Sunteți pe pagina 1din 69

ANTICORPII.

RASPUNSUL IMUN
IMUNOGLOBULINELE
(ANTICORPII)
Ig prezint glicoproteine din fracia -
globulinelor. Se disting Ig membranare
(BCR) i Ig solubile (secretate) Ac ca
atare.
Ac sunt molecule glicoproteice produse de
plasmocitele derivate din limfocitele B
activate de Ag. Ac circul n snge i
ptrund n esuturi. Sunt eficieni contra
bacteriilor, toxinelor microbiene i
virusurilor n poziie extracelular.
Ac au proprietatea de a recunoate i a se
combina cu Ag complementar, att in
vivo, ct i in vitro.
STRUCTURA I PROPRIETILE Ig
UNITATEA DE STRUCTUR a Ig (monomerul)
este constituit din 2 lanuri glicoproteice
(catene) identice uoare L (Light) i 2 catene
grele H (Heavy), legate ntre ele prin puni
disulfidice.
Exist 2 tipuri de catene L i , identice
ntr-o molecul de Ig.
Se disting 5 clase de lanuri H: , , , , , ce
corespund celor 5 clase (izotipuri) de Ig: Ig G,
Ig A, Ig M, Ig D, Ig E.
n componena lanurilor se disting regiuni
variabile (aminoterminale) i regiuni constante
(carboxilterminale).
Regiunile variabile ale catenelor L i H formeaz o
cavitate tridimensional - centrul activ (paratopul) al
moleculei de Ig, care va reaciona specific cu
determinanta antigenic (epitopul) Ag corespunztor,
constituit din 5-7 AA sau 3-4 reziduuri glucidice.
Regiunea variabil constituie fragmentul Fab
(antigen binding) al moleculei de Ig.
Regiunea constant corespunde fragmentului Fc
(constant, cristalizabil). Este purttor de receptori i
responsabil de activitatea biologic a Ig:
- Transportul transplacentar al unor Ig (Ig G)
- Fixarea pe diferite celule (mastocite, bazofile, fagocite,
limfocite, etc.)
- Capacitatea de a fixa complementul
- Capacitatea de fixare a proteinei A a stafilococilor
- Definete clasele i subclasele de Ig (specificitatea
antigenic a catenei H)
Monomerul de Ig este constituit din 2
fragmente Fab i unul Fc. ntre ele se
afl zona balama, responsabil de
flexibilitatea moleculei de Ig.
Numrul paratopilor determin
valena Ig. Ac cu 2 sau mai muli
paratopi se numesc Ac complei, cei
cu un singur paratop Ac incomplei.

Ig G, Ig D i Ig E sunt monomeri, Ig A din ser
monomeri, din secretele mucoaselor
dimeri, Ig M sunt pentameri.
Proprietile claselor de Ig
Ig G (4 subclase IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
reprezint 75% din ansamblul Ig serice.
Constanta de sedimentare -7S, greutatea
molecular-150kDa. Sunt unicele Ig capabile
s traverseze bariera placentar. Fc al IgG are
centre de fixare a complementului (activarea C
pe cale clasic), a macrofagelor i neutrofilelor
(rol n opsonizare), a proteinei A a
stafilococilor. Perioada de semi-via 21 zile.
Manifest activitate opsonizant, antibacterian,
antitoxic, antiviral.
Ig M 5-6% din totalul Ig. Pentamer.
Constanta de sedimentare-19S,
greutatea molecular-900kDa. Se
distrug sub aciunea mercapto-
etanolului sau cisteinei. Semi-viaa 5
zile. Fixeaz si activeaz complementul
pe cale clasic. Nu traverseaz
placenta, prezena Ig M la nou-nscut
denot infecie intrauterin. Sunt
primele care apar dup un stimul
antigenic primar i indic un proces
infecios acut. Monomeri de IgM
constituie BCR pe B-limfocite.
Ig A 15% din totalul Ig. CS -7S, GM 160
kDa. Bogate n glucide. Se disting 2
subclase: IgA1 (93%) i IgA2 (7%).
Semiviaa 6 zile, nu traverseaz placenta,
nu activeaz complementul pe cale clasic.
- Ig A serice (monomeri) 6% din totalul Ig
serice. Agregate de IgA pot activa
complementul pe cale alternativ.
- Ig A secretoare (sIg A) saliv, lacrimi,
colostrum, lapte, secreii gastro-intestinale,
nazale, bronhice. Dimer. Asigur protecia
mucoaselor, blocnd ataarea bacteriilor i
virusurilor de receptorii mucoaselor.
Ig D 0,2% din totalul Ig. CS 6,5S, GM
170 kDa. Semi-viaa 3 zile. Rolul
receptor pentru Ag (BCR) pe LB; posibil
particip la eliminarea limfocitelor B care
produc autoAc (Ac autoreactivi).
Ig E 0,002 - 0,01%, CS 7,9S, GM 185
kDa. Semiviaa 2-3 zile. Nu traverseaz
placenta, nu fixeaz complementul.
Termolabile (inactivate la 56C n 30 min).
Se pot fixa pe suprafaa mastocitelor i
bazofilelor, determinnd degranularea lor cu
eliberarea unor amine vazo-active (oc
anafilactic, dereglri alergice). Eficiente n
afeciuni parazitare (opsonizarea helminilor
i artropodelor) .
RSPUNSUL IMUN
RI este un proces complex, indus de
ptrunderea unui Ag. Are loc n organele
limfoide secundare i prevede implicarea mai
multor celule (CPA, limfocite T, B, .a.) i
substane solubile (citokine).
Consecinele unui rspuns imun:
- Imunitate (umoral, celular)
- Hipersensibilitate (imediat, tardiv)
- Memorie imunologic
- Toleran imunologic
- Paralizie imunologic
Anticorpii sunt efectorii principali ai
imunitii umorale, iar limfocitele
Tc i macrofagele activate ale
imunitii celulare.
Imunitatea umoral este eficace
contra bacteriilor non-invazive
(extracelulare), virusurilor libere i
contra toxinelor.
Imunitatea celular intervine n
special contra paraziilor intracelulari
(bacterii, virusuri) i celulelor proprii
modificate (tumorale)
Etapele unui rspuns imun
1. ntlnirea Ag cu CPA, T-, B-limfocite. Are loc
n organele limfoide secundare.
2. Recunoaterea specific a Ag, asigurat de
limfocitele B i T nave prin receptorii pentru
Ag (BCR, TCR). BL pot recunoate epitopi
superficiali conformationali ale moleculelor
de Ag native. TL recunosc doar epitopi
lineari din Ag proteice prezentate de CPA
in asociatie cu moleculele CMH
3. Activarea, proliferarea i diferenierea T sau
B limfocitelor n celule efectoare i celule B
sau T-memorie. Coordonarea acestor
procese este asigurat de contacte celulare
directe i de citokine, eliberate de diverse
celule
4. Realizarea efectului (neutralizare,
opsonizare, liz, etc)
RASPUNSUL IMUN UMORAL /IMUNITATEA
UMORALA
Reprezint o form a imunitii achiziionate
asigurat de Ac. Are funcia de a neutraliza i
elimina microbii extracelulari i toxinele
microbiene. In acest proces particip Ag, CPA,
limfocitele T4, limf B.
Fazele rspunsului imun umoral:
I. Intalnirea Ag cu limfocitele B. Are loc in
organele limfoide secundare.
- Dac Ag patrunde direct n snge, intlnirea are loc
n splin
- Dac Ag penetreaz prin tractul respirator n
amigdale i esutul limfoid asociat bronhilor i
mucoaselor
- Dac Ag penetreaz n tractul intestinal plcile
Peyer, foliculii solitari
- Dac Ag patrunde prin tegument intlnirea are
loc n esutul limfoid asociat tegumentului.

- II. Recunoaterea epitopilor unui Ag de ctre
receptorul specific (BCR) de pe suprafaa B
limfocitelor naive (selecia clonala) i activarea
lor.
- Limf B nave recunosc epitopii prin intermediul
moleculelor de Ig M i Ig D (BCR) de pe suprafata
lor, capabile s lege epitopi omologi cu forma
complementara.


Antigenele T-independente
(polizaharide, LPZ) la fixarea lor pe
BCR activeaza direct limf B.
La interactiunea BCR/Ag T-dependent (proteine), limf
B naiv se comporta ca o CPA (inglobarea Ag,
degradarea lui, selectarea peptidelor antigenice si
prezentarea pe suprafata celulara a complexului
peptid/CMH II pentru a fi recunoscute de limf
TCD4).
Primul semnal activator reprezinta interactiunea BCR cu
epitopul Ag corespunzator. Semnale secundare intervin
ulterior (ex.:fixarea pe limf B a fraciei C3d a
complementului). Astfel limf B naiv este activat, fiind
capabil sa produc cantitati mari de molecule CMH II,
molecule co-stimulatoare i receptori pentru citokinele
produse de limf Th.
III. Proliferarea limfocitelor B
activate si diferentierea lor
Dup activarea limf B de un Ag T-
independent urmeaza proliferarea lui
intr-o clona de celule identice
(expansiunea clonala) i diferenierea
n plasmocite, care vor sintetiza si
secreta Ac din clasa (izotipul) Ig M,
memoria imunologica lipseste.

Dac limfocitul B a fost activat de un Ag T-
dependent, stimularea proliferrii se va
produce numai prin interaciunea dintre
limfocitul B activat si limfocitul Th activat
de acelai Ag. Limf B i limf T au aceeai
specificitate antigenic, doar ca LB
recunoate epitopi nativi (conformationali),
iar L Th recunoate fragmente peptidice ale
acestui Ag.
Producerea limf Th are loc de asemenea n
organele limfoide secundare (zonele timo-
dependente), unde limfocitele TCD4 naive
interacioneaz cu peptidul antigenic de pe
CPA, urmnd proliferarea i diferenierea lor
n limf efectoare (Th1, Th2), productoare
de citokine. Th2 migreaz spre foliculii
limfoizi, unde are loc ntlnirea lor cu limf B
activat.

Complexul TCR/CD4 de pe limf Th
recunoate complexul peptid/CMH
II de pe limf B activat.
Ulterior se formeaza alte legaturi
co-stimulatoare. Astfel limf Th
devin capabile sa secrete citokine:
IL- 4, 5, 10, 13, care vor actiona
asupra limfocitul B activat .
Aceste citokine induc proliferarea limf
B activate, stimuleaza diferentierea
lor in plasmocite secretoare de Ac
Ig M cu paratopul (centrul activ)
identic cu BCR de pe limf B (2000
Ac/sec sintetizate de un plasmocit).
Sub influena citokinelor produse de
limf Th unele LB pot s se diferenieze
n plasmocite secretoare de Ig din alte
clase (IFN IgG2; IL-4 Ig G4, IgE;
TGF beta- IgA).
Plasmocitele rmn n organele limfoide
periferice, iar Ac secretai ptrund n
circulaia sangvin. Unele plasmocite
migreaz spre mduva osoas, continund
s produc Ac mult timp (luni, ani), chiar
dup eliminarea Ag.
In caz de infectie a mucoaselor,
plasmocitele se vor afla la nivelul
mucoaselor (n Lamina propria), producand
Ac (sIg A) care vor fi transportati la
suprafata mucoaselor.
O parte din LB activate se transform n
celule memorie. Limf B memorie nu
secret Ac, ele circul prin snge i
supravieuiesc mai multe luni sau ani
fiind gata sa reacioneze la o ptrundere
repetat a Ag.

IV. Efectul interaciunii dintre Ag i Ac in vivo
depinde de natura Ag i de tipul de Ac i se poate
manifesta prin:

- Opsonizarea bacteriilor i intensificarea fagocitozei
- Activarea complementului pe cale clasic
determinnd citoliz (inclusiv bacterioliz)
- Neutralizarea toxinelor, enzimelor
- Inhibiia adeziunii bacteriilor, virusurilor (IgA)
- Neutralizarea virusurilor extracelulare
- Imobilizarea bacteriilor si protozoarelor
- Citotoxicitatea mediat celular anticorp-
dependent (celulele acoperite de Ac sunt distruse
de celulele K)

Rspunsul umoral primar la primul contact
cu Ag
I faz de laten dureaz 4-7 zile, pn la
apariia primilor Ac. In acest timp are loc
recunoaterea, degradarea Ag, diferenierea T,B
limfocitelor
II faz logaritmic Titrul Ac crete, atingnd
max n a 10-15 zi. Iniial are loc producerea Ig M,
peste 4-5 zile - IgG sau alte izotipuri de Ig (prin
comutatie de clasa sub influenta citokinelor
produse de Th).
III faz de producere maxim a Ac Durata
variaz n funcie de Ag
IV faz de diminuare a titrului de Ac (declin)
n cazul Ag proteice dureaza sptmni, Ag
polizaharidice luni, Ag virale ani)
Rspunsul umoral secundar (la un
contact repetat cu acelai Ag).
Este asigurat de LB-memorie
- Perioad de laten scurt (ore)
- Ascensiune rapid a titrului Ac
- Titru maxim de Ac meninut o durat
mai mare
- Afinitate crescut a Ac fa de Ag
- Producerea anticorpilor Ig G.

Serul sangvin obinut de la un
organism imunizat cu un Ag conine o
mare varietate de molecule de Ac,
produi de diferite clone de LB. Acetia
sunt Ac policlonali.
Ac monoclonali sunt absolut identici.
Se obin prin fuzionarea LB cu o celul
tumoral. Hibridomul obinut se
multiplic ca o celul tumoral i
secret Ac omogeni, identici cu BCR.
Servesc la detectarea receptorilor de
pe suprafaa celulelor, tratament etc.
RASPUNSUL IMUN CELULAR
(Imunitatea celular) - IC
Rolul IC este de a elimina microbii care pot
supravieui n vacuole fagocitare sau n
citoplasma celulelor infectate. Acest tip de
imunitate este asigurat de limfocitele T.
Principalii efectori ai IC sunt limfocitele
Tcitotoxice (Tc) derivate din limf TCD8
(T8), care au capacitatea de a distruge
celulele infectate cu virus sau tumorale i de
a liza macrofagele infectate cu bacterii
facultativ intracelulare. Ambele tipuri de
limfocite (TCD8 naive si Tc) poseda TCR si
molecule CD8.


Macrofagele activate reprezint ali
efectori ai IC. Ele sunt atrase n focarul
infecios, apoi activate, devenind capabile
s distrug bacteriile intracelulare.
Celulele K i NK particip de asemenea la
realizarea citotoxicitii (nu sunt angajate
imun).
Limfocitele TCD4+ participa indirect la
dezvoltarea raspunsului imun celular,
deoarece n urma recunoaterii Ag vor
produce un numr mare de citokine care
vor aciona asupra diferitor celule:
monocite, limfocite TCD8, TCD4, celule NK,
etc.

Dezvoltarea rspunsului imun celular
I etapa Prezentarea Ag LT nave. Procesul
are loc n organele limfoide periferice (OLP).
CPA profesioniste (macrofage, celule
dendritice) capteaza Ag (ex.: celule infectate
cu virus sau celule tumorale).
In cursul fagocitozei unele proteine virale pot
fi transferate din fagosome in citoplasma,
unde ele vor fi fragmentate de catre
proteasome. Dupa asamblarea cu moleculele
CMH I, complexul peptid /CMH I este scos la
suprafata CPA (peste 250.000 complexe per
celula).
CPA cu limfa sunt transportate in ganglionii
limfatici, unde ele vor fi capabile sa prezinte
Ag limfocitelor TCD8 nave.

II etapa Recunoasterea epitopilor Ag de
catre TCR unui LT CD8 naiv si activarea
lui.
Limf T8 nave vor recunoaste peptide asociate
cu CMH I de pe suprafata CPA care au captat
celule infectate cu virus. Epitopul trebuie sa
corespunda cu TCR de pe limfocitul T8, iar CMH
I va recunoaste situsuri de pe CD8.
Aceaste interactiuni, precum si alte legaturi
moleculare intre CPA si limf T8, participa la
activarea limf T8 nave (costimulare). Citokinele
eliberate de CPA se implica de asemenea.

III etapa Proliferarea limfocitelor T8
(expansiunea clonala) si diferentierea lor.
Dupa activare, sub influenta unor citokine
eliberate de limf Th1 (in special IL-2), are
loc proliferarea limf T8 si diferentierea lor
in celule efectoare Tc, capabile sa lupte
cu infectia intracelulara sau celulele
tumorale.
Proliferarea ncepe la 2 zile de la
activarea limfocitelor i se produce rapid
(peste o sptmn dup infectare pn
la 10-20% din toate limf din OLP pot fi
specifice pentru un Ag. N 1:10
6
).
Diferentierea in celule Tc are loc in paralel
cu proliferarea.
Celulele efectoare Tc prsesc OLP i
migreaz spre tesutul infectat, unde,
recunoscnd Ag, vor elimina infecia.
Unele limfocite T se difereniaz n
limfocite T memorie, durat de
via lung, inactive funcional, dar
sunt gata s reacioneze rapid la o
nou expoziie la acelasi microb
(rspuns celular secundar)

IV. Realizarea efectului IC
Citotoxicitatea este rezultatul
contactului specific direct dintre clona
de Tc i inta lor (celule infectate cu
virus sau bacterii intracelulare, celule
tumorale). Celulele infectate prezint
pe suprafaa sa peptide antigenice
asociate cu moleculele CMH I, fiind
recunoscute de ctre TCR i CD8 de pe
limf Tc.
Reacia citotoxic ncepe printr-un
contact membranar dintre Tc i
celula-int. Apoi limfocitele Tc
elibereaz perforine care se
insereaz n membrana celulei-int,
formnd pori. Paralel, limf Tc secret
enzime (granzime) care penetreaz
n citoplasma celulei prin pori,
inducnd apoptoza ei.


IFN produs si secretat de Th1 este un
activator puternic al macrofagelor,
stimuland capacitatea lor de a distruge
patogeni intracelulari. De asemenea,
citokinele mentionate activeaza limf Tc
si celulele NK, promoveaza proliferarea
limf T4, stimuleaza producerea
opsoninelor (intensificarea fagocitozei),
activeaza neutrofilele, stimuleaza
cresterea productiei de monocite in
maduva osoasa, etc.

Memorie imunologica
Capacitatea sistemului imun de a
elabora raspuns mai rapid, mai
intens si mai eficace la intalniri
repetate cu acelasi Ag.
Toleranta absenta raspunsului
imun la antigene proprii (self). Este
determinata de inactivarea si
eliminarea limfocitelor autoreactive
in procesul de maturizare a
limfocitelor T si B.
CITOKINELE
Citokinele sunt molecule care permit
diferitor celule s comunice ntre ele
n producerea unei reacii.
Citokinele reunesc un grup
heterogen de molecule: interleukine
(IL), limfokine, monokine, interferoni
(IFN), factori de stimulare a coloniilor
(CSF), factori de necroz a tumorilor
(TNF), etc.
Citokinele permit celulelor Sistemului
Imun s se multiplice i s se
diferenieze (ex.: IL-2 este un factor de
cretere al TL, iar IL-4 stimuleaz BL i
diferenierea lor n plasmocite
productoare de Ig E)
Citokinele sunt glicoproteine care
acioneaz asupra celulelor prin
intermediul receptorilor membranari,
care nu sunt ntotdeauna activi.
Expresia lor poate fi indus de o alt
citokin (ex.: IL-1 induce receptorul
pentru IL-2 pe T i BL)
Receptorii citokinelor sunt
prezente i pe alte celule ale
organismului. Astfel ele ar putea
servi la comunicarea ntre
Sistemul Imun i alte sisteme ale
organismului, ca SNC i sistemul
endocrin.