Sunteți pe pagina 1din 9

1 / 9

Timp de protrombina: timp QUICK





16 Lei
Timpul de protrombina (PT) evalueaza activitatea factorilor implicati pe
calea extrinseca si comuna a coagularii : FVII-proconvertina, FX-factorul Stuart-Prower,
FV-proaccelerina, FII-protrombina si FI-fibrinogenul.
Factorii coagularii II, VII, I X si X sunt sintetizati in ficat sub forma inactiva (PIVKA).
Aceste proteine (alaturi de proteinele C, S si Z) au in comun reziduurile unice de acid -glutamil
carboxilic (Gla) la capatul N-terminal al moleculei, care necesita prezenta vitaminei K pentru
sinteza si care sunt esentiale pentru legarea calciului, servind ca punte pentru legarea proteinei la
suprafata fosfolipidica, respectiv pentru a fi functionale.
Ca urmare PT evalueaza atat activitatea factorilor de coagulare dependenti de vitamina K
(mai putin FIX), a factorului V si a fibrinogenului, cat si functia de sinteza proteica a ficatului,
cu implicatii diagnostice si terapeutice
2
.
In vivo:
Principala cale de initiere a coagularii sangelui este sistemul extrinsec, care include
componente din sange si elementele vasculare, initierea coagularii survenind cand factorul tisular
(FT - tromboplastina) este legat de FVIIa. Complexul enzimatic FVI I a-FT activeaza atat FIX cat
si FX, FX fiind un substrat mai eficient. FXa interactioneaza cu cofactorul sau FVa pentru a
forma complexul protrombinazic, suficient pentru a genera o foarte mica cantitate de trombina in
vecinatatea celulelor care exprima FT.

In vitro:
PT masoara timpul scurs intre adaugarea unei mixturi standardizate de tromboplastina
tisulara si calciu la o plasma anticoagulata cu citrat, saraca in trombocite si detectia formarii
cheagului, reprezentand polimerizarea fibrinei, rezultate in urma actiunii trombinei
8
.
Tromboplastina tisulara este o mixtura de vezicule fosfolipidice si factor tisular. Factorul
tisular fiind absent din plasma normala, acesta trebuie furnizat dintr-o sursa externa si astfel
cascada reactiilor enzimatice declansate in PT este cunoscuta sub denumirea de calea extrinseca.
In mod traditional tromboplastina tisulara era obtinuta din extract de tesut animal (creier, placenta,
plaman), dar astazi sunt disponibile mixturi de factor tisular uman recombinant si fosfolipide
purificate, care permit prepararea de tromboplastine bine definite, prezentand avantajul lipsei de
contaminare cu factori de coagulare (care pot fi gasiti in factorul tisular extras din alte surse),
servind astfel cresterii sensibilitatii PT pentru deficientele factorilor de coagulare.
6,8

Cantitatea minima de trombina generata prin activarea de catre factorul tisular a caii
extrinseci este suficienta pentru a produce rapid un cheag detectabil in testul pentru PT. Generarea
amplificata de trombina asociata cu faza a doua a coagularii nu este necesara pentru a produce un
PT normal. Astfel se explica faptul ca deficiente ale factorilor caii intrinseci VIII, IX si XI (precum
2 / 9

si ale FXII si FXIII) nu produc prelungirea PT. Coagularea fiziologica necesita faza a doua,
exploziva a generarii trombinei, dar formarea cheagului in PT nu
7,8
.
Un PT prelungit indica deficienta unuia sau mai multor factori de coagulare (I, II, V, VII, X)
sau prezenta unui inhibitor.
8

Recomandari pentru efectuarea testului
PT este testul cel mai comun utilizat pentru monitorizarea terapiei anticoagulante orale
(warfarina), acesta fiind sensibil la trei din cei patru factori de coagulare dependenti de vitamina
K;
8,9

screeningul deficientelor congenitale sau dobandite ale factorilor II, V, VII, X si
fibrinogenului;
disfibrinogenemii;
prezenta inhibitorilor fata de factorii de coagulare;
deficit de vitamina K;
monitorizarea functiei de sinteza proteica a ficatului;
screeningul preoperator al hemostazei.
Pregatire pacient - jeun (pe nemancate)
5
.
Specimen recoltat - sange venos
5
.
Recipient de recoltare vacutainer cu citrat de Na 0.105M (raport citrat de sodiu
sange=1/9).
Presiunea realizata de garou trebuie sa fie intre valoarea presiunii sistolice si cea a presiunii
diastolice si nu trebuie sa depaseasca 1 minut. Daca punctia venoasa a esuat, o noua tentativa pe
aceeasi vena nu se poate face decat dupa 10 minute
5
.
Cantitate recoltata - cat permite vacuumul; pentru a preveni coagularea partiala a probei se
va asigura amestecul corect al sangelui cu anticoagulantul, prin miscari de inversiune a tubului (5-6
inversiuni blande).
5,6

Cauze de respingere a probei - vacutainer care nu este plin (cel putin 90%); proba
hemolizata sau coagulata, proba recoltata in alt tub decat cu citrat .
5,6

Prelucrare necesara dupa recoltare - proba va fi centrifugata 15 minute la 2500g
5
.
Stabilitate proba - proba este stabila 8 ore la temperatura camerei (dupa 8 ore incepe
inactivarea factorilor V si VIII); plasma separata este stabila 3 saptamani la -20C; >1 an la
70C
5
. Inaintea analizarii probele congelate trebuie dezghetate rapid in 3-5 min la 37C.
Dezghetarea la temperaturi mai mici poate produce crioprecipitare.
6

Metoda coagulometrica
5
.
3 / 9

Exprimarea rezultatelor
ca timp de coagulare in secunde;
ca procent (%) din activitatea normala = activitatea protrombinica (AP); domeniul
masurabil = 10-100%;
ca raport protrombinic (PR=PT pacient in sec/PT plasma normala in sec);
- ca INR (International Normalized Ratio).
Numeroase studii internationale au aratat ca in faza stabila a terapiei cu anticoagulante orale
(ACO) rezultatele pot varia semnificativ in functie de tesutul de origine a tromboplastinei cat si de
instrumentul folosit pentru determinarea acestora. Pentru a rezolva aceasta problema, Organizatia
Mondiala a Sanatatii a introdus din 1982 o procedura internationala standardizata de validare a
tromboplastinelor. Rezultatele obtinute prin aceasta procedura, in timpul unui tratament
anticoagulant stabilizat, nu depind de reactivul folosit. Astfel raportul protrombinic este convertit in
INR (International Normalized Ratio) conform formulei:
INR = (PTpacient/PTplasma normala)^ISI
ISI = indice international de sensibilitate (International Sensitivity Index) a tromboplastinei
folosite, calculat in raport cu tromboplastina de referinta pentru care ISI=1. Valorile ISI ale
tromboplastinelor folosite in lume variaza intre 1 si 3 si sunt stabilite de producatori pentru fiecare
lot de reactivi. Cu cat valoarea ISI este mai apropiata de 1, cu atat sensibilitatea reactivului la
terapia cu ACO este mai mare.
! INR este util numai pentru pacientii cu terapie anticoagulanta orala stabila si nu are nici o
valoare pentru diagnosticul sau tratamentul celor cu PT prelungit din alte motive
8
.
INR are acuratete mai mica atunci cand este utilizat la debutul tratamentului cu ACO. Totusi
acesta este mai de incredere decat raportul PT neconvertit si se recomanda a fi folosit atat la
initierea cat si intimpul tratamentului de intretinere cu ACO
1
.
Reactivul utilizat in Laboratorul Synevo contine o tromboplastina derivata din creier de
iepure, cu un ISI=1.2-1.4.
Valori de referinta
normal, activitatea de protrombina > 70%; valorile > 100% nu prezinta semnificatie
clinica.
interval terapeutic:
4

INR=2.03.0 (2.5): pentru majoritatea situatiilor clinice: profilaxia si tratamentul trombozei
venoase; tratamentul embolismului pulmonar; profilaxia emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie
atriala, infarct miocardic (daca se asociaza aspirina), boala valvulara mitrala reumatica, prolaps de
valva mitrala, calcficare inelara mitrala, trombus mobil de arc aortic, valve cardiace biologice sau
proteze mecanice bivalvulare aortice; chirurgia soldului si genunchiului; tromboza de sinus venos;
sindrom antifosfolipidic.
4 / 9

INR=2.5-3.5 (3.0): valve cardiace mecanice, episoade tromboembolice repetate la pacienti
anticoagulati cu INR terapeutic.
INR=3.0-4.0 (3.5): infarct miocardic, pacienti cu tromboza remisa de proteza valvulara
mecanica aortica.
INR=3.5-4.5 (4.0): pacienti cu tromboza remisa de proteza valvulara mecanica mitrala.
INR=1.5-1.9: pacienti cu un prim episod neprovocat de tromboza venoasa profunda sau
embolism pulmonar, dupa primele 3 luni de tratament, in cazul in care nu este posibila testarea INR
la interval de 4 saptamani pentru monitorizarea tratamentului; preventia primara a infarctului
miocardic la pacienti cu risc crescut
1
.
Tratament anticoagulant-control de laborator
Efectul anticoagulant se stabilizeaza la 4-5 zile de la initierea tratamentului. Conform
recomandarilor ACCP, monitorizarea PT/INR trebuie sa inceapa dupa primele 2-3 doze de
anticoagulant oral si PT trebuie masurat zilnic pana cand rezultatele PT/INR se stabilizeaza in
intervalul terapeutic. Cand este necesar un efect anticoagulant rapid, heparina sau heparina cu
greutate moleculara mica trebuie administrate concomitent, iar suprapunerea cu ACO dureaza pana
cand INR a fost in intervalul terapeutic 2 zile consecutiv. Frecventa determinarilor ulterioare este
stabilita de catre medic in functie de complianta pacientului si raspunsul la tratament. Dupa
obtinerea unei doze stabile se recomanda monitorizarea la un interval nu mai mare de 4 saptamani.
Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc sau se intrerup medicamente care
ar putea influenta eficienta anticoagularii
1
.
Se recomanda ca o singura metoda de laborator sa fie utilizata pentru monitorizarea
tratamentului fiecarui pacient in parte.
6

Valori critice: INR>6 risc hemoragic (mai ales la pacientii cu boli gastro-intestinale, HTA,
boli renale, cerebro-vasculare, tratament antiagregant, alte medicamente potentiatoare).
I nterpretarea rezultatelor
PT prelungit (AP scazuta): tratament cu anticoagulante orale, deficit congenital sau dobandit
de factori II, V, VII, X, deficit de vitamina K la nou nascuti, diateze hemoragice la nou nascuti,
afectiuni hepatice, obstructie biliara, tulburari de absorbtie intestinala a grasimilor (de ex.: sprue,
boala celiaca, diaree cronica), malnutritie, CID, sindrom Zollinger-Ellison, hipofibrinogenemie
(fibrinogen <60mg/dL), disfibrinogenemie, prezenta de anticoagulanti circulanti (inhibitorii
specifici fata de factorii caii extrinseci sunt foarte rari), unii pacienti cu anticoagulant lupic cu Ac
care leaga si cresc clearence-ul FII, amiloidoza (prin niveluri scazute de FX).
6

Limite si interferente
- Reactivul folosit in laborator nu este influentat de niveluri ale heparinei nefractionate
1UI/mL si de niveluri ale heparinei cu greutate moleculara mica 1.5 anti-Xa UI/mL.
5

- Calitatea punctiei venoase: manevrele traumatice care duc la eliberarea de tromboplastina
tisulara si vacutainerele recoltate insuficient, prin modificarea raportului sange-citrat, au ca rezultat
scurtarea PT.
5 / 9

- La valori ale hematocritului peste 55% concentratia plasmatica de citrat este anormal de
mare si volumul de anticoagulant/sange trebuie ajustat luand in considerare alterarea volumului
plasmatic.
6,9
Volumul de sange care trebuie adaugat (la 0.5 mL de citrat 0.109 mol/L) poate fi
calculat conform formulei: [60/(100 - hematocrit)] x 4.5.
- Mentinerea prelungita a plasmei la 4-8C poate produce activarea la rece cu cresterea
activitatii factorului VII, scurtand PT.
- Recoltarea probei pe cateter venos periferic sau central pe care a fost administrata solutie
hipertona de NaCl va prelungi PT si APTT (la adulti trebuie indepartati primii 5-10 mL sange
pentru a preveni contaminarea sau dilutia cu alte fluide).
6

- Prezenta in proba a produsilor de degradare a fibrinei duce la prelungirea PT.
- Nivel crescut de antitrombina sau prezenta anticoagulantilor antitrombinici (hirudin,
argatroban) pot prelungi PT. De asemenea anticoagulantii lupici pot afecta PT nereflectand nivelul
real de anticoagulare.
Acesti pacienti pot fi monitorizati pentru eficacitatea warfarinei cu un test cromogenic pentru
FX care nu este afectat de anticoagulantii lupici sau inhibitorii trombinei.
6

- PT variaza in privinta sensibilitatii la activitatea factorilor de coagulare, fiind mai sensibil
la deficiente ale FVII si FX, decat la deficiente ale FII si fibrinogenului.
8,9

- PT poate sa nu fie sensibil la deficiente usoare ale factorilor de coagulare, acesta fiind de
obicei prelungit daca nivelul factorului respectiv este <10% din valoarea normala.
6,9

- Activitatea FV poate fi cu 10-20% mai mica in specimenele de plasma congelate-
dezghetate decat in cele proaspete, chiar in conditii optime de procesare si transport, astfel PT
putand fi usor prelungit.
8

- Plasma congelata transportata pe gheata carbonica in containere inchise poate prezenta o
falsa prelungire a PT datorita acidifierii plasmei prin absorbtia de CO
2
; expunerea plasmei
dezghetate la aerul atmosferic pentru cateva minute de obicei elimina acest efect.
8

Medicamente si alti factori de influenta:
In tabel sunt mentionate medicamente si alimente care interfera cu warfarina clasificate dupa
nivelul dovezilor sustinatoare si dupa directia de interactiune (dupa Holbrook s.a.).
1

Nive
l de
influenta
Antiinf
ectioase
Cardio
vasculare
Analgezic
e,
antiinfla
matoare,
imunomo
dulatoare
Medic
amente SNC
Med
icamente
GI si
alimente
Alte
medicament
e
Pote
ntiatoare
Ciprofl
oxacin
Amioda
rona
Fenilbutaz
ona
Alcool
(daca
Cime
tidina
Steroi
zi
6 / 9

Foa
rte
probabile
Cotrim
oxazol
Eritrom
icina
Flucona
zol
Izoniazi
da
Metroni
dazol
Micona
zol
(incl.
sup.
vag.)
Voricon
azol
Clofibr
at
Diltiaze
m
Fenofib
rat
Propafe
nona
Propran
olol
Sulfinpi
razona
Piroxicam exista
boala
hepati
ca
conco
mitenta)
Citalo
pram
Entaca
pona
Sertral
in
Ulei
de peste
Man
go
Ome
prazol
anabol
izanti
Zileut
on

Pro
babile
Amozic
ilina/
clavula
nat
Azitrom
icina
Claritro
micina
Itracona
zol
Levoflo
xacin
Ritonav
ir
Tetracic
lina
Aspirin
a
Fluvast
atin
Chinidi
na
Ropinir
ol
Simvast
atin
Acetamin
ofen
Aspirina
Celecoxib
Dextropro
poxifen
Interferon
Tramadol
Disulfi
ram
Cloral
hidrat
Fluvo
xamin
Fenito
in (bifazic cu
inhibitie
tardiva)
Grap
efruit
Fluoro
uracil
Gemci
tabina
Leva
misol/
fluoro
uracil
Paclita
xel
Tamo
xifen
Tolter
odin
Posi
bile
Amoxic
ilina
Disopir
amida
Celecoxib
Indometac
Felba
mat
Orlis
tat
Acarb
oza
7 / 9

Cloramf
enicol
Gatiflox
acin
Micona
zol
(gel
local)
Acid
nalidixic
Norflox
acin
Ofloxac
in
Saquina
vir
Terbina
fina
Gemfib
rozil
Metola
zona
in
Leflunomi
d
Propoxife
n
Rofecoxib
Sulindac
Tolmetin
Salicilati
topic
Ciclof
osfamida/
metotr
exat/
fluoro
uracil
Curbic
in
Danaz
ol
Ifosfa
mida
Trastu
zumab
Foa
rte
improbabil
e
Cefama
ndol
Cefazol
in
Sulfiso
xazol
Bezafib
rat
Heparin
a
Levamisol
Metilpred
nisolon
Nabumeto
na
Fluoxe
tin/
diazep
am
Quetia
pin
Etopo
zid/
carbop
latin
Levon
orgestrel
I nhi
bitoare
Foa
rte
probabile
Griseof
ulvina
Nafcilin
a
Ribaviri
na
Rifampi
cina
Colestir
amina
Mesalami
na
Barbit
urice
Carba
mazepina
Alim
ente cu
conti
nut cres-
cut
de vitami-
na K
(legume
verzi
)/nutritie
enter
Merca
ptopurina
8 / 9

ala
Avoc
ado
(cant
itati
mari)
Pro
babile
Dicloxa
cilina
Ritonav
ir
Bosenta
n
Azatioprin
a
Clorad
iazepozid
Lapt
e de soia
Sucr
alfat
Terapi
e
chelat
oare
Vacci
n
antigri
pal
Supli
mente
multiv
itaminice
Raloxi
fen
HCL
Posi
bile
Terbina
fina
Telmisa
tran
Sulfasalaz
ina
Sush
i cu fructe
de mare
Ciclos
porina
Etetrin
at
Ubidic
aremon
Foa
rte
improbabil
e
Cloxaci
lina
Natcilin
a/
dicloxa
cilina
Teicopl
anina
Furose
mid
Propof
ol

9 / 9


Alte medicamente potentiatoare: cefalosporine de generatia a doua si a treia, hormoni
tiroidieni, salicilati >1.5 g/zi, sulfonamide.
1

! Efectul de potentare este mai accentuat la varstnici, in cazuri de malnutritie, malabsortie,
cancer, febra, hipertiroidie, boli hepatice, biliare, insuficienta cardiaca congestiva, consumul de
alcool pe termen lung.
Conditiile asociate cu deshidratare, hipotiroidie, sindrom nefrotic favorizeaza efectul
antagonist.

Bibliografie
1. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G, Pharmacology and Management of
the Vitamin K Antagonists-American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
(8th Edition), Chest, 2008, 133:160S-198S
2. Dati F, Wagner C. Hemostasis, Lothar Thomas` Clinical Laboratory Diagnostics, first edition,
Frankfurt, Germany, 1998, 599-602.
3. Fischbach F. Blood Studies. Hematology and Coagulation, A Manual of Laboratory and Diagnostic
Test, 7th ed, Philadelphia, 2004, 164-167.