Insulin-like Growth Factors

( IGFs)
Insulin-like Growth Factors (IGF-1 i IGF-2) sunt polipeptide
cu structura similar proinsulinei i insulinei. Numele lor deriv
din faptul c au o aciune asemntoare celei a insulinei pe
unele esuturi. Totui, ei au un efect hipoglicemiant mult mai
slab dect insulina.
Principala aciune a IGFs este de a stimula creterea, fcnd
parte dintr-o categorie mult mai larg de factori de cretere
(Epidermal Growth Factor, Platelet-Derived Growth Factor,
Nerve Growth Factor etc). Spre deosebire de acetia, ei sunt
singurii a cror aciune endocrin n organismul uman este
bine-cunoscut.
IGFs fac parte dintr-un sistem complex cu rol n
semnalizarea celular, numit i axa IGF. Acest
sistem cuprinde:
2 receptori situai pe membrana celular (IGF-1R i
IGF-2R);
2 liganzi ( IGF-1 i IGF-2);
6 proteine transportoare cu mare afinitate pentru
IGFs ( IGFBP 1-6);
proteaze cu rolul de a degrada cele 6 tipuri de
proteine transportoare.

IGF-1
n momentul descoperirii sale n 1957, se credea ca IGF-1 ajut la
regenerarea cartilagiilor. Cunoscut la nceput sub numele de factor de
sulfatare, el a fost numit IGF-1 abia la sfritul anilor 70 , cnd s-a
nceput studierea efectelor sale.
Mai e denumit i somatomedina C sau mechano growth factor.



I. Sursa i sinteza
IGF-1 este sintetizat predominant n ficat ca
hormon endocrin, dar i n alte esuturi ca
substan paracrin sau autocrin, sub
influena hormonului de cretere (STH),
mediind aciunile metabolice i mitogene
ale acestuia.
IGF-1 este produs pe durata ntregii viei,
cantitatea maxim sintetizat
nregistrndu-se la pubertate, iar minim n
copilrie i la btrnee.
Cantitatea de IGF-1 sintetizat variaz n
funcie de constituia genetic, momentul
zilei, vrst, sex, condiia fizic, nivelul de
stres, indicele corporal, ras, nivelul de
estrogen i cantitatea de xenibiotice din
organism. Ea poate fi foarte sczut n cazul
subnutriiei, rezistenei la STH sau lipsei de
receptori pentru STH.



Hormonii de cretere secretai de
hipofiz sub influena hipotalamusului
stimuleaz sinteza de IGF-1 prin
intermediul cii de semnalizare JAK-
STAT:
activarea receptorului pt STH

activarea proteinei JAK (Janus kinaz)

fosforilarea receptorului de ctre JAK

proteina STAT se fixeaz pe receptor

STAT este fosforilata

STAT ajunge n nucleul celulei i se leag la ADN

exprimarea genei care codific IGF-1

II. Structur
IGF-1 este format dintr-un lan de 70 de aminoacizi, avnd trei puni
disulfurice intramoleculare.
Masa molecular este de 7649 daltoni.
III. Cum circul n snge
Aproximativ 98% din cantitatea de IGF-1 existent n
organism se gsete legat de una din cele 6 proteine
transportoare (IGFBP).
80% din IGF-1 este transportat de IGFBP-3, cea mai
abundent protein, alturi de care formeaz un
complex a crui mas molecular mare i permite
IGF-1 sa rmn mai mult timp n ser. Dac nu s-ar
lega la IGFBP-3, IGF-1 ar fi eliminat rapid din
organism pe cale renal, datorit masei sale
moleculare mici.
IGFBP-2 i IGFBP-5 au aciune inhibitoare, legnd
IGF-1 cu o afinitate mult mai mare dect cea a IGF-1
pentru receptorul su, scznd astfel cantitatea
liber din ser care se poate lega la receptori i
atenund efectul IGF-1.
IV. Receptorul celular i mecanismul de aciune
Receptorul celular specific al IGF-1 este IGF-1R, un receptor
transmembranar cu activitate tirozin-kinazic (asemntor n proporie
de 60% cu receptorul pentru insulin). El are structur cuaternar, fiind
format din 2 subuniti , localizate extracelular, i 2 subuniti care
traverseaz membrana i au la capetele distale resturi de Tyr.
Legndu-se la IGF-1R, IGF-1 determin fosforilarea resturilor de Tyr,
activnd o cascad de reacii intracelulare care au ca efect proliferarea
celular i inhibarea apoptozei.

Fosforilarea Tyr determin o
cretere a concentraiei de
proteine anti-apoptotice Bcl-2
i Bcl-x i o scdere a sinteyei
de proteine cu rol apoptotic
Bax i Bcl-xs.
Activarea IGF-1R duce de
asemenea la activarea PI3-K
(fosfatidil-inozitol 3-kinaz),
care la rndul ei activeaz PKB
(Akt), cu rol n prevenirea
apoptozei.
Toate aceste modificri
intracelulare duc la inhibarea
caspazelor, proteine cu rol
crucial n moartea celular
programat.

V. Efecte biologice
IGF-1 stimuleaz creterea
sistemic a organismului,
mediind efectele STH
(stimuleaz proliferarea
celulelor i amn
apoptoza).
n peridoada fetal este
implicat n dezvoltarea
membrelor, n copilrie are
un rol crucial n procesul de
cretere, iar la aduli are rol
puternic anabolizant.
IGF-1 acioneaz aproape
asupra tuturor celulelor din
organism:
Muchi scheletic
Cartilaje
Stimuleaz dezvoltarea i creterea activitii
condrocitelor
Ficat
Oase
Stimuleaz dezvoltarea i creterea activitii
osteoblastelor
Rinichi
Nervi i neuroni
Intervine n neurogenez, mielinizare i sinaptogenez
niveul plasmatic ridicat de IGF-1 coreleaz la copii cu un
IQ mai mare.
Celule hematopoietice
Plmni
Dei are un efect hipoglicemiant mult mai redus dect al insulinei, IGF-
1 deine un rol important n meninerea glicemiei la un nivel normal.
Dac STH are aciune antagonist insulinei, stimulnd gluconeogeneza la
nivel hepatic i lipoliza la nivelul celulelor adipoase, IGF-1, produs sub
influena direct a STH, poate scdea n mod direct nivelul glucozei din
snge ( fie inhibnd gluconeogeneza renal, fie mrind aciunea insulinei
pe GLUT-4 n muchii scheletici, fie inhibnd secreia de STH de ctre
hipofiz.



Pe lng efectele sale insulin-like (hipoglicemiant,
anabolizant), IGF-1 produce hiperplazia i hipertrofia
esuturilor, intervenind i n sinteza ADN. Prin controlul
apoptozei, IGF-1 intervine n formarea cohleei, deficitul de
IGF-1 fiind mereu nsoit de probleme auditive (tocmai de
aceea, persoanele anormal de mici de statur au de cele
mai multe ori capaciti auditive reduse!!!).
IGF-1 nu este implicat ns numai n procesele fiziologice
normale ale organismului uman, ci i ntr-o serie de stri
patologice precum cancerul, n care proliferarea celular i
amnarea apoptozei determin o expansiune rapid a
tumorii.
VI. Implicaii patologice
1. Deficiena de IGF-1 se manifest, la fel ca
i deficitul de STH, n primul rnd printr-o
statur mic. Printre bolile cauzate de
deficitul de IGF-1 se numr i nanismul
Laron, caracterizat prin lipsa receptorilor
pentru STH, caz n care tratamentul
standard n aceste situaii constnd n
administrarea de STH este nlocuit cu
administrarea direct de IGF-1.


2. Excesul de IGF-1 este
caracteristic producerii n
cantiti anormal de mari a
STH, cum ar fi n cazul
acromegaliei i are efecte
specifice.
Concentraia plasmatic a
IGF-1 este un parametru
important n evaluarea
clinic a tulburrilor legate
de hormonul de cretere.
Astfel, IGF-I este un bun test
screening pentru evaluarea
tulburrilor de cretere la
copii pentru c este mai
sensibil i mai specific decat
determinarea STH (nu
prezint variaii diurne
semnificative).


3. IGF-1 i calea sa de semnalizare intervin i n unele
tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sn i cel de
prostat. Proprietile sale anti-apoptotice le permit
celulelor canceroase s reziste mai bine la chemo- i
radioterapie.
Studii efectuate recent au artat c persoanele cu o
concentraie plasmatic ridicat a IGF-1 prezint un risc
mai mare de a face cancer, n comparaie cu cei cu
concentraii plasmatice mari de IGFBP-3.



VII. Analogi sintetici
1. Mecasermin - aprobat pentru tratamentul tulburrilor de cretere i
comercializat sub numele de Increlex.
2. IGF-1 Long R3 - folosit de atlei i bodybuilder-i. Aciunea sa puternic
anabolizant, nsoit de o sintez accelerat a proteinelor i de creterea
rapid a masei musculare l-au transformat pe IGF-1 n steroidul ideal.
Avnd un timp de njumtire destul de mic, IGF-1 injectat era metabolizat
rapid n organism, fcnd necesar administrarea a cel puin 2 doze zilnic.
IGF-1 Long R3 are o rat de njumtire mai mare dect a insulinei i este
de 2,5-3 ori mai eficient dect varianta original.


IGF-2
Denumit i Somatomedina A, IGF-2 este
considerat a fi cel mai important factor de cretere
necesar dezvoltrii primare a organismului uman,
n comparaie cu IGF-1 care este preponderent
necesar pentru a asigura dezvoltarea maxim a
aceluiai organism.
Dei acioneaz mai ales n perioada fetal, IGF-2
este esenial pentru dezvoltarea i funcionarea
creierului, ficatului i rinichilor.
Din punct de vedere structural, IGF-2 este asemntor
insulinei. El este secretat de creier, rinichi, pancreas i muchi,
avnd o aciune mult mai specigic dect IGF-1. Concentraia
plasmatic a IGF-2 la aduli este de 600 de ori mai mare dect
cea a insulinei.


IGF-2 i exercit efectele legndu-se la IGF-1R. El se poate lega de
asemenea la receptorul insulinei sau receptorul su specific, IGF-2R, ns
n scopuri total diferite.
IGF-2R (receptorul 6-fosfo manoz) nu activeaz n momentul n care
leag IGF-2 nicio cale de semnalizare celular, ci acioneaz ca un agent
de sechestrare, lsnd mai puin IGF-2 liber pentru a se lega la IGF-1R i
astfel atenund efectul su.

Principalul rol al IGF-2 este de hormon de cretere n
timpul sarcinii. n timpul foliculogenezei, IGF-2 este
produs de celulele tecii interne acionnd ca un
hormon autocrin pe aceleai celule tecale i ca un
hormon paracrin pe celulele granuloase din ovar. n
timpul fazei foliculare a ciclului menstrual, IGF-2
stimuleaz proliferarea celulelor granuloase, acionnd
sinergic cu FSH. Dup ce ovulaia a avut loc, el
stimuleaz sinteza de progesteron de ctre corpul
galben, acionnd mpreun cu LH.
n patologie, IGF-2 poate fi rareori produs de celule
ale unor tumori fibroase aprute n cavitatea pleural,
cauznd hipoglicemie (sindromul Doege-Potter).

1.Davez Smith G., Gunnell D., Holly J., Cancer and insulin-like
growth factor-I, BMJ, 2000, 321:847-848.
2.http://www.sigmaaldrich.com/life-science/cell-
biology/learning-center/pathway-slides-and/igf-
regulation-of-apoptosis.html
3.http://www.britannica.com/EBchecked/topic/553953/insuli
n-like-growth-factor#ref=ref307980


Bibliografie