H.

FREDY ZEGARRA ARAGON

TEMARIO:
- Origen de los tomos del anillo prico
- Sntesis de Novo de nucleotidos Pricos
- Regulacin de la sntesis de nucletidos pricos
- Va de Salvataje de las purinas
- Degadacin de nucletidos Pricos
- Enfermedades asociadas al metabolismo de
las purinas:
Gota
Sndrome de Lesch Nyhan

C
C
C
N
N
C H
NH
CH
N
Glicina
CO
2
Aspartato
Formiato
Formiato
Gluatamina
FIGURA 1.- Origen de los atomos del anillo prico
O
HC
C
NH
CHO
N
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
P
O
O
OH
O
OH
OH
O
P
ADP
AMP
FOSFORRIBOSIL
PIROFOSFATO
SINTETASA
Fosforribosil pirofosfato(PRPP)
NH
2
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Glutamina + H
2
O
Glutamato + PPi
AMIDO
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
Fosforribosil amina
Glicina + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
SINTETASA
O
HC
C
NH
NH
2
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Fosforribosil glicinamida
Ribosa 5 fosfato
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
OH
N
10
-Formil THF
THF
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
FORMIL
TRANSFERASA
Fosforribosil formil glicinamida
HC
C
N H
2
NH
CHO
N
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Glutamina + H
2
O+ ATP
Glutamato + ADP+Pi
FOSFORRIBOSIL
FORMIL
GLICINAMIDINA
SINTETASA
Fosforribosil formil glicinamidina
HC
C
N H
2
N
CH
N
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol
C
C
C
N H
2
N
CH
N
O
O H
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
CO
2
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxlico
FIGURA 2.- Sintesis de Inosina monofosfato
COOH
CH
2
HC
COOH
C
C
C
N H
2
NH
N
CH
N
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Fosforribosil aminoimidazol carboxlico
Aspartato + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOINIDAZOL
SUCCINOCARBOXI
AMIDA SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol carbox-
amida succinico
C
C
C
N H
2
N H
2
N
CH
N
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Fumarato
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carbox-
amida
C
C
C
N
N H
2
CH
N
CH
N
O
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
N
10
Formil THF
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXIAMIDA
FORMIL TRANSFERASA
THF
Fosforribosil formil aminoimidazol
carboxamida
C
C
C
N
N H
C H
N
CH
N
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Fosforribosil formil aminoimidazol
carboxamida
H
2
O
INOSINA
MONOFOSFATO
CICLOHIDROLASA
Inosina monofosfato (IMP)
C
C
C
N
N H
C H
N
CH
N
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Inosina monofosfato (IMP)
Aspartato + GTP
GDP + Pi
COOH CH
2
CH HOOC
NH
C
C
C
N
N H
C H
N
CH
N
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
NAD
+
+ H
2
O
NADH + H
+
O
C
C
C
N
H
N H
C
N
CH
N
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
Xantosina monofosfato (XMP) Adenilsuccinato
Guanosina monofosfato (GMP) Adenosina monofosfato (AMP)
Glutamina
ATP + H2O GUANOSINA
MONOFOSFATO
SINTETASA
Fumarato
ADENILSUCCINATO
SINTETASA
INOSINA MONOFOSFATO
DESHIDROGENASA
ADENILSUCCINATO
LIASA
Glutamato
AMP +PPi
NH
2
C
C
C
N
N H
C H
N
CH
N
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
N H
2
C
C
C
N
N H
C
N
CH
N
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
FIGURA 3.- Sintesis de AMP y GMP
ADP
AMP
FOSFORRIBOSIL
PIROFOSFATO
SINTETASA
Fosforribosil pirofosfato(PRPP)
Glutamina + H
2
O
Glutamato + PPi
AMIDO
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
Fosforribosil amina
Glicina + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
SINTETASA
Fosforribosil glicinamida
Ribosa 5 fosfato
N
10
-Formil THF
THF
FOSFORRIBOSIL
GLICINAMIDA
FORMIL
TRANSFERASA
Fosforribosil formil glicinamida
Glutamina + H
2
O+ ATP
Glutamato + ADP+Pi
FOSFORRIBOSIL
FORMIL
GLICINAMIDINA
SINTETASA
Fosforribosil formil glicinamidina
ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol
CO
2
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carboxlico
Esqema 1.- Accin de las sulfonilamidas
Aspartato + ATP
ADP + Pi
FOSFORRIBOSIL
AMINOINIDAZOL
SUCCINOCARBOXI
AMIDA SINTETASA
Fosforribosil aminoimidazol carbox-
amida succinico
Fumarato
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXILASA
Fosforribosil aminoimidazol carbox-
amida
N
10
Formil THF
FOSFORRIBOSIL
AMINOIMIDAZOL
CARBOXIAMIDA
FORMIL TRANSFERASA
THF
Fosforribosil formil aminoimidazol
carboxamida
H
2
O
INOSINA MONOFOSFATO
CICLOHIDROLASA
Inosina monofosfato
(IMP)
Reacciones inhibidas
indirectamente por las
sulfonilamidas que
impiden la sintesis de
cido flico por
compentencia con el
cido p-amino benzoico.
Las sulfonilamidas
impiden la sntesisde
cido flico en las
bacterias susceptibles
Ribosa - 5 - P
PRPP
Fosforribosil
amina
IMP
Adenil
succinato
Xantosina
monofosfato
AMP ADP ATP
GMP GDP GTP
+
- -
FIGURA 4.- Regulacion de la sintesis de nucleotidos pricos
Adenina
NH
2
C
C
C
N
N H
C H
N
H
CH
N
Adenosina monofosfato
(AMP)
PPi PRPP
ADENINA FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
NH
2
C
C
C
N
N H
C H
N
CH
N
O O H
OH
O
P
O
CH
2
OH OH
H
O
C
C
C
N
N H
C
N
H
CH
N
N H
2
Guanina
O
C
C
C
N
N H
C H
N
H
CH
N
Hipoxantina
O
C
C
C
N
N H
C
N
CH
N
N H
2
O O H
OH
O
P
O
CH
2
OH OH
H
O
C
C
C
N
N H
C H
N
CH
N
O O H
OH
O
P
O
CH
2
OH OH
H
PPi PRPP
HIPOXANTINA:GUANINA
FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA
Guanina monofosfato
(AMP)
Inosina monofosfato
(AMP)
VIAS DE RESCATE DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS
DEGRADACION DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS
ACIDO URICO
XANTINO OXIDASA
XANTINO OXIDASA
CATABOLISMO DE
LOS NUCLEOTIDOS
PURICOS
FORMACION DEL ACIDO URICO
alopurinol
aloxantina
hipoxantina
xantina
Ac. urico
Figura.- Efecto inhibitorio del alopurinol sobre la xantina oxidasa
XO
XO
CRISTALES DE ACIDO URICO
FOTOGRAFIADOS BAJO LUZ POLARIZADA
GOTA

TEMARIO:
Sntesis de novo de los nucletidos pirimidnicos
Regulacin de la biosntesis de novo de los
nucletidos pirimidnicos
Va de recuperacin de los nucletidos
pirimidnicos
Degradacin de los nucletidos pirimidnicos
Enfermedades asociadas al metabolismo de las
pirimidinas
Sntesis de Desoxirribonucletidos
Sntesis de Timidina monofosfato
ASPARTATO
GLUTAMINA
PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL
ANILLO PIRIMIDINICO DURANTE LA
SINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
GLUTAMINA + HCO
3

2 ATP 2 ADP + Pi
CARBAMIL
FOSFATO
N-CARBAMIL
ASPARTICO
DIHIDROOROTATO
H
2
O
ACIDO OROTICO
PRPP
PPi
ACIDO
OROTIDILICO
UMP
CO
2

SINTESIS DE NOVO DE
NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
ATC
CPS II
DIHIDROOROTASA
REDUCTASA
NAD
NADH2
TRANSFERASA
DESCARBOXI
LASA
asprtico
CH
CH
C
N
N H
C
O
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
H H
CH
CH
C
N
N H
C
O
O
O
CH
2
O
OH OH
O H
OH
O
P
H H
COOH
CH
CH
C
N
H
N H
C
O
O
COOH
CH
2
HC
C
N
H
N H
C
O
O
COOH
O H
CH
2
CH
C
N
H
NH
2
C
O
O
COOH
HCO
3
-
+ Glutamina + H
2
O
H
2
O
DEHIDROOROTASA
Aspartato
Pi
ASPARTATO
TRANSCARBAMILASA
2 ATP
2 ADP + Pi
+ Glutamato
CARBAMIL
FOSFATO
SINTATASA
NH
2
C
O
OH O
OH
O
P
Carbamil fosfato
Carbamil aspartato
Dehidroorotato
NAD
+
(FAD, FMN)
NADH + H
+
DEHIDROOROTATO
DESHIDROGENASA
orotato
orotato
PRPP
PPi
OROTATO
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
Orotidina monofosfato
(OMP)
CO
2
OMP
DESCARBOXILASA
Uridina monofosfato
(UMP)
FIGURA 6.- Sintesis de Uridina monofosfato
VIA
METABOLICA
SINTESIS DE
UREA
SINTESIS DE
NUCLEOTIDOS
PIRIMIDINICOS
FUENTE
DE N
AMONIO
GLUTAMINA
LOCALIZACION
MITOCONDRIA CITOSOL
ACTIVADOR
N-ACETIL-
GLUTAMATO
PRPP
INHIBIDOR UTP
COMPARACION DE LA CARBAMIL FOSFATO SINTESA
CPS I CPS II
SINTESIS DE
CTP
SINTESIS DE LOS
NUCLEOTIDOS CITIDILICOS
UMP
UDP UTP
CTP
Glutamina
Glutmico
ATP
ADP + Pi
ATP ADP ATP ADP
CTP SINTEASA
DIFERENCIAS ENTRE LA VIA DE SINTESIS DE
NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS Y
PIRIMIDINICOS
N.Pu : Se forma de frente el nucletido.
N.Pi : Se forma primero el anillo pirimid-
nico y despus se agrega la ribosa P.

N.Pu : Todas las enzimas son citoslicas
N.Pi : La orotato reductasa es mitocondrial

GLUTAMINA + HCO
3

2 ATP 2 ADP + Pi
CARBAMIL
FOSFATO
N-CARBAMIL
ASPARTICO
DIHIDROOROTATO
H
2
O
ACIDO OROTICO
PRPP
PPi
ACIDO
OROTIDILICO
UMP
CO
2

ATC
CPS II
DIHIDROOROTASA
REDUCTASA
NAD
NADH2
TRANSFERASA
DESCARBOXI
LASA
asprtico
UTP
CTP
UMP
CMP
(En Bacterias)
REGULACION DE LA SINTESIS DE NOVO DE
LOS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
CTP CO2 + Glutamina + ATP
carbamil
fosfato
Carbamil
aspartato
UMP UTP
-
-
FIGURA 8.- Regulacin de la sintesis de nucletidos pirimidinicos
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA
SINTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
CARBAMILFOSFATO
ACIDO OROTICO
ACIDO OROTIDILICO (OMP)
UMP
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
DESCARBOXILASA
ACIDURIA
OROTICA
TIPO I
DEFICIENCIA
DEFICIENCIA
(ANEMIA, LEUCOPENIA Y
MENOR DESARROLLO)
TIPO II
SINTESIS DE LOS
DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS
NADPH2
NUCLEOSIDOS
DIFOSFATO
DESOXINUCLEOS-
SIDO DIFOSFATO
TIORREDOXINA
REDUCIDA
TIORREDOXINA
OXIDADA
NADP
RIBONUCLETIDO
REDUCTASA
TIORREDOXINA
REDUCTASA
(ADP, GDP, CDP, UDP)
(dADP, dGDP, dCDP, dUDP)
Base
CH
2
O P
O
OH
O H
OH
O
O
P
O
OH OH
H
Base
CH
2
O P
O
OH
O H
OH
O
O
P
O
H OH
H
TIORREDOXINA
SH
SH
TIORREDOXINA
S
S
RIBONUCLETIDO REDUCTASA
NTP, Mg
+
TIORREDOXIN REDUCTASA
NADPH + H
+
NADP
+
O H
2
Ribonuclesido
difosfato (NDP)
Desoxirribonuclesido
difosfato (dNDP)
FIGURA 10.- Biosintesis de desoxirribonucletidos
SINTESIS DEL TMP

d-UMP
D-TMP
N 5-N 10
METILENTETRAHIDROFOLICO
DIHIDROFOLICO
TIMIDILATO SINTEASA
INHIBIDORES DE LA SINTESIS
DE TMP
d-UMP d-TMP
N-5 N-10
THF
FH 2
FH4
5 FLUORURACILO FLUORO URIDINA MONOFOSFATO
INHIBIDOR
METOTREXATO
INHIBIDOR
TIMIDILATO SINTEASA
N
5
,N
10
metilen THF
DHF
CH
CH
C
N
N H
C
O
O
O
CH
2
O
H OH
O H
OH
O
P
H H
Desoxiuridina
monofosfato (dUMP)
CH
C
N
N H
C
O
O
O
CH
2
O
H OH
O H
OH
O
P
H H
CH
3
Desoxitimidina
monofosfato (dTMP)
FIGURA 11.- Biosintesis de cido desoxitimidlico
Serina
FdUMP
NADPH + H
+
Aminopterin
Ametopterin
Trimetropim
N
5
, N
10
Metilen THF
DHF
THF
dUMP dTMP
NADP
+
N H
2
CH COOH
CH
2
OH
N H
2
CH
2
COOH
Glicina
SERINA
HIDROXIMETIL
TRANSFERASA
FIGURA 12.- Regeneracin del N
5
, N
10
Metilen THF
N
NH N
N
H
2
N
CH
2
OH
C
O
Glutamato
N
H
N
NH N
N
H
2
N
CH
2
NH
2
C
O
Glutamato
N
R
R = H Aminopterina
R = CH
3
Ametopterina o metotrexato
NH
CH
2
N H
2
NH
2
OCH
3
OCH
3
OCH
3
Trimetropim
Dihidrofolato
FIGURA 9.- Vias de rescate de las bases pirimidnicas
Uridina UMP
ATP ADP
Citidina CMP
ATP ADP
Timidina TMP
URIDINA-CITIDINA CINASA
TIMIDINA CINASA
dCMP desoxicitidina
ATP ADP
DESOXICITIDINA CINASA
VIA DE RECUPERACION EN LA
SINTESIS DE N. PIRIMIDINICOS
PIRIMIDINA

PIRIMIDINA
NUCLEOSIDO 5P
PPi PRPP
Pirimidina
fosforribosil
Transferasa
VIA DE RECUPERACION EN LA
SINTESIS DE N. PIRIMIDINICOS
PIRIMIDINA

PIRIMIDINA
NUCLEOSIDO 5P
PPi PRPP
Pirimidina
fosforribosil
Transferasa
DEGRADACION DE LOS
NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
URACILO
NH3
DIHIDROURACILO
N-CARBAMIL BETA
ALANINA
BETA
ALANINA
TIMINA
DIHIDROTIMINA
N-CARBAMIL BETA
AMINO ISOBUTIRICO
BETA
AMINOISOBUTIRICO
CITOCINA
GRACIAS