HEPATITA CRONIC

VIRAL C
BERLIBA ELINA

DISCIPLINA GASTROENTEROLOGIE

VHC - descoperit n 1989, confirmat n 1994 de ctre
Kaito.
VHC - virus ARN
Posed o organizare genetic primar i o structur
proteic asemntoare Pesti i Flavivirusurilor
Constituie un gen propriu n familia Flaviviridae: genul
Hepacavirus.
Este foarte apropiat ca structur de virusul hepatitei G, de
virusul febrei galbene i de cel al febrei Dengue.
STRUCTURA VIRUSULUI
HEPATIC C
STRUCTURA VIRUSULUI C
Proteina C
Proteina M
Proteina E
Gene structurale Gene non-structurale 5 3
C M E NS1
NS
2A
NS
2B
NS3
NS
4A
NS
4B
NS
5
Genomul VHC are un lan de
citire deschis, translat
pentru a lega o protein din
care deriv proteinele virale
post-transcripionale.
Genomul conine o regiune
5, bine conservat, apoi
regiunea core (C) i nveliul
(E) care sunt regiuni
structurale; conine i 5
regiuni nestructurale (NS1
NS5).
VHC nveli lipidic, apr. 50 nm n diametru, nucleul core i
proteine de nveli.
ARN-ul viral, linear, monocatenar, polarizat pozitiv, nconjurat de
nucleocapsida, care e la rndul ei nconjurat de proteinele de
nveli E1 i E2.
Genomul VHC e alctuit din apr. 9600 nucleotide i conine o
singur gen codant i 2 regiuni terminale (3 i 5) netranslate
- i 5UT i 3 UT (untranslated).
Regiunea 5 i, (parial, i reg. 3) - nalt conservate i conin
semnale pentru replicare i translaie




STRUCTURA
VIRUSULUI
HEPATIC C
STRUCTURA VHC
Schema structurii genomului virusului HC:
C - proteina core
E1, E2/NS1 glicoproteinele nveliului
NS2, NS4 proteine nestructurale
NS3 - helicaza
NS5 ARN-polimeraza
Nu necesit intermedierea ADN-ului pentru replicare, nu se
integreaz n genomul gazdei
Se ataeaz pe receptorul CD 81 al membranei hepatocitului ,
prin intermediul proteinei de nveli E2
Replicarea n interiorul hepatocitului prin intermediul ARN-
polimerazei ARN-dependente, sintetizate sub codificarea N5b.
Replicare viral extrem de nalt, estimat la mai mult de 10
trilioane virioni pe zi (10
10
10
12
).
Datorit replicrii virale nalte deficien a ARN-polimerazei de
a citi corect informaia , apare o diversitate a virusului la fiecare
ciclu a replicrii
VIRUSUL
HEPATIC C - REPLICARE
VIRUSUL HEPATIC C - REPLICARE
Ciclul viral al virusului C ncepe cu conjugarea virionului cu receptorii specifici
(neindentificai n prezent). Genomul ARN servete ca ablon pentru replicarea
viral i ca mesager ARN pentru producerea viral. El se transform n
poliprotein care se disociaz sub aciunea proteaselor. ncepe crearea virusului
de novo.
Comparativ cu ali virui hepatici, HCV posed cel mai
nalt potenial de cronicizare (70-80%).
HCV virusul posed o capacitate unic de a-i schimba
n permanen structura antigenic, de multe ori
schimbndu-se timp de un minut.
HCV provoac leziuni hepatice direct, prin mecanism
citopatic i ndirect, mediat imunologic - argumente:
foliculii limfoizi portali; corelatia ALT cu densitatea
limfoc. Tc.
n legtura cu aceast particularitate a virusului -
evoluia infeciei HCV lent
HC manifestat clinic apare n mediu peste 14 ani, CH -
peste 20-30 ani, hepatocarcinomul - peste 30 ani
PATOGENIE
PATOGENIE
Dup contactul cu virusul C,
apariia i dezvoltarea bolii
hepatice implic att un mecanism
direct citoxic ct i reacie imuna
indirect, mecanismul patogenic
fiind inc insuficient cunoscut.
PATOGENIE
Mecanism citotoxic

Efectul imediat este prin aciunea citotoxica
direct determinat de multiplicarea viral n
hepatocite,
se estimez c >50 % din acestea sunt
afectate de virus, efectul citotoxic fiind direct
proporional cu nivelul viremiei,
genotipul 1b avnd efectul citopat cel mai
exprimat.
PATOGENIE
Mecanismul imun.
Mecanismul tardiv rezid n liza celulelor
infectate de ctre anticorpi,
toxicitatea direct celular sau
fenomene secundare autoimune
determinate de virus.

PATOGENIE
Imunitatea celular
Prezena limfocitelor n parenchimul hepatic a fost
interpretat ca o eviden a reaciei imunologice a
organismului, verig a afectrii hepatice.

Producerea leziunilor hepatocitare implic cooperarea
limfocitelor CD4+ i CD8+ .

Procesarea antigenului VHC se realizeaz la nivelul
celulelor Kupffer, care prezint antigenul celulelor
CD8+, HLA-1 dependente, care ii exercit aciunea
citotoxic de liza imun asupra hepatocitelor infectate.

PATOGENIE
Imunitatea celular
Clearance-ul viral este asociat cu dezvoltarea i persistena unui
rspuns puternic al limfocitelor T citotoxice i a celulelor T helper.

Rspunsul celulelor T helper este foarte important, deoarece
pierderea lui este asociat cu creterea viremiei.

De asemenea, rspunsul slab al limfocitelor T citotoxice la
persoanele cu HCV C este insuficient s controleze veremia i
evoluia genetic a virusului, dar suficient ct s determine
afectarea hepatic prin elaborarea citokinelor inflamatorii.
PATOGENIE
Imunitatea umoral
Anticorpii fa de VHC sunt direcionai fa de epitopii tuturor
proteinelor virale.
Rolul Ac circulani anti VHC n patogeneza leziunilor hepatocitare
este incomplet cunoscut, dar se pare c este inadecvat pentru
clearance-ul viral.

Existena quasispeciilor permite virusului s scape de controlul
imun, s dezvolte rezisten la tratament antiviral.
Quasispecii heterogenitate genetic, dator. muta. virusului n
timpul replicrii la acelai pacient, (n special la nivelul celor 31
aminoacizi ale reg. N-terminale hipervariabile ale lui E2 (HVR), ct i
la nivel de nucleotide.
HEPATITA CRONIC VIRAL C
Leziuni difuze inflamator-
distrofice ale ficatului,
nsoite de:
infiltrate histio-limfo-
plasmocitare ale tracturilor
portale,
hiperplazia reticulo-
endoteliocitelor stelare
(macrofagelor),
fibroza moderat ,
distrofia hidroptic i
distrofie grsoas
hepatocitar,
afectarea canaliculilor biliar,
cu pstrarea structurii
lobulare a ficatului.
DEFINIIA

Hepatita cronic viral C: afeciune inflamatorie a
ficatului, cauzat de virusul hepatitei C, care persist
mai mult de 6 luni, se nsoete de modificri biochimice
i histologice i poate determina complicaii severe
precum ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular.

INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC

Virusul hepatic este rspndit pe tot globul pmntesc.
Se estimeaz c 3% de populaie, pn la 185 mln. au
fost infectai cu VHC i la 80-90% dintre ei se dezvolt
boal cronic a ficatului.
HCV C reprezint 64% din totalul hepatitelor cronice.

Distribuia geografic a VHC este neuniform:
zona de endemie redus (<2%): Marea Britanie, rile
scandinave (0,1-0,5%), rile din Europa de Vest, SUA,
Australia (0,4%), Canada (0,4-1,4%), Republica Sud-
African;
zona de endemie medie (2-5%): Europa de Est,
Republica Moldova, Bazinul Mrii
Mediterane, Brazilia, Orientul Mijlociu, India, China;
zona de endemie nalt (>5%): Libia >7%, Egipt 20%.
Antonio Craxi, et al. European Association for the Liver. Clinical Practice Guidelines: Management of
hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology, 2011, vol. 55 245-264
INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC

Sunt cunoscute 6 genotipuri de VHC i mai mult de 50
subtipuri. Genotipul 1 (subtipurile 1a i 1b) are cea mai mare
prevalen la nivel mondial, cu o prevalen mai mare de 1b
n Europa i de 1a n SUA.

n Republica Moldova domin genotipul 1b, tratamentul
acestui genotip este cu eficacitate mai redus i dureaz un
timp mai ndelungat, spre deosebire de genotipurile 2, 3.

Genotipul 3a este foarte rspndit n Europa la utilizatorii de
droguri intravenoase.

Hepatita viral C nu are form eficace de profilaxie, prezint
o evoluie mai sever (comparativ cu hepatita B),
manifestat prin rat mai sporit de dezvoltare a cirozei i a
carcinomului hepatocelular (risc de trei ori mai mare de
dezvoltare a acestor complicaii versus VHC B) .
CLASIFICAREA ETIOLOGIC A HEPATITEI
CRONICE (1994, LOS ANGELES, SUA):

Hepatita cronic viral B.
Hepatita cronic viral B cu D.
Hepatita cronic viral C.
Hepatita cronic mixt (B + C, B + C + D).
Hepatita autoimun.
Hepatita cronic neclasificabil ca viral sau
autoimun.
Hepatita medicamentoas sau toxic.
Boala Wilson.
Insuficiena de 1-antitripsin.
Ciroza biliar primitiv.
Colangita sclerozant primar.

FACTORI DE RISC
FACTORI DE RISC N ACHIZIIONAREA
HEPATITEI VIRALE C
Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu
utilaj medical nesteril
Recipieni de snge i organe (transplant de organe,
hemodializ)
Copii nscui de mame VHC infectate
Persoanele cu contacte sexuale neprotejate
Persoane cu HIV infecie
Tatuaje, piercing i acupunctur
Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge
infectat
Not:
Riscul transmiterii sexuale este minimal, cu
excluderea homosexualilor, cu diverse relaii
sexuale.

Calea de transmitere vertical are un nivel jos
(constituie 4-8%). Transmiterea infeciei poate fi
mai nalt pentru fete dect pentru biei i de
la mamele infectate i cu HIV (17-25%), cu
viremie nalt.

Procedurile medicale prezint risc de
transmitere a infeciei cu VHC, chiar i n rile
Europei de Vest.

FACTORI DE RISC
FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C
Progresarea bolii hepatice are loc pe parcursul
mai multor decenii i este accelerat n prezena
cofactorilor, cum ar fi:

Consumul de alcool: chiar i cantitile moderate de
alcool mresc replicarea VHC, sporesc dezvoltarea
infeciei cronice cu VHC i accelereaz leziunile
hepatice (Gitto, 2009).

Steatoza, de la moderat pn la sever, coreleaz
cu dezvoltarea fibrozei hepatice.

Vrsta i sexul: o progresare mai rapid se observ
la brbaii mai n vrst de 40-55 de ani (Svirtlih,
2007).

Coinfeciile virale: progresul infeciei cu VHC este mai rapid
la pacienii infectai cu HIV; la un pacient cu hepatit
cronic C hepatita acut B poate fi mai sever. Afectarea
ficatului este de obicei mai sever i boala progreseaz
mai repede la bolnavii cu dubl infecie: VHB / VHC.

Etnia: o evoluie mai lent a fost observat la afroamericani
(Sterling, 2004).

Rspunsul imun celular specific al gazdei la VHC: factorii
genetici determinani, cum ar fi expresia HLA (Hraber,
2007), ghideaz, probabil, rspunsul inflamator. Prezena
alelei HLA-DRB1 pare a fi asociat cu o progresare mai
lent a bolii legate de infecia cu VHC.

FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C
Utilizarea permanent de marijuana: poate provoca o evoluie mult
mai rapid a bolii.

Ali factori-gazd: fenotipul TGF B1 sau PNPLA-3 (adiponutrin) i
stadiul fibrozei sunt corelate cu rata de progresare a fibrozei
(Zimmer, 2011).

Factori virali: infecia cronic este asociat cu grade variabile de
inflamaie hepatic i de progres al fibrozei, indiferent de genotipul
VHC i de ncrctura viral.

Utilizarea de steroizi: crete ncrctura viral cu VHC.
FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C
Eliminarea spontan a infeciei acute HCV n timp de 6 luni are loc la 15-
45% indivizi infectai n absena tratamentului.
55-85% persoane infecie cronic cu HCV
n funcie de prezena cofactorilor, de la 15% pn la 30% din pacienii cu
infecie cronic cu VHC vor dezvolta ciroz.
Moartea legat de complicaiile cirozei poate avea loc la o inciden de
aproximativ 4% pe an,
n timp ce carcinomul hepatocelular apare n aceast populaie la o
inciden de 2-4% pe an.
EVOLUIA NATURAL A INFECIEI CU HCV
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A
Actualmente nu exist un vaccin apt s protejeze de
infectarea cu virusul hepatic C.
Infectarea cu virusul hepatic C poate fi evitat doar prin
respectarea strict a normelor i standardelor
epidemiologice i sanitar-igienice. Riscul transmiterii
infeciei sporete odat cu creterea nivelului ncrcturii
virale.
Factorii genetici, de asemenea, pot influena asupra
susceptibilitii la infectarea cu virusul hepatic C.
La bolnavii care au suportat HV C acut seroconversia se
atest n mai puin de 1% cazuri.

O evoluie mai grav a HC virale C se observ la
suprainfecia cu virusul hepatic B i/sau cu infecia
HIV.

Persoanele care au fost n contact cu ace infectate
trebuie s fie testate la ARN-VHC n decurs de 4
sptmni (B2).

Pacienii infectai cu virusul hepatic C nu trebuie s
permit ca obiectele lor de igien personal
(foarfece, ace, lame etc.) s fie folosite de alte
persoane (A1).

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A
Profesionitii din domeniul medical de sntate
trebuie s fie testai pentru infecia cu virusul
hepatic C. Profesionitii la care s-a determinat
ARN-VHC + trebuie s evite activitatea ce
implic risc nalt de mpunsturi accidentale sau
lezarea tegumentelor i a mucoaselor (C2).

Membrii familiilor n care sunt bolnavi cu infecia
VHC trebuie s fie testai cel puin o dat pentru
infecia cu virusul hepatic C (C1).

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A
Femeilor infectate cu virusul hepatic C nu li se recomand operaia
cezarian, pentru a evita transmiterea vertical a infeciei cu virusul
hepatic C (B2).
Copiii de la mamele infectate cu virusul hepatic C trebuie s fie
testai, cu aprecierea ARN-VHC, peste o lun de la natere, deoarece
transmiterea pasiv a anticorpilor anti-VHC la nou-nscui se
menine cteva luni dup natere (B2).
Mamele infectate cu virusul hepatic C pot s hrneasc la sn copiii
att timp ct trebuie, cu condiia ca acestea s nu fie infectate cu HIV
i s nu consume narcotice (intravenoase) (B2).
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A
Consumatorii de droguri trebuie s fie informai
despre cile de transmitere a infeciei cu
virusul hepatic C i urmeaz s fie aprovizionai
cu seringi i ace sterile, s fie periodic testai la
anticorpii anti-VHC (B2).

Bolnavii cu HCV C trebuie s fie vaccinai
contra virusurilor hepatice A i B (B2).
RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU
VIRUSURILE HEPATICE B I A
Persoane, care iau medicamente i droguri injectabile
Recipieni de snge i organe (transfuzii repetate de snge,
hemofilie, transplant de organe)
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge
infectat
Persoane cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic tatuaje,
piercing, urmeaz acupunctura
Persoane care se afl n nchisori i copii din internate
Persoane infectate cu HIV, cu VHB
Persoane supuse hemodializei
Persoane cu elevarea inexplicabil a aminotransferazelor
Persoane care necesit terapie imunosupresiv
Persoane nscute n zonele hiperendemice, imigranii sau copii
adoptai
Femei gravide
Copii nscui de la mame cu VHC
Grupuri de risc:
SCREENING-UL HCV C
n 60%-80% din cazuri bolnavii cu HCV C nu prezint
acuze i nu se adreseaz la medic, ceea ce necesit
depistarea activ.
Examinarea activ a persoanelor din grupul de risc.

Obligatoriu:
Examinarea pacienilor cu acuze i cu simptome de
patologie hepatic:
screening serologic;
screening biochimic;
USG abdominal

CONDUITA PACIENTULUI CU HCV C

Anamneza
Examenul clinic
Manifestri extrahepatice ale HCV

MOMENTE-CHEIE N EVALUAREA
ANTECEDENTELOR PERSONALE
Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de diferite
etiologii, colangite etc.)
Intervenii chirurgicale suportate
Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale din snge
Toxicomanie, narcomanie
Perversiuni sexuale
Cltorii n rile endemice pentru infecia cu VHC
Lucrtor medical (preponderent n seciile chirurgicale, de
hemodializ, hepatologice, de boli infecioase, etc.)
Nscut de mam cu infecia cu VHC
EXAMEN CLINIC
Majoritatea pacienilor cu infecie cronic sunt
asimptomatici sau au doar uoare simptome nespecifice,
atta timp ct nu este prezent ciroza.
Plngerea cea mai frecvent este oboseala.
Manifestri mai puin comune sunt: grea, slbiciune,
mialgii, artralgii i pierderea n greutate.
Infecia cu VHC poate fi, de asemenea, nsoit de tulburri
cognitive.
Toate aceste simptome sunt nespecifice i nu reflect
activitatea bolii sau severitatea acesteia.
Pacienii cu infecie cronic C mai frecvent prezint
disfuncie cognitiv, astenie, depresie. Acestea ar putea
fi asociate cu replicarea virusului n creier.

n 60-70% din cazuri pacienii cu HCV C nu prezint
acuze i diagnosticul se stabilete ocazional.
Hepatomegalia de diferite grade este prezent n circa
30% din cazuri, iar splenomegalia n 10-15% din cazuri.

EXAMEN CLINIC
SIMPTOME CLINICE POSIBILE N HCV
Fatigabilitate
Greutate n hipocondrul drept
Discomfort abdominal
Inapeten
Dereglri digestive
Subfebrilitate
Artralgii, mialgii migratoare
Dereglri cognitive, depresie
Anxietate
Aminotransferazele pot varia considerabil n istoria natural a
hepatitei C cronice.
Majoritatea pacienilor au doar creteri uoare ale amino-
transferazelor.
Pn la o treime din pacieni au valori normale ale ALT serice
Aproximativ 25% din pacieni au o concentraie ALT seric de mai
mult de dou norme, dar, de obicei, mai puin de 5 ori peste limita
superioar a valorilor normale.

Creteri de 10 ori fa de limita superioar a normalului sunt relevate
foarte rar.
EXAMEN CLINIC
Exist o corelaie slab ntre concentraiile
aminotransferazelor hepatice i histologie.
Chiar i pacienii cu valori normale ale ALT prezint dovezi
histologice de inflamaie cronic n majoritatea cazurilor.
Gradul de afectare este, de obicei, minim sau mic la aceti
pacieni.
n consecin, normalizarea aminotransferazelor dupa terapia
antiviral nu reflecta neaprat o mbuntire histologic.
EXAMEN CLINIC
n HCV C exist o disociere ntre nivelul
activitii serice ALT i substratul morfologic.

La persoanele cu ALT normal s-au evideniat
modificri histologice sugestive sau severe de
hepatit cronic C n 30-40% din cazuri.
MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N HCV C
Tulburri endocrinologice: - tiroidita Hashimoto, rezisten la
insulin / diabet zaharat

Tulburri autoimine, reumatologice: crioglobulinemie mixt,
vasculit criglobulinemic, glomerulonefrit membrano-proliferativ,
artralgii tip reumatoid, periarterit noduroas, pozitivitate a
factorului reumatoid, etc.

Tulburri hematologice: tulburri limfoproliferative / limfoame non-
Hodgkin, trombocitopenia idiopatic, anemie hemolitic autoimun

Tulburri dermatologice: purpur palpabil, porfiria cutanat tardiv,
lichen plan, eritemul multiform, eritemul nodular, vitiligo, etc.

Diverse: oboseala cronic, tulburri cognitive subclinice, decelerare
psihomotorie, simptome de depresie, cardiomiopatie hipertrofic
sau dilatativ / miocardit, fibroz pulmonar idiopatic.





RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CRONICE VIRALE C

Diagnosticul infeciei VHC se bazeaz pe
determinarea anticorpilor anti-VHC prin metoda EIA

i a ARN-VHC cantitativ prin o metod molecular
sensibil (PCR n regimul real-time) .

Pentru diagnosticul de hepatita acuta viral C este
necesar de testat ARN-VHC, deoarece ARN VHC apare
naintea anticorpilor anti-VHC.

n hepatitele acute, n prezena anticorpilor anti-VHC
+ i a ARN-VHC - bolnavii trebuie testai repetat
peste cteva sptmni.
RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CRONICE VIRALE C

Prezena anti-VHC + i a ARN-VHC + nu permite
distincia unei exacerbri a hepatitei cronice virale C
de suprapunerea unei hepatite virale acute de alt
etiologie la bolnavii cu hepatit cronic C i pentru
diagnostic corect sunt necesare alte date de laborator.

Prezena hepatitei cronice C se confirm prin prezena
concomitent a anticorpilor anti-VHC +i a ARN-VHC
+ .
La pacienii imunodificitari ce prezint semne de
hepatit, dar anticorpii anti-VHC sunt negativi, este
necesar de determinat ARN-VHC.
Not:
Testul anti-VHC fals pozitiv este posibil n
procesele autoimune cronice, dar poate s
apar i la pacienii fr factori de risc i fr
semne de boal hepatic.

Testul anti-VHC fals negativ e posibil la
bolnavii cu imunitate deprimat, de exemplu,
cu infecia HIV, la persoanele cu insuficien
renal cronic sau cu crioglobulinemie
esenial mixt asociat, cu boli hematologice
maligne etc.






TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C
Serologice:
Determinarea markerilor serologici ai infeciei
cu VHC.
Prezena anticorpilor anti-VHC Ig G
pozitivi sugereaz ideea prezenei infeciei
cronice cu VHC.

Ac anti-VHC Ig M pozitivi sunt
caracteristici hepatitei acute sau reactivrii
hepatitei cronice virale C (dac vor fi asociai cu
Ac anti-VHC Ig G).



Detectarea anticorpilor anti-VHC Ig M nu este suficient
pentru a deosebi hepatita acut viral C de hepatita
cronic viral C, deoarece unii pacieni cu hepatit
cronic produc intermitent anticorpi anti-VHC Ig M;

totodat, nu toi pacienii rspund la infecia acuta cu
VHC cu producerea anticorpilor anti-HCV Ig M.
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C
Cele mai recente teste pentru determinarea nivelului de
viremie (ARN-VHC) sunt bazate pe utilizarea reaciei de
polimerizare n lan (PCR) n regim real-time.

Ele pot detecta cantiti minime de ARN-VHC (pn la
10- 20 UI/ml) i pot cuantifica cu precizie nivelurile
ARN-VHC de pn la aproximativ 107 UI/ml.

Determinarea ncrcturii virale este important n
decursul terapiei antivirale.
TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL C

Moleculare:

Determinarea genotipului VHC. Se face obligatoriu
nainte de iniierea tratamentului, att pentru alegerea
tipului de tratament avnd n vedere schemele terapeutice
distincte n funcie de genotipul identificat, ct i pentru a
avea o predicie asupra rspunsului la tratament.

Sunt validate diferite metode pentru genotipare, cele mai
multe - bazate pe teste PCR.
CERCETRI DE LABORATOR
Determinarea haptoglobinei (reprezint o protein
sintetizat hepatic, reducndu-se n afeciunile hepatice)


Cercetarea gamaglobilinei (sporete n ciroza hepatic
prin stimularea sintezei de ctre infiltratul
limfoplasmocitar hepatic i medular); indicaii: indice
necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic
Testarea alfa2-macroglobinei; indice necesar pentru a
evalua gradul de fibroz hepatic
Determinarea polimorfizmul genetic (CC sau CT, sau TT),
localizat pe cromozomul 19, legat cu regiunea ce codeaz
IL-28B (sau IFN3)

Purtatorii genotipului CC prezinta o rata de succes a
tratamentului antiviral standard in hepatita cronica cu virus
C de 2-3 ori mai mare in comparatie cu purtatorii
genotipurilor TT sau CT.
Genotipul C/C a fost de asemenea asociat cu o rata de 3
ori mai mare de eliminare spontana a virusului.

CERCETRI DE LABORATOR
SCINTIGRAMA HEPATOSPLENIC CU IZOTOPI
DE TC99
Scorul HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin
Resistance Modelul de evaluare a homeostazei de rezisten la
insulin) a fost descris in anul 1985 de ctre Matthews et al.
Scorul HOMA = [glicemia a jeune (mmol/l) x insulinemia
(U/ml)] / 22,5
HOMA-IR < 2 normal
HOMA-IR 2 patologic
HOMA-IR > 4 reflect stadiul de pre-diabet zaharat.

CERCETRI DE LABORATOR
Evaluarea severitii bolii hepatice

Evaluarea severitii fibrozei hepatice este
important n luarea deciziilor de tratament al hepatitei
cronice virale C i estimarea prognosticului bolii.
Biopsia hepatica este nc privit ca metod de
referin pentru a evalua gradul de inflamaie i stadiul
fibrozei

Tabloul morfologic al HCV C este cel al unei
hepatite cronice, care se ncadreaz n unul dintre
gradele de severitate cuantificate prin sistemele de
scorificare (Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).
SCORUL KNODELL (1981)
1. Necroz periportal (NP) i necroz n punte
NP absent
NP minim
NP moderat (<50% SP)
NP sever (>50% SP)
NP moderat i necroz n punte
NP sever i necroz n punte
Necroz multilobular
0
1
3
4
5
6
10
2. Leziuni degenerative i necroz lobular
Absent
Minim (corpi acidofili, celule balonizate n
<1/4 lobuli)
Moderate (atinge 1/4 - 2/3 din lobuli)
Severe (> 2/3 lobuli)
0
1

3
4
SCORUL KNODELL (1981)
3. Inflamaie portal
Absent
Minim (cteva celule inflamatorii n <1/4 SP)
Moderat (numeroase celule inflamatorii n - 2/3
SP)
Sever (grupri compacte de celule inflamatorii n
2/3 SP)
0
1
3

4
4. Fibroz
Absent
Fibroz portal minim
Fibroz n spaiul Disse
Fibroz n punte
Ciroz
0
1
1
3
4
Not: Concluzie: Scorul activitii: 1+2+3;
Scorul fibrozei: 4
Scor final: 7 10 = HC persistent
Scor final: > 14 = HC activ
SCORUL METAVIR F (FIBROZA)
Absena fibrozei
Fibroz portal stelat, fr septuri
Fibroz portal, cu septuri rare
Fibroz portal, cu septuri multiple
Ciroz
F 0
F 1
F 2
F 3
F 4
Not: Pentru aprecierea gradrii activitii necroinflamatorii i a
stadializrii fibrozei n hepatita cronic, n Europa se utilizeaz cu
precdere scorul METAVIR, introdus n 1996 de ctre Bedossa i Poynard.
Evaluarea invaziv a histologiei hepatice
Biopsia ficatului cu examenul histologic al
bioptatului este standardul de aur pentru
diagnosticul HCV C.

Se efectueaz cu ac special, poate fi oarb sau
dirijat ecoscopic, laparoscopic sau preluat n
timpul investigaiei transjugulare sau
transfemurale.

Dei biopsia hepatic este o procedur invaziv, riscul
de complicaii severe este foarte sczut (1/4000-10000).

Este important ca modelul acului de biopsie s fie de
dimensiune suficient de mare, pentru a evalua cu
precizie gradul de afectare hepatica, n special,
fibroza.

Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic
trebuie s aib o lungime de 20-25 mm, un diametru
de 1,2-1,3 mm i s conin cel puin 11 spaii porte
complete.
Biopsia hepatic se efectueaz numai n instituiile medicale
specializate i doar n lipsa contraindicaiilor, cum ar fi:

tulburri de coagulare;
insuficien sever pulmonar, cardiac;
patologia pleuro-pulmonar pe dreapta (pleurezii, empiem,
abces, pleuropneumonie);
colangit septic,
icter mecanic,
peritonit, ascit avansat,
leucemii, trombocitopenie sever etc.
O biopsie hepatic nu este necesar, de
obicei, la pacienii cu dovezi clinice de
ciroz sau la cei pentru care tratamentul
este indicat, indiferent de gradul de
activitate sau de stadiul de fibroz.
Tabloul morfologic al HCV C

Este cel al unei hepatite cronice, care se
ncadreaz n unul dintre gradele de
severitate cuantificate prin sistemele de
scorificare (Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).

Trsturile histologice sugestive n HCV C
sunt: prezena agregatelor limfoide dense n
spaiile porte; leziuni ale ducturilor biliare, de
tip colangit nesupurativ; modificri
degenerative hepatocitare steatoza
macrovezicular.
SCORING FIBROSIS METAVIR
F0 - A normal portal field without fibrosis
Fl - Focal periportal and perineoductular fibrosis (incomplete
lamellae)
F2 - Fully established periportal and perineoductular fibrosis building
complete lamellae, with or without sporadic portal-portal bridging
F3 - Extension of the portal-portal bridging (three or more bridges per
10 portal fields;
F4 - complete cirrhosis
Evaluarea severitii bolii hepatice

n ultimii ani au fost evideniate deficiene ale biopsiei
hepatice i au fost dezvoltate i evaluate pe larg metode
alternative noninvazive pentru pacienii cu infecie cronic
cu VHC.

Exist un interes n cretere fa de utilizarea metodelor
noninvazive, inclusiv a markerilor serici i elastografiei
tranzitorii, pentru evaluarea fibrozei hepatice, pentru a evita
o biopsie hepatic sau pentru a o completa.

Fiabilitatea rezultatelor ar putea fi dependent de inflamaii
severe asociate cu niveluri ridicate ale ALT; hemoliza acut,
colestaza extrahepatic i limitele optime de cercetri.
Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice

FibroTest este un test special, conceput pentru a putea
nlocui, n anumite cazuri, puncia-biopsie hepatic.

FibroTest - ActiTest reflecat stadiile fibrozei i gradul
procesului necroinflamator, conform sistemului
internaional METAVIR, care permite interpretarea
rezultatelor ntr-un mod simplu i universal.
APRECIEREA FIBROSEI

LABORATOR:
Timpul de protrmbin, trombocite, ALT, AST, bilirubina, GGTP,
alfa2-macroglobulina, haptoglobina, apoliproteina-alfa1

Markeri serologici directi ai fibrozei: procollagen type lll, amino-
terminal peptide (P3NP), type I and lV collagens, laminin,
hyaluronic acid, and chondrex.

Ali marcheri direci de fibroz sunt cei asociai cu matrix
degradarea, eg, matrix metalloproteinases 2 and 3 (MMP-2t
MMP-3) and inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 (TIMP-l'
TIMP-2).

Cytokine: PDGF, EGF, TGFB, lL 4, 5, 6, 10
MARKERI SEROLOGICI INDIRECI DE
FIBROZ
Fibrolndex conine: trombocite, AST , gamma
globuline.

Fibrometer (trombocite, prothrombin index; AST,
alfa-2 macroglobuline, hyaluronate, urea seric,
vrsta) este un predctor de fibroz n HCV

FibroTest conine FibroTest i ActiTest: alpha2-
macroglobuline, haptoglobina, apolipoproteina A1,
total bilirubin, GGT, ALT, vrsta, sex.

MARKERI SEROLOGICI INDIRECI DE
FIBROZ
APRI = ( AST pacient /AST Norma) x 100 /
trombocite
Interpretare <0.5 nu este fibroz;
>1.5 ciroz;
0.5-1.5 fibroz gradul 1-4

FIB 4 = vrsta x AST / trombocite x ALT
FIB-4 class 1 < 1.45;
FIB-4 class 2 1.46 - 3.25;
FIB-4 class 3 > 3.25;
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV C
HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii:
Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali virui
hepatotropi (obligatori sau facultativi)
Hepatitele autoimune
Boala alcoolic a ficatului
Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic
Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau
medicamente
Ciroza biliar primitiv
Colangita scleroxant primar
Boala Wilson
Deficit de alfa-1 antitripsin
Hemocromatoza
Fibroza hepatic
Afectarea parazitar a ficatului
Colangit cronic
Cancerul hepatic
Ciroz hepatic
Stabilirea diagnosticului clinic de HCV C necesit
certificarea etiologiei virale C a bolii,
identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor
pozitivi: prezena semnelor histologice de hepatit
cronic. Se iau n cosideraie i factorii de excludere
(absena semnelor serologice, biochimice i
morfologice pentru alte boli).
Tratamentul HCV C
Modificarea comportamentului pacienilor cu
HCV C

Excluderea surmenajului fizic i psihic.

Renunarea la: medicamentele hepatotoxice,
extractele hepatice, fizioterapia cu nclzirea
regiunii ficatului, tratamentul balnear.

Alimentaia raional, cu evitarea meselor
abundente, fracionat: de 4-5 ori/zi (masa 5
dup Pevzner).

Evitarea strict a consumului de alcool sau
de droguri

Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia cu
preparate antivirale n HC viral C:

De apreciat severitatea bolii hepatice.

Identificarea pacienilor cu CH, deoarece
prognosticul i probabilitatea rspunsului
viral la tratament sunt modificate, i au
nevoie de supraveghere pentru carcinom
hepatocelular.

Determinarea gradului de fibroz este necesar
pentru decizia necesitii tratamentului antiviral.

Elastografia poate fi folosit pentru aprecierea
gradului de fibroz la bolnavii cu HCV C.

Pentru detectarea fibrozei semnificative (scor
METAVIR F2-F4) pot fi recomandate teste
noninvazive markeri direci i indireci ai
fibrozei (teste biochimice i hematologice).

Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia cu
preparate antivirale n HC viral C:
Caseta 16. Formele tratamentului medicamentos n HCV C
Terapia antiviral n HCV C este divizat n: terapia de eliminare a virusului
hepatic C, aplicat n stadiul de hepatit uoar sau moderat, care suprim
infectivitatea, mpiedic evoluia progresiv a bolii hepatice, scade severitatea
inflamaiei i a necrozei, diminueaz rata de progresare a fibrozei i restaureaz
calitatea vieii; terapia antiviral, aplicat n stadiul precirotic, care poate realiza
eradicarea viral, ncetini progresia bolii, poate preveni sau ntrzia apariia
complicaiilor i poate ameliora rata de supravieuire.
Tratamentul proceselor patologice cu potenial de progresare i de agravare a bolii
reducerea fibrogenezei (antifibrozante: pentoxifilin, silimarin etc.), a
colestazei (acid ursodeoxicolic, ademetionin etc.); ameliorarea statusului imun
imunomodulatoare (BioR, pacovirin) etc.
Tratamentul simptomatic antioxidante, fosfolipide eseniale, acid ursodeoxicolic,
ademetionin, arginin etc.

Not. La necesitate, se indic suplimentar tratament pentru
complicaiile terapiei antivirale.
Combinarea testelor biochimice cu
elastografia crete certitudinea
diagnosticului i micoreaz necesitatea
efecturii biopsiei hepatice.

Determinarea genotipurilor virale (1 6).

Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia
cu preparate antivirale n HC viral C:
Recomandabil:

Determinarea polimorfismului genetic
(CC sau CT, sau TT), localizat pe
cromozomul 19, legat cu regiunea ce
codeaz IL-28B (sau IFN3), mai ales la
pacienii cu genotipul 1.

Acesta este unul dintre predictorii
importani ai rspunsului viral susinut.

Indicaiile pentru terapia cu preparate antivirale n HC
viral C

Toi pacienii cu HCV C care nu au primit anterior
tratament pot fi considerai candidai pentru tratament.

Se supun tratamentului pacienii cu fibroz moderat
scor F2 i este prompt pentru cei cu activitate
necroinflamatorie i fibroz scor F3, F4 METAVIR.

Indicaiile pentru bolnavii cu forme de hepatit mai puin
grav se hotrsc individual.
Categoriile de pacieni cu HCV C care
necesit abordare terapeutic
individualizat

Eec terapeutic anterior (care au primit
monoterapie cu interferon standard sau
pegilat).

Utilizatori de droguri sau alcool, dar care
sunt participani n programele de
dezalcoolizare sau cu metadona.

Cei la care PBH nu evideniaz fibroz
hepatic sau este prezent o fibroz
minim (F 0 - 1).
Coinfecia cu HBV
Vrsta sub 18 ani
Persoane cu afeciuni renale (cu sau
fr hemodializ), posttransplant
Persoane cu HCV C acut
Persoane cu ciroz hepatic
Recipienii de transplant hepatic

Categoriile de pacieni cu HCV C care necesit
abordare terapeutic individualizat
Contraindicaiile tratamentului antiviral
cu interferoni n HCV C.
Absolute:
Depresie necontrolat, psihoze, epilepsie.
Boli autoimune.
Scorul Child-Pugh B 7 i mai multe puncte.
Graviditatea sau cuplurile care nu doresc s fac o
contracepie adecvat.
Boli concomitente grave, aa ca insuficiena
cardiac, hipertensiunea arterial necontrolat, DZ
necontrolat, BPCO.
Pacienii cu contraindicaii absolute nu trebuie
s primeasc terapia antiviral.

Contraindicaiile tratamentului antiviral cu
interferoni n HCV C.
Relative:

hemoglobina (Hb) < 130 g/l pentru brbai
i Hb < 120 g/l pentru femei
neutrofile < 1500 x 10 6 /l
trombocite < 90 x 10 9 /l
creatinina seric >1,5 mg/dl.
Cardiopatie ischemic pronunat,
boli ale glandei tiroide netratate.

SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL N HCV C

Recomandri:
n HCV C este aprobat terapia
combinat Peg INF- plus ribavirin.

Pentru tratamentul bolnavilor cu HCV C
pot fi folosite:
Peg INF-2, cte 180 g/spt. plus
ribavirin sau
Peg INF -2, 1,5 g/kg/spt. plus
ribavirin.

Ribavirina se administreaz:
15 mg/kg/zi n genotipurile 1 i 4-6 (A2)
800 mg/zi n genotipurile 2 i 3 (A2).

Pacienii cu genotipurile 2 i 3 cu factorii de
risc care pot s micoreze rspunsul la
tratament primesc ribavirina n doza de 15
mg/kg/zi.

SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL N HCV C
ARN-VHC Sptmna
Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C,
ghidat de rspunsul virusologic, pentru
pacienii cu genotipul 1.
ARN-VHC Sptmna
Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C, ghidat
de rspunsul virusologic, pentru pacienii cu
genotipurile 2 i 3 (excluznd 12 i 16 sptmni)
Terapia medicamentoas

Msuri
terapeutice
Indicaii Posologie
Peginterferon
alfa-2b
(Pegintron)
asociat cu
ribavirin
Toi pacienii cu HCV C,
nu au primit anterior
tratament, pot fi considerai
candidai pentru tratament
(A2).
Tratamentului se supun
pacienii cu fibroz
scor F2, i este prompt
cei cu fibroza scor F3, F4
METAVIR (B 2).
Indicaiile pentru pacienii
forme de hepatit mai puin
grav se hotrsc
Anumite categorii de
cu HCV C necesit
terapeutic idividualizat.
1,5 mcg/kg/spt. subcutanat (p/u
genotipul 1 48 spt. i genotipurile
3 24 spt.). Durata terapiei
este ghidat de rspunsul
Peginterferon
alfa-2a
(Pegasys)
asociat cu
ribavirin
180 mcg/spt. subcutanat (24-48
Durata terapiei antivirale este
de rspunsul virusologic
Ribavirin

Ribavirina se administreaz cte
mg/kg/zi n genotipurile 1 i 4-6
i cte 800 mg/zi n genotipurile
3 (A2).
Pacienii cu genotipurile 2 i 3,
factorii de risc care pot s
rspunsul la tratament, primesc
ribavirina n doza de 15 mg/kg/zi
(C2)

n unele cazuri: la prezena efectelor adverse sau a contraindicaiilor la
preparatele antivirale, pacienilor nonrespondeni sau parial respondeni la
terapia antiviral, n lipsa preparatelor antivirale, li se va recomanda terapia cu
hepatoprotectoare:
Silimarin
Efecte:
hepatoprotector
antioxidant i
antifibrotic
420-1000 mg zilnic
Pentoxifilin 200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg (forma
retard) x 2-3 ori/zi sau n perfuzii
intravenoase, cte 5 ml 100 mg,
dizolvate n 250-500 ml soluie de
NaCl de 0,9% .
Tocoferol, acid ascorbic,
retinol, selen*etc.

Doze terapeutice medii

Acid ursodeoxicolic

Efecte:
hepatoprotector,
antiapoptotic,
anticolestatic,
antiproliferativ

10-15 mg/kg mas corp
Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n studii mari multicentrice,
n studii randomizate.
Lista interveniilor i serviciilor recomandabile pentru
tratament n spital

Metode
terapeutice
Indicaii
Posologie, durata i periodicitatea
tratamentului
Aminoacizi

Pentru efect
hepatoprotector i
corecia
dezechilibrului
aminoacizilor
Aminoplasmal Hepa 10%, 500 ml i.v.,
perfuzii
Hepasol Neo 500 ml i.v., perfuzii
Aspartat de arginin: 250 ml i.v.,
perfuzii sau 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile,
per os)
Ademetioni
n

400-800 mg/zi i.v. sau i.m., apoi per os
400-1600 mg/zi
Fosfolipide
eseniale
membranostabilizato
r, detoxifiant,
antisteatozic
300-600 mg i.v. sau cte 1-2 capsule de
3 ori pe zi, per os.
BioR**

Efecte: antioxidant,
imunoreglator i
membranostabilizator
1,0 i.m. sau forma capsulate, cte 5
mg de 2 ori pe zi
Pacovirin** Efecte:
imunomodulator, o
posibil aciune
antiviral indirect
2 capsule de 2 ori/zi
Inosin* Efecte: anabolizant i
imunoreglator
Sol. 2%, 5-10 ml i.v. de 2 ori/zi
Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n
studii mari multicentrice, n studii randomizate.
**Eficacitatea medicamentelor este dovedit
n studii locale.
Opiuni actuale de terapie

Au fost recent aprobai doi inhibitori
de proteaze NS3/4: telaprevir i
boceprevir.

Inhibitorii de proteaze NS3 / NS4
(telaprevir sau boceprevir) se
utilizeaz n asociere cu PEG INF-
i ribavirin.

HEPATITIS C VIRUS (HCV) VIRAL CYCLE. THE HCV LIFECYCLE STARTS WITH VIRION ATTACHMENT TO ITS
SPECIFIC RECEPTOR (NOT CLEARLY IDENTIFIED). THE HCV RNA GENOME SERVES AS A TEMPLATE FOR
VIRAL REPLICATION AND AS A VIRAL MESSENGER RNA FOR VIRAL PRODUCTION. IT IS TRANSLATED INTO A
POLYPROTEIN THAT IS CLEAVED BY PROTEASES. THEN, VIRAL ASSEMBLY OCCURS. POTENTIALLY, EACH
STEP OF THE VIRAL CYCLE IS A TARGET FOR DRUG DEVELOPMENT.
HEPATITIS C VIRUS (HCV) GENOME AND POTENTIAL DRUG DISCOVERY TARGETS. THE HCV RNA GENOME
SERVES AS A TEMPLATE FOR VIRAL REPLICATION AND AS A VIRAL MESSENGER RNA FOR VIRAL
PRODUCTION. IT IS TRANSLATED INTO A POLYPROTEIN THAT IS CLEAVED BY PROTEASES. ALL THE HCV
ENZYMES NS2-3 AND NS3-4A PROTEASES, NS3 HELICASE, NS5A AND NS5B RDRP ARE ESSENTIAL
FOR HCV REPLICATION, AND ARE THEREFORE POTENTIAL DRUG DISCOVERY TARGETS.
RECOMANDRI DE TRATAMENT HCV
GENOTYP 1

Asocierea pegylated IFN-/
sptmnal,
Zilnic ribavirin n funcie de masa
corporal (1000 or 1200 mg in patients
<75 kg or 75 kg, respectively),
sofosbuvir (400 mg)/zilnic 12
sptmni
RECOMANDRI DE TRATAMENT HCV
GENOTYP 1

Asocierea pegylated IFN-/
sptmnal,
Zilnic ribavirin n funcie de masa
corporal (1000 or 1200 mg in patients
<75 kg or 75 kg, respectively),
simeprivir (150 mg)/ zilnic 12
sptmni sau daclatasvir (60 mg)
RECOMANDRI DE TRATAMENT HCV
GENOTYP 1


Sofosbuvir (400 mg) zilnic i
Simeprevir (150 mg) zilnic 12
sptmni

Tripla terapie antiviral este o opiune de
tratament att pentru pacienii netratai anterior,
ct i pentru nonresponderii infectai cu VHC
genotip 1.

Tripla terapie antiviral schimb radical strategia
de tratament pentru bolnavii cu afeciuni cronice
hepatice cauzate de VHC genotip 1.

Prioriti: eficacitate mai mare, durat de
tratament mai scurt, administrare mai uoar,
cu tolerabilitate i adeziunea pacientului mai
bun.

Monitorizarea eficacitii tratamentului antiviral la
pacienii cu HCV C

Pentru monitorizarea terapiei antivirale se folosete
determinarea ARN-VHC, prin metoda PCR n regim real
time, cu limita inferioar a certitudinii (10-20 UI/ml).

Nivelul ARN-VHC este util pentru a lua deciziile de
tratament. Nivelul optim discriminat al ARN-VHC este
ntre 400 mii i 800 mii UI/ml .

n timpul tratamentului ARN-VHC se testeaz peste
4, 12, 24 de sptmni, pentru a asigura calitatea.

Rspunsul virusologic se apreciaz la finalul
tratamentului i la 24 de sptmni dup sistarea
lui: rspunsul virusologic susinut (SVR).

Rezultatele terapiei curente i factorii predictivi
de rspuns favorabil la terapia antiviral
Scopul final al terapiei: obinerea rspunsului
virusologic susinut (SVR).

SVR se obine n 40 54% cazuri la tratamentul
bolnavilor cu HCV C, genotip 1, tratai cu interferoni
pegilai- plus ribavirin, timp de 48 de sptmni.

SVR se obine la 65-82% din cei infectai cu
genotipurile 2 i 3, tratai cu Peg INF- + ribavirina,
timp de 24 de sptamni.

Viteza obinerii SVR este puin mai nalt n
genotipul 2, comparativ cu genotipul 3.

Monitorizarea siguranei tratamentului antiviral
la pacienii cu hepatit cronic viral C

Pn la iniierea
terapiei
n timpul terapiei
antivirale
Dup terapia antiviral
Analiza general a
sngelui cu
trombocitele
Obligatoriu La sptmnile 1, 2,
4 de la nceputul
tratamentului, apoi la
fiecare 4-8 spt.
La sfritul terapiei,
apoi la fiecare 2 luni,
timp de 6 luni
Controlul
biochimic
ALT, AST
Obligatoriu Se testeaz la
sptmnile 1, 2, 4
de la nceputul
tratamentului, apoi la
fiecare 4-8 spt.
La sfritul terapiei,
apoi la fiecare 1-3 luni,
timp de 1 an, apoi o
dat la 6 luni
Fierul seric Obligatoriu La 6 luni de la
nceputul
tratamentului
Obligatoriu
Controlul viremiei:
ARN-VHC,
cantitativ (prin
metoda PCR n
regim real time)
Obligatoriu, nivelul
ARN-VHC este util
pentru a lua deciziile
de tratament (B2).
Nivelul optim
discriminat al ARN-
VHC este ntre 400
mii i 800 mii UI/ml
(C2).
La 4, 12, 24 sptmni,
pentru a asigura
calitatea (A2).
Rspunsul virusologic se
apreciaz la finalul
tratamentului i la 24 de
sptmni dup sistarea
tratamentului rspunsul
virusologic susinut
(SVR) (A1).
Genotipul VHC Obligatoriu Nu se testeaz Nu se testeaz
Controlul histologic,
biopsia hepatic
La indicaie, pentru
genotipul 1, excepie
genotipurile 2 i 3
Nu se recomand Nu se recomand
Evaluarea fibrozei,
noninvaziv
Obligatoriu Nu se recomand La sfritul terapiei
Evaluarea funciei
tiroidiene (TSH, T3, T4,
nivelului tiroxinei libere)
Obligatoriu Fiecare 12 sptmni La sfritul terapiei
Anticorpii autoimuni:
antitiroidieni i pentru
diagnosticul hepatitei
autoimune
Obligatoriu Fiecare 12 sptmni Dup indicaii
Evaluarea efectelor clinice Obligatoriu La fiecare vizit Obligatoriu
Cei mai importani predictori ai SVR sunt:

Genotipul VHC (non-genotip 1).

Polimorfismul genetic (CC vs. CT i TT),
localizat pe cromozomul 19, legat cu
regiunea ce codeaz IL-28B (sau IFN3), mai
ales la pacienii cu genotipul 1.

Stadiul fibrozei absena fibrozei n puni
sau a cirozei .

Ali predictori ai SVR sunt:

Nivelul bazal al ARN-VHC ( 600 000 UI/ml)
Doza (RBV 10,6 mg/kg) i durata adecvat a
tratamentului

Factorii gazdei :
IMC greutate corporal sczut ( 75 kg)
Vrsta (sub 40 ani)
Sexul (feminin)
Absena rezistenei la insulin
Activitatea probelor hepatice: ALT (3 x limita
superioar a normei)
Lipsa coinfeciei cu alte virusuri hepatotrope sau
cu HIV.

Efectele adverse ale tratamentului
antiviral n HCV C

Dup injectarea Peg INF- pot s apar
simptome asemntoare gripei, uor de
controlat cu paracetamol, care tind s se
atenueze dup 4-6 sptmni de tratament.

Efectele clinice posibile: oboseal sever,
depresie, iritabilitate, tulburri de somn,
reacii la nivelul tegumentelor i dispnee.


Efecte adverse severe:

Reacii autoimune
Infecii bacteriene
Boli interstiiale pulmonare
Neuroretinit
Aplazia mduvei osoase
Trombocitopenie idiopatic
Convulsii
Tratamentul are efect teratogen, de aceea
este obligatorie contracepia n timpul
tratamentului i 6 luni dup el.
Micorarea dozei sau anularea tratamentului

Doza de Peg INF- se micoreaz dac:
neutrofilele scad sub 750 x 106/l sau cantitatea
de trombocite este mai mic de 50 x 109/l.
Tratamentul se ntrerupe dac: neutrofilele scad
sub 500 x 106/l sau cantitatea de trombocite
este mai mic de 25 x 109/l, sau apare depresia
grav.
Daca neutrofilele sau trombocitele revin la
cifrele precedente, se face tratamentul, dar cu o
doz de Peg INF- redus.

Hemoglobina < 100 g/l, doza de ribavirin
se micoreaz temporar cu 200 mg/zi;

Hemoglobina < 85 g/l - ribavirina se
anuleaz.

Tratamentul trebuie stopat n caz de
hepatit fulminant (ALT 10 x limita
superioar a normei, dac nu era deja
prezent la momentul nceperii
tratamentului) sau n caz de sepsis sever.

Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n HCV C

Rspuns
virusologic rapid
(RVR)
ARN-VHC nedetectabil la 4 spt. de la iniierea
tratamentului
Rspuns
virusologic
timpuriu (EVR)
complet
Lipsa RVR, dar ARN-VHC, nedetectabil la 12
Rspuns
virusologic
timpuriu (EVR)
parial
Lipsa RVR, ARN- VHC detectabil la 12 spt., dar
scdere fa de valoarea iniial 2 log
10
.
Rspuns
virusologic lent
(DVR)
ARN- VHC detectabil la 12 spt., dar cu o
fa de valoarea iniial 2 log
10
i nedectabil la
24, se menine pn la sfrit
Nonresponder (NR) Rspuns virusologic absent (nul): scderea ARN-VHC
cu < 2 log
10
la 12 sptmni de tratament, meninerea
ARN- VHC sub tratament, fr a scdea sub valoarea
iniial cu >2 log
10

Rspuns virusologic
parial (PR)
Scdere a ARN- VHC pe parcursul tratamentului cu >2
log
10
fa de valoarea iniial, dar meninut pozitiv pe
toat durata tratamentului
Breakthrough
(ntreruperea
efectului)
Negativarea pasager a ARN- VHC sub tratament
(obinerea EVR), dar cu repozitivarea ulterioar
ARN- VHC devine detectabil n cursul tratamentului
Tipuri de rspuns la tratamentul
antiviral n HCV C
Rspuns
virusologic
la sfritul
tratamentul
ui (EOT)
ARN- VHC netectabil la sfritul
tratamentului
Rspuns
virusologic
susinut
(SVR)
Meninerea ARN- VHC
nedetectabil n ser la 24 spt.
de la sfritul tratamentului,
determinat printr-o metod cu
sensibilitate de cel puin 50
UI/ml
Tipuri de rspuns la tratamentul
antiviral n HCV C
Recdere
(Relapse)
Relapsul se stabilete la bolnavii care finiseaz tratamentul
cu succes (nedetectarea ARN- VHC la sfritul
tratamentului), dar la care ulterior apare reactivarea
virusului i nu se determin SVR. Pozitivarea ARN- VHC
dup obinera rspunsului viral la sfritul tratamentului, n
perioada dintre EOT i 24 spt. de la ntreruperea lui
Recdere Reapariia oricruia dintre semne dup anularea terapiei
Rspuns
biochimic
Normalizarea nivelului ALT, AST
Rspuns
histologic
Scderea scorului necroinflamator cu mai mult de dou
puncte fa de valoarea de strat i regresiunea sau
staionarea fibrozei.
Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n
HCV C
Not:
Relapsul la tratamentul combinat cu Peg INF- plus
ribavirin se atest la 15 25% din pacieni. Bolnavii
cu relaps stabilit dup terapia antiviral standard
combinat rspund pozitiv la tratamentul repetat n
acelai regim n 32-53% cazuri.


Dup datele majoritii trialurilor persoanele cu
genotipul 1, care nainte nu au rspuns la tratamentul
cu Peg INF- plus ribavirin, la terapia repetat dau
rspuns pozitiv n 4% 14% cazuri.

Terapia antiviral ghidat de rspunsul
virusologic

ARN VHC se apreciaz pn la tratament,
peste 4, 12, 24 spt. SVR este direct
proporional cu viteza dispariiei ARN i cu ct
mai repede dispare virusul, cu att este mai bun
SVR.

Tratamentul infeciei VHC de orice genotip
trebuie s fie ntrerupt, dac dup 12 spt. ARN
VHC a sczut cu mai puin de 2 log10 UI/ml sau
dac peste 24 de spt. ARN VHC este nc
detectabil ( 50 UI /ml).

Msurile pentru mbuntirea rspunsului la
tratamentul antiviral

Respectarea deplin a programului terapeutic ar trebui
s fie un obiectiv, n scopul de a optimiza ratele SVR .

Greutatea corporal peste limita normal influeneaz
n mod negativ rspunsul la PEG-INF i ribavirin.

Reducerea greutii corporale nainte de tratament
poate crete probabilitatea SVR.

Rezistena la insulin este asociat cu eecul
terapeutic.

n caz de consum cronic de alcool este necesar
abstinena.

Trombocitopenia: se sugereaz a ine
cont de riscul de tromboze ale venei
porte la utilizarea agonitilor receptorilor
trombopoetinei (eltrombag) pentru
corecia trombocitopeniei.

Pacienii cu antecedente i / sau semne
de depresie ar trebui s fie consultai de
un psihiatru nainte de terapie.

Pacienii care dezvolta depresie n
timpul tratamentului ar trebui s fie
tratai cu antidepresive.

Terapia antidepresiv preventiv
poate reduce incidena depresiei n
timpul tratamentului, fr niciun
impact asupra SVR.

Atunci cnd hemoglobina scade sub 100 g/l poate
fi administrat eritropoetina recombinant (EPO),
n scopul de a evita reducerea dozei de ribavirin
sau ntreruperea tratamentului.

Utilizarea factorilor de cretere granulocitar poate
fi util pentru a gestiona neutropenia i, astfel,
pentru a mbunti tolerabilitatea.

Nu exist dovezi c neutropenia din timpul terapiei
antivirale este asociat cu episoade mai frecvente
de infecie (C1) sau c utilizarea factorului de
stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) reduce
rata de infecii i / sau mbuntete ratele RVS.

Monitorizarea bolnavilor cu infecie VHC
dup tratament antiviral

Pacienii cu HCV C cu SVR trebuie s fie
testai la activitatea ALT, ARN-VHC peste
48 i 96 de spt. dup tratament.
Se ateapt ARN-VHC - i ALT norma.

Pacienii cu ciroz hepatic de etiologie
viral C, cu SVR trebuie s fie cercetai
suplimentar la fiecare 6 luni pentru
excluderea carcinomului hepatocelular
(USG, -fetoproteina) i anual pentru
evaluarea varicelor esofagiene (FEGDS).

Pacienii infectai cu genotipul 1, care au
suferit eec la tratamentul cu Peg INF-
plus ribavirin nu ar trebui s fie repetat
tratai n acelai regim de terapie (A2).

Acetia pot fi tratai repetat n alt regim,
cu o combinaie tripl: Peg INF- plus
ribavirin, plus un inhibitor proteazic
(telaprevir sau boceprevir).

Pacienii infectai cu genotipul 1, care au
suferit eec la tratamentul cu Peg INF-
plus ribavirin nu ar trebui s fie repetat
tratai n acelai regim de terapie.

Acetia pot fi tratai repetat n alt regim,
cu o combinaie tripl: Peg INF- plus
ribavirin, plus un inhibitor proteazic
(telaprevir sau boceprevir).

Pacienii infectai cu alte genotipuri dect 1,
la care prima terapie cu INF- cu sau fr
ribavirin nu a fost eficient pot fi tratai
repetat cu Peg INF- plus ribavirin n lipsa
altor opiuni.


Tratamentul de ntreinere cu doze mici de
Peg-INF nu se recomand.

Tratamentul bolnavilor cu boli hepatice grave

Bolnavii cu ciroz hepatic compensat, care
nu au contraindicaii la tratament, pot fi tratai
cu INF- + ribavirin (A1).

Se cere monitorizarea permanent i evidena
bolnavilor cu efecte secundare, mai ales
atunci, cnd exist legtur cu hipersplenism
i cu hipertensiunea portal. Factorii de
cretere sunt utili n acest grup (C2).

Pacienii cu ciroz hepatic trebuie s fie
monitorizai minuios (B1).

Tratament cu hepatoprotectori
Medicamente cu efect hepatoprotectiv, antifibrotic,
antioxidant

Actualmente, n practica medical pentru
pacienii cu patologie hepatic se folosesc mai
mult de 600 de preparate medicamentoase,
majoritatea fiind, cu regret, ineficiente.

Uneori medicamentele fitoterapeutice i
homeopatice conin alcool, fie i n doze
minimale, ceea ce poate fi duntor pentru
pacientul cu hepatit cronic.

n caz de hepatit cronic viral C, cu o activitate
de divers grad a procesului inflamator n ficat, se
recomand pentoxifilina i silimarina, care au
efect dovedit antifibrotic i hepatoprotector.

n caz de HCV C cu sindrom de colestaz, se
recomand tratament cu acid ursodeoxicolic, 5-15
mg/kg mas corp, timp de 2-3 luni i mai mult,
sau/i tratament cu ademetionin, 400-1600 mg/zi.

n terapia HCV C este utilizat preparatul autohton
BioR, remediu cu efect hepatoprotector,
antioxidant, membranostabilizator, precum i
imunomodulator.

Pacovirina, medicament cu efect hepatoprotector
i antiviral, de asemenea se recomand n HCV C.

Din categoria antioxidanilor sunt utilizate
vitaminele: tocoferol (E), retinol (A) i acidul
ascorbic (C).

Vitaminoterapia (vitaminele din grupul B, acid
nicotinic, acid folic) se recomand atunci cnd se
constat asocierea HCV C cu intoxicaii cronice
alcoolice sau cu sindrom de malabsorbie de
diferit genez.

Supravegherea pacienilor
Bolnavii cu HCV C necesit un control
medical activ n vederea diagnosticrii
timpurii, tratamentului adecvat i prevenirii
complicaiilor hepatitei conice (ciroza
hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienilor cu HCV C
de ctre medicul de familie

Supravegherea pacienilor cu HCV C de
ctre medicul-specialist

Intervenii i proceduri de diagnostic Indicaii Frecvena
Obligatoriu:
Control la gastroenterolog,
hepatolog
Evidena evoluiei bolii 2 ori/an
Hemoleucograma, trombocite Evaluarea gradului de
activitate i screeningul
complicaiilor
2 ori/an
L, S, bilirubina,
protrombina, albumina, GGTP,
fosfataza alcalin, colesterol total
2 ori/an
ARN VHC, test cantitativ, metoda
PCR, n regim real-time
Ghidarea calitativ a
tratamentului antiviral, de
asemenea, aprecierea
rspunsului viral n finalul
tratamentului i rspunsul
virusologic susinut (SVR)
peste 24 de sptmni dup
sistarea terapiei.
La 4, 12, 24
sptmni de la
iniierea
tratamentului
antiviral, la
finalul
tratamentului, i
peste 24
sptmni dup
sistarea terapiei
antivirale

-fetoproteina (pentru screeningul
carcinomului hepatocelular)
Screeningul carcinomului
hepatocelular
2 ori/an
USG organelor abdominale Evaluarea evoluiei bolii 2 ori/an
FEGDS sau R-scopia esofagului i
a stomacului
Screeningul complicaiilor i
depistarea patologiei
concomitente
1-2 ori/an
ECG, microradiografia cutiei
toracice, analiza general a urinei,
ureea, glucoza
1-2 ori/an

Complicaii

Complicaiile HCV C
Ciroza hepatic cu consecinele sale
Carcinomul hepatocelular

PARTEA GENERAL
Profilaxia primar
Profilaxia primar a infeciei
virale C vizeaz evitarea
factorilor de risc de infectare i
informarea privitor la factorii de
progresie a hepatitei cronice.
OBLIGATORIU:
Evitarea factorilor de risc pentru infecia cu VHC:
screeningul i testarea sngelui, a produselor de snge
i a organelor donatorilor;
introducerea intravenoas a medicamentelor cu utilaj
medical steril;
evitarea tatuajelor i a piercingului;
evitarea contactelor sexuale neprotejate cu parteneri
multipli;
efectuarea de ctre lucrtorii medicali a msurilor de
protecie (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea
utilajului medical etc.).

Informarea populaiei referitor la modul sntos de
via:
- limitarea consumului de alcool pentru brbai <
30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol
absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li
se recomand excluderea definitiv a alcoolului.
- meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
- alimentaia raional (anexa 1);
- exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 de minute;
- abandonarea fumatului.
Examinarea grupurilor de risc

Profilaxia secundar
Profilaxia secundar prevede:
- suprimarea progresrii
maladiei;
- reducerea riscului de transmitere
a maladiei; diagnosticarea i
acordarea unui tratament adecvat
pacienilor cu HCV C.

OBLIGATORIU:
Msuri de suprimare a progresrii maladiei la pacienii
cu HCV C:
- evitarea alcoolului;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr
prescripia medicului);
- vaccinarea contra hepatitelor A, B.
Reducerea riscului de transmitere a maladiei:
- evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid
seminal;
- excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de
brbierit sau a altor articole personale, care ar putea
avea snge pe ele;
- informarea partenerilor sexuali despre riscul de
transmitere a infeciei cu VHC prin contact sexual,
folosirea condoamelor.

Supravegherea pacienilor
Bolnavii cu HCV C necesit un control
medical activ n vederea diagnosticrii
timpurii, tratamentului adecvat i prevenirii
complicaiilor hepatitei conice (ciroza
hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienilor cu HCV C
de ctre medicul de familie

Supravegherea pacienilor cu HCV C de
ctre medicul-specialist

Intervenii i proceduri de diagnostic Indicaii Frecvena
Obligatoriu:
Control la gastroenterolog,
hepatolog
Evidena evoluiei bolii 2 ori/an
Hemoleucograma, trombocite Evaluarea gradului de
activitate i screeningul
complicaiilor
2 ori/an
L, S, bilirubina,
protrombina, albumina, GGTP,
fosfataza alcalin, colesterol total
2 ori/an
ARN VHC, test cantitativ, metoda
PCR, n regim real-time
Ghidarea calitativ a
tratamentului antiviral, de
asemenea, aprecierea
rspunsului viral n finalul
tratamentului i rspunsul
virusologic susinut (SVR)
peste 24 de sptmni dup
sistarea terapiei.
La 4, 12, 24
sptmni de la
iniierea
tratamentului
antiviral, la
finalul
tratamentului, i
peste 24
sptmni dup
sistarea terapiei
antivirale

-fetoproteina (pentru screeningul
carcinomului hepatocelular)
Screeningul carcinomului
hepatocelular
2 ori/an
USG organelor abdominale Evaluarea evoluiei bolii 2 ori/an
FEGDS sau R-scopia esofagului i
a stomacului
Screeningul complicaiilor i
depistarea patologiei
concomitente
1-2 ori/an
ECG, microradiografia cutiei
toracice, analiza general a urinei,
ureea, glucoza
1-2 ori/an

Recomandabil
Markeri virali:
AgHBs, anti-HBc, anti-HBs
Ac anti-VHS tip 1,2 Ig G i Ig M, anti-VCM
Depistarea posibilei
asocieri ntre HCV C
i infecia cu VHB,
VHS, tipurile 1, 2,
VCM

Dup
indicaii

Autoanticorpi: ANA, AMA, anti-SMA,
anti-LKM, antitireoglobulin,
antiperoxidaz etc.
Crioglobuline
Determinarea
manifestrilor
autoimune i
extrahepatice
Fe seric, transferina, feritina

Pentru excluderea
hemocromatozei
Ceruloplasmina, Cu seric i urinar Pentru excluderea
bolii Wilson
T i B limfocite, Ig A, Ig M, Ig G, CIC

Aprecierea statusului
imun umoral i celui
celular
Markerii indireci de fibroz hepatic:
procolagen I, III; apolipoproteina A2, IL-1, IL-
10, TNF etc.
Evaluarea diagnozei
i tacticii de
tratament

USG Doppler a sistemului portal Evaluarea prezenei
hipertensiunii
portale.
O dat/an


Scintigrama hepatosplenic cu izotopii de
Tc
99

Diagnostic
diferenial al
hepatomegaliei i al
splenomegaliei.
Screeningul
complicaiilor
Dup
indicaii
Tomografia computerizat Precizarea diagnozei
incetre
Screeningul
complicaiilor
Dup
indicaii
Rezonana magnetic nuclear

Complicaii

Complicaiile HCV C
Ciroza hepatic cu consecinele sale
Carcinomul hepatocelular

PARTEA GENERAL
Profilaxia primar
Profilaxia primar a infeciei
virale C vizeaz evitarea
factorilor de risc de infectare i
informarea privitor la factorii de
progresie a hepatitei cronice [1, 2,
3, 10, 11, 13, 15, 16, 24, 29, 30].
OBLIGATORIU:
Evitarea factorilor de risc pentru infecia cu VHC
(C.2.2. , casetele 3, 4, C.2.3., caseta 5):
- screeningul i testarea sngelui, a produselor de
snge i a organelor donatorilor;
- introducerea intravenoas a medicamentelor cu
utilaj medical steril;
- evitarea tatuajelor i a piercingului;
- evitarea contactelor sexuale neprotejate cu
parteneri multipli;
- efectuarea de ctre lucrtorii medicali a msurilor
de protecie (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea
utilajului medical etc.).

Informarea populaiei referitor la modul sntos
de via:
- limitarea consumului de alcool pentru brbai <
30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol
absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li
se recomand excluderea definitiv a alcoolului.
- meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
- alimentaia raional (anexa 1);
- exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 de minute;
- abandonarea fumatului.
Examinarea grupurilor de risc (C.2.3., tabelul 7).

Profilaxia secundar
Profilaxia secundar prevede:
- suprimarea progresrii
maladiei;
- reducerea riscului de transmitere
a maladiei; diagnosticarea i
acordarea unui tratament adecvat
pacienilor cu HCV C [1, 2, 3, 10, 11,
13, 15, 16, 24, 29, 30].

OBLIGATORIU:
Msuri de suprimare a progresrii maladiei la pacienii
cu HCV C (C.2.2., caseta 4, C.2.3., caseta 5):
- evitarea alcoolului;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr prescripia
medicului);
- vaccinarea contra hepatitelor A, B.
Reducerea riscului de transmitere a maladiei:
- evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid
seminal;
- excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de
brbierit sau a altor articole personale, care ar putea avea
snge pe ele;
- informarea partenerilor sexuali despre riscul de
transmitere a infeciei cu VHC prin contact sexual, folosirea
condoamelor.