Sunteți pe pagina 1din 63

HEPATITE METABOLICE

EFECTUAT DE:






Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae
Testemianu
Departamentul Pediatrie
ef Departament Dr.Hab.t.Med., Prof.Univ. Revenco N.


Efectuat : Malai Natalia
Medic rezident pediatru
GR 202
medic Anna,
medic rezident pediatru,
gr.202
Dr.Padmesh.V
METABOLISM
Metabolism Catabolism

Anabolism

Enzimele joaca un rol important in facilitarea
proceselor metabolice servind ca catalizatori
in conversia unei substante chimice in alta.
Dr.Padmesh.V
Catabolism :
Catabolismul este un set de cai metabolice care
scindeaza moleculele in unitati mai mici cu
eliberare de energie.
Dr.Padmesh.V
Catabolism :
Catabolismul este un set de cai metabolice care
scindeaza moleculele in unitati mai mici cu eliberare
de energie.

Dr.Padmesh.V
Anabolism :
Anabolism set de cai metabolice care
construesc moleculule din unitati mai
mici.Aceste reactii au nevoie de energie.
Dr.Padmesh.V
Anabolism :
Anabolism set de cai metabolice care
construesc moleculule din unitati mai
mici.Aceste reactii au nevoie de energie.

Dr.Padmesh.V
Anabolism :
Anabolism set de cai metabolice care
construesc moleculule din unitati mai
mici.Aceste reactii au nevoie de energie.

Dr.Padmesh.V
Erori innascute de metabolism (EIM)
- Erorile innascute de metabolism (IEM) sunt
patologii in care determinam un blocaj la un
anumit nivel al caii metabolice normale.
- EIM apar datorita unei mutatii a ADN .


AND-ul Enzime
codifica o Receptori
Proteina specifica Transportatori
Pompe membranare
Elemente structurale
Dr.Padmesh.V
Exemplu de mecanism in IEM:




Precursor Substrat Produs final
A B C
Dr.Padmesh.V
Exemplu de mecanism in EIM:




Precursor Substrate Produs final
A B C

Cai metabolice anormale


Metabolit Toxic D
Dr.Padmesh.V
CLASIFICAREA EIM:

1. Tulb. Metabolismului AA
2. Tulb. Metabolismul carbohidratilor
3. Tulb. Metabolismul lipidelor
4. Tulb. Metabolismul proteinelor
5. Tulb. Metabolismul pigmentilor
6. Defecte biochimice neidentificate
Dr.Padmesh.V
CLASIFICAREA EIM:

1. Tulb. Metabolismului AA

-Fenilcetonurie
-Tirozinoza
-Albinism
-Alkaptonuria
-Cistinoza
-Cistinuria
-Homocistinuria
- Boala Hartnup

Dr.Padmesh.V
CLASIFICAREA EIM:

2. Tulb. Metabolismul carbohidratilor

-Intoleranta congenitala la lactoza
-Galatozemie
- Glicogenoze
-Diabet zaharat
-Scorbut
Dr.Padmesh.V
CLASIFICAREA EIM:

3. Tulb. Metamolismul lipidelor

-Abetalipoproteinemie
-Lipodiatrofie progresiva
-Lipidoze
* Gaucher
* Neimann-Pick
* Tay-sachs
* Hiperlipoproteinemia
Dr.Padmesh.V
CLASIFICAREA EIM:

4. Tulb. Metamolismul proteinelor

- Deficit de imunoglobuline
-Absenta factorilor de coagulare
(Hemofilia,Boala Christmas ,
Hipoprotrombinemie)
- Deficit de metaloproteaze
(Degenerescenta hepatolenticulara-
B.Wilson)
-Deficit de alfa 1-antitripsina
Dr.Padmesh.V
CLASIFICAREA EIM:

5. Tulb. Metabolismul pigmentilor

-Porfiria
-Methemoglobinemia
-Albinism
-B.Crigler-Najjar
-B.Dubin-Johnson
-B.Gilbert
-Sindr.Rotor
-Hemocromatoza primara
Dr.Padmesh.V
CLASIFICAREA EIM:

6. Defecte biochimice neidentificate

-Osteogeneza imperfecta
-Sindr.Marfan
-Achondroplazia
-Sindr. Ehler- Danlos
Dr.Padmesh.V
Modele de prezentare:
1. Encefalopatie cu/fara acidoza metabolica
2. Afectarea ficatului:
- Icter izolat
- Insuficienta hepatica
- Colestaza neonatala
- Hipoglicemie
3. Caracteristici dismorfice.
4. Patologie cardiaca.
5. Diaree
6. Hepatomegalie +/- Splenomegalie
7. Preponderent simptome neurologice


Dr.Padmesh.V
Patologie hepatica acuta
Se poate manifesta prin:
Icter izolat: -Sindromul Gilbert ,
-Sindr. Criggler-Najjar
Insuficienta hepatica (icter,ascita,hipoglicemie,coagulopatie):
-Tirozinemie,
-Galactosemia,
-Hemocromatoza neonatala,
-Glicogenoza tip IV.
Colestaza neonatala:
-Deficit de alfa 1 antitripsina,
- Boala Niemann-Pick tip C.
Hipoglicemie severa si persistenta:
-Galactozemie,
-Defect in oxidarea acizilor grasi,
-acidemie organica,
-Glicogenoze
-Tulburari de gluconeogeneza.
Dr.Padmesh.V
Hepatomegalie :
-Tirozinemie
-Galactozemie
-Fructozemie
-Deficit de alfa 1 antitripsina.
Hepatomegalie + Splenomegalie:
-Mucolipidoze
-Boala Gaucher
-Boala Niemann-Pick tip A
Dr.Padmesh.V
Galactozemia
Glicogenoze
Tulburari in metabolismul carbohidratilor
Dr.Padmesh.V
Galactozemia
Deficitul enzimatic
intereseaza galactozo-1-
fosfat-uridil-transferaza.

-Boala se transmite
autosomal recesiv si are o
frecventa medie de 1:40.000-
60.000


Galactozemie
Manifestari prenatale
Clinica nou-nascut/sugar


Cataracta nucleara, conditionata
de prezenta unor niveluri
crescute de galactoza la mama,
aceasta fiind heterozigota
pentru gena mutanta si deci cu o
capacitate limitata de a
metaboliza galactoza.

Manifestari hemoragice
Hepatomegalie
Hipotonie,Hiporeflexie
Cataracta
Infectii frecvente
Malnutritie
Retard psihic
Stagnare ponderala
Icter prelungit
Manifestari digestive
-voma
-diaree
-deshidratare




Galactozemie
Dr.Padmesh.V
Galactozemie
Test Dahlqvist determinarea de
corpi reducatori de urina, se pune
in evidenta galactozuria. Aceasta
este insotita de proteinurie si
aminoacidurie(cromatografie
urinara), consecinta a tubulopatiei
asociate.
Simultan se vor determina
galactozemia(valori de peste
0,5g/l) si glicemia(valori sub 0,3g/l)
la o ora dupa ingestia unui pranz
lactat.
Explorarea functionala hepatica:
hiperbilirubinemie mixta, fosfataze
alcaline crescute, teste de
disproteinemie alterate, timp de
protrombina prelungit.
Galactozemie
Punctia biopsie hepatica

Evidentiaza initial steatoza si
fibroza difuza ca urmare a
malnutritiei si infectiilor.
Ulterior, intre a 5-a
saptamana de viata si a 6-a
luna, parenchimul hepatic se
metamorfozeaza
pseudoglandular(dispozitie
,,in rozeta,, a hepatocitelor, in
jurul canaliculelor biliare al
caror lumen contine
pigment biliar). In evolutie se
constituie un aspect tipic de
ciroza cu pseudolobuli de
neoformare si fibroza.
Galactozemie
Tratamentul bolii :
se rezuma in esenta la excluderea
galactozei din alimentatie, celelalte
mijloace de tratament avand
importanta secundara.
Dintre preparatele de lapte sunt
recomandate exclusiv acelea dintre
ele care nu contin
lactoza(Pregestimil).
Orice alte tipuri de lapte(uman, lapte
de vaca, preparate industriale
standard) sau derivate(branzeturi,
unt, smantana, frisca etc) vor fi
riguros excluse.
Dintre produsele de origine animala
sunt recomandate carnea, pestele,
oul.
Fructele de orice fel sunt permise, ca
si unele dintre leguminoase si
cereale(orez, paine obisnuita, fainuri
nelactate, cartof etc.).


Boala prin stocare de glicogen
Reprezinta o eroare
innascuta de metabolism
caracterizata prin deficit in
enzimele implicate in
metabolismul glicogenului.
Afecteaza doua organe tinta:
Ficat si Rinichi
Incidenta: 1 : 20.000-43.000
nn
Glicogenoza tip I este cea
mai frecventa ( 25% din EIM)
Tip de transmitere:
autozomal-recesiv, x-lincat



Glicogenoze
Tip I, boala Von Gierke
Enzima implicata: glucoza-6-
fosfataza
Tesut afectat: Ficat si Rinichi
Forme clinice:
O cantitate mare de glicogen se
formeaza si se depoziteaza in
hepatocite, rinichi si celulele mucoasei
intestinale. Ficatul si rinichii sunt
crescuti in dimensiuni
NN- hipoglicemie, lactacidoza
Sugar- hepatomegalie, convulsii
hipoglicemice
Aspect de papusa- obezitate, pometii
proeminenti, abdomen crescut in
volum, hipotrofie musculara.



Splina normala
Tendinta spre singerare
Retard ponderal
Hipoglicemie
Hiperlactatemie
Hiperuricemie
Hiperlipidemie
Renomegalie
Xantoame cutanate
Artrita gutoasa
Tratament
1.Dieta- prevenirea hipoglicemiei
2.Simptomatic- bicarbonat de sodiu,
citrat, allopurinol,lichide i/v,
fibrati, vit B1, a.nicotinic, GCSF.

Glicogenoza tip I
Glicogenoze
Enzima implicata: alpha-1,4-glucozidaza
(acid maltasa) .
Tesut afectat: Majoritatea
Forme clinice:
Sugar ( debut precoce)
Acumulare de glicogen in miocard
favorizeaza dezvoltarea insuficientei
cardiace.
O cauza de moarte subita la nn si
sugari
Hipotonie musculara generalizata,
areflexie,macroglosie,hepatomegalie,ca
rdiomegalie hipertrofica,insuficienta
respiratorie
CKP si enzime hepatice crescute
Tratament: substitutie enzimatica cu
aglucozidaza umana rec. ( Myozyme
20mg/kg i.v- 1 data la 2 saptamini).

Tip II, Boala Pompe

Glicogenoze
Tip III, Boala Cori
Tip IV,Boala Andersen,
Amilopectinoza
Enzima implicata: Enzima implicata
in scindarea glicogenului. Depozitarea
glicogenului cu structura anormala.
Tesut afectat: Ficat si Muschi
Forme clinice:
- Aproape in 15% este afectat doar
ficatul.
-Hipoglicemie, hepatomegalie,
stagnare ponderala, miopatie
progresiva.
-Simptomele pot regresa cu virsta.
-Au fost raportate citeva cazuri de
ciroza si carcinom hepatocelular.

Tratament : Transplant de ficat ,
supliment de proteine pentru
miopatie.

Enzima implicata: enzima responsabila de
ramificarea glicogenului, anomalii in forma de
depozitare a glicogenului.
Tesut afectat: Preponderent ficatul, mai rar
nervii periferici.
Forme clinice:
-Debut precoce cu patologie hepatica
progresiva
Rapid dezvolta ciroza hepatica cu ascita,
hipertensiune portala si varice esofagiene.
Copiii decedeaza in jurul virstei de 4-5 ani pe
contul insuficientei hepatice acute.
S-au inregistrat si cazuri cu carcinom
hepatocelular
-Icter sclero-tegumentar
-Malnutritie
-Lordoza lombara
Tratament: Transplant de ficat, majoritatea
decedeaza pina la virsta de 4 ani din cauza
cirozei hepatice si hipertensiune portala.

Glicogenoza tip IIIb
Dr.Padmesh.V
Dr.Padmesh.V
Glicogenoza tip IV
Glicogenoze
Tip VI, Boala Hers
Tip 0, Boala Lewis
Enzima afectata: fosforilaza
hepatica.
Tesut afectat: Ficat, rar forme
cardiace
Forme clinice:
-Hepatomegalie, hipoglicemie,
hiperlipidemie, retard in crestere
-Frecvent afecteaza sex masculin(
transmitere x-lincata)
- Hepatomegalia cedeaza spre virsta
pubertara pina la normalizare,
- Greutate corespunzator virstei la
pubertate.
Tratament: Transplant de cord ( in
formele cardiace), evolutie benigna.
Enzima afectata: glicogen
sintetaza hepatica.
Tesut afectat: Ficat
Forme clinice:
Convulsii in unele cazuri
Fatigabilitate si crampe
musculare
Retard in dezvoltare in unele
cazuri





Dr.Padmesh.V

Boala Gaucher
Boala Neimann-Pick


Lipidoze
Dr.Padmesh.V
Boala Gaucher
(glucocerebrozidoza)
Boala Gaucher
Deficitul enzimatic
-Intereseaza beta-glucozidaza
acida,
-Are loc o acumulare de
glucocerebrozide in celulele
reticulare din toate organele,
predominand insa in splina. In
sistemul nervos, acumularea de
produsi anormali consta in
glucocerebrozide si gangliozide
GM si GM si nu apare decat in
deficitul enzimatic total
Frecventa 1:200000
Transmitere - autosomal recesiv
crs.1q21.

Dr.Padmesh.V
Boala Gaucher

Forme clinice :
TIPUL 1(forma cronica, forma
adultului)
TIPUL 2(forma acuta
infantila, forma acuta
neuropatica)
TIPUL 3(forma juvenila,
forma subacuta
neuropatica).

Dr.Padmesh.V
Tipu I ( forma cronica)

Desi rara, in frecventa absoluta, aceasta
forma este cea mai frecventa in
cadrul bolii Gaucher.
- Incidenta crescuta a bolii se
inregistreaza la evrei (1 caz la 2000-
3500 nascuti vii).
- Intrucat boala debuteaza frecvent
tardiv(deceniile 2-4 de viata) si are
evolutie cronica, este cunoscuta
sub numele de forma ,,a adultului,,.
Cu toate acestea in 1/3 din cazuri
boala debuteaza in copilarie si chiar
in perioada neonatala.

Dr.Padmesh.V
Manifestarile clinice ale bolii
traduc in esenta supraincarcarea cu glucocerebrozide la diferite
niveluri(splina, ficat, ganglioni, sistem osteoarticular).
1.Splenomegalie (semn precoce)- 100%
2.Hepatomegalie- 100% ( in 10% cazuri evolueaza spre ciroza
metabolica)
3.Poliadenopatie superficiala, inconstanta
4. Semnele de afectare osteoarticulara- 80%, dureri cronice, fracturi,
episoade acute de criza osoasa, tasarea vertebrelor cu invaliditate.
5. Ca semne mai frecvente la copil, se noteaza pigmentatia anormala a
tegumentelor de nuanta gri-bruna, cu dispozitie la nivelul fetei, gatului si
mainilor (apare de obicei dupa 10-12 ani), precum si pinguecula (aria
triunghiulara bruna, de ingrosare a conjunctivei bulbare, prezenta in special la
adult).

B.Gaucher ( tip I)
6. Semne hematologice
Trombocitopenie- 75%,
echimoze si petesii cutanate
Neutropeniie 1/3 pacienti,
infectii recidivante
Anemie 50% , oboseala,
polipnee, tahicardie
7. Deficit ponderal
8. Suferinta pulmonara cronica.

B.Gaucher ( tip I)
Examene nespecifice
Examene specifice



Dozarea -glucozidazei acide n
leucocite, care la pacienii cu BG
are o valoare 30% din cea a
subiecilor sntoi i Analiza
ADN, pentru decelarea mutaiilor.
Cele dou examinri permit
stabilirea diagnosticului enzimatic
i respectiv molecular, specific BG.
Corelaia ntre genotip (mutaiile
decelate) i fenotip (tabloul clinic)
n BG este prezent, dar
imperfect. Prezena corelaiei
este evident, n esen, din faptul
c: prezena mutaiei N370S n
genotip (homozigot sau
heterozigot compus) determin
apariia exclusiv a tipului 1 de
boal.
Examen hematologic periferic;
Teste funcionale hepatice;
Radiografii osoase;
Ecografie abdominal +/- TC,
RMN pentru evaluarea spleno
hepatomegaliei;
RMN, osteodensitometrie pentru
evaluarea bolii osoase
Determinarea unor aa numii
markeri surogat, enzime cu valoare
crescut n BG, foarte important din
acest punct de vedere fiind
chitotriozidaza.
Dr.Padmesh.V
B.Gaucher (tip I)
Biopsia ficat + examen
histochimic
Cromatografie in strat
subtire pentru
determinarea
supraincarcarii viscerale
cu glucocerebrozide.

B.Gaucher (tip I)
Tratament nespecific
Tratament specific
Transfuziile cu mas
trombocitar sau eritrocitar
Medicaia antialgic
Tratamentul ortopedic pentru
suferina osoas
Splenectomia (contraindicat
astzi, deoarece n paralel cu
ameliorarea hematologic,
agraveaz boala osoas i
suferina hepatic).
Terapia de substituie
enzimatic
Imigluceraza (Cerezyme) 30 60
UI/kg n flacoane de 200 UI i
400 UI este astfel condiionat
nct se acumuleaz la nivelul
celulelor macrofage ncrcate cu
glicozid-ceramid, reprezentnd
o terapie intit.
Terapia de reducere a
substratului.
Zavesca, administrat per oral, n
doz de 3 x 100 mg/zi (eficienta
partiala).
Terapie genica
Dr.Padmesh.V
Boala Neimann-Pick
Boala Niemann-Pick este o boala genetica de
metabolism in care deficitul unei enzime
lizozomale-sfingomielinaza acida- determina
acumularea patologica a lipidelor( in principal a
sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului
dar preponderent la nivelul splinei, ficatului,
plamanilor, maduvei osoase si creierului.

Frecventa :1 caz/330.000 nascuti vii(mai frecventa
la evrei: 1 caz/100.000 nascuti vii).

Transmitere: autozomal recesiva. Gena care
codifica sinteza sfingomielinazei este situata la
nivelul cromozomului 11p. Pana in prezent au fost
identificate 12 mutatii care determina boala
Niemann-Pick tip A si B.
B.Neimann-Pick
Tip A (Forma acuta infantila) Tip B (Forma infantila cronica)
Tipul A de boala Niemann-Pick este
cel mai frecvent (aproape 80% din
cazuri), este caracterizat printr-un
aspect normal al copilului la nastere,
posibil icter prelungit.
Pana la varsta de 6 luni este
evidenta hepato-splenomegalia si
retardul psihomotor; deteriorarea
neuropsihica este rapid progresiva
Hipostatura, deficit ponderal;
Hepatomegalia, icterul neonatal,
splenomegalia;
Vome, constipatie, dificultati de
alimentatie;
hipotonia, hiporeflexia, retard
psihomotor; spasticitate, rigiditate,
atetoza( in evolutie).
infectii respiratorii recurente,
infiltrat difuz reticular si fin nodular;




Poate debuta in perioada de
sugar sau in copilarie prin
depistarea, la un consult de
rutina, a spleno-hepatomegaliei,
care este progresiva si duce la
cresterea in volum a
abdomenului
Se asociaza afectarea pulmonara
care poate fi severa in jurul
varstei de 15-20 ani;
Dezvoltarea neuropsihica este
normala

Tip A Tip B
Dr.Padmesh.V
B. Neimann-pick
Tip C (Forma subacuta juvenila)
Boala este exceptional de
rara. Activitatea
sfingomielinazei este fie
normala, fie partial
deficitara, insa variabila de la
un tesut la altul.
Icter prelungit (pana la
varsta de 1-2 ani).
Deteriorare neuropsihica
progresiva, lenta.
Spleno-hepatomegalia
moderata.
Evolutia bolii este lent
progresiva spre dementa, cu
cecitate si casexie, moartea
survenind in prima, a doua
sau a treia decada de viata.

B.Neimann-Pick
Teste nespecifice
Teste specifice
Hemoleucograma- semne de
hipersplenism.
Radiografia toracica
evidentiaza infiltratul
reticulonodular chiar la
pacientii fara simptome.
Testele functionale
respiratorii (spirometria)
evidentiaza hipoxemie.
Examenul oftalmologic poate
evidentia, la jumatate dintre
pacienti, "pata rosie, ciresie".
Determinarea nivelului de
activitate a
sfingomielinazei acide in
leucocite sau culturi de
fibroblasti, nivel care este
foarte scazut (sub 5%).
Precizarea mutatiei.
Dr.Padmesh.V
Dr.Padmesh.V
B.Neimann Pick
Histopatologic (biopsie hepatica)
Este caracteristica prezenta de
celule Pick in sinusoidele hepatice,
pulpa rosie splenica, ganglionii
limfatici, pulmon, maduva osoasa.
Este vorba de celule reticulare
mari( cu diametrul de 20-90m in
sectiuni si 40-200m in frotiuri), de
aspect muriform sau spumos, ca
urmare a prezentei in citoplasma
acestora a unor vacuole clare(de
supraincarcare lipidica la nivel
lizozomal), aparent optic vide in
microscopia obisnuita, birefringente
in lumina polarizata si fluorescente
in lumina ultravioleta.
Dr.Padmesh.V
Boala Niemann-Pick nu benefeciaza, in prezent, de
un tratament eficient.

Transplantul de plaman, care ar avea indicatie la
pacientii cu tipul B de boala Niemann-Pick cu
afectare pulmonara severa, nu a fost efectuat pana
in prezent.

Terapia de substitutie enzimatica, in tipul B, ca si
terpia genica, sunt considerate terapii de viitor, fiind
in curs de realizare.
B.Neimann- Pick
Evolutie si Prognostic
B.Gaucher
B. Neimann-Pick
Evoluia natural n tipul I de
boal (fr tratament) a BG este
variabil: uoar sau extrem de
sever, cu invaliditate,
hemoragii grave i posibil ciroz
hepatic metabolic.
Evoluia sub tratament este
favorabil, bolnavul putnd duce
o via normal.
Evoluia este favorabil sub
tratament i pentru tipul 3, n
special n ceea ce privete
suferina sistemic. Tipul 2 nu
rspunde la TSE.
Evolutia bolii este nefavorabila,
cu agravare progresiva.
In tipul A de boala Niemann-
Pick se produce o deteriorare
neuropsihica progresiva, se
asociaza infectii respiratorii
recurente, durata de
supravietuire fiind de maxim 2-3
ani.
In tipul B, speranta de viata este
de 15-20 ani, dar cu disconfort
important determinat de spleno-
hepatomegalia severa si de
progresia suferintei pulmonare
(pacientul nefiind afectat
neuropsihic).
Diagnostic Prenatal
B.Gaucher
B.Neimann Pick
Diagnosticul prenatal molecular este
indicat n familiile cu risc (deobicei
familii n care exist un copil bolnav) i
n care este cunoscut genotipul
(mutaiile).
Diagnosticul prenatal posibil de
efectuat din a X XII-a sptmn de
gestaie, stabilete dac embrionul
este homozigot sau heterozigot
compus, dac este heterozigot pentru
una dintre mutaii sau nu prezint nici
o mutaie.
Dozarea -glucozidazei acide n
amniocite, obinute prin
amniocentez n sptmna XVI de
gestaie deasemenea este o metoda
de diagnostic prenatal.
Sfat genetic
Diagnosticul prenatal, indicat in
familiile in care exista deja un
copil cu boala Niemann-Pick, se
poate efectu in laboratoarele
specializate (nedisponibil inca in
Romania).
Sfat genetic
Dr.Padmesh.V
Bibliografie:
1. Nelsons textbook of Pediatrics, 18
th
ed.
2. Essential Pediatrics, 7
th
ed., O.P.Ghai.
3. Care of the Newborn, 6
th
ed., Meharban Singh.
4. Current Pediatric Diagnosis & Treatment (CPDT),
18
th
ed.
3. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases,
2
nd
ed, Joe T. R. Clarke.
4. Indian Journal of Pediatrics, Vol 72- Apr,2005

Dr.Padmesh.V