substance within a packaging material
which is in direct contact with the substance)
3.5.3 Ambalare secundar (punerea ambalajului primar sigilat ntr-un ambalaj secundar sau
recipient. Aceasta include orice etichetare a materialului care poate fi utilizat pentru
identificarea i trasabilitatea (numr de serie) substanei active)
Secondary Packaging (placing the sealed primary package within an outer packaging
9
material or container. This also includes any labelling of the material which could be used for
identification or traceability (lot numbering) of the active substance)
3.5.4 Altele <se va completa> (pentru operaii care nu sunt descrise mai sus)
Other <free text> (for operations not described above)
3.6 Teste pentru controlul calitii
Quality Control Testing
3.6.1 Testare fizico-chimic
Physical/Chemical testing
3.6.2 Testare microbiologic (fr testul de sterilitate)
Microbiological testing (excluding sterility testing)
3.6.3 Testare microbiologic (inclusiv testul de sterilitate)
Microbiological testing (including sterility testing)
3.6.4 Testare biologic
Biological Testing
4. ALTE ACTIVITI SUBSTANE ACTIVE
OTHER ACTIVITIES ACTIVE SUBSTANCES
<se va completa>
<free text>
Orice restricii sau observaii care s clarifice domeniul acoperit de acest certificat: *
Any restrictions or clarifying remarks related to the scope of this certificate: *
/ / [data] Numele, titlul i semntura persoanei autorizate din cadrul
[date] Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana
Alimentelor din Romnia:
1
Name and signature of the authorised person of the National Sanitary
Veterinary and Food Safety Authority from Romania:
[autoritatea naional, numerele de telefon i fax]
[name, title, national authority, phone & fax numbers]
(*): se va terge ceea ce nu este aplicabil.
(*): delete that which does not apply.
------------
1 Semntura, data i detaliile de contact trebuie s apar pe fiecare pagin a certificatului.
1 The signature, date and contact details should appear on each page of the certificate.
1
PARTEA a III-a
DOCUMENTE REFERITOARE LA BUNA PRACTIC
DE FABRICAIE
CUPRINS:
- Dosarul standard al locului de fabricaie - Ghid pentru
ntocmirea dosarului standard al locului de fabricaie/import
produse medicinale veterinare
- Managementul riscului n domeniul calitii
- Ghid privind sistemele de calitate n domeniul farmaceutic
- Cerine internaionale armonizate privind certificarea seriei
de fabricaie
2
GHID PENTRU NTOCMIREA DOSARULUI STANDARD
AL LOCULUI DE FABRICAIE/IMPORT PRODUSE
MEDICINALE VETERINARE
Cuprins
1. Introducere
2. Scop
3. Coninutul dosarului standard al locului de fabricaie/import
I. INTRODUCERE
2.1 Dosarul standard al locului de fabricaie/import (DS) este ntocmit de
fabricant i trebuie s conin informaii specifice cu privire la politicile
sistemului calitii i la activitile de asigurarea calitii, la operaiile de
fabricaie i/sau control al calitii efectuate la acel loc i orice operaii
integrate efectuate n cldirile adiacente sau din apropiere. Dac la locul
respectiv se efectueaz numai o parte a operaiilor de fabricaie, n DS
trebuie descrise doar acele operaii, de ex. testare, ambalare, etc.
2.2 Atunci cnd DS este transmis autoritii competente, el trebuie s
furnizeze informaii clare cu privire la activitile fabricantului n conexiune
cu buna practic de fabricaie care s fie utile n supravegherea general i n
planificarea eficient i efectuarea inspeciei.
2.3 Un DS trebuie s fie suficient de detaliat dar, pe ct posibil, s nu
depeasc aproximativ 25-30 de pagini format A4, plus anexele.
2.4 DS trebuie s fac parte din sistemul oficial de documentaie a
fabricantului i trebuie actualizat permanent. DS trebuie s aib un numr al
versiunii, data ntocmirii i data expirrii. Formatul i titlurile trebuie s
urmreasc recomandrile acestui ghid.
2.5 De cte ori este posibil, n loc de naraiune trebuie folosite planuri
simple, schie sau planuri generale schematice. Acestea trebuie s se
ncadreze pe o coal format A4.
2.6 Acest Ghid se aplic pentru pregtirea coninutului DS de fabricaie,
care trebuie transmis la autoritatea competent, actualizat, nainte de fiecare
inspecie anunat.
3
II. SCOP
Scopul acestui Ghid este de a ajuta fabricantul n pregtirea DS astfel
nct acesta s fie util autoritii competente pentru planificarea i efectuarea
evalurilor/inspeciilor.
III. CONINUTUL DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE
FABRICAIE
1. INFORMAII GENERALE CU PRIVIRE LA COMPANIE
1.1 Detalii de contact ale firmei
- Numele i adresa oficial a companiei;
- Numele i adresa locului de fabricaie, a cldirilor i unitilor de
producie;
- Informaii de contact ale companiei, incluznd numele i numrul de
telefon pentru contact permanent n cazul existenei unor produse
neconforme sau n caz de retragere.
1.2 Activiti de fabricaie farmaceutic, aa cum au fost ele
autorizate de competent
- Scurt descriere a activitilor de fabricaie, import, export, distribuie i
alte activiti aa cum au fost ele autorizate de autoritatea competent
(inclusiv autoritile din ri tere), incluznd formele dozate/activitile
autorizate;
- O copie n Anexa 1 a autorizaiei de fabricaie valid;
- Tipul de produse fabricate la locul de fabricaie (listate in Anexa 2);
- Informaii cu privire la substanele toxice i periculoase manipulate n locul
de fabricaie.
1.3 Orice alte activiti de fabricaie efectuate la locul de fabricaie
- Dac este cazul, descriei activitile ne-farmaceutice efectuate la locul de
fabricaie.
2. SISTEMUL COMPANIEI DE MANAGEMENT AL CALITII
2.1 Descrierea sistemului calitii al companiei
- Informaii cu privire la sistemul calitii din companie cu referire la
standardele relevante;
4
- Proprietarul sistemului calitii;
- Informaii privind activitile acreditate i certificate ale companiei, scopul
acreditrilor, data i numele autoritilor de notificare;
- Informaii cu privire la autoritatea de supraveghere competent i
data/datele ultimei/ultimelor inspecii.
2.2 Politica de calitate a companiei
- Scurt descriere a elementelor sistemului de asigurarea calitii de ex.
structura organizatoric, responsabiliti, proceduri, procese;
- Descrierea sistemului de revizuire a calitii produsului, programele de
audit intern i revizuire a managementului;
- Scurt descriere a politicii companiei privind validarea i controlul
schimbrilor.
2.3 Procedura de eliberare a produselor finite
- Numele persoanei (persoanelor) responsabil (responsabile)/ persoanei
(persoanelor) calificat (calificate) responsabile pentru procedura de
eliberare
- Descriere general a procedurii de eliberare
2.4 Politica de calificare a partenerilor de contracte, fabricanilor de
substane farmaceutice active i a furnizorilor de alte materiale critice
2.5 Politica companiei de Management al riscului privind calitatea
(MRC)
- Scurt descriere a politicii companiei de MRC;
- Scopul MRC incluznd o scurt descriere a activitilor efectuate la nivel
de companie i la nivel local; sistemul se aplic limitat sau cuprinde tot locul
de fabricaie; sistemul de MRC evalueaz continuitatea furnizorilor;
- Responsabilitile n cadrul sistemului de MRC i integrarea sistemului
MRC n sistemul general al calitii;
- Descriere a modului n care sistemul evalueaz, controleaz, comunic i
verific riscurile.
3. PERSONAL
- Organigrama (n Anexa 3) care s includ asigurarea calitii, producie i
controlul calitii;
- Numrul de angajai care lucreaz pentru asigurarea calitii, producie,
controlul calitii, depozitare i distribuie;
5
- Personalul cheie; cerine privind calificrile, experiena i
responsabilitile;
- Scurt descriere a politicii de instruire a companiei; programe de instruire
iniial i continu, procedura de calificare a personalului;
- Cerine privind sntatea personalului angajat n producie i n activiti
speciale.
4. SPAII I ECHIPAMENTE
4.1 Spaii
- Scurt descriere a fabricii; dimensiunea locului, tipul i vechimea
cldirilor;
- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaie, indicnd scara (nu sunt
necesare scheme profesionale);
- Planul general al zonei de producie, incluznd clasificarea ncperilor i
diferenele de presiune ntre zonele adiacente, indicnd n Anexa 4
activitile de producie din ncperi;
- Descriere a zonelor speciale pentru manipularea materialelor puternic
toxice, periculoase i sensibilizante.
4.1.1 Scurt descriere a sistemelor de ventilaie;
- Criterii de proiectare a sistemului, de ex. precizri privind volumul de aer
furnizat, temperatura, umiditatea, diferenele de presiune i schimburile
de aer, recircularea (%);
- Tipurile de filtre i eficiena acestora; sistem de alarm, stabilirea de
limite pentru testarea i pentru schimbarea filtrelor;
- Politica privind recalificarea i ntreinerea sistemului.
4.1.2 Scurt descriere a sistemelor de producere i distribuie a apei
(ataarea schielor sistemelor n Anexa 5), inclusiv igienizarea;
- Specificaii de calitate pentru apa produs;
- Sistem de monitorizare, politica de prelevare i frecvena testrii;
- Metoda de igienizare i frecvena.
4.2 Echipamente
- Scurt descriere a echipamentelor importante din producie i din laborator;
ataai lista acestora n Anexa 6.
6
4.3 ntreinere
- Descrierea sistemului de ntreinere preventiv, a responsabilitilor i a
sistemului de nregistrare.
4.4 Calificare, validare i calibrare
- Scurt descriere a politicii generale a companiei privind calificrile,
validarea i calibrarea
4.5 Curare i igienizare
- Politica de validare a curirii i metoda folosit de companie pentru
evaluarea eficacitii curirii;
- Ageni de curare i calitatea apei folosite pentru curare;
- Scurt descriere a metodelor de curare i a frecvenei, n cazul sistemului
de furnizare a apei, a celui de tratare a aerului i a celui de extracie a
prafului.
4.6 Sisteme computerizate critice pentru buna practic de fabricaie
- Descrierea sistemelor computerizate critice;
- Politica de validare a sistemelor computerizate.
5. DOCUMENTAIA
- Descrierea sistemului de documentaie al companiei;
- Scurt descriere a modului de ntocmire, revizuire, emitere, distribuire,
control i arhivare a documentelor.
6. FABRICAIA
- Tipul produselor fabricate, inclusive s se precizeze dac la locul de
fabricaie se produc att produse medicinale veterinare, ct i produse
medicinale de uz uman n cazul n care se fabric produse medicinale pentru
investigaie clinic (MIC), informaii detaliate privind zonele de fabricaie i
persoanele responsabile de fabricaie, dac sunt altele dect cele
responsabile de procesele de fabricaie a produselor medicinale care se
comercializeaz;
- Declararea tuturor substanelor toxice sau periculoase, de ex. antibiotice,
hormoni, citostatice;
- Declaraie privind condiiile de fabricaie ale produselor (n cldiri/faciliti
dedicate sau n campanie);
7
- Fluxurile operaiilor de fabricaie pentru fiecare tip de produs/ form
dozat i secie/tipuri de fluxuri, inclusiv etapele de prelevare i informaii
privind sistemele nchise/deschise de lucru sau izolatoarele folosite;
- Scurt descriere a politicii generale de validare a proceselor;
- Politica de reprocesare sau reprelucrare;
- Descrierea msurilor luate pentru a asigura conformitatea cu buna practic
de fabricaie a productorilor de substane active.
7. CONTROLUL CALITII
- Descrierea activitilor de Controlul calitii efectuate la locul de fabricaie,
cu descrierea elementelor sistemului de Control al calitii, de ex.:
specificaii, metode de testare i culegerea altor date privind calitatea;
- Scurt descriere a activitilor Departamentului de Controlul calitii
desfurate pentru eliberarea produselor finite, de ex. dac evaluarea
documentaiei seriei i eliberarea documentaiei finale au loc n acest
departament;
- Rolul Persoanei Autorizate/ Persoanei Calificate (PC) n etapa de carantin
i n eliberarea produselor finite i conformitatea cu Autorizaia de
comercializare cu precizarea activitilor PC, inclusiv a acordurilor
existente, cnd mai multe PC sunt implicate;
- Modaliti de tratare a materialelor i produselor respinse.
8. CONTRACTUL DE FABRICAIE
- S se declare dac se folosesc experi tehnici pentru probleme tiinifice,
analitice sau de alt natur, n legtur cu fabricaia i controlul;
- S se enumere, n Anexa 7, partenerii de contracte, cu adrese i informaii
privind datele de contact;
- Descrierea fluxurilor detaliate ale lanurilor de distribuie implicate n
achiziia i furnizarea de produse i servicii care s includ, dar s nu se
limiteze la substane active, excipieni, materiale de ambalare, produse vrac,
produse finite, probe pentru testele de Controlul calitii dac sunt
contractate n exterior;
- Scurt descriere a detaliilor contractului tehnic ncheiat ntre furnizorul i
beneficiarul de contract i a modului n care este evaluat conformitatea cu
buna practic de fabricaie pentru a asigura conformitatea produsului cu
prevederile Autorizaiei de comercializare.
8
9. DISTRIBUIA, RECLAMAIILE I RETRAGEREA
PRODUSELOR
- Denumirea i localizarea companiilor crora li se distribuie produsele;
- Sistemul de nregistrare i de asigurare a trasabilitii distribuiei.
9.1 Reclamaiile i retragerea produselor
- Scurt descriere a reclamaiilor, a sistemului de rezolvare a
neconformitilor de calitate i de retragere a produselor.
10. AUTOINSPECIILE
- Scurt descriere a sistemului de autoinspecie cu arii de interes, mijloace
practice de realizare i activiti de urmrire.
Anexa 1 Copia autorizaiei de fabricaie n vigoare
Anexa 2 Lista produselor medicinale veterinare, inclusiv DCI ul
substanelor active folosite
Anexa 3 Organigrame
Anexa 4 Planuri ale zonelor de producie
Anexa 5 Schia sistemelor de ap
Anexa 6 Listele echipamentelor importante de producie i de laborator
folosite, indicnd data ultimei calificri a echipamentului
Anexa 7 Lista partenerilor de contracte, inclusiv adresele i informaii
privind datele de contact
9
MANAGEMENTUL RISCULUI N DOMENIUL CALITII
(ICH Q9)
Documentul ICH Q9 referitor la Managementul riscului n domeniul
calitii a fost adoptat de ctre ICH Steering Committee meeting n 9
noiembrie 2005.
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi aplicat nu numai
mediului de fabricaie ci i n conexiune cu dezvoltarea farmaceutic i
pregtirea prii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare. Acest ghid se aplic i autoritilor de reglementare n
domeniul evalurii prii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare, inspeciilor de bun practic de fabricaie i tratarea
neconformitilor de calitate suspectate. Totui, pentru coeren, textul a fost
inclus n Ghidul de bun practic de fabricaie ca Anexa 20 n anul 2008. De
la crearea Prii a III-a a Ghidului de bun practic de fabricaie s-a ajuns la
concluzia c Partea a III-a este mai potrivit pentru publicarea sa.
Ca parte a implementrii n UE a ghidului ICH Q9, n 2008 a fost
introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului de bun practic de
fabricaie. Acest amendament a ncorporat principiile managementului
riscului n domeniul calitii n acest capitol.
Textul acestui document, fosta Anex 20, rmne opional i
furnizeaz exemple de procese i aplicaii ale Managementului Riscului n
Domeniul Calitii.
1.INTRODUCERE
Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe
domenii de afaceri i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de asigurri,
securitatea muncii, sntate public, farmacovigilen precum i de ctre
autoritile de reglementare n aceste domenii. Dei exist cteva exemple de
utilizare a managementului riscului n domeniul calitii n industria
farmaceutic de astzi, acestea sunt limitate i nu reflect integral avantajele
pe care le poate oferi managementul riscului. n plus, importana sistemului
calitii a fost recunoscut n industria farmaceutic i devine evident c
managementul riscului n domeniul calitii este o component valoroas a
unui sistem eficient al calitii.
n mod obinuit, termenul de risc se definete ca o combinaie ntre
probabilitatea apariiei unui fenomen nociv i gravitatea acestuia. Cu toate
acestea, realizarea unei nelegeri comune a aplicrii conceptului de
10
management al riscului ntre diferitele pri interesate este dificil, deoarece
fiecare parte interesat percepe posibilitatea apariiei altor aspecte nocive,
percepe altfel probabilitatea de apariie a fiecrui fenomen nociv i poate
atribui graviti diferite fiecrui astfel de fenomen nociv. n domeniul
farmaceutic, n ciuda diversitii prilor interesate, de la pacieni i medici
pn la stat i industrie, protecia pacientului prin managementul riscului n
domeniul calitii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan.
Fabricarea i utilizarea unui produs medicinal, inclusiv a
componentelor acestuia, implic un anumit grad de risc. Riscul cu care se
confrunt calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului
global. Este important de neles c, n cazul medicamentului, calitatea
acestuia trebuie meninut pe toat durata sa de via, astfel nct
caracteristicile importante pentru calitatea acestuia s nu difere de cele
utilizate n studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului n
domeniul calitii poate asigura ulterior calitatea superioar a produsului
medicinal pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de
identificare i control al problemelor de calitate care pot aprea n timpul
dezvoltrii i fabricaiei. n plus, utilizarea managementului riscului n
domeniul calitii poate mbunti procesul de luare a deciziilor n cazul
apariiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului n
domeniul calitii poate facilita luarea de decizii precum i mbunti
calitatea acestora, poate spori ncrederea autoritilor de reglementare n
capacitatea companiei de soluionare a riscurilor poteniale i poate influena
pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere din partea autoritii de
reglementare.
Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematic a
managementului riscului n domeniul calitii. Acesta este utilizat ca
document de baz sau resurs independent de documentele de calitate ICH,
pe care le sprijin totui i vine n completarea practicilor, standardelor i
ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutic i autoritile de
reglementare. Documentul ofer n special ndrumri cu privire la principiile
i cteva dintre instrumentele de management al riscului n domeniul calitii
care pot permite att autoritilor de reglementare ct i industriei s ia
decizii mai eficiente i bazate pe risc n ceea ce privete calitatea
substanelor i produselor medicinale pe toat durata acestora de via.
Documentul nu este destinat instituirii de noi cerine din partea
autoritilor de reglementare n afara celor curente.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s
foloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex.
proceduri standard de operare) nu este ntotdeauna adecvat i nici necesar,
11
fiind acceptabil i punerea n practic a unor procese informale de
management al riscului (care s foloseasc instrumente empirice i/sau
proceduri interne). Utilizarea adecvat a managementului riscului n
domeniul calitii poate uura ndeplinirea obligaiilor industriei de a se
conforma cerinelor de reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei
comunicri adecvate ntre industrie i autoritile de reglementare.
2. DOMENIU DE APLICARE
Acest ghid prezint principii i exemple de instrumente de
management al riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate diferitelor
aspecte ale calitii n domeniul farmaceutic. Astfel de aspecte includ
dezvoltarea, fabricaia, distribuia i procesele de inspecie i depunere spre
evaluare/evaluare pe toat durata de via a unei substane, produs
medicinal, produs biologic i produs obinut prin biotehnologie (inclusiv
utilizarea de materii prime, solveni, excipieni, materiale de ambalare i
etichetare pentru produse medicinale, produse biologice i produse obinute
prin biotehnologie).
3. PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI RISCULUI N DOMENIUL
CALITII
Dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului n
domeniul calitii sunt:
Evaluarea riscului n domeniul calitii trebuie s se bazeze pe
cunoatere tiinific i s se raporteze n final la protecia pacientului; i
Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de
management al riscului n domeniul calitii trebuie s fie proporional cu
nivelul de risc.
4. PROCESUL GENERAL DE MANAGEMENT AL RISCULUI N
DOMENIUL CALITII
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic
de evaluare, control, comunicare i evaluare a riscurilor n domeniul calitii
produsului medicinal pe parcursul duratei de via a acestuia. n diagrama de
mai jos (Figura 1) se prezint un model de management al riscului n
12
domeniul calitii, putndu-se utiliza i alte modele. Accentul pus pe fiecare
component din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces
sntos are n vedere toate elementele i la un nivel de detaliu proporional
cu riscul specific.
Figura 1: Prezentare general a unui proces tipic de management al riscului
n domeniul calitii
innaceptabil
Diagrama de mai sus nu nfieaz i nodurile de decizie deoarece
acestea se pot lua n orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii
pot fi revenirea la pasul anterior i strngerea de informaii suplimentare
Re-examinarea riscului
Controlul riscului
Estimarea riscului
Iniierea procesului de management
al riscului n domeniul calitii
Identificarea riscului
Analiza riscului
Evaluarea riscului
Reducerea riscului
Acceptarea riscului
Ieire/rezultatele procesului de
management al riscului n
domeniul calitii
Re-examinarea evenimentelor
C
o
m
u
n
i
c
a
r
e
a

r
i
s
c
u
l
u
i

I
n
s
t
r
u
m
e
n
t
e
d
e

m
a
n
a
g
e
m
e
n
t
a
l

r
i
s
c
u
l
u
i
13
pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de
management al riscului pe baza informaiilor care susin o astfel de decizie.
Not: Meniunea inacceptabil din diagram nu se refer numai la cerine
statutare, legislative sau de reglementare ci i la nevoia de revenire la
procesul de msurare a riscului.
4.1 Responsabiliti
De cele mai multe ori, activitile de management al riscului n
domeniul calitii se desfoar n cadrul unor echipe multidisciplinare.
Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie s includ experi din
domeniile respective (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de
dezvoltare, mecanic, de reglementare, operaii de producie, vnzri i
marketing, juridic, statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc
procesul de management al riscului n domeniul calitii.
Factorii de decizie trebuie:
S i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului
riscului n domeniul calitii transversal prin diferite funciuni i
departamente ale organizaiei; i
S se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de
management al riscului n domeniul calitii precum i de disponibilitatea
resurselor adecvate.
4.2 Declanarea procesului de management al riscului n domeniul
calitii
Managementul riscului n domeniul calitii trebuie s cuprind
procese sistematice proiectate n vederea coordonrii, facilitrii i
mbuntirii calitii tiinifice a deciziilor referitoare la risc. Printre etapele
posibile ale demersului de iniiere i proiectare a unui proces de management
al riscului n domeniul calitii sunt urmtoarele:
definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze
pertinente pentru identificarea potenialului de risc;
strngerea de informaii de baz i/sau de date cu privire la potenialul
pericol, risc sau impact asupra sntii publice relevante pentru estimarea
riscului;
14
identificarea unui lider i a resurselor necesare;
specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a nivelului
adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului.
4.3 Estimarea riscului
Estimarea riscului const din identificarea pericolelor i analiza i
evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi definiia
de mai sus). Estimarea riscului n domeniul calitii debuteaz cu descrierea
unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine
definit, este mai uor de identificat un instrument adecvat de management al
riscului (vezi exemplele din seciunea 5) i tipurile de informaii necesare
pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele trei ntrebri fundamentale
sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) n scopul
estimrii riscului:
1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?
2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum trebuie?
3. Care sunt consecinele (gravitatea)?
Identificarea riscului reprezint utilizarea sistematic a informaiilor pentru
identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau descrierea
problemei. Informaiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii
informate i temeri ale prilor interesate. Identificarea riscului se refer la
ntrebarea Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?, i include
identificarea posibilelor consecine. Aceasta constituie baza pentru
urmtoarele etape ale procesului de management al riscului n domeniul
calitii.
Analiza riscului reprezint estimarea riscului asociat cu pericolele
identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii dintre
probabilitatea apariiei aspectului nociv i gravitatea acestuia. n cadrul
anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a
aspectelor nocive reprezint i un factor de apreciere a riscului.
Evaluarea riscului realizeaz o comparaie ntre riscul identificat i analizat
i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n considerare ponderea
rspunsurilor la toate cele trei ntrebri fundamentale.
Pentru o estimare eficient a riscului, soliditatea setului de date este
important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor
15
i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc ncrederea n rezultat
i/sau ajut la identificarea limitrilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul
combinaiei dintre cunoaterea incomplet a unui proces i variabilitatea
prevzut sau neprevzut a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine
sunt lacunele cunoaterii tiinifice, ale tiinei farmaceutice i de nelegere
a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile n care
poate eua un proces, sursele de variabilitate ) i probabilitatea depistrii
problemelor.
Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o
descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este exprimat
cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric. n mod alternativ, riscul
poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum superior, mediu
sau inferior, care trebuie definii ct se poate de detaliat. Cteodat se
utilizeaz o scar de risc pentru a defini n continuare descriptori de
ierarhizare a riscului. n estimarea cantitativ a riscului, o estimare a riscului
dezvluie probabilitatea unei consecine specifice, pornind de la un set de
condiii generatoare de risc. Estimarea cantitativ a riscului este deci util
pentru cte o consecin luat separat. n mod alternativ, unele instrumente
de management al riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru
combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i obinerea unei
estimri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui
proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativ a riscului.
4.4 Controlul riscului
Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii
i/sau acceptrii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul
la un nivel acceptabil. Pentru a nelege nivelul optim de control al riscului,
factorii de decizie pot utiliza procese diferite, printre care i analiza
beneficiu-cost.
Controlul riscului se poate baza pe urmtoarele ntrebri:
Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil?
Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?
Care este echilibrul potrivit ntre beneficii, riscuri i resurse?
Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri?
16
Reducerea riscului se bazeaz pe procesele de micorare sau evitare a
riscului n domeniul calitii atunci cnd acesta depete un nivel specificat
(acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta n aciuni de
reducere i probabilitii de apariie a aspectului nociv. Procesele care
mbuntesc posibilitatea de depistare a pericolelor i riscurilor n domeniul
calitii pot fi utilizate i n cadrul strategiei de control al riscului. Punerea n
practic a msurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri n sistem
sau accentua importana altor riscuri deja existente. De aici rezult c, dup
punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s se
reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele
modificri ale riscului.
Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea
riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o
decizie pasiv, n care riscurile reziduale nu sunt specificate. n cazul
anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca i cele mai bune practici de
management al riscului n domeniul calitii s nu elimine n totalitate riscul.
n astfel de condiii, se poate conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de
management al riscului n domeniul calitii i c riscul n domeniul calitii
este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil
(specificat) depinde de muli parametri i trebuie decis de la caz la caz.
4.5 Comunicarea riscului
Comunicarea riscului reprezint schimbul de informaii cu privire la
risc i gestionarea acestuia ntre factorii de decizie i ceilali. Prile pot
comunica n orice etap a procesului de management al riscului (vezi
sgeile punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al
riscului n domeniul calitii trebuie comunicat i documentat adecvat (vezi
sgeile cu linie nentrerupt din Figura 1). Comunicrile se pot referi la
schimburile dintre prile interesate; de ex. autoriti de reglementare i
industrie, industrie i pacient, cele din cadrul unei companii, industrie sau
autoritate de reglementare etc. Informaiile incluse pot avea legtur cu
existena, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea,
controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului n
domeniul calitii. Acceptarea riscului nu necesit ntotdeauna realizarea
unei comunicri. ntre industrie i autoritile de reglementare, comunicarea
care implic decizii referitoare la managementul riscului n domeniul
calitii se poate realiza prin canalele existente conform specificrilor din
reglementri i ghiduri.
17
4.6 Re-examinarea riscului
Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al
procesului de management al calitii. Trebuie implementat un mecanism
care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele
procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a
introduce n ecuaie cunotine i experiene noi. Dup declanarea
procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat n
continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniiale
de management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt
planificate (de ex. rezultate ale evalurii produsului, ale inspeciilor,
auditurilor i controlului schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza
primar descoperit n urmare a investigrii eecurilor, retrageri). Frecvena
oricrei re-examinri trebuie s se bazeze pe nivelul riscului. Re-examinarea
riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului
(seciunea 4.4).
5. METODOLOGIA DE MANAGEMENT AL RISCULUI
Managementul riscului n domeniul calitii asigur un suport tiinific
i practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigur metode documentate,
transparente i reproductibile pentru realizarea etapelor procesului de
management al riscului n domeniul calitii pe baza cunotinelor curente
despre evaluarea probabilitii, gravitii i uneori a detactabilitii riscului.
n mod tradiional, riscurile din domeniul calitii au fost evaluate i
gestionate prin diferite ci de informare(proceduri empirice i/sau interne)
bazate de exemplu pe compilaia de observaii, tendine i alte informaii.
Astfel de abordri continu s furnizeze informaii utile care ar putea fi de
folos n rezolvarea de reclamaii, neconformiti de calitate, deviaii i
alocarea resurselor. n plus, industria farmaceutic i autoritile de
reglementare pot evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute
de management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard
de operare). n cele ce urmeaz se prezint o list neexhaustiv a unor astfel
de instrumente (mai multe detalii se gsesc n Anexa 1 i capitolul 8):
metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de flux,
foi de verificare etc.);
analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA);
analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec (FMECA);
18
analiza arborelui eecului (FTA);
analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP);
analiza operabilitii eecului (HAZOP)
analiza pericolelor preliminare (PHA);
ierarhizarea i filtrarea riscurilor;
instrumente statistice de sprijin.
Este indicat adaptarea acestor instrumente n vederea utilizrii n
anumite arii relevante pentru calitatea substanelor active i produselor
medicinale. Metodele de management al riscului n domeniul calitii i
instrumentele statistice ajuttoare pot fi utilizate n combinaie (de ex.
Evaluarea Probabilistic a Riscului). Utilizarea combinat asigur
flexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor de management al
riscului n domeniul calitii.
Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n
domeniul calitii trebuie s reflecte cunotinele disponibile i trebuie s fie
proporionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei crora li se
adreseaz.
6. INTEGRAREA MANAGEMENTULUI RISCULUI N DOMENIUL
CALITII N INDUSTRIE I OPERAII DE REGLEMENTARE
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces care
sprijin deciziile luate pe baze tiinifice i practice atunci cnd este integrat
n sistemul calitii (vezi Anexa II). Aa cum s-a subliniat n introducere,
utilizarea corect a managementului n domeniul calitii nu anuleaz
obligaia industriei de a respecta cerinele de reglementare. Totui, un
management eficient al riscului n domeniul calitii poate facilita luarea
unor decizii mai bune i mai informate, poate asigura n mai mare msur
autoritile de reglementare n ceea ce privete capacitatea companiei de a
rezolva riscurile posibile i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de
supraveghere direct din partea autoritii de reglementare. n plus,
managementul riscului n domeniul calitii poate uura utilizarea mai
eficient a resurselor de ctre toate prile.
19
Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul
autoritilor de reglementare cu privire la procesele de management al
riscului n domeniul calitii asigur o mai bun nelegere a proceselor
decizionale i d ncredere n rezultatele managementului riscului n
domeniul calitii.
Managementul riscului n domeniul calitii trebuie integrat n
operaiile existente i trebuie documentat adecvat. Anexa II ofer exemple
de situaii n care utilizarea procesului de management al riscului n
domeniul calitii poate asigura informaii care pot fi utilizate apoi ntr-o
gam divers de operaii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop
ilustrativ iar lista nu trebuie considerat definitiv sau exhaustiv. Exemplele
nu au scopul de a institui noi cerine fa de cerinele reglementrilor actuale.
Exemple pentru industrie i operaii de reglementare (vezi Anexa II):
managementul calitii
Exemple pentru operaii i activiti din industrie ( vezi Anexa II):
dezvoltare
spaii de producie, echipament i utiliti
gestionarea materialelor
producie
control de laborator i testarea stabilitii
ambalare i etichetare
Exemple pentru operaiile de reglementare (vezi Anexa II)
activiti de inspecie i evaluare
n timp ce deciziile de reglementare vor continua s se ia pe baze
regionale, nelegerea i aplicarea comun a principiilor de management al
riscului n domeniul calitii pot duce la o mai mare ncredere reciproc i
pot promova luarea unor decizii mai unitare ntre autoritile de
reglementare pe baza acelorai informaii. Aceast colaborare poate fi
20
important n dezvoltarea de politici i ghiduri care s integreze i s sprijine
practicile de management al riscului n domeniul calitii.
7. DEFINIII
Factori de decizie persoane care dispun de competen i autoritate pentru
luarea de decizii corecte i la timp n domeniul managementului riscului
Caracter depistabil capacitatea de a descoperi sau determina existena,
prezena sau realitatea unui pericol
Fenomen nociv deteriorarea sntii, inclusiv cea determinat de
pierderea calitii sau disponibilitii produselor medicinale
Pericol poteniala surs a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51)
Ciclul de via al produsului medicinal toate fazele din viaa unui produs
medicinal, de la dezvoltarea iniial, trecnd prin punerea pe pia i pn la
ncetarea fabricaiei produsului medicinal
Calitate nivelul la care un set de proprieti ale produsului, sistemului sau
procesului se conformeaz cerinelor (vezi definiia ICH Q6a n special n
ceea ce privete calitatea unei substane active sau a unui produs
medicinal)
Managementul riscului n domeniul calitii un proces sistematic de
evaluare, control, comunicare i re-examinare a riscurilor cu privire la
calitatea produsului medicinal pe parcursul ciclului su de via
Sistem de calitate suma tuturor aspectelor unui sistem care implementeaz
politica de calitate i asigur realizarea obiectivelor calitii
Cerine necesitile implicite sau explicite sau ateptrile pacienilor sau
ale reprezentanilor acestora (de ex. profesioniti din domeniul sntii,
autoriti de reglementare i legiuitori). n acest document, termenul de
cerin se refer nu numai la cele statutare, legislative sau de reglementare
dar i la nevoi i ateptri.
Risc combinaia dintre probabilitatea de apariie a fenomenului nociv i
gravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51)
21
Acceptarea riscului decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)
Analiza riscului aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate
Estimarea riscului un proces sistematic de organizare a informaiei pentru
a sprijini luarea deciziei de risc n cadrul procesului de management al
riscului. Const n identificarea pericolelor i analiza i evaluarea riscurilor
asociate cu expunerea la aceste pericole.
Comunicarea riscului mprtirea informaiei referitoare la risc i
management al riscului ntre factorii de decizie i alte pri interesate
Controlul riscului aciuni de implementare a deciziilor de management a
riscului (Ghidul ISO 73)
Evaluarea riscului compararea riscului estimat cu criteriile de risc date
prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru determinarea
importanei riscului
Identificarea riscului utilizarea sistematic a informaiei pentru
identificarea surselor poteniale de fenomene nocive (pericole) referitoare
aspectul de risc n sine sau la descrierea acestuia
Managementul riscului aplicarea sistematic a politicilor, procedurilor i
practicilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare, control,
comunicare i re-examinare a riscului
Reducerea riscului aciunile ntreprinse pentru reducerea probabilitii de
apariie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia
Re-examinarea riscului re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor
procesului de management al riscului lund n calcul (dac este cazul) noi
cunotine i experiene referitoare la risc
Gravitate o msur a consecinelor posibile ale pericolului
Parte interesat orice individ, grup sau organizaie care pot influena,
suferi, influena sau se pot percepe ei nsui ca fiind afectai de risc. Factorii
de decizie pot fi i pri interesate. n scopul acestui ghid, principalele pri
22
interesate sunt pacienii, profesionitii din domeniul sntii, autoritile de
reglementare i industria
Tendin un termen statistic care se refer la direcia sau frecvena de
modificare a variabilei/variabilelor
8. BIBLIOGRAFIE
ICH Q8 Pharmaceutical development
ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for
use in Standards
ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in
standards
Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002,
ISBN 1928593739
IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)
IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for
failure mode and effects analysis (FMEA)
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R.
Beauregard 1996 ISBN 0527763209
WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard
Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to
pharmaceuticals.
IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)
ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices
23
ISO 7870:1993 - Control Charts
ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts
ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts
ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts
What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa
(Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339)
24
Anexa I: Metode i instrumente de management al riscului
Aceast anex a fost elaborat pentru a oferi o prezentare general i
documente de referin cu privire la unele dintre instrumentele principale pe
care industria sau autoritile de reglementare s le poat utiliza n
managementul riscului n domeniul calitii. Documentele de referin au
fost incluse pentru a sprijini acumularea ct mai multor cunotine i detalii
despre un anumit instrument. Aceasta nu este o list exhaustiv. Important
este de observat faptul c nu exist instrumente sau seturi de instrumente
specifice care s se aplice n situaii anume care necesit o procedur de
management al riscului n domeniul calitii.
I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului
Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a
structura managementul riscului prin organizarea datelor i facilitarea
deciziilor sunt:
diagramele de flux
foile de verificare
schematizarea procesului
diagrame cauz-efect (denumite i diagrama Ishikawa sau diagrama os de
pete)
I.2 Analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA)
FMEA (vezi IEC 60812) asigur evaluarea potenialelor eecuri ale
proceselor precum i posibilul efect al acestora asupra rezultatelor i/sau
performanei produsului medicinal. Odat stabilite modalitile de eec, se
poate utiliza reducerea riscului pentru eliminarea, limitarea, reducerea sau
controlul eecurilor poteniale. FMEA se bazeaz pe nelegerea produsului
i a procesului. FMEA const din divizarea metodic a analizei unor procese
complexe n pai care pot fi gestionai. Este un instrument puternic de
sintetizare a celor mai importante modaliti de eec, a factorilor care produc
astfel de eecuri precum i a efectelor probabile ale unor astfel de eecuri.
25
Domenii posibile de utilizare
FMEA poate fi utilizat n scopul prioritizrii riscurilor i al
monitorizrii eficacitii activitilor de control al riscului.
FMEA se poate aplica la echipamente i faciliti i se poate utiliza n
scopul analizrii unei operaii de fabricaie i a efectelor acesteia asupra
produsului sau procesului. Prin aceasta se identific elementele/operaiile din
cadrul sistemului care l fac vulnerabil. Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca
baz pentru proiectare sau n realizarea unor analize ulterioare ori pentru
orientare n repartizarea resurselor.
I.3 Analiza efectelor i a nivelului critic al modalitilor de eec (FMECA)
FMEA poate fi extins astfel nct s ncorporeze o analiz a gradului
de gravitate a consecinelor, probabilitatea apariiei acestora i caracterul lor
depistabil, transformndu-se astfel ntr-o Analiz a Efectelor i Nivelului
Critic al Modalitilor de Eec (FMECA; vezi IEC 60812). Pentru efectuarea
unei astfel de analize, trebuie stabilite specificaiile produsului medicinal sau
procesului. FMECA poate identifica n ce loc poate fi nevoie de aciune
preventiv suplimentar pentru micorarea riscurilor.
Domenii posibile de utilizare
n industria farmaceutic, FMECA trebuie n mod special aplicat n
cazul eecurilor i riscurilor asociate cu procesele de fabricaie, fr a se
limita ns la acestea. n urma aplicrii FMECA rezult o scar relativ de
risc pentru fiecare modalitate de eec, utilizat pentru clasificarea acestor
modaliti pe baza riscului relativ.
1.4 Analiza arborelui de eec (FTA)
Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune
eec n funcionarea unui produs sau proces. Acest instrument evalueaz pe
rnd eecurile sistemului (sau subsistemului), putnd n acelai timp i
combina cauze multiple de eec prin identificarea lanurilor cauzale.
Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore al modalitilor de eec.
La fiecare nivel al arborelui, combinaiile de modaliti de eec sunt descrise
cu ajutorul operatorilor logici (I, SAU etc.). FTA se bazeaz pe nelegerea
de ctre experi a procesului n vederea identificrii factorilor cauzali.
26
Domenii posibile de utilizare
FTA poate fi utilizat pentru a stabili calea ctre cauza de baz a
eecului. FTA poate fi utilizat n investigarea reclamaiilor sau a deviaiilor
pentru a nelege pe deplin cauza de baz a acestora i pentru a se asigura
faptul c mbuntirile prevzute vor rezolva n totalitate problema i nu vor
crea alt problem (de ex. rezolvarea unei probleme provoac o alt
problem). Analiza arborelui de eec este un instrument eficient pentru
evaluarea modalitii n care mai muli factori afecteaz problema dat.
Rezultatul FTA include o reprezentare vizual a modalitilor de eec.
Metoda este util att pentru evaluarea riscului ct i pentru dezvoltarea de
programe de monitorizare.
I.5. Analiza pericolelor i punctelor critice de control (HACCP)
HACCP este un instrument sistematic, proactiv i preventiv care
asigur calitatea, temeinicia i sigurana produsului (vezi Seria de Rapoarte
Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare structurat care
aplic principii tehnice i tiinifice pentru analizarea, evaluarea, prevenirea
i controlul riscurilor sau consecinei/consecinelor nedorite ale pericolului
determinat/pericolelor determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea i
utilizarea produselor medicinale.
HACCP const n urmtoarele apte etape:
(1) efectuarea unei analize a pericolelor i identificarea msurilor preventive
pentru fiecare etap a procesului;
(2) determinarea punctelor critice de control;
(3) stabilirea limitelor critice;
(4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de control;
(5) stabilirea aciunilor corective care trebuie efectuate atunci cnd
monitorizarea indic faptul c punctele critice de control nu sunt controlate;
(6) stabilirea sistemului care verific funcionarea eficient a sistemului
HACCP;
(7) stabilirea unui sistem de pstrare a nregistrrilor.
Domenii posibile de utilizare
HACCP poate fi utilizat pentru a identifica i gestiona riscurile
asociate cu pericolele fizice, chimice i biologice (inclusiv contaminarea
microbiologic).
27
HACCP este foarte util n situaiile n care nelegerea produsului sau
a procesului sunt suficient de cuprinztoare pentru a sprijini identificarea
punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaia de
management al riscului care uureaz monitorizarea punctelor critice nu
numai n procesul de fabricaie dar i n alte faze ale ciclului de via.
I.6 Analiza operabilitii pericolelor (HAZOP)
HAZOP (vezi IEC 61882) se bazeaz pe o teorie conform creia
evenimentele de risc sunt cauzate de deviaii de la inteniile proiectului sau
scopurile de operare. Este o tehnic sistematic de lucru n grup n vederea
identificrii pericolelor, prin folosirea aa-numitelor cuvinte-ghid.
Cuvintele ghid (de ex. Nu, Mai mult, Altul dect, Parte din etc.)
sunt aplicate parametrilor relevani (de ex. contaminare, temperatur) pentru
a ajuta la identificarea potenialelor deviaii de la utilizarea normal sau
inteniile proiectului. De cele mai multe ori se lucreaz cu o echip de
persoane cu experien care acoper domeniul de proiectare a procesului sau
produsului i pe cel al aplicrii acestuia.
Domenii posibile de utilizare
HAZOP se poate aplica proceselor de fabricaie, inclusiv fabricrii i
formulrii pe baz de contract ct i furnizorilor de substane active,
echipamente, faciliti. n industria farmaceutic a fost utilizat n principal
i pentru evaluarea pericolelor privind sigurana procesului. Ca i n cazul
HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o list de operaii critice pentru
managementul riscului. Aceasta uureaz monitorizarea regulat a punctelor
critice n procesul de fabricaie.
I.7 Analiza preliminar a pericolului (PHA)
PHA este un instrument de analiz care se bazeaz pe aplicarea
experienelor i cunotinelor anterioare deinute cu privire la un pericol sau
eec n vederea identificrii unor pericole viitoare, a situaiilor periculoase i
a evenimentelor posibil nocive, precum i pentru estimarea probabilitii de
apariie a acestora raportat la o anumit activitate, facilitate, produs
medicinal sau sistem. Instrumentul const din urmtoarele:
1) identificarea posibilitilor de apariie a evenimentului de risc;
2) analiza calitativ a nivelului posibilei afectri sau deteriorri a sntii
care ar putea rezulta;
28
3) o clasificare relativ a pericolelor prin utilizarea unei combinaii ntre
gravitate i probabilitatea de apariie;
4) identificarea posibilelor msuri de remediere.
Domenii posibile de utilizare
PHA poate fi util n cazul analizei sistemelor existente sau al
stabilirii prioritilor n situaia n care condiiile mpiedic utilizarea altor
tehnici de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizat totodat la
dezvoltarea produseului medicinal, a procesului sau a unitii precum i
pentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de produs
medicinal produs, apoi pentru clasa de produse medicinale i n final pentru
produsul n cauz. PHA se folosete cel mai adesea pe parcursul primelor
etape ale dezvoltrii unui proiect, cnd exist puine informaii cu privire la
detaliile proiectului sau la procedurile de operare; de aceea, metoda se
folosete frecvent ca precursor al unor studii ulterioare. n mod tipic,
pericolele identificate prin PHA sunt evaluate ulterior cu alte instrumente de
management al riscului cum sunt cele prezentate n aceast seciune.
I.8 Clasificarea i filtrarea riscurilor
Clasificarea i filtrarea riscurilor este o metod pentru compararea i
clasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele complexe
necesit n mod tipic evaluarea unor factori cantitativi i calitativi multipli
care difer de la un risc la altul. Instrumentul implic divizarea unei ntrebri
privind riscul n ct de multe componente este necesar pentru identificarea
factorilor implicai n riscul respectiv. Aceti factori sunt combinai ntr-o
scar unic de risc relativ care poate fi utilizat pentru clasificarea riscurilor.
Filtrele, care iau forma unor factori de ponderare sau reducere a nivelului
de risc, pot fi utilizate pentru msurarea sau adaptarea ierarhizrii riscului la
obiectivele managementului sau politicii.
Domenii posibile de utilizare
Metoda de clasificare i filtrare a riscului poate fi utilizat de
autoritile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea locurilor de
fabricaie n vederea efecturii inspeciilor/auditurilor. Metodele de
clasificare a riscurilor sunt n special utile n situaiile n care portofoliul de
riscuri i al consecinelor care trebuie gestionate sunt diverse i dificil de
comparat folosind un singur instrument. Clasificarea riscurilor este util
29
cnd managementul dorete o evaluare att calitativ ct i cantitativ a
riscurilor n cadrul aceluiai cadru organizaional.
I.9 Instrumente statistice ajuttoare
Instrumentele statistice pot sprijini i facilita managementul riscului n
domeniul calitii. Acestea pot permite evaluarea eficient a datelor, ajut la
stabilirea importanei setului/seturilor de date i uureaz luarea unor decizii
temeinice. Mai jos se prezint o list a principalelor instrumente statistice
utilizate n mod obinuit de ctre industria farmaceutic:
Grafice de control, de exemplu:
- grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966)
- grafice de control cu medie aritmetic i limite de avertizare (vezi ISO
7873)
- grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871)
- grafice de control shewhart (vezi ISO 8258)
- medie dinamic ponderat
proiectarea de experimente (DOE)
histograme
diagrame Pareto
analiza de capabilitate a procesului
30
Anexa II: Posibile aplicaii ale managementului riscului n
domeniul calitii
Scopul acestei anexe este s identifice posibilele utilizri ale
principiilor i instrumentelor de management al riscului n domeniul calitii
de ctre industrie i autoritile de reglementare. Cu toate acestea, selecia
anumitor instrumente de management al riscului depinde complet de fapte i
condiii specifice. Exemplele care urmeaz au scop ilustrativ i sugereaz
doar posibile utilizri ale managementului riscului n domeniul calitii.
Aceast anex nu este destinat instituirii altor cerine, mai exigente,
pe lng reglementrile actuale.
II.1 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
managementului integrat al calitii
Documentare
- n vederea revizuirii interpretrilor i aplicrii curente a cerinelor
autoritii de reglementare
- n vederea stabilirii necesitii PSO i/sau a elaborrii de coninutului PSO,
al ghidurilor etc.
Instruire i educaie
- Pentru a stabili dac sesiunile de instruire iniial i/sau continu sunt
adecvate i se bazeaz att pe educaia, experiena i practicile de lucru ale
personalului ct i pe evaluarea periodic a instruirilor anterioare (de ex.
eficacitatea sa).
- Pentru a identifica tipul de instruire, experien, calificare precum i
capacitile fizice care permit personalului s efectueze o operaie n condiii
de siguran a realizrii i fr un impact advers asupra calitii produsului.
Neconformiti de calitate
- Pentru a asigura baza de identificare, evaluare i comunicare a posibilului
impact asupra calitii al unei neconformiti suspectate de calitate, a unei
reclamaii, tendine, deviaii, investigaii, rezultat n afara specificaiei etc.
31
- Pentru a facilita comunicarea riscului i a stabili aciunea adecvat de
remediere a unei neconformiti importante a produsului medicinal,
mpreun cu autoritile de reglementare (de ex. retragere).
Auditare/inspecie
Pentru a defini frecvena i scopul auditurilor, att interne ct i
externe, innd cont de factori precum:
- cerinele legale existente;
- statutul general privind conformitatea i istoricul companiei sau facilitii;
- soliditatea activitilor companiei n domeniul managementului riscului;
- complexitatea locului de fabricaie;
- complexitatea procesului de fabricaie;
- complexitatea produsului medicinal i importana sa terapeutic;
- numrul i importana neconformitilor de calitate (de ex. retragere);
- rezultatele auditurilor/inspeciilor anterioare;
- modificri majore operate la cldiri, echipamente, procese, personalul
cheie;
- experiena n fabricaia produsului medicinal (de ex. frecvena, volumul,
numrul de serii);
- rezultatele testrilor efectuate de laboratoarele oficiale de control;
Re-examinarea periodic
- Pentru selectarea, evaluarea i interpretarea tendinelor rezultate din datele
care privesc analiza calitii produsului
- Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. n sprijinul unei
evaluri a necesitii revalidrii sau schimbrii modului de prelevare)
32
Managementul schimbrii/controlul schimbrii
- Pentru gestionarea schimbrilor pe baza cunotinelor i informaiilor
acumulate n timpul dezvoltrii farmaceutice i n timpul fabricaiei
- Pentru evaluarea impactului schimbrilor asupra disponibilitii produsului
finit
- Pentru evaluarea impactului asupra calitii produsului cauzat de
schimbrile operate la faciliti, de modificarea echipamentului,
materialului, procesului de fabricaie sau al transferului tehnic.
- Pentru a stabili aciunile adecvate nainte de operarea unei schimbri, de
ex. testarea suplimentar, (re)calificarea, (re)validarea sau comunicarea cu
autoritile de reglementare
Perfecionarea continu
- Pentru a sprijini perfecionarea continu n cadrul proceselor pe tot
parcursul duratei de via a produsului
II.2 Managementul riscului n domeniul calitii n cadrul operaiilor
autoritii de reglementare
Activiti de inspecie i evaluare
- Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., n domeniul
planificrii i frecvenei inspeciei precum i n sprijinul stabilirii nivelului
inspeciei i evalurii (vezi seciunea Audit din Anexa II.1)
- Pentru a evalua importana, de exemplu, a neconformitilor de calitate, a
potenialelor retrageri i a deficienelor constatate de inspector
- Pentru a stabili necesitatea unei inspecii de urmrire din partea autoritii
de reglementare precum i tipul acesteia
- Pentru evaluarea informaiilor transmise de industrie, inclusiv a
informaiilor privind dezvoltarea farmaceutic
- Pentru evaluarea impactului variaiilor sau al schimbrilor propuse
- Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate ntre inspectori i
evaluatori pentru facilitarea unei mai bune nelegeri a felului n care
riscurile sunt sau pot fi controlate (de ex. eliberare parametric, tehnologia
analitic de proces (PAT)).
33
II.3 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
dezvoltrii
- Pentru proiectarea unui produs de calitate i a unui proces de
fabricaie care s conduc n mod constant la realizarea performanei dorite a
produsului (vezi ICH Q8)
- Pentru perfecionarea cunotinelor cu privire la performana
produsului raportat la o sfer larg de caracteristici ale materialului (de ex.
distribuia mrimii particulelor, coninutul n umiditate, proprietile de
curgere), opiunile de prelucrare i parametrii de proces.
- Pentru evaluarea caracteristicilor eseniale ale materiilor prime,
solvenilor, substanelor farmaceutice active (SFA), excipienilor sau
materialelor de ambalare
- Pentru stabilirea specificaiilor adecvate, identificarea parametrilor
critici de proces i stabilirea controalelor din timpul procesului (folosind de
ex. informaii obinute pe parcursul studiilor de dezvoltare farmaceutic
referitoare la semnificaia clinic a caracteristicilor de calitate i la
capacitatea de controlare a acestora n timpul prelucrrii)
- Pentru reducerea variabilitii caracteristicilor de calitate:
reducerea neconformitilor produsului i materialelor
reducerea deficienelor de fabricaie
- Pentru evaluarea necesitii unor studii suplimentare (de ex.
bioechivalen, stabilitate) n legtur cu actualizarea i transferul
tehnologic.
- Pentru utilizarea conceptului de spaiu de proiectare (vezi ICH Q8)
II.4 Managementul riscului n domeniul calitii pentru faciliti,
echipamente i utiliti
Proiectarea facilitilor/echipamentului
- Pentru stabilirea zonelor adecvate n momentul proiectrii de cldiri i
faciliti, de ex.
flux de materiale i personal
34
reducerea contaminrii
msuri de control al duntorilor;
prevenirea amestecrilor;
echipament deschis sau nchis;
camere curate sau tehnologia izolatorului;
faciliti/echipamente dedicate sau separate;
- Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele i recipientele
care intr n contact cu produsul (de ex. selectarea gradului de oel
inoxidabil, a garniturilor, lubrifianilor)
- Pentru a stabili care sunt utilitile adecvate (de ex. abur, gaze, surs de
electricitate, aer comprimat, nclzire, ventilaie i aer condiionat (IVAC),
ap)
- Pentru stabilirea ntreinerii preventive adecvat pentru echipamente (de
ex. inventarul pieselor de rezerv)
Aspecte privind igiena facilitilor
- Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul nconjurtor,
inclusiv de pericole chimice, microbiologice i fizice (de ex. stabilirea
echipamentului adecvat pentru echiparea personalului, aspecte privind
igiena)
- Pentru protejarea mediului (de ex. personal, potenial de contaminare
ncruciat) de pericolele legate de produsul fabricat
Calificarea facilitilor/echipamentului/utilitilor
- Pentru stabilirea scopului i extinderii calificrii facilitilor, cldirilor i
echipamentului de fabricaie i/sau a instrumentelor de laborator (inclusiv
metodele adecvate de calibrare)
35
Curarea echipamentului i controlul mediului nconjurtor
- Pentru diferenierea eforturilor i deciziilor n funcie de scopul utilizrii
(de ex. de unic folosin spre deosebire de folosin multipl, producia pe
serii sau continu)
- Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale validrii cureniei
Calibrare/ntreinere preventiv
- Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare i ntreinere
Sisteme computerizate i echipamente controlate de computer
- Pentru selectarea proiectului de hardware i software (de ex. modular,
structurat, tolerana la defecte)
- Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex.
-identificarea parametrilor critici pentru performan
-selectarea cerinelor i proiectului
-revizuirea codurilor
-extinderea testrilor i metodele de testare
-ncrederea in nregistrrile i semnturile electronice
II.5 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
managementului materialelor
Repartizarea i evaluarea furnizorilor i fabricanilor sub contract
- Pentru asigurarea unei evaluri cuprinztoare a furnizorilor i fabricanilor
sub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii cu privire la aspectele de
calitate)
Materie prim
- Pentru evaluarea diferenelor i posibilelor riscuri n domeniul calitii
asociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex., vechime, calea de sintez)
36
Utilizarea materialelor
- Pentru stabilirea oportunitii utilizrii unui material n carantin (de ex.
pentru continuarea prelucrrii interne)
- Pentru stabilirea caracterului adecvat al reprocesrii, reprelucrrii, utilizrii
bunurilor returnate sunt adecvate
Condiii de depozitare, logistic i distribuie
- Pentru evaluarea gradului de adecvare a msurilor luate pentru asigurarea
ntreinerii condiiilor adecvate de depozitare i transport (de ex.
temperatur, umiditate, modelul recipientului)
- Pentru a stabili ce efect au discrepanele n condiiile de depozitare i
transport asupra calitii produsului (de ex. managementului lanului rece) n
legtur cu alte ghiduri ICH
- Pentru a menine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura condiii de
expediere adecvate, depozitare intermediar, manipularea materialelor
periculoase i a substanelor controlate, trecerea prin vam)
- Pentru a furniza informaii care s asigure disponibilitatea medicamentelor
(de ex. clasificarea riscurilor lanului de distribuie)
II.6 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
produciei
Validare
- Pentru identificarea scopului i a amplorii activitilor de verificare,
calificare i validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente i
metode de curare)
- Pentru stabilirea amplorii activitilor de urmrire (de ex. prelevare,
monitorizare i revalidare)
- Pentru a face distincia ntre etapele critice sau necritice de proces, n
vederea facilitrii proiectrii studiului de validare
Prelevarea i testarea pe parcursul procesului
- Pentru evaluarea frecvenei i amplorii testrii pe parcursul procesului (de
ex. pentru a justifica testarea redus n condiii controlate dovedite)
- Pentru evaluarea i justificarea utilizrii de tehnologii analitice de proces
(PAT) n legtur cu eliberarea parametric i n timp real
37
Planificarea produciei
- Pentru stabilirea unei planificri adecvate a produciei (de ex. secvene de
proces de fabricaie dedicate, n campanie sau concurente)
II.7 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
controlului de laborator i a studiilor de stabilitate
Rezultate n afara specificaiei
- Pentru identificarea cauzelor poteniale i a aciunilor corective n timpul
investigaiei rezultatelor n afara specificaiei
Perioad de retestare/dat de expirare
- Pentru evaluarea caracterului adecvat al condiiilor de depozitare i testare
a produselor intermediare, excipienilor i materiilor prime
II.8 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a
ambalrii i etichetrii
Designul ambalajelor
- Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care s protejeze produsul
ambalat primar(de ex. pentru a asigura autenticitatea produsului, vizibilitatea
etichetei)
Selectarea sistemului de nchidere a recipientului
- Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de nchidere a
recipientului
Controlul etichetelor
- Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza potenialului de
amestecare ntre etichete de produse diferite, inclusiv ntre versiuni diferite ale
aceleiai etichete.
38
GHID PRIVIND SISTEMELE DE CALITATE N
DOMENIUL FARMACEUTIC

SISTEMUL CALITII N DOMENIUL FARMACEUTIC (ICH Q10)
Ghidul tripartit armonizat al Conferinei Internaionale de Armonizare
(ICH)
CUPRINS:
1.Sistemul calitii n domeniul farmaceutic
1.1.Introducere
1.2.Domeniu de aplicare
1.3.Relaia ICH Q10 cu cerinele GMP regionale, standardele ISO i ICH Q7
1.4.Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare
1.5.Obiectivele ICH Q10
1.6.Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului n
domeniul calitii
1.7.Consideraii privind proiectarea i coninutul
1.8.Manualul Calitii
2.Responsabilitatea conducerii
2.1.Angajamentul conducerii
2.2.Politica de calitate
2.3. Planificarea calitii
2.4. Gestionarea resurselor
2.5. Comunicarea intern
2.6. Analiza realizata de conducere
2.7. Managementul activitilor contractate i a materialelor achiziionate
2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului
3. mbuntirea continua a performanei procesului i calitii
produsului
3.1. Obiectivele etapelor ciclului de via
3.2. Elementele sistemului calitii in domeniul farmaceutic
4. Continua mbuntire a sistemului calitii in domeniul farmaceutic
4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calitii in domeniul
farmaceutic
4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului
calitii in domeniul farmaceutic
4.3. Rezultatele analizei i monitorizrii realizate de conducere
5. Glosar
Anexa 1
Anexa 2
39
1. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic
1.1. Introducere
Acest document stabilete un nou ghid tripartit ICH, care prezint un
model de sistem eficient de management al calitii n industria
farmaceutic, aa numitul Sistem al Calitii n Domeniul Farmaceutic. Pe
parcursul acestui ghid, termenul sistem al calitii n domeniul farmaceutic
se refer la modelul prezentat n ICH Q10.
ICH Q10 descrie un model cuprinztor de sistem eficace al calitii n
domeniul farmaceutic, care se bazeaz pe conceptele Organizaiei
Internaionale de Standardizare (ISO) privind calitatea; include
reglementrile privind buna practic de fabricaie aplicabile i completeaz
ICH Q8 Dezvoltarea Farmaceutici ICH Q9 Managementul riscului n
domeniul calitii. ICH Q10 este un model de sistem al calitii n domeniul
farmaceutic, care poate fi implementat n cursul diferitelor etape ale ciclului
de via a produsului. Cea mai mare parte a coninutului documentului ICH
Q10 aplicabil locurilor de fabricaie este specificat n mod curent n
cerinele aplicabile la nivel regional. ICH Q10 nu este menit intenioneaz s
creeze noi ateptri fa de cerinele de reglementare actuale i, n
consecin, coninutul ICH Q10 suplimentar cerinelor regionale curente este
opional.
ICH Q10 sprijin industria i autoritile de reglementare n
dezvoltarea unui sistem eficace al calitii n domeniul farmaceutic, n
vederea sporirii calitii i disponibilitii globale a produselor medicinale n
interesul sntii publice. Implementarea ICH Q10 pe parcursul ciclului de
via a produsului trebuie s uureze inovarea i optimizare continu i s
consolideze legtura dintre dezvoltarea farmaceutic i activitile de
fabricaie.
1.2. Domeniu de aplicare
Acest ghid se aplic sistemelor care sprijin dezvoltarea i fabricaia
substanelor farmaceutice (cu alte cuvinte, a substanelor farmaceutice
active) i produselor medicinale, inclusiv a produselor de biotehnologie i
biologice, pe ntregul parcurs al ciclului de via a produsului.
Elementele documentului ICH Q10 trebuie aplicate ntr-un manier
adecvat i proporional fiecrei etape n parte din ciclul de via a unui
40
produs, recunoscnd diferenele dintre acestea i diferitele obiective ale
fiecrei etape (a se vedea Seciunea 3).
n scopul acestui ghid, ciclul de via a produsului include
urmtoarele activiti tehnice referitoare la produsele noi i cele existente:
Dezvoltarea farmaceutic
-Dezvoltarea substanei active;
-Dezvoltarea produsului finit (inclusiv recipientul/sistemul de
nchidere);
-Fabricaia produselor medicinale pentru investigaie clinic;
-Dezvoltarea sistemului de livrare (unde este relevant);
-Dezvoltarea procesului de fabricaie i extinderea;
-Dezvoltarea metodei analitice.

Transferul tehnologic
- Transferuri ale unui produs nou de la etapa de dezvoltare pn la
fabricaie;
- Transferuri n cadrul sau ntre locuri de fabricaie i testare pentru
produsele puse pe pia.
Fabricaia comercial
- Achiziia de materiale i controlul acestora;
- Prevederi privind facilitile, utilitile i echipamentele;
- Producie (inclusiv ambalare i etichetare);
- Controlul calitii i asigurarea calitii;
- Eliberare;
41
- Depozitare;
- Distribuie (inclusiv activiti de distribuie angro).
ntreruperea produciei
- Pstrarea documentelor;
- Pstrarea probelor;
- Evaluarea continu a produsului i raportarea.
1.3. Relaia ICH Q10 cu cerinele BPF regionale, standardele ISO i ICH
Q7
Documentul ICH Q10 se bazeaz pe cerinele GMP de la nivel
regional, ghidul ICH Q7 Buna practic de fabricaie pentru substane
farmaceutice active i ghidurile ISO privind sistemul de management al
calitii. Pentru atingerea obiectivelor descrise mai jos, ghidul ICH Q10
dezvolt buna practic de fabricaie prin descrierea unor elemente specifice
ale sistemului calitii i responsabiliti ale conducerii. ICH Q10 furnizeaz
un model armonizat de sistem al calitii n domeniul farmaceutic pe
parcursul ciclului de via a produsului, destinat utilizrii mpreun cu
cerinele GMP de la nivel regional.
Cerinele BPF de la nivel regional nu se adreseaz explicit tuturor
etapelor din ciclul de via a produsului (de ex. Dezvoltarea). Elementele
sistemului calitii i responsabilitile conducerii descrise n acest ghid sunt
menite sa ncurajeze utilizarea abordrilor tiinifice i bazate pe risc pentru
fiecare etap din ciclul de via a produsului, promovnd n acest fel
continua optimizare pe parcursul ntregului ciclu de via a produsului.
1.4. Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare
Modalitile de reglementare referitoare la un anumit produs sau
unitate de fabricaie trebuie s fie proporionale cu nivelul de nelegere a
produsului i procesului, cu rezultatele managementului riscului n domeniul
calitii i cu eficacitatea sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Atunci
cnd este implementat, eficacitatea sistemului calitii n domeniul
farmaceutic poate fi n mod normal evaluat n cadrul unei inspecii de
reglementare la locul de fabricaie. n Anexa 1 se prezint eventualele
42
oportuniti de mbuntire a modalitilor de reglementare bazate pe
cunotinele tiinifice i pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la
nivel de regiune.
1.5. Obiectivele ICH Q10
Implementarea modelului Q10 trebuie s conduc la realizarea a trei
obiective principale, care completeaz sau mbuntesc cerinele GMP de la
nivel regional.
1.5.1. Realizarea produsului
n vederea stabilirii, implementrii i meninerii unui sistem care s
permit livrarea de produse cu caracteristici de calitate adecvate cerinelor
de ngrijire a pacienilor, necesitilor profesionitilor n domeniul sntii,
ale autoritii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) i
ale altor clieni interni i externi.
1.5.2. Stabilirea i inerea sub control
n vederea dezvoltrii i utilizrii unor sisteme eficace de monitorizare
i control ale performanei procesului i calitii produsului, asigurnd astfel
caracterul n permanen adecvat i capabilitatea proceselor. Managementul
riscului n domeniul calitii poate fi util pentru identificarea sistemelor de
monitorizare i control.
1.5.3. nlesnirea optimizrii permanente
n vederea identificrii i implementrii unor aciuni adecvate de
optimizare a calitii produsului, proceselor, reducerea variabilitii,
inovarea i mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic,
crescnd n acest fel capacitatea de ndeplinire constant a cerinelor.
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi util pentru identificarea
i stabilirea prioritii zonelor de mbuntire continu.
1.6. Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului n
domeniul calitii
Utilizarea unui management al cunoaterii i a unui management al
riscului n domeniul calitii va permite unei companii s implementeze ICH
43
Q10 n mod eficace i cu succes. Aceti facilitatori vor uura atingerea
obiectivelor descrise n Seciunea 1.5 de mai sus, punnd la dispoziie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care s se
bazeze pe cunotinele tiinifice i pe risc.
1.6.1. Managementul cunoaterii
Cunoaterea produsului i procesului trebuie gestionat de la etapa de
dezvoltare, n cursul vieii comerciale a produsului i pn la, inclusiv,
ntreruperea produsului. De exemplu, activitile de dezvoltare care folosesc
metode tiinifice asigur cunoaterea produsului i nelegerea procesului.
Managementul cunoaterii constituie o metoda sistematic de achiziionare,
analiza, depozitare i diseminare a informaiilor referitoare la produse,
procese de fabricaie i componente. Printre sursele de cunoatere se pot
enumera, fr a se limita ns la acestea, cunotinele anterioare (din
domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare
farmaceutic; activitile de transfer tehnologic; studiile de validare de
proces efectuate pe parcursul ciclului de via a produsului; experiena de
fabricaie; inovarea; optimizarea continu; i activitile privitoare la
managementul schimbrii.
1.6.2. Managementul riscului n domeniul calitii
Managementul riscului n domeniul calitii constituie parte integrant
a unui sistem eficient al calitii n domeniul farmaceutic. Acesta poate
furniza o modalitate proactiv de identificare, evaluare tiinific i control
al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uureaz mbuntirea
continu a performanei procesului i calitii produsului pe parcursul
ciclului sau de via. Documentul ICH Q9 furnizeaz principii i exemple de
instrumente de gestionare a riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate
diferitelor aspecte ale calitii farmaceutice.
1.7. Consideraii privind proiectarea i coninutul
(a) Proiectarea, organizarea i documentarea unui sistem al calitii n
domeniul farmaceutic trebuie s fie bine structurate i clare, astfel nct s
uureze realizarea unei nelegeri comune i aplicarea consecvent.
44
(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate n manier adecvat i
proporionat fiecrei etape a ciclului de via a produsului, recunoscnd
diferitele obiective i cunotine disponibile pentru fiecare etap.
(c) La dezvoltarea unui nou sistem al calitii n domeniul farmaceutic
sau la modificarea unuia existent, trebuie s se aib n vedere mrimea i
complexitatea activitilor companiei. Proiectul sistemului calitii n
domeniul farmaceutic trebuie s includ principii adecvate de management
al riscului. n timp ce unele aspecte ale sistemului calitii n domeniul
farmaceutic pot fi specifice la nivel de companie, iar altele la nivel de loc de
fabricaie, eficacitatea sistemului calitii n domeniul farmaceutic se
demonstreaz n mod normal la nivelul locului de fabricaie.
(d) Sistemul calitii n domeniul farmaceutic trebuie s includ procese,
resurse i responsabiliti corespunztoare care s asigure calitatea
activitilor contractate n exterior i a materialelor achiziionate, conform
prezentrii din Seciunea 2.7.
(e) Aa cum se prezint n Seciunea 2, n cadrul sistemului calitii n
domeniul farmaceutic trebuie identificate responsabilitile care revin
conducerii .
(f) Conform prezentrii din Seciunea 3, sistemul calitii in domeniul
farmaceutic trebuie s cuprind urmtoarele elemente: monitorizarea
performanei procesului i a calitii produsului, aciuni corective i
preventive, managementul schimbrilor i analiza efectuata de conducere.
(g) n vederea monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului
calitii n domeniul farmaceutic, trebuie identificai i utilizai indicatori de
performan, aa cum sunt descrii acetia n Seciunea 4.
1.8. Manualul calitii
Trebuie stabilit un manual al calitii sau o modalitate echivalent de
documentare, care s conin descrierea sistemului calitii n domeniul
farmaceutic. Descrierea respectiv trebuie s includ:
(a) Politica de calitate (a se vedea Seciunea 2);

(b) Domeniul de aplicare a sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
45
(c) Identificarea proceselor sistemului calitii n domeniul farmaceutic
precum i succesiunea, legturile i interdependenele acestora. Hrile de
proces i diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a
descrierii n manier vizual a proceselor sistemului calitii n domeniul
farmaceutic;
(d) Responsabilitile conducerii n cadrul sistemului calitii n domeniul
farmaceutic (a se vedea Seciunea 2).
2. Responsabilitatea conducerii
Conducerea este esenial pentru stabilirea i meninerea angajrii
ntregii companii cu privire la calitate precum i pentru performana
sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
2.1. Angajamentul conducerii
(a) Conducerii de la cel mai nalt nivel i revine responsabilitatea final
de asigurare a punerii n practic a unui sistem eficient al calitii n
domeniul farmaceutic, n vederea atingerii obiectivelor i definirii,
comunicrii i implementrii la nivel de companie a rolurilor,
responsabilitilor i autoritilor.
(b) Conducerea trebuie:
(1) s participe la proiectarea, implementarea, monitorizarea i
meninerea unui sistem eficace al calitii n domeniul farmaceutic;
(2) s susin puternic i vizibil sistemul calitii n domeniul
farmaceutic i s asigure implementarea acestuia n cadrul organizaiilor
respective;
(3) s asigure o comunicare prompt i eficace precum i existena
unui proces de extindere, care s asigure transmiterea problemelor de calitate
ctre nivelul corespunztor de management;
(4) s defineasc rolurile, responsabilitile, autoritile i relaiile
interne individuale i colective ale tuturor unitilor organizaionale legate de
sistemul calitii n domeniul farmaceutic. S asigure comunicarea acestor
interaciuni ctre toate nivelele organizaiei i nelese de acestea.
Reglementrile de la nivel regional impun existena unei uniti/structuri
independente de calitate, cu autoritate pentru ndeplinirea anumitor
responsabiliti ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
46
(5) s analizeze performana procesului, calitatea produsului precum
i la sistemul calitii n domeniul farmaceutic;
(6) s sprijine mbuntirea continu;
(7) s angajeze resurse adecvate.
2.2. Politica de calitate
(a) Managementul de la cel mai nalt nivel trebuie s stabileasc o
politic de calitate, care s descrie inteniile generale i direcia companiei n
ceea ce privete calitatea.
(b) Politica de calitate trebuie s includ intenia de conformitate cu
cerinele de reglementare aplicabile i s faciliteze optimizarea continu a
sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
(c) Politica de calitate trebuie comunicat personalului i neleas de
acesta la toate nivelele companiei.
(d) Politica de calitate trebuie analizat periodic pentru verificarea
eficacitii sale continue.
2.3. Planificarea calitii
(a) Managementul la cel mai nalt nivel trebuie s asigure obiectivele
calitii necesare n vederea definirii i comunicrii politicii de calitate.
(b) Obiectivele calitii trebuie sprijinite de toate nivelele relevante ale
companiei.
(c) Obiectivele calitii trebuie s se alinieze strategiilor companiei i s
fie consecvente cu politica de calitate.
(d) Managementul trebuie s furnizeze resursele i instruirea necesare n
vederea realizrii obiectivelor calitii.
(e) Conform prezentrii din seciunea 4.1 a acestui document, trebuie
stabilii indicatorii de performan care s msoare progresul comparativ cu
obiectivele calitii i care s fie monitorizai, comunicai regulat i utilizai
corespunztor.
47
2.4. Gestionarea resurselor
(a) Managementul trebuie s stabileasc i s furnizeze resurse (umane,
financiare, materiale, faciliti i echipamente) adecvate n vederea
implementrii i meninerii unui sistem al calitii n domeniul farmaceutic
i a mbuntirii sale continue.
(b) Managementul trebuie s asigure aplicarea adecvat a resurselor la un
anumit produs, proces sau loc de fabricaie.
2.5. Comunicarea intern
(a) Managementul trebuie s asigure stabilirea i implementarea n
cadrul organizaiei a unor procese adecvate de comunicare.
(b) Procesele de comunicare trebuie s asigure fluxul adecvat de
informaii ntre toate nivelele companiei.
(c) Procesele de comunicare trebuie s asigure optimizarea adecvat i la
timp a calitii anumitor produse i a unor aspecte ale sistemului calitii n
domeniul farmaceutic.
2.6. Analiza realizata de conducere
(a) n vederea asigurrii continuitii caracterului corespunztor i a
eficacitii sistemului calitii n domeniul farmaceutic, managementul de la
cel mai nalt nivel trebuie rspund de administrarea acestuia prin
intermediul analizei realizate de conducere.
(b) Aa cum se descrie n Seciunile 3 i 4, managementul trebuie s
evalueze concluziile analizelor periodice ale performanei procesului,
calitii produsului i a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
2.7. Managementul activitilor contractate i a materialelor achiziionate
Sistemul calitii n domeniul farmaceutic, inclusiv responsabilitile
managementului descrise n aceast seciune, se aplic i controlului i
verificrii oricror activiti contractate i calitii materialelor achiziionate.
Compania farmaceutic deine responsabilitatea final n ceea ce privete
asigurarea unor procese care s asigure controlul activitilor contractate i
48
al calitii materialelor achiziionate. Aceste procese trebuie s ncorporeze
gestionarea riscului n domeniul calitii i constau n:
(a) Evaluarea, anterior contractrii operaiilor sau a selectrii furnizorilor
de materiale, a caracterului corespunztor i a competenei celeilalte pri de
a efectua activitatea respectiv sau de a furniza materialul n cadrul unui lan
de distribuie definit (de ex. audituri, evaluri ale materialelor, calificare);
(b) Definirea responsabilitilor i a proceselor de comunicare privind
activitile referitoare la calitate ale prilor implicate. n cazul activitilor
contractate, acestea trebuie incluse ntr-un acord scris ntre furnizorul i
beneficiarul de contract;
(c) Monitorizarea i analiza performanei beneficiarului de contract sau a
calitii materialelor de la furnizor, precum i identificarea i implementarea
oricror mbuntiri necesare;
(d) Monitorizarea ingredientelor i materialelor intrate pentru a se
asigura proveniena acestora de la surse aprobate, prin intermediul lanului
de distribuie aprobat.
2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului
n situaia schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului (de
ex., prin intermediul achiziiilor), managementul trebuie s in seama de
complexitatea acesteia i s se asigure c:
(a) Exist responsabiliti permanente stabilite la nivelul fiecrei companii;
(b) Informaia necesar este transferat.
3. mbuntirea continu a performanei procesului i calitii
produsului
Aceast seciune prezint obiectivele etapelor ciclului de via i cele
patru elemente specifice ale sistemului calitii n domeniul farmaceutic,
care dezvolt cerinele regionale n vederea atingerii obiectivelor ICH Q10,
aa cum se descrie n seciunea 1.5. Acesta nu reia toate cerinele GMP de la
nivel regional.
49
3.1 Obiectivele etapelor ciclului de viaa
n cele ce urmeaz, se prezint obiectivele fiecrei etape a ciclului de
via a produsului:
3.1.1. Dezvoltarea farmaceutic
Scopul activitilor de dezvoltare farmaceutic l constituie
proiectarea unui produs i a procesului su de fabricaie, n vederea realizrii
constante a performanelor dorite i a satisfacerii cerinelor pacienilor,
profesionitilor n domeniul sntii, ale autoritilor de reglementare i
clienilor interni. Metodele de dezvoltare farmaceutic sunt descrise n ICH
Q8. Dei sunt n afara domeniului acestui ghid, rezultatele studiilor
exploratorii i de dezvoltare clinic constituie elemente de intrare pentru
dezvoltarea farmaceutic.
3.1.2. Transferul tehnologic
Scopul activitilor de transfer tehnologic este acela de transferare a
cunotinelor referitoare la produs i proces ntre dezvoltare i fabricaie i n
cadrul aceluiai loc sau ntre diferite locuri de fabricaie pentru realizarea
produsului. Aceste cunotine formeaz baza procesului de fabricaie, a
strategiei de control, metodei de validare a procesului i mbuntirii
continue.
3.1.3. Fabricaia comercial
Printre obiectivele activitilor de fabricaie se pot enumera realizarea
produsului, stabilirea i meninerea unei stri de control i nlesnirea
optimizrii permanente. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic trebuie s
asigure atingerea n mod constant a standardelor de calitate a produsului,
performana adecvat a procesului, caracterul corespunztor al setului de
controale, identificarea i evaluarea oportunitilor de mbuntire precum
i extinderea continu a cunotinelor.
3.1.4. ntreruperea produsului
Obiectivul activitilor de oprire a produsului l constituie gestionarea
eficace a etapelor finale ale ciclului de via a produsului. n vederea opririi
produsului, trebuie utilizat o metoda pre-definit de gestionare a unor
50
activiti precum pstrarea documentelor i probelor, evaluarea continu a
produsului (de ex. soluionarea reclamaiilor i studiile de stabilitate) i
raportarea n acord cu cerinele de reglementare.
3.2. Elementele sistemului calitii n domeniul farmaceutic
Elementele descrise mai jos pot constitui cerine pariale ale
reglementrilor GMP de la nivel regional. Totui, modelul Q10 i propune
optimizarea acestor elemente n vederea promovrii perspectivei ciclului de
via n ceea ce privete calitatea produsului. Aceste elemente sunt:
Sistem de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului;
Sistem de aciuni corective i preventive (ACAP);
Sistem de management al schimbrii;
Analiza de ctre conducere a performanei procesului i calitii
produsului.
Aceste elemente trebuie aplicate n mod corespunztor i proporional
cu fiecare dintre etapele ciclului de via a produsului, recunoscnd
diferenele dintre etape precum i obiectivele diferite ale fiecrei etape. Pe
ntreg parcursul ciclului de via a produsului, companiile sunt ncurajate s
evalueze oportunitile inovatoare de abordare n vederea mbuntirii
calitii produsului.
Fiecare element este urmat de un tabel de exemple de aplicare a
elementelor la etapele ciclului de via a produsului.
3.2.1. Sistemul de monitorizare a performanei procesului i calitii
produsului
Pentru meninerea controlului, companiile farmaceutice trebuie s
planifice i s execute un sistem de monitorizare a performanei i calitii
produselor. Un sistem eficace de monitorizare asigur permanenta capacitate
a proceselor i controalelor de a produce un produs de calitatea dorit i de a
identifica domeniile de mbuntire continu. Sistemul de monitorizare a
performanei procesului i calitii produsului trebuie:
51
(a) S foloseasc managementul riscului n domeniul calitii in vederea
stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri i atribute
referitoare la substana activ, materialele i componentele produsului
medicinal, unitile i condiiile de operare a echipamentelor, controale n
proces, specificaiile produsului finit i metodele asociate i frecvena de
monitorizare i control. Strategia de control trebuie s uureze reacia la timp
i aciunile corective i preventive adecvate;
(b) S furnizeze instrumentele de msurare i analiz a parametrilor i
atributelor identificate n strategia de control (de ex. managementul datelor
i instrumente statistice);
(c) S analizeze parametrii i atributele identificate n strategia de control n
vederea verificrii operrii permanente n stare de control;
(d) S identifice sursele de variabilitate care afecteaz performana
procesului i calitatea produsului pentru eventuala mbuntire continu a
activitilor de reducere a variabilitii controlului;
(e) S includ un rspuns referitor la calitatea produsului din surse interne i
externe, de ex. reclamaii, respingerea produsului, neconformiti, retrageri,
deviaii, audituri, inspecii ale autoritilor i observaiile acestora;
(f) S furnizeze cunotine care s determine o nelegere superioar a
procesului, mbogirea spaiului de proiectare (unde exist) i s permit
metode inovatoare referitoare la validarea de proces.
52
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanei procesului
i calitii produsului pe parcursul ciclului de via a produsului
Dezvoltare
farmaceutic
Transfer
tehnologic
Fabricaie
comercial
ntreruperea
produsului
Pentru stabilirea
unei strategii de
control pentru
fabricaie, se pot
utiliza generarea
de cunotine
privitoare la
proces i produs i
monitorizarea
procesului i
produsului in
cursul dezvoltrii.
Monitorizarea n
timpul activitilor
de extindere poate
furniza o indicaie
preliminar a
performanei
procesului i
integrrii sale cu
succes n
fabricaie.
Cunotinele
obinute n timpul
activitilor de
transfer i
extindere pot fi
utile n dezvoltarea
ulterioar a
strategiei de
control.
n vederea
asigurrii
performanei ntr-o
stare de control i
a identificrii unor
domenii de
optimizare, trebuie
aplicat un sistem
bine definit de
monitorizare a
performanei
procesului i
calitii
produsului.
Dup ncetarea
fabricaiei,
activitile de
monitorizare
precum studiile de
stabilitate trebuie
s continue pana la
finalizarea
studiilor. Luarea
de msuri adecvate
cu privire la
produsele puse pe
pia trebuie s
continue conform
reglementrilor de
la nivel regional.
3.2.2. Sistemul aciunilor corective i aciunilor preventive (ACAP)
Compania farmaceutic trebuie s dispun de un sistem de
implementare a unor aciuni corective i preventive rezultate din investigarea
reclamaiilor, respingerea produselor, neconformiti, retrageri, deviaii,
audituri, inspecii ale autoritilor de reglementare i deficiene precum i din
tendinele reieite din monitorizarea performanei procesului i calitii
produsului. Trebuie utilizat o metod structurat a procesului de
investigare, al crei obiectiv s fie identificarea cauzei. Conform ICH Q9,
nivelul de efort, de caracter oficial i documentare a investigaiei trebuie s
fie proporional cu nivelul de risc. Metodologia ACAP trebuie s conduc la
mbuntirea produsului i nelegerea procesului.
53
Tabel II: Aplicarea sistemului de aciuni corective i aciuni preventive
pe parcursul ciclului de via a produsului
Dezvoltare
farmaceutic
Transfer
tehnologic
Fabricaie
comercial
ntreruperea
produsului
Se exploreaz
variabilitatea
produsului i
procesului. n
situaia nglobrii
aciunilor corective
i aciunilor
preventive n
procesul reiterat de
proiectare i de
dezvoltare este
util metodologia
ACAP.
ACAP pot fi
utilizate ca sistem
eficace de rspuns,
naintare de
informaii i
mbuntire
continu.
Trebuie utilizate
ACAP iar
eficacitatea
aciunilor trebuie
evaluat.
ACAP trebuie s
continue dup
ncetarea
produsului.
Trebuie avut n
vedere impactul
asupra produsului
rmas pe pia
precum i alte
produse care pot fi
influenate.
3.2.3. Sistemul de management al schimbrii
Inovarea, mbuntirea continu, rezultatele monitorizrii
performanei procesului i calitii produsului i ACAP conduc la schimbri.
n vederea evalurii, aprobrii i implementrii acestor schimbri, o
companie trebuie s dispun de un sistem eficace de management al
schimbrilor. n situaia n care cerinele de la nivel regional impun
schimbri la dosarul depus, exist n general o deosebire n ceea ce privete
caracterul oficial al procesului de management al schimbrii nainte de
momentul primei solicitri la autoritatea de reglementare i dup solicitarea
respectiv.
Sistemul de management al schimbrii asigur aplicarea prompt i
eficace a optimizrii permanente. Acesta trebuie s ofere un grad ridicat de
asigurare a lipsei oricror consecine nedorite ale schimbrii.
Sistemul de management al schimbrii trebuie s includ urmtoarele,
n funcie de etapa din ciclul de via:
54
(a) Pentru evaluarea schimbrii propuse, trebuie utilizat managementul
riscului n domeniul calitii. Nivelul de efort i caracter oficial al evalurii
trebuie s fie proporional cu nivelul de risc;
(b) Schimbarea propus trebuie evaluat n raport cu dosarul de
autorizare pentru comercializare, inclusiv spaiul de proiectare, unde exist,
i/sau nelegerea produsului actual i a procesului. Trebuie s existe o
evaluare care s stabileasc necesitatea schimbrii dosarului de reglementare
depus conform cerinelor de la nivel regional. Aa cum se precizeaz n ICH
Q8, activitatea din cadrul spaiului de proiectare nu este considerat o
schimbare (din punct de vedere al autoritii de reglementare). Totui, din
punctul de vedere al sistemului farmaceutic, toate schimbrile trebuie
evaluate de ctre sistemul de management al schimbrii din cadrul
companiei;
(c) Schimbrile propuse trebuie evaluate de echipe de experi, care sa
contribuie cu expertiz relevant i cunotine din domeniile relevante (de
ex. Dezvoltare Farmaceutic, Fabricaie, Calitate, Afaceri de Reglementare
i Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al schimbrii din punct
de vedere tehnic. Pentru schimbarea propus, trebuie stabilite criterii
prospective de evaluare;
(d) Dup implementare, trebuie efectuat o evaluare a schimbrii, prin
care s se confirme c obiectivele schimbrii au fost atinse i c nu exist un
impact duntor asupra calitii produsului.
3.2.4. Analiza performanei procesului i a calitii produsului realizate de
conducere
Analiza realizat de conducere trebuie s asigure gestionarea
performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ntregului ciclu
de via. n funcie de mrimea i complexitatea companiei, analiza realizat
de conducere poate fi reprezentat de o serie de analize ale diverselor nivele
de management i trebuie s includ o comunicare i un proces de extindere,
prompt i eficace, care sa informeze managementul de vrf despre analiza i
problemele de calitate care se impun.
(a) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s includ:
55
(1) Rezultatele inspeciilor i constatrile autoritilor de reglementare,
auditurilor i ale altor evaluri, i angajamentele fat de autoritile de
reglementare;
(2) Analize periodice ale calitii, care pot cuprinde:
i. Indicatori ai satisfaciei clientului, precum reclamaiile privind calitatea i
retragerile;
ii. Concluzii ale monitorizrii performanei procesului i calitii produsului;
iii. Eficacitatea schimbrilor procesului i produsului, inclusiv cele aprute
n urma aciunilor corective i aciunilor preventive.
(3) Orice aciuni rezultate n urma analizelor anterioare realizate de
conducere.
(b) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s identifice aciuni
adecvate, precum:
(1) Optimizarea procesului de fabricaie i produselor;
(2) Prevederi, instruire i/sau reajustare a resurselor;
(3) Identificarea i diseminarea cunotinelor.
56
Tabel IV: Aplicarea analizei de ctre conducere asupra performanei
procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului de via a
produsului
Dezvoltare
farmaceutic
Transfer
tehnologic
Fabricaie
comercial
Oprirea
produsului
Pentru asigurarea
caracterului
adecvat al
proiectrii
procesului, se pot
aplica pri ale
analizei realizate
de conducere.
Pentru asigurarea
posibilitii de
fabricare la scar
comercial a
produsului i
procesului
dezvoltate, trebuie
aplicate pri ale
analizei realizate
de conducere.
Conform
prezentrii de mai
sus, analiza
realizat de
conducere trebuie
s fie un sistem
structurat i s
susin
mbuntirea
continu.
Analiza realizat
de conducere
trebuie s includ
aspecte precum
stabilitatea
produsului i
reclamaiile
privind calitatea
produselor.
4. mbuntirea continu a sistemului calitii n domeniul farmaceutic
Aceast seciune descrie activiti necesare n vederea administrrii i
mbuntirii continue a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
4.1. Analiza realizat de conducere asupra sistemului calitii n domeniul
farmaceutic
Managementul trebuie s dispun de un proces oficial de analiz
periodic a sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Aceasta analiz
trebuie s cuprind:
(a) Msurarea realizrii obiectivelor sistemului calitii n domeniul
farmaceutic;
(b) Evaluarea indicatorilor de performan utilizabili n vederea
monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului calitii n domeniul
farmaceutic, precum:
(1) Procese de gestionare a reclamaiilor, deviaiei, ACAP i schimbrii;
57
(2) Rspuns cu privire la activitile contractate;
(3) Procese de auto-evaluare, inclusiv evaluarea riscului, tendine i
audituri ;
(4) Evaluri externe precum inspecii ale autoritilor de reglementare i
deficienele constate i audituri efectuate de clieni.
4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului
calitii n domeniul farmaceutic
Factorii monitorizai de management pot fi:
(a) Reglementri nou aprute, ghiduri i aspecte privind calitatea cu
posibil impact asupra sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
(b) Inovri care pot mbunti sistemul calitii n domeniul farmaceutic;
(c) Schimbri n ceea ce privete dreptul de proprietate asupra
produsului.
4.3. Rezultate ale analizei i monitorizrii efectuate de management
Rezultatul analizei realizate de management asupra sistemului calitii
n domeniul farmaceutic i al monitorizrii factorilor interni i externi poate
consta n:
(a) mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic i a
proceselor aferente;
(b) Alocarea i realocarea resurselor i/sau instruirea personalului;
(c) Analiza politicii de calitate i a obiectivelor de calitate;
(d) Documentarea i comunicarea prompt i eficace a rezultatelor
analizei realizate de conducere i a aciunii acesteia, inclusiv naintarea ctre
managementul de la cel mai nalt nivel a problemelor care o impun.
58
5. Glosar
Atunci cnd exist, ICH Q10 utilizeaz definiiile ICH i ISO . n
scopul ICH Q10, acolo unde, ntr-o definiie ISO, apar termenii cerin,
cerine sau necesar, aceste nu reflect n mod necesar o cerin de
reglementare. Sursa definiiei este indicat n paranteze, la finalul definiiei.
Acolo unde nu au existat definiii ICH sau ISO, s-a elaborat o definiie ICH
Q10.
Capabilitatea procesului: Capacitatea unui proces de realizare a unui
produs care s respecte cerinele produsului respectiv. Conceptul de
capabilitate a procesului poate fi definit i n termeni statistici. (ISO
9000:2005).
Managementul schimbrii: O abordare sistematic de propunere, evaluare,
aprobare, implementare i revizuire a schimbrilor. (ICH Q10)
mbuntire continu: Activitate recurent n vederea creterii capacitii
de ndeplinire a cerinelor. (ISO 9000:2005)
Strategie de control: Un set planificat de controale, derivate din nelegerea
curent a procesului sau produsului, care asigur performana procesului i
calitatea produsului. Controalele pot consta din parametrii i atribute
referitoare la substana activ i la materialele i componentele produsului, la
unitate i condiiile de funcionare a echipamentului, la controalele din
cursul procesului, specificaiile produsului finit i metodele asociate i
frecvena monitorizrii i controlului. (ICH Q10)
Aciune corectiv: Aciune care elimin cauza unei neconformiti
identificate sau alt situaie nedorit. Not: Aciunea corectiv se ntreprinde
n vederea prevenirii repetrii acestora, n timp ce aciunea preventiv se
ntreprinde n scopul prevenirii apariiei unei astfel de situaii. (ISO
9000:2005)
Spaiul de proiectare: Combinaia i interaciunea multidimensional a
variabilelor de intrare (de ex. atributele materialelor) i parametrilor de
proces cu capacitate demonstrat de asigurare a calitii. (ICHQ8)
Facilitatori: Un instrument sau proces care asigur mijloacele de atingere a
unui obiectiv. (ICH Q10)
59
Rspuns/Reacie n avans:
Rspuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de ctre rezultatele
sau efectele acestuia
Reacie n avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul
rezultatelor sau efectelor sale anticipate (Dicionarul Oxford al limbii
engleze, Oxford University Press, 2003)
Rspunsul/Reacia n avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la
strategia de control n cursul procesului i din punct de vedere conceptual n
managementul calitii. (ICH Q10)
Inovare: Introducerea de noi tehnologii i metodologii. (ICH Q10)
Managementul cunoaterii: Abordare sistematic n vederea achiziionrii,
analizei, depozitrii i diseminrii informaiilor referitoare la produse,
procese de fabricaie i componente. (ICH Q10)
Activiti contractate: Activiti efectuate de un beneficiar de contract
conform unui contract scris cu un furnizor de contract. (ICH Q10)
Indicatori de performan: Valori msurabile utilizate pentru cuantificarea
obiectivelor de calitate n vederea reflectrii performanei unei organizaii,
unui proces sau sistem, cunoscut sub denumirea de matrice a
performanelor n anumite regiuni. (ICH Q10)
Sistem al calitii n domeniul farmaceutic (SCF): Sistem de management
care direcioneaz i controleaz o companie farmaceutic n ceea ce
privete calitatea (ICH Q10 bazat pe ISO 9000:2005)
Aciune preventiv: Aciune care elimin cauza unei posibile
neconformiti sau situaii nedorite. Not: Aciunea preventiv se ntreprinde
n vederea prevenirii apariiei, n timp ce aciunea corectiv se efectueaz
este efectuat pentru prevenirea repetrii. (ISO 9000:2005)
Realizarea produsului: Obinerea unui produs cu atribute de calitate
adecvate pentru ndeplinirea cerinelor pacienilor, ale profesionitilor n
domeniul sntii i autoritilor de reglementare (inclusiv conformitatea cu
autorizaia de punere pe pia) i cerinelor clienilor interni. (ICH Q10)
60
Calitate: Gradul n care un set de proprieti inerente unui produs, sistem
sau proces ndeplinesc cerinele. (ICH Q9)
Manualul calitii: Document care specific sistemul de management al
calitii din cadrul unei organizaii. (ISO 9000:2005)
Obiectivele calitii: O modalitate de traducere a politicii i strategiilor de
calitate n activiti msurabile. (ICH Q10)
Planificarea calitii: Component a managementului de calitate, care se
concentreaz asupra stabilirii obiectivelor calitii i specificrii proceselor
operaionale necesare i a resurselor legate de acestea n vederea ndeplinirii
obiectivelor calitii. (ISO 9000:2005)
Politica de calitate: Inteniile i direcia generale ale unei organizaii cu
privire la calitate, conform formulrii oficiale de ctre managementul de la
cel mai nalt nivel. (ISO 9000:2005)
Managementul riscului n domeniul calitii: Un proces sistematic de
evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilor referitoare la calitatea
unui medicament pe parcursul ciclului su de via. (ICH Q9)
Management de vrf: Persoan aflat/Persoane aflate n poziie de
conducere la cel mai nalt nivel a unei companii sau loc de fabricaie, care
dispune de autoritatea i responsabilitatea de mobilizare a resurselor n
cadrul companiei sau locului de fabricaie (ICH Q10 parial bazat pe ISO
9000:2005)
Stare de control: O situaie prin care un set de controale asigur n mod
constant funcionarea continu a procesului i calitatea produsului. (ICH
Q10)
61
ANEXA 1
Posibile oportuniti de extindere a perspectivelor de reglementare
bazate pe cunotine tiinifice i risc*
*Not: Aceast anex reflect eventualele oportuniti de extindere a
perspectivelor de reglementare. Procesul actual de reglementare se stabilete
la nivel regional
Scenariu Posibil oportunitate
1. Conform cu GMP Conformitate statu-quo
2. Demonstrarea unui sistem eficace de
calitate n domeniul farmaceutic,
inclusiv a utilizrii eficace a principiilor
de gestionare a riscului n domeniul
calitii (de ex. ICH Q9 i ICH Q10).
Oportunitate de:
intensificare a utilizrii metodei bazate
pe risc pentru inspeciile autoritii de
reglementare.
3. Demonstrarea nelegerii produsului i
procesului, inclusiv a utilizrii eficace a
principiilor managementului riscului n
domeniul calitii (de ex. ICH Q8 i ICH
Q9)
Oportunitate de:
facilitare a evalurii calitii
farmaceutice pe baze tiinifice;
adoptare a unor abordri inovatoare
pentru validarea de proces;
stabilire a unor mecanisme de eliberare
n timp real
4. Demonstrarea unui sistem eficace de
calitate n domeniul farmaceutic i
nelegerea produsului i procesului,
inclusiv a utilizrii eficace a principiilor
managementului riscului n domeniul
calitii (de ex. ICH Q8, ICH Q9 i ICH
Q10).
Oportunitate de:
intensificare a utilizrii metodei bazate
pe risc pentru inspeciile autoritii de
reglementare;
facilitare a evalurii calitii
farmaceutice pe baze tiinifice;
optimizare a procesului post-autorizare
de aprobare a schimbrilor pe baze
tiinifice i de risc, n vederea
maximizrii beneficiilor ca urmare a
inovrii i mbuntirii continue;
adoptare a unor abordri inovatoare
pentru validarea de proces;
stabilire a unor mecanisme de eliberare
n timp real.
62
ANEXA 2
Diagrama modelului ICH Q10 a Sistemului Calitii n Domeniul
Farmaceutic
Aceast diagram ilustreaz caracteristicile majore ale modelului ICH
Q10 pentru Sistemul calitii n domeniul farmaceutic (SCF). SCF acoper
ntreg ciclul de via a produsului incluznd dezvoltarea farmaceutic,
transferul tehnologic, fabricaia comercial i ntreruperea produsului aa
cum este ilustrat n partea superioar a diagramei. SCF dezvolt GMP de la
nivel regional aa cum se ilustreaz n diagram. De asemenea, diagram
ilustreaz i faptul c GMP de la nivel regional se aplic fabricaiei
produselor medicinale de investigaie clinic.
Urmtoarea bar orizontal ilustreaz importana responsabilitii
managementului pentru toate etapele ciclului de via a produsului, aa cum
63
au fost explicate n Seciunea 2. Urmtoarea bar orizontal listeaz
elementele SCF care reprezint principalii stlpi ai modelului SCF. Aceste
elemente trebuie aplicate adecvat i proporional pentru fiecare etap a
ciclului de via recunoscnd oportunitile de identificare a zonelor pentru
mbuntire continu.
Setul de jos de bare orizontale ilustreaz facilitatorii: managementul
cunoaterii i managementul riscului n domeniul calitii, aplicabile pe
parcursul etapelor ciclului de via. Aceti facilitatori sprijin scopurile SCF
de a obine produsul stabilind i pstrnd o stare de control i uurnd
mbuntirea continu.
64
CERINE INTERNAIONALE ARMONIZATE PRIVIND
CERTIFICAREA SERIEI DE FABRICAIE
n cadrul Acordurilor de Recunoatere Mutual (MRA), Anexa 16
prevede o schem de certificare a seriei de produse medicinale. De
asemenea, certificarea seriei este necesar n Acordurile pentru
Conformitatea Evalurii i Acceptarea Produselor Industriale (ACAA) i alte
aranjamente referitoare la buna practic de fabricaie ntre ri tere i
Uniunea European.
Cerinele internaionale armonizate privind coninutul certificatului
seriei de produs medicinal sunt incluse n acest document.
Fiecare serie transferat ntre ri care au un MRA n vigoare, trebuie
s fie nsoit de certificatul seriei emis de fabricant n ara exportatoare. n
cadrul MRA toate locurile de fabricaie trebuie s fie localizate n ara care
emite certificatul sau ntr-o alt ar MRA, dac exist aranjamente
reciproce. n cadrul acordului ACAA al Uniunii Europene cu Israel (dup
intrarea sa n vigoare) toate locurile de control trebuie s fie n Israel sau UE.
Acest certificat va fi emis n urma unei analize complete calitative i
cantitative a tuturor componentelor active i a altor componente relevante
pentru a asigura calitatea produsului conform cerinelor autorizaiei de
comercializare din ara importatoare. Acest certificat va atesta c seria
ndeplinete specificaiile, a fost fabricat n acord cu autorizaia de
comercializare din ara importatoare, detaliind specificaiile produsului,
metodele de analiz, rezultatele analitice obinute i coninnd o declaraie
c nregistrrile controalelor calitii fabricrii i ambalrii seriei au fost
verificate i gsite a fi n conformitate cu buna practic de fabricaie.
Certificatul seriei va fi semnat de persoana responsabil cu eliberarea seriei
de fabricaie pentru pia sau pentru export de la locul de fabricaie.
Importatorul/locul de eliberare al seriei trebuie s primeasc i s
pstreze certificatul seriei emis de fabricant. Certificatul seriei emis de
fabricant trebuie s fie disponibil la cerere, pentru autoritatea de
reglementare din ara importatoare. Aceast certificare de ctre fabricant a
conformitii fiecrei serii este esenial pentru a-l scuti pe importator de re-
control (pentru Uniunea European, a se vedea art. 55.2 din Directiva
2001/82/CE).
Atunci cnd este aplicabil, certificatul seriei trebuie utilizat pentru
produse medicinale care nu sunt finite, cum ar fi cele vrac sau parial
ambalate.
65
Acest certificat poate fi utilizat pentru substane farmaceutice active i
produse medicinale de investigaie clinic utilizare n autorizaii de studii
clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptat conform Glosarului.
Aceste cerine armonizate au fost agreate bilateral de ctre Uniunea
European cu autoritile de reglementare din urmtoarele ri: Australia,
Canada, Israel, Japonia, Elveia i Noua Zeeland.
Content of the Batch Certificate for Medicinal Products
Formatul Cerificatului de serie pentru produse medicinale
veterinare
[ LETTER HEAD OF EXPORTING MANUFACTURER ]
[ ANTETUL FABRICANTULUI EXPORTATOR]
1. Name of product
Denumirea produsului
2. Importing country
ara importatoare
3. Marketing authorisation number or Clinical Trial Authorisation Number
Nr. autorizaiei de comercializare sau nr. autorizaiei de studiu clinic
4. Strength/Potency
Concentraie/titru
5. Dosage form
Forma dozare
6. Package size and type
Tipul i mrimea ambalajului
7. Batch number
Nr. serie
8. Date of manufacture
Data fabricaie
66
9. Expiry date
Data expirare
10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and
quality control sites
Denumirea, adresa i nr. autorizaiei de fabricaie pentru toate unitile
de fabricaie i de control al calitii
11. Certificates of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if
available, EudraGMP reference numbers
Certificatele de conformitate GMP ale unitilor menionate la pct.10,
sau,dac sunt disponibile, nr. de referin Eudra GMP.
12. Results of analysis
Rezultatele analizelor
13. Comments
Comentarii
14. Certification statement
Declararea certificrii
15. Name and position/title of person authorising the batch release
Numele i funcia/titlul persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
16. Signature of person authorising the batch release
Semntura persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
17. Date of signature
Data ntocmirii
Explanatory Notes and Glossary
Note explicative i glosar
1 Name of product
Denumirea produsului
Proprietary, brand or trade or proper name in the importing country, as
applicable. For Investigational Medicinal Products (IMPs) the code number
as referred to in the clinical trial application.
67
Denumirea comercial n ara importatoare. Nr. de cod menionat n aplicaia
pentru studiu clinic n cazul produselor medicinale investigaionale.
2 Importing Country
ara importatoare
3 Marketing Authorisation Number or Clinical Trial Authorisation No.
Nr. autorizaiei de comercializare sau nr. autorizaiei de studiu clinic
The marketing authorisation number of the product in the importing country.
For IMPs, the Clinical Trial authorisation number or trial reference to be
provided when available.
Nr. autorizaiei de comercializare a produsului n ara importatoare. n cazul
produselor medicinale investigaionale se va completa nr. autorizaiei de
studiu clinic sau nr.de referin al studiului clinic.
4 Strength/Potency
Concentraie/titru
Identity (name) and amount per unit dose required for all active
ingredients/constituents. IMPs include placebos and the manner in which
this information is provided should not unblind the study.
Identitatea(denumirea) i coninutul per unitatea dozat pentru toate
substanele active/ingredientele.
5 Dosage form or pharmaceutical form, e.g. tablets, capsules, ointments
Forma farmaceutic sau forma de dozare, ex. tablete, capsule, unguente
6 Package size and type
Tipul i mrimea ambalajului
This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc
Acesta poate reprezenta coninutul din container, din sticle, blistere etc.
7 Batch number or Lot number related to the product.
Numrul de serie sau lot produs.
Unique combination of numbers, letters or symbols that identifies a batch
and from which the production and distribution history can be determined.
O combinaie unic de numere, litere sau simboluri care identific o serie i
68
prin care se poate identifica istoricul produciei i distribuiei.
8 Date of manufacture
Data fabricaie
In accordance with national (local) requirements of the importing country.
n conformitate cu cerinele naionale(locale) din ara importatoare.
9 Expiry date
Data expirare
The date placed on the container/label of a product designating the time
during which the product is expected to remain within the authorised shelf
life specifications authorised by the importing country, if stored under
defined conditions, and after which it should not be used.
Data nscripionat pe ambalajul/eticheta unui produs, dat care marcheaz
sfritul perioadei n care cnd produsul si pstreaz valabilitatea
menionat n specificaiile autorizate i, de asemenea, data dup care
produsul nu mai trebuie utilizat.
10 Name, address and authorisation number of all manufacturing and
quality control sites
Denumirea, adresa i nr. autorizaiei de fabricaie pentru toate
unitile de fabricaie i de control al calitii
All sites involved in the manufacture including packaging/labelling and
quality control of the batch should be listed with name, address and
authorization number. The name and address must correspond to the
information provided on the manufacturing authorisation.
Toate unitile implicate n fabricaia, inclusiv ambalarea/etichetarea i
controlul calitii seriei de produs medicinal trebuie identificate prin
denumire, adresa i nr. autorizaiei de fabricaie. Numele i adresa trebuie s
corespund cu informaiile prevzute n autorizaia de fabricaie.
11 Certificate of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if
available, EudraGMP reference number
Certificatele de conformitate GMP ale unitilor menionate la
pct.10,nr. de referin Eudra GMP
69
Certificate numbers and/or EudraGMP reference numbers should be listed
under this item.
Numerele certificatelor GMP i /sau nr. de referin Eudra GMP trebuie
listate la acest punct.
12 Results of analysis.
Rezultatele analizelor
Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to
the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must
be dated, signed and attached).
Trebuie incluse specificaiile autorizate, toate rezultatele obinute i
referinele la metodele folosite(se poate face trimitere la un certificat de
analize separat,care trebuie semnat, datat i ataat la acest certificat de serie).
13 Comments/remarks
Comentarii/precizri
Any additional information that can be of value to the importer and/or
inspector verifying the compliance of the batch certificate (e.g. specific
storage or transportation conditions).
Orice informaii suplimentare care pot fi utilizate de importator i/sau
inspector la verificarea conformitii certificatului de serie(ex. condiii
specifice de depozitare i transport).
14 Certification statement.
Declararea certificrii
This statement should cover the fabrication/manufacturing, including
packaging/labelling and quality control. The following text should be used:
I hereby certify that the above information is authentic and accurate. This
batch of product has been manufactured, including packaging/labelling and
quality control at the above mentioned site(s) in full compliance with the
GMP requirements of the local Regulatory Authority and with the
specifications in the Marketing Authorisation of the importing country or
product specification file for Investigational Medicinal Products. The batch
processing, packaging and analysis records were reviewed and found to be
in compliance with GMP.
Aceast declaraie trebuie s acopere fabricaia, inclusive
ambalarea/etichetarea i controlul calitii. Trebuie utilizat textul urmtor:
70
Prin prezenta certific faptul c informaiile mai sus menionate sunt reale i
corecte. Acest serie de produs a fost fabricat, inclusiv ambalat/etichetat
i controlat n unitile mai sus menionate, n conformitate cu cerinele
GMP prevzute de ctre autoritatea naional de reglementare i cu
specificaiile din autorizaia de comercializare din ara importatoare sau cu
specificaiile din dosar n cazul produselor medicinale investigaionale.
nregistrrile referitoare la fabricaia, ambalarea i analizele de serie au
fost revizuite i s-a constatat conformitatea acestora cu cerinele GMP.
15 Name and position/title of person authorising the batch release
Numele i funcia/titlul persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
Including the name and address, if more than one site is mentioned under
item 10.
Inclusiv numele i adresele, dac sunt menionate mai multe uniti la
punctul10.
16 Signature of person authorising the batch release
Semntura persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
17 Date of signature
Data ntocmirii
Glossary of equivalent terms used in the Certificate template
(nonexhaustive)/Glosar cu termenii echivaleni utilizai n certificat
- active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents
substane active = ingredieni/constitueni active
- batch = lot
serie = lot
- dosage form = pharmaceutical form
form de dozare = form farmaceutic
- manufacturer = fabricator
fabricant = productor
- manufacturing authorisation = establishment licence
autorizaie de fabricaie = licena unitate
- medicinal product = pharmaceutical product = drug product
produs medicinal = produs farmaceutic = medicament
- quality control = testing
control calitate = testare